KR102505628B1 - 글루카곤 및 glp-1 수용체의 장기-작용성 공-효능제 - Google Patents

글루카곤 및 glp-1 수용체의 장기-작용성 공-효능제 Download PDF

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Abstract

글루카곤 및 GLP-1 수용체의 장기-작용성 공-효능제가 기재되어 있다.

Description

글루카곤 및 GLP-1 수용체의 장기-작용성 공-효능제
본 발명은 글루카곤 및 GLP-1 수용체의 장기-작용성 공-효능제 펩티드에 관한 것이다.
프리-프로글루카곤은 다양한 조직에서 프로세싱되어, 매우 다양한 생리학적 기능, 예컨대 글루코스 항상성, 인슐린 분비, 위 배출 및 장 발달, 뿐만 아니라 음식물 섭취의 조절에 수반되는 다수의 다양한 프로글루카곤-유래된 펩티드, 예컨대 글루카곤, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1), 글루카곤-유사 펩티드-2 (GLP-2) 및 옥신토모듈린 (OXM)을 형성하는 158개 아미노산의 전구 폴리펩티드이다. 글루카곤은 프리-프로글루카곤의 아미노산 33 내지 61에 상응하는 29-아미노산 펩티드이며, 반면에 GLP-1은 프리-프로글루카곤의 아미노산 72 내지 108에 상응하는 37-아미노산 펩티드로서 생산된다. GLP-1 (7-36) 아미드 또는 GLP-1 (7-37) 산은 GLP-1 수용체에서 본질적으로 등가의 활성을 나타내는, GLP-1의 생물학적으로 유효한 형태이다.
저혈당 동안, 혈액 글루코스 수준이 정상 미만으로 떨어지면, 글루카곤이 간에 신호를 보내어 글리코겐을 분해하고 글루코스를 방출시킴으로써, 혈액 글루코스 수준을 정상 수준으로 상승시킨다. 저혈당은 당뇨병으로 인해 고혈당 (상승된 혈액 글루코스 수준)이 있는 환자에서의 인슐린 요법의 흔한 부작용이다. 따라서, 글루코스 조절에서의 글루카곤의 가장 잘 알려진 역할은 인슐린의 작용을 상쇄시키고 혈액 글루코스 수준을 유지시키는 것이다.
GLP-1은 글루카곤과 비교하여 상이한 생물학적 활성을 갖는다. 그의 작용은 인슐린 합성 및 분비의 자극, 글루카곤 분비의 억제, 및 음식물 섭취의 억제를 포함한다. GLP-1은 당뇨병 환자에서의 고혈당을 감소시키는 것으로 제시된 바 있다. GLP-1과 약 50%의 아미노산 동일성을 공유하는 도마뱀 독으로부터의 펩티드인 엑센딘-4는 GLP-1 수용체를 활성화시키며, 마찬가지로 당뇨병 환자에서의 고혈당을 감소시키는 것으로 제시된 바 있다.
또한 GLP-1 및 엑센딘-4가 음식물 섭취를 감소시키며 체중 감소를 촉진할 수 있다는 증거가 있으며, 이들 효과는 당뇨병 환자 뿐만 아니라 비만을 앓고 있는 환자에게도 유익할 것이다. 비만 환자는 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 심혈관 질환 및 근골격 질환의 보다 높은 위험이 있다.
글루카곤은 글리코겐분해 및 글루코스신생성의 자극을 통해 혈액 글루코스를 증가시키는 그의 급성 능력이 잘 알려져 있는 GLP-1과 구조적으로 관련된 펩티드 호르몬이다 (Jiang & Zhang, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 284: E671-E678 (2003)). 열발생, 포만감, 지질분해, 지방 산 산화 및 케톤생성에서의 증가를 특징으로 하는 글루카곤 약리학의 만성 효과는 덜 인지되어 있다 (Habegger et al., Nat. Rev. Endocrinol. 6: 689-697 (2010)). 글루카곤의 반복된 투여는 체중 저하를 동반하여, 설치류 대사에서의 개선을 가져오는 것으로 수십년 전에 최초 보고되었다 (Salter, Am. J. Clin. Nutr. 8: 535-539 (1960)). 그럼에도 불구하고, 특히 인슐린 저항성 상태 예컨대 T2DM에서의 고혈당의 내재적인 위험이 이들 관찰의 인간 연구로의 해석을 복잡하게 하였다.
호르몬 옥신토모듈린 (OXM, 글루카곤-37)은 장 및 중추 신경계 (CNS)에서의 프리프로글루카곤 프로세싱의 번역후 산물이며, 음식물 섭취에 반응하여 장의 L-세포로부터 분비된다. 1983년에 발견된, OXM은 음식물 섭취 및 에너지 소비의 조절에 연루되어 왔다 (Jarrouse et al., Endocrinol. 115: 102-105 (1984); Schjoldager et al., Eur. J. Clin. Invest., 18: 499-503 (1988)). 래트에서의 OXM의 중추 또는 말초 투여는 위 배출에 대한 최소한의 영향과 함께 단기 음식물 섭취의 저하를 유발한다 (Dakin et al. Endocrinology, 142: 4244-4250 (2001), Dakin et al. Endocrinology, 145: 2687-2695 (2004)). 래트에서의 OXM의 반복된 뇌실내 투여는 대조 식이군 동물과 비교하여 상승된 코어 온도 및 감소된 체중 증가를 초래하며, 이는 칼로리 섭취 및 에너지 소비 둘 다에 대한 영향을 시사한다 (Dakin et al. Am. J.Physiol. Endocrinol. Metab., 283: E1173-E1177 (2002)).
관련된 연구에서, OXM의 말초 투여는 공복-유도 및 암기 음식물 섭취 둘 다를 용량-의존성으로 억제하였지만, GLP-1과 달리, 위 배출에는 어떠한 영향도 미치지 않았다. OXM은 또한 궁상핵 (ARC)에서, 공복 그렐린의 수준을 감소시키며 c-fos 면역반응성을 증가시켰다. OXM의 반복된 7-일 IP 투여는 래트에서의 체중 증가 속도 및 지방증에서의 감소를 유발하였다 (문헌 [Dakin et al. Endocrinology, 145: 2687-2695 (2004)] 참조). 마우스에서의 OXM 작용의 연구를 통해, OXM이 글루카곤 (GCG) 및 GLP-1 수용체를 둘 다 활성화시킬 수 있지만, 글루카곤 수용체 녹아웃 마우스에서 icv OXM이 음식물 섭취를 억제하므로, OXM의 식욕감퇴 작용은 단지 GLP-1 수용체를 요구한다는 것이 입증된 바 있다. 그러나, OXM의 식욕감퇴 효과는 GLP-1 수용체 녹아웃 마우스에서는 전혀 나타나지 않는다. 게다가, 엑센딘-4는 마우스에서의 에너지 소비를 조절하지만, OXM은 그렇지 않다. 그러므로, OXM은 약리학적 농도로 사용될 때 GLP-1 수용체에서의 약한 효능제인 것으로 보인다 (문헌 [Baggio et al., Gastroenterol. 127: 546-58 (2004)] 참조). OXM은 또한 고지방 식이가 제공된 마우스에서 글루코스 불내성을 호전시키며 (Dakin et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 294: E142-E147 (2008)) GLP-1 수용체와 상관없이 마우스에서 내인성 심박수를 증가시키는 것 (Sowden et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 292: R962-R970 (2007))으로 밝혀졌다. OXM은 또한 GLP-1 수용체 베타-아레스틴 동원 및 G-알파를 통한 신호전달에 차등적으로 영향을 미치며 (Jorgensen et al., J. Pharma. Exp. Therapeut. 322: 148-154 (2007)) OXM의 말초 주사 이후 시상하부 뉴런 활성화에 차등적으로 영향을 미치는 것 (Choudhri et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 350: 298-306 (2006))으로 제시된 바 있다.
인간에서, 정상 체중의 건강한 대상체에서의 OXM의 단일 90분 정맥내 주입은 배고픔 지수 및 뷔페 식사에서의 음식물 섭취를 약 19% 감소시켰다. 누적 12-시간 칼로리 섭취는 약 11% 감소되며, 오심 또는 미식감에서의 변화는 보고되지 않았다 (Cohen et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 88: 4696-4701 (2003); Lykkegaard et al., ADA Scientific Sessions, Abstract #1506-P (2003)). 보다 최근에, 비만이면서 건강한 지원자 (BMI 약 33)에서의 4-주 기간에 걸친 OXM의 식전 주사가 제1 치료일에 칼로리 섭취의 유의한 감소를 유도하였으며 (약 25%), 이는 연구 동안 유지되었다 (4주 후 35% 감소) (Wynne et al., Diabetes 54: 2390-2395 (2005)). 연구 종료 시에 치료된 대상체에서 강력한 체중 감소가 관찰되었다 (1.9%, 위약-보정). OXM의 혈장 수준은 주입 연구에서 관찰된 것과 유사하였다 (피크 농도 약 950 pM). OXM의 불량한 생체내 안정성 (혈장 t1/2 < 12분)으로 인해 요구되는 비교적 고용량에도 불구하고 임의의 속성내성의 부재 및 경도의 순간적인 오심의 낮은 발생률 (약 3%)이 이 호르몬을 인간 검증 및 매력적인 내약성 프로파일 둘 다를 갖는 소수의 비만 표적 중 하나로 만든다.
OXM은 매우 짧은 반감기를 가지며, 세포 표면 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV)에 의해 급속히 불활성화된다 (Zhu et al., J. Biol. Chem. 278: 22418-22423 (2002)). 그러나, DPP-IV 억제제는 임상에서 체중-중립적이며, 이는 인간에서 체중 감소를 달성하기 위해서는 초생리학적 수준 (900-1000 pM)의 OXM이 요구될 수 있다는 것을 시사한다. 인간에서 체중 감소를 유도하기 위한 OXM 펩티드 유사체는 공개 국제 출원 번호 WO03/022304, WO2004/062685, WO2006/134340 및 WO2010/096052의 목적이었다.
2편의 독립된 동시 논문이 설치류 비만의 치료에서 순수 GLP1R 효능제에 비해 증진된 효능 및 안전성을 나타내면서, 동시에 혈당 조절에서의 개선을 보이는 상대적으로 균형잡힌 GLP-1 수용체/GCG 수용체 공-효능제의 사용을 보고하였다 (Day et al., Nat. Chem. Biol. 5: 749-757 (2009); Pocai et al., Diabetes 58: 2258-2266 (2009)). GLP-1과 함께 공회장의 L-세포에 의해 식후 분비되는, 글루카곤의 내인성 전구체인 옥신토모듈린 (OXM)을 이용한 연구가 관련된 유의성을 갖는다 (Holst, Regul. Pept. 93: 45-51 (2000); Drucker, Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 1: 22-31 (2005)).
GLP-1 수용체 및 GCG 수용체에서 다양한 활성도를 갖도록 변형된 글루카곤 펩티드 유사체 및 유도체가 공개 국제 출원 번호 WO2008/1010017, WO2009/155258, WO2011/075393, WO2012/177444 및 WO2012/177443에 개시된 바 있다. 개시된 글루카곤 펩티드 유사체 중 일부가 GLP-1 수용체 및 GCG 수용체 둘 다에서 활성을 갖는 것으로 보고되었지만; 그러나, GLP-1 수용체 및 GCG 수용체에서 활성 또는 효력을 가지며, 허용되는 임상 프로파일을 유지하면서 1일 1회 미만으로, 예를 들어 2일마다 또는 3일마다 1회, 바람직하게는 매주 1회 투여될 수 있는 공-효능제 펩티드가 여전히 필요하다.
본 발명은 GLP-1 수용체 (GLP-1) 및 글루카곤 (GCG) 수용체에서 활성을 나타내며, 연장된 혈청 반감기를 포함하는 장기-작용성 프로파일을 갖는 글루카곤 유사체를 제공한다. 이들 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7일의 혈청 반감기를 가질 수 있다.
본원에 개시된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 대사 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 이러한 대사 질환 또는 장애는 당뇨병 (예를 들어, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 또는 임신성 당뇨병), 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 및 비만을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 상기 언급된 대사 장애 중 1종 이상의 동시 치료에 유용할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식을 포함하는 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드를 제공한다:
Figure 112020041292970-pct00001
여기서 X2는 알파-아미노이소부티르산 (aib), D-Ser, 또는 알파-메틸-L-세린 (알파-MS)이고; X9는 Asp 또는 알파-메틸-L-아스파르트산 (알파-MD)이고; X10은 지방 산에 접합된 Lys 또는 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF) (단 위치 20 또는 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임) 또는 Tyr이고; X16은 aib, Ala, Ser 또는 Glu이고; X20은 지방 이산에 접합된 Lys, 지방 이산에 접합된 pAF, 지방 이산에 접합된 노르류신 (Nle), 또는 Gln이고; X21은 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF, Asp, 알파-메틸-L-페닐알라닌 (알파-MF), 또는 알파-MD이고; X24는 Gln, 지방 이산에 접합된 Lys, 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X25는 Trp 또는 알파-메틸-L-트립토판 (알파-MW)이고; X27은 L-Met 술폰 또는 류신이고; X28은 Glu, Asp 또는 알파-MD, Lys, aib, 또는 Ala, 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X30은 부재하거나, 또는 X27이 Leu 또는 L-Met-술폰이고 X28이 Ala, aib, 알파-MD, 또는 지방 이산에 접합된 Lys일 때 감마-Glu에 C-말단에서 연결된 Lys이며; 단 각각의 공-효능제 펩티드에 대해, X10, X20, X21, X24, 또는 X28 중 단지 1개가 지방 이산에 접합된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온을 포함하는 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드를 제공한다:
Figure 112020041292970-pct00002
여기서
X2는 알파-아미노이소부티르산 (aib), D-Ser, 또는 알파-메틸-L-세린 (알파-MS)이고; X9는 Asp 또는 Glu이고; X10은 지방 산에 접합된 Lys 또는 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF) (단 위치 20 또는 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임) 또는 Tyr이고; X16은 aib, Ala, Ser 또는 Glu이고; X20은 지방 이산에 접합된 Lys, 지방 이산에 접합된 pAF, 지방 이산에 접합된 노르류신 (Nle), 또는 Gln이고; X21은 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF, Asp, 알파-메틸-L-페닐알라닌 (알파-MF), 또는 알파-MD이고; X24는 Gln, 지방 이산에 접합된 Lys, 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X25는 Trp 또는 알파-메틸-L-트립토판 (알파-MW)이고; X27은 L-Met 술폰 또는 류신이고; X28은 Glu, Asp 또는 알파-MD, Lys, aib, 또는 Ala, 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X30은 부재하거나, 또는 X27이 Leu 또는 L-Met-술폰이고 X28이 Ala, aib, 알파-MD, 또는 지방 이산에 접합된 Lys일 때 감마-Glu에 C-말단에서 연결된 Lys이며; 단 각각의 공-효능제 펩티드에 대해, X10, X20, X21, X24, 또는 X28 중 단지 1개가 지방 이산에 접합된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, X9는 Asp 또는 Glu이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, X9는 Asp이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식을 포함하는 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드를 제공한다:
Figure 112020041292970-pct00003
여기서 X2는 알파-아미노이소부티르산 (aib), D-Ser, 또는 알파-메틸-L-세린 (알파-MS)이고; X9는 Asp 또는 알파-메틸-L-아스파르트산 (알파-MD)이고; X10은 지방 산에 접합된 Lys 또는 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF) (단 위치 20 또는 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임) 또는 Tyr이고; X16은 aib, Ala, Ser 또는 Glu이고; X20은 지방 이산에 접합된 Lys, 지방 이산에 접합된 pAF, 지방 이산에 접합된 노르류신 (Nle), 또는 Gln이고; X21은 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF, Asp, 알파-메틸-L-페닐알라닌 (알파-MF), 또는 알파-MD이고; X24는 Gln, 지방 이산에 접합된 Lys, 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X25는 Trp 또는 알파-메틸-L-트립토판 (알파-MW)이고; X27은 L-Met 술폰 또는 류신이고; X28은 Glu, Asp 또는 알파-MD, Lys, aib, 또는 Ala, 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF이며; 단 각각의 공-효능제 펩티드에 대해, X10, X20, X21, X24, 또는 X28 중 단지 1개가 지방 이산에 접합된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온을 포함하는 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드를 제공한다:
Figure 112020041292970-pct00004
여기서
X2는 알파-아미노이소부티르산 (aib), D-Ser, 또는 알파-메틸-L-세린 (알파-MS)이고; X9는 Asp 또는 Glu이고; X10은 지방 산에 접합된 Lys 또는 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF) (단 위치 20 또는 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임) 또는 Tyr이고; X16은 aib, Ala, Ser 또는 Glu이고; X20은 지방 이산에 접합된 Lys, 지방 이산에 접합된 pAF, 지방 이산에 접합된 노르류신 (Nle), 또는 Gln이고; X21은 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF, Asp, 알파-메틸-L-페닐알라닌 (알파-MF), 또는 알파-MD이고; X24는 Gln, 지방 이산에 접합된 Lys, 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X25는 Trp 또는 알파-메틸-L-트립토판 (알파-MW)이고; X27은 L-Met 술폰 또는 류신이고; X28은 Glu, Asp 또는 알파-MD, Lys, aib, 또는 Ala, 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF이며; 단 각각의 공-효능제 펩티드에 대해, X10, X20, X21, X24, 또는 X28 중 단지 1개가 지방 이산에 접합된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, X9는 Asp 또는 Glu이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, X9는 Asp이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식을 포함하는 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드를 제공한다:
Figure 112020041292970-pct00005
여기서 X2는 알파-아미노이소부티르산 (aib)이고; X9는 Asp 또는 알파-메틸-L-아스파르트산 (알파-MD)이고; X10은 지방 산에 접합된 Lys 또는 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF) (단 위치 20 또는 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임) 또는 Tyr이고; X16은 aib, Ala, Ser 또는 Glu이고; X20은 지방 이산에 접합된 Lys, 지방 이산에 접합된 pAF, 지방 이산에 접합된 노르류신 (Nle), 또는 Gln이고; X21은 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF, Asp, 알파-메틸-L-페닐알라닌 (알파-MF), 또는 알파-MD이고; X24는 Gln, 지방 이산에 접합된 Lys, 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X25는 Trp 또는 알파-메틸-L-트립토판 (알파-MW)이고; X27은 L-Met 술폰 또는 류신이고; X28은 Glu, Asp 또는 알파-MD, Lys, aib, 또는 Ala, 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X30은 부재하거나, 또는 X27이 Leu 또는 L-Met-술폰이고 X28이 Ala, aib, 알파-MD, 또는 지방 이산에 접합된 Lys일 때 감마-Glu에 C-말단에서 연결된 Lys이며; 단 각각의 공-효능제 펩티드에 대해, X10, X20, X21, X24, 또는 X28 중 단지 1개가 지방 이산에 접합된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온을 포함하는 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드를 제공한다:
Figure 112020041292970-pct00006
여기서
X2는 알파-아미노이소부티르산 (aib)이고; X9는 Asp 또는 Glu이고; X10은 지방 산에 접합된 Lys 또는 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF) (단 위치 20 또는 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임) 또는 Tyr이고; X16은 aib, Ala, Ser 또는 Glu이고; X20은 지방 이산에 접합된 Lys, 지방 이산에 접합된 pAF, 지방 이산에 접합된 노르류신 (Nle), 또는 Gln이고; X21은 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF, Asp, 알파-메틸-L-페닐알라닌 (알파-MF), 또는 알파-MD이고; X24는 Gln, 지방 이산에 접합된 Lys, 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X25는 Trp 또는 알파-메틸-L-트립토판 (알파-MW)이고; X27은 L-Met 술폰 또는 류신이고; X28은 Glu, Asp 또는 알파-MD, Lys, aib, 또는 Ala, 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X30은 부재하거나, 또는 X27이 Leu 또는 L-Met-술폰이고 X28이 Ala, aib, 알파-MD, 또는 지방 이산에 접합된 Lys일 때 감마-Glu에 C-말단에서 연결된 Lys이며; 단 각각의 공-효능제 펩티드에 대해, X10, X20, X21, X24, 또는 X28 중 단지 1개가 지방 이산에 접합된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, X9는 Asp 또는 Glu이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, X9는 Asp이다.
