SA520411366B1 - نظير ببتيد أوكسينتو موديولين معالج بأسيل - Google Patents
نظير ببتيد أوكسينتو موديولين معالج بأسيل Download PDFInfo
- Publication number
- SA520411366B1 SA520411366B1 SA520411366A SA520411366A SA520411366B1 SA 520411366 B1 SA520411366 B1 SA 520411366B1 SA 520411366 A SA520411366 A SA 520411366A SA 520411366 A SA520411366 A SA 520411366A SA 520411366 B1 SA520411366 B1 SA 520411366B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- compound
- peptide
- sequence
- present
- nmol
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 130
- PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N molport-023-276-326 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 101800001388 Oxyntomodulin Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 102400000319 Oxyntomodulin Human genes 0.000 claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 48
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 19
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 12
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 claims description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 claims description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 2
- 101000998897 Homo sapiens Serine protease HTRA3 Proteins 0.000 claims 2
- 102100033197 Serine protease HTRA3 Human genes 0.000 claims 2
- 241000252073 Anguilliformes Species 0.000 claims 1
- 101100182914 Caenorhabditis elegans mak-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 claims 1
- 241000321422 Mycteroperca jordani Species 0.000 claims 1
- 241001325209 Nama Species 0.000 claims 1
- 108010077519 Peptide Elongation Factor 2 Proteins 0.000 claims 1
- 241000183024 Populus tremula Species 0.000 claims 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 36
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 abstract description 21
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 abstract description 20
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 abstract description 20
- 108010063919 Glucagon Receptors Proteins 0.000 abstract description 19
- 102100040890 Glucagon receptor Human genes 0.000 abstract description 19
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000010078 dual agonism Effects 0.000 abstract 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 76
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 65
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 49
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 45
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 45
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 44
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 43
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 33
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 32
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 32
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 28
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 description 27
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 description 27
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 26
- -1 sulfonyl ester Chemical class 0.000 description 26
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 25
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 25
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 24
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 23
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 23
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 23
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 21
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 21
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 18
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 18
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 14
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 14
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 14
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 13
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 13
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 13
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 13
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 13
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 13
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 13
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 12
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 12
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 12
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 11
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 10
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 10
- 108091005995 glycated hemoglobin Proteins 0.000 description 10
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 10
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 10
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 9
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 9
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 7
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 7
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 7
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine Substances CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001529734 Ocimum Species 0.000 description 5
- 235000010676 Ocimum basilicum Nutrition 0.000 description 5
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 4
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 4
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 4
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 4
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 4
- 208000012696 congenital leptin deficiency Diseases 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 3
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 3
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000684 Cobalt-chrome Inorganic materials 0.000 description 3
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 3
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 3
- 101710173663 Glucagon-1 Proteins 0.000 description 3
- 102000006419 Glucagon-Like Peptide Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010083749 Glucagon-Like Peptide Receptors Proteins 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 3
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 239000010952 cobalt-chrome Substances 0.000 description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 3
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 3
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 3
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 3
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000242751 Pennatulacea Species 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- AFVLVVWMAFSXCK-VMPITWQZSA-N alpha-cyano-4-hydroxycinnamic acid Chemical compound OC(=O)C(\C#N)=C\C1=CC=C(O)C=C1 AFVLVVWMAFSXCK-VMPITWQZSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001124 arachidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229940121426 cotadutide Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- YEKUUBPJRPXMBM-PTCFZACGSA-N (2S)-5-[[(5S)-5-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-6-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-carboxy-1-[[(2S)-1-[[2-(carboxymethylamino)-2-oxoethyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-6-oxohexyl]amino]-2-(hexadecanoylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)Cc1c[nH]cn1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O)C(O)=O YEKUUBPJRPXMBM-PTCFZACGSA-N 0.000 description 1
- VXGGBPQPMISJCA-STQMWFEESA-N (2s)-2-[[(2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 VXGGBPQPMISJCA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- NTSKOZMSQFZPKG-ZENAZSQFSA-N (3s)-3-amino-4-(2-diphenoxyphosphorylpyrrolidin-1-yl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCCC1P(=O)(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 NTSKOZMSQFZPKG-ZENAZSQFSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 1,4-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C(N)C=C1 CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044174 4-phenylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 102100022600 40S ribosomal protein S3a Human genes 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- OAMLVOVXNKILLQ-BQBZGAKWSA-N Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O OAMLVOVXNKILLQ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000018083 Bone metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- DAAJUAPZWBUIKM-UHFFFAOYSA-N C(CC)OC(C=1C(O)=CC=CC1)=O.C(C=1C(O)=CC=CC1)(=O)O Chemical compound C(CC)OC(C=1C(O)=CC=CC1)=O.C(C=1C(O)=CC=CC1)(=O)O DAAJUAPZWBUIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- 101100289888 Caenorhabditis elegans lys-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100148729 Caenorhabditis elegans sar-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000017399 Caesalpinia tinctoria Nutrition 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N Cyclohexanecarboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241001268392 Dalla Species 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- MRVYVEQPNDSWLH-XPUUQOCRSA-N Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O MRVYVEQPNDSWLH-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001559542 Hippocampus hippocampus Species 0.000 description 1
- 101000679249 Homo sapiens 40S ribosomal protein S3a Proteins 0.000 description 1
- 101500028774 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- BQVUABVGYYSDCJ-ZFWWWQNUSA-N Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 102000035554 Proglucagon Human genes 0.000 description 1
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 101100008569 Rattus norvegicus Cst4 gene Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000388430 Tara Species 0.000 description 1
- 241000718541 Tetragastris balsamifera Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 108091005205 cotadutide Proteins 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940125542 dual agonist Drugs 0.000 description 1
- 108010005794 dulaglutide Proteins 0.000 description 1
- 229960005175 dulaglutide Drugs 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 1
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 238000010930 lactamization Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013220 male mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000628 margaroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 238000003532 multiple concentration assay Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine Chemical compound NN1CCCCC1 LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- NIFIFKQPDTWWGU-UHFFFAOYSA-N pyrite Chemical compound [Fe+2].[S-][S-] NIFIFKQPDTWWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052683 pyrite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011028 pyrite Substances 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 102220187649 rs145044428 Human genes 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940007428 victoza Drugs 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بنظير ببتيد peptide جديد من أوكسينتو موديولين معالج بأسيل acylated oxyntomodulin وتركيبة صيدلانية تحتوي عليها للوقاية من وعلاج السمنة obesity أو زيادة الوزن، أو السكري diabetes المصحوب بواسطة السمنة وزيادة الوزن. الببتيدات متفوقة على تلك الخاصة بأوكسينتو موديولين oxyntomodulin الطبيعي في المساعدة المزدوجة dual agonism على مستقبلات ببتيد شبيه للجلوكاجون-1 glucagon like peptide-1 (GLP-1) وجلوكاجون glucagon وعمر النصف الأطول في الكائن الحي. التركيبة الصيدلانية التي تتضمن الببتيدات المذكورة فعالة في علاج الأمراض الأيضية metabolic diseases مثل السمنة والسكري. شكل1
Description
نظير ببتيد أوكسينتو موديولين معالج بأسيل ACYLATED OXYNTOMODULIN PEPTIDE ANALOG الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بنظائر ببتيد peptide أوكسينتو موديولين oxyntomodulin وتركيبة صيدلانية تحتوي عليها لعلاج أو الوقاية من السمنة cobesity الوزن المفرط cmorbid obesity أو السكري diabetes غير المعتمد على الأنسولين insulin التي تصاحب الظروف المذكورة.
عادة ما يتم التسبب في الأمراض الأيضية (Metabolic diseases أو المتلازمة الأيضية cmetabolic syndrome بواسطة الحالات غير الطبيعية في أيض الجلوكوز cglucose الدهون عو البروتينات 0016105 وغيرها. يشير المصطلح إلى العديد من الأمراض الناتجة بواسطة الحالات غير الطبيعية في الجلوكوز وأيض الدهون؛ شاملة السرطان cancer السكري؛ اضطرابات أيض العظام bone metabolism disorders الكبد الدهني fatty liver السمنة؛ ومرض قلبي وعائي
cardiovascular disease 0 وفقا لتقرير سنة 2001 من البرنامج الوطني للتعريف بالكوليسترول (NCEP) National Cholesterol Education Program بالولايات المتحدة ومنشورات عام 2012 الخاصة بالإتحاد الفيدرالي الدولي للسكري International Diabetes Federation (1017)؛ يتطلب تشخيص المتلازمة الأيضية metabolic syndrome وجود 3 أو SST من العوامل الخمسة التالية: )1( السمنة الجذعية abdominal obesity المشار Led) بواسطة محيط خصر بمقدار 102 سم
5 (لبرنامج الوطني للتعريف بالكوليسترول) أو 94 سم (الإتحاد الفيدرالي الدولي للسكري) للذكور و88 سم (البرنامج الوطني للتعريف بالكوليسترول) أو 80 سم (الإتحاد الفيدرالي الدولي للسكري) للإناث؛ (2) زيادة جليسريدات الدم hypertriglyceridemia المشار إليها بواسطة مستوى الجليسريد الثلاني triglyceride بمقدار 150 ملجم/ديسيلتر أو أكبر ؛ )3( مستوى كوليسترول cholesterol الشحوم عالي الكثافة (HDL) high density liquid عند أو أقل من 40 ملجم/ديسيلتر (ذكر) أو
0 50 ملجم/ديسيلتر (أنثى)؛ (4) زيادة ضغط الدم hypertension المشار إليها بواسطة ضغط دم blood pressure بمقدار 85/130 ملم زثبق أو أكبر؛ )5( مستوى الجلوكوز عند الصيام fasting glucose level بمقدار 110 ملجم/ديسيلتر أو أكبر.
وفقا لمنظمة الصحة العالمية (WHO) World Health Organization تضاعف معدل السمنة حول العالم worldwide obesity rate من 1980 إلى 2014؛ كانت هناك نسبة 739 من البالغين بعمر 18 سنة أو أكبر (738 من ذكر و7240 من أنثى) تعاني من السمنة في 2014. يتم التسبب في السمنة والوزن المفرط بواسطة خلل اتزان الطاقة energy imbalance بين استهلاك وإنتاج الكالوري caloric وتتضمن الأسباب الخاصة بها استهلاك زائد للغذاء ذو المحتوى الدهني العالي والطاقة العالية الكثيفة والنشاط الجسماني المنخفض بسبب الطبيعة الحديثة للأعمال وأسلوب المعيشة؛ التغيرات في أوضاع النقل والمدنية الزائدة. زاد معدل الإصابة السكري Lia بسرعة؛ كانت نسبة 4.7 7 من البالغين بعمر 18 سنة أو أكبر تعاني من السكري في 1980 مقارنة ب 5 في 2015. يزيد معدل الإصابة بالسكري بسرعة في الفئة المتوسطة والمجموعات منخفضة 0 الدخل وهو من بين الأسباب الأساسية للعمى؛ الفشل الكلوي renal failure توقف القلب cardiac arrest والسكتات .strokes جلوكاجون Glucagon عبارة عن هرمون hormone ناتج بواسطة الخلايا ألفا alpha cells من البنكرياس pancreas وهو يعمل لرفع تركيز الجلوكوز بواسطة حث تكوين الجلوكوز gluconeogenesis وتعزيز تقسيم جليكوجين glycogen المخزن في الكبد Liver عند استنفاد 5 جليكوجين المخزن في الكبد؛ يقوم جلوكاجون بحث الكبد والكلى Kidney لتخليق الجلوكوز الجديد. من المعروف أيضا بأنه يؤثر على قمع الشهية وتكسير مخزن الجليسريد الثلاثي في الأحماض الدهنية catty acids والذي يؤدي إلى الأيض الزائد؛ ally تؤثر على فقد وزن الجسم (Diabetes.co.uk. the global diabetes community, Anim Sci J. 2016;87(9):1090- 1098) . ببتيد شبيه بجلوكاجون -1 ((GLP-1) Glucagon-like peptide-1 مشتق جلوكاجون»؛ Ble عن 0 ببتيد هرمون peptide hormone والذي يقوم بخفض جلوكوز الدم. يتم إفراز ببتيد dnd بجلوكاجون -1 في الخلايا L من الأمعاء الدقيقة small intestine بعد استهلاك الطعام. وهو يتضمن عمر نصف صغير جدا Le لا يزيد على دقيقتين. وقد تمت الإشارة إلى أن الجلوكوز يزيد من إفراز ببتيد شبيه بجلوكاجون c= والذي يقوم بحث إفراز الإنسولين بواسطة خلايا بيتا البنكرياسية pancreatic cbeta cells والتي تتحكم بشكل مثالي في مستوى جلوكوز الدم blood glucose level وتحسين Cally 5 الخلية cell by 0608. يقوم ببتيد شبيه بجلوكاجون -1 أيضا بقمع إفراز جلوكاجون؛ ويثبط التفريغ المعدي cgastric emptying وبقوم بخفض استهلاك الطعام ) Physiol Rev.
2007:87)4(:1409-9). ليراجلوتيد Liraglutide ل Nordisk’s Novo عبارة عن مشتق ببتيد شبيه بجلوكاجون -1 بشري والذي تم تطويره لعلاج أعراض السكري من النوع 2 والسمنة وبتم حقنه مرة يوميا. ليراجلوتيد Sle عن مساعد agonist مستقبل ببتيد شبيه بجلوكاجون T= طويل الأثر والذي يرتبط بنفس المستقبلات كببتيد شبيه بجلوكاجون -1 داخلية؛ حث إفراز الإنسولين المعتمد على الجلوكوز» وبالتالي تضمين مستوى جلوكوز الدم وخفض الشهية؛ وبالتالي تقوم بتثبيط الزيادة في الوزن وخفض الجليسريدات الثلاثية. تم تسويق ليراجلوتيد في الولايات المتحدة وأورويا ك Victoza للسكري من النوع Saxenday Il للسمنة ) Expert Rev Cardiovasc Ther. 2015:13)7(:753-7). تم تطوير إكسيناتيد (Exenatide لبكسيسيناتيد clixisenatide البيجلوتيد calbiglutide ودولاجلوتيد dulaglutide أيضا لعلاج السكري. مع ذلك؛ تم التبليغ عن مساعدات 0 مستقبل ببتيد شبيه بجلوكاجون -1 للتسبب في الآثار الجانبية مثل الغثيان 080568 القيء 8 )++ خفض الشهية؛ الصداع cheadache الإمساك constipation وانتفاخ البطن -(Korean J Med. 2014;87(1):9-13) abdominal bloating وهو عنصر كاشف cproglucagon أوكسينتو موديولين عبارة عن ببتيد مشتق من جلوكاجون معزز شاملا camino acid من جلوكاجون. يتكون أوكسيئنتو موديولين من ببتيد بطول 37 حمض أميني
JS يرتبط dual agonist حمض أميني كاملا من جلوكاجون؛ وهو معروف بأنه مساعد مزدوج 29 5 من مستقبلات ببتيد شبيه بجلوكاجون -1 وجلوكاجون. وهو ينتج أثر فقد وزن الجسم بواسطة خفض استهلاك الطعام وزيادة أيضا الطاقة. أوكسينتو موديولين معروف بأنه أكثر فعالية من عند خفض الوزن. تمت الإشارة إلى أن Alay] 1- مساعدات مستقبل ببتيد شبيه بجلوكاجون خطر زيادة سكر الدم الناتج بواسطة زيادة في الجلوكوز بسبب تنشيط مستقبل جلوكاجون يمكن إزاحته بواسطة إفراز الإنسولين لمستقبلات ببتيد شبيه بجلوكاجون -1. تمت الإشازة إلى أن 0 أوكسينتو موديولين يقوم بخفض استهلاك الطعام؛ فقد وزن الجسم؛ واستهلاك الطاقة وأيض
Diabetes. 2009;58(10):2258-) non-clinical testing الجلوكوز في الاختبارات غير السريرية في دراسة سريرية؛ أبدى أوكسينتو موديولين أثر فقد وزن الجسم بمقدار 2.3 كجم ..) 6 مرضى الوزن المفرط (A بالمتوسط عند الإعطاء تحت الجلد لمدة 4 أسابيع» 3 مرات يومياء وقد أبدت أنها تنتج أثر ملحوظ في خفض إفراز (Diabetes. 2005;54:2390-2395) والسمنة 5
Diabetes. 2013:62(Suppl. ( placebo الإنسولين وجلوكوز الدم في مقابل العلاج الإرضائي
8 ). في دراسة سريرية أخرى؛ قامت أوكسينتو موديولين بخفض استهلاك الطاقة بدون حث الآثار الجانبية Jie القيء أو الشهية من الاستخدام المستمر لاستخدام أوكسينتو موديولين ( من [ (Endocrinol Metab. 2003;88:4696-4701 قامت فعالية أوكسينتو موديولين عند التحكم في سكر الدم glycemic control خفض استهلاك الطعام؛ وتعزيز الإحساس بالتخمة بكسب الاهتمام من حيث القطرة كطريقة جديدة لعلاج السمنة والتحكم في سكر الدم ( Molecular metabolism. 2014:3:241-1). مع ذلك؛ لأن أوكسينتو موديولين؛ مثل ببتيد dnd بجلوكاجون -1؛ يمكن شقه بواسطة (gh ببتيديل ببتيداز -17 dipeptidyl peptidase-IV (000-17)؛ وهو غير مستقر في الكائن all وله عمر نصف قصير جدا في الكائن الحي )-22418 :2003:278 J Biol Chem. 22423( بالتالي؛ يتم تنفيذ الدراسات على مشتقات أوكسينتو موديولين المقاومة لداي ببتيديل ببتيداز IV= التي تجعل من الآثار الصيدلانية لأوكسينتو موديولين طوبلة الأثر بواسطة الارتباط ب مستقبلات ببتيد شبيه بجلوكاجون -1 وجلوكاجون بالطرق المتوازنة والانتقائية والتغلب على HUY) الجانبية لكل ببتيد هرمون )2009;58(10):2258-2266 (Diabetes. هناك العديد من مصنعي الأدوية شاملة Pharmaceutical Hanmi y <Medlmmune «Zealand «Merck الذي يعملون على تطوير 5 المركبات الأساسية. على العكس من هذه الخلفية التقنية؛ عمل المخترعون الحاليون على حل المشكلة الموضحة أعلاه؛ والذي أدت إلى الاختراع الحالي؛ والمتعلق بالتركيبة الصيدلانية لعلاج السمنة أو السكري المصاحب للسمنة المرضية بواسطة تطوير نظير ببتيد أوكسينتو موديولين تخليقي مع (1) مقاوم لداي ببتيديل ببتيداز -17» (2) الثبات الأيضي المحسن للمعالجة بأسيل cacylation و(3) أثر 0 مطور مقارنة بأوكسينتو موديولين الأصلي على مستقبلات ببتيد شبيه بجلوكاجون -1 وجلوكاجون. الوصف العام للاختراع هدف الاختراع الحالي هو توفير نظير ببتيد أوكسينتو موديولين مع نشاط أكبر ضد مستقبلات ببتيد شبيه بجلوكاجون -1 وجلوكاجون منه لدى أوكسينتو موديولين وعمر نصف أكبر في الكائن الحي من الثبات الكيماوي المحسن بواسطة المعالجة بأسيل (-2013:2:468 Molecular metabolism 5 479)؛ وتتضمن التركيبات الصيدلانية النظير المذكور المطلوب استخدامه في علاج والوقاية من
الظروف الناتجةبواسطة أو التي تتسم بالسمنة؛ الوزن المفرط أو السكري غير المعتمد على الأنسولين. كحل للمشكلة المذكورة؛ يقدم الاختراع الحالي ببتيد جديد يتضمن متوالية الحمض الأميني من الصيغة الكيماوية 1 أدناه؛ والذي هو عبارة عن نظير ببتيد أوكسينتو موديولين. <الصيغة الكيماوية <I
5 كر مان بان 11 عاط 11 1ه دك حك مك مك X77 Xe وخر —Arg—Arg— Xo Xi5~X14~X13~Xi2~X11~Leu—Trp~Gln—Val~Phe~ Asp—Xio~Ala »ك3 (متوالية بهوية رقم 49( في الصيغة أعلاه؛
se 622 0 عن Ser أو Aib (حمض أمينو أيزو بيوتيريك (aminoisobutyric acid ¢ Ble Xo عن Asp أو ¢Z Xs عبارة عن Tyr أو 7؛ Xu عبارة عن Ser أو 7 le Xs عن Lys أو 7؛
Xs 5 عبارة عن Tyr أو 7؛ ب عبارة عن Leu أو 7؛ Ble Xi عن Asp أو 7 Xo عبارة عن Alb (Ser (حمض sued أيزو بيوتيريك) أو 7؛ 0 عبارة عن Gln أو 7؛
0 ,نغ عبارة عن Met أو ¢tLeu Xin عبارة عن Asn أو عتم؛ ور عبارة عن Thr أو دلم؛ Xia عبارة عن Lys أو 7؛ Xiis عبارة عن RNRNNIA (متوالية بهوية رقم 51) أو غائبة؛
25 ىل عبارة عن 7 أو غائبة؛ إذا كانت Xs موجودة؛ يمكن أن يكون الحمض ١ لأميني عند الطرف © C-terminal amino acid معالج بأميدات عشوائيا؛
واحد على الأقل أو أكثر من Xo وال Xo Xs Xs بال Xisg Xia «Xi Xo «Xs عبارة عن ¢Z Z عبارة عن صورة معدلة من Gale Lys عند هذه السلاسل الجانبية عبارة عن شق بوليمري polymeric moiety ومترافق مباعد ("Z1") spacer conjugate وشق دهني آلف للدهون lipophilic lipid moiety 5 (22")؛ حيث )7 ملحق مباشرة ب السلسلة الجانبية Lys عبر المجموعة الوظيفية functional group أسيل tacyl 9 ,7 ملحق بالسلسلة الجانبية Lys عبر )$7 Ble Zig عن الصيغة البنائية )1( أو )2( أدناه؛ و و8 Po.
