JP7211659B2 - アシル化オキシントモジュリンペプチド類似体 - Google Patents
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Description
<式I>
His-X1-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Arg-Arg-Ala-X10-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-X11-X12-X13-X14-X15-X16(配列番号49)
式中、
X1はSer又はAib(アミノイソ酪酸)であり;
X2はAsp又はZであり;
X3はTyr又はZであり;
X4はSer又はZであり;
X5はLys又はZであり;
X6はTyr又はZであり;
X7はLeu又はZであり;
X8はAsp又はZであり;
X9はSer、Aib(アミノイソ酪酸)又はZであり;
X10はGln又はZであり;
X11はMet又はLeuであり;
X12はAsn又はArgであり;
X13はThr又はAlaであり;
X14はLys又はZであり;
X15はRNRNNIA(配列番号51)であるか存在せず;
X16は、X15が存在する場合、Zであるか存在せず;
C末端のアミノ酸は、任意にアミド化でき;
ここで、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X14又はX16のうちの少なくとも1つがZであり;
Zは、官能化されたLysであって、その側鎖にポリマー性部分とスペーサーの接合体であるZ1と親油性脂質部分であるZ2が接合された形態であり、ここで、Z1はアシル官能基を介してLys側鎖に直接接合され、Z2はZ1を介してLys側鎖に接合され、Z1は下記構造式(1)又は(2)であり、
HX1QGTFTSDX3SKYLDX9RRAX10DFVQWLX11X12X13X14X15X16(配列番号配列番号50)
前記アミノ酸配列において、
X1はSer又はAib(アミノイソ酪酸)であり;
X3はTyr又はZであり;
X9はSer、Aib又はZであり;
X10はGln又はZであり;
X11はMet又はLeuであり;
X12はAsn又はArgであり;
X13はThr又はAlaであり;
X14はLys又はZであり;
X15は、RNRNNIA(配列番号配列番号51)であるか存在せず;
X16は、X15が存在する場合、Zであるか存在せず、C末端はアミド化でき、
Zは前記式Iで定義したとおりである。
<式II>
His-X17-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X18-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-X19-Arg-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys(配列番号配列番号53)
式中、
X17はSer又はAib(アミノイソ酪酸)であり;
X18はZであり;
X19はAsp、Glu、Cys、Hcy(ホモシステイン)、Lys又はOrn(オルニチン)であり;
X20はAsp、Glu、Cys、Hcy(ホモシステイン)、Lys又はOrn(オルニチン)であり;
X19とX20は、分子内結合又は架橋剤を介して環状ペプチドを形成することができ、このとき、環状ペプチドは、2つの残基の間にアミド結合で形成されたラクタム環、又は2つの残基の間にジスルフィド結合で形成されたジスルフィド環、又は2つの残基の間に架橋剤結合で形成された架橋環を有するペプチドであり;
C末端のアミノ酸は任意にアミド化でき;
Zは、官能化されたLysであって、その側鎖にポリマー性部分とスペーサーの接合体であるZ1と親油性脂質部分であるZ2が接合された形態であり、ここで、Z1はアシル官能基を介してLys側鎖に直接接合され、Z2はZ1を介してLys側鎖に接合され、Z1は下記構造式(1)又は(2)であり、
X19とX20がそれぞれCys(又はHcy)とCys(又はHcy)であるとき、架橋剤は、両方のCys(又はHcy)側鎖のチオール官能基に結合されて環を形成し、このとき、架橋剤は、C1-C6直鎖又は分岐鎖アルキル、C3-C8飽和又は不飽和シクロアルキル、C6-C10アリール、又はC5-C12ヘテロアリール又は融合されたヘテロサイクリックアリールであり、好ましくは、
Rは水素又はC1-C6直鎖又は分岐鎖アルキルであり;