특정한 측면에서, 지방 이산은 C14, C15, C16, C17, C18, C19, 또는 C20 지방 이산을 포함한다. 추가의 측면에서, 지방 이산은 C16 또는 C18 지방 이산을 포함한다.
특정한 측면에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 감마-Glu, 감마-Glu 링커를 통해 Lys 또는 pAF에 접합된 지방 이산을 포함한다.
특정한 측면에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 PEG2PEG2-감마-Glu 링커를 통해 Lys 또는 pAF에 접합된 지방 이산을 포함하며, 여기서 PEG2는 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산이다.
특정한 측면에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 X10에서 지방 이산에 접합된 pAF를 포함한다.
특정한 측면에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 X10에서 C16 지방 산에 접합된 Lys 및 위치 20 또는 24에서 지방 이산에 접합된 Lys를 포함한다.
특정한 측면에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 X20에서 지방 이산에 접합된 pAF 또는 지방 이산에 접합된 Lys를 포함한다.
특정한 측면에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 X21에서 지방 이산에 접합된 pAF 또는 지방 이산에 접합된 Lys를 포함한다.
특정한 측면에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 X24에서 지방 이산에 접합된 pAF 또는 지방 이산에 접합된 Lys를 포함한다.
특정한 측면에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 X28에서 지방 이산에 접합된 pAF 또는 지방 이산에 접합된 Lys를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 TP565, TP579, TP583, TP584, TP578, TP580, TP581, TP582, TP588, TP589, TP590, TP592, TP594, TP576, TP577, TP586, TP587, TP591, TP593, TP595, TP596, TP599, TP600, TP601, TP602, TP603, TP605, TP606, TP607, TP610, TP611, TP612, TP613, TP614, TP615, TP616, TP617, TP618, TP619, TP620, TP621, TP622, TP623, TP624, TP625, TP626, TP627, TP629, TP631, TP632, TP633, TP634, TP635, TP636, TP637, TP638, TP639, TP657, TP658, TP659, TP660, TP661, TP662, TP663, TP664, TP665, TP666, TP667, TP672, TP673, TP674, TP675, TP676, TP677, TP678, TP679, TP680, TP681, TP682, TP683, TP685, TP693, TP699, TP700, TP701, TP702, TP703, TP704, TP705, TP712, TP713, TP735, TP736, TP737, TP811, TP812, TP813, TP814, TP815, TP825, TP826, TP827, 및 TP828로 이루어진 군으로부터 선택된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드를 제공한다. 상기 언급된 GCG/CLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 표 1에 제시된 바와 같은 구조를 갖는다.
GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 바람직하게는 글루카곤 수용체 및/또는 GLP-1 수용체에서 측정가능한 활성을 갖는다.
특정한 실시양태에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 각각의 글루카곤 및 GLP-1 수용체에서 5 nM 미만인 EC50을 갖는다. 이러한 펩티드의 예는 TP584, TP578, TP580, TP581, TP582, TP588, TP590, TP592, TP594, TP576, TP577, TP586, TP587, TP591, TP593, TP595, TP596, TP599, TP600, TP601, TP602, TP603, TP605, TP606, TP607, TP612, TP614, TP615, TP616, TP617, TP618, TP619, TP620, TP621, TP622, TP623, TP624, TP625, TP626, TP627, TP629, TP631, TP633, TP634, TP635, TP636, TP637, TP638, TP657, TP658, TP659, TP660, TP661, TP662, TP663, TP664, TP665, TP672, TP673, TP674, TP675, TP676, TP677, TP678, TP679, TP680, TP681, TP682, TP683, TP685, TP702, TP704, TP705, TP712, TP713, TP735, TP736, TP737, TP811, TP812, TP813, TP814, TP815, TP825, TP826, TP827, 및 TP828로 이루어진 군으로부터 선택된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드를 포함한다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온을 포함하는 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드를 제공한다:
Figure 112020041292970-pct00007
여기서
X2는 알파-아미노이소부티르산 (aib), D-Ser, 또는 알파-메틸-L-세린 (αMS)이고; X7은 Thr, Phe 또는 Leu이고; X9는 Asp 또는 Glu이고; X10은 Tyr, 지방 산에 접합된 노르류신 (Nle), 지방 이산에 접합된 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF), 지방 산에 접합된 Lys (단 위치 20 또는 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임), 또는 지방 산에 접합된 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF) (단 위치 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임)이고; X12는 Lys 또는 Glu이고; X13은 Tyr, Leu, 또는 Lys이고; X14는 Leu 또는 Asp이고; X15는 Asp, Glu, 알파-메틸-L-아스파르트산 (αMD), 또는 알파-아미노이소부티르산 (aib)이고; X16은 알파-아미노이소부티르산 (aib), Ala, Glu, Ser, Arg, 또는 Lys이고; X17은 Arg, Lys, Leu, 또는 Ala이고; X19는 Ala 또는 Gln이고; X20은 Gln, Lys, 지방 이산에 접합된 Lys, 지방 이산에 접합된 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF), 또는 지방 이산에 접합된 노르류신 (Nle)이고; X21은 Asp, Phe, Glu, 알파-메틸-L-아스파르트산 (αMD), 지방 이산에 접합된 Lys, 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X22는 Phe, Val, 또는 알파-메틸-L-페닐알라닌 (αMF)이고; X23은 Val 또는 Gln이고; X24는 Gln, Glu, 지방 이산에 접합된 Lys, 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X25는 Trp 또는 알파-메틸-L-트립토판 (αMW)이고; X27은 L-메티오닌 술폰 (2) 또는 Leu이고; X28은 Asp, 알파-메틸-L-아스파르트산 (αMD), 알파-아미노이소부티르산 (aib), Ala, Lys, Gln, Glu, γ-글루탐산 (γE), 지방 이산에 접합된 Lys, 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X29는 Thr-OH, Thr-NH2, 또는 Thr(Lys-γ-글루탐산)NH2이며; 단 각각의 공-효능제 펩티드에 대해, X10, X20, X21, X24, 또는 X28 중 단지 1개 또는 2개가 지방 이산에 접합된다.
이러한 실시양태의 한 부류에서, 각각의 공-효능제 펩티드에 대해, X10, X20, X21, X24, 또는 X28 중 1개가 지방 이산에 접합된다는 조건을 갖는다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, 각각의 공-효능제 펩티드에 대해, X10, X20, X21, X24, 또는 X28 중 2개가 지방 이산에 접합된다는 조건을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 TP564, TP565, TP579, TP583, TP584, TP575, TP578, TP580, TP581, TP582, TP585, TP588, TP589, TP590, TP592, TP594, TP576, TP577, TP586, TP587, TP591, TP593, TP595, TP596, TP597, TP598, TP599, TP600, TP601, TP602, TP603, TP604, TP605, TP443, TP606, TP607, TP608, TP609, TP610, TP611, TP612, TP613, TP614, TP615, TP616, TP617, TP618, TP619, TP620, TP621, TP622, TP623, TP624, TP625, TP626, TP627, TP628, TP629, TP630, TP631, TP632, TP633, TP635, TP636, TP637, TP638, TP639, TP640, TP657, TP658, TP659, TP660, TP661, TP662, TP663, TP664, TP665, TP666, TP667, TP672, TP673, TP674, TP675, TP676, TP677, TP678, TP679, TP680, TP681, TP682, TP683, TP685, TP693, TP699, TP700, TP701, TP702, TP703, TP704, TP705, TP712, TP713, TP735, TP736, TP737, TP811, TP812, TP813, TP814, TP815, TP825, TP826, TP827, TP828, TP829, TP830, 및 TP831, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
서열식별번호(SEQ ID NO): 105, 106, 107, 108, 123, 124, 및 125에 의해 나타내어진 상기 언급된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 WO2017074798의 표 1에 개시된 펩티드를 제외한다.
본 발명은 상기 언급된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드 중 어느 하나 이상 및 제약상 허용되는 담체 및/또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 대사 질환 또는 장애에 대해 환자를 치료하는 방법으로서, 환자에게 상기 언급된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드 중 어느 하나 이상의 유효량을 투여하여 환자에서 대사 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 대사 질환 또는 장애에 대해 환자를 치료하는 방법으로서, 환자에게 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드 중 어느 하나 이상을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하여 환자에서 대사 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함하는 방법을 추가로 제공한다.
특정한 측면에서, 대사 질환 또는 장애는 당뇨병, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 또는 비만이다. 특정한 측면에서, 당뇨병은 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 또는 임신성 당뇨병이다. 특정한 측면에서, 환자는 1종 초과의 대사 질환 또는 장애, 예를 들어, 당뇨병 및 NASH, NAFLD, 또는 비만; 비만 및 NASH 또는 NAFLD; 당뇨병, NASH, 및 비만; 당뇨병, NAFLD, 및 비만; 또는 당뇨병 및 비만을 갖는다.
본 발명은 대사 질환 또는 장애의 치료를 위한, 어느 하나의 상기 언급된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 대사 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 어느 하나의 상기 언급된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드 또는 조성물의 용도를 추가로 제공한다.
용도의 특정한 측면에서, 대사 질환 또는 장애는 당뇨병, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 또는 비만이다. 특정한 측면에서, 당뇨병은 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 또는 임신성 당뇨병이다. 특정한 측면에서, 의약은 1종 초과의 대사 질환 또는 장애, 예를 들어, 당뇨병 및 NASH, NAFLD, 또는 비만; 비만 및 NASH 또는 NAFLD; 당뇨병, NASH, 및 비만; 당뇨병, NAFLD, 및 비만; 또는 당뇨병 및 비만의 치료를 위한 것이다.
환자 또는 개체에서 대사 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 환자 또는 개체에게 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드를 포함하는 상기 언급된 조성물 중 어느 하나의 유효량을 투여하고, 환자 또는 개체에게 인슐린 또는 인슐린 유사체를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하여 환자 또는 개체에서 대사 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함하는 방법이 추가로 제공된다.
특정한 측면에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드를 포함하는 조성물은 인슐린 또는 인슐린 유사체를 포함하는 조성물이 투여되는 시간 이전의 시간에 투여된다. 또 다른 측면에서, 인슐린 또는 인슐린 유사체를 포함하는 조성물은 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드를 포함하는 조성물이 투여되는 시간 이전의 시간에 투여된다. 또 다른 추가의 측면에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드를 포함하는 조성물은 인슐린 또는 인슐린 유사체를 포함하는 조성물이 투여되는 것과 동시에 투여된다.
특정한 측면에서, 인슐린 유사체는 인슐린 데테미르, 인슐린 글라진 (U100 또는 U300), 인슐린 레베미르, 인슐린 글루리신, 인슐린 데글루덱, 또는 인슐린 리스프로이다.
특정한 측면에서, 대사 질환 또는 장애는 당뇨병, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 또는 비만이다. 특정한 측면에서, 당뇨병은 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 또는 임신성 당뇨병이다. 특정한 측면에서, 환자는 1종 초과의 대사 질환 또는 장애, 예를 들어, 당뇨병 및 NASH, NAFLD, 또는 비만; 비만 및 NASH 또는 NAFLD; 당뇨병, NASH, 및 비만; 당뇨병, NAFLD, 및 비만; 또는 당뇨병 및 비만을 갖는다.
본 발명은 상기 언급된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드 중 어느 하나; 인슐린 또는 인슐린 유사체; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 추가로 제공한다. 특정한 측면에서, 인슐린은 인간 인슐린 또는 인간 인슐린 유사체 예컨대 인슐린 데테미르, 인슐린 글라진 (U100 또는 U300), 인슐린 레베미르, 인슐린 글루리신, 인슐린 데글루덱, 또는 인슐린 리스프로이다.
본 발명은 대사 질환 또는 장애의 치료를 위한, 상기 언급된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드 중 어느 하나; 인슐린 또는 인슐린 유사체; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물의 용도를 추가로 제공한다.
특정한 측면에서, 대사 질환 또는 장애는 당뇨병, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 또는 비만이다. 추가의 측면에서, 당뇨병은 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 또는 임신성 당뇨병이다. 본 발명은 대사 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 상기 언급된 공-효능제 펩티드 중 어느 하나; 인슐린 또는 인슐린 유사체; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물의 용도를 추가로 제공한다. 특정한 측면에서, 대사 질환 또는 장애는 당뇨병, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 또는 비만이다. 추가의 측면에서, 당뇨병은 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 또는 임신성 당뇨병이다.
특정한 측면에서, 인슐린 유사체는 인슐린 데테미르, 인슐린 글라진 (U100 또는 U300), 인슐린 레베미르, 인슐린 글루리신, 인슐린 데글루덱, 또는 인슐린 리스프로이다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 언급된 값 또는 값의 범위보다 10 퍼센트 정도로 더 크거나 또는 더 작은 것을 의미하지만, 임의의 값 또는 값의 범위를 이러한 보다 넓은 정의로만 지정하도록 의도되지는 않는다. 용어 "약"이 선행하는 각각의 값 또는 값의 범위는 언급된 절대 값 또는 값의 범위의 실시양태를 또한 포괄하도록 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는 담체"는 임의의 표준 제약 담체, 예컨대 포스페이트 완충 염수 용액, 물, 에멀젼 예컨대 오일/물 또는 물/오일 에멀젼, 및 다양한 유형의 습윤제를 포함한다. 이 용어는 또한 인간을 포함한 동물에의 사용에 대해 미국 연방 정부의 규제 기관에 의해 승인되었거나 또는 미국 약전에 열거된 임의의 작용제를 포괄한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 생물학적 활성을 보유하며 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 화합물의 염을 지칭한다. 다수의 본원에 개시된 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염은, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급 및 3급 아민의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는"은 특정한 장애 또는 상태의 방지, 또는 특정한 장애 또는 상태와 연관된 증상의 완화 및/또는 상기 증상의 예방 또는 제거를 포함한다. 예를 들어, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "당뇨병을 치료하는"은 일반적으로 글루코스 혈액 수준을 정상 수준의 방향으로 변경하는 것을 지칭할 것이며, 주어진 상황에 따라 혈액 글루코스 수준을 증가 또는 저하시키는 것을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 글루카곤 펩티드의 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 목적하는 효과를 제공하기 위한 펩티드의 비독성이지만 충분한 양을 지칭한다. 예를 들어 하나의 목적하는 효과는, 예를 들어, 정상에 보다 가까운 혈액 글루코스 수준에서의 변화에 의해 측정된 바와 같은, 고혈당의 예방 또는 치료, 또는 예를 들어, 체중 감소에 의해 측정된 바와 같은, 체중 감소의 유도/체중 증가의 예방, 또는 체중 증가의 예방 또는 체중 증가에서의 감소, 또는 체지방 분포의 정상화일 것이다. "유효량"은 개체의 연령 및 전반적 상태, 투여 방식 등에 따라 대상체마다 달라질 것이다. 따라서, 정확한 "유효량"을 특정하는 것이 항상 가능한 것은 아니다. 그러나, 임의의 개체 사례에서의 적절한 "유효량"은 상용 실험을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
용어 "비경구"는 소화관을 통한 것이 아닌, 일부 다른 경로, 예를 들어, 피하, 근육내, 척수내, 또는 정맥내를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "펩티드"는 3개 이상의 아미노산 및 전형적으로 100개 미만의 아미노산의 쇄를 포괄하며, 여기서 아미노산은 자연 발생 또는 코딩 또는 비-자연 발생 또는 비-코딩 아미노산이다. 비-자연 발생 아미노산은 생체내에서 자연적으로 발생하지 않지만, 그럼에도 불구하고, 본원에 기재된 펩티드 구조에 혼입될 수 있는 아미노산을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, "비-코딩"은 하기 20개 아미노산 중 임의의 것의 L-이성질체가 아닌 아미노산을 지칭한다: Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, Tyr. 본원에 사용된 바와 같이, "코딩"은 하기 20개 아미노산 중 임의의 것의 L-이성질체인 아미노산을 지칭한다: Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, Tyr. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 펩티드 및 변이체 펩티드는 서열식별번호: 1 (이는 29개 아미노산 길이임)과 거의 동일한 길이, 예를 들어 25-35개 아미노산 길이이다. 예시적인 길이는 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50개 아미노산 길이를 포함한다. 이 용어는 1개 이상의 아미노산이 링커를 통해 제2 분자에 접합된 펩티드를 추가로 포함한다.