OH 5 Heo ١ Fo ML “pg A H ny ="1=4 f= 1-2 )0 ِ EAN LO نا © ايع { AL AE Ls 2 se 27 0 عن الصيغة dsl) (3) أو (4) أدناه. ay =p وك جز أ ho YA 6 )3( 0" Fy = OH 0 Pik رز الي LUE YD كا ١ dp TR TA + )4( في الاختراع الحالي»؛ يتم استخدام الاختصارات ثلاثية الحروف و/أو أحادية الحرف للإشارة إلى أحماض أمينية معينة: «(K)Lys ¢(A)Ala 5 سذزسس) ¢«(D)Asp دون) «(S)Ser ¢«(M)Met «¢(I)lle «(H)His «(W)Trp «(Y)Tyr ¢(R)Arg ¢(F)Phe «(T)Thr «(P)Pro ¢«(L)Leu ¢(G)Gly «(V)Val (Q)GIn ¢(E)Glu انه(حمض أمينو أيزو بيوتيريك). في الاختراع الحالي؛ يشير "أوكسينتو موديولين" إلى الببتيد المصنوع من جلوكاجون أولي pre cglucagon المادة الكاشفة لجلوكاجون. يتضمن أوكسينتو موديولين طبيعي المنشاً متوالية الحمض
الأميني التالية: HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA (متوالية
بهوية رقم 1).
يمكن أن يكون :2؛ والذي هو عبارة عن مكونات 7 في الاختراع الحالي» في صورة بوليمر مشترك
«polymeric moiety كشق بوليمري polyethylene glycol له بولي إيثيلين جليكول copolymer وحمض cethanolamine إيثانولامين cmonomer كمونومر ethylene glycol ييثيلين جليكول 5
لاكتيك «sl tactic acid بوليمر بولي -حمض أميني مشترك يتضمن جليسين وسيرين كمونومرات.
يمكن أن يكون البولي -حمض أميني عبارة عن متوالية الحمض الأميني 005056 (متوالية
بهوية رقم 52). يمكن أن يتضمن المركب الكيماوي وفقا للاختراع الحالي اثنين أو أكثر من
الوحدات المتكررة repeating units من الشق البوليمري المذكور أعلاه.
0 علاوة على ذلك؛ يمكن أن يتضمن ,7 المجموعة الوظيفية عند أحد الأطراف المطلوب إلحاقها بأي وحدة بنائية أو سلسلة جانبية من نظير ببتيد أوكسينتو موديولين المذكور أعلاه. بشكل مفضل؛ هو Ble عن مجموعة أسيل؛ في هذه ad يمكن إلحاقها بمجموعة أمينو من سلسلة جانبية عبر رابط أميد. في بعض أمثلة النماذج؛ يمكن أن يتضمن :7 المجموعة الوظيفية عند أحد الأطراف للريط بمباعد spacer بشكل مفضل؛ عبارة عن مجموعة أمينو camino في هذه الحالة يمكن أن
تشكل رابط أميد 06 إلى مجموعة كريوكسي carboxy للمباعد. بشكل مفضل» )7 قابل للحل في الماء وبالتالي يمكن أن تكون مزدوج الألغة amphiphilic أو ألف للماء ‘hydrophilic المباعد في الاختراع الحالي عبارة عن وحدة حمض ,1آ-جلوتاميك L-glutamic acid بنائية؛ والذي له حمض (-كربوكسيلي y-carboxylic acid مرتبط تساهميا Zim (شق بوليمري) والذي له مجموعة o-amino group silo, يمكن أن تكون مريبوطة تساهميا ب22 (شق دهني آلف للدهون
«(lipophilic lipid moiety 0 ويمكن أن تتضمن 2 أو أكثر من الوحدات المتكررة. الشق الدهني Za والذي هو مكون HAT من 7 ملحق مباشرة بالمباعد. المباعد ake مباشرة بالشق البوليمري. يمكن أن يقوم الشق البوليمري بالالتحاق مباشرة بالسلسلة الجانبية من الوحدة البنائية للحمض الأميني على Xo Xs Xa ¢X3 Xa بال «Xs وات موت Xia أو 66د لنظير البيتيد أوكسينتو موديولين وفقا للاختراع الحالي. بشكل مفضل؛ يمكن استخدام Lys كوحدة بنائية
5 للحمض الأميني lly تتيح هذا الإلحاق.
علاوة على ذلك؛ يتضمن 722 سلسلة :© هيدروكربون hydrocarbon مشبعة؛ lls لها كريون carbon طرفي في صورة حمض كربوكسيلي «carboxylic acid أميد أساسي primary camide أو حمض كربوكسيلي مربوط تساهميا بأي حمض أميني فردي. في هذه الحالة» يمكن أن تكون سلسلة الهيدروكريون متفرعة أو خطية. تشكل المجموعة الوظيفية المطلوبة لسلسلة الهيدروكريون للإلحاق بالمباعد sha من الشق الدهني المذكور أعلاه ويمكن أن تتضمن أسيل؛
سلفونيل ¢sulfonyl الذرة «N atom الذرة 0« الذرة 5؛ أو ما شابه. بالتالي»؛ يمكن إلحاق المباعد بواسطة إستر cester سلفونيل إستر sulfonyl ester ثيواستر cthioester أميد أو سلفون أميد sulfonamide بشكل مفضل؛ سلسلة الهيدروكريون ملحق بمجموعة أمينو من المباعد في صورة رابط أميد amide bond عبر مجموعة أسيل؛ بالتالي؛ يمكن
0 أن تكون سلسلة الهيدروكربون Ble عن in من صورة مجموعة ألكانويل alkanoyl تحديدا. بينما لا يوجد قيد على منظور شرح أي نظرية معينة؛ يعتقد أن آلية عمر النصف المحسن في الكائن الحي وفقا للاختراع الحالي تتضمن الشق الدهني الآلف للدهون المرتبط بألبومين في تيار الدم» الوقاية من المركب وفقا للاختراع الحالي من التفاعل كركيزة للعديد من الليازات lyases في تيار الدم.
5 في الاختراع الحالي؛ واحد أو أكثر من السلاسل الجانبية للحمض الأميني لنظير الببتيد أوكسينتو موديولين ملحق بشق دهني آلف للدهون عبر شق بوليمري ومباعد. يمكن أن يقوم هذا التعديل الكيماوي بحث الآثار المفيدة صيدلانيا Jie زيادة الإتاحية و/أو عمر النصف و/أو زيادة الإتاحية الحيوية bioavailability في الكائن الحي لنظير ببتيد أوكسينتو موديولين وفقا للاختراع الحالي. (Sa تحضير ببتيد جديد يتضمن متوالية الحمض الأميني من الصيغة الكيماوية T أعلاه بواسطة
0 أخذ أوكسينتو موديولين طبيعي المنشاً واستبدال الوحدة البنائية Ser عند الموضع 2 مع Alb في هذا المثال وفقا للاختراع الحالي؛ سيتم إدخال 0نم إلى الموضع .6 لنظير الببتيد أوكسينتو موديولين. يعتقد أن هذا المركب HAST مقاومة لداي ببتيديل ببتيداز IV من أوكسينتو موديولين طبيعي المنشاً. بشكل «lhe يبدي نظير الببتيد أوكسينتو موديولين وفقا للاختراع الحالي ثبات محسن في الكائن الحي مقارنة ب أوكسينتو موديولين طبيعي المنشاً.
5 أيضاء يمكن تحضير نظير ببتيد أوكسينتو موديولين معالج بأسيل المذكور أعلاه وفقا للاختراع الحالي بواسطة استبدال وحدة Met بنائية لأوكسينتو موديولين الطبيعي مع Leu عند الموضع 27؛
Asn مع Arg عند الموضع 28؛ و1108 مع Ala عند الموضع 29. على سبيل المثال؛ يتم تحضير المركب 12 (متوالية بهوية رقم 13) وفقا للأمثلة أدناه بواسطة استبدال 16:1 مع X12 Leu مع X13 ¢Arg مع Ala في الاختراع الحالي؛ نظير ببتيد أوكسينتو موديولين المفضل عبارة عن ببتيد جديد يتضمن متوالية الحمض الأميني من الصيغة الكيماوية 1-1 أدناه. <الصيغة الكيماوية 11> HX1QGTFTSDX3SKYLDXoRRAX 10DFVQWLX 11 X12X13X14X15X 16 (متوالية بهوية رقم 50( في متوالية الحمض الأميني أعلاه؛ Xi 10 عبارة عن Ser أو بان (حمض أمينو أيزو بيوتيربك)؛ و عبارة عن Tyr أو 7؛ Xo عبارة عن Aib «Ser أو 7؛ Xio عبارة عن Gln أو 7؛ Xi عبارة عن Met أو نمآ؛ 5 د عبارة عن Asn أو عتم؛ ور عبارة عن Thr أو دلم؛ يركز عبارة عن Lys أو ¢Z Xiis عبارة عن RNRNNIA (متوالية بهوية رقم 51) أو غائبة؛ إذا كان Xis موجوداء 16.6 عبارة عن 7 أو غائبة؛ ويمكن أن يكون الطرف © معالج بأميد؛ و 0 7 كما هو محدد في الصيغة الكيماوية 1 أعلاه. تتضمن أمثلة النماذج نظائر الببتيد من الصيغة الكيماوية 1 أعلاه؛ ولكنها غير مقيدة ب؛ المركب 1 (متوالية بهوية رقم 2)؛ المركب 2 (متوالية بهوية رقم 3)؛ المركب 3 (متوالية بهوية رقم 4)؛ المركب 4 (متوالية بهوية رقم 5)؛ المركب 5 (متوالية بهوية رقم 6)؛ المركب 6 (متوالية بهوية رقم 7)» المركب 7 (متوالية بهوية رقم 8)؛ المركب 8 (متوالية بهوية رقم 9)؛ المركب 9 (متوالية بهوية 5 رقم 10( المركب 10 (متوالية بهوية رقم 11( المركب 11 (متوالية بهوية رقم 12)؛ المركب 12 (متوالية بهوية رقم 13)؛ المركب 13 (متوالية بهوية رقم 14)؛ المركب 15 (متوالية بهوية رقم
16( المركب 16 (متوالية بهوية رقم 17)) المركب 17 (متوالية بهوية رقم 18)) والمركب 18 (متوالية بهوية رقم 19). أيضاء يمكن أن يتضمن نظير ببتيد أوكسينتو موديولين من الصيغة الكيماوية 1 المذكورة أعلاه وفقا للاختراع الحالي في خلال متوالية الحمض الأميني لواحد أو أكثر من الرابط التساهمي بين الجزيئي؛ أي؛ يمكن أن تشكل Xo وه ببتيد حلقي عبر الروابط بين الجزيئية (إضافة لاكتام clactamization رابط gla -سلتفيد (di-sulfide bond أو عبر رابط تساهمي .cross-linker بالتالي؛ هناك هدف AT للاختراع الحالي هو توفير نظير ببتيد جديد أوكسينتو موديولين تتضمن متوالية الحمض الأميني من الصيغة الكيماوية ]1 أدناه. <الصيغة الكيماوية <IT —Arg—Xi19~Asp—Leu—Tyr—Lys—Ser—Xis—Asp—Ser—Thr—Phe—Thr—Gly—GIn—X;7—His 0 Lys—Thr—Asn—Met—Leu—Trp—GIn—Val—Phe—Asp—X20—Ala—Arg (متوالية بهوية رقم 53( في الصيغة أعلاه؛ Xi7 عبارة عن Ser أو Aib (حمض أمينو أيزو بيوتيربك)؛ Ble 64 5 عن 7؛ Xig عبارة عن Hey «Cys «Glu Asp (هومو سيستين Lys «(Homocysteine أر Om (أورنيثين ¢(Ornithine Xoo عبارة عن Hey «Cys «Glu cAsp )9298 سيستين)؛ Lys أو Orn (أورنيثين)؛ يمكن أن تشكل Xoo 9 X19 ببتيد حلقي cyclic peptide عبر رابط بين جزيئي intramolecular 0 50010 أو رابط تساهمي» في هذه الحالة؛ يتضمن الببتيد حلقي إما حلقة لاكتام lactam مكونة بواسطة رابط أميد بين اثنين من الوحدات البنائية؛ حلقة داي-سلفيد مكونة بواسطة a رابط داي- سلفيد بين اثنين من الوحدات البنائية؛ أو حلقة ربط تساهمي مكونة بواسطة رابط تساهمي بين اثنين من الوحدات البنائية؛ يمكن أن يكون الحمض الأميني عند الطرف © معالج بأميد اختياريا؛ Z 25 عبارة عن صورة معدلة من (Lys عنده يتم إلحاق تجميعة الشق البوليمري للسلسلة الجانبية والمباعد (2:7") والشق الدهني آلف للدهون (727”)؛ حيث :7 ملحق مباشرة ب السلسلة الجانبية Lys
— 2 1 — عبر المجموعة الوظيفية أسيل؛ 5 Gale Zo بالسلسلة الجانبية Lys عبر Zig Zi عبارة عن الصيغة البنائية (1) أو (2) أدناه؛ و Ji Fa دا a Peg oo NE | ; p= 1-2 1-4 = به AH H )1( : In Sy و Ca AA M A a 8 i A 4 x : مه 1١.1 7! ppg )2 22 عبارة عن الصيغة البنائية (3) أو (4) أدناه. يي يك تح تم جا NY SRN A dT EY =p )3( يا نا Ere Ror One AE ET OYE ANT wD (4) 3 الرابط بين الجزيئي بين Xoo Xio عبارة عن حلقة لاكتام بين رابط تكوين جزيئي إذا كان Xio وه( Ble عن Asp (أو Lys 5 (Glu (أو (Orn على التوالي أو Lys (أو Asp (Orn (أو (Glu 0 على التوالي؛ أو رابط تكوين حلقة داي-سلفيد (disulfide ring جزيئية إذا كان و6 Xa05 عبارة عن {(Hey sl) Cyss (Hey sl) Cys عندما تكون Xiao وه عبارة عن Cys (أو (Hey ودر (أو (Hey على التوالي» يشكل الرابط التساهمي حلقة بواسطة الربط بمجموعة ثيول thiol الوظيفية عند كل من السلاسل الجانبية Cys (أو «(Hey في هذه الحالة؛ الرابط التساهمي عبارة عن سلسلة CoCr ألكيل alkyl خطية أو 5 متفرعة؛ و©0-: سيكلو ألكيل cycloalkyl مشبع أو غير مشبع؛ 00-06 aryl dol » أو —Cs ون dol غير متجانس heteroaryl أو dl حلقي غير متجانس مدمج ‘fused heterocyclic aryl بشكل مفضل؛ سيكون عبارة عن: Tra, Tn n=0~4 |, bY . oN , NX , R R R
Oy ممجهة SO + ا + A R عبارة عن هيدروجين hydrogen أو سلسلة CoC) ألكيل خطية أو متفرعة؛ عندما تكون Xo وو عبارة عن Asp (أو Asp 5 (Glu (أو (Glu على التوالي؛ يشكل الرايبط التساهمي حلقة بواسطة رابط أميد إلى مجموعة كريوكسيل carboxyl من كل من (Glu sf) Asp السلاسل الجانبية؛ في هذه الحالة؛ الرابط التساهمي عبارة عن سلسلة داي-أمينو ©-م6 ألكيل خطية أو متفرعة؛ داي -أمينو di-amino ي©-»© سيكلو ألكيل مشبع أو غير مشبع؛ أمينو بيبيريدين caminopiperidine بيبيرازين epiperazine داي -أمينو di-amino © »- dol Ci0=Cs «C1 aryl أو داي-أمينو © در أريل غير متجائس di-amino © s-C 12 heteroaryl أو أريل حلقي غير متجانس مدمج Js ¢fused heterocyclic aryl مفضل؛ سيكون عبارة عن:
T 0 NE A
Np wy ى بذااي نا J 0 Nn n=0~4 , فج “ 6 : N -
SNH 2 NH
QF اعد A a
WR ASL Yr or
NH
~
H R 10 عن هيدروجين أو © م0 ألكيل خطية أو متفرعة؛ Ble R على التوالي» يشكل الرابط (Om (أو Lys (Om (أو Lys عبارة عن Xoo Xio عندما تكون السلاسل (Orn sf) Lys التساهمي حلقة بواسطة رابط أميد إلى مجموعة أمين عند كل من ,7م سلسلة di-carbonyl الجانبية»؛ في هذه الحالة»؛ الرابط التساهمي عبارة عن داي -كربونيل ألكيل مشبع أو غير مشبع؛ داي - كربونيل ICC ألكيل خطية أو متفرعة؛ داي-كربونيل 5
Cio Cs أريل أو داي-كريونيل :©-د:0 أريل غير متجانس أو أريل حلقي غير متجانس مدمج ؛ ويشكل مفضل؛ ستكون عبارة عن: يه ار NS بض 0 72 JS Oy ل ممح R o R ‘ & R & د n=0~4 0 spe Ox we Q N° مطرج $ AX sf A AY R ١ 6 R 0 R 0 R عبارة عن هيدروجين أو سلسلة CoCr ألكيل خطية أو متفرعة؛
عندما تكون X19 وهو عبارة عن Asp (أو Lys 9 (Glu (أو (Om على التوالي؛ أو Lys (أو Asp (Om (أو (Glu على التوالي» يقوم الرابط التساهمي Asp Ly (أو (Glu بواسطة رابط أميد بين مجموعة كربوكسيل من Asp (أو (Glu سلسلة جانبية و أمين المجموعة الوظيفية من الرابط التساهمي؛ تشكل مجموعة أمين من السلسلة الجانبية Lys (أو (Orn رابط أميد مع مجموعة كريوكسيل الوظيفية من الرابط التساهمي لتكوين حلقة؛ في هذه الحالة؛ الرابط التساهمي عبارة عن
0 أحماض أمينية ألفا (مثل «Val «Gly 0م]؛ ع1)؛ الأحماض الأمينية بيتاء سلسلة كربونيل CoCr ألكيل خطية أو متفرعة أمين » كريونيل ,©-»© مشبعة أو غير مشبعة ألكيل أمين calkylamine كريونيل بيبيريدين carbonyl piperidine أمينو بنزويل caminobenzoyl كريونيل Jol C10=Cs أمين أو كربونيل و©-2,© أريل أمين arylamine (غير متجانسة) أو أريل حلقي غير متجانس مدمج أمين ؛ (Sg مفضل؛ ستكون عبارة عن:
ans © 3 0 Wo Avivo 0 0 : 5 محا اي ; ب" oy د B n=0~d اس Os o Oy RJT مض “ات & م Xe ١ 7 SN ١ 0 a ١ 17 ْ ب 7 ا ليه ملم 1 JA or JT 2 H R H R و R عبارة عن هيدروجين أو سلسلة ©-م6 ألكيل خطية أو متفرعة. تتضمن النماذج المثالية نظير الببتيد من الصيغة الكيماوية IT تتضمن واحد أو أكثر رابط تساهمي بين جزيئي داخل متوالية الحمض الأميني من الصيغة الكيماوية 1 أعلاه؛ ولكنها غير مقيدة ب المركب 14 (متوالية بهوية رقم 15)؛ المركب 19(متوالية بهوية رقم 20)؛ المركب 20(متوالية بهوية رقم 21)؛ المركب 21(متوالية بهوية رقم 22)؛ Spall 22(متوالية بهوية رقم 23)؛ المركحب 3متوالية بهوية رقم 24)؛ المركب 24(متوالية بهوية رقم 25)؛ المركب 25(متوالية بهوية رقم 6»)»؛ المركب 27(متوالية بهوية رقم 28)؛ المركب 28(متوالية بهوية رقم 29)؛ المركب 29(متوالية 0 بهوية رقم 30( المركب 30(متوالية بهوية رقم 31)؛ المركب 31(متوالية بهوية رقم 32)؛ المركب 2(متوالية بهوية رقم 33(¢ المركب 33(متوالية بهوية رقم 34)؛ المركب 34(متوالية بهوية رقم 5)؛ المركب 35(متوالية بهوية رقم 36)؛ المركب 36(متوالية بهوية رقم 37)؛ المركب 37(متوالية بهوية رقم 38( والمركب 38(متوالية بهوية رقم 39). يمكن أن يشكل الريط التساهمي للببتيد من الصيغة الكيماوية ]1 المذكورة أعلاه كرابط تساهمي 5 كيماوي أو تفاعل بين الأيونات داخل الوحدات البنائية في كل من أي اثنين من الأحماض الأمينية المتباعدة بمقدار 3 أحماض أمينية في المتوالية من الصيغة الكيماوية 1 أو بين أي من المجموعات الوظيفية داخل سلسلة جانبية. بشكل مفضل؛ يمكن أن يكون الريط التساهمي عبارة عن السلاسل الجانبية للحمض ١ لأميني ل وحدة Xo بناثية ووحدة Xoo بنائية التي تشكل dala لاكتون dlactone
