CN116854804A - 酰化胃泌酸调节素肽类似物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及酰化胃泌酸调节素肽类似物。本发明还涉及包含其的药物组合物，该药物组合物用于肥胖或超重或伴有上述症状的糖尿病预防或治疗，上述肽与天然胃泌酸调节素相比具有对胰高血糖素样肽‑1(GLP‑1)/胰高血糖素受体的双重活性化功效以及增加的生物体内半衰期，包含上述酰化胃泌酸调节素肽类似物的药物组合物能够用于肥胖以及糖尿病等代谢疾病的治疗。
Description
本申请是申请日为2018年8月16日、发明名称为“酰化胃泌酸调节素肽类似物”的中国专利申请号201880053473.4的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种胃泌酸调节素肽类似物(oxyntomodulin peptide analogs)以及包含上述胃泌酸调节素肽类似物的可用于对肥胖或超重或伴有上述症状的非胰岛素依赖型糖尿病进行预防或治疗的药物组合物。
背景技术
代谢性疾病(Metabolic Disease，Metabolic Syndrome)是因为如葡萄糖、脂肪以及蛋白质等的代谢异常而导致的疾病，主要是对因为葡萄糖以及脂肪代谢异常而诱发的癌症、糖尿病、骨代谢疾病、脂肪肝、肥胖以及心血管系统疾病等的统称。2001年报告的美国国家胆固醇教育计划(National Cholesterol Education Program；NCEP)的成人治疗组III(adult treatment panel III，ATPⅢ)或2012年发表的国际糖尿病联盟(InternationalDiabetes Federation；IDF)代谢性疾病诊断标准如下所述。当①男性腰围达到102或94cm(分别为NCEP或IDF)、女性达到88或80cm(分别为NCEP或IDF)以上的腹部肥胖，②甘油三脂(triglycerides)达到150mg/dL以上的高甘油三酯血症，③男性高密度脂蛋白(HDL)胆固醇达到40mg/dL、女性达到50mg/dL以下，④血压达到130/85mmHg以上的高血压或⑤空腹血糖(fasting glucose)达到110mg/dL以上等五种危险因子中呈现出三种以上的症状的情形，可被分类为代谢性疾病。
根据世界卫生组织(World Health Organization；WHO)的报告，全球的肥胖发病率从1980年到2014年之间增加了2倍以上，在2014年18岁以上成人中的39％(男性38％、女性40％)为超重而13％(男性11％、女性15％)为肥胖。导致上述肥胖以及超重的根本原因在于卡路里的摄入与消耗之间的能量不均衡，目前认为导致肥胖的危险要素主要包括多脂肪和高能量密度的饮食以及因为现代社会工作性质、交通手段的变化、城市化的增加等而导致的身体活动的减少。在伴有肥胖一起出现的疾病中，仍旧是糖尿病的发病率呈现出了快速增加的趋势，18岁以上成人的糖尿病发病率从1980年的4.7％上升到了2015年的8.5％。糖尿病的发病率尤其在中产阶级以及低收入国家呈现出了高增长率，而糖尿病也是导致失明、肾衰竭、心脏病、脑卒等的主要原因。
胰高血糖素(Glucagon)是在胰脏的α细胞中生成的激素，通常起到葡萄糖的新生合成以及通过对存储在肝脏中的糖原进行分解而提高血糖的作用，当所存储的糖原被耗尽时，胰高血糖素将促使肝脏和肾脏新合成葡萄糖并起到抑制食欲以及将所存储的甘油三酯(Triglyceride)分解成脂肪酸的作用，从而通过增加能量代谢量而呈现出体重减轻药效(Diabetes.co.uk.the global diabetes community，Anim Sci J.2016；87(9):1090-1098)。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1，Glucagon-like peptide-1)是胰高血糖素衍生物中的一个，是一种起到血糖降低作用的肽激素。在餐后从小肠的L-细胞中分泌，半衰期很短，不足2分钟，当因为葡萄糖而导致分泌增加时将由胰脏的β细胞诱导胰岛素的分泌，最终从而具有调节血糖并改善β细胞功能的作用。此外，还具有如阻碍胰高血糖素分泌、抑制胃排空、减少食物摄入量等功能(Physiol Rev.2007；87(4):1409-1439)。诺和诺德公司(NovoNordisk)的利拉鲁肽(Liraglutide)是针对2型糖尿病以及肥胖适应症开发出的治疗剂，是一种每天注射1次的人体胰高血糖素样肽-1(GLP-1)衍生物。利拉鲁肽(Liraglutide)是持续性胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(agonist)，通过键合到与内因性胰高血糖素样肽-1(GLP-1)相同的受体而葡萄糖依赖性地促进胰岛素分泌，从而起到减少食欲、抑制体重增加、降低甘油三酯的作用，因此在美国以及欧洲针对2型糖尿病以产品名Victoza以及针对肥胖以产品名Saxenda进行售卖(Expert Rev Cardiovasc Ther.2015；13(7):753-767)。除利拉鲁肽(Liraglutide)之外，还开发出了如艾塞那肽(Exenatide)、利西那肽(Lixisenatide)、阿必鲁肽(albiglutide)以及杜拉鲁肽(dulaglutide)等糖尿病治疗剂。但是有报告指出，如上所述的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂会导致如恶心、呕吐以及食欲不振、头痛和便秘、腹部膨胀等副作用(Korean J Med.2014；87(1):9-13)。
胃泌酸调节素是源自于胰高血糖素的前驱体即胰高血糖素原(proglucagon)的肽，由包括胰高血糖素的完整的29个氨基酸序列的37个氨基酸肽构成，具有与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胰高血糖素受体全部键合的双重作用。能够通过减少食物摄入以及增加能量代谢而呈现出体重减轻的效果，胃泌酸调节素的这样的作用比选择性的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂更加优秀，有报告指出，关于胰高血糖素受体激活时的葡萄糖增加所导致的高血糖风险，能够通过随之一起激活的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体所诱发的胰岛素分泌而起到血糖调节作用。有报告指出，胃泌酸调节素在非临床试验中呈现出了进食摄入量和体重的减少以及能量消耗的增加和糖代谢的提升(Diabetes.2009；58(10):2258-2266)，在临床试验中向超重以及肥胖患者以每天3次的频率进行4周的皮下给药时呈现出了平均2.3kg的体重减轻(Diabetes.2005；54:2390-2395)，并且与安慰剂(placebo)组相比也确认了重要的胰岛素分泌以及血糖降低效果(Diabetes.2013；62(Suppl.1):A48)，而在另一个临床试验中持续注射胃泌酸调节素时在没有入呕吐或促进食欲等副作用的情况下确认了能量摄入减少效果(J Clin Endocrinol Metab.2003；88:4696-4701)。因为胃泌酸调节素能够呈现出血糖调节、减少食物摄入、增强饱满感等功能，因此作为以治疗肥胖以及血糖调节为目的的新型治疗方法备受瞩目(Molecular metabolism.2014；3:241-251)。但是，胃泌酸调节素与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)相似，会因为被二肽酰肽酶-IV(Dipeptidyl peptidase-IV；DPP-IV)切断而在生物体内不稳定且具有极短的半衰期(JBiol Chem.2002；278:22418-22423)。
因此，目前已经有能够通过与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)以及胰高血糖素受体均衡地选择性结合，而在药理学以及治疗学方面长期持续胃泌酸调节素的作用并克服各个激素肽的副作用的抗二肽酰肽酶-IV(DPP-IV)的胃泌酸调节素衍生物相关的研究报告(Diabetes.2009；58(10):2258-2266)，如默克公司(Merck)、丹麦生物制药公司(Zealand)、梅尔制药公司(Medimmune)、HANMI药品等多个公司正在着手开发其先导物质。
在如上所述的背景下，本发明通过开发出①赋予对二肽酰肽酶-IV(DPP-IV)的抗性、②借助于酰化方式(acylation)对代谢稳定性进行优化、③针对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)以及胰高血糖素受体，呈现出比现有的胃泌酸调节素更加优秀的活性的合成胃泌酸调节素肽类似物，从而提供用于对肥胖或伴有肥胖症状的糖尿病治疗的治疗用药物组合物。
发明内容
技术问题
本发明的目的在于提供一种胃泌酸调节素肽类似物以及包含上述胃泌酸调节素肽类似物的药物组合物，与现有的胃泌酸调节素相比，对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)以及胰高血糖素受体的活性较高、借助于酰化方式实现化学稳定性(Molecular metabolism2013；2:468-479)并借此增加在生物体内的半衰期的胃泌酸调节素肽类似物，从而用于对肥胖或超重或伴有上述症状的非胰岛素依赖型糖尿病所诱发或表征的疾病进行预防或治疗。
解决技术问题的手段
为了解决如上所述的课题，本发明提供一种作为胃泌酸调节素肽类似物的包括以下式Ⅰ的氨基酸序列的新型肽。
<式Ⅰ>
His-X1-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Arg-Arg-Ala-X10-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-X11-X12-X13-X14-X15-X16(SEQ ID NO.49)
