ES2307619T3 - Tratamiento del sindrome coronario agudo con glp-1. - Google Patents
Tratamiento del sindrome coronario agudo con glp-1. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2307619T3 ES2307619T3 ES01937500T ES01937500T ES2307619T3 ES 2307619 T3 ES2307619 T3 ES 2307619T3 ES 01937500 T ES01937500 T ES 01937500T ES 01937500 T ES01937500 T ES 01937500T ES 2307619 T3 ES2307619 T3 ES 2307619T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- patient
- glp
- molecule
- administration
- wave
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
El uso de una molécula de GLP-1 en la fabricación de un medicamento para su administración a un paciente que padece de síndrome coronario agudo, para administrar al paciente una cantidad eficaz de dicha molécula GLP-1 desde el punto de vista terapéutico, de forma que el paciente no sufra un infarto de miocardio con onda Q.
Description
Tratamiento del síndrome coronario agudo con
GLP-1.
Las cardiopatías son un problema de salud muy
importante en el mundo entero. Los infartos de miocardio son una
fuente significativa de mortalidad entre los individuos con
cardiopatía.
El síndrome coronario agudo ("ACS") se
refiere a los pacientes que tienen o presentan un alto riesgo de
desarrollo de un infarto de miocardio agudo (MI). Este complejo
incluye la angina inestable (UA), la necrosis cardiaca sin onda Q
(NQCN) y el infarto de miocardio con onda Q (QMI). Thompson y cols.,
M.J.A.171; 153(1999). Típicamente, la ACS se diagnostica
cuando un paciente tiene un dolor torácico agudo (es decir, una
aparición repentina) de origen cardiaco que es o bien nuevo o
claramente diferente de la angina estable, crónica, ya existente;
es decir, el dolor torácico ACS es más serio, más frecuente, se
produce en reposo, o bien dura más de 15 minutos. Una vez se ha
diagnosticado el ACS, el paciente es estratificado en UA, NQCN y
QMI, usando los criterios que se han descrito en esta aplicación.
Se cree que UA, NQCN y QMI representan las diferentes etapas de
ruptura de placa de ateroma y de trombosis. Zaacks y cols., J. Am.
Collage Cardiol. 33; 107(1999). Con UA, no existe necrosis
de miocardio. UA, NQCN y QMI se caracterizan por diversos grados de
isquemia. Adicionalmente, el infarto de miocardio con onda Q se
entiende generalmente como ocasionado por la oclusión total de una
arteria coronaria, mientras que la UA es causada por una oclusión
subtotal. Thompson y cols., M.J.A.171; 153(1999).
Durante el metabolismo aeróbico, normal, el
tejido cardíaco utiliza ácidos grasos libres (FFA) para generar
energía. Durante la isquemia inducida por UA, NQCN o bien IM con
onda Q, el corazón se conecta al metabolismo anaeróbico, usando
glucosa como su fuente de energía básica.
Durante la isquemia se producen otros cambios
metabólicos detrimentales en el tejido cardíaco. La acumulación de
un exceso de productos FFA no oxidados, la inhibición de bombas de
Ca^{2+} y de Na^{+}/K^{+} y los niveles elevados de cAMP.
Además, existe una secreción reducida de insulina por parte de las
células beta pancreáticas y un exceso de secreción de glucagón por
parte de las células alfa pancreáticas.
El exceso de glucagón puede dañar el tejido
miocárdico; el glucagón es también un antagonista de la insulina y
media en la lipólisis que tiene lugar en el tejido adiposo,
liberando FFAs. El exceso de FFA puede conducir a liberar la
formación de radicales y a dañar el tejido. El glucagón es una de
las denominadas hormonas contrareguladoras, un grupo que incluye la
cortisona, la hormona del crecimiento, y las catecolaminas, que son
liberadas en situación de estrés, como la ACS, UA, NQCN, en ayunas,
en caso de infección, inanición,, lesiones internas y traumas. El
papel de dichas hormonas es el de contrarrestar los efectos de la
insulina, elevando el nivel de glucosa en sangre y el nivel de
ácidos grasos y produciendo un estado antagonista a la insulina. La
glucosa es un mediador de las respuestas tras un esfuerzo y un
componente de las reacciones inflamatorias sistémicas.
Se conocen muchos agentes terapéuticos para
tratar el infarto de miocardio con onda Q. La terapia trombolítica
y los inhibidores de enzimas (ACE) que transforman la angiotensina
son un ejemplo de ello. Thompson y cols., M.J.A.
171;153(1999). La solicitud PCT WO 98/08531 se refiere al
tratamiento con GLP-1 de un paciente que sufre de
infarto de miocardio con onda Q y es incapaz de autorregular la
glucosa en sangre.
Los agentes conocidos para el tratamiento de una
oclusión coronaria subtotal, que da lugar a UA, incluyen la
heparina, la heparina de bajo peso molecular, y la nitroglicerina.
Thompson y cols., M.J.A.171;153(1999). Se pueden utilizar
beta-bloqueantes para combatir la isquemia de
miocardio y la disfunción ventricular izquierda ocasionada por el
infarto de miocardio agudo y la UA. Previamente a la formación de un
trombo de fibrina, que conduce a una oclusión parcial o total de la
arteria coronaria, se sabe que existe erosión o fisura de la placa,
seguida de una agregación plaquetaria. Esta agregación puede ser
tratada con aspirina, los antagonistas IIb/IIa de las
glucoproteínas o clopidogrel. Thompson y cols., M.J.A.171;
153(1999).
La mayoría de las terapias para el tratamiento
de la UA se basan en (1) la estabilización o reducción de la
oclusión, como la llevada a cabo por agentes antitrombina, la
heparina y la heparina de bajo peso molecular, y agentes
antiplaquetarios, como la aspirina, los antagonistas IIb/IIa de la
glucoproteína, o el clopidogrel, (2) la reducción de la carga
previa, como la nitroglicerina, (3) la reducción de la carga
posterior como los inhibidores de ACE o bien (4) la reducción de la
demanda de oxígeno de miocardio, como los
beta-bloqueantes. Estas terapias no tratan
directamente el metabolismo energético alterado resultante de la
isquemia y que induce a lesionar los tejidos. Es decir, las dosis
de fármacos como la heparina deben ser controladas cuidadosamente
para evitar efectos tóxicos por sobre-
dosis.
dosis.
Como resultado de ello, existe la necesidad de
que existan tratamientos terapéuticos que se puedan utilizar
preferiblemente al principio de las etapas prematuras del ACS, y
durante la UA o NQCN, y que impidan y/o reduzcan el daño producido
por el ACS, e incluso algún infarto de miocardio con onda Q
posterior.
Los objetivos de la presente invención incluyen
lo siguiente:
(1) El uso de una cantidad terapéuticamente
eficaz de una molécula de GLP-1 en la fabricación de
un medicamento para su administración a un paciente que padece de
síndrome coronario agudo, cuando el paciente no padece un infarto
de miocardio con sonda Q. El uso mencionado, en el que el paciente
padece angina inestable. El uso mencionado, en el que el paciente
padece una necrosis cardiaca sin onda Q. El uso mencionado, en el
que el paciente tiene un nivel I de troponina en sangre no superior
a 0,4 ng/ml. El uso mencionado, en el que el paciente tiene un
nivel T de troponina en sangre no superior a 0,1 ng/ml. El uso
mencionado, en el que el paciente no tiene
creatina-cinasa elevada en sangre. El uso
mencionado, en el que el paciente no presenta elevación del
segmento ST. El uso mencionado, en el que el paciente no presenta
una onda Q patológica. El uso mencionado en el que el paciente
presenta uno o más de los siguientes síntomas: dolor torácico de
duración superior a 15 minutos, dolor torácico en reposo, o dolor
torácico tras un esfuerzo mínimo que es pobremente responsable de
los nitratos sublinguales. El uso mencionado, en el que el paciente
presenta una angina estable. El uso mencionado en el que el
paciente se administra el GLP-1. El uso mencionado,
en el que el GLP-1 se administra en forma de barra
de GLP-1. El uso mencionado en el que el
GLP-1 se administra en una única dosis. EL uso
mencionado, en el que el GLP-1 se administra en más
de una dosis. El uso mencionado, en el que además se administra
glucosa o sal de potasio o una combinación de ellos.
(2) El uso de una cantidad eficaz
terapéuticamente de una molécula de GLP-1 en la
fabricación de un medicamento para su administración a un paciente,
donde la administración es posterior al inicio de uno o más de los
siguientes síntomas: dolor torácico que dura más de 15 minutos,
dolor torácico en reposo, o dolor torácico tras un esfuerzo mínimo,
náuseas, disnea o dificultad para respirar, palpitaciones o mareo.
El uso mencionado, en el que el paciente no ha sufrido un infarto
de miocardio con onda Q previamente al inicio del síntoma o
síntomas. El uso mencionado, en el que el paciente tiene un nivel I
de troponina en sangre no superior a 0,4 ng/ml. El uso mencionado,
en el que el paciente tiene un nivel T de troponina en sangre no
superior a 0,1 ng/ml. El uso mencionado, en el que el paciente no
tiene la isoenzima miocárdica creatina-cinasa en
sangre elevada. El uso mencionado, en el que el paciente no
presenta elevación del segmento ST. El uso mencionado, en el que el
paciente no presenta una onda Q patológica. El uso mencionado, en el
que la administración se produce entre el tiempo del inicio de uno
o más síntomas, y el tiempo que el paciente padece un infarto de
miocardio con onda Q. El uso mencionado, en el que el paciente
tiene una enfermedad cardiaca isquémica, o bien está en riesgo de
desarrollo de una enfermedad cardiaca isquémica. El uso mencionado,
en el que el paciente tiene una o más de las siguientes anomalías
cardiacas: insuficiencia cardiaca congestiva, empeoramiento del
soplo cardiaco debido a la insuficiencia mitral, o bien evidencia
de trastornos cardiacos en la conducción. El uso mencionado, en el
que el paciente tiene un ECG normal. El uso mencionado en el que el
paciente presenta una angina estable. El uso mencionado en el que
el paciente se administra el GLP-1. El uso
mencionado, en el que el GLP-1 se administra en
forma de barra de GLP-1. El uso mencionado en el que
el GLP-1 se administra en una única dosis. El uso
mencionado, en el que el GLP-1 se administra en más
de una dosis. El uso mencionado, en el que el GLP-1
se administra de forma continuada. El uso mencionado, en el que
además se administra glucosa o sal de potasio o una combinación de
ellos con el GLP-1.
(3) El uso de la molécula de
GLP-1 en la fabricación de un medicamento para su
administración a un paciente que padece de angina estable. El uso
mencionado, en el que la administración es continúa.
(4) El uso de una molécula de
GLP-1 en la fabricación de un medicamento para su
administración a un paciente durante el procedimiento de
angioplastia. El uso mencionado, que comprende además administrar
una molécula de GLP-1 al paciente antes del
procedimiento de angioplastia. El uso mencionado, que comprende
además administrar una molécula de GLP-1 al
paciente tras el procedimiento de angioplastia.