X19とX20がそれぞれAsp(又はGlu)とAsp(又はGlu)であるとき、架橋剤は、両方のAsp(又はGlu)側鎖のカルボキシル基にアミド結合で環を形成し、このとき、架橋剤は、ジアミノC1-C6直鎖又は分岐鎖アルキル、ジアミノC3-C8飽和又は不飽和シクロアルキル、アミノピペリジン、ピペラジン、ジアミノC6-C10アリール、又はジアミノC5-C12ヘテロアリール又は融合されたヘテロサイクリックアリールであり、
好ましくは、
Rは水素又はC1-C6直鎖又は分岐鎖アルキルであり;
X19とX20がそれぞれLys(又はOrn)とLys(又はOrn)であるとき、架橋剤は、両方のLys(又はOrn)側鎖のアミン基にアミド結合で環を形成し、このとき、架橋剤は、ジカルボニルC1-C6直鎖又は分岐鎖アルキル、ジカルボニルC3-C8飽和又は不飽和シクロアルキル、ジカルボニルC6-C10アリール又はジカルボニルC5-C12ヘテロアリール又は融合されたヘテロサイクリックアリールであり、好ましくは、
Rは水素又はC1-C6直鎖又は分岐鎖アルキルであり;
X19とX20がそれぞれAsp(又はGlu)とLys(又はOrn)であるとき、又は、それぞれLys(又はOrn)とAsp(又はGlu)であるとき、架橋剤は、Asp(又はGlu)側鎖のカルボキシル基と架橋剤のアミン官能基とアミド結合で連結され、Lys(又はOrn)側鎖のアミン基には、架橋剤のカルボキシル官能基とアミド結合で連結されて環を形成し、このとき、架橋剤は、αアミノ酸(Gly、Val、Leu、Ileなど)、βアミノ酸、カルボニルC1-C6直鎖又は分岐鎖アルキルアミン、カルボニルC3-C8飽和又は不飽和アルキルアミン、カルボニルピペリジン、アミノベンゾイル、カルボニルC6-C10アリールアミン又はカルボニルC5-C12ヘテロアリールアミン又は融合されたヘテロサイクリックアリールアミンであり、好ましくは、
Rは水素又はC1-C6直鎖又は分岐鎖アルキルである。
このような分子内架橋は、ペプチドのアルファ螺旋構造を安定化させてGLP-1受容体及び/又はグルカゴン受容体においてその選択性や薬理上効能を増加させるものとされる(ACS Chem Biol. 2016;11:324-328)。
本発明の用語「予防」とは、目的とする疾患の発症を抑制又は遅延させる全ての行為を意味する。また、本発明の用語「治療」とは、発生した病気の症状を軽減、改善又は緩和させる全ての行為を意味する。
<実施例1>アシル化オキシントモジュリンペプチド類似体の合成
本発明の一部のアミノ酸が含まれているペプチドと定型的なペプチド配列は、商業化されたペプチド合成会社、例えば、米国のAmerican peptide companyやBachem、又は韓国のAnygenから合成及び購入が可能である。
本発明と比較するために、構造的に類似性を持つオキシントモジュリンペプチド類似体を、実施例1の方法で合成した。下記化合物39は、非アシル化オキシントモジュリンペプチド類似体であり、化合物40及び41は、アシル化位置が異なるオキシントモジュリンペプチド類似体であり、化合物42乃至46は、アシル化末端が異なるオキシントモジュリンペプチド類似体であり、化合物47は、大韓民国公開特許公報第2012-139579号に公知になっているものであり、リング構造を持つ非アシル化オキシントモジュリンペプチド類似体である。前記化合物39乃至47の合成されたオキシントモジュリンペプチド類似体の構造は、表3及び表4に示した。
細胞にヒトGLP-1又はグルカゴン受容体を一時的に過発現させ、本発明の類似体が受容体を活性化させることにより増加するサイクリックアデノシン一リン酸(cAMP)が順次サイクリックアデノシン一リン酸反応性プロモーター(CRE)を活性化させると、以後増加するルシフェラーゼ活性度を、各受容体の活性化に対する効能の意味で評価した。
<実験例2>本発明によるペプチドの単回体重減少薬効評価
本発明によるアシル化オキシントモジュリンペプチド類似体の体重減少薬効を評価するために、オス実験用マウス(C57BL/6mouse)に高脂肪含有食餌を供給し、高脂肪の食餌によって肥満が誘導されたマウスを用いて実験前の体重によって群分離した後、評価した。本発明による化合物3を0.01%Tween80が含有されている蒸留水に溶解し、100nmol/kgの用量となるように調製した後、マウスに単回皮下注射した。その後、毎日1回、一定の時間に体重及び飼料摂取量を測定し、その結果を図1に示した。
<実験例3>本発明によるペプチドの1週間繰り返し体重減少薬効評価