在上述式中，
X1为Ser(丝氨酸)或Aib(aminoisobutyric acid，氨基异丁酸)；
X2为Asp(天冬氨酸)或Z；
X3为Tyr(酪氨酸)或Z；
X4为Ser(丝氨酸)或Z；
X5为Lys(赖氨酸)或Z；
X6为Tyr(酪氨酸)或Z；
X7为Leu(亮氨酸)或Z；
X8为Asp(天冬氨酸)或Z；
X9为Ser(丝氨酸)或Aib(aminoisobutyric acid，氨基异丁酸)或Z；
X10为Gln(谷氨酰胺)或Z；
X11为Met(蛋氨酸)或Leu(亮氨酸)；
X12为Asn(天冬酰胺)或Arg(精氨酸)；
X13为Thr(苏氨酸)或Ala(丙氨酸)；
X14为Lys(赖氨酸)或Z；
X15为RNRNNIA(SEQ ID NO.51)或不存在；
X16在X15存在时为Z或不存在；
C-末端氨基酸能够被任意地酰胺化；
其中的X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X14或X16中的至少一个为Z；
Z为改进型的赖氨酸(Lys)，是作为聚合体部分(polymeric moiety)与间隔子(spacer)的键合体的Z1和作为亲油性脂质部分(lipophilic lipid moiety)的Z2在其侧链键合的形态，其中，Z1通过酰基官能团(acyl functional group)与Lys侧链直接键合，Z2通过Z1与Lys侧链键合，Z1为以下结构式(1)或结构式(2)，Z2为以下结构式(3)或结构式(4)。
(1)
(2)R1，R2＝H或者-CH2OH m＝1～3
(3)p＝12，14,16或18
(4)R3＝OH或NH2 P＝12,14,16或18
在本发明中，氨基酸利用以下缩略语进行记载,
Ala(A)，Lys(K)，Asn(N)，Asp(D)，Cys(C)，His(H)，Ile(I)，Met(M)，Ser(S)，Val(V)，Gly(G)，Leu(L)，Pro(P)，Thr(T)，Phe(F)，Arg(R)，Tyr(Y)，Trp(W)，Glu(E)，Gln(Q)，Aib(aminoisobutyric acid)。
在本发明中，术语“胃泌酸调节素(oxyntomodulin)”是指从胰高血糖素的前驱体即胰高血糖素原制成的肽，天然型的胃泌酸调节素的氨基酸序列为HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA(SEQ ID NO.1)。
在本发明中，作为Z的构成要素之一的Z1为聚合体部分，能够采用包括聚乙二醇、作为单体的乙二醇、乙醇胺以及乳酸的共聚物，或者能够采用包括丝氨酸和作为单体的甘氨酸的聚氨基酸共聚物形式，聚氨基酸可以是GGSGSG的氨基酸序列(SEQ ID NO.52)，根据本发明的化合物能够具有2个以上的上述聚合体部分的重复单位。
此外，Z1在一末端能够具有上述胃泌酸调节素肽类似物的任意的残基或用于键合到其侧链的官能团。较佳地能够是酰基，在这种情况下能够通过酰胺键合的形态键合到侧链中的胺基，在一部分实现例中，Z1在一侧末端能够具有用于键合到间隔子的官能团。较佳地能够是胺基，在这种情况下能够通过酰胺键合的形态键合到间隔子的羧基，Z1较佳地具有水溶性，从而实现两亲性或亲水性。
在本发明中，间隔子为L-谷氨基酸残基(L-glutamic acid residue)，其γ-羧酸与作为聚合体部分的Z1共价键合，而α-氨基能够与亲油性脂质部分即Z2共价键合，且能够具有2个以上的重复单位。
Z的另一个构成要素即Z2的脂质部分与间隔子直接键合，间隔子与聚合体部分直接键合，聚合体能够与根据本发明的胃泌酸调节素肽类似物中位于X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X14或X16位置上的氨基酸残基的侧链直接键合，较佳地，作为实现上述键合的氨基酸残基能够导入赖氨酸(Lys)。
此外，Z2包括C14至C20饱和烃链，是上述烃链的末端碳为羧酸形式、伯酰胺形式(primary amide)或与任意的单一氨基酸共价键合连接的羧酸形式的肽衍生物。此时，烃链能够是分支型或直线型。将烃链键合到间隔子时所需要的官能团形成上述脂质部分的一部分，能够包括如酰基、磺酰基、N原子、O原子、S原子等。
因此，间隔子的键合能够通过酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺胺实现。较佳地，烃链通过酰基以酰胺键合的形态键合到间隔子的胺基，因此烃链尤其能够是烷酰基形态的一部分。
虽然并不是为了通过特定的理论对其解释进行限制，但是亲油性脂质部分能够通过在血流内与白蛋白键合而防止根据本发明的化合物作为血流内的多种分解酶的基质发生反应，从而提升其在生物体内的半衰期。
在本发明中，胃泌酸调节素肽类似物内的一个以上的氨基酸侧链通过聚合体部分以及间隔子与亲油性脂质部分键合，而如上所述的化学变形能够实现如对根据本发明的胃泌酸调节素肽类似物在生物体内的可溶性和/或半衰期进行提升和/或对生物体使用率进行提升等药学有益效果。
包括上述式Ⅰ的氨基酸序列的新型肽，能够通过将位于天然型胃泌酸调节素的2号位置上的丝氨酸(Ser)残基置换成氨基异丁酸(Aib)的方式进行制造。在本发明的上述实现例中提出的化合物，是在胃泌酸调节素肽类似物的X1位置上导入氨基异丁酸(Aib)的情况，与天然的胃泌酸调节素相比，对二肽酰肽酶-IV具有更大的抗性。结果，根据本发明的胃泌酸调节素肽类似物与天然型的胃泌酸调节素相比，具有得到改善的生物体内稳定性。
此外，上述根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物，能够通过将位于天然型胃泌酸调节素的27号位置上的蛋氨酸(Met)残基置换成亮氨酸(Leu)，将位于28号位置上的天冬酰胺(Asn)残基置换成精氨酸(Arg)，将位于29号位置上的苏氨酸(Thr)残基置换成丙氨酸(Ala)的方式进行制造，例如以下实现例中的化合物12(SEQ ID NO.13)，是通过将X11位置置换成亮氨酸(Leu)，将X12位置置换成精氨酸(Arg)，将X13位置置换成丙氨酸(Ala)的方式进行制造。
在本发明中，较佳的胃泌酸调节素肽类似物是包括以下式Ⅰ-1的氨基酸序列的新型肽。
<式Ⅰ-1>
HX1QGTFTSDX3SKYLDX9RRAX10DFVQWLX11X12X13X14X15X16(SEQ ID NO.50)
在上述氨基酸序列中，
X1为丝氨酸(Ser)或氨基异丁酸(Aib，aminoisobutyric acid)；
X3为酪氨酸(Tyr)或Z；
X9为丝氨酸(Ser)、氨基异丁酸(Aib)或Z；
X10为谷氨酰胺(Gln)或Z；
X11为蛋氨酸(Met)或亮氨酸(Leu)；
X12为天冬酰胺(Asn)或精氨酸(Arg)；
X13为苏氨酸(Thr)或丙氨酸(Ala)；
X14为赖氨酸(Lys)或Z；
X15为RNRNNIA(SEQ ID NO.51)或不存在；
X16在X15存在时为Z或不存在，C-末端(terminal)能够被酰胺化，
Z与在上述式Ⅰ中的定义相同。
包括上述式Ⅰ的肽类似物的实现例，能够包括化合物1(SEQ ID NO.2)、化合物2(SEQ ID NO.3)、化合物3(SEQ ID NO.4)、化合物4(SEQ ID NO.5)、化合物5(SEQ ID NO.6)、化合物6(SEQ ID NO.7)、化合物7(SEQ ID NO.8)、化合物8(SEQ ID NO.9)、化合物9(SEQ IDNO.10)、化合物10(SEQ ID NO.11)、化合物11(SEQ ID NO.12)、化合物12(SEQ ID NO.13)、化合物13(SEQ ID NO.14)、化合物15(SEQ ID NO.16)、化合物16(SEQ ID NO.17)、化合物17(SEQ ID NO.18)、化合物18(SEQ ID NO.19)。
此外，上述根据本发明的式Ⅰ的胃泌酸调节素肽类似物能够在氨基酸序列内形成一个以上的分子内交联(intramolecular cross-link)，即，X9和X10能够通过分子内键合(内酰胺化、二硫键(di-sulfide)键合)或交联剂(cross linker)形成环状(cyclic)肽。
因此，根据本发明的另一目的在于提供一种包括以下式Ⅱ的氨基酸序列的新型胃泌酸调节素肽类似物。
<式Ⅱ>
His-X17-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X18-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-X19-Arg-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys(SEQ ID NO.53)
在上述式中，
X17为丝氨酸(Ser)或氨基异丁酸(Aib，Aminoisobutyric acid)；
X18为Z；
X19为天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、半胱氨酸(Cys)、高半胱氨酸(Hcy，Homocysteine)、赖氨酸(Lys)或鸟氨酸(Orn，Ornithine)；
X20为天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、半胱氨酸(Cys)、高半胱氨酸(Hcy，Homocysteine)、赖氨酸(Lys)或鸟氨酸(Orn，Ornithine)；
X19和X20能够通过分子内键合或交联剂(cross linker)形成环状(cyclic)肽，此时，环状(cyclic)肽是具有：在两个残基之间通过酰胺键合形成的酰胺环，在两个残基之间通过二硫键(di-sulfide)键合形成的二硫键(di-sulfide)环，或者在两个残基之间通过交联剂(cross linker)键合形成的交联(cross-linked)环的肽；
C-末端氨基酸能够被任意地酰胺化；