حلقة لاكتام؛ أو حلقة داي-سلفيد؛ أو؛ يمكن أن تكون عبارة عن السلاسل الجانبية للحمض الأميني من وحدة Xo البنائية ووحدة Xap البنائية التي ترتبط برابط تساهمي؛ Ally تشكل حلقة. يمكن تحضير الببتيد الجديد الذي يتضمن متوالية الحمض الأميني من الصيغة الكيماوية I المذكورة أعلاه بواسطة أخذ أوكسينتو موديولين طبيعي المنشاً واستبدال الوحدة البنائية Ser عند الموضع 16 مع إما Cys أو Hey استبدال الوحدة البنائية Gln عند الموضع 20 مع Cys أو ¢Hoy وتكوين حلقة داي -سلفيد بين الجزيئية. على سبيل المثال» يتم تحضير المركب 28 (متوالية بهوية رقم 29(¢ واحد من النماذج المثالية أدناه؛ بواسطة استبدال 76,9 مع (Cys استبدال Xoo مع Cys وتكوين حلقة gla -سلفيد Jala di-sulfide ring الجزيء. أيضاء يمكن تحضير نظير ببتيد أوكسينتو موديولين المذكور أعلاه معالج بأسيل وفقا للاختراع 0 الحالي بواسطة أخذ أوكسينتو موديولين طبيعي المنشاً واستبدال الوحدة البنائية Ser عند الموضع 16 مع Cys أو (Hey استبدال الوحدة البنائية Gln عند الموضع 20 مع Cys أو (Hey وربط الاثنين من الوحدات البنائية مع رابط تساهمي لتكوين حلقة. على سبيل JU يتم تحضير المركب 22 (متوالية بهوية رقم 23)؛ واحد من النماذج المثالية أدناه؛ بواسطة استبدال 369 مع «Cys استبدال Xoo مع «Cys وربط الاثنين من الوحدات البنائية مع رابط تساهمي لتكوين حلقة. 5 أيضاء يمكن تحضير نظير ببتيد أوكسينتو موديولين المذكور أعلاه معالج بأسيل وفقا للاختراع الحالي بواسطة أخذ أوكسينتو موديولين طبيعي المنشاً واستبدال الوحدة البنائية Ser منه عند الموضع 16 مع Asp أو «Glu استبدال الوحدة البنائية Gln عند الموضع 20 مع Lys أو Om وتكوين حلقة لاكتام بين جزيثية intramolecular lactam ring على سبيل المثال؛ يتم تحضير المركب 26 (متوالية بهوية رقم 27)؛ واحد من النماذج المثالية أدناه؛ بواسطة استبدال 369 مع Xoo ¢Asp 0 مع (Lys وتكوين حلقة لاكتام بين جزيئية؛ ويتم تحضير المركب 14 (متوالية بهوية رقم 5)»؛ المركب 19 (متوالية بهوية رقم 20)؛ المركب 20 (متوالية بهوية رقم 21)؛ المركب 24 (متوالية بهوية رقم 25)؛ والمركب 25 (متوالية بهوية رقم 26( بواسطة استبدال Xio مع X20 «Glu مع (Lys وتكوين حلقة لاكتام بين جزيئية. أيضاء يمكن تحضير نظير ببتيد أوكسينتو موديولين المذكور أعلاه معالج بأسيل وفقا للاختراع 5 الحالي بواسطة أخذ أوكسينتو موديولين طبيعي المنشاً واستبدال الوحدة البنائية Ser منه عند الموضع 16 مع Asp أو «Glu استبدال الوحدة البنائية Gln عند الموضع 20 مع Lys أو Om
وربط الاثنين من الوحدات البنائية مع رابط تساهمي لتكوين حلقة. على سبيل المثال؛ يتم تحضير المركب 37 (متوالية بهوية رقم 38) والمركب 38 (متوالية بهوية رقم 39) بواسطة استبدال 369 مع موده Xoo مع #رآء وربط الاثنين من الوحدات البنائية مع رابط تساهمي لتكوين حلقة؛ ang تكوين المركب 33 (متوالية بهوية رقم 34)؛ المركب 34(متوالية بهوية رقم 35)؛ المركب 35 (متوالية بهوية رقم 36)؛ والمركب 36 (متوالية بهوية رقم 37( بواسطة استبدال و36 مع X20 «Glu مع Lys وربط الاثنين من الوحدات البنائية مع رابط تساهمي لتكوين حلقة. أيضاء يمكن تكوين نظير ببتيد أوكسينتو موديولين المذكور أعلاه معالج بأسيل وفقا للاختراع الحالي بواسطة أخذ أوكسينتو موديولين طبيعي المنشاً واستبدال الوحدة البنائية Ser منه عند الموضع 16 مع Lys أو «Om الوحدة البنائية Gln عند الموضع 20 مع Asp أو «Glu وتكوين 0 حلقة لاكتام بين جزيئية. على سبيل المثال» يتم تحضير المركب 21 (متوالية بهوية رقم 22)؛ واحد من النماذج المثالية أدناه؛ بواسطة استبدال و36 مع Xoo Lys مع «Glu وتكوين حلقة لاكتام بين جزيئية؛ ويتم تحضير المركب 27 (متوالية بهوية رقم 28( بواسطة استبدال Xo مع Lys 1600 مع cAsp وتكوين حلقة لاكتام بين جزيئية. أيضاء يمكن تحضير نظير ببتيد أوكسينتو موديولين المذكور أعلاه معالج بأسيل بواسطة أخذ 5 أوكسينتو موديولين طبيعي المنشاً واستبدال الوحدة البنائية aie Ser عند الموضع 16 مع Lys أو «Om «ا20-0 مع Asp أو «Glu وربط الاثنين من الوحدات البنائية مع رابط تساهمي لتكوين حلقة. على سبيل المثال؛ يتم تحضير المركب 32 (متوالية بهوية رقم 33)؛ واحد من النماذج المثالية أدناه؛ بواسطة استبدال Xo مع 8نآ» Xoo مع «Glu وربط الاثنين من الوحدات البنائية مع رابط تساهمي لتكوين Adds 0 أيضاء يمكن تحضير نظير ببتيد أوكسينتو موديولين المذكور أعلاه معالج بأسيل بواسطة أخذ أوكسينتو موديولين طبيعي المنشاً واستبدال الوحدة البنائية die Ser عند الموضع 16 مع Asp أو «Glu 20-00 مع Asp أو «Glu وريط الاثنين من الوحدات البنائية مع رابط تساهمي لتكوين حلقة. على سبيل المثال؛ يتم تحضير المركب 23 (متوالية بهوية رقم 24)؛ المركب 29 (متوالية بهوية رقم 30(« والمركب 30(متوالية بهوية رقم 31)؛ القليل من النماذج المثالية أدناه؛ بواسطة استبدال Xo مع «Glu ميك مع Glu وربيط الاثنين من الوحدات البنائية مع رابط تساهمي.
Lind يمكن تحضير نظير ببتيد أوكسينتو موديولين المذكور أعلاه معالج بأسيل بواسطة أخذ أوكسينتو موديولين طبيعي المنشاً واستبدال الوحدة البنائية Ser منه عند الموضع 16 مع لآ أو «Om الوحدة البنائية Gln عند الموضع 20 مع Lys أو «Om وربط الاثنين من الوحدات البنائية مع رابط تساهمي لتكوين حلقة. على سبيل المثال؛ يتم تحضير المركب 31 (متوالية بهوية رقم 32)» واحد من النماذج المثالية أدناه؛ بواسطة استبدال و6 مع #آ» Xoo مع Lys وربط الاثنين من الوحدات البنائية مع رابط تساهمي لتكوين حلقة. يعتقد أن هذا الريط التساهمي بين Anal) بتثبيت البنية الحلزونية ألفا للببتيد؛ زيادة الفعالية لمستقبل ببتيد شبيه بجلوكاجون -1 و/أو مستقبل جلوكاجون أو زيادة الفعالية الصيدلانية ( ACS (Chem Biol. 2016;11:324-328 . يمكن تعديل نظير الببتيد أوكسينتو موديولين وفقا للاختراع الحالي كيماويا. تحديداء يمكن توصيل كل وحدة بنائية للحمض الأميني التي تشكل الببتيد مباشرة بالعديد من المباعدات أو الروابط. أيضاء يمكن أن تخضع كل وحدة بنائية إلى تفاعل كيماوي alkylation AS Jie تكوين رابط داي سلفيد (disulfide bond معقد معدني cmetal complexation إضافة أميد camidation إضافة إستر cesterification أكسدة oxidation واختزال reduction ليتم تعديله إلى المنتج الكيماوي 5 المناظر. dass يمكن أن يخضع أي طرف كربيوكسي أو طرف أمينو موجود في بنية نظير الببتيد أوكسينتو موديولين إلى تفاعلات مثل إضافة إسترء إضافة أميد؛ والمعالجة بأسيل لإعطاء النظير. علاوة على ذلك؛ يمكن توفير نظير ببتيد أوكسينتو موديولين وفقا للاختراع الحالي كملح إضافة حمض من أي مجموعة أمين في بنيته أو ملح كربوكسيلات من أي مجموعة كريوكسيل في بنيته؛ 0 أو ملح إضافة قلوية منها. أيضاء يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة صيدلانية تتضمن نظير الببتيد المذكور أعلاه كمكون نشط وتتضمن سواغ مقبول صيدلانيا للوقاية من وعلاج السمنة أو الوزن المفرط والسكري الذي يصاحب الظروف المذكورة. يشير المصطلح "الوقاية من" في الاختراع الحالي إلى أي وكل الآثار الخاصة بتثبيط أو تأخير 5 تطور الحالة أو المرض المستهدف. يشير المصطلح "علاج” في الاختراع الحالي إلى أي وكل الآثار لتخفيف وتحسين أو تهدئة أعراض الحالة أو العرض الذي تم تطويره.
تحديدا» حيث نظير الببتيد Wag للاختراع الحالي عبارة عن مساعد مزدوج لكل من مستقبلات جلوكاجون ومستقبلات ببتيد شبيه بجلوكاجون -1؛ فهو يبدي كل من آثار ببتيد شبيه بجلوكاجون -1 على استهلاك الطعام وآثار جلوكاجون على أيض الدهون واستهلاك الطاقة. بالتالي؛ يمكن أن تقوم التركيبة الصيدلانية لعلاج السمنة أو الوزن المفرط والسكري الذي يصاحب الظروف المذكورة تتضمن نظير الببتيد وفقا للاختراع الحالي بحث الآثار المفيدة طبيا على التحكم في الوزن بواسطة توليفة من إزالة الدهون الزائدة وآثار تثبيط استهلاك الطعام. أيضاء يمكن استخدام نظير الببتيد وفقا للاختراع الحالي والتركيبة الصيدلانية التي تتضمن نظير الببتيد المذكور للوقاية من أو علاج السكري الذي يصاحب السمنة بواسطة خفض جلوكوز الدم. تحديدا؛ يمكن استخدامه لعلاج السكري غير المعتمد على الأنسولين التي تصاحب السمنة؛ أو 0 السكري من النوع IT بينما لا توجد نية لتقييد منظور التفسير بنظرية معينة؛ التركيبة الصيدلائية التي تتضمن نظير الببتيد وفقا للاختراع الحالي عالية النشاط على مستقبلات ببتيد شبيه بجلوكاجون -1 والتي تقوم بخفض جلوكوز الدم؛ وبالتالي بشكل مطلق مفيدة في التحكم في سكر الدم. بالتالي؛ يمكن إعطاء التركيبة الصيدلانية التي تتضمن نظير الببتيد وفقا للاختراع الحالي منفردا أو 5 في توليفة مع أدوية أخرى ذات الصلة للعلاج المباشر أو غير المباشر لأي حالة ناتجة بواسطة أو تقسم بالوزن المفرط مثل علاج والوقاية من السمنة؛ السمنة المرضية؛ السمنة المرضية ما قبل الجراحة ¢pre-operative morbid obesity الالتهاب المرتبط بالسمنة | obesity-related cinflammation أمراض المرارة المرتبطة بالسمنة «obesity-related gallbladder disease توقف التنفس أثناء النوم المستحث بالسمنة cobesity-induced sleep apnea والسكري المصاحب للسمنة 0 المرضية .obesity-accompanying diabetes أيضا ؛ يمكن إعطاء التركيبة الصيدلانية التي تتضمن نظير الببتيد وفقا للاختراع الحالي منفردا أو في توليفة مع أدوية أخرى ذات الصلة للوقاية من الظروف التي يمكن أن تنتج من أثر الوزن أو يمكن أن ترتبط die «ib المتلازمة الأيضية؛ زيادة ضغط carl تصلب الشرايين atherosclerosis الناجم عن خلل الدهون في الدم cdyslipidemia تصلب الشرايين arteriosclerosis مرض «coronary heart disease ali lf أو السكتة stroke
يشير "الإعطاء" في الاختراع الحالي إلى إدخال مادة لعلاج مريض بطريقة مناسبة. يمكن إعطاء التركيبة الصيدلانية التي تتضمن نظير الببتيد وفقا للاختراع الحالي عبر العديد من المسارات وفي العديد من الصور التي تتيح توصيل العقار إلى النسيج المستهدف وتحقيق الفعالية المطلوبة (Led شاملة ولكنها غير مقيدة ب؛ الإعطاء عبر البربتوني, الإعطاء الوريدي؛ الإعطاء العضلي؛ الإعطاء تحت الجلدي؛ الإعطاء عبر الجلدي؛ الإعطاء الفمي الإعطاء الموضعي؛ الإعطاء عبر الأنف؛ الإعطاء خلال الرئة؛ والإعطاء عبر المستقيم. يمكن أن تتضمن التركيبة الصيدلانية التي تتضمن نظير الببتيد أوكسينتو موديولين وفقا للاختراع الحالي العديد من السواغات excipients المقبولة صيدلانيا؛ شاملة: مواد الربط chinders المزلقات clubricants مواد التفكيك ¢disintegrants السواغات» مواد الحل solubilizers مواد cui Gall cdispersants 0 مواد التثبيت cstabilizers عوامل التعليق suspending agents الملونات colorants المنكهات cflavorings وما شابه في حالة الإعطاء الفمي؛ توليفة من المحاليل المنظمة buffers المواد الحافظة preservatives المسكتات analgesics المذيبات 010011126:5؛ العوامل الصنوية isotonic agents المثبتات 50011126:8» وما شابه في حالة الحقن؛ والقواعد؛ سواغات؛ المزلقات؛ المواد الحافظة؛ وما شابه في حالة الإعطاء الموضعي. 5 تتضمن الأمثلة على المواد الحاملة؛ السواغات؛ والمخففات التي يمكن استخدامها في صياغة نظير الببتيد أوكسينتو موديولين وفقا للاختراع الحالي: لاكتوز lactose دكستروز «dextrose سكروز ¢sucrose سوربيتول ¢sorbitol مانيتول emannitol زبليتول exylitol إيريفريتول cerythritol مالتيتول emaltitol النشا starch أكاسيا cacacia ألجينات calginate جيلاتين cgelatin كالسيوم فوسفات calcium phosphate كالسيوم سيليكات ccalcium silicate سيليلوز Je «cellulose 0 سيليلوز methyl cellulose سيليلوز بلوري 3-83( emicrocrystalline cellulose بولي فينيل بيروليدون cpolyvinylpyrrolidone الماء»؛ ميثيل هيدروكسي بنزوات «methyl hydroxybenzoate Jug yo هيدروكسي بنزوات propyl hydroxybenzoate تلك ctale مجنسيوم ستيرات magnesium stearate أو زبت معدني -mineral oil يمكن تحضير التركيبة الصيدلانية تتضمن ببتيد أوكسينتو موديولين وفقا للاختراع الحالي بالعديد 5 .من الطرق بواسطة الدمج مع المواد الحاملة daa gall أعلاه. على سبيل المثال» يمكن تحضيره في صورة «all القريصات؛ الكبسولات؛ الأكاسير؛ المعلقات؛ الشراب؛ الرقاقات؛ وما اشبه للإعطاء
الغفمي؛ أمبولات جرعة وحدة أو الصور متعددة الجرعة للحقن؛ والمحاليل؛ الأقراص؛ الحبيبات؛ الكبسولات؛ ومستحضرات الإطلاق المستديم.
يختلف نطاق الجرعة وفقا للاختراع الحالي بشكل معتمد على العوامل مثل وزن؛ نوع؛ الحالة الصحية؛ النظام الغذائي؛ معدل الإفراز excretion rate حدة الحالة المرضية لدى المريض.
بالنسبة للمريض البالغ» يمكن أن تكون الجرعة المناسبة بين 0.001 إلى 500 ملجم/كجم يوميا.
يقدم الاختراع الحالي نظير ببتيد جديد أوكسينتو موديولين معالج بأسيل؛ نظير الببتيد وفقا للاختراع الحالي متفوق على أوكسينتو موديولين الطبيعي في النشاط على كل من مستقبلات مستقبلات ببتيد شبيه بجلوكاجون -1 وجلوكاجون. تحديداء يبدي الاختراع الحالي نشاط بيولوجي أكبر كمساعد مستقبل جلوكاجون أكثر من مساعد مستقبلات ببتيد شبيه بجلوكاجون -1.
0 بالتالي؛ يمكن تطبيق التركيبة الصيدلانية التي تتضمن نظير الببتيد جديد أوكسينتو موديولين معالج بأسيل وفقا للاختراع الحالي بشكل مفيد في الوقاية من أو علاج الظروف الناتجة أو التي تتسم أساسا بواسطة السمنة أو الوزن المفرط. علاوة على ذلك؛ يمكن استخدامه بغرض الوقاية من أو علاج السمنة غير المعتمدة على الإنسولين المصاحب للسمنة أو الوزن المفرط. شرح مختصر للرسومات
5 الشكل 1 عبارة عن صورة تبدي نتائج تقييم فعالية فقد وزن الجسم في الفئران بواسطة حقنة واحدة لنظير أوكسينتو موديولين معالج بأسيل وفقا للاختراع الحالي. الشكل 2 عبارة عن صورة تبدي نتيجة تقييم فعالية فقد وزن الجسم في الفئران بواسطة الحقن المتكرر لنظير ببتيد أوكسينتو موديولين معالج بأسيل وفقا للاختراع الحالي لمدة أسبوع؛ الشكل 12 يبدي نتائج فقد وزن الجسم؛
0 الشكل 2ب يبدي نتائج استهلاك الطعام التراكمي. الشكل 3 عبارة عن صورة تبدي نتائج تقييم فعالية فقد وزن الجسم عند الحقن المتكرر في الجرذان بواسطة الحقن المتكرر لنظير ببتيد أوكسينتو موديولين معالج بأسيل وفقا للاختراع الحالي لمدة 5 أيام؛ الشكل 13 يبدي نتائج فقد وزن الجسم؛
5 الشكل 3ب يبدي نتائج استهلاك الطعام التراكمية.
