KR20130086343A - 글루카곤 유사체 - Google Patents

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KR20130086343A
KR20130086343A KR1020137001877A KR20137001877A KR20130086343A KR 20130086343 A KR20130086343 A KR 20130086343A KR 1020137001877 A KR1020137001877 A KR 1020137001877A KR 20137001877 A KR20137001877 A KR 20137001877A KR 20130086343 A KR20130086343 A KR 20130086343A
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에디 메이어
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질랜드 파마 에이/에스
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Abstract

본 발명은 체중 감소를 촉진하거나 또는 체중 증가를 방지하고 당뇨 및 관련된 대사 질환을 치료하기 위한 재료 및 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 상기의 방법에서 신규한 글루카곤 유사체 펩티드 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 예를 들어, 인간 글루카곤에 비해 증가된 GLP-1 수용체에 대한 선택성을 가짐으로써 그의 효과를 달성한다.

Description

글루카곤 유사체{GLUCAGON ANALOGUES}
본 발명은 글루카곤 유사체 및, 예를 들어 비만 및 당뇨의 치료에서의 그의 의학적 이용에 관한 것이다.
비만 및 당뇨는 세계적으로 증가하는 건강 문제이며 많은 질병, 특히 심혈관 질환(CVD), 폐쇄성 수면 무호흡증, 뇌졸중, 말초 동맥 질환, 미세혈관 합병증 및 골관절염과 연관되어 있다.
세계적으로 약 2억 5천만 명의 사람들이 당뇨를 앓고 있고, 2025년까지 3억 8천만 명이 당뇨를 앓게 될 것으로 추정된다. 다수는 고/이상(high/aberrant) LDL 및 트리글리세리드 그리고 낮은 HDL을 포함하는 추가적인 심혈관 위험 인자를 갖고 있다.
심혈관 질환은 당뇨를 가진 사람들에서 사망률의 약 50%를 차지하며, 비만 및 당뇨와 관련된 이병률 및 사망률은 효과적인 치료 선택에 대한 의학적 필요성을 강조한다.
프리프로그루카곤(preproglucagon)은 글루카곤(Glu), 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1), 글루카곤-유사 펩티드-2(GLP-2) 및 옥신토모듈린(OXM)을 포함하는 조직에서 별도로 처리되는 구조적으로 관련된 다수의 프로글루카곤-유래 펩티드를 형성하기 위한 158개의 아미노산 전구체 폴리펩티드이다. 이들 분자는 글루코스 항상성, 인슐린 분비, 위 비우기 및 장 성장, 그뿐만 아니라 음식 섭취를 포함하는 널리 다양한 생리학적 기능과 관계된다.
글루카곤은 프리-프로글루카곤의 아미노산 53번 내지 81번에 상응하는 29개 아미노산 펩티드이며, 다음의 아미노산 서열을 가진다(통상의 세 글자 아미노산 약어를 이용하여 표기됨): His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr. 통상의 한 글자 아미노산 약어를 이용하여 표기된 글루카곤의 아미노산 서열은: HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT이다.
옥신토모듈린(OXM)은 옥타펩티드 카복시-말단 연장을 가진 글루카곤의 완전한 29개의 아미노산 서열을 포함하는 37개의 아미노산 펩티드이다. 말단부 연장은 서열 Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala을 가지고 "개재 펩티드 1" 또는 IP-1로 명명되는, 프리-프로글루카곤의 아미노산 82번 내지 89번으로 구성되며; 따라서 인간 옥신토모듈린의 전체 서열은 His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala이다.
GLP-1의 주요한 생물학적 활성 단편은 30개 아미노산, 프리-프로글루카곤의 아미노산 98번 내지 127번에 상응하는 C-말단에 아미드화된 펩티드로 생산된다.
글루카곤은 간세포 상의 글루카곤 수용체에 결합하고, 글리코겐 분해를 통해 간에-글리코겐 형태로 저장된-글루코스의 방출을 야기함으로써 혈액의 글루코스 수준을 유지하도록 돕는다. 이들 저장분이 고갈됨에 따라, 글루카곤은 간에 추가적 글루코스를 합성하도록 자극한다. 상기 글루코스는 혈류 내로 방출되어, 저혈당증의 진행을 방지한다. 추가적으로, 글루카곤은 지방분해를 증가시키고 체중을 감소시키는 것으로 입증되어 왔다.
GLP-1은 높아진 혈중 글루코스 수준을 글루코스에 의해 자극된 인슐린 분비에 의해 감소시킨다. 그것은 주요하게는 음식 섭취의 감소를 통해, 또한 체중 손실을 촉진한다.
옥신토모듈린은 음식 섭취에 대응하여 그리고 식사 열량 함량에 준하여 혈액으로 방출된다. 옥신토모듈린의 작용 메커니즘은 잘 알려져 있지 않다. 특히, 호르몬의 효과가 글루카곤 수용체 및 GLP-1 수용체를 통해서인지, 또는 하나 이상의 아직 확인되지 않은 수용체를 통해서 배타적으로 매개되는지는 알려져 있지 않다.
다른 펩티드는 글루카곤 및 GLP-1 수용체 둘 모두에 결합하고 활성화시키며(예, Hjort et al, Journal of Biological Chemistry, 269, 30121-30124,1994 참조), 체중 증가를 억제하고 음식 섭취를 감소시킨다(WO 2006/134340; WO 2007/100535; WO 2008/101017).
천연(native) 글루카곤의 서열에 아미노산 잔기 중에서, 각각의 3번 및 4번 위치(천연 인간 글루카곤에서 각각, Gln 및 Gly) 잔기는 생리학적 활성의 상실 없이 치환되기 쉽지 않은 것으로 대게 일반적으로 간주되는 것으로 보인다. 그러나, 본 발명자들은 비교적 손쉬운 천연 글루카곤의 3번 위치에 Gln 잔기의 탈아미드화가 이웃한 4번 위치의 입체적으로 작은 Gly 잔기의 존재와 상당히 연관되어 있다고 생각한다. 따라서 치환될 수 있다는 것, 그 중에서도, 3번 및 4번 위치에 하나 또는 두 개의 잔기 모두 치환될 수 있다는 것 그리고 여전히 유용한 생리학적 활성을 보유한 펩티드를 얻을 수 있다는 것은 대단히 바람직할 것이다.
따라서 본 발명은, 특히, 천연 글루카곤의 3번 및/또는 4번 위치에 아미노산 잔기의 치환기를 포함하고, 글루카곤 수용체 및/또는 GLP-1 수용체에 중요한 활성과 같이 유용한 생리학적 활성을 나타내는 글루카곤 유사체에 관한 것이다.
본 발명은 하기의 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
R1-Z-R2
상기식에서,
R1은 H, C1 -4 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸 (예를 들어, H 또는 아세틸, 종종 적합하게는 H)이고;
R2는 OH 또는 NH2 (종종 적합하게는 NH2)이며; 및
Z는 하기의 화학식 I:
His-X2-X3-X4-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-X15-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala(I)을 갖는 펩티드이며;
여기에서,
X2는 Aib, Ser 또는 Gly이고;
X3은 Gln, Glu, Gly, His, Phe, Leu, Trp, Tyr, Val, Arg, Ala, Ser, Ile, Pro, Hph, Hse, Cit, 1-Nal 또는 3-(헤테로시클릴)알라닌이고;
X4는 Gly, Ala, D-Ala, Val, Aib, Leu, D-Leu, Pro, Glu, Phe, D-Phe, Arg 또는 Lys이고;
X15는 Asp 또는 Glu이고;
X17은 Arg 또는 X이고;
X20은 Arg, His 또는 X이고;
X21은 Asp 또는 Glu이고;
X24는 Ala 또는 X이고;
X27은 Leu 또는 X이고;
X28은 Arg 또는 X이고;
여기서 각 잔기 X는 독립적으로 Glu, Lys, Ser, Cys, Dbu, Dpr 및 Orn으로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
여기서 적어도 하나의 아미노산 잔기 X의 측쇄는 선택적으로 다음의 화학식:
(i) Z1 [여기서 Z1은 X의 측쇄에 직접적으로 접합된 친유성 부분임]; 또는
(ii) Z1Z2 [여기서 Z1은 친유성 부분이고, Z2는 스페이서이며, 그리고 Z1은 Z2를 통해 X의 측쇄에 접합됨]을 갖는 친유성 치환기에 접합되며;
단, X3가 Gln인 경우, X4는 Gly가 아니다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매 화합물, 예를 들어 수화물(hydrate)은 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 추가적인 측면은 본원에 정의된 본 발명의 화합물, 또는 염 또는그의 유도체(예, 용매 화합물)를 담체와 함께 포함하는 조성물에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 조성물은 약학적으로 허용가능한 조성물이고 담체는 약학적으로 허용가능한 담체이다. 관련된 곳에서, 논의되는 염은 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 예를 들어 아세테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 클로라이드 염일 수 있다.
본원에 개시된 본 발명의 화합물은 체중 증가를 예방하거나 체중 감소를 촉진하는 것에 유용할 수 있다. "예방"은 치료의 부재와 비교했을 때 체중 증가를 저해하는 것 또는 낮추는 것을 의미하며, 체중 증가의 완전한 중단을 암시하는 것일 필요는 없다. 본 발명의 화합물은 음식 섭취에서의 감소 및/또는 에너지 소모에서의 증가를 야기함으로써 체중에 대해 관찰된 효과를 달성할 수 있을 것이다. 체중에 대한 그들의 효과와 독립적으로, 본 발명의 화합물은 순환하는 글루코스 수준 및/또는 글루코스 내성에 대해 유익한 효과를 가질 수 있다. 그것들은 또한, 또는 그 대안적으로, 순환하는 콜레스테롤 수준에 대해 낮아진 순환하는 LDL 수준 및 높아진 HDL/LDL 비율의 결과로서 유익한 효과를 가질 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 비만, 병적 비만, 비만 관련된 염증, 비만-관련된 담낭 질환 또는 비만-유도된 수면 무호흡의 치료 및/또는 예방과 같이 과체중에 의해 초래된 또는 특징화된 상태의 직접적 또는 간접적 치료에 이용될 수 있을 것이다. 그것들은 또한 전당뇨병, 인슐린 저항성, 글루코스 불내성, 2형 당뇨병, 1형 당뇨병, 고혈압 또는 동맥경화 유발 이상지혈증(또는 둘 이상의 이들 대사 위험 인자의 조합), 죽상동맥경화증, 동맥 경화증, 관상 동맥성 심장 질환, 말초 동맥 질환, 뇌졸중 및/또는 미세혈관 질환의 치료에 이용될 수 있을 것이다. 이들 병태에 대한 그들의 효과는 체중에 대한 그들의 효과의 결과일 수 있거나, 이와 연관되어 있을 수 있거나, 또는 독립적일 수 있을 것이다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은 상기 기술한 바의 병태의 치료에서의, 그것이 필요한 개인에서 본 발명의 화합물의 이용에 관한 것이다.
본 발명의 더욱 추가적인 측면은 의학적 치료의 방법에서 이용하기 위한, 특히 상기 기술한 바의 병태의 치료의 방법에서 이용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 기술된 바의 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 자연발생적 아미노산에 대해 통상의 한 글자 및 세 글자 코드가 이용되었다. 관련한 곳에서는, 그리고 별도의 표시가 없으면, 세 글자 코드는 논의의 아미노산의 L-이성질 형태를 나타낸다. 적절한 곳에서는, 통상의 세글자 코드 앞에 접두사 "D"로서 통상의 방식으로 아미노산의 D-이성질 형태를 가리킨다(예, DPhe, DLeu 등). 일반적으로 받아들여지는 세 글자 코드는 Aib(α-아미노이소부티르 산), Dbu(2,4-디아미노부티르 산), Dpr(2,3-디아미노프로피온 산), Cit(시트룰린), 1Nal(1-나프틸알라닌), Hph(호모페닐알라닌), Hse(호모세린) 및 Orn(오르니틴)을 포함하는 다수의 비자연발생적 아미노산에 대해 채택된다.