Z为改进型的Lys(赖氨酸)，是作为聚合体部分与间隔子的键合体的Z1以及作为亲油性脂质部分的Z2与其侧链键合的形态，其中Z1通过酰基官能团与赖氨酸(Lys)侧链直接键合，Z2通过Z1与赖氨酸(Lys)侧链键合，Z1为以下结构式(1)或结构式(2)，
(1)n1＝1～4 n2＝1～2
(2)R1，R2＝H或者-CH2OH m＝1～3
Z2为以下结构式(3)或结构式(4)。
(3)p＝12，14,16或18
(4)R3＝OH或NH2 P＝12,14,16或18
X19和X20的分子内键合，是在X19和X20分别为天冬氨酸(Asp)(或谷氨酸(Glu))以及赖氨酸(Lys)(或鸟氨酸(Orn))时或分别为赖氨酸(Lys)(或鸟氨酸(Orn))以及天冬氨酸(Asp)(或谷氨酸(Glu))时的分子内内酰胺环形成键合；或在X19和X20分别为半胱氨酸(Cys)(或高半胱氨酸(Hcy))以及半胱氨酸(Cys)(或高半胱氨酸(Hcy))时的分子内的二硫键(di-sulfide)环形成键合；
在X19和X20分别为半胱氨酸(Cys)(或高半胱氨酸(Hcy))以及半胱氨酸(Cys)(或高半胱氨酸(Hcy))时，交联剂(cross linker)通过连接到两侧半胱氨酸(Cys)(或高半胱氨酸(Hcy))侧链的硫醇(thiol)官能团中而形成环，此时的交联剂为C1-C6直链或支链烷基、C3-C8饱和或不饱和环烷基、C6-C10芳基(C6-C10 aryl)、或C5-C12杂芳基或融合杂环芳基(C5-C12heteroaryl or fused heterocyclic aryl)，较佳地，
R为氢或C1-C6直链或支链烷基，
在X19和X20分别为天冬氨酸(Asp)(或谷氨酸(Glu))以及天冬氨酸(Asp)(或谷氨酸(Glu))时，交联剂(cross linker)通过酰胺键合连接到两侧天冬氨酸(Asp)(或谷氨酸(Glu))侧链的羧基中而形成环，此时的交联剂(cross linker)为二氨基C1-C6直链或支链烷基(di-amino C1-C6 linear or branched alkyl chain)、二氨基C3-C8饱和或不饱和环烷基(di-amino C3-C8 saturated or unsaturated cycloalkyl)、氨基哌啶(aminopiperidine)、哌嗪(piperazine)、二氨基C6-C10芳基(di-amino C6-C10aryl)、或二氨基C5-C12杂芳基或融合杂环芳基(di-amino C5-C12 heteroaryl or fused heterocyclicaryl)，较佳地，
R为氢或C1-C6直链或支链烷基，
在X19和X20分别为赖氨酸(Lys)(或鸟氨酸(Orn))以及赖氨酸(Lys)(或鸟氨酸(Orn))时，交联剂(cross linker)通过酰胺键合连接到两侧赖氨酸(Lys)(或鸟氨酸(Orn))侧链的胺基中而形成环，此时的交联剂(cross linker)为二羰基C1-C6直链或支链烷基(di-carbonyl C1-C6 linear or branched alkyl chain)、二羰基C3-C8饱和或不饱和环烷基(di-carbonyl C3-C8 saturated or unsaturated cycloalkyl)、二羰基C6-C10芳基(di-carbonyl C6-C10 aryl)、或二羰基C5-C12杂芳基或融合杂环芳基(di-carbonyl C5-C12heteroaryl or fused heterocyclic aryl)，较佳地，
R为氢或C1-C6直链或支链烷基，
在X19和X20分别为天冬氨酸(Asp)(或谷氨酸(Glu))以及赖氨酸(Lys)(或鸟氨酸(Orn))或分别为赖氨酸(Lys)(或鸟氨酸(Orn))以及天冬氨酸(Asp)(或谷氨酸(Glu))时，交联剂(cross linker)通过酰胺键合连接到天冬氨酸(Asp)(或谷氨酸(Glu))侧链的羧基以及交联剂(cross linker)的胺基官能团中赖氨酸(Lys)(或鸟氨酸(Orn))侧链的胺基通过酰胺键合连接到交联剂(cross linker)的羧基官能团中而形成环，此时的交联剂(crosslinker)为α氨基酸(如甘氨酸(Gly)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)等)、β氨基酸、羰基C1-C6直链或支链烷基、羰基C3-C8饱和或不饱和环烷基、羰基哌啶、氨基苯甲酰、羰基C6-C10芳基、或羰基C5-C12杂芳基或融合杂环芳基，较佳地，
R为氢或C1-C6直链或支链烷基，
包括能够在上述式Ⅰ的氨基酸序列内具有一个以上的分子内交联的式Ⅱ的肽类似物的实现例，能够包括化合物14(SEQ ID NO.15)、化合物19(SEQ ID NO.20)、化合物20(SEQID NO.21)、化合物21(SEQ ID NO.22)、化合物22(SEQ ID NO.23)、化合物23(SEQ IDNO.24)、化合物24(SEQ ID NO.25)、化合物25(SEQ ID NO.26)、化合物27(SEQ ID NO.28)、化合物28(SEQ ID NO.29)、化合物29(SEQ ID NO.30)、化合物30(SEQ ID NO.31)、化合物31(SEQ ID NO.32)、化合物32(SEQ ID NO.33)、化合物33(SEQ ID NO.34)、化合物34(SEQ IDNO.35)、化合物35(SEQ ID NO.36)、化合物36(SEQ ID NO.37)、化合物37(SEQ ID NO.38)、化合物38(SEQ ID NO.39)。
上述式Ⅱ的肽的交联，能够通过在式Ⅰ的序列内间隔3个氨基酸分离的两个任意氨基酸分别包含的残基内或侧链内的任意官能团之间的化学共价键合或离子间的相互作用实现。较佳地，能够通过在X19残基和X20残基的氨基酸侧链之间形成内脂环、内酰胺环或二硫键(di-sulfide)环而实现交联，此外，还能够通过X19残基和X20残基的氨基酸侧链与交联剂(cross linker)的连接而形成环并实现交联。
包括上述式Ⅱ的氨基酸序列的新型肽，能够通过在将位于天然型胃泌酸调节素的16号位置上的丝氨酸(Ser)残基置换成半胱氨酸(Cys)或高半胱氨酸(Hcy)并将位于20号位置上的谷氨酰胺(Gln)残基置换成半胱氨酸(Cys)或高半胱氨酸(Hcy)之后形成分子内二硫键(di-sulfide)环的方式进行制造，例如以下实现例中的化合物28(SEQ ID NO.29)，是通过在将X19位置置换成半胱氨酸(Cys)并将X20位置置换成半胱氨酸(Cys)之后形成分子内二硫键(di-sulfide)环的方式进行制造。
此外，上述本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物，能够通过在将位于天然型胃泌酸调节素的16号位置上的丝氨酸(Ser)残基置换成半胱氨酸(Cys)或高半胱氨酸(Hcy)并将位于20号位置上的谷氨酰胺(Gln)残基置换成半胱氨酸(Cys)或高半胱氨酸(Hcy)之后利用交联剂(cross linker)对两个残基进行连接而形成环的方式进行制造，例如以下实现例中的化合物22(SEQ ID NO.23)，是通过在将X19位置置换成半胱氨酸(Cys)并将X20位置置换成半胱氨酸(Cys)之后利用交联剂(cross linker)对两个残基进行连接而形成环的方式进行制造。
此外，上述根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物，能够通过在将位于天然型胃泌酸调节素的16号位置上的丝氨酸(Ser)残基置换成天冬氨酸(Asp)(或谷氨酸(Glu))并将位于20号位置上的谷氨酰胺(Gln)残基置换成赖氨酸(Lys)(或鸟氨酸(Orn))之后形成分子内内酰胺环的方式进行制造，例如以下实现例中的化合物26(SEQ ID NO.27)，是通过在将X19位置置换成天冬氨酸(Asp)并将X20位置置换成赖氨酸(Lys)之后形成分子内内酰胺环的方式进行制造，而化合物14(SEQ ID NO.15)、化合物19(SEQ ID NO.20)、化合物20(SEQID NO.21)、化合物24(SEQ ID NO.25)、化合物25(SEQ ID NO.26)，是通过在将X19位置置换成谷氨酸(Glu)并将X20位置置换成赖氨酸(Lys)之后形成分子内内酰胺环的方式进行制造。
此外，上述根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物，能够通过在将位于天然型胃泌酸调节素的16号位置上的丝氨酸(Ser)残基置换成天冬氨酸(Asp)(或谷氨酸(Glu))并将位于20号位置上的谷氨酰胺(Gln)残基置换成赖氨酸(Lys)(或鸟氨酸(Orn))之后利用交联剂(cross linker)对两个残基进行连接而形成环的方式进行制造，例如以下实现例中的化合物37(SEQ ID NO.38)、化合物38(SEQ ID NO.39)，是通过在将X19位置置换成天冬氨酸(Asp)并将X20位置置换成赖氨酸(Lys)之后利用交联剂(cross linker)对两个残基进行连接而形成环的方式进行制造，而化合物33(SEQ ID NO.34)、化合物34(SEQ ID NO.35)、化合物35(SEQ ID NO.36)、化合物36(SEQ ID NO.37)，是通过在将X19位置置换成谷氨酸(Glu)并将X20位置置换成赖氨酸(Lys)之后利用交联剂(cross linker)对两个残基进行连接而形成环的方式进行制造。
此外，上述根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物，能够通过在将位于天然型胃泌酸调节素的16号位置上的丝氨酸(Ser)残基置换成赖氨酸(Lys)(或鸟氨酸(Orn))并将位于20号位置上的谷氨酰胺(Gln)残基置换成天冬氨酸(Asp)(或谷氨酸(Glu))之后形成分子内内酰胺环的方式进行制造，例如以下实现例中的化合物21(SEQ ID NO.22)，是通过在将X19位置置换成赖氨酸(Lys)并将X20位置置换成谷氨酸(Glu)之后形成分子内内酰胺环的方式进行制造，而化合物27(SEQ ID NO.28)，是通过在将X19位置置换成赖氨酸(Lys)并将X20位置置换成天冬氨酸(Asp)之后形成分子内内酰胺环的方式进行制造。