(5) El uso de una molécula de
GLP-1 en la fabricación de un medicamento para su
administración a un paciente con enfermedad cardiaca isquémica, o
bien con riesgo de desarrollo de una enfermedad cardiaca isquémica,
y que presenta uno o más de los síntomas siguientes: nauseas,
insuficiencia respiratoria, palpitaciones o mareo, y donde además
el paciente no presenta dolor torácico, y no padece infarto de
miocardio con onda Q. El uso mencionado, en el que el paciente tiene
un ECG normal.
(6) El uso de una molécula de
GLP-1 en la fabricación de un medicamento para su
administración a un paciente que recibe terapia trombolítica para
aumentar el tiempo durante el cual la terapia trombolítica es eficaz
después de un primer síntoma de alteración cardiaca, tras el inicio
de uno o más de los síntomas siguientes: dolor torácico que dura
más de 15 minutos, dolor torácico en reposo, dolor torácico tras un
esfuerzo mínimo, nauseas, insuficiencia respiratoria, palpitaciones
o mareos.
Por consiguiente, la invención abarca un
tratamiento nuevo del síndrome coronario agudo, en particular, de
la angina inestable y de la necrosis cardiaca sin onda Q, con una
molécula de GLP-1. Los medicamentos de la presente
invención se pueden utilizar empezando en las primeras fases del
ACS, previamente al desarrollo del infarto de miocardio con onda Q,
para impedir los trastornos asociados a la isquemia que se produce
durante el infarto de miocardio por onda Q. El uso terapéutico de
una molécula de GLP-1 invierte o reduce la lesión
inducida por la isquemia que se produce durante la UA y la NQCN.
Tal como se utiliza en esta solicitud, un
"infarto de miocardio con onda Q" equivale a una situación que
es diagnosticada en un paciente que presenta una onda Q patológica,
tal como indica el electrocardiograma (ECG), y que tiene uno o más
de los síntomas siguientes: (1)elevación del ST, tal como lo
mide el ECG; (2)niveles sanguíneos elevados de troponina I y
troponina T, asociados a un infarto de miocardio con onda Q;
(3)nivel elevado de isoenzima miocárdica de
creatina-cinasa en sangre (CK-MB),
asociado a un infarto de miocardio con onda Q; y (4) nivel elevado
de lactato deshidrogenasa en sangre, asociado a un infarto de
miocardio con onda Q. Típicamente, la onda Q patológica aparecerá a
las 6-18 horas de una oclusión coronaria total. El
experto entenderá que un diagnóstico de infarto de miocardio con
onda Q indica generalmente la presencia de una arteria coronaria
totalmente ocluida. Además, el experto en el tema entiende que el
diagnóstico del QMI (infarto de miocardio con onda Q) sigue un
criterio médico.
Los niveles "elevados" de troponina I
superiores a 0,4 ng/ml son claramente indicadores de algún grado de
QMI. Antman y cols., New Engl. J. Med., 335; 1342(1996).
Niveles T de troponina "elevados", superiores a 0,1 ng/ml son
claramente indicativos de algún grado de MI con onda Q. Ohman y
cols., New Engl. J. Med., 335; 1333(1996). Se pueden
observar niveles de troponina en unas 2 horas de un QMI. Ver, por
ejemplo, Klootwijk y cols., A.C.S.353, 10(1999); Patente nr.
5.690.103.
Los niveles "elevados" de
CK-MB superiores a 10 U/litro y superiores al 5% de
la actividad enzimática total de CK son claramente indicadores de
algún grado de QMI. Thompson y cols., M.J.A. 171; 153(1999).
Niveles elevados de CK-MB se pueden observar en
unas 3 a 4 horas posteriores al QMI. Ver también la patente
americana nr. 5.690.103.
Un ejemplo de niveles de LDH "elevados" que
se asocian a un QMI es un incremento significativo del LDH y al
menos una muestra de plasma con niveles de LDH1 superiores a los
niveles de LDH2. Furlong y cols., Clin. Chem. 96; 134(1991).
Otro ejemplo de dichos niveles elevados son dos valores de LDH en
suero de al menos dos desviaciones estándar por encima del nivel
normal. Malmberg y cols., J. Am. Co. Cardiol. 26;
57(1995).
El IM con onda Q viene acompañado típicamente
por un dolor torácico de al menos 15 minutos de duración. Sin
embargo, el diagnóstico del dolor torácico solo no indica que el
paciente esté padeciendo un QMI.
Los criterios diagnósticos del UA y del NQCN son
bastante diferentes de los del QMI, aunque todos se caracterizan
por dolor torácico. Tal como aquí se utiliza, un paciente que padece
de "angina inestable" equivale a un paciente que tiene uno o
más de los síntomas y signos siguientes: (1) depresión del segmento
ST, medida por el ECG; (2) niveles T de troponina ligeramente
elevados, no superiores a 0,1 ng/ml; o bien (3) niveles I de
troponina ligeramente elevados, no superiores a 0,4 ng/ml. En
comparación con QMI, los niveles de CK-MB y LDH
normalmente no son elevados durante UA. Es decir, en
contraste con QMI, un paciente con UA, en general no presenta
elevación del segmento ST ni onda Q patológica. Finalmente, la UA se
puede diagnosticar meramente en base al dolor torácico, un dolor
torácico típico que no dura más de 15 minutos, un dolor torácico en
reposo, o un dolor torácico tras un esfuerzo mínimo y que es en
parte responsable de los nitratos sublinguales. Alternativamente,
incluso en ausencia del dolor torácico, se puede diagnosticar un
paciente con UA si previamente se ha diagnosticado con una
cardiopatía isquémica (IHD) o se considera con alto riesgo de
desarrollo de IHD, y presenta nauseas, insuficiencia respiratoria,
palpitaciones o mareos. Además, el experto entenderá que el
diagnóstico de UA sigue el criterio médico.
Tal como aquí se indica la "cardiopatía
isquémica" equivale a una enfermedad del tejido cardíaco que es
el resultado de un suministro reducido de oxígeno al tejido
cardíaco que es debido a un flujo sanguíneo reducido de la arteria
coronaria. En general, este flujo sanguíneo reducido procede de la
obstrucción parcial o completa de los vasos sanguíneos que llegan
al corazón. Un diagnóstico del IHD se puede basar en la presencia de
una angina estable, crónica, provocada por el esfuerzo (también
conocida como "angina de esfuerzo") que es aliviada por los
nitratos sublinguales. Un diagnóstico del IHD puede estar basado
también en una lectura del ECG de acuerdo con el IHD, como la que
muestra desviaciones del segmento ST y/o inversiones de la onda
T.
La NQCN se puede presentar del mismo modo que la
UA. Tal como se utiliza aquí, un paciente que padece una
"necrosis cardiaca sin onda Q" equivale a un paciente que no
tiene una onda patológica, pero que tiene uno o más de los
síntomas y signos siguientes: (1) elevación o depresión del segmento
ST, medida por el ECG, (2) elevación de troponina I, superior a 0,4
ng/ml; (3) elevación de troponina T, superior a 0,1 ng/ml; o bien
(4) elevación del nivel de CK-MB por encima de las
10 U/litro a las 24-48 horas del inicio de los
síntomas. En general, un paciente con NQCN presentará dolor
torácico de origen cardiaco que dura más de 15 minutos con o sin
elevación o depresión del segmento ST. Además, el experto habilidoso
entenderá que el diagnóstico de la NQCN es realizado por un
médico.
La "angina" o "angina de pecho" se
refiere generalmente al dolor torácico resultante de un suministro
insuficiente de sangre al corazón. La angina de pecho es un síntoma
recurrente y habitualmente aparece en forma de trastorno torácico
(tensión, plenitud, presión, pesadez, ardor o dolor) en el centro
del pecho y/o sobre la mama izquierda. El trastorno puede
desplazarse al hombro y al brazo izquierdo, aunque puede desplazarse
a ambos hombros/brazos, garganta, mandíbula o incluso a la parte
inferior del pecho o del abdomen superior. Puede ir acompañado de
insuficiencia respiratoria, sudor, debilidad, mareo, nauseas o
atontamiento en hombros, brazos o manos. Los síntomas de la angina
de pecho son desencadenados normalmente por el esfuerzo físico. Los
síntomas son generalmente escasos, duran 2-3
minutos y desaparecen en seguida al interrumpir el ejercicio o tras
el uso de un comprimido de nitroglicerina, que se administra
habitualmente por vía sublingual. Este modelo de dolor se conoce
como "angina estable". La "angina estable crónica" se
utiliza generalmente para describir un paciente que rutinariamente
presenta los síntomas de "angina estable" durante un periodo
prolongado de semanas, meses o años.
Tal como se ha utilizado aquí el "síntoma del
dolor o sufrimiento cardíaco" se utiliza para indicar uno o más
de los siguientes: dolor torácico que dura más de 15 minutos, dolor
torácico en reposo, dolor torácico después de un ejercicio mínimo,
náuseas, insuficiencia respiratoria, palpitaciones o mareo. El
experto reconocerá que las palpitaciones son reconocidas
generalmente por un latido "de carreras", es decir un latido
más rápido de lo normal durante la situación en reposo.
Tal como aquí se utiliza, una molécula
"GLP-1" incluye lo siguiente. Los péptidos GLP
característicos de los mamíferos y el glucagón vienen codificados
por el mismo gen. En el íleo, el precursor es procesado en dos
clases principales de hormonas de péptidos GLP, es decir
GLP-1 y GLP-2. El
GLP(1-37) tiene la secuencia: His Asp Glu
Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu
Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
(SEQ ID NO:1). GLP(1-37) es amidada por un
tratamiento para dar
GLP-1(1-36)NH_{2},
que tiene la secuencia: His Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr
Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg(NH_{2})(SEQ ID NO:2), o
bien es tratada enzimáticamente para dar
GLP-1(7-37), que tiene la
secuencia: His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu
Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
Gly (SEQ ID NO:3).
GLP-1(7-37) puede ser amidada
para dar la amida
GLP-1(7-36), que es la forma
natural de la molécula GLP-1, y que tiene la
secuencia: His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu
Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
(NH_{2}) (SEQ ID NO:4). Del mismo modo, la amida
GLP-1(1-36) puede ser
manipulada para dar la amida
GLP-1(7-36).
Las células intestinales L segregan
GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3) y
GLP-1(7-36) NH2 (SEQ ID NO:
4) en una proporción de 1 a 5. Estas formas truncadas de
GLP-1 tienen vidas medias cortas in vivo
(menos de 10 minutos) y son inactivadas por una aminodipeptidasa IV
para dar: Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly (SEQ ID
NO:5) y Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg (NH_{2})
(SEQ ID NO:6), respectivamente. Se ha especulado que los péptidos
Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala
Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly (SEQ ID NO:5) y Glu
Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys
Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg (NH_{2}) (SEQ ID NO:6)
influyen en la producción de glucosa hepática, pero no estimulan la
producción o liberación de insulina del páncreas.
Tal como se ha utilizado en esta especificación,
el término "molécula de GLP-1" incluye
GLP-1(1-37),
GLP-1(1-36) NH2,
GLP-1(7-37).
GLP-1(7-36) NH_{2}
("amida GLP-1(7-36)") lo
que en general se conoce como "péptidos
GLP-1"). La presente invención incluye el uso de
péptidos GLP-1 humanos recombinantes y péptidos
GLP-1 derivados de otras especies, recombinantes o
sintéticos.