الشكل 4 عبارة عن صورة تبدي تقييم فعالية نتائج فقد وزن الجسم في الفئران بواسطة الحقن المتكرر لنظير ببتيد أوكسينتو موديولين معالج بأسيل وفقا للاختراع الحالي لمدة 10 أيام ؛ الشكل 14 يبدي نتائج فقد وزن الجسم؛ الشكل ب يبدي نتائج استهلاك الطعام التراكمية. الشكل 5 عبارة عن صورة تبدي تقييم فعالية نتائج فقد وزن الجسم في الفئران بالحقن المتكرر لنظائر ببتيد أوكسينتو موديولين معالجة بأسيل وفقا للاختراع الحالي لمدة 10 أيام؛ الشكل 5 يبدي نتائج فقد وزن الجسم؛ الشكل 5ب يبدي نتائج استهلاك الطعام التراكمية. الشكل 6 عبارة عن صورة تبدي تقييم فعالية نتائج فقد وزن الجسم في الفئران بالحقن المتكرر 0 لنظائر ببتيد أوكسينتو موديولين معالجة بأسيل وفقا للاختراع الحالي لمدة أسبوع ؛ الشكل 16 يبدي نتائج فقد وزن الجسم؛ الشكل 6ب يبدي نتائج استهلاك الطعام التراكمية. الشكل 7 عبارة عن صورة تبدي تقييم فعالية نتائج فقد وزن الجسم بالحقن المتكرر في الفئران لنظائر ببتيد أوكسينتو موديولين معالجة بأسيل وفقا للاختراع الحالي لمدة أسبوعين؛ 5 الشكل 17 و7ج يبدي نتائج فقد وزن الجسم؛ الشكل 7ب (gay نتائج استهلاك الطعام التراكمية نظائر ببتيد أوكسينتو موديولين معالجة بأسيل المذكور في 7أ؛ الشكل 7د يبدي نتائج استهلاك الطعام التراكمية لنظائر ببتيد أوكسينتو موديولين معالجة بأسيل المذكور في 7ج. 0 الشكل 8 عبارة عن صورة تبدي تقييم فعالية نتائج فقد وزن الجسم بالحقن المتكرر في الفئران لنظائر ببتيد أوكسينتو موديولين معالجة بأسيل وفقا للاختراع الحالي لمدة أسبوعين؛ الشكل 18 يبدي نتائج فقد وزن الجسم؛ الشكل 8ب يبدي نتائج استهلاك الطعام التراكمية. الشكل 9 عبارة عن صورة تبدي نتائج تقييم فعالية فقد وزن الجسم بالحقن المتكرر للفئران بنظير 5 بيتيد أوكسينتو موديولين معالج بأسيل وفقا للاختراع الحالي لمدة 5 fall الشكل 19 يبدي نتائج فقد وزن الجسم؛
الشكل 9ب يبدي نتائج استهلاك الطعام التراكمية. الشكل 10 عبارة عن صورة تبدي تقييم فعالية نتائج فقد وزن الجسم في الفئران بالحقن المتكرر لنظائر ببتيد أوكسينتو موديولين معالجة بأسيل وفقا للاختراع الحالي لمدة 4 أسابيع؛ الشكل 110 يبدي نتائج فقد وزن الجسم؛ الشكل 10ب يبدي نتائج فقد كتلة دهون الجسم؛ الشكل 10ج يبدي نتائج استهلاك الطعام التراكمية. الشكل 11 عبارة عن صورة تبدي نتائج اختبار التحسن في تحمل الجلوكوز الفمي glucose tolerance في الفتران لنظائر ببتيد أوكسينتو موديولين معالجة بأسيل وفقا للاختراع الحالي. الشكل 12 عبارة عن صورة تبدي نتائج تقييم فعالية التحكم في سكر الدم في الفئران بواسطة الحقن 0 المتكرر لنظير amy أوكسينتو موديولين معالج بأسيل وفقا للإختراع الحالي على مدار 6 أسابيع؛ Ja 112 يبدي نتائج جلوكوز الدم في وضع الإفطار؛ الشكل 12ب يبدي نتائج تثبيط زيادة الهيموجلويين السكري. الشكل 13 عبارة عن صورة تبدي نتائج تقييم فعالية التحكم في سكر الدم في الفئران بالحقن المتكرر لنظائر ببتيد أوكسينتو موديولين معالجة بأسيل وفقا للاختراع الحالي لمدة 4 أسابيع؛ 5 الشكل 113 يبدي مستويات جلوكوز الدم عند الإفطار بمرور الوقت؛ الشكل 13ب يبدي تثبيط ارتفاع وتحسن الهيموجلويين السكري. الوصف التفصيلي: يتم وصف الاختراع الحالي Load بالمزيد من التفاصيل بالإشارة إلى الأمثلة والأمثلة الاختبارية التالية. تم تقديم هذه الأمثلة للتوضيح (dah لمساعدة الخبير في المجال على فهم الاختراع» ويجب 0 ألا يتم تفسيرها بأي شكل لتقييد الاختراع الحالي. <المثال 1> تخليق نظير ببتيد أوكسينتو موديولين معالج بأسيل يمكن تخليق أو شراء الببتيد الذي يتضمن gia من الأحماض الأمينية وفقا للاختراع الحالي أو متواليات ببتيد كاتالوج من شركات تخليق الببتيد التجارية؛ «American Peptide Company Jie «Bachem وصععنصط. 5 في الاختراع الحالي؛ تم استخدام جهاز تخليق ذاتي auto-synthesizer من نوع Symphony X (مقياس تخليق: 0.1 مل مول) بواسطة Protein Technologies Inc لتخليق نظائر ببتيد أوكسيئتو
موديولين معالجة بأسيل. تم توضيح بنيات المركب 1 (متوالية بهوية رقم 2) والمركب 38 (متوالية بهوية رقم 39(« والتي تتشارك في نظائر ببتيد أوكسينتو موديولين معالجة بأسيل المخلقة وفقا للاختراع الحالي؛ في الجدول 1 والجدول 2. تم توفير إجراءات التخليق المفصلة أدناه: تتم إضافة خليط من Fmoc-AA-OH (1مل مول)؛ اتش بي تي يو HBTU (1مل مول)؛ - ميثيل مورفولين (NMM) n-methylmorpholine (2مل مول) و GI NeN ميثيل ميثان أميد (DMF) N,N-dimethylmethanamide )7 ملل) إلى راتنج يتم منه إزالة اف ام اوه سي Fmoc ويتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. تصفية محلول التفاعل والغسل مرتين مع 7 ملل من I NeN ميثيل ميثان أميد. يتم تنفيذ تفاعل شق 8م701 مرتين لمدة 5 دقائق عند درجة حرارة الغرفة وتم الغسل 6 مرات مع GINON ميثيل ميثان أميد (7 ملل). يتم تكرار هذه العملية 0 باستخدام وسيلة تخليق ذاتية لإقران الأحماض الأمينية بالنسبة لتخليق جانب (K(Lys) يتم استخدام Fmoc-K(Dde)-OH للإقران. بالنسبة لآخر «H(His) تم استخدام Boc-His(Trt)-OH للإقران. استخدام 72 من هيدرالازين hydralazine لإزالة Dde المحمي وبعد ذلك إقران «C18 «rE PEG2 حمض 018 SLE إلخ. لتخليق حلقة لاكتام؛ يتم استخدام أحماض أمينية المدمج في Lys(Alloc) 5 Glu(Oall) للإقران. بعد إزالة مجموعة الحماية؛ 5 يتم استخدام فائض HBTU و0108 لتنفيذ ريط لاكتام. يتم إقران حلقة داي-سلفيد باستخدام حمض Ser أميني مدمج في مجموعة الحماية. بعد إزالة مجموعة الحماية؛ يتم تنفيذ ربط داي- سلفيد. يتم تنفيذ الإقران باستخدام الأحماض الأمينية المدمجة في مجموعة الحماية المناسبة عند الموضع الذي يتم فيه إدخال الرابط التساهمي. بعد إزالة مجموعة الحماية؛ يتم تنفيذ الريط بين الرابط التساهمي والاثنين من أحماض أمينية باستخدام العامل الكاشف لإقران الأميد amide .coupling reagent 0 إلى 0.1 مل مول من الببتيد-الراتنج الذي تم الحصول عليه أعلاه» تمت إضافة 8 ملل من محلول Reagent K (حمض تراي فلورو أسيتيك (TFA) trifluoroacetic acid ؛ الماء؛ ثيو أنيسول عاهمنصهةهمهنط» 162-إيثان داي تيول )87.5 5.0؛ 5.0 2.5)) بعد إقرانه ب 10-5م. بعد ذلك؛ التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3-2 ساعات. بعد التصفية؛ غسل الراتنج بمقدار صغير من 5 حمض تراي فلورو أسيتيك . بعد ذلك» يتم دمج وإضافة نواتج الارتشاح filtrates إلى 100 ملل من داي Jil إيثر diethyl ether ليتم تبلره. يتم ترشيح المادة الصلبة الناتجة للحصول على ببتيد خام
— 5 2 — «crude peptide تتم تنفيذ الببتيد الخام الذى يتم الحصول عليه بواسطة كروماتوجراف سائل عالى ع الأداء (HPLC) high performance liquid chromatography تحضيري لإعطاء المركحب المطلوب . تم استخدام Shimadzu AXIMA Assurance MALDI-TOF لتحليل الكتلة الجزيئية؛ تم استخدام saws 5 »-سيانو -4-هيدروكسي سيتاميك (CHCA) a-Cyano-4-hydroxycinnamic acid كمصفوفة 1028017 الجدول 1 £ £ ef fea. + اج “a . 2 <بنيات نظائر ببتيد أوكسينتو موديولين معالجة بأسيل> البنية io - ٠ المركب De Gf VW SN Tt OH i بو وج وا me HB ER زيف وسيييسن م .1 2 اموا في رحج ge “Sy A يض ~ 3 لم FF ان ال صر حمر ان Ho 2 sal | موحت سي سيت سو سمي سوم سو وت ABER أنهي ريسي I 0 £3 HY u 3 . 3 يدم ب ميتي MN No SoA ye تحب a “لي نص اح ينص لكر ل اضر ص اين © = 5 m— 5 AD EA AL RN Tn 3 , < i و ا طرق تح جا مهوي NB GGT ياي of # A مي 2 + ا حر ا حر ار ال صو ل لأ صر ا صا ا ص حي ام ا حر 2 3 & 8 wg NR Te 4 5 ! i راع نج سس م وح حر وه الى السو و وج و mS ّم § ae ns Ny WH تر is تأر طن Nom « ارصن ل el ال رن aN 8 8 8 8 لي >1 ب 5 بيو بر و RRR واي يا ابجع بق وى جد واوا د 4 أي هيو gong 5 A Egon, ال ل aici dr pt ان ل يمر Sy ص صا صصح ام EA Me nes - 9 لج او بيو جا Engen BEY او وباس المركب 6 | 0 3 A i ; 8 i @ I 1 0 Ne gs Surg EA Se ¥ wits ما شن ام لاحن لير ا كن اراح لاعن علي : ; i 0 5 1 , اج دي Fr RR TR RRB ee اس هو مسهري ها A الا np Be YT FTE 1 5 . 7 © نت Sep Gna 1S الت ويه مهيس ير i ; i 8 2 of 8 Ne SI a IE args oH i لاحن Nn Pe كن اا اا يكار i 5 أل م 4 ب 8 سامت يديا امورو نا ومس ا FFE سوه وخر متم لوي اجيج ووو ا i . 2 ا ee Le NL Fp i ge ak a rT TT, da 1 اا مي عي Td | 8 0 ow ¥
HR i 11 باصا حال الما اج اجات واج يو EAR اج رجي NNR WARN eK بير 0 , i + i i 2 i 2 T 1 i
AO . 2 i np . 5 I i 8 3 i ا ءا TN TL ا لح ا ا دا ا دعا مكيدي اياعر اياعر اا A ie Tg oa i ak = 4 = =F i
Jot 8 " “ 1 i 1 ا" i جاع نج اوم اميس ee ROL TA ER EE BE وعد WM XY ان i 0 i i i ُ WS
A i wb jad ; i t i 083 « 0 i 1 تي ره ل ل ل ل را ارد ار لاط لاز ار ا ان مر لسار : لحان TANITA ل لد دا ny مانب حا ل ان قاد نوضقي i
Ban = 7 5 i i i البنية د pr a ا ل RE OT «Teen Ne ا SRR معدا ا للدي ندا ا لماه مات اناه مدا 1 1 < i 4 * 0 ان اياج مت Ay م oo 0: ال { ري ل ار ne Larsen a IR Re oN TN لاحي لي 8 y Ny GETTY kal ل" 1 م + ا حي يول ولج الهاو ري لور Ne, لق LGA RR رن جيه ور Fe Re الح aR 1 2 5 It ل i - المزرهد HG. 4 § 7 8 8 5 بم i ee ot ete Phe اسل لا REE - > ~ Eh لفكي ليد اي ب 8 ir Ter Sy i 2 ' & 3 pe $F - ¥ موري + Te Ge] حا اوري ودع EE EL ا BR رسا GB RU BNE Ye يو i 3 المركب ; E 5 i ال ا 1 حا 8 eo”
Tre. 3 1 3 ~ 08 : 8 لاني حلي اا زا وك ار اك حي لضي أي كي حصي لصن كل حي حي لخر ري حي لا 8 8 2 7 ب 0 by o < 0 0 a , 8 a = HE ne main HT Kei
Hes 6 TINTS aif, لو م هل AR RT 14 ws 1 0 0 3 7 1 هي افا o امسج له ً nar ier اس لأا ام ل هار a مه 5 1 he
NN er Tar pr Ne fei! sgh so A لصي ص اا # & ; 2 3 og a رايد Al ليخد مسج له وم و ب وطاق اع WLM TK 03 1 5 , 4 { ~ tt £
HOO + le un 9 i
ET TN م كع اخ له حالس حا عد ا را Nga Gy AN nr NE 18 i HW jis ssssssssssssssssssssssssssssssssssssssilssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssssss{fasssssssssssssssssssssssesssses
HH 9 77 ا i . - و له } بير AR QQ TF Tog ليت LoD Alf RRS Ne A DEV QW LTO Tf 3 4 ا ا 7
A | ‘ & { f i
HOW LG ; i 4 > 1 5 2
Pp ~ 0 - ~ 1 1: i er A د NR Lee rt a حا ارح راثا A إٍْ 1 i 1 3 a EE سسا ١١ : Eee . i. " i بز BAY واج Te لاحو لي or اوج ART RR TAR Yi ال i المركب ee { > : ُ “ 3g ir dr Nt اح حل eng ey a NE yg i
I bd u 3
HOD 8 i s § ما ot Toot PBR DAR Pn ingrid بياج TK بوت | 1 8 . 1 18 المركب 0 { 5 i
ED 0 i
ST i % 3 2 1 i مود ابي تق الى ل يخ ع كم اي عل ايحم hy NI كل أ لاصو لي NEN لاي i > 5 & يي 8 i i 0 1 لاا أ wo 8 , 0 w 2 i ro BE ams re DFA LRN TR i ما بوحش لوو جهن اير SRE het PYRITE i 9 كب soll ; A 4 i | ب oo i" { i ; i i a. a \
Fa 0. - الاح اتج i اح حي عر يم i احا inne RE pel A ge RE 4
A re nrg Nig ص ل ا Ag i 3 = H 2 i
G i i }
: T o ا w 9 \ 3 5 Ba ie, در CN اس اص 13 eb AR Re ES pot, Arian Fo Fig en \ 2 0 \ ا be AY المرحب | : باحو وا جيك
A ص ب i ’
Is ! 3 i : ee = \ ل ل i i & 1 i oR ; 8 nig i
NEN LANG حص أن الح ل لاص re CR لحن gn RE ان لصوي اصن لارام الا i
Foi, R "ت٠ 8 " ا وخمة ¢ i wf uw 7 م FP Smet oem propaga Ne HR ANE DR CAL REN Tete OH
HA TE Tg Ne لما 7 1 مي لطر كر 8 2 i { iS i 1 3 hd J
A ’ . 4 اي م امي ا ف به مداق بز ص ص ير NN ا زا برس Quit 3 ل ب الع تر Hd ّ 0 5 بم 8 ان 8 ا § ال وجو جاع ونع وري حير ARYAN, CWB NTR الب كر 22 بيو مزحب م { ز قي 5 مال A a ص ُ A ا 2 م ام 1 ال اا اك أ اس صا ام صر NL NN UN © لهي 8 & 8 & a # wn § 8 1 داه وحار الا رجا ل لي اي ER LS TARA 3 eel وق اق Ne, Brg Ne AER f 23 المركب 52 RI
Rn ب 0 8 مال a] Wo Sy
SE 1 + 1 SL ا لجا tN or re ete NN om Rn On NH
NLL ب 5 و ااا الاب كا N ~~ 2 ص ححا 8 ص 5 وي ضيح oo 0 8 a 8 5 , © “ Bn 2 gg. 88 Re ALENT RHE, ا TE Toul, ال NS RRARY or 124 المركب نهر هاب 1 م ب ل 0 5 ك8 ب 8 4 ال 58 OF ed
NE NP He وان سوا ص A Brg وس ل Ou Fg Sign NE 8 8 H & H 0 "8 بم ت وبين يعم لي م ا اس ا RRR المركب ارا ا i ) oo ~ T k 2 1 ١ 7 no ١ a o - mn x ب 8 0 3 1 at
PN NaN مح با 8# أن لان لاعن كمي كل Noort Soden الا a pe ومح لاب يان تان NE Nt ’ a 4 > ب Q ل :0 ان @ ال ا - of ; LT <> إن ET ey الا ها الى Reger amit 2 6 دوق رساي GT لأا لا بن ليل لوؤت وني Ty T 7 ‘ المرهب يداح اط 5 ~ ص ب ا كن A © any v a 1 ا لقا لب ص ري ل ا ع يي حمر aie Bt promi AH 8 5 8 & 3 7 g § a 3 ja يف يي ج مرح RC بات 1 خا اج رد موا ل لاوا بع ييا Rg Mi AE 2 7 المركب انح to ¢ SY 1 قتا o في 8 11 8 ا َم ا خا ااا نح ا ا ضري AS أ لد ص حص لأ Oe لا 4 A . 8 3 wo 8 uw 8 بم § 3 i
CH A GGT الوه ASTON, ARRAN, HFA MN TK OR 2 8 كب yal i ¥ 7 = § : oo pb بها : 5 3 0 } اصع 3 ان ماص احص Pn ل صر ياك Regs مين قل صن الأ يكن را ل صر ا oy
A 5 5 5 5 8 § 8 د 2 9 go 3 oe Teoh, A EE بم CA LNT OR 2 9 الم كب et Al GTR TST بن BV 7 .ل J rd i > i a,
Fgh 5 A od, ويل 5 بد a i WH tim or pegs pm Rr 0 AR mth mo & iy 8
5: & wo 2 اج i aa . جع وين يي Te ep Tr Ss سرع و Tv GFA WL MT Ol 3 0 5 { ; A A لمر لمي ! 7 4 Hod
Se ماني u 0 pe Ta 11 Ny 0 . B 3 ب 7 ريه "ص الل لط ال رن لطر اصن ردن hg N ne wg A ha HR a i i 0 & >
Aid او ا د د نه paar oO [3 ب 2 اي [TE كار 180 ا sR الاير 2 <
La وق FET الاق الام الى الوق SRR ل (TEER المرة الوا فار i i | T نج rr CI
EA A 3 ا أ A 3 1 3 ; AN 8 4 i § on ا مي حل Se لوا He ال ال ص الكو ال مقر يض wide FH - a 8 4 8 El 2 5 9 0 ا ا" 8 i iE BY كي وإ COA ANE الكت لمر لاير سال لاون ص AEE لجيج يرف 4 i i ’ لمر = ب i 1 - 3 8 gy . . Fr = i 7 الى ١ 7 3 3
A it د ا ل ومح لب صرب و لع ار io أي St : 3 : i i 8 & + 4 A ان 9 ان ان ¥ 0 = 0 hg 4 WN FT Pe a an GF Rg
CL الاو جه جا اي meee No لمارا بع وى SER TR ٠ ا حال لق جع اا ويح ام ايز BLD 1 Pol