此外，上述根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物，能够通过在将位于天然型胃泌酸调节素的16号位置上的丝氨酸(Ser)残基置换成赖氨酸(Lys)(或鸟氨酸(Orn))并将位于20号位置上的谷氨酰胺(Gln)残基置换成天冬氨酸(Asp)(或谷氨酸(Glu))之后利用交联剂(cross linker)对两个残基进行连接而形成环的方式进行制造，例如以下实现例中的化合物32(SEQ ID NO.33)，是通过在将X19位置置换成赖氨酸(Lys)并将X20位置置换成谷氨酸(Glu)之后利用交联剂(cross linker)对两个残基进行连接而形成环的方式进行制造。
此外，上述根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物，能够通过在将位于天然型胃泌酸调节素的16号位置上的丝氨酸(Ser)残基置换成天冬氨酸(Asp)(或谷氨酸(Glu))并将位于20号位置上的谷氨酰胺(Gln)残基置换成天冬氨酸(Asp)(或谷氨酸(Glu))之后利用交联剂(cross linker)对两个残基进行连接而形成环的方式进行制造，例如以下实现例中的化合物23(SEQ ID NO.24)、化合物29(SEQ ID NO.30)、化合物30(SEQ ID NO.31)，是通过在将X19位置置换成谷氨酸(Glu)并将X20位置置换成谷氨酸(Glu)之后利用交联剂(crosslinker)对两个残基进行连接而形成环的方式进行制造。
此外，上述根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物，能够通过在将位于天然型胃泌酸调节素的16号位置上的丝氨酸(Ser)残基置换成赖氨酸(Lys)(或鸟氨酸(Orn))并将位于20号位置上的谷氨酰胺(Gln)残基置换成赖氨酸(Lys)(或鸟氨酸(Orn))之后利用交联剂(cross linker)对两个残基进行连接而形成环的方式进行制造，例如以下实现例中的化合物31(SEQ ID NO.32)，是通过在将X19位置置换成赖氨酸(Lys)并将X20位置置换成赖氨酸(Lys)之后利用交联剂(cross linker)对两个残基进行连接而形成环的方式进行制造。
如上所述的分子内交联，能够通过对肽的α螺旋结构进行稳定化而在胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体和/或胰高血糖素受体中提升其选择性或药理功效(ACS ChemBiol.2016；11:324-328)。
根据本发明的胃泌酸调节素肽类似物能够进行化学变形。尤其是，构成肽的各个氨基酸残基能够与多种间隔子或连接基团直接连接，或者各个残基能够通过发生如烷基化、二硫键形成、金属络合、酰胺化、酯化、氧化、还原等化学反应而变形成对应的化学产物。尤其是，根据本发明的胃泌酸调节素肽类似物结构中存在的任意羧基末端或氨基末端能够通过如酯化、酰胺化、酰化等实现类似物化。进而，根据本发明的胃泌酸调节素肽类似物能够以其结构中存在的任意胺基的酸加成盐或任意羧基的羧酸盐或其碱加成盐的形式提供。
此外，本发明涉及一种将上述肽类似物作为有效成分并包括药学上容许的赋形剂(pharmaceutically acceptable excipients)的肥胖或超重以及伴有上述症状的糖尿病预防以及治疗用药物组合物。
在本发明中，术语“预防”是指能够对目标疾病的发病进行抑制或延迟的所有行为。此外，在本发明中，术语“治疗”是指能够对所发生的的疾病症状进行减轻、改善或缓解的所有行为。
尤其是，根据本发明的肽类似物作为对胰高血糖素受体以及胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体的双重激动剂，能够同时呈现出在食物摄入方面的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的效果以及在脂肪代谢与能量消耗方面的胰高血糖素的效果，因此包括根据本发明的肽类似物的肥胖或体重以及伴有上述症状的糖尿病预防以及治疗用药物组合物，能够通过过度蓄积脂肪的去除以及食物摄入抑制的组合效果在体重调节方面达成医学有益效果。
此外，根据本发明的肽类似物以及包含上述肽类似物的药物组合物能够降低血糖，从而用于伴有肥胖的糖尿病预防以及治疗。尤其是，能够用于伴有肥胖的非胰岛素依赖型糖尿病即2型糖尿病的治疗。虽然并不是为了通过特定的理论对其解释进行限制，但是因为根据本发明的包括肽类似物的药物组合物在胰高血糖素衍生物中的一种即能够起到血糖降低作用的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体中的活性较高，因此最终有利于血糖调节。
因此，根据本发明的包括肽类似物的药物组合物能够作为如肥胖、病态性肥胖、手术前病态性肥胖、肥胖相关炎症、肥胖相关胆囊疾病、肥胖诱导的睡眠呼吸暂停、伴有肥胖的糖尿病的治疗以及预防等超重所诱发或表征的任意疾病的直接或间接治疗方法的一环进行单独给药或与其他相关药剂一起并行给药。此外，根据本发明的包括肽类似物的药物组合物能够为了预防体重所诱发的结果或可能与其相关的如代谢症候群、高血压、动脉硬化诱发的血脂异常、粥样动脉硬化症、动脉硬化症、冠状动脉心脏疾病或脑卒中等疾病而进行单独给药或与其他相关药剂一起并行给药。
在本发明中，“给药”是指通过适当的方法向患者导入治疗用物质的过程，只要能够使药物到达目标组织并达成目标功效，根据本发明的包括肽类似物的药物组合物能够以多种剂型的形态以及多种途径进行给药。能够采用如腹腔内给药、静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药、皮内给药、经口给药、局部给药、鼻内给药、肺内给药、直肠内给药等方式，但是其剂型以及给药方法并不受到任何限制。
根据本发明的包括胃泌酸调节素肽类似物的药物组合物，能够包括药剂学上容许的载体。作为药剂学上容许的载体，在经口给药时能够使用如结合剂、润滑剂、崩解剂、赋形剂、增溶剂、分散剂、稳定剂、悬浮剂、色素、香料等，在注射剂中能够混合使用如缓冲剂、保存剂、无痛剂、增溶剂、等渗剂、稳定剂等，而在局部给药时能够使用如基剂、赋形剂、润滑剂、保存剂等。
作为能够在根据本发明的胃泌酸调节素肽类似物的制剂化过程中使用的载体、赋形剂以及稀释剂的实力，包括如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁或矿物油等。
根据本发明的包括胃泌酸调节素肽类似物的药物组合物，能够通过与如上所述的载体进行混合而制造成各种形态。例如，在经口给药时能够制造成如片剂、丸剂、胶囊、饮片、悬浮液、糖浆、薄片等形态，而注射剂能够制造成单位给药安瓿或多次给药形态。除此之外，还能够以溶液、悬浊液、片剂、丸剂、胶囊、缓蚀剂等形态进行制剂化。
本发明的给药量或服用量的范围能够根据患者的体重、年龄、性别、健康状态、膳食情况、排泄率以及疾病的严重程度进行调整，以成人为标准的给药量能够是每天0.001mg/kg至500mg/kg。
发明的效果
本发明提供一种新型的酰化胃泌酸调节素肽类似物，根据本发明的肽类似物与天然型的胃泌酸调节素相比，对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体以及胰高血糖素受体均具有更加优秀的活性。尤其是，本发明与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体相比，呈现出作为胰高血糖素受体激动剂的更高的生物学活性。
因此，根据本发明的新型的包括酰化胃泌酸调节素肽类似物的药物组合物，首先能够有效地适用于肥胖或超重所诱发或表征的疾病的预防或治疗，进而还能够作为伴有肥胖或超重的非胰岛素依赖型糖尿病的预防或治疗目的进行使用。
附图说明
图1是对根据本发明的酰化胃泌酸调节素类肽似物在小鼠(mouse)体内的单次体重减轻药效评估结果进行图示的图表。
图2a-图2b是对根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物在小鼠体内的1周重复体重减轻药效评估结果进行图示的图表，图2a是体重减轻结果，图2b是对累积饲料摄入量结果进行图示的图表。
图3a-图3b是对根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物在大鼠体(rat)内的5日重复体重减轻药效评估结果进行图示的图表，图3a是体重减轻结果，图3b是对累积饲料摄入量结果进行图示的图表。
图4a-图4b是对根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物在小鼠体内的10日重复体重减轻药效评估结果进行图示的图表，图4a是体重减轻结果，图4b是对累积饲料摄入量结果进行图示的图表。
图5a-图5b是对根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物在小鼠体内的10日重复体重减轻药效评估结果进行图示的图表，图5a是体重减轻结果，图5b是对累积饲料摄入量结果进行图示的图表。
图6a-图6b是对根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物在小鼠体内的1周重复体重减轻药效评估结果进行图示的图表，图6a是体重减轻结果，图6b是对累积饲料摄入量结果进行图示的图表。
图7a-图7d是对根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物在小鼠体内的2周重复体重减轻药效评估结果进行图示的图表，图7a以及图7c是体重减轻结果，图7b是对图7a中所图示的酰化胃泌酸调节素肽类似物的累积饲料摄入量结果进行图示的图表，图7d是对图7c中所图示的酰化胃泌酸调节素肽类似物的累积饲料摄入量结果进行图示的图表。