La "molécula de GLP-1" se
refiere además a variantes activas biológicamente, análogos y
derivados de péptidos de GLP-1. "Biológicamente
activo" en este contexto, significa que tiene una actividad
biológica GLP-1(7-36), pero
se entiende que la variante, el análogo o el derivado pueden ser
menos o más potentes que la amida
GLP-1(7-36), una forma
activa desde el punto de vista biológico, nativa, de
GLP-1. Ver Göke & Byrne, Diabetic
Medicine, 13; 854(1996). Las moléculas de
GLP-1 de la presente invención incluyen
polinucleótidos que manifiestan agonistas de
GLP-1(es decir, activadores de la molécula
receptora de GLP-1 y de su actividad de mensajero
secundaria hallada en, inter alia, las células beta
productoras de insulina). Los miméticos de GLP-1 que
también son agonistas de las células beta incluyen, por ejemplo,
compuestos químicos diseñados específicamente para activar el
receptor GLP-1. Se incluyen como moléculas
GLP-1 cualquier molécula, tanto si son péptidos,
miméticos de péptidos o bien otras moléculas que se enlazan o bien
activan un receptor GLP-1, como el receptor de la
amida GLP-1(7-36), y su
segunda cascada de mensajero. Las moléculas de GLP-1
incluyen especies que presentan una actividad insulinotrópica y que
son agonistas de (por ejemplo, activan) la molécula receptor de
GLP-1 y su segunda actividad de mensajero en,
inter alia, las células beta que producen insulina.
Las "moléculas GLP-1"
incluyen también péptidos que son codificados por los
polinucleótidos que expresan variantes de GLP-1
biológicamente activas, tal como se ha definido aquí. En la presente
invención, se incluyen también moléculas de GLP-1,
que son péptidos que contienen una o más sustituciones de
aminoácidos, adiciones o supresiones, en comparación con la amida
de GLP-1(7-36). En una
configuración, el número de sustituciones, supresiones o adiciones
es de 30 aminoácidos o menos, 25 aminoácidos o menos, 20 aminoácidos
o menos 15 aminoácidos o menos, 10 aminoácidos o menos, 5
aminoácidos o menos o bien cualquier entero entre estas cantidades.
En un aspecto de la invención, las sustituciones incluyen uno o más
sustituciones conservadoras. Una sustitución "conservadora"
equivale a la sustitución de un residuo de aminoácido por otro
residuo similar biológicamente activo. Ejemplos de sustituciones
conservadoras incluyen la sustitución de un residuo hidrofóbico,
como la isoleucina, valina, leucina o metionina por otra, o bien la
sustitución de un residuo polar por otro, como la sustitución de la
arginina por la lisina, el ácido glutámico por el aspártico, la
glutamina por la asparagina y similares. La tabla siguiente enumera
las sustituciones conservadoras, pero no limitantes, de
aminoácidos
Se entiende además que las variantes del péptido
GLP-1 incluyen los péptidos anteriormente descritos
que han sido derivatizados o alterados químicamente, por ejemplo,
los péptidos con residuos no naturales de aminoácidos (por ejemplo,
el residuo taurino, los residuos de \beta- y
\gamma-aminoácidos y los residuos de
D-aminoácidos). Las modificaciones del grupo
funcional C-terminal como las amidas, ésteres y las
modificaciones de cetonas C-terminales y del grupo
funcional N-terminal como las aminas aciladas, las
bases de Schiff o la ciclización, como la hallada, por ejemplo, en
el ácido piroglutámico aminoácido.
También se incluyen en la presente invención,
secuencias de péptidos que tiene una identidad de secuencia
superior al 50% y preferiblemente mayor al 90% frente a (1) SEQ ID
NOS: 1, 2, 3, 4; y (2) a las secuencias truncadas de las mismas.
Tal como aquí se utiliza, la identidad de secuencia se refiere a una
comparación realizada entre dos moléculas utilizando algoritmos
estándar bien conocidos. El algoritmo preferido para calcular la
identidad de secuencia para la presente invención es el algoritmo
Smith-Waterman, donde la SEQ ID NO: 1 se utiliza
como la secuencia de referencia para definir la identidad en
porcentaje de los homólogos en toda su longitud. La elección de los
valores de los parámetros para emparejamientos, errores de
emparejamientos e inserciones o supresiones es arbitraria, aunque
se han hallado algunos valores que aportan resultados más reales
desde el punto de vista biológico que otros. Un grupo preferido de
valores de parámetros para el algoritmo
Smith-Waterman se ha establecido en la propuesta de
"segmentos de similitud máxima", que utiliza valores de 1 para
un residuo que se ajusta y de -1/3 para un residuo que no se ajusta
(un residuo tanto si es un aminoácido solo o un nucleótido solo).
Waterman, Bull. Math. Biol.46; 473(1984). Las inserciones y
supresiones (insups),x, se ponderan como x_{k} = 1 + k/3, donde K
es el número de residuos en una inserción o supresión determinada.
Id.
Por ejemplo, una secuencia que es idéntica a la
secuencia de residuos de 42 aminoácidos de SEQ ID NO:1, excepto las
sustituciones de 18 aminoácidos y una inserción de 3 aminoácidos,
tendrían una identidad porcentual dada
por:
por:
[(1x42
emparejamientos)-(1/3x18 errores de emparejamientos)-(1+3/3
insups)]/42 = identidad del
81%.
Se incluyen también en las "moléculas de
GLP-1" de la presente invención seis péptidos en
venenos del monstruo de Gila que son homólogos a
GLP-1. Sus secuencias se comparan con la secuencia
de GLP-1 en la tabla 1.
\newpage
Los péptidos (a, b, d, e, f y g) son homólogos
en las posiciones 1, 7, 11 y 18. GLP-1 y las
exendinas son además homólogos en las posiciones 4, 5, 6, 8, 9, 15,
22, 23, 25, 26 y 29. En la posición 2, A, S y G son estructuralmente
similares. En la posición 3, los residuos D y E (Asp y Glu) son
estructuralmente similares. En la posición 22 y 23, F(Phe) e
I(IIe) son estructuralmente similares a Y(Tyr) y
L(Leu), respectivamente. Del mismo modo, en la posición 26, L
y l son estructuralmente equivalentes.
Por consiguiente, de los 30 residuos de
GLP-1 las exendinas 3 y 4 son idénticas en 15
posiciones y equivalentes en otras 5 posiciones. Las únicas
posiciones donde se evidencian cambios estructurales importantes son
en los residuos 16, 17, 19, 21, 24, 27, 28 y 30. Las exendinas
tienen también 9 residuos extra en el término C.
Se han descrito agonistas de péptidos como el
glucagón que presentan actividad a través del receptor de la amida
GLP-1(7-36). Ver EP 0708179
A2; Hjorth y cols., J. Biol. Chem. 269; 301021(1994); Siegel
y cols; Amer. Diabetes Assoc. 57th Scientific Session, Boston
(1997); Hareter y cols., Amer. Diabetes Assoc. 57th Scientific
Session, Boston (1997); Adelhorst y cols., J. Biol. Chem. 269,
6275(1994); Deacon y cols., 16^{th} Internationaal Diabetes
Federation Congress Abstracts Diabetologia Supplement (1997); Irwin
y cols., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94; 7915(1997); MOjsov,
Int. J. Peptide Protein. Res. 40; 333(1992). Göke &
Byrne, Diabetic Medicine 13; 854(1996). Recientes
publicaciones revelan Black Widow GLP-1 y
Ser^{2}GLP-1. Ver Holz&Hakner, Comp. Biochem.
Pysiol. Part B 121;177(1998) y Ritzel y cols., J. Endocrinol
159;93(1998).
Los receptores de GLP-1 son
proteínas superficiales de la célula que se encuentran, por ejemplo,
en las células beta pancreáticas productoras de insulina; el
receptor GLP-1(7-36) es
característico. Los métodos para determinar si una sustancia
química o un péptido se enlazan o activa un receptor de
GLP-1 son conocidos por el experto y son llevados a
cabo con la ayuda de técnicas elevadas de detección y listados de
sustancias químicas.
La actividad biológica de la molécula de
GLP-1 se puede determinar mediante modelos animales
in vivo e in vitro y estudios humanos como es bien
sabido por el experto. La actividad biológica del
GLP-1 se determina según métodos estándar, en
general, por medio de procedimientos de detección de la actividad de
enlace al receptor, que implican el aporte de células apropiadas
que expresen el receptor de GLP-1 en su superficie,
por ejemplo, las líneas celulares de insulinoma como las células
RINmSF o INS-1. Ver Mojsov, Int.J.Peptide
Protein Res.40;333(1992) y EP 0708179 A2. Las células que son
manipuladas para expresar un receptor de GLP-1
también se podrán utilizar. Además de medir el enlace específico del
marcador a la membrana usando los métodos de radioinmunoanálisis,
también se puede medir la actividad de la cAMP o bien la producción
de insulina dependiente de glucosa. En un método, se emplea un
polinucleótido que codifica el receptor de GLP-1
para la transinfección de las células de manera que expresen la
proteína del receptor GLP-1. Por consiguiente, por
ejemplo, estos métodos se pueden emplear para detectar un agonista
del receptor poniendo dichas células en contacto con compuestos que
van a ser detectados y determinando si dichos compuestos generan una
señal (es decir, activan el receptor). Otras técnicas de detección
incluyen el uso de células que expresan el receptor del
GLP-1, por ejemplo, las células CHO
transinfectadas, en un sistema para medir el pH extracelular o los
cambios iónicos causados por la activación del receptor. Por
ejemplo, se pueden poner en contacto agonistas potenciales con una
célula que exprese el receptor de la proteína de
GLP-1 y se puede medir una segunda respuesta de
mensajero (por ejemplo, transducción de la señal o cambios iónicos
o de pH), para determinar si el agonista es eficaz.
Se pueden utilizar anticuerpos policlonales y
monoclonales para detectar, purificar e identificar péptidos como
el GLP-1 para su uso en los métodos aquí descritos.
Los anticuerpos como el ABGA 1178 detectan
GLP-1(1-37) intacto o
GLP-1(7-37) o la amida
GLP-1(7-36) trucados
terminalmente. Otros anticuerpos detectan el final del término C de
la molécula precursora, un procedimiento que permite calcular la
cantidad de péptido truncado, activo biológicamente (es decir,
amida de GLP-1(7-37). Orskov
y cols., Diabetes 42; 658(1993); Orskov y cols., J. Clin.
Invest. 1991, 87; 415(1991).
Las moléculas de GLP-1 de la
invención que son péptidos que se fabrican por síntesis química de
péptidos en estado sólido. Dichos péptidos también se podrán
fabricar mediante técnicas recombinantes convencionales usando
procedimientos estándar descritos en, por ejemplo,
Sambrook&Maniaitis. "Recombinante" significa que un gen
procede de un sistema de expresión recombinante (por ejemplo,
microbiano o mamífero) que ha sido modificado genéticamente para
contener un polinucleótido que codifica una molécula de
GLP-1 tal como aquí se describe.