아미노산 "변형"은 하나의 아미노산의 삽입, 결실 또는 또 다른 아미노산으로의 치환을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 아미노산 치환 또는 대체는 보존적 아미노산 치환, 예를 들어, 위치 2, 5, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 27, 28 또는 29 중 하나 이상에서의 아미노산의 보존적 치환이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "보존적 아미노산 치환"은 하나의 아미노산의 유사한 특성, 예를 들어, 크기, 전하, 소수성, 친수성, 및/또는 방향족성을 갖는 또 다른 아미노산으로의 대체이고, 하기 5개의 군 중 하나 내에서의 교환을 포함한다:
I. 소형 지방족, 비극성 또는 약간의 극성 잔기:
Ala, Ser, Thr, Pro, Gly;
II. 극성, 음으로-하전된 잔기, 및 그의 아미드 및 에스테르:
Asp, Asn, Glu, Gln, 시스테산 및 호모시스테산;
III. 극성, 양으로-하전된 잔기:
His, Arg, Lys; 오르니틴 (Orn)
IV. 대형, 지방족, 비극성 잔기:
Met, Leu, Ile, Val, Cys, 노르류신 (Nle), 호모시스테인
V. 대형, 방향족 잔기:
Phe, Tyr, Trp, 아세틸 페닐알라닌
일부 실시양태에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이 아니며, 예를 들어, 비-보존적 아미노산 치환이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "하전된 아미노산" 또는 "하전된 잔기"는 생리학적 pH의 수성 용액에서 음으로-하전되거나 (즉, 탈-양성자화되거나) 또는 양으로-하전된 (즉, 양성자화된) 측쇄를 포함하는 아미노산을 지칭한다. 예를 들어 음으로-하전되는 아미노산은 아스파르트산, 글루탐산, 시스테산, 호모시스테산, 및 호모글루탐산을 포함하며, 반면에 양으로-하전되는 아미노산은 아르기닌, 리신 및 히스티딘을 포함한다. 하전된 아미노산은 20개의 코딩 아미노산, 뿐만 아니라 비전형적 또는 비-자연 발생 또는 비-코딩 아미노산 중에서의 하전된 아미노산을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "산성 아미노산"은, 예를 들어, 카르복실산 또는 술폰산 기를 포함한, (아미노산의 카르복실산 이외의) 제2 산성 모이어티를 포함하는 아미노산을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아실화된 아미노산"은, 그것이 생성되는 수단 (예를 들어, 아미노산을 펩티드에 혼입하기 이전의 아실화, 또는 펩티드에 혼입한 후의 아실화)에 상관없이, 자연-발생 아미노산 본래의 것이 아닌 아실 기를 포함하는 아미노산을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬화된 아미노산"은, 그것이 생성되는 수단에 상관없이, 자연-발생 아미노산 본래의 것이 아닌 알킬 기를 포함하는 아미노산을 지칭한다. 따라서, 본 개시내용의 아실화된 아미노산 및 알킬화된 아미노산은 비-코딩 아미노산이다.
본원에 사용된 바와 같이, 제2 수용체에 비해 제1 수용체에 대한 분자의 "선택성"이라는 용어는 하기 비를 지칭한다: 제2 수용체에서의 분자의 EC50을 제1 수용체에서의 분자의 EC50으로 나눈 비. 예를 들어, 제1 수용체에서 1 nM의 EC50을 가지며 제2 수용체에서 100 nM의 EC50을 갖는 분자는 제2 수용체에 비해 제1 수용체에 대해 100배의 선택성을 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 분자의 "글루카곤 효력" 또는 "천연 글루카곤 대비 효력"은 글루카곤 수용체에서의 분자의 EC50을 글루카곤 수용체에서의 천연 글루카곤의 EC50으로 나눈 역비를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 분자의 "GLP-1 효력" 또는 "천연 GLP-1 대비 효력"은 GLP-1 수용체에서의 분자의 EC50을 GLP-1 수용체에서의 천연 GLP-1의 EC50으로 나눈 역비를 지칭한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 GLP-1 수용체 (GLP-1) 및 글루카곤 (GCG) 수용체에서 활성을 나타내며, 연장된 혈청 반감기를 포함하는 장기-작용성 프로파일을 갖는 글루카곤 유사체를 제공한다. 이들 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7일의 혈청 반감기를 가질 수 있다.
GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 하기를 포함한다: (i) 펩티드의 디펩티딜 펩티다제 IV (DPPIV) 분해에 대한 저항성을 부여하는 펩티드의 위치 2에서의 아미노산 치환, (ii) 지방 이산에 접합된 위치 20, 21, 24 또는 28에서의 리신 (Lys); 또는 지방 이산에 접합된 위치 10, 20, 21, 24 또는 28에서의 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF); 또는 지방 이산에 접합된 위치 20에서의 노르류신 (Nle), 및 (iii) GLP-1 수용체 대 글루카곤 수용체에서의 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드의 상대 활성을 제어할 수 있거나 또는 GCG/GLP-1 공-효능제 펩티드에 증진된 생물물리학적 안정성 및/또는 수용해성을 부여할 수 있는 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산 치환 및/또는 첨가.
본 발명의 특정한 측면에서, (i) GLP-1 수용체에 비해 GCG 수용체에서 보다 높은 활성을 갖는 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드, (ii) 양쪽 수용체에서 거의 등가의 활성을 갖는 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드, 및 (iii) 글루카곤 수용체에 비해 GLP-1 수용체에서 보다 높은 활성을 갖는 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드가 제공된다.
본원에 개시된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 대사 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 이러한 대사 질환 또는 장애는 당뇨병 (예를 들어, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 또는 임신성 당뇨병), 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 및 비만을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 상기 언급된 대사 장애 중 1종 이상의 동시 치료에 유용할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식을 포함하는 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드를 제공한다:
Figure 112020041292970-pct00008
여기서 X2는 알파-아미노이소부티르산 (aib), D-Ser, 또는 알파-메틸-L-세린 (알파-MS)이고; X9는 Asp 또는 알파-메틸-L-아스파르트산 (알파-MD)이고; X10은 지방 산에 접합된 Lys 또는 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF) (단 위치 20 또는 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임) 또는 Tyr이고; X16은 aib, Ala, Ser 또는 Glu이고; X20은 지방 이산에 접합된 Lys, 지방 이산에 접합된 pAF, 지방 이산에 접합된 노르류신 (Nle), 또는 Gln이고; X21은 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF, Asp, 알파-메틸-L-페닐알라닌 (알파-MF), 또는 알파-MD이고; X24는 Gln, 지방 이산에 접합된 Lys, 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X25는 Trp 또는 알파-메틸-L-트립토판 (알파-MW)이고; X27은 L-Met 술폰 또는 류신이고; X28은 Glu, Asp 또는 알파-MD, Lys, aib, 또는 Ala, 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X30은 부재하거나, 또는 X27이 Leu 또는 L-Met-술폰이고 X28이 Ala, aib, 알파-MD, 또는 지방 이산에 접합된 Lys일 때 감마-Glu에 C-말단에서 연결된 Lys이며; 단 각각의 공-효능제 펩티드에 대해, X10, X20, X21, X24, 또는 X28 중 단지 1개가 지방 이산에 접합된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온을 포함하는 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드를 제공한다:
Figure 112020041292970-pct00009
여기서
X2는 알파-아미노이소부티르산 (aib), D-Ser, 또는 알파-메틸-L-세린 (알파-MS)이고; X9는 Asp 또는 Glu이고; X10은 지방 산에 접합된 Lys 또는 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF) (단 위치 20 또는 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임) 또는 Tyr이고; X16은 aib, Ala, Ser 또는 Glu이고; X20은 지방 이산에 접합된 Lys, 지방 이산에 접합된 pAF, 지방 이산에 접합된 노르류신 (Nle), 또는 Gln이고; X21은 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF, Asp, 알파-메틸-L-페닐알라닌 (알파-MF), 또는 알파-MD이고; X24는 Gln, 지방 이산에 접합된 Lys, 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X25는 Trp 또는 알파-메틸-L-트립토판 (알파-MW)이고; X27은 L-Met 술폰 또는 류신이고; X28은 Glu, Asp 또는 알파-MD, Lys, aib, 또는 Ala, 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X30은 부재하거나, 또는 X27이 Leu 또는 L-Met-술폰이고 X28이 Ala, aib, 알파-MD, 또는 지방 이산에 접합된 Lys일 때 감마-Glu에 C-말단에서 연결된 Lys이며; 단 각각의 공-효능제 펩티드에 대해, X10, X20, X21, X24, 또는 X28 중 단지 1개가 지방 이산에 접합된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, X9는 Asp 또는 Glu이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, X9는 Asp이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식을 포함하는 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드를 제공한다:
Figure 112020041292970-pct00010
여기서 X2는 알파-아미노이소부티르산 (aib), D-Ser, 또는 알파-메틸-L-세린 (알파-MS)이고; X9는 Asp 또는 알파-메틸-L-아스파르트산 (알파-MD)이고; X10은 지방 산에 접합된 Lys 또는 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF) (단 위치 20 또는 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임) 또는 Tyr이고; X16은 aib, Ala, Ser 또는 Glu이고; X20은 지방 이산에 접합된 Lys, 지방 이산에 접합된 pAF, 지방 이산에 접합된 노르류신 (Nle), 또는 Gln이고; X21은 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF, Asp, 알파-메틸-L-페닐알라닌 (알파-MF), 또는 알파-MD이고; X24는 Gln, 지방 이산에 접합된 Lys, 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X25는 Trp 또는 알파-메틸-L-트립토판 (알파-MW)이고; X27은 L-Met 술폰 또는 류신이고; X28은 Glu, Asp 또는 알파-MD, Lys, aib, 또는 Ala, 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF이며; 단 각각의 공-효능제 펩티드에 대해, X10, X20, X21, X24, 또는 X28 중 단지 1개가 지방 이산에 접합된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온을 포함하는 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드를 제공한다:
Figure 112020041292970-pct00011
여기서
X2는 알파-아미노이소부티르산 (aib), D-Ser, 또는 알파-메틸-L-세린 (알파-MS)이고; X9는 Asp 또는 Glu이고; X10은 지방 산에 접합된 Lys 또는 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF) (단 위치 20 또는 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임) 또는 Tyr이고; X16은 aib, Ala, Ser 또는 Glu이고; X20은 지방 이산에 접합된 Lys, 지방 이산에 접합된 pAF, 지방 이산에 접합된 노르류신 (Nle), 또는 Gln이고; X21은 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF, Asp, 알파-메틸-L-페닐알라닌 (알파-MF), 또는 알파-MD이고; X24는 Gln, 지방 이산에 접합된 Lys, 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X25는 Trp 또는 알파-메틸-L-트립토판 (알파-MW)이고; X27은 L-Met 술폰 또는 류신이고; X28은 Glu, Asp 또는 알파-MD, Lys, aib, 또는 Ala, 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF이며; 단 각각의 공-효능제 펩티드에 대해, X10, X20, X21, X24, 또는 X28 중 단지 1개가 지방 이산에 접합된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, X9는 Asp 또는 Glu이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, X9는 Asp이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식을 포함하는 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드를 제공한다:
Figure 112020041292970-pct00012
여기서 X2는 알파-아미노이소부티르산 (aib)이고; X9는 Asp 또는 알파-메틸-L-아스파르트산 (알파-MD)이고; X10은 지방 산에 접합된 Lys 또는 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF) (단 위치 20 또는 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임) 또는 Tyr이고; X16은 aib, Ala, Ser 또는 Glu이고; X20은 지방 이산에 접합된 Lys, 지방 이산에 접합된 pAF, 지방 이산에 접합된 노르류신 (Nle), 또는 Gln이고; X21은 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF, Asp, 알파-메틸-L-페닐알라닌 (알파-MF), 또는 알파-MD이고; X24는 Gln, 지방 이산에 접합된 Lys, 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X25는 Trp 또는 알파-메틸-L-트립토판 (알파-MW)이고; X27은 L-Met 술폰 또는 류신이고; X28은 Glu, Asp 또는 알파-MD, Lys, aib, 또는 Ala, 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X30은 부재하거나, 또는 X27이 Leu 또는 L-Met-술폰이고 X28이 Ala, aib, 알파-MD, 또는 지방 이산에 접합된 Lys일 때 감마-Glu에 C-말단에서 연결된 Lys이며; 단 각각의 공-효능제 펩티드에 대해, X10, X20, X21, X24, 또는 X28 중 단지 1개가 지방 이산에 접합된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온을 포함하는 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드를 제공한다:
Figure 112020041292970-pct00013
여기서
X2는 알파-아미노이소부티르산 (aib)이고; X9는 Asp 또는 Glu이고; X10은 지방 산에 접합된 Lys 또는 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF) (단 위치 20 또는 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임) 또는 Tyr이고; X16은 aib, Ala, Ser 또는 Glu이고; X20은 지방 이산에 접합된 Lys, 지방 이산에 접합된 pAF, 지방 이산에 접합된 노르류신 (Nle), 또는 Gln이고; X21은 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF, Asp, 알파-메틸-L-페닐알라닌 (알파-MF), 또는 알파-MD이고; X24는 Gln, 지방 이산에 접합된 Lys, 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X25는 Trp 또는 알파-메틸-L-트립토판 (알파-MW)이고; X27은 L-Met 술폰 또는 류신이고; X28은 Glu, Asp 또는 알파-MD, Lys, aib, 또는 Ala, 지방 이산에 접합된 Lys 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X30은 부재하거나, 또는 X27이 Leu 또는 L-Met-술폰이고 X28이 Ala, aib, 알파-MD, 또는 지방 이산에 접합된 Lys일 때 감마-Glu에 C-말단에서 연결된 Lys이며; 단 각각의 공-효능제 펩티드에 대해, X10, X20, X21, X24, 또는 X28 중 단지 1개가 지방 이산에 접합된다. 이러한 실시양태의 한 부류에서, X9는 Asp 또는 Glu이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, X9는 Asp이다.
또 다른 실시양태에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 TP565, TP579, TP583, TP584, TP578, TP580, TP581, TP582, TP588, TP589, TP590, TP592, TP594, TP576, TP577, TP586, TP587, TP591, TP593, TP595, TP596, TP599, TP600, TP601, TP602, TP603, TP605, TP606, TP607, TP610, TP611, TP612, TP613, TP614, TP615, TP616, TP617, TP618, TP619, TP620, TP621, TP622, TP623, TP624, TP625, TP626, TP627, TP629, TP631, TP632, TP633, TP634, TP635, TP636, TP637, TP638, TP639, TP657, TP658, TP659, TP660, TP661, TP662, TP663, TP664, TP665, TP666, TP667, TP672, TP673, TP674, TP675, TP676, TP677, TP678, TP679, TP680, TP681, TP682, TP683, TP685, TP693, TP699, TP700, TP701, TP702, TP703, TP704, TP705, TP712, TP713, TP735, TP736, TP737, TP811, TP812, TP813, TP814, TP815, TP825, TP826, TP827, 및 TP828, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 TP565, TP579, TP583, TP584, TP578, TP580, TP581, TP582, TP588, TP589, TP590, TP592, TP594, TP576, TP577, TP586, TP587, TP591, TP593, TP595, TP596, TP599, TP600, TP601, TP602, TP603, TP605, TP606, TP607, TP610, TP611, TP612, TP613, TP614, TP615, TP616, TP617, TP618, TP619, TP620, TP621, TP622, TP623, TP624, TP625, TP626, TP627, TP629, TP631, TP632, TP633, TP634, TP635, TP636, TP637, TP638, TP639, TP657, TP658, TP659, TP660, TP661, TP662, TP663, TP664, TP665, TP666, TP667, TP672, TP673, TP674, TP675, TP676, TP677, TP678, TP679, TP680, TP681, TP682, TP683, TP685, TP693, TP700, TP701, TP702, TP704, TP705, TP712, TP713, TP735, TP736, TP737, TP811, TP812, TP813, TP814, TP815, TP825, TP826, TP827, 및 TP828, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 TP699, 및 TP703, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온을 포함하는 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드를 제공한다:
Figure 112020041292970-pct00014
여기서 X2는 알파-아미노이소부티르산 (aib), D-Ser, 또는 알파-메틸-L-세린 (αMS)이고; X7은 Thr, Phe 또는 Leu이고; X9는 Asp 또는 Glu이고; X10은 Tyr, 지방 산에 접합된 노르류신 (Nle), 지방 이산에 접합된 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF), 지방 산에 접합된 Lys (단 위치 20 또는 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임), 또는 지방 산에 접합된 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF) (단 위치 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임)이고; X12는 Lys 또는 Glu이고; X13은 Tyr, Leu, 또는 Lys이고; X14는 Leu 또는 Asp이고; X15는 Asp, Glu, 알파-메틸-L-아스파르트산 (αMD), 또는 알파-아미노이소부티르산 (aib)이고; X16은 알파-아미노이소부티르산 (aib), Ala, Glu, Ser, Arg, 또는 Lys이고; X17은 Arg, Lys, Leu, 또는 Ala이고; X19는 Ala 또는 Gln이고; X20은 Gln, Lys, 지방 이산에 접합된 Lys, 지방 이산에 접합된 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF), 또는 지방 이산에 접합된 노르류신 (Nle)이고; X21은 Asp, Phe, Glu, 알파-메틸-L-아스파르트산 (αMD), 지방 이산에 접합된 Lys, 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X22는 Phe, Val 또는 알파-메틸-L-페닐알라닌 (αMF)이고; X23은 Val 또는 Gln이고; X24는 Gln, Glu, 지방 이산에 접합된 Lys, 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X25는 Trp 또는 알파-메틸-L-트립토판 (αMW)이고; X27은 L-메티오닌 술폰 (2) 또는 Leu이고; X28은 Asp, 알파-메틸-L-아스파르트산 (αMD), 알파-아미노이소부티르산 (aib), Ala, Lys, Gln, Glu, γ-글루탐산 (γE), 지방 이산에 접합된 Lys, 또는 지방 이산에 접합된 pAF이고; X29는 Thr-OH, Thr-NH2, 또는 Thr(Lys-γ-글루탐산)NH2이며; 단 각각의 공-효능제 펩티드에 대해, X10, X20, X21, X24, 또는 X28 중 단지 1개 또는 2개가 지방 이산에 접합된다.