图8a-图8b是对根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物在小鼠体内的2周重复体重减轻药效评估结果进行图示的图表，图8a是体重减轻结果，图8b是对累积饲料摄入量结果进行图示的图表。
图9a-图9b是对根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物在小鼠体内的5日重复体重减轻药效评估结果进行图示的图表，图9a是体重减轻结果，图9b是对累积饲料摄入量结果进行图示的图表。
图10a-图10c是对根据本发明的胃泌酸调节素肽类似物在小鼠体内的4周重复体重减轻药效评估结果进行图示的图表，图10a是体重减轻结果，图10b是体脂减少结果，图10c是对累积饲料摄入量结果进行图示的图表。
图11是对根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物在小鼠体内的耐糖能力改善效果验证结果进行图示的图表。
图12a-图12b是对根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物在小鼠体内的6周重复血糖调节药效评估结果进行图示的图表，图12a是最终的非空腹血糖结果，图12b是对糖化血红蛋白上升抑制结果进行图示的图表。
图13a-图13b是对根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物在小鼠体内的4周重复血糖调节药效评估结果进行图示的图表，图13a是经时非空腹血糖结果，图13b是对糖化血红蛋白上升抑制以及改善结果进行图示的图表。
具体实施方式
接下来，将结合以下实施例以及试验例对本发明的具体内容进行详细的说明。这些实施例只是为了帮助理解本发明，在所有方面本发明的发明并不因为这些实施例而受到限定。
<实施例1>酰化胃泌酸调节素肽类似物的合成
本发明的包括一部分氨基酸的肽和定型化的肽序列能够通过商业化的肽合成企业，如美国多肽公司(American peptide company)或巴亨(Bachem)或韩国Anygen进行合成以及购买。
在本发明中为了对酰化胃泌酸调节素肽类似物进行合成，使用了作为自动合成器的蛋白科技有限公司(Protein technologies,Inc.)的Symphony X(合成量级：0.1mmol)型号，通过本发明合成的酰化胃泌酸调节素肽类似物即化合物1(SEQ ID NO.2)至化合物38(SEQ ID NO.39)的结构如表1以及表2所示。其具体的合成过程如下所述。
将Fmoc-AA-OH(1mmol)、HBTU(1mmol)(苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、NMM(n-methylmorpholine，N-甲基吗啉)(2mmol)以及DMF(7ml)(二甲基甲酰胺)混合液投入到去除九芴甲氧羰基(Fmoc)的树脂(resin)中，并在室温下进行1小时的搅拌。排出反应液，利用7ml DMF(N,N-Dimethylmethanamide，二甲基甲酰胺)进行2次洗涤。在室温下利用20％哌啶(Piperidine)DMF溶液(5ml)进行5分钟2次Fmoc去除(cleavage)反应之后，利用DMF(7ml)进行6次洗涤。利用自动合成器重复执行上述过程，从而对氨基酸进行偶联(coupling)。
K(Lys，赖氨酸)侧的合成是利用Fmoc-K(dde)-OH进行偶联，而剩余的H(His，组氨酸)是利用Boc-His(trt)-OH进行偶联。在利用2％肼苯哒嗪(hydralazine)对保护的dde进行去除之后对PEG2、rE、C18、C18 diacid(二元酸)等进行偶联。内酰胺环(lactam ring)合成是利用作为Glu(Oall，羧基烯丙基酯)以及Lys(Alloc，胺基烯丙氧羰基)编入的氨基酸进行偶联(coupling)，接下来在去除保护基之后利用过量的苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)以及N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)执行内酰胺键合。二硫键(di-sulfide)环是利用作保护基编入的丝氨酸(Ser)进行偶联，接下来在去除保护基之后执行二硫键(di-sulfide)键合。在需要导入交联剂(cross linker)的位置利用作为适当的保护基编入的氨基酸进行偶联，接下来在去除保护基之后利用如酰胺偶联试剂等执行交联剂(cross linker)与两个氨基酸之间的键合。
在将8ml的Regent K(三氟乙酸(trifluoroacetic acid)、水(water)、苯甲硫醚(thioanisole)、1,2-乙二硫醇(1,2-ethandithiol)(87.5，5.0，5.0，2.5))冷却至5至10℃之后投入到通过上述方式获得的0.1mmol的肽-树脂(peptide-resin)中，并在室温下进行2至3小时的搅拌。在引流(drain)之后利用少量的三氯乙酸(TFA)对树脂(resin)进行洗涤并混合滤液后，投入到100ml的二乙醚(diethyl ether)进行结晶化，接下来通过对所生成的固体进行过滤而获得粗肽(crude peptide)。通过利用制备高效液相色谱仪(preparativeHPLC)对所获得的粗肽进行提纯而获得目标化合物。
分子量分析利用了岛津(Shimadzu)的Axima Assurance飞行时间质谱(MALDI-TOF)，作为基质(Matrix)使用了α-氰基-4-羟基肉桂酸(CHCA，α-Cyano-4-hydroxycinnamicacid)。
【表1】
<酰化胃泌酸调节素肽类似物的结构>
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/>
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【表2】
<酰化胃泌酸调节素肽类似物的序列以及结构>
/>
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<比较例1>胃泌酸调节素肽类似物的合成
为了与本发明进行比较，按照实施例1中的方法合成出具有结构类似性的胃泌酸调节素肽类似物。以下化合物39是非酰化的胃泌酸调节素肽类似物，化合物40以及41是酰化位置不同的胃泌酸调节素肽类似物，化合物42至46是酰化末端不同的胃泌酸调节素肽类似物，化合物47是在韩国公开专利公报第2012-139579号中公开的具有环形结构的非酰化的胃泌酸调节素肽类似物。上述化合物39至47的所合成的胃泌酸调节素肽类似物的结构如表3以及表4所示。
【表3】
<胃泌酸调节素肽类似物的结构>
【表4】
<胃泌酸调节素肽类似物的序列以及结构>
/>
<试验例1>胰高血糖素样肽-1(GLP-1)以及胰高血糖素受体活性化能力验证
在细胞中使人体胰高血糖素样肽-1(GLP-1)或胰高血糖素受体瞬时过表达，本发明的类似物使受体活性化而增加的环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)依次对环磷酸腺苷应答元件(cAMP response element，CRE)进行活性化，并将随后增加的荧光素酶活性(luciferase activity)作为各个受体活性化的功效进行评估。
在各个评估中作为阳性对照药物使用了胰高血糖素样肽-1(GLP-1)以及胰高血糖素，而在比较例中使用了作为胰高血糖素样肽-1激动剂(GLP-1agonist)批准用于糖尿病治疗的即利拉鲁肽(Liraglutide)和索马鲁肽(Semaglutide)，以及使用了作为胃泌酸调节素肽类似物正在进行临床2期开发的MEDI0382(Diabetes，Obesity and Metabolism 2016；18:1176-1190，Lancet 2018；391:2607-2618)并合成上述化合物39至47作为比较例。
利用能够对荧光虫荧光素酶(firefly luciferase)或海肾萤光素酶(renillaluciferase)的表达进行诱导的各个质粒脱氧核糖核酸(DNA)以及Lipofectiamine Plus试剂(reagent)(美国英杰生命技术有限公司，Invitrogen)将人体胰高血糖素样肽-1(GLP-1)或胰高血糖素表达载体(以上均购自傲锐东源(Origene))瞬时转染到中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1)中。在进行3个小时的转染之后，交换成包含10％胎牛血清(fetal bovine serum，FBS)的营养培养基(α-最小必须培养基(MEM))。在次日交换成包含本发明的类似物以及包含0.1％牛血清白蛋白(BSA)的α-最小必须培养基(MEM)，并在6个小时之后添加与浸泡细胞的培养基等量的双荧光素酶活性检测试剂(Dual luciferase assay reagent，普洛麦格(Promega))，连续地对荧光虫荧光素酶以及海肾萤光素酶的活性进行了测定。通过海肾萤光素酶的活性对荧光虫荧光素酶的活性进行校正，从而计算出了转染的效率。
关于受体的活性功效，是通过对根据本发明的类似物进行多重浓度评估，计算出了本发明的类似物对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)或胰高血糖素呈现出最大效果时的相对活性化度(％)，利用非线性递归分析法计算出的呈现出50％活性化时的浓度(EC50)如表5所示。
【表5】
<酰化胃泌酸调节素肽类似物以及胃泌酸调节素肽类似物对人体的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)以及胰高血糖素受体活性化能力>