Los péptidos de moléculas de
GLP-1 de la presente invención pueden ser un
producto purificado de forma natural, o un producto de
procedimientos químicos sintéticos, o bien fabricado mediante
técnicas recombinantes a partir de anfitriones procarióticos o
eucarióticos (por ejemplo, por bacterias, levadura, plantas
superiores, insectos o células mamíferas en cultivo in
vitro). Dependiendo del anfitrión empleado en un procedimiento
de producción recombinante, los polipéptidos de la presente
invención son no glucosilados pero pueden ser glucosilados
Los péptidos tipo GLP-1 pueden
ser recuperados y purificados a partir de cultivos de células
recombinantes por métodos que incluyen pero no se limitan a la
precipitación del sulfato de amonio o de etanol, la extracción
ácida, la cromatografía de intercambio aniónico o catiónico, la
cromatografía de la fosfocelulosa, la cromatografía por interacción
hidrofóbica, la cromatografía de afinidad, la cromatografía de la
hidroxiapatita, y la cromatografía de la lectina. La cromatografía
líquida de alto rendimiento (HPLC) se puede emplear para las etapas
finales de purificación.
Las moléculas de GLP-1
especialmente preferidas de la invención son la amida
GLP-1(7-36) y la
exendina-4.
Normalmente, una molécula de
GLP-1 de la invención se administrará en una fórmula
parenteral. En una versión preferida, la GLP-1 se
presenta en forma líquida. En una configuración especialmente
preferida, la molécula de GLP-1 se administrará, al
inicio de los síntomas, usando una jeringa que comprende una fórmula
líquida de una forma aceptable farmacéuticamente de la molécula de
GLP-1. Dicha jeringa, o "barra de GLP" se puede
utilizar para una autoadministración de una molécula de
GLP-1. Las jeringas para la autoadministración de
fármacos son bien conocidas. Ver, por ejemplo, la patente americana
nr. 5.980.491 y 5.984.900. También las jeringas tipo tuberculina
bien conocidas se utilizan para inyecciones de insulina.
Otros métodos bien conocidos para la
administración de una molécula de GLP-1 a un
paciente que padece UA o NQCN se podrán emplear en los métodos de
la invención. Estos métodos de administración incluyen pero no se
limitan a una inyección subcutánea o bajo micropresión, una bomba
externa o de implantes, una inyección diferida y otros tipos de
dispositivos dispensadores de aplicación prolongada. También se
pueden utilizar otros métodos de administración, como la
administración transdérmica o transmembrana, que utilizan medios
bucales o percutáneos. La administración oral también puede ser
adecuada. La administración pulmonar, como la inhalación
también
es útil.
es útil.
De acuerdo con ello, las configuraciones de la
invención incluyen una molécula de GLP-1 contenida
en cualquier tipo de jeringa o dispositivo que sea capaz de una
administración parenteral, conocidos también como "kits".
Estos incluyen, pero no se limitan a una jeringa tipo pluma, una
jeringa tipo insulina, un inyector "pluma" que aporta una
dosis medida, un inyector sin aguja, una bomba externa o de
implante, y un inhalador de polvo seco. Dichos kits comprenden una
o más dosis de molécula de GLP-1. También se
incluyen en la invención comprimidos bucales o sublinguales que
comprenden una molécula de GLP-1.
La cantidad de una molécula de
GLP-1 que se debería administrar variará según la
gravedad de la situación del paciente. Para una autoadministración
que utilice barra de GLP, la dosis total será normalmente de
0,1-10,0 nmol/kg, preferiblemente de 1,5 nmol/kg.
Una ventaja de usar la amida
GLP-1(7-36) es que se pueden
usar dosis elevadas sin la hipoglucemia consecuente, ya que la
acción de la amida
GLP-1(7-36) depende de los
niveles de glucosa. Por lo tanto, se pueden utilizar dosis de hasta
10,0 nmol/kg sin efectos adversos. Para una administración
continuada, se utilizan niveles de 0,1 a 10,0 pmol/kg/min,
preferiblemente de 1 a 4 pmol/kg/min. Para la administración
subcutánea continua, se utilizarán niveles de aproximadamente 0,5 a
50 pmol/kg/min o bien de 0,5 a 50 pmol/kg/min, preferiblemente de 1
a 10 pmol/kg/min o bien de 1 a 10 pmol/kg/min.
La sincronización y la dosificación de una
molécula de GLP-1, según los métodos de la
invención, dependerá de la naturaleza del estado que está siendo
tratado. Tal como se ha comentado aquí, una molécula de
GLP-1 se puede administrar tan pronto como existe
un síntoma de trastorno cardíaco, y la administración puede
continuar de forma seguida o intermitente tanto como sea necesario.
Por ejemplo, el paciente puede auto-administrarse
la molécula de GLP-1 con el primer síntoma del
trastorno cardíaco, y una molécula de GLP-1 se podrá
administrar luego durante el tiempo que el paciente tarde en llegar
al hospital, y se continuará administrado lo que sea necesario
mientras esté hospitalizado. Por consiguiente, la molécula de
GLP-1 se puede administrar al primer síntoma
cardiaco, hasta que se produzca un QMI. En caso de que ello ocurra
tras la administración de una molécula de GLP-1, el
tratamiento previo con GLP-1 reducirá los daños
tisulares como resultado del infarto de miocardio. En versiones
alternativas, la invención incluye métodos de administración del
GLP-1 al primer síntoma de alteración cardiaca, y
de forma continuada mientras el individuo padezca el QMI. En otras
versiones, la invención incluye seguir con la administración de la
molécula de GLP-1 una vez el individuo haya sufrido
el QMI. La administración de GLP-1 después de un
QMI reducirá el daño tisular como resultado del QMI y la posterior
lesión inducida por la reperfusión.
Las sales aceptables desde el punto de vista
farmacéutico de una molécula de GLP-1 también se
pueden usar en los métodos de la invención. Se pueden emplear tanto
sales de adición ácida orgánicas como inorgánicas, utilizando
ácidos que incluyan pero no se limiten a los ácidos propiónico,
succínico, láctico, málico, cítrico, acético, benzoico, oxálico,
carbónico, clorhídrico, bromhídrico, yodídrico, sulfúrico y
fosforito.
Una molécula de GLP-1, o bien
una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, se pueden formular
con un "portador o excipiente aceptable farmacéuticamente",
que incluya, por ejemplo, solución salina, solución salina
tamponada, dextrosa, agua, glicerol, etanol, lactosa, fosfato,
manitol, arginina, trehalosa y combinaciones de las mismas, y que
además incluya agentes que incrementen la vida media in vivo
del GLP-1, un variante biológicamente activo, un
análogo, o derivado del mismo, con el fin de incrementar o prolongar
la actividad biológica del péptido o del variante, análogo o
derivado del mismo.
Las moléculas de GLP-1, en
particular la amida
GLP-1(7-36) actúan para
eliminar rápidamente los niveles de FFA y optimizar el metabolismo
aberrante de la glucosa en el corazón, mediante una variedad de
mecanismos. En particular, la amida
GLP-1(7-36) actúa para
eliminar la secreción de glucagón de las células pancreáticas. La
amida GLP-1(7-36) no tiene
serios efectos adversos conocidos y se puede administrar en dosis
elevadas sin riesgo de hipoglucemia o hiperglucemia. Las moléculas
de GLP-1 son ideales para optimizar el metabolismo
de la glucosa en una diversidad de individuos, que incluye aquellos
con tolerancia alterada a la glucosa y aquellos con niveles de
glucosa en sangre aberrantes o elevados que son inducidos por
ciertas condiciones, como el estado cardíaco relacionado con el
esfuerzo, y la isquemia cardiaca inducida por UA o NQCN. La presente
invención contempla el tratamiento de los individuos que padecen
uno o más de los trastornos o alteraciones del sistema cardíaco,
incluyendo pero no limitándose a la UA y NQCN, que se han descrito
en esta solicitud. En otras configuraciones, el tratamiento en una
etapa prematura de la invención de la UA se puede continuar
opcionalmente durante y después de un QMI. En varias
configuraciones de la invención, estos métodos terapéuticos incluyen
el tratamiento de individuos con diabetes, incluyendo la NIDDM, la
intolerancia a la glucosa y la hiperglucemia de esfuerzo.
En otras configuraciones preferidas, los métodos
terapéuticos de la invención no incluyen el tratamiento de un
individuo con diabetes del tipo 2(también conocida como
"Diabetes mellitus no-insulino dependiente" o
bien "NIDDM"). En otras configuraciones preferidas, los
métodos terapéuticos de la invención no incluyen el tratamiento de
un individuo con algún tipo de diabetes. En otras configuraciones,
los métodos terapéuticos de la invención no incluyen el tratamiento
de un individuo con intolerancia a la glucosa.
En incluso otras configuraciones de la presente
invención, los métodos terapéuticos no incluyen el tratamiento de
un individuo que padece un QMI. En otras configuraciones, los
métodos terapéuticos de la presente invención no incluyen el
tratamiento de un individuo que padece una onda Q patológica. Los
métodos de la invención tampoco incluyen el tratamiento de un
individuo que padece de una elevación de ST o una elevación de ST
seguida de una inversión de la onda T. En otras configuraciones,
los presentes métodos terapéuticos no incluyen el tratamiento de un
individuo que al menos tiene dos valores de CK-MB y
CK en suero que son al menos dos desviaciones estándar por encima
del margen normal, 10-16 horas después del inicio de
un síntoma como un dolor torácico. En otras configuraciones, los
métodos terapéuticos no incluyen el tratamiento de un individuo que
tiene al menos dos valores de lactato deshidrogenasa en suero que
son al menos dos desviaciones estándar por encima del valor normal,
y un modelo de isoenzima típico de QMI, a las 48-72
horas del inicio de un síntoma como el dolor torácico.
Tal como se ha comentado antes, el tejido
cardíaco isquémico se conecta al metabolismo anaeróbico de la
glucosa, a partir de la oxidación aerobia del FFA. La oxidación de
glucosa consume menos energía que la oxidación de FFA, y de ahí que
la oxidación de la glucosa mantenga una eficacia cardiaca límite y
aumente la eficacia cardiaca durante la isquemia. Cantor y
cols., Am. J. Med. Sci. 318; 3(1999). Sin embargo, esta
conexión al metabolismo de la glucosa durante la isquemia es
generalmente incompleta ya que la glucólisis y la oxidación de la
glucosa se ven inhibidas en presencia del antagonismo de la
insulina y de los elevados niveles de glucagón. En particular,
acumular FFA en exceso en la sangre y la oxidación incompleta de FFA
o la oxidación de FFA crea radicales libres altamente tóxicos que
dañan el tejido miocárdico.
El tratamiento con GLP-1
reducirá los efectos adversos de la isquemia del tejido cardíaco. En
primer lugar, las moléculas de GLP-1 promueven el
uso de glucosa por el tejido cardíaco, aportando una energía
valiosa. La GLP-1 optimiza por consiguiente el uso
del tejido y el metabolismo de la glucosa, la principal fuente de
energía durante la isquemia cardiaca. En segundo lugar, la supresión
del glucagón mediada por la molécula de GLP-1
limitará el antagonismo de la insulina y reducirá las FFA
circulantes, favoreciendo la oxidación de la glucosa. Estos efectos
de la GLP-1 son críticos, porque la oxidación de la
glucosa consume menos oxígeno que la oxidación de los ácidos
grasos.