한 실시양태에서, 각각의 공-효능제 펩티드에 대해, X10, X20, X21, X24, 또는 X28 중 1개가 지방 이산에 접합된다는 조건을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 각각의 공-효능제 펩티드에 대해, X10, X20, X21, X24, 또는 X28 중 2개가 지방 이산에 접합된다는 조건을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, X2는 알파-아미노이소부티르산 (aib) 또는 알파-메틸-L-세린 (αMS)이다. 또 다른 실시양태에서, X2는 알파-아미노이소부티르산 (aib)이다. 또 다른 실시양태에서, X2는 알파-메틸-L-세린 (αMS)이다. 또 다른 실시양태에서, X2는 D-Ser이다.
또 다른 실시양태에서, X7은 Thr이다. 또 다른 실시양태에서, X7은 Phe이다. 또 다른 실시양태에서, X7은 Leu이다.
또 다른 실시양태에서, X9는 Asp이다. 또 다른 실시양태에서, X9는 Glu이다.
또 다른 실시양태에서, X10은 지방 산에 접합된 노르류신 (Nle), 지방 이산에 접합된 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF), 지방 산에 접합된 Lys (단 위치 20 또는 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임), 또는 지방 산에 접합된 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF) (단 위치 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임)이다. 또 다른 실시양태에서, X10은 지방 산에 접합된 노르류신 (Nle), 지방 이산에 접합된 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF), 지방 산에 접합된 Lys (단 위치 20 또는 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임), 또는 지방 산에 접합된 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF) (단 위치 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임)이다. 또 다른 실시양태에서, X10은 지방 이산에 접합된 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF), 지방 산에 접합된 Lys (단 위치 20 또는 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임), 또는 지방 산에 접합된 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF) (단 위치 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임)이다. 또 다른 실시양태에서, X10은 지방 이산에 접합된 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF)이다. 또 다른 실시양태에서, X10은 지방 산에 접합된 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF) (단 위치 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임)이다. 또 다른 실시양태에서, X10은 지방 산에 접합된 Lys (단 위치 20 또는 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임), 또는 지방 산에 접합된 p-아미노메틸-L-페닐알라닌 (pAF) (단 위치 24에서의 아미노산은 지방 이산에 접합된 Lys임)이다. 또 다른 실시양태에서, X10은 Tyr이다.
또 다른 실시양태에서, X12는 Lys이다. 또 다른 실시양태에서, X12는 Glu이다.
또 다른 실시양태에서, X13은 Tyr 또는 Leu이다. 또 다른 실시양태에서, X13은 Tyr이다. 또 다른 실시양태에서, X13은 Leu이다. 또 다른 실시양태에서, X13은 Lys이다.
또 다른 실시양태에서, X14는 Leu이다. 또 다른 실시양태에서, X14는 Asp이다.
또 다른 실시양태에서, X15는 Asp이다. 또 다른 실시양태에서, X15는 Glu이다. 또 다른 실시양태에서, X15는 αMD이다. 또 다른 실시양태에서, X15는 알파-아미노이소부티르산 (aib)이다.
또 다른 실시양태에서, X16은 알파-아미노이소부티르산 (aib) 또는 Ala이다. 또 다른 실시양태에서, X16은 알파-아미노이소부티르산 (aib)이다. 또 다른 실시양태에서, X16은 Ala이다. 또 다른 실시양태에서, X16은 Glu이다. 또 다른 실시양태에서, X16은 Ser이다. 또 다른 실시양태에서, X16은 Arg이다. 또 다른 실시양태에서, X16은 Lys이다.
또 다른 실시양태에서, X17은 Arg이다. 또 다른 실시양태에서, X17은 Lys이다. 또 다른 실시양태에서, X17은 Leu이다. 또 다른 실시양태에서, X17은 Ala이다.
또 다른 실시양태에서, X19는 Ala이다. 또 다른 실시양태에서, X19는 Gln이다.
또 다른 실시양태에서, X20은 Gln, 지방 이산에 접합된 Lys, 또는 지방 이산에 접합된 노르류신 (Nle)이다. 또 다른 실시양태에서, X20은 Gln이다. 또 다른 실시양태에서, X20은 Lys이다. 또 다른 실시양태에서, X20은 지방 이산에 접합된 pAF이다. 또 다른 실시양태에서, X20은 지방 이산에 접합된 Lys이다. 또 다른 실시양태에서, X20은 지방 이산에 접합된 노르류신 (Nle)이다.
또 다른 실시양태에서, X21은 Asp, Glu, 지방 이산에 접합된 Lys, 또는 지방 이산에 접합된 pAF이다. 또 다른 실시양태에서, X21은 Asp이다. 또 다른 실시양태에서, X21은 Glu이다. 또 다른 실시양태에서, X21은 Phe이다. 또 다른 실시양태에서, X21은 αMD이다. 또 다른 실시양태에서, X21은 지방 이산에 접합된 Lys이다. 또 다른 실시양태에서, X21은 지방 이산에 접합된 pAF이다.
또 다른 실시양태에서, X22는 Phe이다. 또 다른 실시양태에서, X22는 αMF이다. 또 다른 실시양태에서, X22는 Val이다.
또 다른 실시양태에서, X23은 Val이다. 또 다른 실시양태에서, X23은 Gln이다.
또 다른 실시양태에서, X24는 Gln이다. 또 다른 실시양태에서, X24는 지방 이산에 접합된 Lys이다. 또 다른 실시양태에서, X24는 K(PEG2PEG2γEC18-OH)이다. 또 다른 실시양태에서, X24는 지방 이산에 접합된 pAF이다. 또 다른 실시양태에서, X24는 Glu이다.
또 다른 실시양태에서, X25는 Trp이다. 또 다른 실시양태에서, X25는 알파-메틸-L-트립토판 (αMW)이다.
또 다른 실시양태에서, X27은 L-메티오닌 술폰 (2)이다. 또 다른 실시양태에서, X27은 Leu이다.
또 다른 실시양태에서, X28은 Asp, 알파-메틸-L-아스파르트산 (αMD), Glu 또는 지방 이산에 접합된 pAF이다. 또 다른 실시양태에서, X28은 Asp이다. 또 다른 실시양태에서, X28은 알파-메틸-L-아스파르트산 (αMD)이다. 또 다른 실시양태에서, X28은 Glu이다. 또 다른 실시양태에서, X28은 지방 이산에 접합된 pAF이다.
또 다른 실시양태에서, X28은 알파-아미노이소부티르산 (aib), Ala, Lys, γ-Glu 또는 지방 이산에 접합된 Lys이다. 또 다른 실시양태에서, X28은 알파-아미노이소부티르산 (aib)이다. 또 다른 실시양태에서, X28은 Ala이다. 또 다른 실시양태에서, X28은 Lys이다. 또 다른 실시양태에서, X28은 γ-Glu이다. 또 다른 실시양태에서, X28은 지방 이산에 접합된 Lys이다.
또 다른 실시양태에서, X29는 Thr-OH이다. 또 다른 실시양태에서, X29는 Thr-NH2이다. 또 다른 실시양태에서, X29는 Thr(Lys-γ-글루탐산)NH2이다. 또 다른 실시양태에서, X29는 Thr-OH 또는 Thr-NH2이다. 또 다른 실시양태에서, X29는 Thr-OH 또는 Thr(Lys-γ-글루탐산)NH2이다. 또 다른 실시양태에서, X29는 Thr-NH2 또는 Thr(Lys-γ-글루탐산)NH2이다.
또 다른 실시양태에서, 지방 이산은 C16, C18, 또는 C20 지방 이산을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 지방 이산은 감마-Glu 링커를 통해 Lys 또는 pAF에 접합된다.
또 다른 실시양태에서, 지방 이산은 감마-Glu 링커, PEG2 감마-Glu 링커, PEG5 감마-Glu 링커, PEG2PEG2-감마-Glu 링커, PEG2 PEG2PEG2 감마-Glu 링커를 통해 Lys 또는 pAF에 접합되며, 여기서 PEG2는 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산이고, PEG5는 1-히드록시-3,6,9,12,15-펜타옥사옥타데칸-18-산이다.
또 다른 실시양태에서, 지방 이산은 PEG2 감마-Glu 링커, PEG5 감마-Glu 링커, PEG2PEG2-감마-Glu 링커, PEG2 PEG2PEG2 감마-Glu 링커를 통해 Lys에 접합되며, 여기서 PEG2는 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산이고, PEG5는 1-히드록시-3,6,9,12,15-펜타옥사옥타데칸-18-산이다.
또 다른 실시양태에서, 지방 이산은 감마-Glu 링커, PEG2 감마-Glu 링커, PEG2PEG2-감마-Glu 링커, PEG2 PEG2PEG2 감마-Glu 링커를 통해 pAF에 접합되며, 여기서 PEG2는 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산이고, PEG5는 1-히드록시-3,6,9,12,15-펜타옥사옥타데칸-18-산이다.
또 다른 실시양태에서, 지방 이산은 PEG5 감마-Glu 링커, PEG2PEG2-감마-Glu 링커 또는 PEG2 PEG2PEG2 감마-Glu 링커를 통해 Lys 또는 pAF에 접합되며, 여기서 PEG2는 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산이고, PEG5는 1-히드록시-3,6,9,12,15-펜타옥사옥타데칸-18-산이다.
또 다른 실시양태에서, 지방 이산은 PEG5 감마-Glu 링커, PEG2PEG2-감마-Glu 링커 또는 PEG2 PEG2PEG2 감마-Glu 링커를 통해 Lys에 접합되며, 여기서 PEG2는 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산이고, PEG5는 1-히드록시-3,6,9,12,15-펜타옥사옥타데칸-18-산이다.
또 다른 실시양태에서, 지방 이산은 PEG2PEG2-감마-Glu 링커를 통해 pAF에 접합되며, 여기서 PEG2는 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산이다.
또 다른 실시양태에서, 지방 산은 C16 지방 산을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 지방 산은 감마-Glu-감마-Glu 링커를 통해 Lys 또는 pAF에 접합된다.
또 다른 실시양태에서, 지방 산은 감마-Glu 링커를 통해 Lys 또는 pAF에 접합된다.
또 다른 실시양태에서, 지방 산은 C18 지방 이산을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 지방 이산은 트리아졸 Peg2Peg2-감마-Glu 링커를 통해 노르류신 (Nle)에 접합된다.
또 다른 실시양태에서, 지방 산은 C15 또는 C16 지방 산을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 지방 산은 트리아졸 링커를 통해, 트리아졸 감마-Glu 링커를 통해, 또는 트리아졸-C4알킬-Lys 링커를 통해 노르류신 (Nle)에 접합된다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 공-효능제 펩티드에 대해, X10, X20, X21, X24, 또는 X28 중 1 또는 2개가 지방 이산에 접합되고, WO2017074798의 표 1에 개시된 펩티드를 제외한다는 조건을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 공-효능제 펩티드에 대해, X10, X20, X21, X24, 또는 X28 중 2개가 지방 이산에 접합되고, WO2017074798의 표 1에 개시된 펩티드를 제외한다는 조건을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 각각의 공-효능제 펩티드에 대해, X10, X20, X21, X24, 또는 X28 중 단지 1개가 지방 이산에 접합되고, WO2017074798의 표 1에 개시된 펩티드를 제외한다는 조건을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 청구항 제1항의 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드가 제공되며, 여기서 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 TP564, TP565, TP579, TP583, TP584, TP575, TP578, TP580, TP581, TP582, TP585, TP588, TP589, TP590, TP592, TP594, TP576, TP577, TP586, TP587, TP591, TP593, TP595, TP596, TP597, TP598, TP599, TP600, TP601, TP602, TP603, TP604, TP605, TP443, TP606, TP607, TP608, TP609, TP610, TP611, TP612, TP613, TP614, TP615, TP616, TP617, TP618, TP619, TP620, TP621, TP622, TP623, TP624, TP625, TP626, TP627, TP628, TP629, TP630, TP631, TP632, TP633, TP635, TP636, TP637, TP638, TP639, TP640, TP657, TP658, TP659, TP660, TP661, TP662, TP663, TP664, TP665, TP666, TP667, TP672, TP673, TP674, TP675, TP676, TP677, TP678, TP679, TP680, TP681, TP682, TP683, TP685, TP693, TP699, TP700, TP701, TP702, TP703, TP704, TP705, TP712, TP713, TP735, TP736, TP737, TP811, TP812, TP813, TP814, TP815, TP825, TP826, TP827, TP828, TP829, TP830, 및 TP831, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 TP699, 및 TP703, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 청구항 제1항의 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드가 제공되며, 여기서 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 TP575, TP597, TP604, TP608, TP609, TP615, TP617, TP630, TP640, TP672, TP676, TP680, TP704, TP712, 및 TP813, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 청구항 제1항의 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드가 제공되며, 여기서 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 TP575, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온이다. 또 다른 실시양태에서, 청구항 제1항의 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드가 제공되며, 여기서 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 TP597, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온이다. 또 다른 실시양태에서, 청구항 제1항의 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드가 제공되며, 여기서 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 TP604, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온이다. 또 다른 실시양태에서, 청구항 제1항의 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드가 제공되며, 여기서 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 TP608, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온이다. 또 다른 실시양태에서, 청구항 제1항의 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드가 제공되며, 여기서 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 TP609, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온이다. 또 다른 실시양태에서, 청구항 제1항의 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드가 제공되며, 여기서 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 TP615, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온이다. 또 다른 실시양태에서, 청구항 제1항의 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드가 제공되며, 여기서 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 TP617, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온이다. 또 다른 실시양태에서, 청구항 제1항의 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드가 제공되며, 여기서 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 TP630, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온이다. 또 다른 실시양태에서, 청구항 제1항의 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드가 제공되며, 여기서 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 TP640, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온이다. 또 다른 실시양태에서, 청구항 제1항의 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드가 제공되며, 여기서 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 TP672, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온이다. 또 다른 실시양태에서, 청구항 제1항의 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드가 제공되며, 여기서 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 TP676, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온이다. 또 다른 실시양태에서, 청구항 제1항의 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드가 제공되며, 여기서 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 TP680, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온이다. 또 다른 실시양태에서, 청구항 제1항의 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드가 제공되며, 여기서 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 TP704, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온이다. 또 다른 실시양태에서, 청구항 제1항의 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드가 제공되며, 여기서 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 TP712, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온이다. 또 다른 실시양태에서, 청구항 제1항의 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드가 제공되며, 여기서 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 TP813, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온이다.
서열식별번호: 105, 106, 107, 108, 123, 124, 및 125에 의해 나타내어진 상기 언급된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 WO2017074798의 표 1에 개시된 펩티드를 제외한다.
특정한 측면에서, 지방 이산은 C14, C15, C16, C17, C18, C19, 또는 C20 지방 이산을 포함한다. 추가의 측면에서, 지방 이산은 C16 또는 C18 지방 이산을 포함한다.
특정한 측면에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 감마-Glu, 감마-Glu 링커를 통해 Lys 또는 pAF에 접합된 지방 이산을 포함한다.
특정한 측면에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 PEG2PEG2-감마-Glu 링커를 통해 Lys 또는 pAF에 접합된 지방 이산을 포함하며, 여기서 PEG2는 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산이다.
특정한 측면에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 X10에서 지방 이산에 접합된 pAF를 포함한다.
특정한 측면에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 X10에서 C16 지방 산에 접합된 Lys 및 위치 20 또는 24에서 지방 이산에 접합된 Lys를 포함한다.
특정한 측면에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 X20에서 지방 이산에 접합된 pAF 또는 지방 이산에 접합된 Lys를 포함한다.
특정한 측면에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 X21에서 지방 이산에 접합된 pAF 또는 지방 이산에 접합된 Lys를 포함한다.
특정한 측면에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 X24에서 지방 이산에 접합된 pAF 또는 지방 이산에 접합된 Lys를 포함한다.
특정한 측면에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 X28에서 지방 이산에 접합된 pAF 또는 지방 이산에 접합된 Lys를 포함한다.
본 발명의 범주 내에 포함되는 예시적인 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드가 표 1에 개시되어 있다.
Figure 112020041292970-pct00015
Figure 112020041292970-pct00016
Figure 112020041292970-pct00017
Figure 112020041292970-pct00018
Figure 112020041292970-pct00019
Figure 112020041292970-pct00020
Figure 112020041292970-pct00021
Figure 112020041292970-pct00022
링커가 PEG2PEG2γE이고 지방 산 구성요소가 C18-OH를 포함하는 것인 Nle(1,2,3-트리아졸-5-PEG2PEG2γEC18-OH)의 구조는 (펩티드 서열식별번호: 91)에 의해 나타내어진다:
Figure 112020041292970-pct00023
본 발명의 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 14 내지 20개의 메틸렌 기의 지방족 쇄를 포함하는 α,ω-디카르복실산 (지방 이산)에 접합되며, 여기서 분자의 한쪽 말단은 근위 말단이며 다른 쪽 말단은 원위 말단이고, 여기서 근위 말단 및 원위 말단은 둘 다 카르복실 (COOH) 기를 갖는다. 지방 이산은 HO2C(CH2)nCO2H의 구조에 의해 나타내어질 수 있으며, 여기서 n은 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18이다. 지방 이산은 각각 테트라데칸디오산, 헥사데칸디오산, 헵타데칸디오산, 옥타데칸디오산, 노나데칸디오산 및 에이코산디오산의 지방 이산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 상기 언급된 지방 이산은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112020041292970-pct00024
특정한 측면에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 펩티드의 위치 10에서 지방 산에 추가로 접합된다. 지방 산은 HO2C(CH2)n의 구조에 의해 나타내어질 수 있으며, 여기서 n은 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20이다. 지방 산은 하기 구조 중 하나를 가질 수 있다:
Figure 112020041292970-pct00025
GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드의 구성요소로서, 지방 이산의 근위 말단에서의 산 관능기는 C(O)-NH 연결로 링커의 아미노 기에 접합되고, 지방 이산의 원위 말단에서의 산 관능기는 유리 카르복실 기 (COOH)이다. 원위 말단에서의 COOH 기가, 혈청 중 지방 산에 대한 공지된 담체인 혈청 알부민에 비-공유 결합하는 그의 능력에 의해 공-효능제 펩티드에 보다 긴 반감기를 부여하는 것을 돕는다. COOH 기는, 혈청 알부민에 덜 효율적으로 결합하고 혈청 알부민과 덜 안정적인 비-공유 상호작용을 형성하는, 지방 산을 사용하여 아실화된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드보다 더 우수한 혈청 알부민과의 비-공유 상호작용을 제공하기 때문에 작용 지속기간을 증진시킨다. 지방 이산이 연결 모이어티에 접합될 때, 그 후 지방 산 구성요소라 지칭된다.