용어 "천연 글루카곤"은 서열 H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH을 갖는 천연 인간 글루카곤을 나타낸다.
이미 상기에 나타낸 것과 같이, 본 발명은 하기의 화학식을 갖는 화합물을 제공한다:
R1-Z-R2
상기식에서
R1은 H, C1 -4 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸 (H 또는 아세틸과 같은, 종종 적합하게는 H)이며;
R2는 OH 또는 NH2 (종종 적합하게는 NH2)이며; 및
Z는 하기의 화학식 I:
His-X2-X3-X4-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-X15-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala(I)을 갖는 펩티드이며;
상기 식에서,
X2는 Aib, Ser 또는 Gly이고;
X3은 Gln, Glu, Gly, His, Phe, Leu, Trp, Tyr, Val, Arg, Ala, Ser, Ile, Pro, Hph, Hse, Cit, 1-Nal 또는 3-(헤테로시클릴)알라닌이고;
X4는 Gly, Ala, D-Ala, Val, Aib, Leu, D-Leu, Pro, Glu, Phe, D-Phe, Arg 또는 Lys이고;
X15는 Asp 또는 Glu이고;
X17은 Arg 또는 X이고;
X20은 Arg, His 또는 X이고;
X21은 Asp 또는 Glu이고;
X24는 Ala 또는 X이고;
X27은 Leu 또는 X이고;
X28은 Arg 또는 X이고;
여기서 각 잔기 X는 독립적으로 Glu, Lys, Ser, Cys, Dbu, Dpr 및 Orn으로 구성되는 그룹에서 선택되고;
여기서 적어도 하나의 아미노산 잔기 X의 측쇄는 선택적으로 화학식:
(i) Z1 [여기서 Z1은 X의 측쇄에 직접적으로 접합되는 친유성 부분]; 또는
(ii) Z1Z2 [여기서 Z1은 친유성 부분이고, Z2는 스페이서이며, 그리고 Z1은 Z2를 통해 X의 측쇄에 접합됨]을 갖는 친유성 치환기에 접합되며;
단, X3가 Gln인 경우, X4는 Gly가 아니다.
본 발명의 화합물의 특정 구현예에서, 아미노산 잔기 X3은 3-(헤테로시클릴)알라닐 [즉, 3-(헤테로시클릴)-치환된 알라닌에서 유래한 아미노산 잔기]인 곳에서, X3은 3-(2-푸릴)알라닐, 3-(4-티아졸릴)알라닐, 3-(3-피리딜)알라닐, 3-(4-피리딜)알라닐, 3-(1-피라졸릴)알라닐, 3-(2-티에닐)알라닐, 3-(3-티에닐)알라닐 및 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)알라닐로 구성된 그룹에서 적합하게 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 특정 구현예, 예를 들어 GLP-1 수용체 및 글루카곤 수용체 둘 모두에 대해 현저한 작용제 활성을 나타내는 구현예(아래 참조)에서, X3은 Gln, His, Ile, Tyr, Pro, Hse, 3-(4-티아졸릴)알라닐, 3-(3-피리딜)알라닐, 3-(2-티에닐)알라닐, 3-(3-티에닐)알라닐 및 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)알라닐 중에서 알맞게 선택될 수 있을 것이다. 그러한 구현예에서 X4는 Gly, D-Ala, D-Leu 및 D-Phe 중에서 더욱 알맞게 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 다른 특정 구현예, 예를 들어 주로 GLP-1 수용체에 대해 현저한 작용제 활성을 주요하게 나타내지만, 글루카곤 수용체에 대해 더 적은 활성인 구현예(아래 참조)에서, X3은 Glu, Gly, Leu, Val, Ala, Ser, Cit, 3-(2-푸릴)알라닐 및 3-(1-피라졸릴)알라닐 중에서 알맞게 선택될 수 있다. 그러한 구현예에서 X4는 더욱 알맞게 Gly일 수 있다.
본 발명의 화합물의 아미노산 서열은 천연 글루카곤의 것과 3번 및 4번 위치의 적어도 하나, 및 18번, 20번, 24번, 27번, 28번 및 29번 위치에서 모든 경우에서 상이하다. 게다가, 그것은 천연 글루카곤의 것과 3번 및 4번 위치 둘 모두, 및 2번, 17번, 21번 위치 중 하나 이상에서 상이할 수 있다.
본 발명의 화합물의 특정 구현예에서, 임의의 잔기 X, 및 특히 친유성 치환기에 접합된 잔기 X는 독립적으로 Lys, Glu, Dbu, Dpr 및 Orn으로부터 선택된다.
특정 구현예에서,
X17은 Lys 및 Cys로부터 선택되며;
X20은 His, Lys, Arg 및 Cys로부터 선택되며;
X24는 Lys, Glu 및 Ala로부터 선택되며;
X27은 Leu 및 Lys로부터 선택되며; 및/또는
X28은 Ser, Arg 및 Lys로부터 선택된다.
화학식 I의 펩티드에 존재할 수 있는 아미노산 잔기의 구체적 조합은 아래의 것들을 포함한다:
X2는 Aib이고 X17은 Lys이며;
X2는 Aib이고 X17은 Cys이며;
X2는 Aib이고 X20은 Cys이며;
X2는 Aib이고 X28은 Lys이며;
X17은 Lys이고 X20은 Lys이며;
X17은 Lys이고 X21은 Asp이며;
X17은 Lys이고 X24는 Glu이며;
X17은 Lys이고 X27은 Leu이며;
X17은 Lys이고 X27은 Lys이며;
X17은 Lys이고 X28은 Ser이며;
X17은 Lys이고 X28은 Arg이며;
X20은 Lys이고 X27은 Leu이며;
X21은 Asp 이고 X27은 Leu이며;
X17은 Lys, X24는 Glu이고 X28은 Arg이며;
X17은 Lys, X24는 Glu이고 X28은 Lys이며;
X17은 Lys, X27은 Leu이고 X28은 Ser이며;
X17은 Lys, X27은 Leu이고 X28은 Arg이며;
X20은 Lys, X24는 Glu이고 X27은 Leu이며;
X20은 Lys, X27은 Leu이고 X28은 Ser이며;
X20은 Lys, X27은 Leu이고 X28은 Arg이며;
X17은 Lys, X20은 His, X24는 Glu이고 X28은 Ser이며;
X17은 Lys, X20은 Lys, X24는 Glu이고 X27은 Leu이며; 또는
X17은 Cys, X20은 Lys, X24는 Glu이고 X27은 Leu이다.
화학식 I의 펩티드는 친유성 부분 또는 치환기에 접합됨으로써 유도체화된 단 하나의 아미노산 유형을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 펩티드는 친유성 치환기가 접합되는 단 하나의 Lys 잔기, 단 하나의 Cys 잔기, 또는 단 하나의 Glu 잔기를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 펩티드 서열 사이에 분자 내 가교(intramolecular bridge)를 보유할 수 있다. 그러한 가교는 선형 아미노산 서열에서 세 개의 아미노산 잔기에 의해 전형적으로 분리된 화학식 Ⅰ의 펩티드 서열의 두 개의 아미노산 잔기의 측쇄 사이(즉, 각각의 위치 A 및 A+4에서 아미노산 잔기 사이)에서 형성될 수 있을 것이다.
그러한 가교는 17번 및 21번, 20번 및 24번, 또는 24번 및 28번 각각의 위치에 아미노산 잔기 쌍에서 아미노산 잔기의 측쇄 사이에 형성될 수 있다. 두 개의 측쇄는 이온성 상호작용을 통해 또는 공유결합에 의해 서로 연결될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 그러한 잔기의 쌍은 이온성 상호작용에 의해 염 가교를 형성하기 위해 반대로 하전된 측쇄를 포함할 수 있다. 예를 들어, 잔기 중 하나는 Glu 또는 Asp일 수 있으며, 반면에 다른 것은 Lys 또는 Arg일 수 있을 것이다. Lys 및 Glu 그리고 Lys 및 Asp의 페어링(pairing)은 또한 분자내 반응을 유도하여 락탐환을 형성할 수 있다.
17번 및 21번 위치에서 잔기의 적절한 쌍의 예는 하기를 포함한다:
X17은 Arg이고 X21은 Glu이며;
X17은 Lys이고 X21은 Glu이며;
X17은 Arg이고 X21은 Asp이며; 및
X17은 Lys이고 X21은 Asp이다.
20번 및 24번 위치에서 잔기의 적절한 쌍의 예는 하기를 포함한다:
X20은 Glu이고 X24는 Lys이며;
X20은 Lys이고 X24는 Glu이며; 및
X20은 Arg이고 X24는 Glu이다.
24번 및 28번 위치에서 잔기의 적절한 쌍의 예는 하기를 포함한다:
X24는 Glu이고 X28은 Lys이며;
X24는 Glu이고 X28은 Arg이며; 및
X24는 Lys이고 X28은 Glu이다.
예를 들어, 락탐 환을 형성하는 Lys 및 Glu, 특히 24번 위치 및 28번 위치 사이에서의 페어링은 특히 바람직할 수 있다.
분자내 가교와 관련된 잔기는 또한 친유성 치환기로 유도체화될 수 없다는 것이 자명해 질 것이다.
임의의 특정 이론으로 구속되는 바 없이, 그러한 분자내 가교는 분자의 알파 나선 구조를 안정화하며, 그럼으로써 GLP-1 수용체 및 가능하게는 또한 글루카곤 수용체에 효능 및/또는 선택도를 증가시키는 것으로 여겨진다.
본 발명의 화합물의 특정 구현예에서, 화학식 Ⅰ의 펩티드(즉, Z)는 하기로부터 선택된 아미노산 서열을 가질 수 있다:
H-Aib-EGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 1
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 2
H-Aib-QATFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 3
H-Aib-QVTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 4
HGQ-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 5
HGEGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 6
HSQ-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 7
H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 8
H-Aib-QPTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 9
H-Aib-QETFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 10
H-Aib-Q-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 11
H-Aib-QFTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 12
H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 13
H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 14
H-Aib-QRTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 15
H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 16
H-Aib-Hph-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 17
H-Aib-WGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 18
H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 19
H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 20
H-Aib-QKTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 21
H-Aib-RGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 22
H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 23
H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 24
H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 25
H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 26
H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 27
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHEFVEWLLEA; 서열번호 28
H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 29
H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 30
H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 31
H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 32
H-Aib-HGTFTSDYSKYLESKAAEEFVEWLLEA; 서열번호 33
H-Aib-1Nal-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 34
H-Aib-[3-(2-푸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 35
H-Aib-[3-(4-티아졸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 36
H-Aib-[3-(3-피리딜)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 37
H-Aib-[3-(4-피리딜)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 38
H-Aib-[3-(2-티에닐)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 39
H-Aib-[3-(3-티에닐)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 40
H-Aib-[3-(1-피라졸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 서열번호 41
및
H-Aib-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA 서열번호 42.
후자의 구현예 각각은, 독립적으로, 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 펩티드 그룹 Z의 개별적인 구현예로 이루어진다.
바람직한 구현예 중의 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ의 펩티드(즉, Z)가 하기의 것들로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 화합물이다:
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
HGEGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHEFVEWLLEA;
H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-HGTFTSDYSKYLESKAAEEFVEWLLEA;
H-Aib-[3-(2-푸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-[3-(4-티아졸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-[3-(3-피리딜)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-[3-(2-티에닐)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-[3-(3-티에닐)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
H-Aib-[3-(1-피아졸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 및
H-Aib-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA.