J ~~ بن“ ِ { : ex ل الا ا 3 si ا ا الا 7 التي 1 1 لبك 33 اي ال لعا امير NT Tg ا 0 ee Re a وساب لني Tig iH - 4 =
A
“ 8 الي @ 5 2 oT et SE TE pbb ii pp BF erie HSE ENA TR 5 ٍ اله 3 A i, ° ny 1 Dom op ف تمع + o - AL م 34 re a en ne i rk ol { Hh i
I a a حل ان حمر a اا ا wit a 5 BH 5 9 o wv 7 ا Bode م الما ل المي ا rae A TFG RN HT | < 0
J A : a
Ca I 1 ! gc ¥ = 2 Fr in ابعر حم اح الا rhe ص قال حيصا اا أي صر A 3 Nii Sp i 2 3 eB A s 2 5 or oh + 3 TT vo = ا PINE + J SPURNS | J tr لب > لبمس رين بص
Se A الم جب 7 ال ال و 847 لي ل مه مون i 1 : I i f 7 i
AIC قلي A AN Ed i
FE Hf 3 8 or Fs i 36
J NE gt Ey Nor ew ot 0 ا جل بيه خلا الاي نش Ar 1 OLY i 2 vo rh hE الي 9 1
SU SS t اج # 8 3 i ] Boa 1 ممما المج gen Tenn | 1 en HA حك وخ Te Py, ERA DR ل + MERTEN Yee i i Lo 2 Pr oo a i قا i اقل i goad . 0 أ ا 5 em I 8 0 1 & i ~ يلي أل يضر حر ا راص م نم مر RE mp SNR من سن فك دي NH : i 27 = 2 7 1 1 i 5 5 i so 8 مورحم أ ا eed
Nee To Footy bn, ATR SR RAF بال ل الى NY oR aS | الم A فيا woo ! : - ارج i
A 5 0 Af. ف ا i ال + 8 : EON i 8 ا إل الال ا اا Pg ل ا انل am A .. اراح : 1 كار جا & i لاطا ني aT oN ل بي نر أي دان حالصال gp, ب A i 3 ب 8 5 H i t i i i i الجدول < بأسل dalla iad Id) . 3 we - ten لا 8 اام - <المتواليات وبنيات نظائر ببتيد أوكسينتو موديولين معالجة بأسدٍ متوالية بهوية | الاسم لمتوالي - رفم م HSQGTFTSIYSKYLDSRRAGDFVOWLMNTKRNRNNIA i 1 . al أوه اكس
001
Ta
H-HAIbQGTFTSDZSKYLDERRAKDFVQWLMNTK-0H | 14 المركب 15 ma مين H-HAIbQGTFTSDZSKYLDERRAKDFVQWLMNTK-OH | 20 المركب 21 ra
H-HAIDQGTFTSDZSKYLDKRRAEDFVQWLMNTK-OH | 21 المركب 2
— 0 3 — 23 المركب 22 H-HAIDQGTFISDESKYLDCRRACDFVOWLMNTE-OH (حلقة لاكتام مكونة بين © و© عبر رابط تساهمي 1؛ 3 فينيلين (gla ميقيل (1,3-phenylenedimethyl 24 المركب 23 | H-HAIbQGTFTSDZSKYLDERRAEDFVQWLMNTK-OH (حلقة لاكتام مكونة بين BoE عبر رابط تساهمي 1؛ 4 بيبيرازينيل (1,4-piperazinyl 25 المركب 24 | H-HADQGTFTSDZSKYLDERRAKDFVQWLMNTI-NH2 (حلقة لاكتام مكونة بين 5 (Ks 26 المركب 25 | H-HAIBQGTFTSDZSKYLDERRAKDFVQWLMNTK-OH (حلقة لاكتام مكونة بين 5 (Ks 27 المركب 26 | H-HAIbQGTFTSDZSKYLDDRRAKDFVOWLMNTK-OH (حلقة لاكتام مكونة بين (KD 28 المركب 27 | H-HAIBQGTFTSDZSKYLDKRRADDEVQWLMNTK-OH (حلقة لاكتام مكونة بين (KD 29 المركب 28 | H-HAIBQGTFTSDZSKYLDCRRACDFVOWLMNTK-OH (حلقة لاكتام مكونة بين © (Cs 30 المركب 29 | H-HAIDQGTFTSDZSKYLDERRAEDFVQWLMNTK-OH (حلقة لاكتام مكونة بين BoE عبر رابط تساهمي 1؛ 4-فينيلين داي أمينو (1,4-phenylenediamino 31 < 30 1 المركب 0 | H-HAIbQGTFTSDZSKYLDERRAEDFVQWLMNTK-OH (حلقة لاكتام مكونة بين 15 و1 عبر رابط تساهمي 1؛ 2 إيثيلين داي أمينو (1,2-ethylenediamino 32 المركب 31 | H-HAIQGTFTSDZSKYLDKRRAKDFVOWLMNTK-OH (حلقة لاكتام مكونة بين © و16 عبر رابط تساهمي 1 -فينيل ين بيس كريونيل -1,4 (phenylenebiscarbonyl
33 المركب 32 | H-HAIDQGTFTSDZSKYLDKRRAEDFVQWLMNTK-OH (حلقة لاكتام مكونة بين 15 و16 عبر رابط تساهمي 4- كريونيل بيبيريدين -1- يل | d-carbonyl (piperidine-1-yl 34 المركب 33 | H-HAIBQGTFTSDZSKYLDERRAKDFVQWLMNTK-OH (حلقة لاكتام مكونة بين 15 و16 عبر رابط تساهمي 1- أمينو سيكلو كسان -4- كريونيل I (aminocyclohexan-4-carbonyl 33 المركب 34 | H-HAIBQGTFTSDZSKYLDERRAKDFVQWLMNTK-OH (حلقة لاكتام مكونة بين 15 و16 عبر رابط تساهمي 4- أمينو بنزويل (4-aminobenzoyl 36 المركب 33 | H-HAIbQGTFTSDZSKYLDERRAKDFVOWLMNTK-OH Cla dy ye Ky Bg 445Se ALY 4a) glycine تساهمي) 3 المركب 36 | H-HAIQGTFTSDZSKYLDERRAKDEVQWLMNTK-OH (حلقة لاكتام مكونة بين 5 و16 عبر رابط ليوسين leucine تسا همي) 38 المركب 37 | H-HAIbQGTFTSDZSKYLDDRRAKDFVQWLMNTK-OH (حلقة لاكتام مكونة بين 0 و16 عبر رابط جليسين تساهمي) 33 المركب 38 | H-HAIbQGTFTSDZSKYLDDRRAKDEVOWLMNTK-OH (حلقة لاكتام مكونة بين 0 و عبر رابط ليوسين تساهمي) 7 عبارة عن صورة معدلة من (Lys خصوصا؛ Lys مع سلسلة جانبية مريوطة ببوليمر «عصراهم» مباعد؛ و/أو دهن آلف للدهون lipophilic lipid يقوم 7 بأخذ الصور المحددة التالية بشكل معتمد على المركب: بالنسبة للمركبات 1-
—_ 3 2 —_ 1619-4 23-21 38-265 ye آ(2-(2-(2-أمينو إينوكسي )ليثوكسي )أسيتويل)ر]-[جاما جلوتاميكاسيد]-[أوكتا ديكانويل]) Lys([(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)acetoyl)2]- [gamma glutamicacid]- [octadecanoyl]) :8 بالنسبة للمركب آ([2-(2-(2- أمينو إيثوؤكسي )إيثوكسي )أسيتويل):)- [جاما جلوتاميكاسيد]-
Lys([(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)acetoyl),]- [gamma [إيكوسانويل]) glutamicacid]-[icosanoyl]) :9 بالنسبة للمركب ([21-(2-(2-أمينو إيثوكسي )إيثوكسي )لسيتويل])-[جاما جلوتاميكاسيد]2]-[أوكتا Lys
Lys([(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)acetoyl)z]-[gamma ( ديكاتويل] بالنسبة للمركبات 10 و20: glutamicacid]z]-[octadecanoyl]) )أسيتويل]:) -إجاما جلوتاميكاسيد)-لأوكتا eS آ(2-(2-(2-أمينو إيشكسي ye
Lys([(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)acetoyl)s]- [gamma glutamicacid]- ديكانويل]) :11 بالنسبة للمركب [octadecanoyl]) رن6-©61-50-61-5]-[حمض جاما جلوتاميك]- [أوكتا ديكانويل)) 6:1٠
Lys([Gly-Gly-Ser-Gly-Ser-Gly]-[gamma glutamic acid]-[octadecanoyl]) :13 بالنسبة للمركب «را(ا(2-(2-(2-أميدو إينوكسي )إيثوكسي )أسيتويل)دا- [جاما جلوتاميكاسيد)-[17-
Lys([(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)acetoyl)z]- أمينو كريونيل هبتا ديكاتنويل]) :17 بالنسبة للمركب [gamma glutamicacid]-[17-aminocarbonylheptadecanoyl]) يا [(2-(2-(2-أمينو إيشوكسي )إيثوكسي )أسيتويل)]-(حمض جاما جلوتاميك]-[أوكتا
Lys([(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)acetoyl)]-[gamma glutamicacid]- ديكانويل]) [octadecanoyl]) 25 24 «18 بالنسبة للمركبات )أسيتويل),)-[جاما جلوتاميكاسيد)-[أوكتا mS آ(2-(2-(2- أمينو إينوكسي ye
Lys([(2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)acetoyl)s)- متصمع] glutamicacid]- ديكانويل]) [octadecanoyl])
— 3 3 — <المثال المقارن 1> تخليق نظير ببتيد أوكسينتو موديولين للمقارنة بالاختراع الحالي؛ تم تخليق نظائر ببتيد أوكسينتو موديولين له تشابهات بنائية بواسطة الطريقة Ug للمثال 1. المركب 39 أدناه عبارة عن نظير ببتيد أوكسينتو موديولين غير معالج بأسيل. المركبات 40 و41 عبارة عن نظائر ببتيد أوكسينتو موديولين معالج بأسيل عند المواضع المختلفة. المركبات 42 و46 عبارة عن نظائر ببتيد أوكسينتو موديولين مع المعالجة بأسيل عند المواضع الطرفية المختلفة. المركحب 47؛ المكشوف عنه في منشور براءة الاختراع الكورية رقم 139579-2؛ عبارة عن نظير ببتيد أوكسينتو موديولين غير معالج بأسيل مع حلقة البنية. تم توضيح بنيات نظائر ببتيد أوكسينتو موديولين المخلقة من المركبات 39 إلى 47 أعلاه في الجدول 3 والجدول 4. 0 الجدول 3 <بنيات نظائر ببتيد أوكسين توموديولين> المرك | البنية ب المرى HHA QO TH TS DAK L DA RRAQD-F-V-QWLARNTK OF ب 39 اله “> | ميتي رج بويع د SEL سار 1 TY ووو باب 4 8 لقال ب 0 4 oA 7 Ny wy يض الى aon Ay A المرك 01 neo § fi NH يلي + ني انيد Me; EE NK Nh Ny اا ل ع ا ا لاي ا ماي الاي مان طني 1 ا ا يا i H oh ° Node لي DoF Y= Gripe Ta مسوم برسم موسج B= العام سوسس لعو ست لسع موسق Heb 3m td المرك أ NT رذ ا NR امت وام CARRE اط لاق رز ees He Riy G0 TS ب 42 re TE hak 5 ميخ اح الاير اي id ادبن ب Pe ot 2 ل اذ 0 أن oy Ni el Tn TN TN * Syl | يرم ساي ريات ااا اع سق EB AR مل ت- he GGT Ta بسر a } قي HL ب 3 4 8 Ay Age يلتم يض elo A og NE i. لامر نص ان نش BL ig ف 3 i od
_ 4 3 _ RT Syl J يف ادي وس A اع INN عملي نيمي الج ور See ب 44 ¢ rari hon Smt Ro mg, entiation Sen فس١يو eke | Sy all ب 5 4 م i To لا ا oe تعلى لكر كل ري اي A 3 ص ل مر ك | الا ريب وضع مهم ما A ا ب 16 Sb nn i 8 a 8 المرك 0 y 9 i wig 3 ARENT Go OF لاهن جيهت بول تر وحم وبصي ب 47 yo ] بلاس 0 الجدول 4 <متواليات وينيات نظائر ببتيد أوكسينتوموديولين> متواليات وينيات نظائر ببتيد أوكسينتوموديولين متوالية | الاسم | المتوالية بهوية رقم i 40 4 : 0 % ل 8 ا حم ٠ fpr 1 المركب | H-HALQGTFTSDKSKYLDAIDRRACDFVOWLMNTL-OH 39 41 المركب كرد اكير كت رق و دازف ها رض مزع لج اا ببو.؟71 يخ أي_الأياو قرط و خرتة دالخ 5107 4007:7527
42 ا المركب | H-HSOGTETSDYSKYLDSRRAGIDEVOWLMNTZ-0H 41 3 ا لمركب | HHA OG TETSDZSKYLDAIbRRAQDEVOWLMNTK-OH 42 44 ل Co eo المركب | H-HAIBOG TFTSDZSKYLDAIBRRAQDEVOWLMNTI-OH 43 0 اح و المركب | OH يري بويع مومع نم0 4800775075671+ 44
48 | لمركب | H-HAIDQGTFTSDYSKYLDEKRAKEFVQWLMNTKC-OH 0 2 عبارة عن صورة معدلة من (Lys خصوصا؛ Lys مع سلسلة جانبية مربوطة ببوليمر؛ مباعد؛ و/أو دهن آلف للدهون.
يقوم 7 بأخذ الصور المحددة التالية بشكل معتمد على المركب:
بالنسبة للمركبات 40 و41:
٠ آ(آ(2-(2-(2-أمينو إيثوكسي )إيثوكسي )أسيتويل)ر]-[جاما جلوتاميكاسيد]-[أوكتا ديكانويل])
بالنسبة للمركب 42:
٠ آ([2-(2-(2-أمينو إيثوكسي )إيثوكسي )أسيتويل):)- [جاما جلوتاميكاسيد]-[15- كربوكسي ببتاديكانويل])
بالنسبة للمركب 43:
8 آ([2-(2-(2-أمينو إيثوكسي )إيثوكسي )أسيتويل):)- [جاما جلوتاميكاسيد]-[17-كربوكسي هبتاديكانويل])
بالنسبة للمركب 44:
٠ آ([2-(2-(2-أمينو إيثوكسي )إيثوكسي )أسيتويل):)- [جاما جلوتاميكاسيد]-[19- كربوكسي نوناديكانويل])
بالنسبة للمركب 45:
«ا([2-(2-(2-أمينو إيثوكسي )إيثوكسي )أسيتويل):)-إجاما جلوتاميكاسيد]-[15-(10- (كربوكسي ميثيل) أمينو) كربونيل ببتاديكانويل])
بالنسبة للمركبات 46:
«ا([2-(2-(2-أمينو إيثوكسي )إيثوكسي )أسيتويل):)-إجاما جلوتاميكاسيد]-[15-(10-
<المثال الاختباري 1> مستقبلات ببتيد شبيه بجلوكاجون -1 وفحص تنشيط جلوكاجون
تم التعبير بشكل مفرط عن مستقبلات ببتيد شبيه بجلوكاجون -1 أو جلوكاجون البشرية في
(DAI بحيث يمكن أن يقوم النظير وفقا للاختراع الحالي بتنشيط المستقبلات التي تؤدي إلى زيادة في مونو فوسفات أدينوسين حلقي (cAMP) cyclic adenosine monophosphate والذي يقوم
بشكل تتابعي بتتشيط عناصر استجابة مونو فوسفات أدينوسين حلقي cyclic adenosine
luciferase نشاط لوسيفيراز andi بعد ذلك؛ تم .(CRE) monophosphate response elements
الناتج كقياس للأثر على كل تنشيط مستقبل.
تم استخدام ببتيد شبيه بجلوكاجون -1 وجلوكاجون كعينة مقارنة إيجابية في التقييم المناظر.
10 ليراجلوتيد وسيماجلوتيد ©101:0ع800:0؛ والتي هي عبارة عن مساعدات ببتيد شبيه بجلوكاجون -1 المعتمدة لعلاج «Sal و (MEDI0382 تم تخليق واستخدام نظير ببتيد أوكسينتو موديولين الموجود في الاختبار السريري من الطور Diabetes, Obesity and Metabolism 2016; 18: ( «Il Lancet 2018: 391: 2607-2618 ,1176-1190( بالإضافة إلى المركبات 39 إلى 47 أعلاه كأمثلة مقارنة.
5 .تمت إصابة موجه التعبير ببتيد شبيه بجلوكاجون -1 أو جلوكاجون انتقاليا OriGene") فيما يلي) في خلايا مبيض هامستر صيني ¢(CHO-K1) Chinese hamster ovary cells مع الأحماض النووية دي أوكسي ريبوزي (DNAS) deoxyribonucleic acids للبلازميد والذي يمكنه حث التعبير عن لوسيفيراز اليراع أو لوسيفيراز بانسية البحر Ae) التوالي)»؛ باستخدام Lipofectamine Plus (Invitrogen) Reagent بعد 3 ساعات من الإصابة؛ تم تبديل الوسط إلى وسط Alpha Minimal
(MEM~—0) Essential Medium 0 تتضمن 710 مصل جنيني بقري -(FBS) fetal bovine serum في اليوم التالي ؛ تم تبديل الوسط إلى Alpha Minimal Essential Medium يتضمن النظير وفقا للاختراع الحالي و70.1 مصل ألبومين بقري .(BSA) bovine serum albumin بعد 6 ساعات؛ تمت إضافة العامل الكاشف لفحص لوسيفيراز المزدوج بنفس المقدار كوسط حيث تم غمر الخلاياء وتم قياس أنشطة لوسيفيراز اليراع ولوسيفيراز بانسية البحر بشكل مستمر. تم تصحيح قيم نشاط
5 لوسيفيراز اليراع ضد لوسيفيراز بانسية البحر لإعطاء فعالية الإصابة.
لقياس فعالية نشاط المستقبل؛ تم تنفيذ اختبار التركيز المتعدد على النظير وفقا للاختراع الحالي للحصول على التنشيط النسبي (7) لأقصى تأثير للنظير على إما ببتيد شبيه بجلوكاجون -1 أو جلوكاجون؛ وتم حساب التركيز الذي يشير إلى 750 تنشيط (ECs) باستخدام تحليل الانحسار غير الخطي. تم توضيح القيم الناتجة في الجدول 5. الجدول 5 <نظائر ببتيد أوكسينتوموديولين معالج بأسيل وقدرتها على تنشيط مستقبلات ببتيد شبيه بجلوكاجون -1 و جلوكاجون> لبنية لمركب مستقبلات ببتيد مستقبلات : ems Tes aes 1 Tes كت ل ا he اق
0 ب 0 I ااا 0 0 0 0 0 0 اا 0 0
TT ef
CT ed هه ae ow 4 enw
CT ww
TT i
CT ff ve تتضمن النتائج الاختبارية التي تبدي أن مركبات نظائر أوكسينتو موديولين المعالجة بأسيل وفقا للاختراع الحالي قيم BCs أقل بشكل ملحوظ بالنسبة لمستقبلات ببتيد شبيه بجلوكاجون -1 وجلوكاجون من هرمون أوكسينتو موديولين الداخلي؛ والذي يشير إلى نشاط متفوق على مستقبلات ببتيد شبيه بجلوكاجون -1 وجلوكاجون. وقد أبدت أيضا نشاط متفوق على مستقبلات ببتيد شبيه بجلوكاجون -1 مقارنة ب ليراجلوتيد وسيماجلوتيد» Ally هي عبارة عن عقاقير السكري الحالية في السوق. وقد أبدت أيضا نشاط أفضل على مستقبلات جلوكاجون ونشاط مشابه على مستقبلات ببتيد شبيه بجلوكاجون -1 مقارنة ب 108010382 والذي هو عبارة عن نظير ببتيد أوكسينتو موديولين حاليا في التجرية السريرية. أبدى المركب 3 نظير ببتيد أوكسينتو موديولين معالج بأسيل وفقا للاختراع الحالي؛ نشاط أكبر 0 بكثير على مستقبلات ببتيد and بجلوكاجون -1 وجلوكاجون من مركب المثال المقارن 39« a نظير ببتيد أوكسينتو موديولين غير معالج بأسيل. بالتالي؛ يعتقد أن المعالجة بأسيل لنظائر ببتيد أوكسينتو موديولين تتضمن أثر ملحوظ على زيادة النشاط.