Debido a estos efectos beneficiosos de la
GLP-1 en el metabolismo de la glucosa, los métodos
terapéuticos de la presente invención ampliarán la ventana temporal
durante la cual la terapia trombolítica, como la TPA o la
angioplastia serán eficaces después del primer síntoma de alteración
cardiaca, como el dolor torácico de más de 15 minutos de duración,
el dolor torácico en reposo, el dolor torácico después de un
esfuerzo mínimo, las náuseas, la insuficiencia respiratoria, las
palpitaciones o el mareo. La terapia trombolítica es apropiada para
el tratamiento de la oclusión de la arteria coronaria. Ver, por
ejemplo, Zaacks y cols., J.A.C:C.33; 107(1999). También
se sabe que la terapia trombolítica para el QMI solamente es eficaz
durante un periodo de tiempo relativamente breve después del QMI o
de una sospecha clínica seria del QMI.
La terapia TPA generalmente es apropiada cuando
se ha diagnosticado (1) un QMI, o bien (2) sospecha clínica fundada
de un QMI, acompañada de una elevación del segmento ST y un
incremento en las troponinas I y troponina T asociadas al QMI, y/o
un aumento en CK-MB que se asocia al QMI. En un
paciente con un QMI, una NQCN o UA confirmadas o bajo sospecha se
realiza habitualmente una angioplastia coronaria transluminal
percutánea, cuando existe una fuerte sospecha del desarrollo de un
episodio cardiaco adverso. La PCTA se usa a menudo para tratar
aquel individuo que padezca ACS. De acuerdo con ello, los métodos
terapéuticos de la presente invención ampliarán el periodo de
tiempo, tras la alteración cardiaca, durante la cual la terapia TPA
y/o la angioplastia serán eficaces.
Se sabe que el método de PTCA propiamente puede
dar lugar a la liberación de unos pequeños émbolos, los cuales
podrán causar la isquemia cardiaca cuando se queden atrapados en los
vasos sanguíneos. Según ello, otra configuración de la invención es
el tratamiento de un paciente sometido a PTCA, con una molécula de
GLP-1. La molécula de GLP-1
optimizará el metabolismo y reducirá con ello o impedirá la lesión
isquémica causada por la liberación de los émbolos inducida por el
PCTA. En otras configuraciones, la administración de una molécula de
GLP-1 empieza antes del procedimiento de PCTA y
continúa durante el procedimiento. En otras configuraciones, la
administración de la molécula de GLP-1 sigue una vez
completado el procedimiento PTCA. En otras configuraciones, la
invención incluye administrar una molécula de GLP-1
a un paciente sometido a PTCA, donde el paciente no ha sufrido un
QMI. En otras configuraciones, el paciente no ha mostrado una onda Q
patológica.
Un objetivo de la presente invención consiste en
disponer de un método para tratar a un paciente que padece síndrome
coronario agudo, que comprende el tratamiento del paciente con una
cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico de una molécula
de GLP-1, como la amida
GLP-1(7-36). En particular,
la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de
pacientes que padecen angina inestable y/o una necrosis cardiaca
sin onda Q. En configuraciones preferidas, un paciente que padece
angina inestable tratada y usa el método de la invención presenta
una o varias de las condiciones siguientes: (1) un nivel de
troponina en sangre no superior a 0,4 ng/ml; (2) un nivel T de
troponina en sangre no superior a 0,1 ng/ml; (3)no tiene
CK-MB elevado asociado a QMI; (4) no tiene lactato
deshidrogenasa en sangre elevado asociado a QMI; (5) no presenta
elevación del segmento ST; o (6) no presenta una onda Q
patológica.
En una configuración preferida el paciente
presenta los síntomas siguientes: (1) un nivel de troponina en
sangre no superior a 0,4 ng/ml; (2) un nivel T de troponina en
sangre no superior a 0,1 ng/ml; (3) no tiene CK-MB
elevado asociado a QMI; (4) no tiene lactato deshidrogenasa en
sangre elevado asociado a QMI; (5) no presenta elevación del
segmento ST; o (6) no presenta una onda Q patológica.
Otro objetivo de la invención consiste en lograr
un método para tratar un paciente que padece necrosis cardiaca sin
onda Q, donde el paciente no presenta CK-MB elevada
en sangre asociada a QMI. En otra configuración, el paciente tiene
un nivel de troponina en sangre no superior a 0,4 ng/ml. En otra
configuración, el paciente presenta un nivel T de troponina en
sangre no superior a 0,1 ng/ml. En otra configuración, el paciente
no tiene CK-MB elevado asociado a QMI. En otra
configuración, el paciente no tiene lactato deshidrogenasa en
sangre elevado asociado a QMI. En otras configuraciones, el paciente
no presenta una onda Q patológica.
\newpage
El uso de una molécula de GLP-1
en las etapas prematuras del ACS, durante la UA y/o NQCN, servirá
para optimizar el uso miocárdico de sustratos de energía, y
limitará los daños inducidos por la isquemia. Dicho uso de
GLP-1 tendrá el efecto de disminuir los daños
tisulares, la morbididad y mortalidad asociada a UA, NQCN y QMI.
La invención también aporta un método para el
tratamiento de un individuo con un diagnóstico establecido de ACS
(UA ó NQCN) en el cual no existen pruebas de un QMI establecido, con
el fin de preservar y salvar el tejido miocárdico en riesgo en las
zonas isquémicas y peri-isquémicas. Dicho
tratamiento comprenderá la administración de GLP-1
intravenoso por infusión continuada, en una fórmula líquida
apropiada, en una dosis de 0,1-10,0 pmol/kg/min,
preferiblemente 1,0-3,0 pmol/kg/min, durante
periodos de varias horas y hasta de 10 días, preferiblemente de uno
a tres días. Dicha infusión intravenosa continuada de
GLP-1 puede ser un tratamiento aislado, o bien
combinado con la administración de glucosa intravenosa, como una
infusión continua de una solución del 5-10%, y/o la
co-administración de potasio como una infusión
continua de una solución de una sal de potasio adecuada (como
cloruro de potasio o acetato de potasio) que aportará suficiente
potasio para mantener niveles "normales" de potasio en plasma
de unos 4-5 mM. Típicamente la solución para la
administración de potasio será de unos 40 mM, pero el experto
reconocerá que se puede usar cualquier concentración de potasio
mientras suministre la dosis deseada al paciente. Los valores
apropiados para la administración de potasio se sitúan entre 40 y
unos 120 \mumol/kg/hr. Se sabe que la co-infusión
con glucosa incrementa y mantiene la entrada insulinotrópica de
GLP-1; la co-infusión de potasio se
sabe que corrige la hipocalemia que puede originarse potencialmente
en los cambios de potasio intracelular que acompañan a la absorción
de la glucosa mediada por la insulina.
Se sabe que los individuos cuyo diagnóstico es
IHD, verificado por los cambios documentados del segmento ST o por
los rasgos clínicos descritos en esta solicitud, o bien aquellos
individuos con una historia familiar de IHD grave, presentan un
alto riesgo de padecer UA, NQCN y QMI. Zaacks y cols., J. Am. Col.
Cardiol. 33; 107(1999). De acuerdo con un aspecto de la
invención, un paciente que ha sido previamente diagnosticado con
IHD, o bien con alto riesgo de IHD, puede autoadministrarse
GLP-1 cuando el/ella experimenta un síntoma que
podría ser indicativo de UA, NQCN o QMI futuro. En otras palabras,
si dicho paciente experimenta un dolor torácico mayor a 15 minutos
de duración, un dolor torácico en reposo o dolor tras un esfuerzo
mínimo, náuseas, insuficiencia respiratoria, palpitaciones o
mareos, el/ella se pueden administrar una dosis de
GLP-1 usando una tira de GLP. Esto servirá para
impedir o reducir el daño provocado por un futuro episodio cardiaco.
Por consiguiente, la invención incluye un método para el
tratamiento de un paciente que no ha sufrido un QMI pero que ha sido
diagnosticado con IHD o con alto riesgo de IHD, que comprende
administrar a dicho individuo GLP-1, tras el inicio
de uno o más de los síntomas siguientes: dolor torácico de duración
superior a 15 minutos, dolor torácico en reposo, dolor torácico
tras un esfuerzo mínimo, náuseas, insuficiencia respiratoria,
palpitaciones o mareo.
La invención también incluye un método para el
tratamiento de un individuo que previamente se ha diagnosticado con
IHD pero con ECG normal. Myerburg y
cols.,"Electrocardiography", In HARRISON'S PRINCIPALS OF
INTERNAL MEDICINE (Isserbacher et al., eds.), novena
edición, páginas 999-1011 (McGraw Hill, Tokyo,
1980). El diagnóstico de IHD se basa en la presencia de angina
estable crónica, provocada por el ejercicio (conocida también como
"angina de esfuerzo") y mitigada por los nitratos sublinguales.
Dicho individuo puede presentarse con síntomas correspondientes a
un diagnóstico de UA pero sin cambios de ECG. Estos síntomas
incluyen: dolor torácico (angina) de frecuencia elevada, gravedad,
o duración provocada por el ejercicio moderado o en reposo, donde
estos síntomas son claramente diferentes y más serios que la angina
crónica, estable diagnosticada con anterioridad o donde estos
síntomas aparecen en el contexto de un IHD recientemente
diagnosticado. Esto ocurre habitualmente unas 2 semanas hasta
aproximadamente 2 meses antes del inicio del UA. Cuando aparece un
síntoma de trastorno cardiaco, tal como se ha descrito en esta
aplicación, el GLP-1 se debería administrar justo
con la primera señal de ese síntoma.
La invención incluye además un método para el
tratamiento de un paciente con angina estable, que comprende la
administración continuada de una molécula de GLP-1.
Dicha administración puede darse en forma de un parche apropiado
para la administración a través de la piel. Otros métodos de
administración adecuados incluyen la infusión subcutánea continua,
la inyección subcutánea reiterada y la administración inhalada, por
vía oral o bucal. Otras configuraciones incluyen la administración
usando otros métodos descritos en esta solicitud. La molécula de
GLP-1 servirá para mejorar el tejido coronario
optimizando el metabolismo.
La invención también proporciona un método para
el tratamiento de un individuo que ha sido diagnosticado previamente
como con alto riesgo de IHD, debido a antecedentes familiares de
IHD grave o bien a antecedentes familiares de IHD y morbilidades
asociadas. Los "antecedentes familiares de IHD grave" y los
"antecedentes familiares de IHD y morbilidades asociadas" se
conocen aquí como "antecedentes familiares de IHD". Tal como se
utiliza en esta solicitud, los "antecedentes familiares de IHD
grave" equivale a un pariente de primer grado que ha padecido
uno o más episodios de IM agudo a una edad de 50 años o algo más
joven, o bien que ha muerto como resultado de un IM agudo o de una
insuficiencia posterior a un infarto de miocardio a la edad de 60
años o más joven; "antecedentes familiares de IHD y morbilidades
asociadas" equivale a un historial de angina o de infarto de
miocardio en un pariente de primer grado más la presencia en el
probando de una o más de las siguientes condiciones de morbilidad:
diabetes, hipertensión, hipercolesterolemia o hiperlipidemia,
obesidad o historial de fumador. Cuando aparece un síntoma de
trastorno cardíaco, tal como los definidos, el GLP-1
se debería administrar el momento.