本実験は、本発明によるアシル化オキシントモジュリンペプチド類似体の体重減少薬効を市販中の糖尿病/肥満治療薬と比較するために、オス実験用マウス(C57BL/6mouse)に高脂肪含有食餌を供給し、高脂肪の食餌によって肥満が誘導されたマウスを用いて実験前の体重によって群分離した後、評価した。本発明の実施例のうち、化合物3を0.01%Tween80が含有されている蒸留水に溶解して100nmol/kg又は300nmol/kgの用量となるように調製し、対照物質として、糖尿病/肥満治療薬として市販されているリラグルチド(Liraglutide)を同じ溶媒に溶解して100nmol/kgの用量となるように調製した後、表6に記載されているように、1日1回合計6日間皮下注射した。毎日1回、一定の時間に体重及び飼料摂取量を測定して、リラグルチド(Liraglutide)とアシル化オキシントモジュリン類似体の体重減少薬効を比較し、7日目から投与を中止し、体重の回復を確認することにより、その結果を図2a及び図2bに示した。
<実験例4>本発明によるペプチドの5日繰り返し体重減少薬効評価
本実験は、本発明によるアシル化オキシントモジュリンペプチド類似体の最大体重減少効果を確認するために、オス実験用ラット(Wistar rat)に高脂肪含有食餌を供給し、高脂肪の食餌によって肥満が誘導されたラットを用いて実験前の体重によって群分離した後、評価した。本発明の実施例のうち、化合物3を0.01%Tween80が含有されている蒸留水に溶解して100nmol/kg又は300nmol/kgの用量となるように調製した後、表7に記載されているように、1日1回合計4日間皮下注射した。毎日1回、一定の時間に体重及び飼料摂取量を測定して初期体重に比べて経時的な体重減少薬効を確認し、5日目から投与を中止し、体重の回復を確認することにより、その結果を図3a及び図3bに示した。
<実験例5>本発明によるペプチドの10日繰り返し体重減少薬効評価
本実験は、本発明によるアシル化オキシントモジュリンペプチド類似体の体重減少薬効を市販中の糖尿病治療薬と比較するために、オス実験用マウス(C57BL/6mouse)に高脂肪含有食餌を供給し、高脂肪の食餌によって肥満が誘導されたマウスを用いて実験前の体重によって群分離した後、評価した。本発明の実施例のうち、化合物3を0.01%Tween80が含有されている蒸留水に溶解して100nmol/kg又は300nmol/kgの用量となるように調製し、糖尿病治療薬として市販されているセマグルチドを同じ溶媒に溶解して100nmol/kgの用量となるように調製した後、表8に記載されているように、3日に1回の間隔で皮下注射し、合計10日間評価した。毎日1回、一定の時間に体重及び飼料摂取量を測定してセマグルチドとアシル化オキシントモジュリンペプチド類似体の体重減少薬効を比較し、その結果を図4a及び図4bに示した。
<実験例6>本発明によるペプチドの10日繰り返し体重減少薬効評価
本実験は、本発明によるアシル化オキシントモジュリンペプチド類似体の構造によって、ペプチド内のポリマー数の差又は環状ペプチドの形成による体重減少薬効を比較するために、オス実験用マウス(C57BL/6mouse)に高脂肪含有食餌を供給し、高脂肪の食餌によって肥満が誘導されたマウスを用いて実験前の体重によって群分離した後、評価した。本発明による化合物3、10及び14を0.01%Tween80が含有されている蒸留水に溶解し、100nmol/kgの用量となるように調製した後、表9に記載されているように、3日に1回の間隔で皮下注射し、合計10日間評価した。毎日1回、一定の時間に体重及び飼料摂取量を測定して化合物3と化合物10及び化合物14の体重減少薬効を比較し、その結果を図5a及び図5bに示した。
<実験例7>本発明によるペプチドの1週間繰り返し体重減少薬効評価
本実験は、本発明によるアシル化オキシントモジュリンペプチド類似体の構造によって、ペプチド内の親油性脂質部分又はポリマー数の差による体重減少薬効を比較するために、オス実験用マウス(C57BL/6mouse)に高脂肪含有食餌を供給し、高脂肪の食餌によって肥満が誘導されたマウスを用いて実験前の体重によって群分離した後、評価した。本発明による化合物3、化合物13及び化合物18を0.01%Tween80が含有されている蒸留水に溶解し、100nmol/kgの用量となるように調製した後、表10に記載されているように、3日に1回の間隔で皮下注射し、合計7日間評価した。毎日1回、一定の時間に体重及び飼料摂取量を測定して化合物3と化合物13及び化合物18の体重減少薬効を比較し、その結果を図6a及び図6bに示した。
<実験例8>本発明によるペプチドの2週間繰り返し体重減少薬効評価
本実験は、本発明によるアシル化オキシントモジュリンペプチド類似体のうち、環状ペプチド構造による体重減少薬効を比較するために、オス実験用マウス(C57BL/6mouse)に高脂肪含有食餌を供給し、高脂肪の食餌によって肥満が誘導されたマウスを用いて実験前の体重によって群分離した後、評価した。本発明による化合物3、化合物21~25を0.01%Tween80が含有されている蒸留水に溶解し、100nmol/kgの用量となるように調製した後、表11に記載されているように、3日に1回の間隔で皮下注射し、合計2週間評価した。毎日1回、一定の時間に体重及び飼料摂取量を測定し、化合物3と化合物21~25の体重減少薬効を比較して、その結果を図7a~図7dに示した。