أيضاء المركب 40؛ أبدى المثال المقارن مع المعالجة بأسيل عند Xo والمركب 41؛ المثال المقارن معالج بأسيل عند Xp نشاط أقل بكثير على مستقبلات ببتيد شبيه بجلوكاجون -1 وجلوكاجون مقارنة ب المركبات 3؛ 15؛ و16 وفقا للاختراع الحالي مع المعالجة بأسيل عند المواضع Xo Xs و60 ؛ على التوالي. وهو ما يشير إلى أن موضع المعالجة بأسيل لنظائر ببتيد أوكسينتو موديولين لها أثر ملحوظ على نشاطها. تتضمن المركبات 3 ¢10 ¢17 و18 معالج بأسيل وفقا للاختراع Jali 1 2؛ 3؛ و4 من مجموعات (على التوالي) 2-(2-(2-أمينو إيثوكسي )إيثوكسي )أسيتويل كشق بوليمري من Zi لم يكن هناك فرق في النشاط في المعمل بناء على عدد مجموعات 2-(2-(2-أمينو إيثوكسي )إيثوكسي)أسيتويل. وقد أبدت كل منها نشاط فائق على مستقبلات ببتيد شبيه بجلوكاجون -1
0 وجلوكاجون. المركبات 42 43؛ و44 عبارة عن أمثلة مقارنة معالجة بأسيل لها حمض كربوكسيلي عند طرف الشق الدهني الآلف للدهون Jie 22. وقد أبدت نشاط أقل على مستقبلات ببتيد شبيه بجلوكاجون -1 وجلوكاجون بغض النظر عن طول الكريون الدهني مقارنة ب المركبات المعالجة بأسيل وفقا للاختراع الحالي مثل المركب 3 الذي له طرف شق دهني آلف للدهون عبارة عن هيدروكربون.
5 أبدت مركبات المثال المقارن 45 و46 لها طرف شق دهني آلف للدهون مربوطة بحمض كربوكسيلي Gly و1ه7 Jie 72 نشاط أقل على مستقبلات ببتيد شبيه بجلوكاجون -1 وجلوكاجون مقارنة ب المركب 3 وغيرها وفقا للاختراع الحالي الذي له طرف شق دهني آلف للدهون عبارة عن هيدروكربون؛ والذي يشير إلى المركبات المعالجة بأسيل مع البدائل القطبية عند طرف شق دهني آلف للدهون مثل :7 التي لها نشاط منخفض في المعمل.
0 مركب المثال المقارن 47 أبدى نظير ببتيد أوكسينتو موديولين غير معالج بأسيل حلقي؛ نشاط Ji على مستقبلات جلوكاجون مقارنة ب المركب 14 وفقا للاختراع الحالي له نفس نوع حلقة لاكتام بين جزيئية البنية. يمكن استنتاج أن المعالجة بأسيل لنظائر ببتيد أوكسينتو موديولين تؤدي إلى نشاط زائد . المركب 28 والذي هو عبارة عن نظير ببتيد من أوكسينتو موديولين حلقي معالج بأسيل وفقا
5 للاختراع الحالي؛ والذي له رابط gla سلفيد بين جزيئية. وهي تبدي نشاط أقل على مستقبلات ببتيد شبيه بجلوكاجون -1 وجلوكاجون مقارنة ب المركب 22 نظير ببتيد آخر من أوكسينتو موديولين
حلقي معالج بأسيل. يمكن استنتاج أن حجم الحلقة بين الجزيئية من نظير ببتيد من أوكسيئنتو موديولين حلقي معالج بأسسيل يؤثر على شاطه. <الأمثلة الاختبارية 2> تقييم فعالية فقد وزن الجسم بواسطة الحقن الفردي للببتيدات وفقا للاختراع الحالي _لتقييم فعالية فقد وزن الجسم لنظير الببتيد أوكسينتو موديولين معالج بأسيل وفقا للاختراع الحالي؛ تم
تزويد فئران dare ذكور (فأر 05781/6) بنظام غذائي يحتوي على دهون عالية. تم تعيين الفئران التي تم حثها للوصول إلى السمنة بواسطة النظام الغذائي عالي الدهن إلى مجموعات بواسطة الوزن قبل بدء الاختبار. تم تحضير المركب 3 وفقا للاختراع الحالي في الماء المقطر الذي يحتوي على 70.01 Tweens0 إلى جرعة 100 نانومول/كجم. تم الحقن مرة تحت الجلد داخل الفأر. بعد
0 ذلك؛ تم قياس الوزن واستهلاك الطعام مرة يومياء في نفس الوقت يوميا. تم توضيح النتائج في الشكل 1. على الرغم من أنه لم يكن هناك فرق ملحوظ في استهلاك الطعام التراكمي ضد المجموعة المقارنة المحقونة بالمادة الناقلة فقط»ء تمت ملاحظة فقد وزن الجسم في المجموعة المحقونة بالمركب 3 ضد المجموعة المقارنة؛ استمر الأثر لمدة 4 أيام. وهي تشير إلى أن نظير الببتيد أوكسينتو موديولين
5 وفقا للاختراع الحالي يمكن أن يكون له أثر فقد وزن الجسم الذي تم الحفاظ عليه لمدة زمنية مع إعطاء فردي بفضل الثبات الكيماوي المحسن؛ مقارنة ب أوكسينتو موديولين؛ والذي يتطلب على الأقل مرة إعطاء يوميا لتكون فعالة بسبب عدم الثبات وعمر النصف القصير جدا في الكائن الحي. <المثال الاختباري 3< audi فعالية الببتيد في فقد وزن الجسم عند الحقن المتكرر لمدة أسبوع وفقا للاختراع الحالي
0 يهدف هذا المثال إلى مقارنة فعالية فقد وزن الجسم لنظير الببتيد أوكسينتو موديولين معالج بأسيل وفقا للاختراع الحالي مع علاجات السكري/السمنة المتاحة تجاريا. تم تزويد Ol معمل ذكور (فأر 076) بنظام غذائي يحتوي على دهون عالية. تم فصل الفئران ذات السمنة المستحثة بنظام غذائي عالي الدهنية إلى مجموعات بواسطة الوزن قبل بدء الاختبار. تم تحضير المركب 3؛ أحد الأمثلة للاختراع الحالي؛ في الماء المقطر الذي يحتوي على 70.01 Tween80 إلى جرعة 100
5 نانومول/كجم أو 300 نانومول/كجم. كعينة مقارنة؛ تم تحضير ليراجلوتيد؛ علاج السكري/السمنة المتاح تجارياء في نفس المادة الناقلة إلى جرعة 100 نانومول/كجم. بعد ذلك؛ تم حقن كل منها
تحت الجلد لمدة 6 call مرة يومياء كما هو مذكور في الجدول 6. تم قياس الوزن واستهلاك الطعام مرة يومياء في نفس الوقت يومياء لمقارنة فعالية فقد وزن الجسم لنظير أوكسينتو موديولين معالج بأسيل ضد ليراجلوتيد. في اليوم 7© تم إيقاف الإعطاء وتم فحص استخلاص الوزن. تم توضيح النتائج في الأشكال 2 و2ب. الجدول 6 مجموعة اليراجلوتيد»؛ 100 نانومول/كجم/يوميا تحت | Be يوميا المقارنة الجلد x 6 Gr ur لم يكن هناك أي فرق ملحوظ في استهلاك الطعام التراكمي بين مجموعات المركب 3 وليراجلوتيد التي تم حقنها بجرعة مطابقة بمقدار 100 نانومول/كجم. مع ذلك؛ أبدى ليراجلوتيد فقد وزن الجسم بمقدار تقريبا 712.2؛ حيث أبدى المركب 3 فقد وزن الجسم بمقدار تقرببا 724.6. أيضاء أبدى حقن المركب 3 عند 300 نانومول/كجم تقريبا 737.8 من فقد وزن الجسم. نظير الببتيد أوكسينتو 0 موديولين معالج بأسيل وفقا للاختراع الحالي أبدى أكثر من ضعف أثر فقد وزن الجسم ضد ليراجلوتيد المعتمد على الجرعة وتم الحفاظ على الوزن منخفضا ضد مجموعة المادة الناقلة المقارنة حتى بعد التوقف. <المثال الاختباري 4> تقييم فعالية الببتيد في فقد وزن الجسم عند الحقن المتكرر لمدة 5 أيام وفقا للاختراع الحالي 5 يهدف هذا JU إلى العثور على أقصى أثر لفقد وزن الجسم لنظير الببتيد أوكسينتو موديولين معالج بأسيل وفقا للاختراع الحالي. تم تزويد جرذان معمل ذكور (جرذ (Wistar بنظام غذائي يحتوي على دهون عالية. تم فصل الجرذان ذات السمنة المستحثة بنظام غذائي عالي الدهنية بواسطة الوزن إلى مجموعات قبل بدء الاختبار. تم تحضير المركب 3 وفقا للاختراع الحالي في الماء المقطر الذي يحتوي على 70.01 Tween80 إلى جرعة بمقدار 100 نانومول/كجم أو 300 0 نانومول/كجم؛ lly تم حقنها تحت الجلد مرة يوميا بإجمالي 4 أيام كما هو مذكور في الجدول 7. تم قياس الوزن واستهلاك الطعام مرة يوميا في نفس الوقت يوميا لقياس فعالية فقد وزن الجسم
بمرور الزمن مقارنة بالوزن الأولي. في اليوم 5؛ تم إيقاف الإعطاء وتم فحص استخلاص الوزن. تم توضيح النتائج في الأشكال 3 و3آب. الجدول 7 Gr تحت |مويييا st بيد oo] المجموعة المحقونة بأبدى المركب 3 فرق ملحوظ في استهلاك الطعام التراكمي ضد مجموعة المادة الناقلة المقارنة. أبدت كل الجرعات فعالية فقد وزن الجسم بمقدار تقريبا 712.5. تم الحفاظ على الوزن الأقل في مقابل العينة الناقلة المقارنة حتى بعد التوقف. <المثال الاختباري 5> تقييم فعالية الببتيد في فقد وزن الجسم عند الحقن المتكرر لمدة 10 أيام وفقا للاختراع الحالي يهدف هذا المثال إلى مقارنة فعالية فقد وزن الجسم لنظير ببتيد أوكسينتو موديولين معالج بأسيل 0 وفقا للاختراع الحالي ضد علاجات السكري المتاحة تجاريا. تم إعطاء فئران معمل ذكور (فأر 6 ) نظام غذائي يحتوي على دهون عالية. تم فصل الفئران ذات السمنة المستحثة بنظام غذائي عالي الدهنية إلى مجموعات بواسطة الوزن قبل بدء الاختبار. تم تحضير المركب 3 وفقا للاختراع الحالي في الماء المقطر الذي يحتوي على 70.01 Tween80 إلى جرعة بمقدار 100 ناتومول/كجم أو 300 نانومول/كجم. تم تحضير سيماجلوتيد؛ علاج السكري المتاح تجارياء في 5 نفس المادة الناقلة إلى جرعة بمقدار 100 نانومول/كجم. بعد ذلك؛ تم حقنها تحت الجلد مرة كل 3 أيام بإجمالي 10 أيام كما هو مذكور في الجدول 8. تم قياس الوزن واستهلاك الطعام مرة يوميا في نفس الوقت يوميا لمقارنة فعالية فقد وزن الجسم لنظير الببتيد أوكسينتو موديولين معالج بأسيل ضد سيماجلوتيد. تم توضيح النتائج في الأشكال 4 و4ب. الجدول 8 مجموعة | سيماجلوتيد» 100 نانومول/كجم/كل 3 | تحت | bye كل المقارنة أيام الجلد 3 أيام x
we المركب 3 300 نانومول/كجم/ كل 3 أيام أبدى المركب 3 استهلاك طعام تراكمي أكبر ضد سيماجلوتيد عند نفس الجرعة (100 نانومول/كجم) ولكنها تبدي فعالية متفوقة في فقد وزن الجسم ضد سيماجلوتيد (المركب 3: 9. سيماجلوتيد: 79.7). أيضاء المركب 3 عند 300 نانومول/كجم أبدى فقد وزن الجسم بمقدار تقريبا 716.9. نظير الببتيد أوكسينتو موديولين معالج بأسيل وفقا للاختراع الحالي أبدى فعالية فقد وزن الجسم ضد سيماجلوتيد متفوقة معتمدة على الجرعة. <المثال الاختباري 6> تقييم فعالية الببتيد في فقد وزن الجسم عند الحقن المتكرر لمدة 10 أيام وفقا للاختراع الحالي يهدف هذا المثال إلى مقارنة فعالية فقد وزن الجسم لنظائر ببتيد أوكسينتو موديولين معالجة بأسيل وفقا للاختراع الحالي مع بنيات مختلفة - عدد البوليمرات ووجود تكوين الببتيد الحلقي. تم إعطاء oh 0 معمل ذكور (فأر 05731/6) نظام غذائي يحتوي على دهون عالية. تم فصل الفئران ذات السمنة المستحثة بنظام غذائي عالي الدهنية إلى مجموعات بواسطة الوزن قبل بدء الاختبار. تم تحضير المركبات 3 10 و14 في الماء المقطر التي تحتوي على 70.01 Tween80 إلى جرعة بمقدار 100 نانومول/كجم؛ وبعد ذلك تم الحقن تحت الجلد مرة كل 3 ald بإجمالي 10 ald كما هو مذكور في الجدول 9. تم قياس وزن الجسم واستهلاك الطعام مرة يوميا في نفس الوقت يوميا 5 ا لمقارنة المركب 3 ضد المركبات 10 و14 على فعالية فقد وزن الجسم. تم توضيح النتائج في الأشكال 5 و5كب. الجدول 9 ons Gr الاختبارية المركب 10( 100 نانومول/كجم/ كل 3 | الجلد 3 أيام x أيام 4 المركب 14؛ 100 نانومول/كجم/ كل 3 أيام
عند الجرعة ذاتهاء أبدت المركبات 10 و14 استهلاك الطعام التراكمي منخفض بمقدار 720 و727 على التوالي ضد مجموعة المادة الناقلة المقارنة. انخفض استهلاك الطعام التراكمي على المركب 3 بواسطة تقرببا 717. أبدت كل المركبات الثلاثة فعالية فائقة فقد وزن الجسم بمقدار تقريبا 722-19 من الوزن الأولي. أبدى مركب الببتيد الحلقي 14 نتائج أفضل بشكل طفيف عن المركبات 3 و10. <المثال الاختباري 7< تقييم فعالية الببتيد في فقد وزن الجسم عند الحقن المتكرر لمدة أسبوع وفقا للاختراع الحالي يهدف هذا المثال إلى مقارنة فعالية فقد وزن الجسم لنظائر ببتيد أوكسينتو موديولين معالجة بأسيل لبنيات مختلفة - عدد شق دهني آلف للدهون أو البوليمرات داخل الببتيد. تم إعطاء فئران معمل 0 ذكور (فأر 05781/6) نظام غذائي يحتوي على دهون عالية. تم فصل الفئران ذات السمنة المستحثة بنظام غذائي عالي الدهنية إلى مجموعات بواسطة الوزن قبل بدء الاختبار. تم تكرار المركبات 3 13 و18 وفقا للاختراع Mall في الماء المقطر الذي يحتوي على 70.01 0 إلى جرعة 100 نانومول/كجم وكما هو مذكور في الجدول 10 المحقون تحت الجلد مرة كل 3 أيام بإجمالي 7 أيام. تم قياس وزن الجسم واستهلاك الطعام مرة يوميا في نفس الوقت يوميا. 5 تمت مقارنة فعالية فقد وزن الجسم للمركب 3 ضد المركبات 13 و18. تم توضيح النتائج في الأشكال 16 واب. الجدول 10 ons Gr الاختبارية المركب 13 100 نانومول/كجم/ كل 3 | الجلد 3 أيام x أيام 3 المركب 18 100 نانومول/كجم/ كل 3 أيام عند الجرعة ذاتهاء المركب 18 أبدى فعالية فائقة في فقد وزن الجسم مشابهة للمركب 3؛ حيث المركب 13 لا يبدي أي أثر ملحوظ على الوزن. أبدى all 13 انخفاض أقل بمقدار حوالي 0 10 مرات في الفعالية في المعمل من المركب 3 وكان متوافقا في الاختبارات الحيوانية؛ وهو ما
يؤكد على فعالية فقد وزن الجسم نتيجة للبنية الطرفية للشق الدهني A) للدهون؛ وهو ما يؤكد على الأهمية البنائية. <المثال الاختباري 8> تقييم فعالية الببتيد في فقد وزن الجسم عند الحقن المتكرر لمدة أسبوعين وفقا للاختراع الحالي S يهدف هذا المثال إلى مقارنة فعالية فقد وزن الجسم لنظائر ببتيد أوكسينتو موديولين معالجة بأسيل وفقا للاختراع الحالي مع بنيات ببتيد حلقي مختلفة. تم إعطاء فئران معمل ذكور (فأر 05731/6) نظام غذائي يحتوي على دهون عالية. تم فصل الفئران ذات السمنة المستحثة بنظام غذائي Sle الدهنية إلى مجموعات بواسطة الوزن قبل بدء الاختبار. تم تحضير المركبات 3 25-21 وفقا للاختراع الحالي في الماء المقطر الذي يحتوي على 70.01 Tween80 إلى جرعة 100 0 نانومول/كجم وكما هو مذكور في الجدول 11 الذي تم حقنه تحت الجلد مرة كل 3 all بإجمالي أسبوعين. تم قياس وزن الجسم واستهلاك الطعام مرة يوميا في نفس الوقت يوميا. تمت مقارنة فعالية فقد وزن الجسم للمركب 3 والمركبات 25-21. تم توضيح النتائج في الأشكال 7آ إلى ST الجدول 11 ons Gr الاختبارية المركب 21 100 نانومول/كجم/ كل 3 | الجلد 3 أيام x أيام 5 Sal 22 100 نانومول/كجم/ كل 3 أيام Sal 23 100 نانومول/كجم/ كل 3 أيام المركب 24 100 نانومول/كجم/ كل 3 أيام المركب 25 100 نانومول/كجم/ كل 3 أيام
عند الجرعة ذاتهاء أعطت المركبات 23 و25 استهلاك طعام تراكمي أكبر مقارنة ب المركب 3.
أبدت المركبات 21 و22 استهلاك طعام تراكمي مشابه للمركب 3. أبدى المركب 3 فقد وزن
مشابه أو أفضل مقارنة ب المركبات 21 23 و25. أكد المركب 25 أنه يبدي فعالية أفضل لفقد
وزن الجسم من المركب 3. على الناحية الأخرى؛ المركب 24, والذي أبدى أثر ضعيف legs ما
على مستقبل جلوكاجون مقارنة بالمركبات الأخرى في الفحص في المعمل؛ أبدى فعالية فقد وزن
الجسم الملحوظة؛ عند حوالي 713.4 ضد الوزن الأولي؛ تبدي فعالية أقل في فقد وزن الجسم
مقارنة ب المركب 3. أبدى المركب 25 مستوى مشابه لفعالية فقد وزن الجسم مع المركب 3 ولكنه
أبدى استهلاك أقل للطعام التراكمي. على الناحية الأخرى؛ أبدى المركب 22 فعالية مشابهة لفقد
وزن الجسم مع المركب 3 واستهلاك طعام تراكمي مشابه. أبدت نظائر الببتيد الحلقية من أوكسينتو 0 موديولين معالج بأسيل أنماط فعالية فقد وزن مختلفة بشكل معتمد على بنياتها.
<المثال الاختباري 9> تقييم فعالية الببتيد في فقد وزن الجسم عند الحقن المتكرر لمدة أسبوعين
وفقا للاختراع الحالي
بالاستمرار من المثال الاختباري 8؛ تم تنفيذ هذا الاختبار لمقارنة نظائر ببتيد أوكسينتو موديولين
معالجة بأسيل وفقا للاختراع الحالي في الجرعات المنخفضة. تم إعطاء فئران معمل ذكور (فأر 5 05731/6) نظام غذائي يحتوي على دهون عالية. تم فصل الفئران ذات السمنة المستحثة بنظام
غذائي عالي الدهنية إلى مجموعات بواسطة الوزن قبل بدء الاختبار. تم تحضير المركبات 3 و22
وفقا للاختراع الحالي في الماء المقطر الذي يحتوي على 70.01 1060080 إلى جرعة 10
نانومول/كجم أو 30 نانومول/كجم وكما هو مذكور في الجدول 12 المحقون تحت الجلد مرة كل 3
أيام بإجمالي أسبوعين. تم قياس الوزن واستهلاك الطعام مرة يوميا؛ في نفس الوقت يوميا. تمت 0 مقارنة فعالية فقد وزن الجسم للمركب 3 والمركب 22. تم توضيح النتائج في الأشكال 8 و8ب.