/>
/>
*A：10pM以下，B：10pM至100pM，C：100至1000pM，D：1000pM以上
通过试验结果可以确认，根据本发明的酰化胃泌酸调节素类肽似物的化合物与内因性激素胃泌酸调节素相比，对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)以及胰高血糖素受体的EC50值明显较低，表明对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)以及胰高血糖素受体的活性优秀。此外，与目前正在市售的糖尿病治疗剂的利拉鲁肽(Liraglutide)和索马鲁肽(Semaglutide)相比，对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体的活性较为优秀，而与当前正在进行临床开发的胃泌酸调节素肽类似物即MEDI0382相比，对胰高血糖素受体的活性较为优秀，并且对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体的活性类似。
当根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物的化合物3与非酰化胃泌酸调节素肽类似物的比较例中的化合物39相比时，对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)以及胰高血糖素受体的活性大幅增加，可以判定胃泌酸调节素肽类似物的酰化能够对活性的增加起到较大的影响。
此外，在X2位置上进行酰化的比较例中的化合物40以及在X14位置上进行酰化的比较例中的化合物41与分别在X3、X9、X10位置上进行酰化的根据本发明的化合物3、化合物15以及化合物16相比，对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)以及胰高血糖素受体的活性大幅减少，可以判定胃泌酸调节素肽类似物中的酰化位置能够对活性造成较大的影响。
此外，作为Z1的聚合体部分在2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酰基(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)acetoyl)的数量分别由1至4个构成的根据本发明的化合物3、化合物10、化合物17以及化合物18中，并没有因为2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酰基(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)acetoyl)的数量而呈现出体外(in vitro)活性差异，对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)以及胰高血糖素受体的活性均较为优秀。
此外，作为Z2在亲油性脂质部分末端具有羧酸的酰化比较例化合物42、化合物43、化合物44无论其脂质碳长度多少与亲油性脂质部分末端为烃(hydrocarbon)的根据本发明的化合物3的酰化化合物相比，对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)以及胰高血糖素受体的活性较低。此外，作为Z2在亲油性脂质部分末端具有羧酸与甘氨酸(Gly)、缬氨酸(Val)键合的结构的比较例化合物45、化合物46与亲油性脂质部分末端为烃的根据本发明的化合物3等化合物相比，对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)以及胰高血糖素受体的活性较低，可以判定作为Z2在亲油性脂质部分末端具有极性取代基(polar substituents)的酰化化合物的体外(invitro)活性较低。
此外，作为非酰化胃泌酸调节素环状(cyclic)肽类似物的比较例化合物47与在分子内具有相同形式内酰胺环结构的根据本发明的酰化化合物14相比，对胰高血糖素受体的活性较低，可以判定胃泌酸调节素肽类似物的酰化能够达成增加活性的效果。
此外，在根据本发明的酰化胃泌酸调节素环状(cyclic)肽类似物中具有二硫键(di-sulfide)分子内键合的化合物28与其他酰化胃泌酸调节素环状(cyclic)肽类似物化合物22相比，对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)以及胰高血糖素受体的活性较低，可以判定酰化胃泌酸调节素环状(cyclic)肽类似物的分子内环大小能够对活性造成影响。
<试验例2>根据本发明的肽的单次体重减轻药效评估
为了对根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物的体重减轻药效进行评估，对雄性试验用鼠(C57BL/6小鼠)喂食了含高脂肪的食物，并利用通过高脂肪的食物而被诱导肥胖的鼠在试验之前按照体重分组之后进行了评估。在将根据本发明的化合物3利用包含0.01％吐温80(Tween 80)的蒸馏水制备成100nmol/kg的剂量之后向小鼠进行单次皮下注射，接下来每天1次在规定的时间对体重以及饲料摄入量进行了测定，其结果如图1所示。
通过试验结果可知，与仅注射溶剂的对照组相比，虽然在累积饲料摄入量上并没有显著的差异，但是与对照组的体重减轻率相比，在注射化合物3之后观察到了明显的体重减轻且其效果持续了4天。因此可以判定，与因为在生物体内不稳定而呈现出极短半衰期，并为了对体重减轻药效进行评估而需要进行每天1次以上给药的胃泌酸调节素相比，根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物能够通过改善其化学稳定性而仅通过单次给药就能够维持一定时间的体重减轻药效。
<试验例3>根据本发明的肽的1周重复体重减轻药效评估
本试验为了对根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物的体重减轻药效与正在市售的糖尿病/肥胖治疗剂进行比较，为雄性试验用鼠(C57BL/6小鼠)喂食了含高脂肪的食物，并利用通过高脂肪的食物而被诱导肥胖的鼠在试验之前按照体重分组之后进行了评估。在将根据本发明的实施例中的化合物3利用包含0.01％吐温80(Tween80)的蒸馏水制备成100nmol/kg或300nmol/kg的剂量，作为对照物质将正在市售的糖尿病/肥胖治疗剂的利拉鲁肽(Liraglutide)利用相同的溶剂制备成100nmol/kg之后，按照如表6记载的方式每天1次共计进行了6天的皮下注射。每天1次在规定的时间对体重以及饲料摄入量进行了测定，与利拉鲁肽(Liraglutide)相比对酰化胃泌酸调节素类肽似物的体重减轻药效进行了比较，从第7天开始停止给药并对体重恢复进行了确认，其结果如图2a以及图2b所示。
【表6】
通过试验结果可知，虽然在将根据本发明的化合物3以及利拉鲁肽(Liraglutide)以相同的剂量(100nmol/kg)进行注射的组的饲料摄入量上并没有显著的差异，但是利拉鲁肽(Liraglutide)呈现出了约12.2％的体重减轻药效，而化合物3则呈现出了约24.6％的体重减轻药效。此外，在将化合物3以300nmol/kg的剂量进行注射时体重减轻了约37.8％，根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物呈现出了比利拉鲁肽(Liraglutide)优秀2倍以上的剂量依赖性的体重减轻药效，在停止给药之后与溶剂(vehicle)对照组相比同样维持了较低的体重。
<试验例4>根据本发明的肽的5天重复体重减轻药效评估
本试验为了对根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物的最大体重减轻药效进行确认，为雄性试验用鼠(Wistar大鼠)喂食了含高脂肪的食物，并利用通过高脂肪的食物而被诱导肥胖的鼠在试验之前按照体重分组之后进行了评估。在将根据本发明的实施例中的化合物3利用包含0.01％吐温80(Tween 80)的蒸馏水制备成100nmol/kg或300nmol/kg的剂量之后按照如表7记载的方式每天1次共计进行了4天的皮下注射。每天1次在规定的时间对体重以及饲料摄入量进行了测定，与初始体重相比，对经过时间的体重减轻药效进行了确认，从第5天开始停止给药并对体重恢复进行了确认，其结果如图3a以及图3b所示。
【表7】
通过试验结果可知，与溶剂(vehicle)对照组相比，注射化合物3的组在累积饲料摄入量上呈现出了显著的差异，而且两种剂量均呈现出了约12.5％水准的体重减轻药效，而且在停止给药之后与溶剂(vehicle)对照组相比维持了较低的体重。
<试验例5>根据本发明的肽的10天重复体重减轻药效评估
本试验为了对根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物的体重减轻药效与正在市售的糖尿病治疗剂进行比较，为雄性试验用鼠(C57BL/6小鼠)喂食了含高脂肪的食物，并利用通过高脂肪的食物而被诱导肥胖的鼠在试验之前按照体重分组之后进行了评估。在将根据本发明的实施例中的化合物3利用包含0.01％吐温80(Tween 80)的蒸馏水制备成100nmol/kg或300nmol/kg的剂量，并将正在市售的糖尿病治疗剂的索马鲁肽(Semaglutide)利用相同的溶剂制备成100nmol/kg之后，按照如表8所示的方式以3天1次的间隔进行了皮下注射并在共计10天内进行了评估。每天1次在规定的时间对体重以及饲料摄入量进行了测定，与索马鲁肽(Semaglutide)相比对酰化胃泌酸调节素肽类似物的体重减轻药效进行了比较，其结果如图4a以及图4b所示。
【表8】