<実験例9>本発明によるペプチドの2週間繰り返し体重減少薬効評価
本実験は、<実験例8>に続いて、本発明によるアシル化オキシントモジュリンペプチド類似体の低用量での体重減少薬効を比較するために、オス実験用マウス(C57BL/6mouse)に高脂肪含有食餌を供給し、高脂肪の食餌によって肥満が誘導されたマウスを用いて実験前の体重によって群分離した後、評価した。本発明による化合物3及び化合物22を0.01%Tween80が含有されている蒸留水に溶解して30nmol/kg又は10nmol/kgの用量となるように調製した後、表12に記載されているように、3日に1回の間隔で皮下注射し、合計2週間評価した。毎日1回、一定の時間に体重及び飼料摂取量を測定し、化合物3と化合物22の体重減少薬効を比較して、その結果を図8a及び図8bに示した。
<実験例10>本発明によるペプチドの5日繰り返し体重減少薬効評価
本実験は、本発明によるアシル化オキシントモジュリンペプチド類似体の体重減少薬効を、市販中の糖尿病/肥満治療薬及びオキシントモジュリンペプチド類似体として開発されている先導物質と比較するために、オス実験用マウス(C57BL/6mouse)に高脂肪含有食餌を供給し、高脂肪の食餌によって肥満が誘導されたマウスを用いて実験前の体重によって群分離した後、評価した。本発明の実施例のうち、化合物3を0.01%Tween80が含有されている蒸留水に溶解して30nmol/kgの用量となるように調製し、比較例として、糖尿病/肥満治療薬として市販されているリラグルチド及び臨床試験中のMEDI0382を同じ溶媒に溶解して30nmol/kgの用量となるように調製した後、表13に記載されているように、1日1回、合計4日間皮下注射した。毎日1回、一定の時間に体重及び飼料摂取量を測定してリラグルチド及びMEDI0382と類似体の体重減少薬効を比較し、その結果を図9a及び図9bに示した。
<実験例11>本発明によるペプチドの4週間繰り返し体重減少薬効評価
本実験は、本発明によるアシル化オキシントモジュリンペプチド類似体の体重減少薬効を市販中の糖尿病治療薬と比較するために、オス肥満及び糖尿病実験マウス(FATZO mouse)に高脂肪含有食餌を供給し、実験前の体重、体脂肪、非絶食血糖及び糖化ヘモグロビン(HbA1c)によって群分離した後、評価した。本発明による化合物3と化合物22を0.01%Tween80が含有されている蒸留水に溶解して30nmol/kg又は100nmol/kgの用量となるように調製し、糖尿病治療薬として市販されているセマグルチドを同じ溶媒に溶解して100nmol/kgの用量となるように調製した後、表14に記載されているように、3日に1回の間隔で皮下注射し、合計4週間評価した。毎日1回、一定の時間に体重及び飼料摂取量を測定し、剖検前4週目に体脂肪を測定してセマグルチドに比べて本発明によるオキシントモジュリンペプチド類似体の体重及び体脂肪減少薬効を比較し、その結果を図10a乃至図10cに示した。
<実験例12>本発明によるペプチドのマウスにおける耐糖能改善効果検定
本実験は、オス実験用マウス(C57BL/6mouse)に、本発明によるアシル化オキシントモジュリンペプチド類似体の耐糖能改善効果を食後血糖調節能改善効果の意味として評価した。実験用マウスを実験前日絶食させた後、本発明による化合物3又は化合物22又は化合物25を0.01%Tween80が含有されている蒸留水に溶解して調製し、ブドウ糖投与の30分前に皮下注射した。オキシントモジュリンペプチド類似体注射の30分後にブドウ糖溶液を経口投与し、薬物注射及びブドウ糖溶液投与の直前、ブドウ糖溶液投与後2時間の間、指定された時間に尾静脈を介して全血の血糖を測定した。その結果は、経時的な血糖値曲線の曲線下面積(Area under the curve;AUC)を算出し、対照群の血糖AUCと比較して類似体及び比較物質の血糖AUCを百分率で算出して、耐糖能改善薬効を評価した。化合物別にそれぞれ別々の実験を行い、化合物22又は化合物25を評価する際には、化合物3の30nmol/kgの用量を比較例として追加して合計した結果を図11に示した。
<実験例13>本発明によるペプチドの6週間繰り返し血糖調節薬効評価