الجدول 12 ons Gr 3] st 5 3 المركب 22؛ 10 نانومول/كجم/ كل أيام
المركب 22 30 نانومول/كجم/ كل 3 أيام عند نفس الجرعة؛ أبدى المركب 22 استهلاك طعام تراكمي أكبر مقارنة ب المركب 3. أبدى المركب 22 عند 10 نانومول/كجم مستوى مشابه لاستهلاك الطعام التراكمي مثل مجموعة المادة الناقلة المقارنة ولكنها أبدت فعالية فقد وزن بمقدار 77.5. علاوة على ذلك؛ أبدى المركب 22 عند 0 نانومول/كجم استهلاك طعام أكبر من المركب 3 عند نفس الجرعة ولكنها أبدت مستويات مشابهة لفعالية فقد وزن الجسم. يمكن استنتاج أن المركب 22 قد تأثر أكثر بواسطة الفعالية الناتجة من تنشيط مستقبل جلوكاجون مقارنة ب المركب 3. <المثال الاختباري 10> تقييم فعالية الببتيد في فقد وزن الجسم عند الإعطاء المتكرر لمدة 5 أيام وفقا للاختراع الحالي تم تنفيذ هذا الاختبار لمقارنة فعالية فقد وزن الجسم لنظير ببتيد أوكسينتو موديولين معالج بأسيل 0 وفقا للاختراع الحالي مع علاج السكري/السمنة المتاح تجاريا ويؤدي نظير ببتيد أوكسينتو موديولين المركب حاليا إلى التطور. تم إعطاء فئران معمل ذكور (فأر 05781/6) نظام غذائي يحتوي على دهون عالية. تم تجميع الفئران ذات السمنة المستحثة بنظام غذائي عالي الدهنية بواسطة الوزن قبل بدء الاختبار. تم تحضير المركب 3 وفقا للاختراع الحالي في الماء المقطر الذي يحتوي على Tween80 £0.01 إلى جرعة بمقدار 30 نانومول/كجم. كما في الأمثلة المقارنة؛ تم تحضير 5 ليراجلوتيد (علاج السكري/السمنة المتاح تجاريا) و1485010382 (في التجرية السريرية) في نفس المادة الناقلة إلى جرعة بمقدار 30 نانومول/كجم. بعد ذلك؛ تم حقنها تحت الجلد Bye يوميا بإجمالي 4 أيام؛ كما هو مذكور في الجدول 13. تم قياس الوزن واستهلاك الطعام Bre يومياء في نفس الوقت يوميا. تمت مقارنة فعالية فقد وزن الجسم للنظير مع ليراجلوتيد 5 -MEDI0382 تم توضيح النتائج في الأشكال 9 و9ب. 0 الجدول 13 rors em ex] ow wa
المجموعات | المركب 3؛ 100 نانومول/كجم/ كل يوم الاختبارية من بين المواد الثلاثة عند نفس الجرعة؛ أبدت مجموعة المركب 3 أغلب فقد وزن الجسم من الوزن الأولي (المركب 3: 218.6 ليراجلوتيد: 712.7 118010382: 78.0). <المثال الاختباري 11> تقييم فعالية الببتيد في فقد وزن الجسم للحقن المتكرر لمدة 4 أسابيع وفقا للاختراع الحالي 5 .تم تنفيذ هذا الاختبار لمقارنة فعالية فقد وزن الجسم لنظائر ببتيد أوكسينتو موديولين معالجة بأسيل وفقا للاختراع الحالي مع علاج السكري المتاح تجاريا. تم إعطاء الفئران المعملية الذكور المصابة بالسمنة والسكري (فأر اف أيه تي زيد اوه (FATZO نظام غذائي يحتوي على دهون عالية؛ وتم تجميعها بواسطة وزن الجسم دهون الجسم؛ جلوكوز الدم عند الإفطار؛ والهيموجلويين السكري glycated hemoglobin (©11581) قبل الاختبار. تم تحضير المركبات 3 و22 وفقا للاختراع 0 الحالي في الماء المقطر الذي يحتوي على 70.01 Tween80 إلى جرعة بمقدار 30 نانومول/كجم أو 100 نانومول/كجم. تم تحضير سيماجلوتيد؛ علاج السكري المتاح تجارياء في نفس المادة الناقلة إلى جرعة بمقدار 100 نانومول/كجم. بعد ذلك؛ تم إعطاؤها تحت الجلد مرة كل 3 أيام بإجمالي 4 ald كما هو مذكور في الجدول 14. تم قياس الوزن واستهلاك الطعام Bre يومياء في نفس الوقت يوميا. تم قياس دهون الجسم عند 4 أسابيع قبل الخزعة لمقارنة فعالية خفض الوزن ودهون الجسم لنظائر ببتيد أوكسينتو موديولين وفقا للاختراع الحالي ضد سيماجلوتيد. تم توضيح النتائج في الأشكال 10آ إلى 10ج. الجدول 14 مجموعة | سيماجلوتيد» 100 نانومول/كجم/كل يوم | تحت ا مرة كل المقارنة الجلد 3 أيام x Sr 1 الاختبارية المركب 3 100 نانومول/كجم/ كل 3 أيام
المركب 22 100 نانومول/كجم/ كل 3
أيام عند كل من نفس الجرعة والجرعة الأقل (100 و30 نانومول/كجم على التوالي)؛ أبدت المركبات 3 وفقا للاختراع الحالي فعالية خفض الوزن عالية التفوق ضد سيماجلوتيد على الرغم من كون استهلاك الطعام التراكمي أكبر. وسيتم فهم أن هذا ناتج عن أثر آلية نظير ببتيد أوكسينتو موديولين وفقا للاختراع الحالي التي هي عبارة عن مساعد مزدوج لمستقبلات ببتيد شبيه بجلوكاجون
-1 وجلوكاجون؛ حيث سيماجلوتيد عبارة عن مساعد مستقبل ببتيد شبيه بجلوكاجون -1.
<المثال الاختباري 12> اختبار تحسين تحمل الجلوكوز الفغمي في الفئران للببتيد وفقا للاختراع الحالي في هذا SLAY) تم تقييم أثر تحسين تحمل الجلوكوز في فئران معمل ذكور (فأر 05781/6) لنظائر ببتيد أوكسينتو موديولين معالجة بأسيل وفقا للاختراع الحالي كتحسن في التحكم في سكر
0 الدم بعد الأكل. تم تجويع فئران المعمل طوال اليوم السابق للاختبار. بعد ذلك؛ تم تحضير المركب 3 أو 22 أو 25 وفقا للاختراع الحالي في الماء المقطر الذي يحتوي على 70.01 Tween80 والمحقون تحت الجلد قبل 30 دقيقة من تحميل الجلوكوز. تم إعطاء محلول الجلوكوز فميا بعد 30 دقيقة من حقن نظير ببتيد أوكسينتو موديولين. تم قياس جلوكوز الدم الكامل عبر وريد الذيل مباشرة قبل إعطاء العقار والجلوكوز؛ ولمدة ساعتين بعد تحميل الجلوكوز عند أوقات محددة. من
5 النتائج؛ تم إنتاج المساحة تحت المنحنى (AUC) area under the curve لمنحنى جلوكوز الدم في مقابل الزمن لحساب نسبة جلوكوز الدم المساحة تحت المنحنى للنظير والمقارنة كنسب لتقييم فعالية تحسين تحمل الجلوكوز. تم تنفيذ الاختبارات بشكل منفصل لكل مركب. تم استخدام المركب 3 عند 30 نانومول/كجم كعينة مقارنة بالنسبة للمركب 22 أو 25. تم توضيح النتائج المدمجة في الشكل 11.
0 أبدى نظير الببتيد انخفاض ملحوظ معتمد على الجرعة لجلوكوز الدم المساحة تحت المنحنى عند وأكبر من 30 نانومول/كجم. تحديداء أبدى المركب 25 فعالية في تحسين تحمل الجلوكوز الملحوظة وثلاثة أضعاف فعالية تحسين تحمل الجلوكوز المتفوقة مقارنة ب المركبات 3 و22 في كل مجموعات الجرعة التي تم تقييمها.
<المثال الاختباري 13> تقييم فعالية الببتيد من حيث التحكم في سكر الدم للحقن المتكرر على مدار 6 أسابيع وفقا للاختراع الحالي تم تنفيذ الاختراع الحالي لمقارنة فعالية التحكم في سكر الدم لنظائر ببتيد أوكسينتو موديولين معالجة بأسيل وفقا للاختراع الحالي مع علاج السكري المتاح تجاريا. تم تجميع نماذج فأرية ذكور معملية للسكري (db/db Ll) بواسطة مستوى الجلوكوز عند الإفطارء الهيموجلوبين السكري؛ ووزن الجسم قبل الاختبار. تم تحضير المركب 3 وفقا للاختراع الحالي في الماء المقطر الذي يحتوي على 70.01 Tween80 إلى جرعة بمقدار 100 نانومول/كجم. تم تحضير سيماجلوتيد المتاح تجاريا في نفس المادة الناقلة إلى جرعة بمقدار 100 نانومول/كجم. بعد ذلك؛ وقد تم حقنها تحت الجلد مرة كل 3 أيام بإجمالي 6 أسابيع كما هو مذكور في الجدول 15. تم قياس مستوى الجلوكوز 0 عند الإفطارء الوزن؛ واستهلاك الطعام مرة أسبوعيا؛ بعد 24 ساعة من إعطاء العقار. تم قياس الهيموجلوبين السكري عند 3 و5 و6 أسابيع. تمت مقارنة فعالية التحكم في سكر الدم لنظير ببتيد أوكسينتو موديولين وفقا للاختراع الحالي مع تلك الخاصة بسيماجلوتيد. تم توضيح النتائج في الأشكال 12 و12ب. الجدول 15 مجموعة | سيماجلوتيد» 100 نانومول/كجم/كل يوم | تحت ا مرة كل المقارنة الجلد 3 أيام x المجموعات | المركب 3 100 نانومول/كجم/ كل 3 16 الاختبارية يام 5 أولياء أبدى المركب 3 وفقا للاختراع الحالي فعالية مشابهة أول أقل مقارنة ب سيماجلوتيد عند نفس الجرعة )100 نانومول/كجم). مع ذلك؛ بعد الإعطاء طويل المدى؛ أبدى المركب 3 فعالية أفضل للتحكم في سكر الدم من سيماجلوتيد. أبدت مجموعة المادة الناقلة المقارنة مستوى جلوكوز دم نهائي عند الإفطار بمقدار 581 ملجم/ديسيلتر؛ والتي تبدي مرض سكري حاد جدا. على الناحية الأخرى؛ أبدى سيماجلوتيد مستوى جلوكوز نهائي عند الإفطار بمقدار 342 ملجم/ديسيلتر؛ أبدى 0 المركب 3 مستوى جلوكوز دم نهائي عند الإفطار بمقدار 274 ملجم/ديسيلتر؛ والذي تثبيط ملحوظ لزيادة الجلوكوز. كان مستوى الهيموجلوبين السكري النهائي لمجموعة المادة الناقلة المقارنة أكبر
بمقدار 5.15 نقاط 7 من المستوى الأولي. عند المقارنة؛ زاد سيماجلوتيد الهيموجلوبين السكري بمقدار 2.65 نقطة of والمركب 3 الهيموجلوبين السكري فقط 1.73 نقطة of والتي تؤكد على الفعالية في تثبيط زيادة الهيموجلويين السكري. بالتالي؛ أبدى نظير الببتيد أوكسينتو موديولين معالج بأسيل وفقا للاختراع الحالي كما هو مبين فعالية متفوقة لسيماجلوتيد في تأجيل بدء السكري. <المثال الاختباري 14> تقييم فعالية الببتيد في التحكم في سكر الدم وفقا للحقن المتكرر لمدة 4 أسابيع وفقا للاختراع الحالي هذا هو نفس الاختبار مثل المثال الاختباري 11. وقد تم تنفيذه لمقارنة فعالية التحكم في سكر الدم لنظير ببتيد أوكسينتو موديولين معالج بأسيل وفقا للاختراع الحالي بالمقارنة بعلاج السكري المتاح تجاريا. تم إعطاء الفئران المعملية الذكور المصابة بالسمنة والسكري (فأر (FATZO نظام غذائي 0 يحتوي على دهون عالية وتم تجميعها بواسطة الوزن؛ دهون الجسم؛ مستوى الجلوكوز عند الإفطار؛ والهيموجلويين السكري قبل الاختبار. تم تحضير المركبات 3 و22 وفقا للاختراع الحالي في الماء المقطر الذي يحتوي على 70.01 Tween80 إلى جرعة 30 نانومول/كجم أو 100 نانومول/كجم. تم تحضير سيماجلوتيد المتاح تجاريا في نفس المادة الناقلة إلى جرعة بمقدار 100 نانومول/كجم. كما هو مذكور في الجدول 16؛ تم حقن كل منها تحت الجلد مرة كل 3 أيام 5 بإجمالي 4 أسابيع. تم قياس الوزن واستهلاك الطعام مرة يوميا في نفس الوقت يوميا. تم قياس مستوى الجلوكوز عند الإفطار تقريبا كل 10 أيام؛ 24 بعد الإعطاء. تم قياس الهيموجلوبين السكري قبل الخزعة عند 4 أسابيع. تمت مقارنة فعالية التحكم في سكر الدم لنظير ببتيد أوكسينتو موديولين وفقا للاختراع الحالي مع سيماجلوتيد. تم توضيح النتائج في الأشكال 13آ و13[ب. الجدول 16 مجموعة | سيماجلوتيد» 100 نانومول/كجم/كل يوم | تحت ا مرة كل المقارنة الجلد 3 أيام x Sr 1 الاختبارية المركب 3 100 نانومول/كجم/ كل 3 أيام
Sal 22 100 نانومول/كجم/ كل 3 أيام أبدت المجموعات التي تم إعطاؤها المركبات 3 و22 وفقا للاختراع الحالي فعالية في التحكم في سكر الدم وتثبيط ارتفاع الهيموجلويين السكري عند مستويات مشابهة مثل سيماجلوتيد. بالإضافة إلى أثر فقد وزن الجسم الموضح في المثال الاختباري 11( أبدى نظير الببتيد أوكسينتو موديولين وفقا للاختراع الحالي أنه يتضمن أيضا أثر للتحكم في سكر الدم. قائمة التتابع
"ا" فقد وزن الجسم "ب" نسبة التغير في وزن الجسم من القيمة الاساسية "2 المركب 100.3 تانومول/كجم/اسبوع لد" المادة الناقلة المقارنة
"a" 0 (0.05 >*م في مقابل اليوم صفر في مجموعة المركب 3) 'و" ليراجلوتيد؛ 100 نانومول/كجم/يوميا 'ز" المركب 100.3 نانومول/كجم/يوميا 'ح" المركب 300.3 نانومول/كجم/يوميا Ah
5 في" )0.05 p*< في مقابل اليوم صفر في كل مجموعة: 0.05 >*م في مقابل المادة الناقلة المقارنة لك" استهلاك الطعام التراكمي ل استهلاك الطعام التراكمي (جم) "م" (0.05# p< في مقابل المادة الناقلة المقارنة)
0 ان" الحقن اليومي "اس" ايقاف الاعطاء "ع" سيماجلوتيد؛ 100 نانومول/كجم/ كل 3 ايام لف" المركب 300.3 نانومول/كجم/ كل 3 ايام
"a المركب 100.3 نانومول/كجم/ كل 3 ايام 'ق" المركب 100.14 نانومول/كجم/ كل 3 ايام 'ر" المركب 100.10 نانومول/كجم/ كل 3 ايام لش" المركب 100.18 نانومول/كجم/ كل 3 ايام ات" المركب 100.13 نانومول/كجم/ كل 3 ايام اث" )0.05 >*م في مقابل اليوم صفر في كل مجموعة: 0.05 p*< في مقابل المادة الناقلة المقارنة 1883) !7 المركب 100.23 نانومول/كجم/ كل 3 ايام لا" المركب 100.21 نانومول/كجم/ كل 3 ايام 0 'ض" المركب 100.24 نانومول/كجم/ كل 3 ايام IT المركب 100.22 نانومول/كجم/ كل 3 ايام 'ب1" المركب 30.3 نانومول/كجم/ كل 3 ايام 'ج1" المركب 30.22 نانومول/كجم/ كل 3 ايام "1" المركب 10.3 نانومول/كجم/ كل 3 ايام 5 "ه11" المركب 10.22 نانومول/كجم/ كل 3 ايام p< 0.05#( "15 في مقابل المادة الناقلة المقارنة بواسطة الاختبار ») (MED10382 "1 30 نانومول/كجم/ كل 3 ايام "ح1" المركب 300.22 نانومول/كجم/ كل 3 ايام 'ط1”. "الاسبوع صفر 0 الاسبوع 4" 'ي 1" _ نسبة دهون الجسم ك1" نانومول/كجم/ كل 3 ايام 'ل1" المركب "م1" سيماجلوتيد "ly 25 كتلة دهون الجسم 'س1' oGTT
Tg الجرعة (تانومول/كجم) 1S الاسبوع "ص1" المادة الناقلة الصحية المقارنة 'ق1" هيموجلويين Alc 5 )1 86 في وضع عدم الصيام في اليوم 42 أش1" جلوكوز الدم النهائي (ملجم/ديسيلتر) اا (Z)HbAlc ث1" 30 في وضع عدم الصيام 1g جلوكوز pl (ملجم/ديسيلتر) 0 3ذ1" المركب 100.25 نانومول/كجم/ كل 3 ايام '"ض1" نسبة تثبيط 0-120 AUC دقيقة
Claims (5)
1. نظير ببتيد peptide analog أوكسينتو موديولين oxyntomodulin من الصيغة التالية 1: His-X1-GIn-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-Xo-Arg-Arg-Ala- Xio-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-X11-X12-X13-X14-X15-Xi16 (متوالية بهوية رقم 49(« حيث: Ble Xi عن Aib (حمض أمينو أيزو بيوتيريك (aminoisobutyric acid ¢ Xo عبارة عن tAsp Xs عبارة عن Tyr أو 7؛ Xu عبارة عن Ser 0 ور عبارة عن tLys Xe عبارة عن ‘Tyr صر عبارة عن ‘Leu Xi عبارة عن tAsp Xo عبارة عن Aib «Ser (حمض أمينو أيزو بيوتيريك (aminoisobutyric acid أو 7 ؛ 0٠ 5 عبارة عن Gln أو 7؛ Xi عبارة عن Met أو نمآ؛ Xin عبارة عن Asn أو عتم؛ ور عبارة عن Thr أو دلم؛ Ble 4 عن tLys Xis 0 غير موجود؛ 6 غير موجود؛ يمكن أن يكون الحمض ١ لأميني عند الطرف © معالج بأميد C-terminal amino acid اختياريا؛ حيث يكون واحد من Xing Xo Xz عبارة عن 7؛ 7 عبارة عن صورة معدلة من Lys الذي يرتبط معه 71-722 من الصيغة التالية؛
— 7 5 — 7 عبارة عن الصيغة (1)؛ و Pa Na TQ OH ¢ i yg : ب Hi we 10 ٍ "0 و ا ا ل WB Hob ses dd aps id +5 1 ( 2 عبارة عن الصيغة )3(¢ Fk Vig p= 12, 14, 16, or 18 3( حيث يرتبط * من الصيغة )1( مباشرة مع سلسلة جانبية من Lys و حيث يكون ** من الصيغة (1) و** من الصيغة (3)عبارة عن رابطة bond بين :2 و72 .