앞서와 같이, 후자의 구현예 각각은, 독립적으로, 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 펩티드 그룹 Z의 개별적인 구현예로 이루어진다.
화학식 Ⅰ의 이들 후자의 펩티드의 특정 구현예에서, 17번 위치의 리신(K) 잔기는 하기에 추가로 상술된 것 같이 친유성 치환기를 보유할(즉, 이에 접합될) 수 있을 것이다.
더 일반적으로, 본 발명의 화합물에서 하나 이상의 잔기 X의 측쇄(들)(상기 참조)은 친유성 치환기에 접합될 수 있다. 예를 들어, 하나의 잔기 X의 측쇄는 친유성 치환기에 접합될 수 있다. 대안적으로, 둘 또는 심지어 둘 이상의 잔기 X의 측쇄는 친유성 치환기에 접합될 수 있으며; 일 예로서, 적어도 하나의 X17, X20 및 X28은 친유성 치환기에 접합될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 친유성 치환기에 접합되는 단 하나의 아미노산 잔기를 17번 또는 20번 위치와 같은, 17번, 20번, 24번, 27번 또는 28번 위치, 및 종종 바람직하게는 17번 위치에 가질 수 있다.
대안적으로, 화합물은 17번, 20번, 24번, 27번 또는 28번 위치 중 하나에서 각각의 아미노산 잔기에 각각 접합되는 정확히 두 개의 친유성 치환기를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 후자의 친유성 치환기의 하나 또는 둘 모두는 17번 또는 20번 위치 중 하나에서 각각의 아미노산 잔기 상에 존재한다. 따라서, 화합물은 두 개의 친유성 치환기를 17번 및 20번, 17번 및 24번, 17번 및 27번, 또는 17번 및 28번 위치에서; 20번 및 24번, 20번 및 27번, 또는 20번 및 28번 위치에서; 24번 및 27번, 또는 24번 및 28번 위치에서; 또는 27번 및 28번 위치에서 각각의 아미노산 잔기 상에 가질 수 있다.
본 발명의 화합물의 또 하나의 추가 구현예에서, 화합물은 17번, 20번, 24번, 27번 또는 28번 위치로부터 선택된 추가 위치에서 각각의 아미노산 잔기에 각각 접합된, 하나 이상의 추가적인 친유성 치환기를(총 세 개 이상이 되도록) 가질 수 있다. 그러나, 최대 두 개의 아미노산 위치는 이러한 방식으로 유도체화되는 것이 바람직할 수 있다.
친유성 부분 Z1은 10 내지 24 개의 탄소 원자, 예를 들어 10 내지 20 개의 탄소 원자와 같은, 10 내지 22 개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 고리를 포함할 수 있다. 이는 적어도 11 개의 탄소 원자, 및/또는 최대 18 개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예를 들면, 탄화수소 고리는 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들면, Z1은 도데카노일, 2-부틸옥타노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 헵타데카노일, 옥타데카노일 또는 에이코사노일 부분일 수 있다.
독립적으로, 존재하는 경우, Z2는 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 예를 들면, Z2는 γ-Glu(이소Glu로도 지칭됨), Glu, β-Ala 또는 ε-Lys 잔기, 또는 4-아미노부타노일, 8-아미노옥타노일 또는 8-아미노-3,6-디옥사옥타노일 부분일 수 있다.
적합한 Z1Z2 부분은 도데카노일-γ-Glu, 헥사데카노일-γ-Glu(헥사데카노일-이소Glu로도 지칭됨), 헥사데카노일-Glu, 헥사데카노일-[3-아미노프로파노일], 헥사데카노일-[8-아미노옥타노일], 헥사데카노일-ε-Lys, 2-부틸옥타노일-γ-Glu, 옥타데카노일-γ-Glu 및 헥사데카노일-[4-아미노부타노일]을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
특정 구현예에서, Z는 하기의 화학식을 가질 수 있다:
H-Aib-EGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 43
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 44
H-Aib-QATFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 45
H-Aib-QVTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 46
HGQ-Aib-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 47
HGEGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 48
HSQ-Aib-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 49
H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 50
H-Aib-QPTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 51
H-Aib-QETFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 52
H-Aib-Q-Aib-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 53
H-Aib-QFTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 54
H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 55
H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 56
H-Aib-QRTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 57
H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 58
H-Aib-Hph-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;서열번호 59
H-Aib-WGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 60
H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 61
H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 62
H-Aib-QKTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 63
H-Aib-RGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 64
H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 65
H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 66
H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 67
H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 68
H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 69
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHEFVEWLLEA; 서열번호 70
H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;서열번호 71
H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 72
H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 73
H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 74
H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK(헥사데카노일-이소Glu)-AAEEFVEWLLEA; 서열번호 75
H-Aib-1Nal-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 76
H-Aib-[3-(2-푸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 77
H-Aib-[3-(4-티아졸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 78
H-Aib-[3-(3-피리딜)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 79
H-Aib-[3-(4-피리딜)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 80
H-Aib-[3-(2-티에닐)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 81
H-Aib-[3-(3-티에닐)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 82
H-Aib-[3-(1-피라졸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 83; 또는
H-Aib-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 서열번호 84.
후자의 구현예 각각은, 독립적으로, 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 펩티드 그룹 Z의 개별적 구현예를 구성한다.
본 발명의 화합물의 바람직한 구현예 중에는 화학식 Ⅰ의 펩티드(즉, Z)가 하기로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 화합물이다:
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
HGEGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHEFVEWLLEA;
H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK(헥사데카노일-이소Glu)-AAEEFVEWLLEA;
H-Aib-[3-(2-푸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-[3-(4-티아졸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-[3-(3-피리딜)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-[3-(2-티에닐)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-[3-(3-티에닐)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
H-Aib-[3-(1-피라졸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 및
H-Aib-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA.
이전과 같이, 후자의 구현예 각각은, 독립적으로, 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 펩티드기 Z의 개별적 구현예를 구성한다.
천연 글루카곤은 18번 위치에 Arg를 갖는다. 본 발명의 화합물은 18번 위치에 작은 소수성 아미노산 잔기 Ala를 갖고 있고, 글루카곤 및 GLP-1 수용체 둘 모두, 그러나 특히 GLP-1 수용체에 대한 능력을 증가시킬 수 있다고 생각된다.
천연 글루카곤의 27번, 28번 및 29번 위치에 아미노산 잔기는 글루카곤 수용체에 대한 중요한 선택성을 제공하는 것으로 보인다. 이들 위치에 대한 치환은 천연 글루카곤 서열, 잠재적으로 글루카곤 수용체에 대한 중요한 효능의 감소 없이, GLP-1에 대한 효능 및 선택성을 증가시킬 수 있는, 특히 29번 위치에 Ala의 도입과 관련된다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 추가적인 치환은 27번 위치의 Leu 및 28번 위치의 Arg를 포함한다. 뿐만 아니라, 28번 위치의 Arg는 24번 위치에 Glu가 있는 경우 함께 분자 내 가교를 형성할 수 있으므로 특히 바람직할 수 있으며, 이로 인해 이들은 GLP-1 수용체에 대한 효능에 그 효과를 증가시킬 수 있다.
(예, Leu, Lys 또는 Glu에 의한) 글루카곤의 27번 위치에 자연적으로 발생하는 Met 잔기의 치환은 또한 산화에 대한 잠재성을 감소시키며, 그럼으로써 화합물의 화학적 안정성을 증가시킨다.
글루카곤의 28번 위치에 자연적으로 발생하는 Asn 잔기의 치환(예, Arg 또는 Ser에 의한)은 또한 산성 용액에서 탈아민화에 대한 잠재성을 감소시키며, 그럼으로써 화합물의 화학적 안정성을 증가시킨다.
GLP-1 수용체에 대한 효능 및/또는 선택성은, 잠재적으로 글루카곤 수용체에 대한 중요한 효능의 감소 없이, 또한 펩티드의 C-말단 부위에서 알파-나선 구조를 안정화하는 경향이 있는 도입된 잔기들에 의해서 증가될 수 있다. 양친매성 특징을 갖는 분자의 나선 부위에 대해, 그것은 바람직할 수 있지만, 그러나 필수적인 것으로 생각되지는 않는다. 24번 위치에 Ala와 같은 잔기의 도입은 도움이 될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 하전된 아미노산 잔기는 하나 이상의 20번, 24번 및 28번 위치에 도입될 수 있다. 따라서, 24번 및 28번 위치에 잔기들은 둘 모두 하전될 수 있거나, 또는 20번, 24번 및 28번 위치에 잔기들은 모두 하전될 수 있다. 예를 들면, 20번 위치에 잔기는 His 또는 Arg, 특히 His일 수 있다. 24번 위치에 잔기는 Glu, Lys 또는 Ala, 특히 Glu일 수 있다. 28번 위치의 잔기는 Arg일 수 있다. 분자의 이 위치에서의 분자내 가교의 형성은, 예를 들어 24번 및 28번 위치 사이, 상기 논의한 대로 또한 나선 특징을 안정화하는 것에 기여할 수 있다.
글루카곤의 20번 및 24번 위치에 있는 하나 또는 둘 모두의 자연적으로 발생하는 Gln 잔기의 치환은 또한 산성 용액에서 탈아민화에 대한 효능을 감소시키며, 그럼으로써 화합물의 화학적 안정성을 증가시킨다.
(17번, 20번, 24번, 27번 및/또는 28번 위치에서 발생할 수 있는) X로 표기된 하나 이상의 아미노산 잔기의 측쇄는 친유성 치환기에 접합될 수 있다. 특정 측쇄에 대한 친유성 치환기의 접합은 비접합된 측쇄가 그 위치에 제공할 수 있는 확실한 이점(예, 수용체 결합에 대하여)에 영향(예, 일정 정도 낮추는)을 미칠 수 있는 것으로 이해될 것이다. 그러나, 그러한 친유성 치환기와의 접합은 다른 측면, 예를 들어 논의의 화합물의 생리학적 안정성(반감기)에 대해서 이점일 수 있는 것으로 여겨진다.
본 발명의 개별 화합물의 예는 [여기서 모든 N-말단 그룹 R1은 수소(H)이며 C-말단 그룹 R2는 아미노 그룹(NH2)임] 하기이다:
H-H-Aib-EGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-QATFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-QVTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-HGQ-Aib-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-HGEGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-HSQ-Aib-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-QPTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-QETFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-Q-Aib-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-QFTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-QRTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-Hph-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-WGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-QKTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-RGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHEFVEWLLEA -NH2;
H-H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK(헥사데카노일-이소Glu)-AAEEFVEWLLEA -NH2;
H-H-Aib-1Nal-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-[3-(2-푸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-[3-(4-티아졸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-[3-(3-피리딜)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-[3-(4-피리딜)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-[3-(2-티에닐)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-[3-(3-티에닐)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-[3-(1-피라졸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; 또는
H-H-Aib-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2.
후자의 화합물 각각은, 독립적으로, 본 발명의 화합물의 개별적 구현예를 구성한다.
바람직한 구현예 중의 본 발명의 개별 화합물은 [여기서 모든 N-말단 그룹 R1은 수소(H)이며 C-말단 그룹 R2는 아미노 그룹(NH2)임] 하기이다:
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-HGEGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHEFVEWLLEA -NH2;
H-H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK(헥사데카노일-이소Glu)-AAEEFVEWLLEA -NH2;
H-H-Aib-[3-(2-푸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-[3-(4-티아졸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-[3-(3-피리딜)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-[3-(2-티에닐)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-[3-(3-티에닐)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-[3-(1-피라졸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; 또는
H-H-Aib-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2 .