\newpage
La invención también proporciona un método para
el tratamiento de un individuo que presenta uno o más síntomas
(dolor torácico de más de 15 minutos de duración, dolor torácico en
reposo, dolor torácico tras un esfuerzo mínimo, náuseas,
insuficiencia respiratoria, palpitaciones o mareo), pero que
previamente no ha mostrado signos y síntomas específicos de IHD, ni
episodios anteriores de dolor torácico de origen cardiaco (angina) y
no existen pruebas documentadas de cambios en el ECG conforme a IHD
(como desviaciones del segmento ST y/o inversiones de la onda T) y
que no presenta antecedentes específicos de IHD, pero que presenta
IHD no diagnosticado debido a anomalías cardíacas no atribuibles a
otras etiologías específicas. Estas anomalías cardiacas incluyen:
(1) insuficiencia cardiaca congestiva, demostrada por ejemplo, por
insuficiencia respiratoria con ejercicio moderado o en descanso,
limitaciones en el ejercicio, signos de edema pulmonar y edema
periférico; (2) empeoramiento del soplo cardiaco debido a la
insuficiencia mitral; o bien (3) evidencia de trastornos de
conducción cardiaca, como hemibloqueo ventricular izquierdo en el
ECG, extrasístoles auricular o ventricular, fibrilación auricular o
bien otras arritmias.
Por lo tanto, la invención incluye un método
para el tratamiento de un paciente, que comprende la administración
al paciente de una cantidad eficaz desde el punto de vista
terapéutico de una molécula de GLP-1, donde dicha
administración se produce tras el inicio de uno o más de los
síntomas siguientes. (1) dolor torácico de más de 15 minutos de
duración,(2) dolor torácico en reposo, (3) dolor torácico tras un
esfuerzo mínimo, (4) náuseas, (5) insuficiencia respiratoria, (6)
palpitaciones o (7) mareo, de forma que dicho paciente presenta una
o más de las siguientes anomalías cardiacas: (1) insuficiencia
cardiaca congestiva, demostrada por ejemplo, por insuficiencia
respiratoria con ejercicio moderado o en descanso, limitaciones en
el ejercicio, signos de edema pulmonar y edema periférico; (2)
empeoramiento del soplo cardiaco debido a la insuficiencia mitral;
o bien (3) evidencia de trastornos de conducción cardiaca, como
hemibloqueo ventricular izquierdo en el ECG, extrasístoles
auricular o ventricular, fibrilación auricular o bien otras
arritmias.
Se entiende que la descripción, los ejemplos
específicos y los datos, mientras indican configuraciones ejemplo,
se proporcionan como vía de ilustración y no pretenden limitar la
presente invención. Varios cambios y modificaciones en la presente
invención resultarán evidentes para el experto tras la discusión, y
con los datos aportados por lo que se consideran parte de la
invención.
Los modelos animales se pueden utilizar para
probar la eficacia de la administración del GLP-1 a
un individuo con angina inestable, pero que todavía no ha sufrido
un infarto. Los modelos de ratas y perros son especialmente
apropiados para esta finalidad. En las ratas, el
GLP-1 administrado durante los últimos 10 minutos de
un periodo de isquemia de 25 minutos y luego durante un periodo de
reperfusión de 2 horas reducía de forma significativa el tamaño del
infarto (30%), y las ratas habían mejorado la hemodinámica de forma
significativa. En los perros la administración de
GLP-1 reducía de forma significativa el periodo de
alarma, durante la revascularización después de un periodo de
isquemia subcrítica.
Las ratas Wistar se anestesiaban con tiopentona
de sodio. Se ocluía la arteria coronaria descendiente anterior
izquierda (LAD). Después de 25 minutos de oclusión, se permitía la
reperfusión durante 2 horas. Este modelo de animal se ha descrito
con anterioridad. Zacharowski y cols.,Br.J. Pharmacol.128;
945-952(1999).
La inyectaba GLP-1 (1,5
\mug/kg/min) en ratas anestesiadas (n=10) empezando 10 minutos
antes de la reperfusión y continuando durante las 2 horas de
reperfusión. Los controles eran simulados sin oclusión
(n=7),oclusión de LAD + reperfusión + administración de solución
salina (n=12) y oclusión de LAD y reperfusión con un tampón de
acetato de sodio 10 mM, un 5,05% de D-manitol, pH
4,5, ("vehículo o excipiente líquido") a 1,5
ml/kg/hora(n=10).
Tras la reperfusión, la arteria coronaria se
volvía a ocluir y se inyectaba colorante Evans Blue (4 ml, 2% p/v)
en el ventrículo izquierdo del corazón a través de una cánula de la
arteria carótida derecha. Evans Blue colorea el miocardio
perfundido, mientras que el lecho vascular ocluido se mantiene sin
color. Luego se sacrificaban los animales mediante una sobredosis
de anestesia y se extraían los corazones para su examen. Los
corazones se seccionaban y la pared del ventrículo derecho se
separaba. La zona de riesgo (rosa) se separaba del tejido no
isquémico (azul). Luego el área de riesgo (rosa) se cortaba en
trozos pequeños y se coloreaba con tetrazolium
p-nitroazul (NBT; 0,5 mg/ml) durante 20 minutos a
37ºC. En presencia de sistemas enzimáticos de deshidrogenasa
intacta (miocardio viable), el NBT forma un compuesto azul oscuro.
Las áreas de necrosis carecen de enzima y se mantienen sin color.
El tejido se separaba y se pesaba para determinar el tamaño del
infarto como porcentaje del área de riesgo.
En las ratas que reciben una infusión salina, el
tamaño del infarto era de 50 \pm 3% del área de riesgo. En las
ratas que reciben la infusión del vehículo, el tamaño del infarto
era de 46 \pm 4% del área de riesgo. En las ratas que reciben la
infusión de GLP-1, el tamaño del infarto era de 31
\pm 4% del área de riesgo.
Si se compara con el grupo del vehículo, la
infusión de GLP-1 causaba una reducción
significativa desde el punto de vista estadístico (p<0,05) en el
tamaño del infarto de aproximadamente un 33%. Por consiguiente, la
administración sistémica de GLP-1 puede reducir el
tamaño del infarto de miocardio incluso cuando se administra
después de la oclusión de una arteria coronaria y antes del inicio
de la reperfusión.
Se estudiaban dos perros antes, durante y al
cabo de 6 horas de una oclusión coronaria circunfleja completa de
10 minutos (LCx). Cada perro se sometía a una oclusión/reperfusión
en presencia y ausencia de la infusión de GLP-1
durante 24 horas, empezando 1 minuto antes de la reperfusión. La
infusión de GLP-1 aumentaba la recuperación de la
disfunción regional de la pared ventricular después de 10 minutos de
oclusión de la arteria coronaria. El estudio muestra que la
recuperación después de la isquemia no se debe al flujo coronario
incrementado en comparación con los controles, sino presumiblemente
refleja cambios favorables en la energética del miocardio.
Claims (43)
1. El uso de una molécula de
GLP-1 en la fabricación de un medicamento para su
administración a un paciente que padece de síndrome coronario
agudo, para administrar al paciente una cantidad eficaz de dicha
molécula GLP-1 desde el punto de vista terapéutico,
de forma que el paciente no sufra un infarto de miocardio con onda
Q.
2. El uso de la reivindicación 1, en la que el
paciente padece una angina inestable.
3. El uso de la reivindicación 1, en la que el
paciente padece de necrosis cardiaca sin onda Q.
4. El uso de la reivindicación 1, en la que el
paciente tiene un nivel de troponina I en sangre no superior
a
0,4 ng/ml.
0,4 ng/ml.
5. El uso de la reivindicación 1, en la que el
paciente tiene un nivel de troponina en sangre T no superior
a
0,1 ng/ml.
0,1 ng/ml.
6. El uso de la reivindicación 1, en la que el
paciente no presenta un nivel elevado de
creatina-cinasa en sangre.
7. El uso de la reivindicación 1, en la que el
paciente no presenta elevación del segmento ST.
8. El uso de la reivindicación 1, en la que el
paciente no presenta una onda Q patológica.
9. El uso de la reivindicación 1, en la que el
paciente presenta uno o más de los síntomas siguientes: dolor
torácico que dura más de 15 minutos, dolor torácico en reposo, dolor
torácico después de un esfuerzo mínimo que es algo sensible a los
nitratos sublinguales.
10. El uso de la reivindicación 1, en la que el
paciente presenta angina estable.
11. El uso de la reivindicación 1, en la que el
paciente se auto administra dicha medicación.
12. El uso de la reivindicación 1, en la que
dicha medicación se administra en forma de una tira de
GLP-1.
13. El uso de la reivindicación 1, en la que
dicha medicación se administra en una sola dosis.
14. El uso de la reivindicación 1, en la que
dicha medicación se administra en más de una dosis.
15. El uso de la reivindicación 1, en la que
dicha medicación se administra de forma continuada.
16. El uso de la reivindicación 1, en la que la
glucosa o una sal de potasio o una combinación de la misma se
administran junto con dicho fármaco.
17. El uso de una molécula de
GLP-1 en la fabricación de un medicamento para su
administración a un paciente para aportar una cantidad eficaz desde
el punto de vista terapéutico de dicha molécula de
GLP-1, donde dicha administración se realiza tras
el inicio de uno o más de los síntomas siguientes: dolor torácico de
más de 15 minutos, dolor torácico en reposo, dolor torácico después
de un ejercicio mínimo, náuseas, insuficiencia respiratoria,
palpitaciones o mareo y el paciente no padece un infarto de
miocardio con onda Q.
18. El uso de la reivindicación 17, en la que el
paciente padece una angina inestable.
19. El uso de la reivindicación 17, en la que el
paciente padece de necrosis cardiaca sin onda Q.
20. El uso de la reivindicación 17, en la que el
paciente tiene un nivel de troponina I en sangre no superior a 0,4
ng/ml.
21. El uso de la reivindicación 17, en la que el
paciente tiene un nivel de troponina en sangre T no superior a 0,1
ng/ml.
22. El uso de la reivindicación 17, en la que el
paciente no presenta un nivel elevado de isoenzima miocárdica
creatina-cinasa en sangre.
23. El uso de la reivindicación 17, en la que el
paciente no presenta elevación del segmento ST.
24. El uso de la reivindicación 17, en la que el
paciente no presenta una onda Q patológica.
25. El uso de la reivindicación 17, en la que
dicha administración se produce tras el inicio de uno o más
síntomas, y antes de que el paciente sufra el QMI.
26. El uso de la reivindicación 17, en la que el
paciente presenta una cardiopatía isquémica o un riesgo de
desarrollo de dicha enfermedad.
27. El uso de la reivindicación 17, en la que el
paciente presenta una o más de las anomalías cardíacas siguientes:
insuficiencia cardiaca congestiva, empeoramiento del soplo cardiaco
debido a la insuficiencia mitral; evidencia de trastornos en la
conducción cardiaca.
28. El uso de la reivindicación 17, en la que el
paciente presenta un ECG normal.
29. El uso de la reivindicación 17, en la que el
paciente presenta angina estable.