2. نظير ببتيد peptide analog أوكسينتو موديولين oxyntomodulin وفقا لعنصر 0 الحماية Xi dus] عبارة عن Xin Len عبارة عن Arg ودر عبارة عن Ala
3. نظير ببتيد peptide analog أوكسينتو موديولين oxyntomodulin وفقا لعنصر الحماية 1 حيث نظير الببتيد peptide analog المذكور عبارة المركب 2(متوالية بهوية رقم 3)؛ المركب 3(متوالية بهوية رقم 4)؛ المركب 6(متوالية بهوية رقم 7)؛ المركب 9(متوالية بهوية رقم 0 1( ¢ المركب 10 (متوالية بهوية رقم 1 1( ¢ المركب 12 (متوالية بهوية رقم 13 ( » المركب 15 (متوالية بهوية رقم 16 ( » المركب 16 (متوالية بهوية رقم 17 ( ‘ المركب 17 (متوالية بهوية رقم 18)؛ أو المركب 18 (متوالية بهوية رقم 19).
4. تركيبة صيدلانية تتضمن نظير الببتيد peptide analog لعنصر الحماية 1 وسواغات excipients 0 مقبولة صيدلانيا للوقاية من أو علاج الظروف الناتجة بواسطة أو التي تتسم بالسمنة obesity أو الوزن المفرط.
— 8 5 —
5. تركيبة صيدلانية تتضمن تنظير الببتيد peptide analog وفقا لعنصر الحماية 1 وسواغات excipients مقبولة صيدلانيا للوقاية من أو علاج السكري diabetes غير المعتمد على أ لأنسولين insulin التي تصاحب السمنة obesity أو الوزن المفرط.
— 5 9 — « i 39 ££ 33 i Y ¥ £ ® b * es TT ١١١ ً Te Y - 0 ال g « » 1 Ta dee ب ب \ — £- 0
5% . a Aw ود اجن ٍ «ow « 22 ص ١ شكل
2 j 33 «+ 7 « » ١ ١ J بون “b 27 ا Tae TAR REE ال بساا ساس سس : « ب 357 ١ Tope Lh : Cm a oe Co #دين 3 3 الإ gy 0 v. | ال "61-0 8# أ * 1 Sin Bp EE 0 إٍ he ¥ Eo x "ee ET %Ye- ¥* i الج 3 د حب ب i fan : مك 1 i Doe ou. ® ّْ SY A- 3 bet oo = 3 -- : 7 He +6١ 5 J C 2 a « زد يي شكل ؟أ 8 3% Ye Ad § & ea 5 تصق “J” " 2 i Se k= ٍ سلب المي ° لامو << : & * » & ££ <7 « A 77 - Y 4 b <L >> ~~ 9 - Qf Jed
Be « 3 ££ 0 22 . J << 33 من ييه 1 «© bs 22 { - ue « = or 4 x 1 ¥ ells Yogi dT Ey : Fy : Woo» Sq Roy : ب 4 ١ . { NY, : # = Yt Y- So # #
vo. IRIE eT 16177 eels + @ _» > i 6+3 . دب 0 « 0» > fy شكل I 0 »
3 2.4 LE J 5 eel # [<3 J > | AT x ب ed i #8 A 2 i or PU Bm i © aspen ss A Ar AS سمت تم ay «i » * y 2 ] VY b و يا اث وبي ميق دجي te & GY شكل
= 77 © رز ؟ ب ' بس 1 5 ا جا ا اس ا يلي بايا | on EE ™ : Sa Blk : Si BR ا طح :5 ب 1 Te هيات vou. i سج ب Yes v ممم م مع م ممم م مع حم مم م مع مم محم ممح 4 Yo. 3م دا هد اج 3 اد و 3“ ل 37 : ع IN S 3 شكل ft 3 8 ع eo 5 ل ابي a ¥ AT Ta gy ETE ah 0 J A ge تخي AT
yo. AT oe ¥ ٠ «© b 3% A Ye % $ 7 « «on» ا C 3 5 « Ly : > « سهد 8( & ue 23 « ج شكل ؛ب 4
« » ٠ ؛+؛ ؟ 9و١ A “ls » * * حت ع لج RR <4 22 لاسو لاط الخ me ب ا لك لاست الما ree a =a * Yan | Ea 4 So & 1 0 weed Yoo old ا 2 : # : OY * ممم end <i 3 139 E> « i» i & 4 & ميق 6 wn ار J 3 TF ££ a 32 ¥ fo شكل « él » ag ro A إْ a2 fC gw الح ا إْ 3# ان آل ET i ry PN إٍ gel AT ; مات Cr « مسمس تسسا 4 b 1» * ¥ 3 % A A I ’ <3 ww & > & = den «Kw “ » & & = 8 م > *: شكل هوب win
2 . #تت هثبت : b 7 « x og EET وحكل نا a. NE تا 8# أ“ Bb LF نت" Yea ¥ \ od Es «Ko» x » ص + د * «5 Oy 2 ae [44 ig » سيك «Ku» با ٠١ شكل «© 93 I> Xo
‘. ij «© J 3 vo iE aX ys EF 2 or 0 »» 1 Ix + 1 5 A b oon « ? a 3 4 ص ad « & » fe « ol » سا شكل 5ب
«i» A 1 «i د e لد ب a iN ders سمس وم ومسي en b al 8 8خ 4 » Yao Net 1 الت ب 0-٠ ٠ م ل : EE Fa 5 وا BOS. & 0 dh : + Fe WET Er md تس ااا لاا اا ددا «@ » ~~ ) “in ~ ب ا ا ١١ = باج دأ S$ fy شكل ey 8 » & to p53 . BI g 9 AEE «go TE
Js. og gE ٠ 2 ل ا = » ١ د + a 4 + \ a b «© 3 » pe <i ص » de cy 322 x Ce 3 ١١ + 5 ل « م ¥ . QV شكل
+ i » Ya pow» ’ oboe ona? b i ٠س“ يمي يا T «3 Ry Ay TY مي با You 8 ايا 3 Pgs re ph
€ 5. ee } w ني «9 ص ب د = £¢ 3” 0 EE . « 5 » IN C ~ د Fd ZV شكل « 9 @ : << & 23 Sa = ل pig oak ب y gs” ) LE SRE AT rit © 4» ASR wt J ¥ a BES 1 FY ve Ped LF oe « b » & LI ye «©» ا » 0 QS ص مل i © y” a €@ + 9 ب" ©@ ow - C 5 شكل اد
— 6 7 — “> P & £& 23 LY ل Ay. AY Ne b د سا ا aaa a ST الاج ا لش يق اس انا ©“ 0» a. Xr NEE ل ا 5 ٍ ب با : Veo نت 3 # الخ ؛/؛ ا
vo. ®t [£3 33 [<4 33 ° مزه Yo اه نت \ a” اا 3" 24[ سيت a Vor = \ nl “dy ~ ££ 33 S IA شكل KC él 23 4 ¥e A # Se 7 £5 J” Se ¥ A wd 0: #7 اج HE م دخ 0 ء fv م ve ay ”مل“ د لج 2 - ب 33 © \ 5 جه « \ a” ب \ » ze ££ 23 6 ل هأ « 33 Vso A شكل - ْ
I i » & «po ١ Y ¥ £ ° 1 b * RE mr اه مس 2 - | Sop. egy % Y ’ A .
Ne . yx | Ma Boge BOL A wo» Ra 1 م ”ب a م - TE ! = * 7 كيخا حل 5 €« » > UF بأ 6 ١ 3 27 - . سي ْ 6 8 33 je شكل « 4 » Yen on a 2 a « J 27 | eH a الس I. ees of og ol ٠ متتتمسلسسبتسسسستة ££ 223 3 1 b KC, 33 2 3 “ 2 « \ 3 » he \ يها 3 ب 0“ م 22 شكل ب
—_ 6 9 —_ «i» Ve i Co oP الس ا ae TE Gr Tha ». TE BY EW الا BE p= = Af <3 Rg x Rox : ب » i FSR RTT Rea ال ب ' HE اال EE TRAN BF SLT x إْ FY RL AA i LF مط ته يي va Dang ore : ¥ I 8 food + & = y ¥ شكل د wo خخ < 3 ب 3 #* + > ده م ف ب با « \ 2” nd [44 \ z XL ££ & زوه ا + \ ب £ x Ie \ Lh” يسا Top - oT م pny pnd 2“ » أل BR حيطا oo} bmi ا | ذا ذا يأ “ 42 اذ EL سج | + ايخ إلا ااا اا اا ا te | CE LT Ci mit BR EE gl Ell شر ten Pao Yes Fa Yas “YE” ©$ مي ع مامحب لنت ب لعا ال زا 7 SD « \ 53 pis 3 J” ¥ + © ١ J” [£1 A = ب1٠١ JS
* él 53 t¥e . ل “pM y: : = ed SF She x TA Ys FP : : - “ b » ب 5 | ض 1 «oo» <« > o 3 0 1 : Yo © } ا شكا “Vo # اج & » « \ OY » 2 08 ب" aw Rs Wy ددا . ٠ * 1 8 ¥ sey om \ م ص * = 3 * 5 Joell sp mi 0 0 الدج ا EE ال راض لط'لطل A Re BR يا Fates te Foods مو ة# لح ب » ل - ei 33 3 YY ك x
—_ 7 1 —_ [£4 \ 3 3» Ass = * اسم ىم ك # £c \ 37م 2 PR i + a . سج ا ITE لا ل لأ كان 0 | Ae AL ZZ اط لا . i} « tae Yeo * \ él” Yoo “Ve” v “١ J” IY شكل 5 S >, \ A 23 0 8 ٠ يا “ف؟* rd roe A a he” 3 * Sy nm 4 \ ف + سمط * | 1 نو 3 JI ’ ١ 0 3 Be 2 8 لاج - 7h A wn يخ RS 88“ | 0 110 11 AR 0 2 ل 1 “ص “57 a - Tam "ye “Vel vd ££ ى 33 ب1١ شكل
Ky 5 3 VO & LE 3 £ « « بق er de TSR Yaad Ny « \ a » oo 1 ا . الح © باصي 3 ْ wel ب 3 x ب 3 OR ; * py ب b 3» & A » Y x ¥ ¥ دي Wo» S ا & i £5 33 = وو د - با tr 9 = hs 3 em we” EL \ z لم \ C Rl 3 S yy شكل و © 33 ١٠ق oo + 1 b 2> ب > } Ad i : #ج # ¥* 3 &* Cy oo 3 5 ٍ J VG | ال 2 آ إٍْ | إ إ i } 1 يم حمر با + ص v » “3&7 « \ ل ا 2 ب م Y ¥ ب 3 J” £f 27 8 ب١١ شكل
الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية Swed Authority for intallentual Property pW RE .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < Ne ge ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام TEE ببح ةا Nase eg + Ed - 2 - 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب 101١ .| لريا 1*١ uo ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20170103798 | 2017-08-16 | ||
| KR1020180095717A KR102230363B1 (ko) | 2017-08-16 | 2018-08-16 | 아실화 옥신토모듈린 펩타이드 유사체 |
| PCT/KR2018/009425 WO2019035672A1 (ko) | 2017-08-16 | 2018-08-16 | 아실화 옥신토모듈린 펩타이드 유사체 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA520411366B1 true SA520411366B1 (ar) | 2022-12-27 |
Family
ID=65562699
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA520411366A SA520411366B1 (ar) | 2017-08-16 | 2020-02-16 | نظير ببتيد أوكسينتو موديولين معالج بأسيل |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11236142B2 (ar) |
| EP (2) | EP4079757A1 (ar) |
| JP (2) | JP7211659B2 (ar) |
| KR (2) | KR102230363B1 (ar) |
| CN (3) | CN111094331B (ar) |
| AU (1) | AU2018318672B2 (ar) |
| BR (1) | BR112020003319A2 (ar) |
| CA (1) | CA3073011C (ar) |
| IL (1) | IL272606A (ar) |
| MX (1) | MX2020001761A (ar) |
| PH (1) | PH12020500338A1 (ar) |
| RU (1) | RU2752787C1 (ar) |
| SA (1) | SA520411366B1 (ar) |
| SG (1) | SG11202001283PA (ar) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3174423A1 (en) * | 2020-04-20 | 2021-10-28 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Composition for prevention or treatment of hyperlipidemia comprising trigonal glucagon/glp-1/gip receptor agonist or conjugate thereof and method using the same |
| KR102154959B1 (ko) * | 2020-04-29 | 2020-09-10 | 동아에스티 주식회사 | 지속형 glp-1 및 글루카곤 수용체 이중작용제 |
| CN115975057B (zh) * | 2023-03-16 | 2023-05-16 | 杭州信海医药科技有限公司 | 一种可妥度肽的固相合成方法 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1991574B1 (en) * | 2006-02-22 | 2016-10-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxyntomodulin derivatives |
| JP5635531B2 (ja) | 2008-12-15 | 2014-12-03 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グルカゴン類似体 |
| WO2010070252A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-24 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| WO2010070255A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-24 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| WO2010096052A1 (en) * | 2009-02-19 | 2010-08-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxyntomodulin analogs |
| AR081975A1 (es) * | 2010-06-23 | 2012-10-31 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
| EP2585482B1 (en) * | 2010-06-24 | 2019-03-27 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| EP2721062B1 (en) | 2011-06-17 | 2018-11-14 | Hanmi Science Co., Ltd. | A conjugate comprising oxyntomodulin and an immunoglobulin fragment, and use thereof |
| US20130316941A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucagon analogues |
| PE20142405A1 (es) * | 2012-04-19 | 2015-01-25 | Opko Biolog Ltd | Variantes de oxintomodulina de accion prolongada y metodos de produccion de las mismas |
| CN109096387B (zh) * | 2012-06-04 | 2021-11-30 | 奥普科生物制品有限公司 | 聚乙二醇化的oxm变体 |
| KR101968344B1 (ko) * | 2012-07-25 | 2019-04-12 | 한미약품 주식회사 | 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물 |
| EP2986314A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-04-13 | Univ Indiana Res & Tech Corp | PROTOCOLS AND A PROLONGED ACTION |
| US9988429B2 (en) * | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| CN106519015B (zh) | 2014-09-23 | 2020-04-17 | 深圳市图微安创科技开发有限公司 | 胃泌酸调节素类似物 |
| US10232020B2 (en) * | 2014-09-24 | 2019-03-19 | Indiana University Research And Technology Corporation | Incretin-insulin conjugates |
| WO2016090628A1 (zh) * | 2014-12-12 | 2016-06-16 | 北京韩美药品有限公司 | 胃泌酸调节肽(oxm)类似物、其合成及应用 |
| EP3310376A4 (en) * | 2015-06-17 | 2019-01-23 | The California Institute for Biomedical Research | MODIFIED THERAPEUTIC AGENTS AND COMPOSITIONS THEREOF |
| WO2017160669A1 (en) * | 2016-03-18 | 2017-09-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Insulin-incretin conjugates |
-
2018
- 2018-08-16 KR KR1020180095717A patent/KR102230363B1/ko active IP Right Grant
- 2018-08-16 CA CA3073011A patent/CA3073011C/en active Active
- 2018-08-16 AU AU2018318672A patent/AU2018318672B2/en active Active
- 2018-08-16 MX MX2020001761A patent/MX2020001761A/es unknown
- 2018-08-16 RU RU2020108518A patent/RU2752787C1/ru active
- 2018-08-16 BR BR112020003319-7A patent/BR112020003319A2/pt unknown
- 2018-08-16 SG SG11202001283PA patent/SG11202001283PA/en unknown
- 2018-08-16 CN CN201880053473.4A patent/CN111094331B/zh active Active
- 2018-08-16 JP JP2020508489A patent/JP7211659B2/ja active Active
- 2018-08-16 CN CN202410003809.3A patent/CN117603337A/zh active Pending
- 2018-08-16 CN CN202310958807.5A patent/CN116854804A/zh active Pending
- 2018-08-16 EP EP22170622.9A patent/EP4079757A1/en active Pending
- 2018-08-16 EP EP18846196.6A patent/EP3670529B1/en active Active
- 2018-08-16 US US16/638,970 patent/US11236142B2/en active Active
-
2020
- 2020-02-11 IL IL272606A patent/IL272606A/en unknown
- 2020-02-14 PH PH12020500338A patent/PH12020500338A1/en unknown
- 2020-02-16 SA SA520411366A patent/SA520411366B1/ar unknown
- 2020-03-31 KR KR1020200039264A patent/KR102230368B1/ko active IP Right Grant
-
2021
- 2021-08-24 US US17/410,697 patent/US11713344B2/en active Active
- 2021-10-27 JP JP2021175902A patent/JP7443315B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2018318672A1 (en) | 2020-02-27 |
| MX2020001761A (es) | 2020-07-29 |
| US20200354425A1 (en) | 2020-11-12 |
| CA3073011A1 (en) | 2019-02-21 |
| EP3670529A1 (en) | 2020-06-24 |
| CN117603337A (zh) | 2024-02-27 |
| BR112020003319A2 (pt) | 2020-08-25 |
| PH12020500338A1 (en) | 2020-09-28 |
| EP4079757A1 (en) | 2022-10-26 |
| CN111094331A (zh) | 2020-05-01 |
| EP3670529A4 (en) | 2021-11-03 |
| SG11202001283PA (en) | 2020-03-30 |
| CA3073011C (en) | 2023-06-13 |
| RU2752787C1 (ru) | 2021-08-05 |
| AU2018318672B2 (en) | 2021-04-15 |
| US20220119473A1 (en) | 2022-04-21 |
| EP3670529B1 (en) | 2024-01-24 |
| US11713344B2 (en) | 2023-08-01 |
| JP2020531442A (ja) | 2020-11-05 |
| KR20200037186A (ko) | 2020-04-08 |
| CN116854804A (zh) | 2023-10-10 |
| JP7211659B2 (ja) | 2023-01-24 |
| KR102230368B1 (ko) | 2021-03-22 |
| EP3670529C0 (en) | 2024-01-24 |
| KR102230363B1 (ko) | 2021-03-22 |
| CN111094331B (zh) | 2024-03-29 |
| IL272606A (en) | 2020-03-31 |
| NZ761754A (en) | 2023-09-29 |
| US11236142B2 (en) | 2022-02-01 |
| JP2022023179A (ja) | 2022-02-07 |
| JP7443315B2 (ja) | 2024-03-05 |
| KR20190019030A (ko) | 2019-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5019466B2 (ja) | グルカゴン様ペプチド−２アナログ | |
| JP6612251B2 (ja) | エキセンジン−４に由来するペプチド二重ｇｌｐ−１／グルカゴン受容体アゴニスト | |
| SA520411366B1 (ar) | نظير ببتيد أوكسينتو موديولين معالج بأسيل | |
| CN104837864B (zh) | 作为glp1/胰高血糖素双重激动剂的毒蜥外泌肽-4衍生物 | |
| JP6059802B2 (ja) | 長時間作用型ｇｌｐ−１ペプチドの使用 | |
| TWI600663B (zh) | 雙重ｇｌｐ１／ｇｉｐ或三重ｇｌｐ１／ｇｉｐ／昇糖素促效劑 | |
| AU739263B2 (en) | Antagonists of intestinotrophic GLP-2 peptides | |
| AU2011247452B2 (en) | Peptide conjugates of GLP-1 receptor agonists and gastrin and their use | |
| TWI309653B (en) | Peptides with neuropeptide-2 receptor (y2r) agonist activity | |
| JP5801197B2 (ja) | 痛みの治療に関する薬剤及び方法 | |
| TW201726717A (zh) | 升糖素受體促效劑 | |
| CN103748109A (zh) | 胰高血糖素/glp-1受体共同激动剂 | |
| JP2013523620A (ja) | 新規のグルカゴンアナログ | |
| ZA200602000B (en) | Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides | |
| TW201143791A (en) | Glucagon superfamily peptides exhibiting G protein-coupled receptor activity | |
| TW201625668A (zh) | 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物 | |
| TW201202265A (en) | Glucagon analogues | |
| JP2014510739A (ja) | 新規のグルカゴン類似体 | |
| CN104583233A (zh) | 表现出gip受体活性的胰高血糖素的类似物 | |
| JP2013100315A (ja) | アミリン誘導体 | |
| CN104583234A (zh) | 毒蜥外泌肽-4肽类似物 | |
| EP3856339A1 (en) | Gip receptor agonist peptide compounds and uses thereof | |
| SA520420401B1 (ar) | متقارنات ببتيد تيروسين-تيروسين حلقي مرتبطة بببتيد اندماجي شبيه بالجلوكاجون 1 واستخداماتها (glp-1) | |
| CN103124739A (zh) | 一种新胰高血糖素样肽类似物、组合物及其用途 | |
| JP2015500823A (ja) | Ｇｌｐ−１アゴニスト |