通过试验结果可知，虽然在相同剂量(100nmol/kg)下化合物3测定出了比索马鲁肽(Semaglutide)更多的累积饲料摄入量，但是体重减轻药效与索马鲁肽(Semaglutide)相比更加优秀(化合物3：13.9％，索马鲁肽(Semaglutide)：9.7％)。此外，在将化合物3以300nmol/kg的剂量进行注射时体重减轻了约16.9％，根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物与索马鲁肽(Semaglutide)相比观察到了更加优秀的剂量依赖性的体重减轻药效。
<试验例6>根据本发明的肽的10天重复体重减轻药效评估
本试验为了对根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物的结构对肽内聚合体数量差异或环状(cyclic)肽的形成方式的体重减轻药效进行比较，为雄性试验用鼠(C57BL/6小鼠)喂食了含高脂肪的食物，并利用通过高脂肪的食物而被诱导肥胖的鼠在试验之前按照体重分组之后进行了评估。在将根据本发明的化合物3、10以及14利用包含0.01％吐温80(Tween 80)的蒸馏水制备成100nmol/kg的剂量之后，按照如表9记载的方式以3天1次的间隔进行了皮下注射并在共计10天内进行了评估。每天1次在规定的时间对体重以及饲料摄入量进行了测定，将化合物3与化合物10以及化合物14的体重减轻药效进行了比较，其结果如图5a以及图5b所示。
【表9】
通过试验结果可知，在相同剂量下与溶剂(vehicle)对照组相比，在化合物10以及化合物14的累积饲料摄入量上分别观察到了20％以及27％的显著减少，而在化合物3的累积饲料摄入量上与溶剂(vehicle)对照组相比计算出了约17％水准的减少。在体重减轻方面，三个化合物与初期体重相比均观察到了约19至22％水准的优秀的药效，而环状(cyclic)肽化合物14与化合物3以及化合物10相比呈现出了略微优秀的倾向。
<试验例7>根据本发明的肽的1周重复体重减轻药效评估
本试验为了对根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物的结构对肽内亲油性脂质部分或聚合体数量差异的体重减轻药效进行比较，为雄性试验用鼠(C57BL/6小鼠)喂食了含高脂肪的食物，并利用通过高脂肪的食物而被诱导肥胖的鼠在试验之前按照体重分组之后进行了评估。在将根据本发明的化合物3、化合物13以及化合物18利用包含0.01％吐温80(Tween 80)的蒸馏水制备成100nmol/kg的剂量之后，按照如表10记载的方式以3天1次的间隔进行了皮下注射并在共计7天内进行了评估。每天1次在规定的时间对体重以及饲料摄入量进行了测定，将化合物3与化合物13和化合物18的体重减轻药效进行了比较，其结果如图6a以及图6b所示。
【表10】
通过试验结果可知，在相同剂量下化合物18呈现出了与化合物3类似的优秀的体重减轻药效，而化合物13在体重方面并没有显著的药效。化合物13与化合物3相比呈现出了迟钝约10倍以上的体外(in vitro)药效，而通过在后续的动物试验中对亲油性脂质部分末端结构变化时的体重减轻药效消失进行确认，可以对其结构的重要性进行确认。
<试验例8>根据本发明的肽的2周重复体重减轻药效评估
本试验为了对根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物中的环状(cyclic)肽结构的体重减轻药效进行比较，为雄性试验用鼠(C57BL/6小鼠)喂食了含高脂肪的食物，并利用通过高脂肪的食物而被诱导肥胖的鼠在试验之前按照体重分组之后进行了评估。在将根据本发明的化合物3、化合物21至25利用包含0.01％吐温80(Tween 80)的蒸馏水制备成100nmol/kg的剂量之后，按照如表11所示的方式以3天1次的间隔进行了皮下注射并在共计2周内进行了评估。每天1次在规定的时间对体重以及饲料摄入量进行了测定，将化合物3与化合物21至25的体重减轻药效进行了比较，其结果如图7a至图7d所示。
【表11】
通过试验结果可知，在相同剂量下与化合物3相比，在化合物23以及化合物25中计算出了更多的累积饲料摄入量，而化合物21以及化合物22呈现出了与化合物3类似水准的累积饲料摄入量。在体重方面，在化合物3中与化合物21、化合物23以及化合物25相比观察到了同等水准以上的体重减轻药效，而化合物25与化合物3相比呈现出了更加优秀的体重减轻药效。与此相反，与在体外试验(in vitro assay)中一起进行评估的其他化合物相比呈现出略低的胰高血糖素受体活性能力的化合物24，与初始体重相比呈现出了约13.4％水准的显著的体重减轻药效，从而呈现出了与化合物3相比较低的体重减轻药效。化合物25与化合物3相比呈现出了类似的体重减轻药效，但是其累积饲料摄入量相对较少。与此相反，化合物22与化合物3相比呈现出了类似的体重减轻药效且其累积饲料摄入量也类似。酰化胃泌酸调节素环状(cyclic)肽类似物根据其结构呈现出了体重减轻药效模式方面的差异。
<试验例9>根据本发明的肽的2周重复体重减轻药效评估
本试验为了在继<试验例8>之后对根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物的低剂量条件下的体重减轻药效进行比较，为雄性试验用鼠(C57BL/6小鼠)喂食了含高脂肪的食物，并利用通过高脂肪的食物而被诱导肥胖的鼠在试验之前按照体重分组之后进行了评估。在将根据本发明的化合物3以及化合物22利用包含0.01％吐温80(Tween 80)的蒸馏水制备成30nmol/kg或100nmol/kg的剂量之后，按照如表12记载的方式以3天1次的间隔进行了皮下注射并在共计2周内进行了评估。每天1次在规定的时间对体重以及饲料摄入量进行了测定，将化合物3与化合物22的体重减轻药效进行了比较，其结果如图8a以及图8b所示。
【表12】
通过试验结果可知，在化合物22中与化合物3相比测定到了更多的累积饲料摄入量，而且虽然在化合物22的10nmol/kg剂量组中呈现出了与溶剂(vehicle)对照组类似水准的饲料摄入量，但仍然观察到了约7.5％水准的体重减轻药效。此外，化合物22的30nmol/kg剂量组与化合物3的相同剂量组相比，虽然摄入了更多的饲料但其体重减轻药效却呈现出了类似的水准。可以判定，化合物22与化合物3相比所受到的胃泌酸调节素肽类似物的药效影响更加显著。
<试验例10>根据本发明的肽的5天重复体重减轻药效评估
本试验为了对根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物的体重减轻药效与正在市售的糖尿病/肥胖治疗剂以及作为胃泌酸调节素肽类似物正在进行开发的先导物质(lead compound)进行比较，为雄性试验用鼠(C57BL/6小鼠)喂食了含高脂肪的食物，并利用通过高脂肪的食物而被诱导肥胖的鼠在试验之前按照体重分组之后进行了评估。在将根据本发明的实施例中的化合物3利用包含0.01％吐温80(Tween 80)的蒸馏水制备成30nmol/kg的剂量，作为比较例将正在市售的糖尿病/肥胖治疗剂的利拉鲁肽(Liraglutide)以及正在进行临床试验的MEDI0382利用相同的溶剂制备成30nmol/kg之后按照如表13所示的方式每天1次共计进行了4天的皮下注射。每天1次在规定的时间对体重以及饲料摄入量进行了测定，与利拉鲁肽(Liraglutide)以及MEDI0382相比对类似物的体重减轻药效进行了比较，其结果如图9a以及图9b所示。
【表13】
/>
通过试验结果可知，在相同剂量下进行评估的三个物质中，在化合物3给药组中观察到了与初始体重相比最优秀的体重减轻药效(化合物3：18.6％，利拉鲁肽(Liraglutide)：12.7％，MEDI0382：8.0％)。
<试验例11>根据本发明的肽的4周重复体重减轻药效评估
本试验为了对根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物的体重减轻药效与正在市售的糖尿病治疗剂进行比较，为雄性肥胖以及糖尿病试验用鼠(FATZO mouse，FATZO小鼠)喂食了含高脂肪的食物，并按照试验前体重、体脂肪、非空腹血糖以及糖化血红蛋白(HbA1c)分组之后进行了评估。在将根据本发明的化合物3以及化合物22利用包含0.01％吐温80(Tween 80)的蒸馏水制备成30nmol/kg或100nmol/kg的剂量，将正在市售的糖尿病治疗剂即索马鲁肽(Semaglutide)利用相同的溶剂制备成100nmol/kg之后按照如表14所示的方式以3天1次的间隔进行了皮下注射并在共计4周内进行了评估。每天1次在规定的时间对体重以及饲料摄入量进行了测定，在剖检前在第4周对体脂肪进行了测定，与索马鲁肽(Semaglutide)相比对根据本发明的胃泌酸调节素肽类似物的体重以及体脂肪减轻药效进行了比较，其结果如图10a至图10c所示。
【表14】
通过试验结果可知，在相同剂量(100nmol/kg)以及较低的30nmol/kg剂量下，虽然在根据本发明的化合物3以及化合物22中测定到了比索马鲁肽(Semaglutide)更多的累积饲料摄入量但其体重减轻药效非常优秀，这表明根据本发明的胃泌酸调节素肽类似物与作为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(agonist)的索马鲁肽(Semaglutide)不同，其作用机制为对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)以及胰高血糖素受体均起到作用。
<试验例12>根据本发明的肽在小鼠体内的耐糖能力改善效果验证
本试验利用雄性试验用鼠(C57BL/6小鼠)通过餐后血糖调节能力改善效果对根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物的耐糖能力改善效果进行了评估。在试验的前一天对试验用老鼠进行禁食之后，在利用包含0.01％吐温80(Tween 80)的蒸馏水中制备根据本发明的化合物3或化合物22或化合物25，并在葡萄糖给药的30分钟之前进行皮下注射。在注射胃泌酸调节素肽类似物的30分钟之后将葡萄糖溶液进行经口给药，并对药物注射以及葡萄糖溶液给药之前、葡萄糖溶液给药之后的2小时之内的指定时间通过微静脉对全血血糖进行了测定。利用其结果计算出经时血糖曲线的曲线下面积(Area under the curve；AUC)，并计算出与对照组的血糖曲线下面积(AUC)相比的类似物以及比较物质的血糖曲线下面积(AUC)的百分率，从而对耐糖能力改善药效进行了评估。对各个化合物分别进行了试验，而且在对化合物22或化合物25进行评估时将化合物3的30nmol/kg容量作为比较例追加合算的结果显示在图11中。