링커는, 하기 구조를 갖는 감마-글루탐산 (감마-Glu, γGlu 또는 γE)에 연결된 PEG2 (8-아미노-3,6-디옥사옥탄산)일 수 있거나:
Figure 112020041292970-pct00026
또는 링커는, 하기 구조를 갖는 감마-글루탐산-감마 글루탐산 (감마-Glu-감마-Glu 또는 γGlu-γGlu 또는 γEγE)일 수 있다:
Figure 112020041292970-pct00027
링커는 또한 하기 구조를 갖는, 감마-글루탐산 (감마-Glu, γGlu 또는 γE)에 연결된 Peg5 (1-히드록시-3,6,9,12,15-펜타옥사옥타데칸-18-산)일 수 있다:
Figure 112020041292970-pct00028
링커가 PEG2PEG2γE이고 지방 산 구성요소가 C14, C16, C17, C18, C19, 또는 C20을 포함하는 것인 K(PEG2PEG2γE-지방 산)의 구조는 하기에 의해 나타내어진다:
Figure 112020041292970-pct00029
여기서 n은 각각 7, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14이고, 파상선은 공-효능제 펩티드 서열에서의 인접한 아미노산 사이의 결합을 나타낸다.
링커가 PEG2PEG2γE이고 지방 산 구성요소가 C14, C16, C17, C18, C19, 또는 C20을 포함하는 것인 pAF(PEG2PEG2γE-지방 산)의 구조는 하기에 의해 나타내어진다:
Figure 112020041292970-pct00030
여기서 n은 각각 7, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14이고, 파상선은 공-효능제 펩티드 서열에서의 인접한 아미노산 사이의 결합을 나타낸다.
링커가 γEγE이고 지방 산 구성요소가 C14, C16, C17, C18, C19, 또는 C20을 포함하는 것인 K(γEγE-지방 산)의 구조는 하기에 의해 나타내어진다:
Figure 112020041292970-pct00031
여기서 n은 각각 7, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14이고, 파상선은 공-효능제 펩티드 서열에서의 인접한 아미노산 사이의 결합을 나타낸다.
공-효능제 펩티드 내 위치 30에서의 KγE의 구조는 하기에 의해 나타내어진다:
Figure 112020041292970-pct00032
여기서 파상선은 공-효능제 펩티드 서열에서의 인접한 아미노산 사이의 결합을 나타내고, 여기서 X는 OH 또는 NH2이다.
본원에 개시된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 GLP-1 수용체에서 천연 GLP-1에 비해 적어도 약 1% (적어도 약 1.5%, 2%, 5%, 7%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175% 포함) 내지 약 200% 또는 그 초과의 활성을 가지며, 글루카곤 수용체에서 천연 글루카곤에 비해 적어도 약 1% (약 1.5%, 2%, 5%, 7%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450% 포함) 내지 약 500% 또는 그 초과의 활성을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 글루카곤 수용체에서 천연 글루카곤의 약 100%, 1000%, 10,000%, 100,000% 또는 1,000,000% 이하의 활성을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 GLP-1 수용체에서 천연 GLP-1의 약 100%, 1000%, 10,000%, 100,000% 또는 1,000,000% 이하의 활성을 나타낸다.
예시적 실시양태에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 글루카곤 수용체에서 천연 글루카곤의 적어도 10%의 활성을 나타내며, GLP-1 수용체에서 천연 GLP-1의 적어도 50%의 활성을 나타낼 수 있거나, 또는 글루카곤 수용체에서 천연 글루카곤의 적어도 40%의 활성을 나타내며, GLP-1 수용체에서 천연 GLP-1의 적어도 40%의 활성을 나타낼 수 있거나, 또는 글루카곤 수용체에서 천연 글루카곤의 적어도 60%의 활성을 나타내며, GLP-1 수용체에서 천연 GLP-1의 적어도 60%의 활성을 나타낼 수 있다.
GLP-1 수용체에 비해 글루카곤 수용체에 대한 GCG/GLP-1 수용체 펩티드의 선택성은 글루카곤/GLP-1 활성의 상대 비 (글루카곤 수용체에서의 천연 글루카곤 대비 펩티드 유사체의 활성을 GLP-1 수용체에서의 천연 GLP-1 대비 펩티드의 활성으로 나눈 것)로서 기재될 수 있다. 예를 들어, 글루카곤 수용체에서 천연 글루카곤의 60%의 활성을 나타내며, GLP-1 수용체에서 천연 GLP-1의 60%의 활성을 나타내는 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 1:1 비의 글루카곤/GLP-1 활성을 갖는다. 글루카곤/GLP-1 활성의 예시적인 비는 약 1:1, 1.5:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 또는 10:1, 또는 약 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2 또는 1:1.5를 포함한다. 예로서, 10:1의 글루카곤/GLP-1 활성 비는 GLP-1 수용체에 비해 글루카곤 수용체에 대해 10배의 선택성을 나타낸다. 유사하게, 10:1의 GLP-1/글루카곤 활성 비는 글루카곤 수용체에 비해 GLP-1 수용체에 대해 10배의 선택성을 나타낸다.
제약 조성물
개체에서의 대사 장애의 치료를 위한 본원에 개시된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드 중 하나 이상의 치료 유효량을 포함하는 제약 조성물이 추가로 제공된다. 이러한 장애는 비만, 대사 증후군 또는 증후군 X, 제II형 당뇨병, 제II형 당뇨병의 합병증 예컨대 망막병증, 고혈압, 이상지혈증, 심혈관 질환, 담석, 골관절염 및 특정 형태의 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 비만-관련된 장애는 비만과 연관된 것이거나, 비만에 의해 유발된 것이거나, 또는 비만에 기인하는 것이다.
"비만"은 체지방이 과다한 상태이다. 비만의 조작적 정의는, 제곱미터 단위의 신장당 체중 (kg/m2)으로서 계산된 체질량 지수 (BMI)를 기준으로 한다. "비만"은 그 이외에는 건강한 대상체가 30 kg/m2 이상의 체질량 지수 (BMI)를 갖는 상태, 또는 적어도 1종의 동반이환이 있는 대상체가 27 kg/m2 이상의 BMI를 갖는 상태를 지칭한다. "비만인 대상체"는 30 kg/m2 이상의 체질량 지수 (BMI)를 갖는 그 이외에는 건강한 대상체 또는 27 kg/m2 이상의 BMI를 갖는 적어도 1종의 동반이환이 있는 대상체이다. "비만 위험이 있는 대상체"는 25 kg/m2 내지 30 kg/m2 미만의 BMI를 갖는 그 이외에는 건강한 대상체 또는 25 kg/m2 내지 27 kg/m2 미만의 BMI를 갖는 적어도 1종의 동반이환이 있는 대상체이다.
아시아인은 보다 낮은 체질량 지수 (BMI)에서 비만과 연관된 위험 증가가 발생한다. 일본을 포함한 아시아 국가에서, "비만"은 체중 감소를 요구하거나 또는 체중 감소에 의해 개선될 적어도 1종의 비만-유도된 또는 비만-관련된 동반이환이 있는 대상체가 25 kg/m2 이상의 BMI를 갖는 상태를 지칭한다. 일본을 포함한 아시아 국가에서, "비만인 대상체"는 25 kg/m2 이상의 BMI를 갖는, 체중 감소를 요구하거나 또는 체중 감소에 의해 개선될 적어도 1종의 비만-유도된 또는 비만-관련된 동반이환이 있는 대상체를 지칭한다. 아시아 국가에서, "비만 위험이 있는 대상체"는 23 kg/m2 초과 내지 25 kg/m2 미만의 BMI를 갖는 대상체이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비만"은 비만의 상기 모든 정의를 포괄하도록 의도된다.
비만-유도된 또는 비만-관련된 동반이환은 제II형 당뇨병, 글루코스 내성 장애, 공복 글루코스 장애, 인슐린 저항성 증후군, 이상지혈증, 고혈압, 고요산혈증, 통풍, 관상 동맥 질환, 심근경색, 협심증, 수면 무호흡 증후군, 피크위크 증후군, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 지방간; 뇌경색, 뇌 혈전증, 일과성 허혈 발작, 정형외과 장애, 변형성 관절염, 요통, 월경병증, 및 불임을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특히, 동반이환은 하기를 포함한다: 고혈압, 고지혈증, 이상지혈증, 글루코스 불내성, 심혈관 질환, 수면 무호흡, 진성 당뇨병, 및 다른 비만-관련된 상태.
(비만 및 비만-관련된 장애의) "치료"는 비만인 대상체의 체중을 감소 또는 유지시키기 위한 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드의 투여를 지칭한다. 치료의 하나의 결과는 비만인 대상체의 본 발명의 화합물의 투여 직전의 체중에 비해 상기 대상체의 체중을 감소시키는 것일 수 있다. 치료의 또 다른 결과는 식이, 운동 또는 약물요법의 결과로서 이전에 감소된 체중의 체중 재증가를 예방하는 것일 수 있다. 치료의 또 다른 결과는 비만-관련된 질환의 발병 및/또는 중증도를 저하시키는 것일 수 있다. 치료는 대상체에 의한 음식물 또는 칼로리 섭취의 감소, 예컨대 총 음식물 섭취의 감소, 또는 탄수화물 또는 지방과 같은 특정한 식이 구성요소 섭취의 감소; 및/또는 영양소 흡수의 억제; 및/또는 대사율 감소의 억제; 및 그를 필요로 하는 환자에서의 체중 감소를 적합하게 초래할 수 있다. 치료는 또한 대사율의 변경, 예컨대 대사율 감소의 억제보다는 또는 그에 추가적으로 대사율의 증가; 및/또는 체중 감소에 정상적으로 기인하는 대사 저항성의 최소화를 초래할 수 있다.
(비만 및 비만-관련된 장애의) "예방"은 비만 위험이 있는 대상체의 체중을 감소 또는 유지시키기 위한 본 발명의 화합물의 투여를 지칭한다. 예방의 하나의 결과는 비만 위험이 있는 대상체의 본 발명의 화합물의 투여 직전의 체중에 비해 상기 대상체의 체중을 감소시키는 것일 수 있다. 예방의 또 다른 결과는 식이, 운동 또는 약물요법의 결과로서 이전에 감소된 체중의 체중 재증가를 예방하는 것일 수 있다. 예방의 또 다른 결과는, 비만 위험이 있는 대상체에서 비만이 되기 이전에 치료가 투여되는 경우의 비만 발병을 예방하는 것일 수 있다. 예방의 또 다른 결과는, 비만 위험이 있는 대상체에서 비만이 되기 이전에 치료가 투여되는 경우의 비만-관련된 장애의 발병 및/또는 중증도를 저하시키는 것일 수 있다. 더욱이, 치료가 이미 비만인 대상체에서 시작된 경우에, 이러한 치료는 비만-관련된 장애, 예컨대, 비제한적으로, 동맥경화증, 제II형 당뇨병, 다낭성 난소 질환, 심혈관 질환, 골관절염, 피부과 장애, 고혈압, 인슐린 저항성, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 및 담석증의 발병, 진행 또는 중증도를 예방할 수 있다.
본원에서 비만-관련된 장애는 비만과 연관된 것이거나, 비만에 의해 유발된 것이거나, 또는 비만에 기인하는 것이다.
비만-관련된 장애의 예는 과식 및 폭식증, 고혈압, 당뇨병, 상승된 혈장 인슐린 농도 및 인슐린 저항성, 이상지혈증, 고지혈증, 자궁내막암, 유방암, 전립선암 및 결장암, 골관절염, 폐쇄성 수면 무호흡, 담석증, 담석, 심장 질환, 비정상적 심장 리듬 및 부정맥, 심근경색, 울혈성 심부전, 관상동맥 심장 질환, 돌연사, 졸중, 다낭성 난소 질환, 두개인두종, 프라더-윌리 증후군, 프롤리히 증후군, GH-결핍 대상체, 정상 변이 저신장, 터너 증후군, 및 감소된 대사 활성 또는 총 제지방 체중의 백분율로서의 안정시 에너지 소비에서의 감소를 제시하는 다른 병리학적 상태, 예를 들어, 소아의 급성 림프모구성 백혈병을 포함한다. 비만-관련된 장애의 추가의 예는 증후군 X라고도 공지된 대사 증후군, 인슐린 저항성 증후군, 성 기능장애 및 생식 기능장애, 예컨대 불임, 남성에서의 생식선기능저하증 및 여성에서의 다모증, 위장 운동 장애, 예컨대 비만-관련된 위-식도 역류, 호흡기 장애, 예컨대 비만-저환기 증후군 (피크위크 증후군), 심혈관 장애, 염증, 예컨대 혈관계의 전신 염증, 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 고요산혈증, 요통, 담낭 질환, 통풍, 및 신장암이다. 본 발명의 화합물은 또한 비만의 2차 결과의 위험을 감소시키는데, 예컨대 좌심실 비대의 위험을 감소시키는데 유용하다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "당뇨병"은 인슐린-의존성 진성 당뇨병 (IDDM, 제I형 당뇨병으로도 공지됨) 및 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병 (NIDDM, 제II형 당뇨병으로도 공지됨) 둘 다를 포함한다. 제I형 당뇨병 또는 인슐린-의존성 당뇨병은 글루코스 이용을 조절하는 호르몬인 인슐린의 절대적인 결핍의 결과이다. 제II형 당뇨병 또는 인슐린-비의존성 당뇨병 (즉, 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병)은 인슐린의 정상적인, 또는 심지어 상승된 수준에 직면하여 종종 발생하며, 조직이 인슐린에 적절하게 반응하지 못한 결과인 것으로 보인다. 제II형 당뇨병 환자의 대부분은 또한 비만이다. GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 제I형 및 제II형 당뇨병 둘 다를 치료하는데 유용하다. GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 특히 제II형 당뇨병을 치료하는데 유효하다. GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 또한 임신성 진성 당뇨병을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.
본원에 그 전문이 포함되는 미국 특허 번호 6,852,690에는 비-당뇨병 환자에게 영양 유효량의 1종 이상의 영양소 또는 그의 임의의 조합 및 1종 이상의 인슐린분비자극성 펩티드를 포함하는 제제를 투여하는 것을 포함하는, 영양소 대사를 증진시키는 방법이 개시되어 있다. 본원에 개시된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 인슐린분비자극성이며, 글루코스 대사 장애 예컨대 인슐린 저항성이 있으나 현성 당뇨병은 아닌 환자, 뿐만 아니라 어떤 이유로든 소화관을 통해 영양소를 수용할 수 없는 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 환자는 수술 환자, 혼수상태 환자, 쇼크 상태에 있는 환자, 위장 질환이 있는 환자, 소화 호르몬 질환이 있는 환자 등을 포함한다. 특히, 비만인 환자, 아테롬성동맥경화성 환자, 혈관 질환 환자, 임신성 당뇨병이 있는 환자, 간 질환 예컨대 간 경변증이 있는 환자, 선단비대증이 있는 환자, 글루코르티코이드 과다, 예컨대 코르티솔 치료 또는 쿠싱병이 있는 환자, 외상, 사고 및 수술 등의 후에 발생하는 것과 같은 활성화된 역조절 호르몬을 갖는 환자, 고트리글리세리드혈증이 있는 환자 및 만성 췌장염이 있는 환자는, 환자가 저혈당 또는 고혈당을 겪지 않으면서, 본 발명에 따라 용이하고 적합하게 영양을 공급받을 수 있다. 특히, 이러한 환자에 대한 투여는 환자의 혈장 글루코스를 데시리터당 약 160 내지 180 밀리그램의 혈중 글루코스의 소위 신장 역치 미만으로 유지하면서 가능한 한 신속하게 환자에게 영양 및 칼로리 요구량을 전달하기 위한 요법을 제공하는 것을 목표로 한다. 신장 역치 바로 아래의 글루코스 수준을 갖지 않는 정상적인 환자도 상기 기재된 바와 같이 본 발명에 따라 치료받을 수 있긴 하지만, 글루코스 대사 장애가 있는 환자 예컨대 혈장 글루코스 수준이 신장 역치 바로 위에 있는 고혈당 환자가 또한 그의 상태에 적합한 요법을 발견한다. 특히, 간헐적인 간격으로 신장 역치 미만에서 고혈당도를 갖는 이러한 환자는 하기 레지멘 중 임의의 것에 따라 영양소 플러스 인슐린분비자극성 펩티드의 조합 치료를 받을 수 있다. 이러한 고혈당을 앓고 있지 않는 정상적인 환자도 또한 본원에 개시된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드를 사용하여 치료받을 수 있다.
본원에 개시된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 제약상 허용되는 담체와 조합될 때 제약 조성물에 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 본원에 개시된 공-효능제 펩티드 중 하나 이상의 치료-유효량 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 이러한 조성물은 (본원에 개시된 공-효능제 펩티드 및 담체 이외에) 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제, 및 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질이 또한 포함될 수 있다. 본원에 개시된 공-효능제 펩티드를 포함하는 조성물은, 필요에 따라, 염이 제약상 허용되는 한, 염의 형태로 투여될 수 있다. 염은 합성 유기 화학 분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
용어 "개체"는 인간 및 반려 동물 또는 가축 예컨대 개, 고양이, 말 등을 포함하도록 의도된다. 따라서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물은 또한 고양이 및 개에서의 비만 및 비만-관련된 장애를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 이와 같이, 용어 "포유동물"은 반려 동물 예컨대 고양이 및 개를 포함한다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함한, 제약상 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈 염, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 레진, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 레진, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 투여 형태로서 용해도 또는 가수분해 특징을 변형시키기 위해 사용될 수 있거나 또는 지속 방출 또는 전구-약물 제제에 사용될 수 있는 모든 허용되는 염 예컨대 아세테이트, 락토비오네이트, 벤젠술포네이트, 라우레이트, 벤조에이트, 말레이트, 비카르보네이트, 말레에이트, 비술페이트, 만델레이트, 비타르트레이트, 메실레이트, 보레이트, 메틸브로마이드, 브로마이드, 메틸니트레이트, 칼슘 에데테이트, 메틸술페이트, 캄실레이트, 뮤케이트, 카르보네이트, 나프실레이트, 클로라이드, 니트레이트, 클라불라네이트, N-메틸글루카민, 시트레이트, 암모늄 염, 디히드로클로라이드, 올레에이트, 에데테이트, 옥살레이트, 에디실레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 에스톨레이트, 팔미테이트, 에실레이트, 판토테네이트, 푸마레이트, 포스페이트/디포스페이트, 글루셉테이트, 폴리갈락투로네이트, 글루코네이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 스테아레이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 술페이트, 헥실레조르시네이트, 서브아세테이트, 히드라바민, 숙시네이트, 히드로브로마이드, 탄네이트, 히드로클로라이드, 타르트레이트, 히드록시나프토에이트, 테오클레이트, 아이오다이드, 토실레이트, 트리플루오로 아세테이트, 이소티오네이트, 트리에티오다이드, 락테이트, 파노에이트, 발레레이트 등을 추가로 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 본원에 개시된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드에 대한 언급은 또한 제약상 허용되는 염도 포함하도록 의도되는 것으로 이해될 것이다. 본 발명은 또한 제약상 허용되는 반대이온, 예컨대 비제한적으로, 나트륨, 아세테이트 및 트리플루오로 아세테이트를 포함한 반대이온도 포함한다.