本実験は、本発明によるアシル化オキシントモジュリンペプチド類似体の血糖調節薬効を市販中の糖尿病治療薬と比較するために、オス糖尿病実験用マウス(db/db mouse)を実験前の非絶食血糖、糖化ヘモグロビン及び体重によって群分離した後、評価した。本発明による化合物3を0.01%Tween80が含有されている蒸留水に溶解して100nmol/kgの用量となるように調製し、糖尿病治療薬として市販されているセマグルチドを同じ溶媒に溶解して100nmol/kgの用量となるように調製した後、表15に記載されているように、3日に1回の間隔で皮下注射し、合計6週間評価した。週1回の薬物投与24時間後、非絶食血糖、体重及び飼料摂取量を測定し、3週、5週及び6週には糖化ヘモグロビンを測定して、セマグルチドと本発明によるオキシントモジュリンペプチド類似体の血糖調節薬効を比較し、その結果を図12a及び図12bに示した。
<実験例14>本発明によるペプチドの4週間繰り返し血糖調節薬効評価
本実験は、<実験例11>と同様の実験であって、本発明によるアシル化オキシントモジュリンペプチド類似体の血糖調節薬効を市販中の糖尿病治療薬と比較するために、オス肥満及び糖尿病実験マウス(FATZO mouse)に高脂肪含有食餌を供給し、実験前の体重、体脂肪、非絶食血糖及び糖化ヘモグロビン(HbA1c)によって群分離した後、評価した。本発明による化合物3と化合物22を0.01%Tween80が含有されている蒸留水に溶解して30nmol/kg又は100nmol/kgの用量となるように調製し、糖尿病治療薬として市販されているセマグルチドを同じ溶媒に溶解して100nmol/kgの用量となるように調製した後、表16に記載されているように、3日に1回の間隔で皮下注射し、合計4週間評価した。毎日1回、一定の時間に体重及び飼料摂取量を測定し、約10日の間隔で投与24時間後の非絶食血糖を測定した。また、剖検前4週目に糖化ヘモグロビンを測定し、セマグルチドと本発明によるオキシントモジュリンペプチド類似体の血糖調節薬効を比較し、その結果を図13a及び図13bに示した。
Claims (5)
- 下記式Iのオキシントモジュリンペプチド類似体。
<式I>
His-X1-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Arg-Arg-Ala-X10-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-X11-X12-X13-X14-X15-X16(配列番号49)
(式中、
X1はAib(アミノイソ酪酸)であり;
X2はAspであり;
X3はTyr又はZであり;
X4はSerであり;
X5はLysであり;
X6はTyrであり;
X7はLeuであり;
X8はAspであり;
X9はSer、Aib(アミノイソ酪酸)又はZであり;
X10はGln又はZであり;
X11はMet又はLeuであり;
X12はAsn又はArgであり;
X13はThr又はAlaであり;
X14はLysであり;
X15は存在せず;
X16は存在せず;
C末端のアミノ酸は、任意にアミド化でき;
ここで、X3、X9、X10のうちの1つがZであり;
Zは、Z 1 とZ 2 が接合された、官能化されたLysであり、Z 1 は下記構造式(1)で表され、Z 2 は下記構造式(3)で表され、構造式(1)の「*」はLys側鎖に直接接合され、構造式(1)の「**」と構造式(3)の「**」は、Z 1 とZ 2 間の結合である。)
- X11位がLeuであり、X12位がArgであり、X13位がAlaであることを特徴とする、請求項1に記載のオキシントモジュリンペプチド類似体。
- 前記ペプチド類似体は、化合物2(配列番号3)、化合物3(配列番号4)、化合物6(配列番号7)、化合物9(配列番号10)、化合物10(配列番号11)、化合物12(配列番号13)、化合物15(配列番号16)、化合物16(配列番号17)、化合物17(配列番号18)、又は化合物18(配列番号19)であることを特徴とする、請求項1に記載のオキシントモジュリンペプチド類似体。
- 請求項1乃至3のいずれか一項に記載のオキシントモジュリンペプチド類似体を有効成分として含み、医薬的に許容される賦形剤を含む、肥満又は過体重によって引き起こされるか特徴付けられる病態の予防又は治療用医薬組成物。
- 請求項1乃至3のいずれか一項に記載のオキシントモジュリンペプチド類似体を有効成分として含み、医薬的に許容される賦形剤を含む、肥満又は過体重を伴うインスリン非依存性糖尿病の治療又は予防用医薬組成物。
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Citations (7)
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UY33462A (es) * | 2010-06-23 | 2012-01-31 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