이전과 같이, 후자의 화합물 각각은, 독립적으로, 본 발명의 화합물의 개별적 구현예를 구성한다.
본 발명의 개별 화합물의 바람직한 예의 일 그룹은 하기이다:
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHEFVEWLLEA -NH2;
H-H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK(헥사데카노일-이소Glu)-AAEEFVEWLLEA -NH2;
H-H-Aib-[3-(4-티아졸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-[3-(3-피리딜)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-[3-(2-티에닐)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-[3-(3-티에닐)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; 및
H-H-Aib-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2 .
본 발명의 개별 화합물의 바람직한 예의 다른 그룹은 하기이다:
H-HGEGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
H-H-Aib-[3-(1-피라졸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; 및
H-H-Aib-[3-(2-푸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2 .
이전과 같이, 화합물의 후자의 두 그룹 각각에서 개별 화합물은 각 본 발명의 화합물의 개별적 구현예를 구성한다.
본 발명의 조성물(특히 약학적 조성물)은 본 발명의 화합물의 안정성을 추가적으로 증진, 생물학적 이용가능성을 증가, 용해성을 증가, 부작용을 감소, 당해 기술 분야에 숙련가에게 잘 알려진 시간 요법을 달성, 또는 환자의 순응도를 증가시키기 위해, 또는 약물 담체, 약물 전달 시스템 또는 발전된 약물 전달 시스템, 또는 그의 임의의 조합에서 추가적으로 혼합되거나, 또는 예를 들어 공유결합, 소수성 및 정전기적 상호작용을 통해 결합된다. 담체, 약물 전달 시스템 및 발전된 약물 전달 시스템의 예는 폴리머, 예를 들어, 셀룰로오스 및 유도체; 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트란 및 유도체; 전분 및 유도체; 폴리(비닐 알코올); 아크릴레이트 및 메타아크릴레이트 폴리머; 폴리락틱 및 폴리콜릭 산, 및 그것의 블록(block) 코-폴리머; 폴리에틸렌 글리콜; 담체 단백질, 예를 들어 알부민; 겔, 예를 들어 열연화 시스템, 예를 들어 당해 기술 분야에 숙련가에게 잘 알려진 블록 코-폴리머 시스템; 교질입자; 리포좀; 마이크로스피어; 나노미립자; 액상 크리스탈 및 그의 분산물; 지질-물 시스템에서 위상 작용의 당해 기술 분야에 숙련가에게 잘 알려진 L2 상 및 그의 분산물; 폴리머성 교질입자; 복합 유제, 자가-유화, 자가-마이크로유화; 사이클로덱스트린 및 그것의 유도체; 및 덴드리머를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
폴리에틸렌 글리콜(PEG)로 유도체화함으로써 글루카곤/GLP-1 이중 수용체 작용제 화합물의 반감기를 연장하려는 시도는 이미 진행되어 왔다(WO2008/101017 참조). 그러나 그러한 유도체화는 펩티드 골격의 중심부보다는 분자의 C-말단에 적용했을 때 가장 효과적인 것 같고, 그러한 화합물의 효능은 비변형 펩티드에 상응하는 것과 비교하여 일반적으로 감소하는 것 같다.
17번 및 18번 위치에 염기성 아미노산 잔기(천연 글루카곤의 Arg 잔기 둘 모두)의 존재는 일반적으로 완전한 글루카곤 수용체 활성에 필요하다고 여겨진다(Unson et al. J. Biol. Chem. 1998, 273, 10308-10312). 그러나, 본 발명의 체계에서, 18번 위치의 아미노산 잔기가 알라닌인 경우, 17번 위치에서 소수성 아미노산 잔기로의 치환은 여전히 높은 효능의 화합물을 생산할 수 있는 것 같다; 이는 17번 위치의 아미노산 잔기가 친유성 치환기로 유도체화된 본 발명의 화합물의 경우에도 적용되며, 그 점에서 그러한 화합물은 글루카곤 및 GLP-1 수용체 둘 모두에서 높은 잠재성을 유지할 수 있지만, 지체된 약물동력학 프로필을 또한 나타낼 수 있다. 이는 염기성 아민 측쇄에서 중성 아미드기로 전환하는, 17번 위치의 리신 잔기가 유도체화되는 경우일 수도 있다.
펩티드 합성
본 발명의 화합물의 펩티드 성분은 표준 합성 방법, 재조합 발현 시스템, 또는 임의의 다른 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서 펩티드는 예를 들어 하기를 포함하는 방법을 포함하는 다수의 방법으로 합성될 수 있다:
(a) 펩티드를 고체상 또는 액체상 방법의 수단으로 단계적으로 또는 단편 조립에 의해 합성하고, 최종 펩티드 생성물을 분리 및 정제하는 방법; 또는
(b) 펩티드를 인코딩하는 핵산 작제물을 숙주 세포내에서 발현시키고, 발현
생성물을 숙주 세포 배양물로부터 회수하는 방법; 또는
(c) 펩티드를 인코딩하는 핵산 작제물의 무세포 시험관내 발현을 수행하고,
발현 생성물을 회수하는 방법,
또는 방법 (a), (b) 및 (c)의 임의의 조합을 채택하여 펩티드의 단편을 수득하고, 이어서 단편을 연결시켜 완전한 펩티드를 수득하고, 당해 펩티드를 회수하는 방법.
본 발명의 화합물을 고체상 또는 액체상 펩티드 합성을 이용하여 본 발명의 화합물을 합성하는 것이 종종 바람직할 수 있으며, 이의 방법론은 펩티드 합성의 당해 기술 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, WO 98/11125 및 문헌 [Fields, G.B. et al., 2002, "Principles and practice of solid - phase peptide synthesis"] 및 본원에 제공된 실시예에 관하여 언급될 수 있다.
친유성 치환기
이미 논의된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 몇몇 서열 위치 (17번 위치와 같은, 17번, 20번, 24번, 27번 및/또는 28번 위치) 중 하나에서 아미노산 잔기의 측쇄는 친유성 부분 Z1에 직접적으로 또는 스페이서 그룹 Z2을 통하여 접합될 수 있다. 임의의 특정 이론으로 구속되는 바 없이, 친유성 치환기(부분)는 혈류에서 알부민에 결합되며, 그 때문에 화합물의 반감기의 수반된 향상과 함께 효소적 분해로부터 차폐된다. 그러한 친유성 부분의 존재는 예를 들어, 글루카곤 수용체 및/또는 GLP-1 수용체에 대하여 화합물의 잠재성을 또한 조절할 수 있다.
용어 "접합된"은 본원에서 하나의 인식가능한 화학적 부분을 다른 것에 연결 또는 부착하는 것, 및 그러한 부분들 간의 구조적 관계를 설명하는 데에 쓰인다. 그것이 임의의 특정 합성 방법을 암시하는 것으로 받아들여져서는 않된다.
스페이서 Z2는, 존재할 경우에, 친유성 부분 Z1과 본 발명의 화합물의 논의의 아미노산 잔기 사이에 간격을 제공하는 데에 쓰인다.
예시로서, 친유성 치환기는 에스테르, 설포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드 또는 설폰아미드 기능성을 통해서 아미노산 측쇄 또는 끼어있는 스페이서 부분에 적합하게 부착된다.
그에 부응하여, 친유성 치환기는 에스테르, 설포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드 또는 설폰아미드의 일부를 형성하는 아실기 또는 설폰기, 또는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 바람직하게 포함하는 것으로 이해될 것이다. 친유성 치환기의 아실기가 아미노 측쇄 또는 스페이서와 아미드 또는 에스테르의 부분을 형성하는 것이 바람직하다.
상기에 이미 나타낸 바와 같이, 친유성 치환기 또는 부분은 10 내지 24 개의 탄소 원자, 예를 들어 10 내지 20 개의 탄소 원자와 같은, 10 내지 22 개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 사슬을 포함할 수 있다.
그것은 종종 바람직하게는 적어도 11 개의 탄소 원자, 및 바람직하게는 18 개의 탄소 원자 또는 그 미만을 갖는다. 예를 들어, 탄화수소 사슬은 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 개의 탄소 원자를 함유한다. 탄화수소 사슬은 선형 또는 가지형일 수 있고, 포화되거나 포화되지 않을 수 있다. 상기의 논의로부터, 탄화수소 사슬은 아미노산 측쇄 또는 스페이서에 공유적 부착 부위를 형성하는 부분, 예를 들어 아실기, 설포닐기, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자로 바람직하게 치환될 수 있다. 가장 바람직하게 탄화수소 사슬은 아실기로 치환되며, 따라서 탄화수소 사슬은 알카노일기, 예를 들어 도데카노일, 트리데카노일, 2-부틸옥타노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 헵타데카노일, 옥타데카노일 또는 에이코사노일기의 부분일 수 있다.
이미 언급한 것처럼, 친유성 치환기 Z1은 논의의 아미노산 측쇄에 스페이서 Z2에 의해 접합 될 수 있다. 존재할 경우에, 스페이서는 친유성 치환기 및 아미노산 측쇄에 공유적으로 부착(결합)된다. 스페이서는 친유성 치환기 및 아미노산 측쇄에 에스테르, 설포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드 또는 설폰아미드 기능성에 의하여 독립적으로 부착된다. 따라서, 스페이서는 아실, 설포닐, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 독립적으로 선택된 두 개의 부분을 포함할 수 있다. 스페이서 Z2는 선형 탄소1 -10 탄화수소 사슬, 더 바람직하게는 선형 탄소1 -5 탄화수소 사슬로 구성될 수 있다. 그것은 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬 아민, C1 - 6알킬 히드록시 및 C1 - 6알킬 카복시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 추가 치환될 수 있다.
대안적으로, 스페이서 Z2는 예를 들어, 자연적으로 발생하는 또는 비자연적으로 발생하는 임의의 아미노산의 잔기일 수 있다. 예를 들면, 스페이서는 Gly, Pro, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Cys, Phe, Tyr, Trp, His, Lys, Arg, Gln, Asn, α-Glu, γ-Glu (이소Glu로도 지칭됨), ε-Lys, Asp, Ser, Thr, Gaba, Aib, β-Ala (즉, 3-아미노프로파노일), 4-아미노부타노일, 5-아미노펜타노일, 6-아미노헥사노일 7-아미노헵타노일, 8-아미노옥타노일, 9-아미노노나노일, 10-아미노데카노일 또는 8-아미노-3,6-디옥사옥타노일의 잔기일 수 있다. 특정 구현예에서, 스페이서는 Glu, γ-Glu, ε-Lys, β-Ala(즉, 3-아미노프로파노일), 4-아미노부타노일, 8-아미노옥타노일, 또는 8-아미노-3,6-디옥사옥타노일의 잔기일 수 있다.
친유성 치환기가 접합되는 아미노산 측쇄는 Glu, Lys, Ser 또는 Cys 잔기의 측쇄, 예를 들어 Lys, Glu 또는 Cys 잔기의 측쇄일 수 있다. 둘 이상의 아미노산 잔기 측쇄가 친유성 치환기를 보유하는 경우, 그것들은 이들 잔기로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 따라서, 아미노산 측쇄는 스페이서 또는 친유성 치환기와 에스테르, 설포닐 에스테르, 티오에스테르, 아미드 또는 설폰아미드 연결을 형성하기 위해 카복시, 히드록시, 티올, 아미드 또는 아민기를 포함할 수 있다.