본원에 이용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는"은 동물 및 보다 특히 인간에의 사용에 대해 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되었거나 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 알려진 약전에 열거된, 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않는 비-독성 물질을 의미한다. 용어 "담체"는 치료제가 함께 투여되는 희석제, 아주반트, 부형제 또는 비히클을 지칭하며, 멸균 액체 예컨대 물 및 오일을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 담체의 특징은 투여 경로에 좌우될 것이다. 본원에 개시된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드는 그 자체 또는 다른 펩티드와의 복합체 또는 다량체 (예를 들어, 이종이량체 또는 동종이량체)일 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 제약 조성물은 이러한 다량체 또는 복합체 형태로 본원에 개시된 하나 이상의 공-효능제 펩티드를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료 유효량"은 의미있는 환자 이익, 즉, 관련 의학적 상태의 치료, 치유, 예방 또는 호전, 또는 이러한 상태의 치료, 치유, 예방 또는 호전 비율의 증가를 제시하기에 충분한, 제약 조성물 또는 방법의 각각의 활성 구성요소의 총량을 의미한다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분에 적용되는 경우에, 이 용어는 그 성분 단독에 대한 것이다. 조합에 적용되는 경우에, 조합되어 투여되는지, 연속적으로 투여되는지, 또는 동시에 투여되는지에 상관없이, 이 용어는 치료 효과를 초래하는 활성 성분의 합한 양을 지칭한다.
약리학적 조성물은 본원에 개시된 하나 이상의 공-효능제 펩티드; 본원에 개시된 하나 이상의 공-효능제 펩티드 및 대사 장애를 치료하기 위한 1종 이상의 다른 작용제를 포함할 수 있거나; 또는 본원에 개시된 하나 이상의 공-효능제 펩티드를 포함하는 약리학적 조성물은 대사 장애를 치료하기 위한 작용제를 포함하는 약리학적 조성물과 공동으로 사용될 수 있다. 이러한 장애는 비만, 대사 증후군 또는 증후군 X, 제II형 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 고혈압, 이상지혈증, 심혈관 질환, 담석, 골관절염, 및 특정 형태의 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드가 1종 이상의 다른 약물, 펩티드 또는 단백질과 동시에 사용되는 경우에, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드 이외에 이러한 다른 약물, 펩티드 또는 단백질을 함유하는 제약 조성물이 제공될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드 이외에 1종 이상의 다른 활성 성분을 또한 함유하는 것들을 포함한다. 조성물에 포함될 수 있는 다른 단백질의 예는 인간 인슐린 또는 인간 인슐린 유사체 예컨대 인슐린 데테미르, 인슐린 글라진 (U100 또는 U300), 인슐린 레베미르, 인슐린 글루리신, 인슐린 데글루덱, 또는 인슐린 리스프로를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 하나 이상의 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드를 포함하는 약리학적 조성물을 개체에게 투여하는 방법은 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내벽 (예를 들어, 구강 점막, 직장 및 장 점막 등), 안구 등을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적-활성 작용제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신성 또는 국부성일 수 있다.
리포솜, 마이크로입자, 마이크로캡슐로의 캡슐화; 미니셀; 중합체; 캡슐; 정제 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 전달 시스템이 공지되어 있으며, 본원에 개시된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드를 투여하는데 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 공-효능제 펩티드는 소포, 특히 리포솜으로 전달될 수 있다. 리포솜에서, 본원에 개시된 공-효능제 펩티드는, 다른 제약상 허용되는 담체 이외에도, 수성 용액 중에서 미셀, 불용성 단일층, 액정, 또는 층상 층으로서 응집된 형태로 존재하는 양친매성 작용제 예컨대 지질과 조합된다. 리포솜 제제에 적합한 지질은, 비제한적으로, 모노글리세리드, 디글리세리드, 술파티드, 리소레시틴, 인지질, 사포닌, 담즙산 등을 포함한다. 이러한 리포솜 제제의 제조는, 예를 들어, 미국 특허 번호 4,837,028 및 미국 특허 번호 4,737,323에 개시된 바와 같이, 관련 기술분야의 기술 수준 내에 있다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 공-효능제 펩티드는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다: 전달 펌프 (예를 들어, 문헌 [Saudek, et al., New Engl. J. Med. 321: 574 (1989)] 참조) 및 반-투과성 중합체성 물질 (예를 들어, 문헌 [Howard, et al., J. Neurosurg. 71: 105 (1989)] 참조). 추가적으로, 제어 방출 시스템은 치료 표적 (예를 들어, 뇌)에 근접하게 배치될 수 있으므로, 단지 전신용 용량의 분획을 요구한다. 예를 들어, 문헌 [Goodson, In: Medical Applications of Controlled Release, 1984. (CRC Press, Bocca Raton, Fla.)]을 참조한다.
특정한 장애 또는 상태의 치료에 유효할, 본원에 개시된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드 중 하나 이상을 포함하는 조성물의 양은 장애 또는 상태의 성질에 좌우될 것이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 추가로, 최적의 투여량 범위를 확인하는데 도움이 되도록 시험관내 검정이 임의적으로 이용될 수 있다. 제제에 이용될 정확한 용량 또한 투여 경로, 및 질환 또는 장애의 전반적 심각성에 좌우될 것이며, 진료의의 판단 및 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다. 궁극적으로, 담당 의사는 각각의 개별 환자를 치료하기 위한 조성물의 양을 결정할 것이다. 처음에는, 담당 의사가 조성물의 저용량을 투여하여 환자의 반응을 관찰할 것이다. 최적의 치료 효과가 환자에게 얻어질 때까지 조성물의 보다 고용량이 투여될 수 있고, 그 시점에서 투여량은 더 이상 증가되지 않는다. 일반적으로, 1일 용량 범위는, 단일 또는 분할 용량으로, 포유동물의 체중 kg당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 kg당 0.01 mg 내지 약 50 mg, 가장 바람직하게는 kg당 0.1 내지 10 mg의 범위 내에 있다. 다른 한편으로는, 일부 사례에서 이들 한계를 벗어난 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 그러나, 본원에 개시된 하나 이상의 공-효능제 펩티드를 포함하는 조성물의 정맥내 투여에 적합한 투여량 범위는 일반적으로 체중 킬로그램 (Kg)당 약 5-500 마이크로그램 (μg)의 활성 화합물이다. 비강내 투여에 적합한 투여량 범위는 일반적으로 약 0.01 pg/kg 체중 내지 1 mg/kg 체중이다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다. 좌제는 일반적으로 활성 성분을 0.5 중량％ 내지 10 중량％의 범위로 함유하고; 경구 제제는 바람직하게는 10％ 내지 95％의 활성 성분을 함유한다. 펩티드는 1일 1 내지 4회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회, 5일마다 1회, 6일마다 1회 또는 1주 1회를 포함하나 이에 제한되지는 않는 레지멘에 따라 투여될 수 있다. 궁극적으로, 담당 의사는 본 발명의 본원에 개시된 하나 이상의 공-효능제 펩티드를 포함하는 조성물을 사용하는 요법의 적절한 지속기간을 결정할 것이다. 투여량은 또한 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 것이다.
본원에 개시된 제약 조성물의 성분 중 1종 이상 및 공-효능제 펩티드로 채워진 하나 이상의 용기를 포함하는 제약 팩 또는 키트가 추가로 제공된다. 제약 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 안내문이 임의적으로 이러한 용기(들)에 동반될 수 있으며, 이러한 안내문은 인간 투여용의 제조, 사용 또는 판매에 대한 기관에 의한 승인을 반영한다.
본 발명은 대사 질환 또는 장애에 대해 환자를 치료하는 방법으로서, 환자에게 상기 언급된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드 중 어느 하나 이상을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하여 환자에서 대사 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함하는 방법을 추가로 제공한다.
특정한 측면에서, 대사 질환 또는 장애는 당뇨병, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 또는 비만이다. 특정한 측면에서, 당뇨병은 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 또는 임신성 당뇨병이다. 특정한 측면에서, 환자는 1종 초과의 대사 질환 또는 장애, 예를 들어, 당뇨병 및 NASH, NAFLD, 또는 비만; 비만 및 NASH 또는 NAFLD; 당뇨병, NASH, 및 비만; 당뇨병, NAFLD, 및 비만; 또는 당뇨병 및 비만을 갖는다.
본 발명은 대사 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 어느 하나의 상기 언급된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 대사 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 어느 하나의 상기 언급된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드의 용도를 추가로 제공한다.
특정한 측면에서, 대사 질환 또는 장애는 당뇨병, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 또는 비만이다. 특정한 측면에서, 당뇨병은 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 또는 임신성 당뇨병이다. 특정한 측면에서, 의약은 1종 초과의 대사 질환 또는 장애, 예를 들어, 당뇨병 및 NASH, NAFLD, 또는 비만; 비만 및 NASH 또는 NAFLD; 당뇨병, NASH, 및 비만; 당뇨병, NAFLD, 및 비만; 또는 당뇨병 및 비만의 치료를 위한 것이다.
환자 또는 개체에서 대사 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 환자 또는 개체에게 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드를 포함하는 상기 언급된 조성물 중 어느 하나의 유효량을 투여하고, 환자 또는 개체에게 인슐린 또는 인슐린 유사체를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하여 환자 또는 개체에서 대사 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함하는 방법이 추가로 제공된다.
특정한 측면에서, GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드를 포함하는 조성물은 인슐린 또는 인슐린 유사체를 포함하는 조성물이 투여되는 시간 이전의 시간에 투여된다. 또 다른 측면에서, 인슐린 또는 인슐린 유사체를 포함하는 조성물은 공-효능제 펩티드를 포함하는 조성물이 투여되는 시간 이전의 시간에 투여된다. 또 다른 추가의 측면에서, 공-효능제 펩티드를 포함하는 조성물은 인슐린 또는 인슐린 유사체를 포함하는 조성물이 투여되는 것과 동시에 투여된다.
특정한 측면에서, 인슐린은 인간 인슐린 또는 인간 인슐린 유사체 예컨대 인슐린 데테미르, 인슐린 글라진 (U100 또는 U300), 인슐린 레베미르, 인슐린 글루리신, 인슐린 데글루덱, 또는 인슐린 리스프로이다.
특정한 측면에서, 대사 질환 또는 장애는 당뇨병, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 또는 비만이다. 특정한 측면에서, 당뇨병은 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 또는 임신성 당뇨병이다. 특정한 측면에서, 환자는 1종 초과의 대사 질환 또는 장애, 예를 들어, 당뇨병 및 NASH, NAFLD, 또는 비만; 비만 및 NASH 또는 NAFLD; 당뇨병, NASH, 및 비만; 당뇨병, NAFLD, 및 비만; 또는 당뇨병 및 비만을 갖는다.
본 발명은 상기 언급된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드 중 어느 하나; 인슐린 또는 인슐린 유사체; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 대사 질환 또는 장애의 치료를 위한, 상기 언급된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드 중 어느 하나; 인슐린 또는 인슐린 유사체; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물의 용도를 추가로 제공한다.
특정한 측면에서, 대사 질환 또는 장애는 당뇨병, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 또는 비만이다. 추가의 측면에서, 당뇨병은 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 또는 임신성 당뇨병이다.
본 발명은 대사 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 상기 언급된 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드 중 어느 하나; 인슐린 또는 인슐린 유사체; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물의 용도를 추가로 제공한다.
특정한 측면에서, 인슐린 유사체는 인슐린 데테미르, 인슐린 글라진 (U100 또는 U300), 인슐린 레베미르, 인슐린 글루리신, 인슐린 데글루덱, 또는 인슐린 리스프로를 포함한다.
특정한 측면에서, 대사 질환 또는 장애는 당뇨병, 비-알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방간염 (NASH), 또는 비만이다. 추가의 측면에서, 당뇨병은 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 또는 임신성 당뇨병이다.
하기 실시예는 본 발명의 추가의 이해를 촉진하도록 의도된다.
실시예 1
표 1의 펩티드를 링크-아미드 PEG-PS 레진 (챔피온, 바이오서치 테크놀로지스(Biosearch Technologies), 로딩 0.28 mmol/g) 또는 링크-아미드 PS 레진 (켐임펙스(ChemImpex), 로딩 0.47 mmol/g)을 사용하여, 150 μmol 규모의 펩티드 멀티신시사이저 심포니 (프로틴 테크놀로지스 인크.(Protein Technologies Inc.)) 상에서 Fmoc/t-Bu 화학을 사용하는 고체 상 합성에 의해 합성하였다.
모든 아미노산을 DMF 중에 0.3 M 농도로 용해시켰다. 아미노산을 DMF 중 0.3 M 용액으로서 등몰량의 HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) 및 NMP 중 2M 용액으로서 2배 몰 과량의 DIEA (N,N-디이소프로필에틸아민)로 활성화시켰다. 아실화 반응을 일반적으로 1시간 동안 레진 유리 아미노 기 상에서 5배 과량의 활성화된 아미노산을 사용하여 수행하고, 이중 45분 아실화 반응을 His1에서 Thr7로 및 F22에서 V23으로 및 Aib16을 함유하는 서열의 경우에는 D/E15에서 Aib16으로 수행하였다.
측쇄 보호기는 하기와 같았다: Asp, αMD, Glu, Ser, αMS, D-Ser, Thr 및 Tyr의 경우에는 tert-부틸; Gln 및 His의 경우에는 트리틸; Lys, Trp의 경우에는 tert-부톡시-카르보닐; 및 Arg의 경우에는 2,2,4,6,7-펜타메틸디히드로벤조푸란-5-술포닐; His는 Boc-His(Trt)-OH로서 서열 조립체의 말단에 도입됨. 아미노산 2 (L-메티오닌-술폰)는 Fmoc-L-메티오닌-술폰-COOH의 아실화에 의해 도입되었다. 알파 메틸 아미노산을 함유하는 모든 서열의 경우에, 알파 메틸 아미노산 및 상응하는 하기 잔기의 혼입은 HOAt (히드록시벤조아자트리아졸) 및 DIC (N,N'-디이소프로필카르보디이미드)와의 수동 커플링에 의해 수행되었다. 링커-지질 유도체화를 위해 사용되는 위치로, 리신 또는 pAF (p-아미노메틸-L-페닐알라닌)는 측쇄 아미노 기 상의 Dde [1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥스-1-일리덴)에틸] 또는 Alloc (알릴옥시-카르보닐) 보호기와 함께 혼입되었다. 서열 ID 91에서 링커 유도체화를 위해 사용되는 위치는 HOAt, DIC를 사용하는 수동 커플링으로 Fmoc-Nle(1,2,3-트리아졸-5-PEG2-NH-ivDde로서 혼입되었다. 이중 지질을 갖는 서열인, 서열 ID 25, 29 및 30의 경우에, 위치 10은 Lys(Alloc)-OH로서 혼입되었고, 지질 이산 유도체화를 위한 제2 위치는 Lys(Dde)-OH로서 혼입되었다. pAF [Fmoc-4-(Dde-아미노메틸)-페닐알라닌] 및 Fmoc-Nle(1,2,3-트리아졸-5-PEG2-NH-ivDde 아미노산은 하기 기재된 바와 같이 합성되었다.
서열 조립체의 말단에서, 링커/지질 유도체화를 계속하기 위해, pAF(Dde) 또는 Lys(Dde) 또는 Nle(1,2,3-트리아졸-5-PEG2-NH-ivDde의 Dde 보호기는 DMF 중 2% 히드라진의 처리에 의해 제거되었다. Lys 또는 pAF 또는 Nle(1,2,3-트리아졸-5-PEG2-NH2의 측쇄는 활성화제로서 HOAt 및 DIC를 사용하는 Fmoc-Glu-OtBu (γ-글루탐산), Fmoc-PEG2 [8-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐-아미노)-3,6-디옥사옥탄산] 및 지질 이산 (; 헥사데칸디오산;; 옥타데칸디오산;; 에이코산디오산)의 혼입에 의해 다양한 링커 및 지방 이산으로 유도체화되었다.
이중 지질화된 서열 ID 25, 29, 30의 경우에, Lys10으로부터의 Alloc 보호기가 먼저 DCM (디클로로메탄) 중 Pd(PPh3)4 및 PhSiH3으로의 처리에 의해 제거된 다음, Fmoc-Glu-OtBu (γ-글루탐산) 및 헥산산으로의 유도체화가 이어졌다. 이어서, 다른 Lys로부터의 Dde의 탈보호 후에 이어지는 링커/지질 이산으로의 유도체화가 다른 지질화된 유사체에 대해 상기 기재된 바와 같이 수행되었다.
