CN111132690A

CN111132690A - 胰高血糖素和glp-1受体的长效共激动剂

Info

Publication number: CN111132690A
Application number: CN201880062111.1A
Authority: CN
Inventors: A·帕拉尼; 邓巧临; 黄春辉; 朱渝萍; E·比安奇; F·奥维多
Original assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Current assignee: Merck Sharp and Dohme BV
Priority date: 2017-09-25
Filing date: 2018-09-21
Publication date: 2020-05-08
Also published as: RU2020114220A3; MX2020003217A; AU2018338184A1; EP3700550A4; US11566057B2; CA3220650A1; EP3700550A1; BR112020005841A2; CA3076496A1; JP2023071869A; US20200270325A1; MA50474A; KR20200057059A; KR102505628B1; AU2018338184B2; BR112020005841A8; JP2023171744A; JP2020535138A; WO2019060660A1; RU2020114220A

Abstract

描述了胰高血糖素和GLP‑1受体的长效共激动剂。

Description

胰高血糖素和GLP-1受体的长效共激动剂

技术领域

本发明涉及胰高血糖素和GLP-1受体的长效共激动剂肽。

背景技术

前高血糖素原(Pre-proglucagon)是一种158个氨基酸的前体多肽，其在不同组织中加工以形成许多不同的高血糖素原衍生肽，包括胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胰高血糖素样肽-2(GLP-2)和胃泌酸调节素(OXM)，它们参与多种生理功能，包括葡萄糖体内稳态、胰岛素分泌、胃排空和肠生长，以及食物摄入的调节。胰高血糖素是一种与前高血糖素原的氨基酸33-61对应的29氨基酸肽，而GLP-1作为与前高血糖素原的氨基酸72-108对应的37氨基酸肽产生。GLP-1(7-36)酰胺或GLP-1(7-37)酸是GLP-1的生物有效形式，其在GLP-1受体处表现出基本上等同的活性。

在低血糖症期间，当血糖水平降至正常以下时，胰高血糖素给肝脏发信号以分解糖原和释放葡萄糖，从而造成血糖水平向正常水平升高。低血糖症是胰岛素疗法在具有糖尿病所致的高血糖症(升高的血糖水平)的患者中的常见副作用。因此，胰高血糖素在葡萄糖调节中最公认的作用是抵消胰岛素的作用和维持血糖水平。

与胰高血糖素相比，GLP-1具有不同的生物活性。它的作用包括刺激胰岛素合成和分泌，抑制胰高血糖素分泌，和抑制食物摄入。已经证实GLP-1会减轻糖尿病患者中的高血糖症。艾塞那肽-4(Exendin-4)(一种来自蜥蜴毒液的肽，其与GLP-1具有约50％氨基酸同一性)活化GLP-1受体且同样已经被证实会减轻糖尿病患者中的高血糖症。

还有证据表明GLP-1和艾塞那肽-4可以减少食物摄入和促进重量减轻，所述效果不仅对糖尿病患者而且对遭受肥胖的患者都是有益的。肥胖患者具有较高的糖尿病、高血压、高脂血症、心血管疾病和肌肉骨骼疾病的风险。

胰高血糖素是一种在结构上与GLP-1相关的肽激素，其由于它的通过刺激糖原分解和糖原异生来增加血糖的急性能力而为人熟知(Jiang&Zhang，Am.J.Physio.lEndocrinol.Metab.284:E671-E678(2003))。较少知晓的是以产热、饱满感、脂解、脂肪酸氧化和生酮作用的增加为特征的胰高血糖素药理学的慢性作用(Habegger等人，Nat.Rev.Endocrinol.6:689-697(2010))。数十年以前首次报道了胰高血糖素的重复施用产生啮齿动物代谢的改善，伴有较低的体重(Salter，Am.J.Clin.Nutr.8:535-539(1960))。尽管如此，高血糖症的固有风险，特别是在胰岛素抵抗状态如T2DM中，已经使这些观察结果向人研究的转移复杂化。

激素胃泌酸调节素(OXM，胰高血糖素-37)是在肠和中枢神经系统(CNS)中加工的前高血糖素原的翻译后产物，并且响应于食物摄入而从肠中的L-细胞分泌。在1983年发现的OXM已经涉及食物摄入和能量消耗的调节(Jarrouse等人，Endocrinol.115:102-105(1984)；Schjoldager等人，Eur.J.Clin.Invest，18:499-503(1988))。OXM在大鼠中的中枢或外周施用会造成短期食物摄入的减少，对胃排空具有微小影响(Dakin等人，Endocrinology，142:4244-4250(2001)，Dakin等人.Endocrinology，145:2687-2695(2004))。OXM在大鼠中的重复脑室内施用会导致与成对饲养的动物相比升高的体核温度和降低的重量增加，从而提示对卡路里摄入和能量消耗的影响(Dakin等人，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab，283:E1173-E1177(2002))。