30. El uso de la reivindicación 17, en la que el
paciente se auto administra dicha medicación
31. El uso de la reivindicación 17, en la que
dicha medicación se administra en forma de una tira de
GLP-1.
32. El uso de la reivindicación 17, en la que
dicha medicación se administra en una sola dosis.
33. El uso de la reivindicación 17, en la que
dicha medicación se administra en más de una dosis.
34. El uso de la reivindicación 17, en la que
dicha medicación se administra de forma continuada.
35. El uso de la reivindicación 17, en la que la
glucosa o una sal de potasio o una combinación de la misma se
administran junto con dicho fármaco.
36. El uso de una molécula de
GLP-1 en la fabricación de un medicamento para su
administración a un paciente que padece angina estable, para que
dicho paciente no sufra un infarto de miocardio con onda Q.
37. El uso de la reivindicación 36, en la que
dicha administración es continuada.
38. El uso de una molécula de
GLP-1 en la fabricación de un medicamento para su
administración a un paciente durante un procedimiento de
angioplastia.
39. El uso de la reivindicación 38, que
comprende además administrar dicho medicamento al paciente antes del
procedimiento de angioplastia.
40. El uso de la reivindicación 39, que
comprende además administrar dicho medicamento al paciente después
del procedimiento de angioplastia.
41. El uso de una molécula de
GLP-1 en la fabricación de un medicamento para su
administración a un paciente con cardiopatía isquémica, o con
riesgo de desarrollo de dicha enfermedad, y que presenta uno de los
síntomas siguientes: náuseas, insuficiencia respiratoria,
palpitaciones o mareo y además no presenta dolor torácico, para
aportarle una cantidad eficaz terapéuticamente de dicha molécula de
GLP-1, mientras el paciente no padece un infarto de
miocardio con onda Q.
42. El uso de la reivindicación 41, en la que el
paciente tiene un ECG normal.
43. El uso de una molécula de
GLP-1 en la fabricación de un medicamento para su
administración a un paciente que recibe terapia trombolítica para
aumentar el tiempo durante el cual la terapia trombolítica es eficaz
después del primer síntoma de alteración cardiaca, para darle una
cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico de dicha
molécula de GLP-1 tras el inicio de uno o más de los
síntoma siguientes: dolor torácico de más de 15 minutos, dolor
torácico en reposo, dolor torácico después de un ejercicio mínimo,
náuseas, insuficiencia respiratoria, palpitaciones o mareo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20523900P | 2000-05-19 | 2000-05-19 | |
| US205239P | 2000-05-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2307619T3 true ES2307619T3 (es) | 2008-12-01 |
Family
ID=22761398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01937500T Expired - Lifetime ES2307619T3 (es) | 2000-05-19 | 2001-05-18 | Tratamiento del sindrome coronario agudo con glp-1. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6706689B2 (es) |
| EP (1) | EP1282436B1 (es) |
| JP (2) | JP4881533B2 (es) |
| KR (1) | KR100518046B1 (es) |
| CN (2) | CN103356996A (es) |
| AT (1) | ATE397938T1 (es) |
| AU (2) | AU2001263230B2 (es) |
| CA (1) | CA2407784C (es) |
| DE (1) | DE60134403D1 (es) |
| ES (1) | ES2307619T3 (es) |
| HK (1) | HK1054681A1 (es) |
| MX (1) | MXPA02011339A (es) |
| WO (1) | WO2001089554A2 (es) |
Families Citing this family (97)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6514500B1 (en) * | 1999-10-15 | 2003-02-04 | Conjuchem, Inc. | Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!} |
| US20090175821A1 (en) * | 1999-05-17 | 2009-07-09 | Bridon Dominique P | Modified therapeutic peptides with extended half-lives in vivo |
| US6670355B2 (en) * | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
| CA2395165C (en) * | 2000-10-20 | 2012-05-22 | Mario Ehlers | Treatment of hibernating myocardium and diabetic cardiomyopathy with a glp-1 peptide |
| US7412395B2 (en) * | 2000-12-29 | 2008-08-12 | Ge Medical Systems Information Technologies, Inc. | Automated scheduling of emergency procedure based on identification of high-risk patient |
| MXPA04002751A (es) | 2001-09-24 | 2005-09-08 | Univ Oregon Health & Science | Modificacion del comportamiento de alimentacion. |
| EP2261250B1 (en) | 2001-12-21 | 2015-07-01 | Human Genome Sciences, Inc. | GCSF-Albumin fusion proteins |
| AU2003201998C1 (en) | 2002-01-10 | 2012-10-25 | Imperial Innovations Limited | Modification of feeding behavior |
| CA2476589C (en) * | 2002-02-27 | 2014-02-25 | Pharmain, Ltd. | Compositions for delivery of therapeutics and other materials, and methods of making and using the same |
| US7635463B2 (en) * | 2002-02-27 | 2009-12-22 | Pharmain Corporation | Compositions for delivery of therapeutics and other materials |
| US20030220344A1 (en) * | 2002-04-04 | 2003-11-27 | Luiz Belardinelli | Method of treating arrhythmias |
| JP2005535569A (ja) * | 2002-04-04 | 2005-11-24 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | Ｇｌｐ−１アゴニスト及び心臓血管合併症 |
| US8822473B2 (en) * | 2002-05-21 | 2014-09-02 | Gilead Sciences, Inc. | Method of treating diabetes |
| US20040063717A1 (en) | 2002-05-21 | 2004-04-01 | Andrew Wolff | Method of treating diabetes |
| US7192922B2 (en) * | 2002-11-19 | 2007-03-20 | Allegheny-Singer Research Institute | Method of treating left ventricular dysfunction |
| US20040209803A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-10-21 | Alain Baron | Compositions for the treatment and prevention of nephropathy |
| JP2006514035A (ja) * | 2002-12-17 | 2006-04-27 | アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 心不整脈の予防および治療 |
| US7790681B2 (en) * | 2002-12-17 | 2010-09-07 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cardiac arrhythmias with GLP-1 receptor ligands |
| US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
| GB0300571D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | Imp College Innovations Ltd | Modification of feeding behaviour |
| EP1699436A2 (en) * | 2003-12-12 | 2006-09-13 | Myogen, Inc. | Enoximone formulations and their use in the treatment of cardiac hypertrophy and heart failure |
| HUE027902T2 (en) | 2004-02-09 | 2016-11-28 | Human Genome Sciences Inc Corp Service Company | Albumin fusion proteins |
| CA2560538A1 (en) * | 2004-03-22 | 2005-10-06 | Myogen, Inc. | (r)-enoximone sulfoxide and its use in the treatment of pde-iii mediated diseases |
| US20060025463A1 (en) * | 2004-03-22 | 2006-02-02 | Michael Bristow | Enoximone sulfoxide enantiomers and their use in the treatment of PDE-III mediated diseases |
| WO2005112977A2 (en) * | 2004-04-23 | 2005-12-01 | Pharmain, Ltd. | Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same |
| DK1745078T3 (da) * | 2004-04-23 | 2009-10-26 | Conjuchem Biotechnologies Inc | Fremgangsmåde til oprensning af albuminkonjugater |
| WO2006007213A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-19 | Myogen, Inc. | Enoximone formulations and their use in the treatment of pde-iii mediated diseases |
| US20070021336A1 (en) * | 2004-12-24 | 2007-01-25 | Christen Anderson | Use of GLP-1 and agonists thereof to prevent cardiac myocyte apoptosis |
| WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| US7759312B2 (en) * | 2005-03-11 | 2010-07-20 | Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. | Delivery of dry formulations of octreotide |
| EP2457564A1 (en) * | 2005-03-11 | 2012-05-30 | Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. | Controlled release formulations of octreotide |
| EP1888103B1 (en) | 2005-04-11 | 2012-03-21 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Use of glp-1, exendin and agonists thereof to delay or prevent cardiac remodeling |
| EA012287B1 (ru) | 2005-06-30 | 2009-08-28 | Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик С.А.С. | Фармацевтическая композиция glp-1 |
| WO2007024899A2 (en) * | 2005-08-23 | 2007-03-01 | The General Hospital Corporation | Use of glp-1, glp-1 derivatives or glp-1 fragments for skin regeneration, stimulation of hair growth, or treatment of diabetes |
| US8039432B2 (en) * | 2005-11-09 | 2011-10-18 | Conjuchem, Llc | Method of treatment of diabetes and/or obesity with reduced nausea side effect |
| EP1971372B1 (en) | 2005-12-19 | 2018-11-14 | PharmaIN Corporation | Hydrophobic core carrier compositions for delivery of therapeutic agents, methods of making and using the same |
| AU2006329215A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Process for the production of preformed conjugates of albumin and a therapeutic agent |
| EP2020990B1 (en) | 2006-05-30 | 2010-09-22 | Intarcia Therapeutics, Inc | Two-piece, internal-channel osmotic delivery system flow modulator |
| AU2007284759B2 (en) | 2006-08-09 | 2010-10-28 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Osmotic delivery systems and piston assemblies |
| US20100227809A1 (en) * | 2006-08-17 | 2010-09-09 | Wellstat Therapeutics Corporation | Combination treatment for metabolic disorders |
| TWI343262B (en) * | 2006-09-26 | 2011-06-11 | Schering Corp | Rapidly disintegrating lyophilized oral formulations of a thrombin receptor antagonist |
| TWI428346B (zh) | 2006-12-13 | 2014-03-01 | Imp Innovations Ltd | 新穎化合物及其等對進食行為影響 |
| AU2007334740A1 (en) * | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Synergenz Bioscience Limited | Methods and compositions for the assessment of cardiovascular function and disorders |
| CA2673466C (en) | 2006-12-21 | 2016-06-14 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| AU2008244523B2 (en) | 2007-04-23 | 2012-02-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
| US7960336B2 (en) | 2007-08-03 | 2011-06-14 | Pharmain Corporation | Composition for long-acting peptide analogs |
| US8563527B2 (en) * | 2007-08-20 | 2013-10-22 | Pharmain Corporation | Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same |
| CA2708762A1 (en) * | 2007-12-11 | 2009-06-18 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Formulation of insulinotropic peptide conjugates |
| US20090176892A1 (en) * | 2008-01-09 | 2009-07-09 | Pharmain Corporation | Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same |
| NZ600235A (en) | 2008-01-25 | 2013-11-29 | Theranostics Lab | Methods and compositions for the assessment of drug response |
| US8986253B2 (en) | 2008-01-25 | 2015-03-24 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Two chamber pumps and related methods |
| EP2240155B1 (en) | 2008-02-13 | 2012-06-06 | Intarcia Therapeutics, Inc | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| US8185623B2 (en) * | 2008-02-29 | 2012-05-22 | Physio-Control, Inc. | Selectively routing patient data between field devices and treatment center destinations |
| WO2009158415A1 (en) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. | Octreotide implant having a release agent |
| JP5622725B2 (ja) | 2008-06-25 | 2014-11-12 | エンド ファーマスーティカルズ ソリューションズ インコーポレイテッド．Ｅｎｄｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓｉｎｃ． | エキセナチド及び他のポリペプチド類の持続的送達 |
| US8408421B2 (en) | 2008-09-16 | 2013-04-02 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Flow regulating stopcocks and related methods |