합성이 끝나면, 건조 펩티드-레진을 개별적으로 실온에서 1.5시간 동안 25 mL의 절단 혼합물, 즉, 88% TFA, 5% 페놀, 2% 트리이소프로필실란 및 5% 물로 처리하였다. 각각의 레진을 여과하고, 이어서 냉 메틸-t-부틸 에테르에 첨가하여 펩티드를 침전시켰다. 원심분리 후에, 펩티드 펠릿을 새로운 냉 메틸-t-부틸 에테르로 세척하여 유기 스캐빈저를 제거하였다. 이 과정을 2회 반복하였다. 최종 펠릿을 건조시키고, H2O, 20% 아세토니트릴 중에 재현탁시키고, 동결건조시켰다. 조 펩티드 (3 mL의 DMSO 중 140 mg)를 정제용 워터스 델타팩 C4 (40 x 200 mm, 15 μm, 300Å)를 사용하고, 용리액으로서 (A) 물 중 0.1% TFA 및 (B) 아세토니트릴 중 0.1% TFA를 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하였다.
분석용 HPLC를 45℃에서 BEH300 C4 액퀴티 워터스 칼럼 2.1x100 mm, 1.7μm를 사용하는 액퀴티 UPLC 워터스 크로마토그래프 상에서, 용매로서 H2O, 0.1% TFA (A) 및 CH3CN, 0.1% TFA (B)를 사용하여 수행하였다. 펩티드를 액퀴티 SQ 검출기 상에서 전기분무 질량 분광측정법에 의해 특징화하였다.
Fmoc-4-(Dde-아미노메틸)-페닐알라닌의 합성.
Figure 112020041292970-pct00033
Fmoc-4-(Boc-아미노메틸)-페닐알라닌을 1시간 동안 DCM/TFA 2/1 중에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하여 고체를 수득하였다. 수득된 조 물질을 EtOH (19 mM) 중에 용해시키고, DIPEA (5 당량) 및 디메돈 (1.1 당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 60℃에서의 3시간 후에, 용액을 TFA를 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 AcOEt로 처리하고, HCl 1N로 세척하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 최종 생성물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 Et2O로 추가로 처리하여 고체를 수득하였다.
최종 화합물을 45℃에서 BEH300 C18 액퀴티 워터스 2.1x100 mm, 1.7μm를 사용하는 액퀴티 UPLC 워터스 크로마토그래프 상에서, 용매로서 H2O, 0.1% TFA (A) 및 CH3CN, 0.1% TFA (B)를 사용하고 하기 구배: 1 min 이내에 10% A → 10% B, 4 min 이내에 10% B → 90% B, 0.4 mL/min의 유량을 사용하여 특징화하였다. 보호된 아미노산을 액퀴티 SQ 검출기 상에서 전기분무 질량 분광측정법에 의해 특징화하였다 (Mw 실측치: 581.5 Da; Mw 예상치: 580.67 Da).
Fmoc-Nle(1,2,3-트리아졸-5-PEG2-NH-ivDde:
Figure 112020041292970-pct00034
의 합성은 하기와 같았다.
Figure 112020041292970-pct00035
TFA (0.013 mL, 0.175 mmol)를 rt에서 에탄올 (15 mL) 중 2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에탄아민 (250 mg, 1.746 mmol) 및 5,5-디메틸-2-(3-메틸부타노일)시클로헥산-1,3-디온 (0.763 mL, 3.49 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, 용매를 회전-증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: DCM 중 0-15% 메탄올)에 의해 정제하여 5,5-디메틸-2-(3-메틸-1-((2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에틸)아미노)부틸리덴)시클로헥산-1,3-디온을 담황색 오일로서 82% 수율로 제공하였다.
Figure 112020041292970-pct00036
Fmoc-Lys(N3)-OH (500 mg, 1.268 mmol)의 DCM (디클로로메탄) 용액을 물 (3 mL/mmol NaHCO3) 중 NaHCO3 (1 당량)의 용액에 천천히 첨가하였다. 이를 DCM (1.1 mL/mmol 알릴 브로마이드) 중 TBAB (테트라부틸암모늄 브로마이드; 1 당량) 및 알릴 브로마이드 (5.28 당량)의 용액에 첨가하였다. 에멀젼을 실온에서 24 h 동안 격렬하게 교반하고, 이어서 DCM으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트:헥산 0-50%)에 의해 정제하여 생성물 (S)-알릴 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-6-아지도헥사노에이트를 백색 고체로서 92% 수율로 수득하였다.
Figure 112020041292970-pct00037
글로브박스에서, Cp*RuCl(PPh3)2 (65.6 mg, 0.082 mmol)를 격막 캡을 갖는 마이크로웨이브 튜브에 첨가하였다. 디옥산 (5 mL)을 첨가하였다. 5,5-디메틸-2-(3-메틸-1-((2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에틸)아미노)부틸리덴)시클로헥산-1,3-디온 (360 mg, 1.030 mmol)을 디옥산 (2.5 mL) 중에 용해시키고, 촉매 용액에 첨가하였다. 마지막으로, (S)-알릴 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-6-아지도헥사노에이트 (448 mg, 1.030 mmol)를 디옥산 (2.5 mL) 중에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 60℃의 오일 조에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (80 g SiO2, 에틸 아세테이트:헥산 0-60%, 이어서 디클로로메탄/메탄올 0-20%)에 의해 정제하여 생성물 (S)-알릴 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-6-(5-((2-(2-((1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥실리덴)-3-메틸부틸)아미노)에톡시)에톡시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사노에이트를 담황색 고체로서 60% 수율로 제공하였다.
Nle(1,2,3-트리아졸-4-C15)의 합성
링커가 C15 알킬인 Nle(1,2,3-트리아졸-4-C15)의 구조는 하기에 의해 나타내어진다:
Figure 112020041292970-pct00038
하기 화학식:
Figure 112020041292970-pct00039
의 본 발명의 GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드를 하기 기재된 클릭 화학을 통해 링커에 연결시켰다:
Figure 112020041292970-pct00040
Figure 112020041292970-pct00041
(바이오펩테크(Biopeptek) #173501-2, 100 mg, 0.030 mmol) 및 헵타데스-1-인 (10.57 mg, 0.045 mmol)을 DMSO (6 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에, 수조에서 수성 아스코르브산나트륨 (5904 μl, 0.119 mmol)과 새로 혼합된 물 중 CuSO4*5H2O (3.0 mg/ml, 1.979 ml, 0.024 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 30초 동안 N2로 버블링하고, 이어서 밀봉하여 18시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 이어서, 반응 pH를 TFA를 사용하여 pH 3으로 조정하였다. 생성된 투명 용액을 여과하여 정제하였다 (RPLC, 칼럼: 워터스 CSH C18 5μ, 19x150 mm; 유량: 25 ml/min; 구배: 0.05% TFA가 함유된 물/ACN (아세토니트릴) 35-42%). 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조시켜 표제 화합물 (10.1 mg, 2.70 μmol, 9.06% 수율, 순도 96%)을 제공하였다.
실시예 2
하기 서열의 펩티드의 합성:
Figure 112020041292970-pct00042
범례: U= 아미노이소부티르산; 2= L-메티오닌 술폰; PEG2= 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산; γE= γ-글루탐산; C18-OH (옥타데칸디오산) = -CO-(CH2)16-COOH; tBu = tert 부틸; 및 fmoc = 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트.
펩티드를 링크-아미드 PS 레진 (노바바이오켐(Novabiochem), 로딩 0.35 mmol/g)을 사용하여, 180 μmol 규모의 펩티드 멀티신시사이저 심포니 (프로틴 테크놀로지스 인크.) 상에서 Fmoc/t-Bu 화학을 사용하는 고체 상 합성에 의해 합성하였다. 모든 아미노산을 DMF (디메틸 포름아미드) 중에 0.3 M 농도로 용해시켰다. 아미노산을 DMF 중 0.3 M 용액으로서 등몰량의 HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트) 및 NMP (N-메틸 피롤리딘) 중 2M 용액으로서 2배 몰 과량의 DIEA (N,N-디이소프로필-에틸아민)로 활성화시켰다. 아실화 반응을 일반적으로 1시간 동안 레진 유리 아미노 기 상에서 5배 과량의 활성화된 아미노산을 사용하여 수행하고, 이중 45분 아실화 반응을 His1에서 Thr7로, F22에서 V23으로, 또한 D15에서 Aib16으로 수행하였다. 측쇄 보호기는 하기와 같았다: Glu, Ser, D-Ser (ser), Thr 및 Tyr의 경우에는 tert-부틸; Asn, Gln 및 His의 경우에는 트리틸; Lys, Trp의 경우에는 tert-부톡시-카르보닐; 및 Arg의 경우에는 2,2,4,6,7-펜타메틸디히드로-벤조푸란-5-술포닐. His는 Boc-His(Trt)-OH로서 서열 조립체의 말단에 도입되었다. 아미노산 알파-아미노이소부티르산 (Aib)은 Fmoc-Aib-OH의 아실화에 의해 도입되었다. 아미노산 γ-Glu (γ-글루탐산)는 Fmoc-Glu-OtBu의 아실화에 의해 도입되었다. 아미노산 2 (L-메티오닌-술폰)는 Fmoc-L-메티오닌-술폰-COOH의 아실화에 의해 도입되었다. 링커-지질 유도체화를 위해 사용되는 리신은 아미노 기의 측쇄 상의 Dde [1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥스-1-일리덴)에틸] 보호기와 함께 혼입되었다. 조립 후에, Lys의 Dde 보호기 (Dde)는 DMF 중 2% 히드라진의 처리에 의해 제거되었다. Lys의 측쇄는 DMF 중에서 활성화제로서 HOAt (1-히드록시-7-아자벤조트리아졸) 및 DIC를 사용하여 Fmoc-PEG2 [8-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐-아미노)-3,6-디옥사옥탄산], Fmoc-Glu-OtBu (γ-글루탐산)로 유도체화되었다. 지질 이산 (옥타데칸디오산)은 NMP 중에서 활성화제로서 HOAt 및 DIC를 사용하여 수동으로 도입되었다. 합성이 끝나면, 건조 펩티드-레진을 개별적으로 실온에서 3시간 동안 35 mL의 절단 혼합물, 즉, 88% TFA (트리플루오로아세트산), 5% 페놀, 2% 트리이소프로필실란 및 5% 물로 처리하였다. 각각의 레진을 여과하고, 이어서 냉 메틸-t-부틸 에테르에 첨가하여 펩티드를 침전시켰다. 원심분리 후에, 펩티드 펠릿을 새로운 냉 메틸-t-부틸 에테르로 세척하여 유기 스캐빈저를 제거하였다. 이 과정을 2회 반복하였다. 최종 펠릿을 건조시키고, H2O, 20% 아세토니트릴 중에 재현탁시키고, 동결건조시켰다. 조 펩티드를 정제용 워터스 델타팩 C4 (40 x 200 mm, 15 μm, 300Å)를 사용하고, 용리액으로서 (A) 물 중 0.1% TFA 및 (B) 아세토니트릴 중 0.1% TFA를 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하여 순수한 선형 펩티드를 수득하였다. 최종 펩티드를 45℃에서 BEH130 C4 액퀴티 워터스 2.1x100 mm, 1.7μm를 사용하는 액퀴티 UPLC 워터스 크로마토그래프 상에서, 용매로서 H2O, 0.1% TFA (A) 및 CH3CN, 0.1% TFA (B)를 사용하여 특징화하였다. 펩티드를 액퀴티 SQ 검출기 상에서 전기분무 질량 분광측정법에 의해 특징화하였다. (MW 실측치: 4140.6 Da; MW 예상치: 4141.67).
실시예 3
글루카곤 수용체 (GCGR) 및 GLP-1 수용체 (GLP1R)에서의 펩티드의 활성을 cAMP 활성 검정으로 측정하였다.
GCG/GLP-1 수용체 공-효능제 펩티드를 100% DMSO (디메틸 술폭시드) 중에 용해시키고, 연속 희석하여 10 포인트 역가를 생성하였다. 이어서, 펩티드 용액을 384-웰 검정 플레이트로 옮겼다 (150 nL/웰). 인간 GLP1R 또는 인간 GCGR을 발현하는 즉시 검정가능한 동결 세포를 DMEM 배지 (깁코(GIBCO)®), 10% FBS (깁코®), 1x NEAA (깁코®), 1x P/S (깁코®), 10ug/mL 블라스티시딘 (깁코®) 및 200 μg/mL 히그로마이신 (깁코®)으로 이루어진 성장 배지 중에 현탁시켰다. 이어서, 세포를 20% 인간 혈청 (MP 바이오메디칼(MP Biomedical))의 존재 하에 또는 그의 부재 하에, PBS (깁코®), 7.5% BSA (퍼킨 엘머(Perkin Elmer)), 100 μM RO 20-1724 (시그마(Sigma))로 이루어진 검정 완충제로 희석하였다. 이어서, 세포 현탁액 (15 μL)을 펩티드 용액을 함유하는 검정 플레이트에 첨가하였다 (인간 GCGR의 경우에는 30,000개 세포/웰; 인간 GLP1R의 경우에는 10,000개 세포/웰). 세포를 실온의 암실에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. cAMP의 생산을 히트헌터(HitHunter)™ cAMPXS 키트 (디스커버X(DiscoverX))를 사용하여 제조업체 프로토콜에 따라 결정하였다. 플레이트를 실온의 암실에서 밤새 인큐베이션하였다. 발광을 엔비전 멀티라벨 플레이트 리더 (퍼킨 엘머)를 사용하여 측정하였다. 천연 GLP-1 및 글루카곤 (바켐(Bachem))을 대조군 펩티드로서 사용하였다. EC50 값을 레벤버그-마쿼트 알고리즘에 기반하여 4 파라미터 로지스틱 피팅을 사용하여 계산하였다. 그 결과가 표 2에 제시되어 있다.
Figure 112020041292970-pct00043
Figure 112020041292970-pct00044
Figure 112020041292970-pct00045
Figure 112020041292970-pct00046
실시예 3
식이 유도 비만 (DIO) 마우스는 항비만 화합물의 효능 연구에서 인간 대용으로 오랫동안 사용되어 왔다. 비만 화합물의 연구에서 이러한 마우스로부터 얻어진 결과는 인간에 대해 해석가능하다 (예를 들어, 본원에 그 전문이 참조로 포함되는 문헌 [Nilsson et al. Acta Pharmacologia Sinica 33: 173-181 (2012)] 참조). 따라서, DIO 마우스는 비만을 치료하도록 의도된 화합물의 효능을 시험함에 있어서 인간 대용으로 유용하다.
DIO 마우스를 그룹당 8마리 마우스의 그룹으로 나누고, 각 그룹의 초기 평균 체중, 음식물 섭취 및 기저 글루코스를 대조하였다. 각각의 마우스 그룹에 단일 용량의 펩티드 또는 비히클 대조군을 피하로 (sc) 주사하였다. 투여되는 용량은 3 내지 300 nmol/kg에서 달라질 수 있다. 체중 및 음식물 섭취를 초기 투약 후 4일 동안 매일 측정하였다. 혈액 글루코스를 투약 후 5시간에 측정하고, 이어서 4일 동안 매일 측정하였다. 별개의 마우스 세트를 동일한 용량의 각각의 펩티드로 치료하였다. sc 주사 후 5시간, 24시간, 48시간 및 72시간에 연속 혈액을 채취하여 약물 노출을 측정하였다.
본 발명은 예시된 실시양태를 참조하여 본원에 기재되어 있으나, 본 발명이 이들로 제한되지는 않는다는 것이 이해되어야 한다. 본원의 교시에 접근할 수 있는 관련 기술분야의 통상의 기술자는 그의 범주 내에 포함되는 추가의 변형 및 실시양태를 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 본원에 첨부된 청구범위에 의해서만 제한된다.