WO2011160633A1 (en) * | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
RU2733544C2 (ru) * | 2011-06-17 | 2020-10-05 | Ханми Сайенс Ко., Лтд. | Конъюгат, содержащий оксинтомодулин и фрагмент иммуноглобулина, и его применение |
PE20142405A1 (es) * | 2012-04-19 | 2015-01-25 | Opko Biolog Ltd | Variantes de oxintomodulina de accion prolongada y metodos de produccion de las mismas |
CN104684576B (zh) * | 2012-06-04 | 2019-08-06 | 奥普科生物制品有限公司 | 聚乙二醇化的oxm变体 |
KR101968344B1 (ko) * | 2012-07-25 | 2019-04-12 | 한미약품 주식회사 | 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물 |
US9988429B2 (en) * | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
WO2016090628A1 (zh) * | 2014-12-12 | 2016-06-16 | 北京韩美药品有限公司 | 胃泌酸调节肽(oxm)类似物、其合成及应用 |
US20190000928A1 (en) * | 2015-06-17 | 2019-01-03 | The California Institute For Biomedical Research | Modified therapeutic agents and compositions thereof |
US20190175744A1 (en) * | 2016-03-18 | 2019-06-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Insulin-incretin conjugates |
-
2018
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012511900A (ja) | 2008-12-15 | 2012-05-31 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グルカゴン類似体 |
JP2012511902A (ja) | 2008-12-15 | 2012-05-31 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グルカゴン類似体 |
JP2012511901A (ja) | 2008-12-15 | 2012-05-31 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グルカゴン類似体 |
JP2015502380A (ja) | 2011-12-23 | 2015-01-22 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グルカゴン類似体 |
JP2016521253A (ja) | 2013-03-15 | 2016-07-21 | インディアナ ユニヴァーシティ リサーチ アンド テクノロジー コーポレイション | 持続性作用を有するプロドラッグ |
WO2016045400A1 (zh) | 2014-09-23 | 2016-03-31 | 蒋先兴 | 胃泌酸调节素类似物 |
WO2016049190A1 (en) | 2014-09-24 | 2016-03-31 | Indiana University Research And Technology Corporation | Incretin-insulin conjugates |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
European Journal of Medicinal Chemistry,2015年,Vol.103,p.175-184 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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