친유성 부분 Z1 및 스페이서 Z2를 포함하는 친유성 치환기의 예는 하기에 보여진다:
Figure pct00001
상기의 예에서, 화학식 Ⅰ의 펩티드의 Lys 잔기의 측쇄는 γ-Glu 스페이서(Z2)에 아미드 연결을 통해서 공유적으로 부착되며, 헥사데카노일기(Z1)는 γ-Glu 스페이서에 아미드 연결을 통해서 유사하게 공유적으로 부착된다. Lys 잔기에 접합되는, 친유성 부분 및 스페이서의 이러한 조합은 예를 들어, 본 발명의 특정 화합물의 화학식에서 보여졌을 때, 약칭 표기법 K(헥사데카노일-γ-Glu)[또는 K(헥사데카노일-이소Glu)]로 나타낼 수 있다. 부분 γ-Glu은 (이미 언급한대로) 또한 이소Glu로 나타낼 수 있으며, 그리고 헥사데카노일기는 또한 팔미토일기로 나타낼 수 있는 것처럼, PCT/GB2008/004121에서 예시로 쓰인 것처럼, 그것은 표기법 (헥사데카노일-γ-Glu)가 특히 표기법 (이소Glu(Palm)) 또는 (이소Glu(팔미토일))에 등가임이 명백할 것이다.
숙련가는 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 적합한 기술을 잘 알고 있을 것이다. 적합한 화학의 예는, WO98/08871, WO00/55184, WO00/55119, Madsen et al (J. Med. Chem. 2007, 50, 6126-32), 및 Knudsen et al. 2000 (J. Med Chem. 43, 1664-1669)을 참고하라.
효능
GLP-1 또는 글루카곤(Glu) 수용체에 대한 관련 화합물의 결합은 작용제(agonist) 활성의 지표(indication)로서 사용될 수 있으나, 일반적으로, 관련 수용체에 대한 화합물의 결합으로 야기되는 세포내 시그널링을 측정하는 생물학적 분석을 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 글루카곤 작용제에 의한 글루카곤 수용체의 활성화는 세포 사이클릭 AMP(cAMP) 형성을 자극할 것이다. 유사하게, GLP-1 작용제에 의한 GLP-1 수용체의 활성화는 세포 cAMP 형성을 자극할 것이다. 따라서, 이들 2개의 수용체 중 하나를 발현하는 적합한 세포내에서 cAMP의 생산을 사용하여 관련 수용체 활성을 모니터링할 수 있다. 따라서, 하나는 GLP-1 수용체를 발현하고 다른 것은 글루카곤 수용체를 발현하는, 세포 유형의 적합한 쌍의 사용은 수용체 유형 둘 모두에 대한 작용제 활성을 측정하는데 사용될 수 있다.
숙련가는 적합한 분석(assay) 형식을 인식할 것이며, 실시예들이 하기에 제공된다. GLP-1 수용체 및/또는 글루카곤 수용체는 실시예들에 기술된 수용체의 서열을 가질 수 있다. 예를 들어, 분석은 일차 수탁 번호 GI:4503947(NP_000151.1)을 갖는 인간 글루카곤 수용체(글루카곤-R) 및/또는 일차 수탁 번호 GI:166795283(NP_002053.3)을 갖는 인간 글루카곤-유사 펩티드 1 수용체(GLP-1R)를 사용할 수 있다. 전구체 단백질의 서열이 언급될 때, 분석은 시그널 서열이 부재한 성숙한 단백질을 사용할 수 있음을 이러한 관련성에서 이해하여야 한다.
EC50 값은 제공된 수용체에서 작용제 효능의 수치 척도로서 사용될 수 있다. EC50 값은 특정 분석에서 그 화합물의 최대 활성의 1/2을 달성하는데 요구되는 화합물의 농도의 측정치이다. 따라서, 예를 들어, 특정 분석에서 천연 글루카곤의 EC50[GLP-1R]보다 낮은 EC50[GLP-1R]값을 갖는 화합물은 글루카곤 자체보다 GLP-1 수용체에서 더 높은 효능을 갖는 것으로 간주될 수 있다.
여기에서 설명한 대로 본 발명의 화합물은 전형적으로 적어도 GLP-1 수용체 작용제인데, 즉, 그것들은 GLP-1 수용체(GLP-1R)를 발현하는 세포에서 cAMP 형성을 자극할 수 있는 반면에, 본 발명의 특정 화합물은 글루카곤/GLP-1 수용체 이중 작용제인데, 즉, 그것들은 글루카곤 수용체(glu-R)를 발현하는 세포 및 GLP-1 수용체(GLP-1R)를 발현하는 세포에서 cAMP 형성을 자극할 수 있다. 각각의 수용체의 자극은 독립된 분석에서 측정하고 그 후 서로 비교할 수 있다. 제공된 화합물에 대해 글루카곤 수용체에 대한 활성의 EC50 값(EC50 [글루카곤-R])을 GLP-1 수용체 대한 활성의 EC50 값(EC50[GLP-1R])을 비교함으로써, 그 화합물의 상대적인 글루카곤 수용체 선택성(%)은 하기와 같이 특정할 수 있다:
상대적인 글루카콘-R 선택성 = (1/EC50[글루카곤-R])x100%/(1/EC50[글루카곤-R]+1/EC50[GLP-1R])
상기 화합물의 상대적인 GLP-1R 선택성(%)은 하기와 같이 상응하여 특정할 수 있다:
상대적인 GLP-1R 선택성 = (1/EC50[GLP-1R])x100%/(1/EC50[글루카곤-R]+1/EC50 [GLP-1R])
화합물의 상대적인 선택성은 GLP-1 수용체 및 글루카곤 수용체에 대한 이의 효과 각각을 직접 비교하도록 한다. 예를 들어, 주어진 화합물의 상대적인 GLP-1 선택성이 높을수록, 글루카곤 수용체에 비하여 GLP-1 수용체에 대해 그 화합물이 더욱 효과적이다.
하기 기술된 분석을 사용하여, 본 발명자들은 인간 글루카곤에 대한 상대적인 GLP-1 선택성이 대략 5%인 것을 알아내었다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 인간 글루카곤보다 높은 상대적인 GLP-1R 선택성을 갖는다. 따라서, 특정한 수준의 글루카곤 수용체(glu-R) 작용제 활성의 경우, 본 화합물은 글루카곤보다 더 높은 수준의 GLP-1R 작용제 활성(즉, GLP-1 수용체에서 더 높은 효능)을 나타낼 것이다. 글루카곤 및 GLP-1 수용체에서 특정 화합물의 절대 효능이, 적절한 상대적인 GLP-1R 선택성이 달성되는 한, 천연의 인간 글루카곤의 효능보다 더 높거나, 낮거나 또는 대략 동일할 수 있음을 이해할 것이다.
그럼에도 불구하고, 본 발명의 일부 화합물은 인간 글루카곤보다 더 낮은 EC50[GLP-1R]을 가질 수 있다. 일부 화합물은 글루카곤보다 더 낮은 EC50[GLP-1R]을 가지면서 인간 글루카곤보다 10배 미만, 예를 들어, 인간 글루카곤보다 5배 미만, 또는 인간 글루카곤보다 2배 미만인 EC50[글루카곤-R]값을 유지할 수 있다.
어떠한 경우에는 glu-R 및 GLP-1R 둘 모두에 대한 주어진 화합물의 EC50은 약 1nM, 또는 1nM 미만과 같이, 약 2nM 미만이 바람직할 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 인간 글루카곤에 대한 값보다 약 10배 미만, 예를 들어,인간 글루카곤에 대한 값보다 2배 미만과 같이 약 5배 미만의 EC50[글루카곤-R]을 가질 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 추가적으로 인간 글루카곤에 대한 값보다 약 10배 미만, 예를 들어,인간 글루카곤에 대한 값보다 2배 미만과 같이 약 5배 미만의 EC50[글루카곤-R]값을 가질 수 있는 반면에, 인간 글루카곤에 대한 값과 대략 동일하거나, 또는 인간 글루카곤에 대한 값의 1/2 미만과 같이 인간 글루카곤에 대한 값 미만인, 예를 들어 인간 글루카곤의 1/5 미만 또는 심지어 1/10 미만의 EC50[GLP-1R]값을 가질 수 있다.
상기 화합물의 상대적인 GLP-1R 선택성은 5% 초과 내지 95% 미만과 같이, 5% 초과 및 100% 미만일 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은, 5 내지 20%, 10 내지 30%, 20 내지 50%, 30 내지 70%, 또는 50 내지 80%, 또는 30 내지 50%, 40 내지 60,%, 50 내지 70% 또는 75 내지 95%의 상대적인 GLP-1R 선택성을 가질 수 있다.
치료학적 용도
본 발명의 화합물은 특히, 비만 및 당뇨병(당뇨)를 포함하는 대사 질환에 대하여 매력적인 치료적 선택을 제공할 수 있다.
당뇨는 인슐린 분비, 인슐린 작용, 또는 둘 모두에서의 결함으로부터 야기되는 고혈당을 특징으로 하는 대사 질환의 집단을 포함한다. 당뇨의 급성 징후는 지나친 소변 생산, 결과적인 보상 갈증 및 증가된 액체 섭취, 흐릿한 시야, 설명할 수 없는 체중 감소, 무기력 및 에너지 대사에서의 변화를 포함한다. 당뇨의 만성 고혈당은 여러 기관, 특히 눈, 신장, 신경, 심장 및 혈관의 장기적인 손상, 그리고 기능장애 및 부전과 관련된다. 당뇨는 병인론적 특징에 기초하여 1형 당뇨, 2형 당뇨 및 임신중 당뇨로 분류된다.
1형 당뇨는 전체 당뇨 사례의 약 5-10%를 차지하며, 인슐린을 분비하는 췌장 β-세포의 자가면역성 파괴에 의해 유발되는 것으로 여겨진다.
2형 당뇨는 전체 당뇨 사례의 약 90-95%를 차지하며, 대사 질환의 복잡한 세트의 결과이다. 2형 당뇨는 내인성 인슐린 생산이 진단적 기준치 이하로 혈장 글루코스 수준을 유지하기에 불충분하게 되는 결과이다.
임신중 당뇨는 임신 중에 확인되는 어느 정도의 글루코스 불내성을 말한다.
당뇨병전증은 공복시 글루코스 장애 및 글루코스 내성 장애를 포함하며, 혈액 글루코스 수준이 상승하였지만, 그러나 여전히 당뇨로 임상적 진단이 확정되는 수준 이하의 상태인 경우 발생하는 그러한 상태를 말한다.
2형 당뇨 및 당뇨병전증을 갖고 있는 사람들의 상당수는 복부 비만(복부 내부 기관 주변의 과도한 지방 조직), 죽상 경화성 이상 지혈증(동맥 벽에 플라크 축적을 조장하는 높은 트리글리세리드 수준, 낮은 HDL 콜레스테롤 및/또는 높은 LDL 콜레스테롤 수준을 포함하는 혈액 지방 질병), 혈압의 상승(고혈압), 전혈전 상태(예, 혈액에서 높은 피브리노겐 또는 플라스미노겐 활성제 저해제-1 수준) 및 전염증 상태(예, 혈액에서 상승된 C-반응 단백질 수준)을 포함하는 부가적인 대사성 위험 인자의 높은 빈도 때문에 질병률 및 사망률의 위험이 증가되어 있다.
역으로, 비만은 예를 들어, 특정 타입의 암, 폐쇄성 수면 무호흡증 및 담낭 질환뿐만 아니라, 당뇨병전증, 2형 당뇨병을 발생시키는 증가된 위험을 부여한다.