在有关的研究中，OXM的外周施用剂量依赖性地抑制禁食诱导的和黑暗期食物摄入，但是不同于GLP-1，对胃排空没有影响。在弓状核(ARC)中，OXM还会降低禁食饥饿素的水平和增加c-fos免疫反应性。OXM的重复7天IP施用会在大鼠中造成体重增加速率和肥胖的下降(参见Dakin等人，Endocrinology，145:2687-2695(2004))。在小鼠中OXM作用的研究已经证实，尽管OXM可以活化胰高血糖素(GCG)和GLP-1受体，但是OXM的厌食作用仅需要GLP-1受体，因为icv OXM会在胰高血糖素受体敲除的小鼠中抑制食物摄入。然而，OXM的厌食作用在GLP-1受体敲除的小鼠中完全缺失。此外，艾塞那肽-4会调节小鼠中的能量消耗，但OXM不会。因此，当在药理学浓度使用时，OXM似乎是对GLP-1受体的弱激动剂(参见Baggio等人，Gastroenterol.127:546-58(2004))。还发现OXM会在饲喂高脂肪饮食的小鼠中改善葡萄糖不耐受性(Dakin等人，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.294:E142-E147(2008)并独立于GLP-1受体而增加小鼠的原有心率(Sowden等人，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.292:R962-R970(2007)。还已经证实OXM通过G-α有差别地影响GLP-1受体β-抑制蛋白募集和信号传递(Jorgensen等人，J.Pharma.Exp.Therapeut.322:148-154(2007))并且在OXM的周围注射以后有差别地影响下丘脑神经元活化(Choudhri等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.350:298-306(2006))。

在人类中，OXM在正常重量健康受试者中的单次90分钟静脉内输注会使自助餐膳食的饥饿评分和食物摄入减少约19％。使累积12小时卡路里摄入减少约11％，没有报告恶心或食物适口性的变化(Cohen等人，J.Clin.Endocrinol.Metab，88:4696-4701(2003)；Lykkegaard等人，ADA Scientific Sessions，Abstract#1506-P(2003))。最近，在肥胖的健康志愿者(BMI约33)中历时4周阶段的OXM餐前注射导致在治疗第一天的卡路里摄入的显著减少(约25％)，这在研究过程中得到维持(4周以后35％减少)(Wynne等人，Diabetes 54:2390-2395(2005))。在研究结束时在治疗的受试者中观察到稳健的重量减轻(1.9％，安慰剂校正)。OXM的血浆水平类似于在输注研究中观察到的水平(峰浓度约950pM)。尽管OXM的不良体内稳定性(血浆t1/2<12分钟)需要相对较高的剂量，但是任何快速耐受的缺失以及轻度和短暂恶心的低发生率(约3％)使得该激素成为具有人验证和有吸引力的耐受性概况的少数肥胖靶标之一。

OXM具有非常短的半衰期且被细胞表面二肽基肽酶IV(DPP-IV)迅速地灭活(Zhu等人，J.Biol.Chem.278:22418-22423(2002)。然而，DPP-IV抑制剂在临床中效果居中(weight-neutral)，从而提示，可能需要超生理学水平的OXM(900-1000pM)以在人类中实现重量减轻。用于在人类中诱导重量减轻的OXM肽类似物已经成为公开的国际申请号WO03/022304、WO2004/062685、WO2006/134340和WO2010/096052的目标。

两篇独立的且同时的论文报告了相对平衡的GLP-1受体/GCG受体共激动剂的应用相对于纯GLP1R激动剂而言在啮齿动物肥胖的治疗中增强的效力和安全性，同时会改善血糖控制(Day等人，Nat.Chem.Biol.5:749-757(2009)；Pocai等人，Diabetes 58:2258-2266(2009))。相关重要的是与胃泌酸调节素(OXM)(胰高血糖素的一种内源性前体，其在餐后由空回肠的L-细胞分泌)以及GLP-1一起工作(Holst，Regul.Pept.93:45-51(2000)；Drucker，Nat.Clin.Pract.Endocrinol.Metab.1:22-31(2005)。

已经在公开的国际申请号WO2008/1010017、WO2009/155258、WO2011/075393、WO2012/177444和WO2012/177443中公开了经修饰以在GLP-1受体和GCG受体处具有不同活性程度的胰高血糖素肽类似物和衍生物。尽管在其中报道了一些公开的胰高血糖素肽类似物在GLP-1受体和GCG受体处具有活性；然而，仍然需要在GLP-1受体和GCG受体处具有活性或效能，并可以每天施用少于一次，例如每两天或三天一次，优选每周一次，同时保持可接受的临床状况的共激动剂肽。