SEQUENCE LISTING <110> Merck Sharp & Dohme Corp. Palani, Anandan Deng, Qiaolin Huang, Chunhui Zhu, Yuping Bianchi, Elisabetta Orvieto, Federica <120> LONG-ACTING CO-AGONISTS OF THE GLUCAGON AND GLP-1 RECEPTORS <130> 24441-WO-PCT <150> 62/562674 <151> 2017-09-25 <160> 127 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP565 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is Lys(PEG2PEG2-gammaGlu-EC20-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Lys(PEG2PEG2-gammaGlu-EC20-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is alpha-Methyl-L-Aspartic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 1 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr 20 25 <210> 2 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP579 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) 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Sequence <220> <223> peptide TP658 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is p-aminomethyl-L-phenylalanine(PEG2PEG2-gammaGlu-C16-OH) <220> <221> misc_feature <222> (16)..(16) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Thr conjugated to Lys-gammaGlu-NH2 <400> 60 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Ala Xaa 20 25 <210> 61 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP659 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is D-Serine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is p-aminomethyl-L-phenylalanine(PEG2PEG2-gammaGlu-C16OH) <220> <221> misc_feature <222> (16)..(16) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> MISC_FEATURE 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<220> <223> peptide TP699 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Lys(PEG2PEG2-gammaGlu-C18-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 84 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Lys Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 85 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP700 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Lys(PEG2PEG2-gammaGlu-C18-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 85 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Glu Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 86 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP701 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Lys(PEG2PEG2-gammaGlu-C18-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 86 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 87 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP702 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Lys(PEG2PEG2-gammaGlu-C18-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 87 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 88 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP703 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is Lys(PEG2PEG2-gammaGlu-C18-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 88 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Lys Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 89 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP704 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is Lys(PEG2PEG2-gammaGlu-C18-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 89 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 90 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP705 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is Lys(PEG2PEG2-gammaGlu-C18-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 90 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Glu Trp Leu Xaa Lys Thr 20 25 <210> 91 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP712 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is Nle(1,2,3-triazole-5- PEG2PEG2-gammaGlu-C18-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 91 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 92 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP713 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is Lys(PEG2PEG2-gammaGlu-C18-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is alpha-Methyl-L-Aspartic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 92 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa 20 25 <210> 93 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP735 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is Lys(PEG2PEG2-gammaGlu-C18-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is alpha-Methyl-L-Aspartic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Thr-OH <400> 93 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 94 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP736 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is Lys(PEG2PEG2-gammaGlu-C18-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Thr-OH <400> 94 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Xaa 20 25 <210> 95 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP737 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Lys(PEG2PEG2-gammaGlu-C18-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Thr-OH <400> 95 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asp Xaa 20 25 <210> 96 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP811 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Lys(PEG2PEG2-gammaGlu-C16-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 96 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 97 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP812 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is Lys(PEG2PEG2-gammaGlu-C16-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 97 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 98 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP813 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Lys(PEG2PEG2-gammaGlu-C16-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 98 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 99 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP814 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is Lys(PEG2PEG2-gammaGlu-C16-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 99 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Glu Thr 20 25 <210> 100 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP815 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Lys(PEG2PEG2-gammaGlu-C16-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 100 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Glu Thr 20 25 <210> 101 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP825 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Lys(PEG2PEG2-gammaGlu-C16-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 101 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Glu Thr 20 25 <210> 102 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP826 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is Lys(PEG2PEG2-gammaGlu-C16-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is gammaGlu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 102 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr 20 25 <210> 103 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP827 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Lys(PEG2PEG2-gammaGlu-C16-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is gammaGlu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 103 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr 20 25 <210> 104 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP828 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Lys(PEG2PEG2-gammaGlu-C16-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is gammaGlu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 104 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Xaa Thr 20 25 <210> 105 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid, D-Serine, or alpha-Methyl-L-Serine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Lys or p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty acid provided that the amino acid at position 20 or 24 is a Lys conjugated to a fatty diacid or Tyr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid, Ala, Ser, or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is Lys conjugated to a fatty diacid, p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty diacid, norleucine conjugated to a fatty diacid, or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Lys conjugated to a fatty diacid or p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty diacid, Asp, alpha-methyl-L-phenylalanine, or alpha-Methyl-L-Aspartic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Gln, Lys conjugated to a fatty diacid, or p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty diacid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Xaa is Trp or alpha-methyl-L-tryptophan <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-Met sulphone or Leucine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Glu, Asp, alpha-Methyl-L-Aspartic acid, Lys, alpha-aminoisobutyric acid, Ala, Lys conjugated to a fatty diacid or p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty diacid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Tyr has a C-terminal amide when 30 is absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> Xaa is absent or Lys linked at the C-terminus to gamma-Glu when 27 is Leu or L-Met-sulphone and 28 is Ala, alpha-aminoisobutyric acid, alpha-Methyl-L-Aspartic acid, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> Lys conjugated to a fatty diacid, with the proviso that for each co-agonist peptide, only one of 10, 20, 21, 24, or 28 is conjugated to a fatty diacid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> Xaa has a C-terminal amide when present <400> 105 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Leu Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Thr Xaa 20 25 30 <210> 106 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid, D-Serine, or alpha-Methyl-L-Serine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Lys or p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty acid provided that the amino acid at position 20 or 24 is a Lys conjugated to a fatty diacid or Tyr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid, Ala, Ser, or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is Lys conjugated to a fatty diacid, p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty diacid, norleucine conjugated to a fatty diacid, or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Lys conjugated to a fatty diacid or p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty diacid, Asp, alpha-methyl-L-phenylalanine, or alpha-Methyl-L-Aspartic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Gln, Lys conjugated to a fatty diacid, or p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty diacid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Xaa is Trp or alpha-methyl-L-tryptophan <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-Met sulphone or Leucine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Glu, Asp, alpha-Methyl-L-Aspartic acid, Lys, alpha-aminoisobutyric acid, Ala, Lys conjugated to a fatty diacid or p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty diacid; <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> with the proviso that for each co-agonist peptide, only one of 10, 20, 21, 24, or 28 is conjugated to a fatty diacid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 106 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Leu Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Thr 20 25 <210> 107 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Lys or p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty acid provided that the amino acid at position 20 or 24 is a Lys conjugated to a fatty diacid or Tyr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid, Ala, Ser, or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is Lys conjugated to a fatty diacid, p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty diacid, norleucine conjugated to a fatty diacid, or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Lys conjugated to a fatty diacid or p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty diacid, Asp, alpha-methyl-L-phenylalanine, or alpha-Methyl-L-Aspartic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Gln, Lys conjugated to a fatty diacid, or p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty diacid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Xaa is Trp or alpha-methyl-L-tryptophan <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-Met sulphone or Leucine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Glu, Asp, alpha-Methyl-L-Aspartic acid, Lys, alpha-aminoisobutyric acid, Ala, Lys conjugated to a fatty diacid or p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty diacid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 107 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Leu Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Thr 20 25 <210> 108 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid, D-Serine, or alpha-Methyl-L-Serine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is Thr, Phe or Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa is Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr, norleucine conjugated to a fatty acid, p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty diacid, Lys conjugated to a fatty acid provided that the amino acid at position 20 or 24 is a Lys conjugated to a fatty diacid, or <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty acid provided that the amino acid at position 24 is a Lys conjugated to a fatty diacid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa is Lys, or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa is Tyr, Leu, or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa is Leu, or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa is Asp, Glu, alpha-Methyl-L-Aspartic acid, or alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid, Ala, Glu, Ser, Arg, or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa is Arg, Lys, Leu, or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa is Ala, or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is Gln, Lys, Lys conjugated to a fatty diacid, p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty diacid, or norleucine conjugated to a fatty diacid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Asp, Phe, Glu, alpha-Methyl-L-Aspartic acid, Lys conjugated to a fatty diacid, or p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty diacid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> Xaa is Phe, Val, or alpha-methyl-L-phenylalanine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> Xaa is Val, or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Gln, Glu, Lys conjugated to a fatty diacid, or p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty diacid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Xaa is Trp, or alpha-methyl-L-tryptophan <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone, or Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Asp, alpha-Methyl-L-Aspartic acid alpha-aminoisobutyric acid, Ala, Lys, Gln, Glu, gamma-glutamic acid, Lys conjugated to a fatty diacid, or p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty diacid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Thr-OH, Thr-NH2, or Thr(Lys-gamma-glutamic acid)NH2 with the proviso that for each co-agonist peptide, only one or two of 10, 20, 21, 24, or 28 is conjugated to a fatty diacid <400> 108 His Xaa Gln Gly Thr Phe Xaa Ser Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 109 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP564 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is Lys(PEG2PEG2-gammaGlu-C20-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Lys(PEG2PEG2-gammaGlu-C20-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 109 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 110 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP575 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Lys(PEG2PEG2-gammaGlu-C18-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 110 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Xaa Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 111 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP597 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is Lys(PEG2PEG2-gammaGlu-C18-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 111 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Leu Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 112 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP598 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is Lys(PEG2PEG2-gammaGlu-C18-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 112 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Lys Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 113 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP604 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is p-aminomethyl-L-phenylalanine(PEG2PEG2-gammaGlu-C18-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 113 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr 20 25 <210> 114 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP443 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is p-aminomethyl-L-phenylalanine(PEG2PEG2-gammaGlu-C18-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 114 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 115 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP608 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Lys(PEG5-gammaGlu-C18-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is alpha-Methyl-L-Aspartic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 115 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr 20 25 <210> 116 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP609 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is p-aminomethyl-L-phenylalanine(PEG2PEG2-gammaGlu-C18-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is alpha-Methyl-L-Aspartic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 116 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Leu Xaa Thr 20 25 <210> 117 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP628 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is Lys(PEG2-gammaGlu-C18-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is alpha-Methyl-L-Aspartic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 117 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr 20 25 <210> 118 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP630 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is Lys(PEG2PEG2-gammaGlu-C16-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Xaa is alpha-methyl-L-tryptophan <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 118 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Xaa Leu Xaa Asp Thr 20 25 <210> 119 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP640 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is Lys(PEG2PEG2-gammaGlu-C18-OH) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-methionine sulphone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is alpha-Methyl-L-Aspartic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 119 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Leu Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Thr 20 25 <210> 120 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP829 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is D-Serine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Nle(1,2,3-triazole-4-C15) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 120 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 121 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP830 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is D-Serine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Nle(1,2,3-triazole-4-gammaGlu-C16) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 121 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 122 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide TP831 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is D-Serine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Nle(1,2,3-triazole-4-C4-Lys-C16) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 122 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 123 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid, D-Ser, or alpha-Methyl-L-Serine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa is Asp, or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Lys or p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty acid provided that the amino acid at position 20 or 24 is a Lys conjugated to a fatty diacid or Tyr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid, Ala, Ser, or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is Lys conjugated to a fatty diacid, p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty diacid, norleucine conjugated to a fatty diacid, or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Lys conjugated to a fatty diacid or p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty diacid, Asp, alpha-methyl-L-phenylalanine, or alpha-Methyl-L-Aspartic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Gln, Lys conjugated to a fatty diacid, or p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty diacid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Xaa is Trp or alpha-methyl-L-tryptophan <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-Met sulphone or Leucine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Glu, Asp, alpha-Methyl-L-Aspartic acid, Lys, alpha-aminoisobutyric acid, Ala, Lys conjugated to a fatty diacid or p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty diacid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Try has a C-terminal amide when 30 is absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> Xaa is absent, or Lys linked at the C-terminus to gamma-Glu when 27 is Leu or L-Met-sulphone and 28 is Ala, alpha-aminoisobutyric acid, alpha-Methyl-L-Aspartic acid, or Lys conjugated to a fatty diacid; <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> with the proviso that for each co-agonist peptide, only one of 10, 20, 21, 24, or 28 is conjugated to a fatty diacid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> Xaa has a C-terminal amide when present <400> 123 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Xaa Xaa Ser Leu Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Thr Xaa 20 25 30 <210> 124 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid, D-Serine, or alpha-Methyl-L-Serine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa is Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Lys or p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty acid provided that the amino acid at position 20 or 24 is a Lys conjugated to a fatty diacid or Tyr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid, Ala, Ser, or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is Lys conjugated to a fatty diacid, p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty diacid, norleucine conjugated to a fatty diacid, or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Lys conjugated to a fatty diacid or p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty diacid, Asp, alpha-methyl-L-phenylalanine, or alpha-Methyl-L-Aspartic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Gln, Lys conjugated to a fatty diacid, or p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty diacid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Xaa is Trp or alpha-methyl-L-tryptophan <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-Met sulphone or Leucine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Glu, Asp, alpha-Methyl-L-Aspartic acid, Lys, alpha-aminoisobutyric acid, Ala, Lys conjugated to a fatty diacid or p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty diacid; with the proviso that for each co-agonist peptide, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> only one of 10, 20, 21, 24, or 28 is conjugated to a fatty diacid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 124 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Xaa Xaa Ser Leu Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Thr 20 25 <210> 125 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa is Asp, or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Lys or p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty acid provided that the amino acid at position 20 or 24 is a Lys conjugated to a fatty diacid or Tyr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is alpha-aminoisobutyric acid, Ala, Ser, or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is Lys conjugated to a fatty diacid, p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty diacid, norleucine conjugated to a fatty diacid, or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Lys conjugated to a fatty diacid or p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty diacid, Asp, alpha-methyl-L-phenylalanine, or alpha-Methyl-L-Aspartic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Xaa is Gln, Lys conjugated to a fatty diacid, or p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty diacid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> Xaa is Trp or alpha-methyl-L-tryptophan <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is L-Met sulphone or Leucine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Glu, Asp, alpha-Methyl-L-Aspartic acid, Lys, alpha-aminoisobutyric acid, or Ala, Lys conjugated to a fatty diacid or p-aminomethyl-L-phenylalanine conjugated to a fatty diacid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 125 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Xaa Xaa Ser Leu Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Thr 20 25 <210> 126 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is D-Serine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Lys conjugated to N3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is C-terminal amide <400> 126 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 127 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is D-Serine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Lys conjugated to N3 <400> 127 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp 20 25

Claims (34)

  1. 서열식별번호 1, 서열식별번호 2, 서열식별번호 3, 서열식별번호 4, 서열식별번호 5, 서열식별번호 9, 서열식별번호 10, 서열식별번호 11, 서열식별번호 12, 서열식별번호 13, 서열식별번호 14, 서열식별번호 15, 서열식별번호 16, 서열식별번호 17, 서열식별번호 18, 서열식별번호 19, 서열식별번호 20, 서열식별번호 21, 서열식별번호 22, 서열식별번호 23, 서열식별번호 24, 서열식별번호 25, 서열식별번호 26, 서열식별번호 27, 서열식별번호 28, 서열식별번호 29, 서열식별번호 30, 서열식별번호 31, 서열식별번호 32, 서열식별번호 33, 서열식별번호 34, 서열식별번호 35, 서열식별번호 36, 서열식별번호 37, 서열식별번호 38, 서열식별번호 39, 서열식별번호 40, 서열식별번호 41, 서열식별번호 42, 서열식별번호 43, 서열식별번호 44, 서열식별번호 45, 서열식별번호 47, 서열식별번호 48, 서열식별번호 117, 서열식별번호 49, 서열식별번호 118, 서열식별번호 50, 서열식별번호 51, 서열식별번호 52, 서열식별번호 54, 서열식별번호 55, 서열식별번호 56, 서열식별번호 57, 서열식별번호 58, 서열식별번호 119, 서열식별번호 64, 서열식별번호 65, 서열식별번호 66, 서열식별번호 67, 서열식별번호 68, 서열식별번호 69, 서열식별번호 70, 서열식별번호 71, 서열식별번호 72, 서열식별번호 73, 서열식별번호 74, 서열식별번호 75, 서열식별번호 76, 서열식별번호 77, 서열식별번호 78, 서열식별번호 79, 서열식별번호 80, 서열식별번호 81, 서열식별번호 82, 서열식별번호 83, 서열식별번호 84, 서열식별번호 85, 서열식별번호 86, 서열식별번호 87, 서열식별번호 88, 서열식별번호 89, 서열식별번호 90, 서열식별번호 91, 서열식별번호 92, 서열식별번호 93, 서열식별번호 94, 서열식별번호 95, 서열식별번호 96, 서열식별번호 97, 서열식별번호 98, 서열식별번호 99, 서열식별번호 100, 서열식별번호 101, 서열식별번호 102, 서열식별번호 103, 및 서열식별번호 104로 이루어진 군으로부터 선택되는 글루카곤/글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 공-효능제 펩티드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온.
  2. 서열식별번호 1, 서열식별번호 2, 서열식별번호 3, 서열식별번호 4, 서열식별번호 5, 서열식별번호 10, 서열식별번호 11, 서열식별번호 12, 서열식별번호 13, 서열식별번호 14, 서열식별번호 15, 서열식별번호 16, 서열식별번호 17, 서열식별번호 18, 서열식별번호 19, 서열식별번호 20, 서열식별번호 21, 서열식별번호 22, 서열식별번호 23, 서열식별번호 24, 서열식별번호 25, 서열식별번호 26, 서열식별번호 27, 서열식별번호 28, 서열식별번호 29, 서열식별번호 30, 서열식별번호 31, 서열식별번호 32, 서열식별번호 33, 서열식별번호 34, 서열식별번호 35, 서열식별번호 36, 서열식별번호 37, 서열식별번호 38, 서열식별번호 39, 서열식별번호 40, 서열식별번호 41, 서열식별번호 42, 서열식별번호 43, 서열식별번호 44, 서열식별번호 45, 서열식별번호 47, 서열식별번호 48, 서열식별번호 49, 서열식별번호 50, 서열식별번호 51, 서열식별번호 52, 서열식별번호 53, 서열식별번호 54, 서열식별번호 55, 서열식별번호 56, 서열식별번호 57, 서열식별번호 58, 서열식별번호 64, 서열식별번호 65, 서열식별번호 66, 서열식별번호 67, 서열식별번호 68, 서열식별번호 69, 서열식별번호 70, 서열식별번호 71, 서열식별번호 72, 서열식별번호 73, 서열식별번호 74, 서열식별번호 75, 서열식별번호 76, 서열식별번호 77, 서열식별번호 78, 서열식별번호 79, 서열식별번호 80, 서열식별번호 81, 서열식별번호 82, 서열식별번호 83, 서열식별번호 84, 서열식별번호 85, 서열식별번호 86, 서열식별번호 87, 서열식별번호 88, 서열식별번호 89, 서열식별번호 90, 서열식별번호 91, 서열식별번호 92, 서열식별번호 93, 서열식별번호 94, 서열식별번호 95, 서열식별번호 96, 서열식별번호 97, 서열식별번호 98, 서열식별번호 99, 서열식별번호 100, 서열식별번호 101, 서열식별번호 102, 서열식별번호 103, 및 서열식별번호 104로 이루어진 군으로부터 선택되는 글루카곤/글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 공-효능제 펩티드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온.
  3. 제1항 또는 제2항의 글루카곤/글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 공-효능제 펩티드 중 어느 하나 이상의 유효량을 포함하는, 대사 질환 또는 장애에 대해 환자를 치료하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 대사 질환 또는 장애는 당뇨병, 비-알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비-알콜성 지방간염(NASH), 또는 비만을 포함하는 것인 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 당뇨병이 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 또는 임신성 당뇨병을 포함하는 것인 제약 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 환자가 1종 초과의 대사 질환 또는 장애를 갖는 것인 제약 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 대사 질환 또는 장애가 당뇨병 및 NASH, NAFLD, 또는 비만; 비만 및 NASH 또는 NAFLD; 당뇨병, NASH, 및 비만; 당뇨병, NAFLD, 및 비만; 또는 당뇨병 및 비만을 포함하는 것인 제약 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항의 공-효능제 펩티드의 유효량 및 인슐린 또는 인슐린 유사체의 유효량을 포함하는, 환자 또는 개체에서 대사 질환 또는 장애를 치료하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 대사 질환 또는 장애는 당뇨병, 비-알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비-알콜성 지방간염(NASH), 또는 비만을 포함하는 것인 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 인슐린 유사체가 인슐린 데테미르, 인슐린 글라진, 인슐린 레베미르, 인슐린 글루리신, 인슐린 데글루덱, 또는 인슐린 리스프로를 포함하는 것인 제약 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 당뇨병이 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 또는 임신성 당뇨병을 포함하는 것인 제약 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 환자 또는 개체가 당뇨병 및 NASH, NAFLD, 또는 비만; 비만 및 NASH 또는 NAFLD; 당뇨병, NASH, 및 비만; 당뇨병, NAFLD, 및 비만; 또는 당뇨병 및 비만으로부터 선택된 1종 초과의 대사 질환 또는 장애를 갖는 것인 제약 조성물.
  11. 서열식별번호 46, 서열식별번호 59, 서열식별번호 60, 서열식별번호 61, 서열식별번호 62, 서열식별번호 63, 서열식별번호 120, 서열식별번호 121, 및 서열식별번호 122로 이루어진 군으로부터 선택되는 글루카곤/글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 공-효능제 펩티드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 반대이온.
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