이상지혈증은 심혈관 질환의 증가된 위험과 관련되어 있다. 고밀도 리포단백질(HDL)은 혈장 HDL 농도와 아테롬성 동맥 경화증의 위험 사이에 역상관 관계가 존재하므로 임상적으로 중요하다. 아테롬성 플라크에서 축적된 콜레스테롤의 주요 부분은 저밀도 리포단백질(LDL)에서 유래하며, 이러한 이유로 상승된 LDL 수준은 아테롬성 동맥 경화증과 밀접하게 관련되어 있다. 특히, HDL/LDL 비율은 죽상동맥경화증 및 관상동맥 죽상동맥경화증의 임상적 위험 지표이다.
임의의 특정한 이론으로 구속받고 싶지는 않지만, 글루카곤/GLP-1 수용체 이중 작용제로서 작용하는 본 발명의 화합물은 글루카곤의, 예를 들어, 지방 대사에 대한 생리학적 효과와 예를 들어 혈중 글루코스 수준 및 음식 섭취에 대한 GLP-1의 생리학적 효과를 조합할 수 있다. 그러므로 그들은 과도한 지방 조직의 제거를 가속하고, 지속 가능한 체중 감소를 유도하며, 그리고 혈당 조절을 증진하도록 작용할 수 있다. 글루카곤/GLP-1 수용체 이중 작용제는 높은 콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤 수준과 같은, 심혈관 위험 인자를 감소하도록 작용할 수 있다.
그러므로 본 발명의 화합물은 체중 증가를 예방하거나, 체중 감소를 촉진하거나, 과체중을 낮추거나 또는 병적 비만증을 포함하는 비만을 치료(예, 식욕, 섭식, 음식 섭취, 칼로리 섭취 및/또는 에너지 소비의 조절에 의해)하며, 마찬가지로 비만 관련 염증, 비만 관련 담낭 질환 및 비만 유도된 수면 무호흡증을 포함하지만 이에 한정되지 않는 관련된 질병 및 건강상태를 치료하는 약학적 물질로서 가치있을 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 인슐린 저항성, 글루코스 민감증, 당뇨병전증, 공복시 증가된 글루코스, 2형 당뇨병, 고혈압, 이상지혈증(또는 이들 대사 위험 인자들의 조합), 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 말초 동맥 질환 및 뇌졸중의 치료에 유용할 수 있다. 이들은 비만과 관련될 수 있는 모든 상태이다. 그러나, 이들 상태에 대한 본 발명의 화합물의 효과는 체중에 대한 효과를 통해 전체적으로 또는 부분적으로 매개되거나, 또는 이와는 독립적일 수 있다.
약학적 조성물
본 발명의 화합물, 또는 약학적으로 수용가능한 이의 염은 저장에 적합한 약학적 조성물로서 제형화되거나 본질적으로 즉각적인 투여를 위해 만들어질 수 있으며, 그리고 전형적으로 약학적으로 수용가능한 담체에 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 그의 염을 포함한다.
치료학적 유효량의 본 발명의 화합물은 투여 경로, 치료받을 대상(인간 또는 동물), 및 논의의 대상의 물리적 특징에 의존할 것이다. 치료학적 유효량을 결정하는데 있어 이들 인자 및 그들의 관계는 의학 분야의 숙련된 의사에게 공지되어 있다. 논의의 양 및 투여 방법은 최적 효능을 달성하도록 잘 맞출 수 있고, 체중, 섭식, 공존 가능한 약물과 같은 그러한 인자들 및 의학 분야에 숙련가에게 공지된 인자들에 의존할 수 있다. 인간에게 가장 적합한 복용량 및 복용 양생법은 본원 발명에서 획득된 결과에 의해 안내될 수 있으며, 정확히 설계된 임상 시험에서 확인될 수 있다.
효과적인 복용량 및 치료 프로토콜은 실험 동물에서 낮은 복용량으로 시작하여 복용량을 증가시키는 동시에 효과 및 시스템적으로 변화하는 복용 양생법을 관찰하는 기존의 방법에 의해 결정될 수 있다. 수많은 인자들이 임상의에 의해 주어진 대상에 대해 최적의 복용량을 결정할 때 고려될 수 있다. 그러한 고려사항들은 숙련가에게 공지되어 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 구강, 직장, 비강 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내 및 경피를 포함) 투여에 적합한 제형에 이용되는 것들과 같은 임의의 표준 약학적 담체 또는 희석제를 포함한다. 치료적 용도를 위한 약학적으로 허용가능한 담체는 약학 분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.(A. R. Gennaro edit. 1985)에 설명되어 있다. 예를 들면, 약간 산성이거나 생리학적 pH인 멸균 식염수 또는 인산염-완충된 식염수(PBS)가 이용된다. 적합한 pH-완충 물질에는 인산, 시트르산, 아세트산, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(TRIS), 트리스(히드록시메틸)메틸-3-아미노프로판-설폰산(TAPS), 암모늄 비카보네이트, 디에탄올아민, 히스티딘(종종 바람직한 완충액), 아르기닌, 리신 및 아세트산, 마찬가지로 그들의 혼합물이 있다. 본 용어는 동물 또는 인간에 사용되기 위해 미국 약전(US Pharmacopeia)에 열거된 임의의 물질을 추가로 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원 발명에서 일반적으로 산 부가 염 또는 염기성 염과 같은 염을 말한다. 적합한 산 부가 염의 예는 하이드로클로라이드 염, 시트레이트 염, 아세테이트 염 및 트리플루오로아세테이트 염을 포함한다. 염기성 염의 예는 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속 이온, 칼슘과 같은 알칼리 토 금속 이온, 및 치환된 암모늄 이온, 예를 들어, NR(R')3(여기서 R 및 R'은 선택적으로 치환된 C1 - 6알킬, 선택적으로 치환된 C2 - 6알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 독립적으로 나타냄)로부터 양이온이 선택되는 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염의 다른 예는 Remington ’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985 및 최신판, 그리고 Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology에 기술되어 있다.
본원 발명에서 사용되는 용어 "치료"는 유리하거나 바람직한 임상 결과를 얻기 위한 시도를 말한다. 본 발명의 목적을 위해, 유리하거나 바람직한 결과는 증상의 완화, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않은) 상태, 질환 진행의 지연 또는 저하, 질환 상태의 완화 또는 경감, 및 탐지할 수 있거나 탐지할 수 없는 진정(부분적이거나 전체적으로)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. "치료"는 또한 치료의 부재시에 기대되는 생존과 비교하여 생존의 연장을 말한다. "치료"는 질병의 발달을 예방하거나, 또는 병리학을 변경하려는 의도를 갖고 수행되는 개입이다. 따라서, "치료"는 치료학적 치료 및 예방적 또는 방지적 조치 둘 모두를 말한다. 치료가 필요한 인간들은 이미 질병을 앓고 있는 인간들을 포함하며, 이에 더하여 질병의 발생이 방지되어야 하는 사람들을 포함하여야 한다. "치료"는 또한 치료의 부재와 비교하여 병리학 또는 증상(예, 체중 증가 또는 과혈당증)에서의 증가의 저해 또는 감소를 의미하며, 관련 상태의 완전한 중단을 의미할 필요는 없다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들어 단위 복용량 형태일 수 있다. 이러한 형태에서, 본 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 복용량으로 분할된다. 단위 복용량 형태는 포장된 제제일 수 있으며, 논의의 제제의 별개의 양을 함유하는 포장(예를 들어, 포장된 정제, 캡슐 또는 바이알 또는 앰플 중의 분말)일 수 있다. 특정 구현예에서, 포장된 형태는 이용을 위한 설명이 있는 라벨 또는 첨부물을 포함할 수 있다. 단위 복용량 형태는 또한 캡슐, 카세제(cachet) 또는 정제 자체일 수 있거나, 또는 적절한 수의 임의의 이들 포장된 형태일 수 있다. 이는 예를 들어, 펜 형태의 단일 투여량의 주사가능한 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 임의의 적합한 경로 및 투여 방법을 위해 제형화될 수 있다. 투여의 피하 또는 경피 방식은 본 발명의 화합물에 적합한 투여 경로일 수 있다.
조합 치료법
본 발명의 화합물에 대한 언급은 또한 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물 뿐만 아니라 하나 초과의 다른 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물까지 확장된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 제제, 예를 들어 당뇨, 비만, 이상지혈증 또는 고혈압의 치료에 유용한 제제와 함께 조합 치료법의 일부로서 투여될 수 있다. 이러한 경우에, 활성 제제[즉, 본 발명의 화합물(들) 및 다른 제제(들)]는 하나의 성분 및 동일한 약학적 제형으로 또는 개별적 약학적 제형으로서 함께 또는 별개로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물(또는 이의 염)은 메트포르민(metformin), 설포닐우레아, 글리니드, 디펩티딜펩티다제 IV(DPP-IV) 저해제, 글리타존(glitazone) 또는 인슐린을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 알려진 항-당뇨병 제제와 조합으로 이용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 적절한 혈당 조절을 달성하기 위해 인슐린, DPP-IV 저해제, 설포닐우레아 또는 메트포르민, 특히 설포닐우레아 또는 메트포르민과 조합으로 이용된다. 더욱 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 적절한 혈당 조절을 달성하기 위해 메트포르민, 설포닐우레아, 인슐린 또는 인슐린 유사체와 조합으로 이용된다. 인슐린 유사체의 예는 란투스™, 노보라피드™, 휴말로그™, 노보믹스™, 악트라판™ HM, 레베미르™ 및 아피드라™를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염은 추가로 글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1) 수용체 작용제, 펩티드 YY 또는 이의 유사체, 카나비노이드 수용체 1 길항제, 리파제 저해제, 멜라노코르틴 수용체 4 작용제 또는 멜라닌 농축 호르몬 수용체 1 길항제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 알려진 항-비만 제제와 함께 조합으로 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염은 또한 안지오텐신-전환 효소 저해제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 이뇨제, 베타-차단제 또는 칼슘 채널 차단제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 알려진 항-고혈압 제제와 함께 조합으로 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염은 잇따라 추가로 스타틴, 파이브레이트(fibrate), 니아신 또는 콜레스테롤 흡수 저해제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 알려진 항-이상지혈증 제제와 함께 조합으로 이용될 수 있다.
방법
사용된 약자는 하기와 같다:
ivDde: 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥실리덴)3-메틸-부틸
Dde: 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥실리덴)-에틸
DCM:　디클로로메탄
DMF:　N,N-디메틸포름아미드
DIPEA:　디이소프로필에틸아민
EtOH: 에탄올
Et2O:　디에틸 에테르
HATU:　N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메킬메탄암모늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드
MeCN:　아세토니트릴
NMP:　N-메틸피롤리돈
TFA: 트리플루오로아세트산
TIS:　트리이소프로필실란
글루카곤 유사체의 일반적인 합성
고체상 펩티드 합성은 CEM 리버티 펩티드 합성기(CEM Liberty Peptide Synthesizer) 상에서 표준 Fmoc 화학을 사용하여 수행하였다. 텐타겔 에스 램(TentaGel S Ram) 수지(1 g; 0.25 mmol/g)를 사용 전에 NMP(10 ml) 중에서 부풀리고 DCM 및 NMP를 사용하여 튜브와 반응 용기 사이로 이동시켰다.
커플링:
NMP/DMF/DCM(1:1:1; 0.2 M; 5 ㎖) 중 Fmoc-아미노산을 HATU/NMP(0.5 M; 2 ㎖) 및 DIPEA/NMP(2.0 M; 1 ㎖)와 함께 CEM 디스커버 마이크로웨이브 유닛(CEM Discover microwave unit)에서 수지에 첨가하였다. 질소를 혼합물을 통해 거품이 생기도록 하면서 커플링 혼합물을 5분 동안 75℃로 가열하였다. 그후 수지를 NMP(4 x 10 ㎖)로 세척하였다.