通过试验结果可知，肽类似物在30nmol/kg以上的剂量上呈现出了显著且剂量依赖性的血糖曲线下面积(AUC)减少效果，尤其是化合物25在所评估的所有剂量组上呈现出了显著的耐糖能力改善药效以与与化合物3和化合物22相比优秀3倍以上的耐糖能力药效。
<试验例13>根据本发明的肽的6周重复血糖调节药效评估
本试验为了对根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物的血糖调节药效与正在市售的糖尿病治疗剂进行比较，将雄性糖尿病试验用鼠(db/db小鼠)按照试验前非空腹血糖、糖化血红蛋白以及体重分组之后进行了评估。在将根据本发明的化合物3利用包含0.01％吐温80(Tween 80)的蒸馏水制备成100nmol/kg的剂量，并将正在市售的糖尿病治疗剂的索马鲁肽(Semaglutide)利用相同的溶剂制备成100nmol/kg之后按照如表15所示的方式以3天1次的间隔进行了皮下注射并在共计6周内进行了评估。每周1次对药物给药24小时之后的非空腹血糖、体重以及饲料摄入量进行了测定，在第3周、第5周以及第6周对糖化血红蛋白进行了测定，与索马鲁肽(Semaglutide)相比对根据本发明的胃泌酸调节素肽类似物的血糖调节药效进行了比较，其结果如图12a以及图12b所示。
【表15】
通过试验结果可知，在相同剂量(100nmol/kg)下根据本发明的化合物3在评估初期呈现出了与索马鲁肽(Semaglutide)相比同等以下的药效，但是在长期给药时呈现出了与索马鲁肽(Semaglutide)相比更优秀的血糖调节药效。溶剂(Vehicle)对照组的最终非空腹血糖为581mg/dL，呈现出了非常严重的重症糖尿特性，而与此相反，对照物质索马鲁肽(Semaglutide)的最终非空腹血糖为342mg/dL，而化合物3的最终非空腹血糖为274mg/dL，观察到了显著地抑制血糖上升药效。糖化血红蛋白在溶剂(Vehicle)对照物中与初期数值相比最终数值增加了5.15％，在索马鲁肽(Semaglutide)给药组中增加了2.65％，而在化合物3给药组中仅增加了1.73％，可以判定通过药具有糖化血红蛋白上升抑制药效。因此，根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物与索马鲁肽(Semaglutide)相比观察到了对糖尿病发病延迟的优秀的药效。
<试验例14>根据本发明的肽的4周重复血糖调节药效评估
本试验是与<试验例11>相同的试验，为了对根据本发明的酰化胃泌酸调节素肽类似物的血糖调节药效与正在市售的糖尿病治疗剂进行比较，为雄性肥胖以及糖尿病试验用鼠(FATZO mouse，FATZO小鼠)喂食了含高脂肪的食物，并按照试验前体重、体脂肪、非空腹血糖以及糖化血红蛋白(HbA1c)分组之后进行了评估。在将根据本发明的化合物3以及化合物22利用包含0.01％吐温80(Tween 80)的蒸馏水制备成30nmol/kg或100nmol/kg的剂量，并将正在市售的糖尿病治疗剂的索马鲁肽(Semaglutide)利用相同的溶剂制备成100nmol/kg之后按照如表16所示的方式以3天1次的间隔进行了皮下注射并在共计4周内进行了评估。每天1次在规定的时间对体重以及饲料摄入量进行了测定，以约10天为间隔对给药24小时之后的非空腹血糖进行了测定。此外，在剖检前在第4周对糖化血红蛋白进行了测定，与索马鲁肽(Semaglutide)相比对根据本发明的胃泌酸调节素肽类似物的血糖调节药效进行了比较，其结果如图13a以及图13b所示。
【表16】
通过试验结果可知，在相同剂量(100nmol/kg)下的根据本发明的化合物3以及化合物22给药组中观察到了与索马鲁肽(Semaglutide)类似水准的优秀的血糖调节药效以及糖化血红蛋白上升抑制药效。可以判定，根据本发明的胃泌酸调节素肽类似物在具有<试验例11>中的体重减少药效的同时还具有血糖调节药效。
Claims (13)
1.一种胃泌酸调节素肽类似物，包括分子内交联和下式Ⅱ的氨基酸序列：
<式Ⅱ>
His-X17-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X18-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-X19-Arg-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys(SEQ ID NO.53)
其中：
X17为Ser或Aib；
X18为Z；
X19为Asp、Glu、Cys、Hcy、Lys或Orn；
X20为Asp、Glu、Cys、Hcy、Lys或Orn；
X19和X20通过分子内键合或通过交联剂形成环状肽；
所述环状肽具有：在两个残基之间通过酰胺键合形成的内酰胺环，在两个残基之间通过二硫键键合形成的二硫键环，或者在两个残基之间通过交联剂键合形成的交联环；
C-末端氨基酸能够被任选地酰胺化；并且
Z为改进型的Lys，其侧链键合有聚合体部分与间隔子的键合体Z1和亲油性脂质部分Z2，其中，Z1通过酰基官能团与Lys侧链直接键合，Z2通过Z1与Lys，Z1为以下结构式(1)或结构式(2)，Z2为以下结构式(3)或结构式(4)，
结构式(1)
结构式(2)R1，R2＝H或者-CH2OH m＝1～3
结构式(3)p＝12，14,16或18；和
结构式(4)R3＝OH或NH2 P＝12,14,16或18。
2.根据权利要求1所述的胃泌酸调节素肽类似物，其中：
X19和X20的分子内键合是：在X19和X20分别为Asp或Glu以及Lys或Orn时或者分别为Lys或Orn以及Asp或Glu时的分子内内酰胺环形成键合；或者是在X19和X20分别为Cys或Hcy以及Cys或Hcy时的分子内二硫键环形成键合。
3.根据权利要求2所述的胃泌酸调节素肽类似物，其中：
X19和X20分别为Cys或Hcy以及Cys或Hcy，并且交联剂键合到Cys或Hcy侧链两者的硫醇官能团中而形成环；并且
所述交联剂为C1-C6直链或支链烷基、C3-C8饱和或不饱和环烷基、C6-C10芳基、或者C5-C12杂芳基或稠合杂环芳基。
4.根据权利要求3所述的胃泌酸调节素肽类似物，其中所述交联剂选自由以下组成的组：
其中R为氢，或者为C1-C6直链或支链烷基。
5.根据权利要求1所述的胃泌酸调节素肽类似物，其中：
X19和X20分别为Asp或Glu以及Asp或Glu，并且交联剂形成到Asp或Glu侧链两者处的羧基的酰胺键合而形成环；
所述交联剂为二氨基C1-C6直链或支链烷基、二氨基C3-C8饱和或不饱和环烷基、氨基哌啶、哌嗪、二氨基C6-C10芳基、或者二氨基C5-C12杂芳基或稠合杂环芳基。
6.根据权利要求5所述的胃泌酸调节素肽类似物，其中所述交联剂选自由以下组成的组：
其中，R为氢，或者为C1-C6直链或支链烷基。
7.根据权利要求1所述的胃泌酸调节素肽类似物，其中：
X19和X20各自分别为Lys或Orn以及Lys或Orn；
交联剂与Lys或Orn侧链两者处的胺基形成酰胺键合而形成环；并且
所述交联剂为二羰基C1-C6直链或支链烷基、二羰基C3-C8饱和或不饱和环烷基、二羰基C6-C10芳基、或二羰基C5-C12杂芳基或稠合杂环芳基。
8.根据权利要求7所述的胃泌酸调节素肽类似物，其中：
所述交联剂选自由以下组成的组： 并且
R为氢，或者为C1-C6直链或支链烷基。
9.根据权利要求1所述的胃泌酸调节素肽类似物，其中：
X19和X20分别为Asp或Glu以及Lys或Orn，或者分别为Lys或Orn以及Asp或Glu；并且
交联剂在Asp或Glu侧链的羧基和所述交联剂的胺官能团之间形成酰胺键合；和/或
Lys或Orn侧链的胺基通过酰胺键合连接到交联剂的羧基官能团而形成环；和
所述交联剂为选自由Gly、Val、Leu、Ile组成的组的α氨基酸；β氨基酸；羰基C1-C6直链或支链烷基胺；羰基C3-C8饱和或不饱和烷基胺；羰基哌啶；氨基苯甲酰；羰基C6-C10芳基胺或羰基C5-C12杂芳基胺或稠合杂环芳基胺。
10.根据权利要求9所述的胃泌酸调节素肽类似物，其中所述交联剂选自由以下组成的组：
并且
R为氢或者为C1-C6直链或支链烷基。
11.根据权利要求1所述的胃泌酸调节素肽类似物，其中所述肽类似物为化合物14(SEQID NO.15)、化合物19(SEQ ID NO.20)、化合物20(SEQ ID NO.21)、化合物21(SEQ IDNO.22)、化合物22(SEQ ID NO.23)、化合物23(SEQ ID NO.24)、化合物24(SEQ ID NO.25)、化合物25(SEQ ID NO.26)、化合物27(SEQ ID NO.28)、化合物28(SEQ ID NO.29)、化合物29(SEQ ID NO.30)、化合物30(SEQ ID NO.31)、化合物31(SEQ ID NO.32)、化合物32(SEQ IDNO.33)、化合物33(SEQ ID NO.34)、化合物34(SEQ ID NO.35)、化合物35(SEQ ID NO.36)、化合物36(SEQ ID NO.37)、化合物37(SEQ ID NO.38)或化合物38(SEQ ID NO.39)。
12.一种药物组合物，用于肥胖或超重所诱发或表征的疾病的预防或治疗，包括权利要求1至11中任一项所述的肽类似物和药学上容许的赋形剂。
13.一种药物组合物，用于伴有肥胖或超重的非胰岛素依赖型糖尿病的治疗或预防，包括权利要求1至11中任一项所述的肽类似物和药学上容许的赋形剂。
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