| WO2010033878A2 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | David Brown | Solute concentration measurement device and related methods |
| PL2373681T3 (pl) | 2008-12-10 | 2017-07-31 | Glaxosmithkline Llc | Kompozycje farmaceutyczne albiglutydu |
| EP2216042A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-11 | Ipsen Pharma S.A.S. | GLP-1 analogues pharmaceutical compositions |
| AU2010217760B2 (en) | 2009-02-27 | 2015-04-09 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for determination of flow reservoir volume |
| US9250106B2 (en) | 2009-02-27 | 2016-02-02 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for determination of flow reservoir volume |
| JP2012526848A (ja) * | 2009-05-14 | 2012-11-01 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ｃｎｓ障害の治療のためのラノラジン |
| EP3284494A1 (en) | 2009-07-30 | 2018-02-21 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Portable infusion pump system |
| RU2547990C2 (ru) | 2009-09-28 | 2015-04-10 | Интарсия Терапьютикс, Инк. | Быстрое достижение и/или прекращение существенной стабильной доставки лекарственного средства |
| AU2010323117B2 (en) | 2009-11-25 | 2015-09-03 | Capsugel Belgium Nv | Mucosal delivery compositions comprising a peptide complexed with a crown comppound and/or a counter ion |
| US20110166888A1 (en) * | 2010-01-04 | 2011-07-07 | Physio-Control, Inc. | Simplified launching of electronic messages in center for treating patient |
| WO2011123943A1 (en) | 2010-04-09 | 2011-10-13 | Mount Sinai Hospital | Methods for treating disorders of the gastrointestinal tract using a glp-1 agonist |
| EP2566502A4 (en) | 2010-05-04 | 2013-10-09 | Glaxosmithkline Llc | METHODS OF TREATING OR PREVENTING CARDIOVASCULAR DISORDERS AND PROVIDING CARDIOVASCULAR PROTECTION |
| CN103080125A (zh) | 2010-07-02 | 2013-05-01 | 安吉奥开米公司 | 用于治疗性结合物的短且含d氨基酸的多肽及其使用 |
| EP2668951B9 (en) | 2011-01-25 | 2017-03-15 | Viviabiotech, S.L. | 1,2,4-oxadiazole derivatives as drugs modulating the glp-1 peptide receptor |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| US9180242B2 (en) | 2012-05-17 | 2015-11-10 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for multiple fluid transfer |
| US9555186B2 (en) | 2012-06-05 | 2017-01-31 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback |
| UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
| MA38276B1 (fr) | 2012-12-21 | 2018-03-30 | Sanofi Sa | Dérivés de l'exendine 4 pour l’utilisation dans le traitement des troubles du syndrome metabolique, y compris le diabete et l'obesite, ainsi que la reduction de l'apport alimentaire excessif. |
| US9173998B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-11-03 | Tandem Diabetes Care, Inc. | System and method for detecting occlusions in an infusion pump |
| US20160151461A1 (en) * | 2013-03-14 | 2016-06-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Cardio-Metabolic and Vascular Effects of GLP-1 Metabolites |
| WO2015086730A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 peptide analogues |
| EP3080154B1 (en) | 2013-12-13 | 2018-02-07 | Sanofi | Dual glp-1/gip receptor agonists |
| EP3080149A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Dual glp-1/glucagon receptor agonists |
| WO2015086728A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists |
| TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑 |
| TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物 |
| TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑 |
| US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| EP3302354B1 (en) | 2015-06-03 | 2023-10-04 | i2o Therapeutics, Inc. | Implant placement systems |
| AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
| AR105284A1 (es) | 2015-07-10 | 2017-09-20 | Sanofi Sa | Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón |
| US10492141B2 (en) | 2015-11-17 | 2019-11-26 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods for reduction of battery usage in ambulatory infusion pumps |
| RU2760007C2 (ru) | 2016-05-16 | 2021-11-22 | Интарсия Терапьютикс, Инк. | Полипептиды, селективные к рецепторам глюкагона, и способы их применения |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| WO2018129058A1 (en) | 2017-01-03 | 2018-07-12 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Methods comprising continuous administration of a glp-1 receptor agonist and co-adminstration of a drug |
| CN108939052B (zh) * | 2018-09-04 | 2021-03-16 | 江苏省中医药研究院 | 艾塞那肽在制备预防或治疗房颤的药物中的用途 |
| AU2019357621A1 (en) | 2018-10-11 | 2021-05-27 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Human amylin analog polypeptides and methods of use |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4135725C2 (de) * | 1991-10-30 | 1994-05-26 | Voith Gmbh J M | Innenzahnradpumpe mit zwei Hohlrädern und einem gemeinsamen Ritzel |
| US5464650A (en) * | 1993-04-26 | 1995-11-07 | Medtronic, Inc. | Intravascular stent and method |
| US5424286A (en) * | 1993-05-24 | 1995-06-13 | Eng; John | Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same |
| US5690103A (en) | 1996-06-20 | 1997-11-25 | Groth; Torgny Lars | Detection/exclusion of acute myocardial infarction using neural network analysis of measurements of biochemical markers |
| US6277819B1 (en) * | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
| EP1566180A3 (en) | 1996-08-30 | 2007-08-08 | Eli Lilly & Company | Use of GLP-1 or Analogs in Treatment of Myocardial Infarction |
| WO1998043658A1 (en) * | 1997-03-31 | 1998-10-08 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like peptide-1 analogs |
| JP2001525371A (ja) * | 1997-12-05 | 2001-12-11 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | Ｇｌｐ−１製剤 |
| SE9802080D0 (sv) * | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Hellstroem | Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein |
| DE19836617C2 (de) * | 1998-08-12 | 2001-02-08 | Ulrich Frei | In vitro Verfahren zur Erkennung und Diagnostik akuter koronarer Syndrome |
| US6376549B1 (en) * | 1998-09-17 | 2002-04-23 | Akesis Pharmaceuticals, Inc. | Metforimin-containing compositions for the treatment of diabetes |
| MY155270A (en) | 1998-09-24 | 2015-09-30 | Lilly Co Eli | Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke |
| US6284725B1 (en) * | 1998-10-08 | 2001-09-04 | Bionebraska, Inc. | Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue |
| US6429197B1 (en) * | 1998-10-08 | 2002-08-06 | Bionebraska, Inc. | Metabolic intervention with GLP-1 or its biologically active analogues to improve the function of the ischemic and reperfused brain |
| US20030040469A1 (en) * | 2000-03-08 | 2003-02-27 | Knudsen Liselotte Bjerre | Lowering serum lipids |
| ATE309818T1 (de) | 2000-03-08 | 2005-12-15 | Novo Nordisk As | Senkung des serum cholesterols |
| US6448045B1 (en) * | 2000-03-10 | 2002-09-10 | The Regents Of The University Of California | Inducing insulin gene expression in pancreas cells expressing recombinant PDX-1 |
| US6471968B1 (en) * | 2000-05-12 | 2002-10-29 | Regents Of The University Of Michigan | Multifunctional nanodevice platform |
-
2001
- 2001-05-18 DE DE60134403T patent/DE60134403D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-18 AT AT01937500T patent/ATE397938T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-18 ES ES01937500T patent/ES2307619T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-18 US US09/859,804 patent/US6706689B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-18 CN CN2013102631988A patent/CN103356996A/zh active Pending
- 2001-05-18 KR KR10-2002-7015562A patent/KR100518046B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-05-18 CA CA2407784A patent/CA2407784C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-18 WO PCT/US2001/015996 patent/WO2001089554A2/en active IP Right Grant
- 2001-05-18 AU AU2001263230A patent/AU2001263230B2/en not_active Ceased
- 2001-05-18 EP EP01937500A patent/EP1282436B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-18 MX MXPA02011339A patent/MXPA02011339A/es active IP Right Grant
- 2001-05-18 CN CN018096638A patent/CN1462191B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-18 AU AU6323001A patent/AU6323001A/xx active Pending
- 2001-05-18 JP JP2001585797A patent/JP4881533B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-12-18 US US10/322,839 patent/US7056887B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-07-28 HK HK03105429A patent/HK1054681A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-20 US US11/255,279 patent/US20060035836A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-11-17 JP JP2006311601A patent/JP2007145837A/ja active Pending
-
2010
- 2010-06-23 US US12/822,165 patent/US7981861B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20060035836A1 (en) | 2006-02-16 |
| WO2001089554A2 (en) | 2001-11-29 |
| EP1282436A2 (en) | 2003-02-12 |
| EP1282436B1 (en) | 2008-06-11 |
| US20040002454A1 (en) | 2004-01-01 |
| AU6323001A (en) | 2001-12-03 |
| HK1054681A1 (en) | 2003-12-12 |
| KR100518046B1 (ko) | 2005-10-04 |
| US20020107206A1 (en) | 2002-08-08 |
| KR20030001521A (ko) | 2003-01-06 |
| DE60134403D1 (de) | 2008-07-24 |
| AU2001263230B2 (en) | 2005-03-10 |
| US7056887B2 (en) | 2006-06-06 |
| US20100311662A1 (en) | 2010-12-09 |
| US7981861B2 (en) | 2011-07-19 |
| MXPA02011339A (es) | 2003-04-25 |
| WO2001089554A3 (en) | 2002-06-13 |
| CA2407784A1 (en) | 2001-11-29 |
| JP2003534289A (ja) | 2003-11-18 |
| JP4881533B2 (ja) | 2012-02-22 |
| US6706689B2 (en) | 2004-03-16 |
| CN103356996A (zh) | 2013-10-23 |
| CN1462191B (zh) | 2013-07-24 |
| CN1462191A (zh) | 2003-12-17 |
| ATE397938T1 (de) | 2008-07-15 |
| JP2007145837A (ja) | 2007-06-14 |
| CA2407784C (en) | 2014-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2307619T3 (es) | Tratamiento del sindrome coronario agudo con glp-1. | |
| ES2291017T3 (es) | Efectos inotropicos y diureticos de la exendina y glp-1. | |
| JP4480329B2 (ja) | Ｇｌｐ−１ペプチドによる冬眠心筋および糖尿病性心筋症の治療 | |
| ES2365410T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas que comprenden péptido de incretina y un disolvente polar aprótico. | |
| ES2290029T3 (es) | Intervencion metabolica con glp-1 o sus analogos biologicamente activos para mejorar la funcion del cerebro con isquemia y reperfusion. | |
| US6998387B1 (en) | Human appetite control by glucagon-like peptide receptor binding compounds | |
| AU2001263230A1 (en) | Treatment of acute coronary syndrome with GLP-1 | |
| US11026999B2 (en) | Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation | |
| ES2224659T3 (es) | Peptido i de tipo glucagon (glp-1) mejora la respuesta de las celulas beta a la glucosa en sujetos con tolerancia deteriorada a la glucosa. | |
| ES2614287T5 (es) | Lixisenatida como terapia adicional a la insulina basal en diabetes de tipo 2 | |
| BR112015027528B1 (pt) | Polipeptídeo, forma de sal, combinação farmacêutica e composição farmacêutica | |
| CN110087666B (zh) | 用于治疗糖尿病、高血压和高胆固醇血症的组合物和方法 | |
| BR112020013733A2 (pt) | composições e métodos para tratar doenças metabólicas | |
| CN101184509A (zh) | 胰岛素抵抗性改善剂 |