탈보호 :
피페리딘/NMP(20%; 10 ㎖)를 초기 탈보호를 위하여 수지에 첨가하고 혼합물을 마이크로웨이브로 가열하였다(30초; 40℃). 반응 용기를 비우고 피페리딘/NMP(20%; 10 ㎖)의 두번째 부분을 첨가하고 재사열하였다(75℃; 3분). 그후 수지를 NMP(6 x 10 ㎖)로 세척하였다.
아미노산 X 측쇄 유도체화 (아미노산 유형의 스페이서 Z 2 를 이용한 아실화 ) :
Fmoc-Lys(ivDde)-OH[또는 Fmoc-Lys(Dde)-OH], 또는 직교성 측쇄 보호기를 가진 다른 Fmoc-아미노산 X를 아실화의 위치에서 도입한다. 그후 펩티드 골격의 N-말단은 Boc2O를 사용하거나, 대안적으로 마지막 커플링에서 Boc-보호된 아미노산을 사용하여 Boc-보호한다. 펩티드는 여전히 수지에 부착되어 있는 반면, 직교성 측쇄 보호기는 선택적으로 2 x 15 분 동안 신선하게 준비된 NMP 중 히드라진 하이드레이트(2-4%)에 의해 절단한다. 비보호된 측쇄는 Fmoc-Glu-OtBu 또는 다른 보호된 스페이서 아미노산과 함께 먼저 커플링시키며, 이는 그후 피페리딘으로 탈호보되고 상기 기술된 바와 같은 펩티드 커플링 방법론을 사용하여 친유성 부분으로 아실화시킨다.
절단:
수지를 EtOH(3 x 10 ㎖) 및 Et2O(3 x 10 ㎖)로 세척하고 실온(r.t.)에서 고정 중량으로 건조시켰다. 조 펩티드를 TFA/TIS/물(95/2.5/2.5; 40 ㎖, 2 h; r.t.)로 처리하여 수지로부터 절단하였다. 대부분의 TFA를 감압하에 제거하였고, 조 펩티드를 침전시키고 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 실온에서 고정 중량으로 건조시켰다.
조 펩티드의 HPLC 정제:
조 펩티드를 완충액 A(0.1% TFA, 수성) 및 완충액 B (0.1% TFA, 90% MeCN, 수성)의 구배를 사용해 35 ㎖/분으로 작동되는, C-18 컬럼(5 cm; 10 ㎛) 및 분획 수집기가 장착된 PerSeptive Biosystems VISION Workstation을 사용하여 분취 역-상 HPLC에 의해 90% 초과로 정제하였다. 분획을 분석적인 HPLC 및 MS로 분석하고, 관련 분획을 모으고 동결건조시켰다. 최종 생성물을 HPLC 및 MS에 의해 특징화하였다.
인간 글루카곤 수용체 및 GLP -1 수용체를 각각 발현하는 세포주의 생성
인간 글루카곤 수용체(글루카곤-R)(일차 수탁 번호 P47871) 또는 인간 글루카곤-유사 펩티드 1 수용체(GLP-1R)(일차 수탁 번호 P43220)를 암호화하는 cDNA를 cDNA 클론 BC104854(MGC:132514/IMAGE:8143857) 및 BC112126(MGC:138331/IMAGE:8327594)으로부터 각각 클로닝하였다. 글루카곤-R 또는 GLP-1-R을 암호화하는 DNA를 아클로닝(subcloning)용의 말단 제한 부위를 암호화하는 프라이머를 사용하여 PCR로 증폭시켰다. 5'-말단 프라이머는 효율적인 해독을 보증하기 위해 근처의 코작 컨센서스 서열(near Kozak consensus sequence)을 추가로 암호화하였다. 글루카곤-R 및 GLP-1R을 암호화하는 DNA의 정확도를 DNA 서열분석으로 확인하였다. 글루카곤-R 또는 GLP-1-R을 암호화하는 PCR 생성물을 네오마이신(G418) 내성 마커를 함유하는 포유동물 발현 벡터내로 아클로닝하였다.
글루카곤-R 또는 GLP-1R을 암호화하는 포유동물 발현 벡터를 표준 인산 칼슘 형질감염 방법에 의해 HEK293 세포 내로 형질감염시켰다. 형질감염 48시간 후, 세포를 제한된 희석 클로닝을 위해 접종(seeding)하고 배양 배지 속에서 1 mg/ml G418로 선택하였다. 3주 후 글루카곤-R 및 GLP-1R 발현 세포의 12개의 생존하는 콜로니를 택하여, 증식시키고 하기 기술한 바와 같이 글루카곤-R 및 GLP-1R 효능 분석에서 시험하였다. 하나의 글루카곤-R 발현 클론 및 하나의 GLP-1R 발현 클론을 화합물 프로파일링을 위해 선택하였다.
글루카곤 수용체 및 GLP -1 수용체 효능 분석
인간 글루카곤-R, 또는 인간 GLP-1R을 발현하는 HEK293 세포를 웰당 40,000 개 세포로 0.01% 폴리-L-라이신이 코팅된 96-웰 미세역가 플레이트내에 접종하고 100 ㎕의 성장 배지 중의 배양물 속에서 1일 동안 성장시켰다. 분석 당일에, 성장 배지를 제거하고 세포를 200 ㎕의 타이로드 완충제(Tyrode buffer)로 1회 세척하였다. 세포를 증가하는 농도의 시험 펩티드(본 발명의 화합물), 100μM IBMX, 및 6 mM 글루코스를 함유하는 100 ㎕의 타이로드 완충제 속에서 15분 동안 37℃로 인큐베이션시켰다. 반응을 25 ㎕의 0.5 M HCl을 가하여 중지시키고 얼음 상에서 60분 동안 인큐베이션시켰다. cAMP 함량을 플래쉬플레이트®(FlashPlate®) cAMP 키트[제조원: 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)]를 사용하여 평가하였다. EC50 및 참조 화합물(글루카곤 및 GLP-1)과 비교한 상대적인 효능을 컴퓨터 보조된 곡선-핏팅으로 평가하였다.
결과
실시예 1: GLP -1 및 글루카곤 수용체에 대한 효능
상기의 방법 부분에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 화합물의 효능은 증가하는 농도의 하기의 표 1에 나열된 화합물에 인간 글루카곤-R 및 인간 GLP-1R을 발현하는 세포를 노출시키고 형성된 cAMP를 확인하여 측정하였다.
화합물에 대한 EC50 결과가 참조 화합물로서 인간 글루카곤 및 인간 GLP-1에 대한 상응하는 값과 함께 표 1에 나타낸다.
표 1. GLP-1 및 글루카곤 수용체에서 본 발명의 화합물의 효능(EC50)
Figure pct00002
a이전에 측정된 값 23에 대하여 재측정
b이전에 측정된 값 3.0에 대하여 재측정
c이전에 측정된 값 0.89에 대하여 재측정
<110> ZEALAND PHARMA A/S <120> GLUCAGON ANALOGUES <130> IPA121150 <150> DK PA 2010 00558 <151> 2010-06-24 <150> US 61/358,614 <151> 2010-06-25 <160> 87 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic peptide sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Aib <400> 1 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 2 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic peptide sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Aib <400> 2 His Xaa His Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 3 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic peptide sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Aib <400> 3 His Xaa Gln Ala Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser 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Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 8 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic peptide sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Aib <400> 8 His Xaa Gln Leu Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 9 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic peptide sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Aib <400> 9 His Xaa Gln Pro Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 10 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic peptide sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Aib <400> 10 His Xaa Gln Glu Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 11 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic peptide sequence <220> 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sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Aib-Q-DPhe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa = (hexadecanoyl-isoGlu) <400> 56 His Xaa Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Lys Xaa 1 5 10 15 Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 57 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic peptide sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa = (hexadecanoyl-isoGlu) <400> 57 His Xaa Gln Arg Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Xaa Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 30 <210> 58 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic peptide sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa = (hexadecanoyl-isoGlu) <400> 58 His Xaa Leu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Xaa Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser 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peptide sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa = (hexadecanoyl-isoGlu) <400> 67 His Xaa Ile Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Xaa Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 30 <210> 68 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic peptide sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa = (hexadecanoyl-isoGlu) <400> 68 His Xaa Gly Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Xaa Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 30 <210> 69 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic peptide sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa = (hexadecanoyl-isoGlu) <400> 69 His Xaa Pro Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Xaa Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp 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Leu Asp Ser Lys 1 5 10 15 Xaa Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 81 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic peptide sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Aib-[3-(2-thienyl)alanyl] <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = (hexadecanoyl-isoGlu) <400> 81 His Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Lys 1 5 10 15 Xaa Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 82 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic peptide sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Aib-[3-(3-thienyl)alanyl] <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = (hexadecanoyl-isoGlu) <400> 82 His Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Lys 1 5 10 15 Xaa Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 83 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic peptide sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Aib-[3-(1-pyrazolyl)alanyl] <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = (hexadecanoyl-isoGlu) <400> 83 His Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Lys 1 5 10 15 Xaa Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 84 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic peptide sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Aib-[3-(1,2,4-triazol-1-yl)alanyl] <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = (hexadecanoyl-isoGlu) <400> 84 His Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Lys 1 5 10 15 Xaa Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ser Ala 20 25 <210> 85 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic peptide sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa = Aib, Ser or Gly <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa = Gln, Glu, Gly, His, Phe, Leu, Trp, Tyr, Val, Arg, Ala, Ser, Ile, Pro, Hph, Hse, Cit, 1-Nal or 3-(heterocyclyl)alanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa = Gly, Ala, D-Ala, Val, Aib, Leu, D-Leu, Pro, Glu, Phe, D-Phe, Arg or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa = Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa = Arg or X <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa = Arg, His or X <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa = Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa = Ala or X <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa = Leu or X <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa = Arg or X, wherein each residue X is independently selected from the group consisting of Glu, Lys, Ser, Cys, Dbu, Dpr and Orn <400> 85 His Xaa Xaa Xaa Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Ser 1 5 10 15 Xaa Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Xaa Ala 20 25 <210> 86 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic peptide sequence <400> 86 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 87 <211> 37 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic peptide sequence <400> 87 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30 Arg Asn Asn Ile Ala 35

Claims (37)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    R1-Z-R2
    상기식에서,
    R1은 H, C1 -4 알킬, 아세틸, 포르밀, 벤조일 또는 트리플루오로아세틸이고;
    R2는 OH 또는 NH2이며; 및
    Z는 하기의 화학식 I:
    His-X2-X3-X4-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-X15-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala(I)을 갖는 펩티드이며;
    여기에서,
    X2는 Aib, Ser 또는 Gly이고;
    X3은 Gln, Glu, Gly, His, Phe, Leu, Trp, Tyr, Val, Arg, Ala, Ser, Ile, Pro, Hph, Hse, Cit, 1-Nal 또는 3-(헤테로시클릴)알라닌이고;
    X4는 Gly, Ala, D-Ala, Val, Aib, Leu, D-Leu, Pro, Glu, Phe, D-Phe, Arg 또는 Lys이고;
    X15는 Asp 또는 Glu이고;
    X17은 Arg 또는 X이고;
    X20은 Arg, His 또는 X이고;
    X21은 Asp 또는 Glu이고;
    X24는 Ala 또는 X이고;
    X27은 Leu 또는 X이고;
    X28은 Arg 또는 X이고;
    여기서 각 잔기 X는 독립적으로 Glu, Lys, Ser, Cys, Dbu, Dpr 및 Orn으로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    여기서 적어도 하나의 아미노산 잔기 X의 측쇄는 선택적으로 다음의 화학식:
    (i) Z1, [여기서 Z1은 X의 측쇄에 직접적으로 접합된 친유성 부분임]; 또는
    (ii) Z1Z2, [여기서 Z1은 친유성 부분이고, Z2는 스페이서이며, 그리고 Z1은 Z2를 통해 X의 측쇄에 연결됨]을 갖는 친유성 치환기에 접합되며;
    단, X3가 Gln인 경우, X4가 Gly가 아님.
  2. 제1항에 있어서, 상기 잔기 X의 하나 이상이 독립적으로 Lys, Glu, Dbu, Dpr 및 Orn으로부터 선택되는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X17은 Lys 및 Cys로부터 선택되며;
    X20은 His, Lys, Arg 및 Cys로부터 선택되며;
    X24는 Lys, Glu 및 Ala로부터 선택되며;
    X27은 Leu 및 Lys로부터 선택되며; 및/또는
    X28은 Ser, Arg 및 Lys로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 I의 상기 펩티드가 하나 이상의 하기 잔기의 조합을 포함하는 것인 화합물:
    X2는 Aib 이고 X17은 Lys이며;
    X2는 Aib 이고 X17은 Cys이며;
    X2는 Aib 이고 X20은 Cys이며;
    X2는 Aib 이고 X28은 Lys이며;
    X17은 Lys 이고 X20은 Lys이며;
    X17은 Lys 이고 X21은 Asp이며;
    X17은 Lys 이고 X24는 Glu이며;
    X17은 Lys 이고 X27은 Leu이며;
    X17은 Lys 이고 X27은 Lys이며;
    X17은 Lys 이고 X28은 Ser이며;
    X17은 Lys 이고 X28은 Arg이며;
    X20은 Lys 이고 X27은 Leu이며;
    X21은 Asp 이고 X27은 Leu이며;
    X17은 Lys, X24는 Glu 이고 X28은 Arg이며;
    X17은 Lys, X24는 Glu 이고 X28은 Lys이며;
    X17은 Lys, X27은 Leu 이고 X28은 Ser이며;
    X17은 Lys, X27은 Leu 이고 X28은 Arg이며;
    X20은 Lys, X24는 Glu 이고 X27은 Leu이며;
    X20은 Lys, X27은 Leu 이고 X28은 Ser이며;
    X20은 Lys, X27은 Leu 이고 X28은 Arg이며;
    X17은 Lys, X20은 His, X24는 Glu 이고 X28은 Ser이며;
    X17은 Lys, X20은 Lys, X24는 Glu 이고 X27은 Leu이며; 또는
    X17은 Cys, X20은 Lys, X24는 Glu 이고 X27은 Leu임.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 상기 펩티드가 단지 하나의 아미노산 잔기 X를 함유하는 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 I의 상기 펩티드가 단지 하나의 Lys 잔기, 단지 하나의 Cys 잔기 또는 오로지 하나의 Glu 잔기를 함유하며, 상기 친유성 치환기가 그 잔기에 접합되는 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 펩티드 서열이 하나 이상의 분자내 가교(intramolecular bridge)를 포함하는 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 분자내 가교가 화학식 I의 직선형 아미노산 서열에서 세개의 아미노산에 의해 분리된 두개의 아미노산 잔기의 측쇄 사이에 형성되는 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 분자내 가교가 아미노산 잔기 쌍 17 및 21, 20 및 24, 또는 24 및 28의 측쇄 사이에 형성되는 것인 화합물.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자내 가교가 염 가교 또는 락탐환인 것인 화합물.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분자내 가교가 하기 잔기의 쌍과 관련되는 것인 화합물:
    X17은 Arg 이고 X21은 Glu이며;
    X17은 Lys 이고 X21은 Glu이며;
    X17은 Arg 이고 X21은 Asp이며;
    X17은 Lys 이고 X21은 Asp이며;
    X20은 Glu 이고 X24는 Lys이며;
    X20은 Lys 이고 X24는 Glu이며;
    X20은 Arg 이고 X24는 Glu이며;
    X24는 Glu 이고 X28은 Lys이며;
    X24는 Glu 이고 X28은 Arg이며; 또는
    X24는 Lys 이고 X28은 Glu임.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 17번, 20번, 24번, 27번 또는 28번 위치에서, 바람직하게는 17번 또는 20번 위치에서, 특히 17번 위치에서 단지 하나의 친유성 치환기를 갖는 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 정확히 두개의 친유성 치환기를 가지며, 17번, 20번, 24번, 27번 또는 28번 위치 중 하나에서 각각의 아미노산 잔기에 각각 접합된 것인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 화합물이 17번 및 20번, 17번 및 24번, 17번 및 27번, 또는 17번 및 28번; 20번 및 24번, 20번 및 27번, 또는 20번 및 28번; 24번 및 27번, 또는 24번 및 28번; 또는 27번 및 28번 위치에서 각각의 아미노산 잔기 상에 친유성 치환기를 갖는 것인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 화학식 I의 상기 펩티드가 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 것인 화합물:
    H-Aib-EGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA
    H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-QATFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-QVTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    HGQ-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    HGEGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    HSQ-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-QPTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-QETFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-Q-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-QFTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-QRTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-Hph-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-WGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-QKTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-RGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHEFVEWLLEA;
    H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-HGTFTSDYSKYLESKAAEEFVEWLLEA;
    H-Aib-1Nal-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-[3-(2-푸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-[3-(4-티아졸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-[3-(3-피리딜)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-[3-(4-피리딜)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-[3-(2-티에닐)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-[3-(3-티에닐)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-[3-(1-피라졸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 및
    H-Aib-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA.
  16. 제 15항에 있어서, 화학식 I의 상기 펩티드가 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 것인 화합물:
    H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    HGEGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHEFVEWLLEA;
    H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-HGTFTSDYSKYLESKAAEEFVEWLLEA;
    H-Aib-[3-(2-푸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-[3-(4-티아졸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-[3-(3-피리딜)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-[3-(2-티에닐)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-[3-(3-티에닐)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-[3-(1-피라졸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA; 및
    H-Aib-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA.
  17. 제1항에 있어서, 화학식 I의 상기 펩티드가 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 것인 화합물:
    H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
    HGEGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHEFVEWLLEA;
    H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK(헥사데카노일-이소Glu)-AAEEFVEWLLEA;
    H-Aib-[3-(2-푸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-[3-(4-티아졸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-[3-(3-피리딜)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-[3-(2-티에닐)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-[3-(3-티에닐)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA;
    H-Aib-[3-(1-피라졸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA; 및
    H-Aib-[3-(1,2,4-트리아졸-1-yl)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA.
  18. 제1항에 있어서, 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물:
    H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-HGEGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHEFVEWLLEA-NH2;
    H-H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK(헥사데카노일-이소Glu)-AAEEFVEWLLEA-NH2;
    H-H-Aib-[3-(2-푸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-[3-(4-티아졸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-[3-(3-피리딜)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-[3-(2-티에닐)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-[3-(3-티에닐)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-[3-(1-피라졸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2; 및
    H-H-Aib-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2.
  19. 제 1항에 있어서, X3이 Gln, His, Ile, Tyr, Pro, Hse, 3-(4-티아졸릴)알라닐, 3-(3-피리딜)알라닐, 3-(2-티에닐)알라닐, 3-(3-티에닐)알라닐 및 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)알라닐 중 선택된 것인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, X4가 Gly, D-Ala, D-Leu 및 D-Phe 중 선택된 것인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, X3이 Glu, Gly, Leu, Val, Ala, Ser, Cit, 3-(2-푸릴)알라닐 및 3-(1-피라졸릴)알라닐 중 선택된 것인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, X4가 Gly인 것인 화합물.
  23. 제19항 또는 제20항에 있어서, 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것인 화합물:
    H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
    H-H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
    H-H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
    H-H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
    H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHEFVEWLLEA -NH2;
    H-H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
    H-H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
    H-H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
    H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK(헥사데카노일-이소Glu)-AAEEFVEWLLEA -NH2;
    H-H-Aib-[3-(4-티아졸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
    H-H-Aib-[3-(3-피리딜)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
    H-H-Aib-[3-(2-티에닐)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2;
    H-H-Aib-[3-(3-티에닐)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2; 및
    H-H-Aib-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA -NH2.
  24. 제21항 또는 제22항에 있어서, 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물:
    H-HGEGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2;
    H-H-Aib-[3-(1-피라졸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2; 및
    H-H-Aib-[3-(2-푸릴)알라닐]-GTFTSDYSKYLDSK(헥사데카노일-이소Glu)-AAHDFVEWLLSA-NH2.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체를 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 의학 치료 방법에서 사용하기 위한 화합물.
  27. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 이를 필요로 하는 개체에서 체중 증가를 예방하거나 체중 감소를 촉진하는데 사용하기 위한 화합물.
  28. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 순환 글루코스 수준, 글루코스 내성 및/또는 순환 콜레스테롤 수준을 개선시키고, 순환 LDL 수준을 저하시키고/저하시키거나, HDL/LDL 비를 증가시키는 방법에서 사용하기 위한 화합물.
  29. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 과체중에 의해 야기되거나 특징지어지는 병태의 치료, 예컨대 비만, 병적 비만, 비만-관련된 염증, 비만-관련된 담낭 질환, 비만-유도된 수면 무호흡, 대사 증후군, 전-당뇨병, 인슐린 저항성, 글루코스 불내성, 2형 당뇨병, 1형 당뇨병, 고혈압, 동맥경화 유발 이상지혈증, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 관상 동맥 심질환, 말초 동맥 질환, 뇌졸증 또는 미세혈관 질환의 치료 및/또는 예방 방법에서 사용하기 위한 화합물.
  30. 이를 필요로 하는 개체에서 체중 증가를 예방하거나 체중 감소를 촉진하기 위한 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  31. 이를 필요로 하는 개체에서 순환 글루코스 수준, 글루코스 내성 및/또는 순환 콜레스테롤 수준을 개선시키고, 순환 LDL 수준을 저하시키고/저하시키거나, HDL/LDL 비를 증가시키는 방법에서 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  32. 이를 필요로 하는 개체에서 과체중에 의해 야기되거나 특징지어지는 병태의 치료, 예컨대 비만, 병적 비만, 비만-관련된 염증, 비만-관련된 담낭 질환, 비만-유도된 수면 무호흡, 전-당뇨병, 인슐린 저항성, 글루코스 불내성, 2형 당뇨병, 1형 당뇨병, 고혈압, 동맥경화 유발 이상지혈증, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 관상 동맥 심질환, 말초 동맥 질환, 뇌졸증 또는 미세혈관 질환의 치료 및/또는 예방 방법에서 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  33. 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 당뇨, 비만, 이상지혈증 또는 고혈압의 치료를 위한 제제와 함께 조합 치료법의 일부로서 투여되는 것인 화합물, 용도 또는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 당뇨병의 치료를 위한 상기 제제가 메트포르민, 설포닐우레아, 글리니드, DPP-IV 억제제, 글리타존, 인슐린 또는 인슐린 유사체인 것인 화합물, 용도 또는 방법.
  35. 제33항에 있어서, 비만의 치료를 위한 상기 제제가 글루카곤-유사 펩티드 수용체 1 작용제, 펩티드 YY 또는 이의 유사체, 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 리파제 억제제, 멜라노코르틴 수용체 4 작용제 또는 멜라닌 농축 호르몬 수용체 1 길항제인 것인 화합물, 용도 또는 방법.
  36. 제33항에 있어서, 고혈압의 치료를 위한 상기 제제가 안지오텐신-전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 이뇨제, 베타-차단제 또는 칼? 채널 차단제인 것인 화합물, 용도 또는 방법.
  37. 제33항에 있어서, 이상지혈증의 치료를 위한 상기 제제가 스타틴, 파이브레이트, 니아신 또는 콜레스테롤 흡수 억제제인 것인 화합물, 용도 또는 방법.
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