发明内容

本发明提供了胰高血糖素类似物，其在GLP-1受体(GLP-1)和胰高血糖素(GCG)受体处显示活性，并且具有长效作用(long-acting profile)，包含延长的血清半衰期。这些GCG/GLP-1受体共激动剂肽可以具有至少一天、两天、三天、四天、五天、六天或七天的血清半衰期。

本文公开的GCG/GLP-1受体共激动剂肽可用于治疗代谢疾病或病症。此类代谢疾病或病症包括但不限于糖尿病(例如，1型糖尿病、2型糖尿病或妊娠糖尿病)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肥胖。在特定实施方式中，所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽可用于同时治疗一种或多种前述代谢病症。

在一个实施方式中，本发明提供了GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其包含下式

HX²QGTFTSDX¹⁰SLYLDX¹⁶RAAX²⁰X²¹FVX²⁴X²⁵LX²⁷X²⁸TX³⁰-NH₂(SEQ ID NO:105)

其中X²为α-氨基异丁酸(aib)、D-Ser或α-甲基-L-丝氨酸(α-MS)；X⁹为Asp或α-甲基-L-天冬氨酸(α-MD)；X¹⁰为缀合至脂肪酸的Lys或对氨基甲基-L-苯丙氨酸(pAF)，条件是20或24位的氨基酸为缀合至脂肪二酸的Lys、或Tyr；X¹⁶为aib、Ala、Ser或Glu；X²⁰为缀合至脂肪二酸的Lys、缀合至脂肪二酸的pAF、缀合至脂肪二酸的正亮氨酸(Nle)、或Gln；X²¹为缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF、Asp、α-甲基-L-苯丙氨酸(α-MF)或α-MD；X²⁴为Gln、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；X²⁵为Trp或α-甲基-L-色氨酸(α-MW)；X²⁷为L-Met砜或亮氨酸；X²⁸为Glu、Asp或α-MD、Lys、aib或Ala、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；并且X³⁰不存在，或当X²⁷为Leu或L-Met-砜且X²⁸为Ala、aib、α-MD或缀合至脂肪二酸的Lys时，为在C末端与γ-Glu连接的Lys；条件是，对于每种共激动剂肽，X¹⁰、X²⁰、X²¹、X²⁴或X²⁸中仅一个缀合至脂肪二酸。

在另一个实施方式中，本发明提供了GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其包含下式

HX²QGTFTSX⁹X¹⁰SLYLDX¹⁶RAAX²⁰X²¹FVX²⁴X²⁵LX²⁷X²⁸TX³⁰-NH₂(SEQ ID NO:123)

或其药学上可接受的盐或抗衡离子，其中X²为α-氨基异丁酸(aib)、D-Ser或α-甲基-L-丝氨酸(α-MS)；X⁹为Asp或Glu；X¹⁰为缀合至脂肪酸的Lys或对氨基甲基-L-苯丙氨酸(pAF)，条件是20或24位的氨基酸为缀合至脂肪二酸的Lys、或Tyr；X¹⁶为aib、Ala、Ser或Glu；X²⁰为缀合至脂肪二酸的Lys、缀合至脂肪二酸的pAF、缀合至脂肪二酸的正亮氨酸(Nle)、或Gln；X²¹为缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF、Asp、α-甲基-L-苯丙氨酸(α-MF)或α-MD；X²⁴为Gln、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；X²⁵为Trp或α-甲基-L-色氨酸(α-MW)；X²⁷为L-Met砜或亮氨酸；X²⁸为Glu、Asp或α-MD、Lys、aib或Ala、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；并且X³⁰不存在，或当X²⁷为Leu或L-Met-砜且X²⁸为Ala、aib、α-MD或缀合至脂肪二酸的Lys时，为在C末端与γ-Glu连接的Lys；条件是，对于每种共激动剂肽，X¹⁰、X²⁰、X²¹、X²⁴或X²⁸中仅一个缀合至脂肪二酸。在该实施方式的一个类别中，X⁹为Asp或Glu。在该实施方式的另一个类别中，X⁹为Asp。

HX²QGTFTSDX¹⁰SLYLDX¹⁶RAAX²⁰X²¹FVX²⁴X²⁵LX²⁷X²⁸T-NH₂(SEQ ID NO:106)

其中X²为α-氨基异丁酸(aib)、D-Ser或α-甲基-L-丝氨酸(α-MS)；X⁹为Asp或α-甲基-L-天冬氨酸(α-MD)；X¹⁰为缀合至脂肪酸的Lys或对氨基甲基-L-苯丙氨酸(pAF)，条件是20或24位的氨基酸为缀合至脂肪二酸的Lys、或Tyr；X¹⁶为aib、Ala、Ser或Glu；X²⁰为缀合至脂肪二酸的Lys、缀合至脂肪二酸的pAF、缀合至脂肪二酸的正亮氨酸(Nle)、或Gln；X²¹为缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF、Asp、α-甲基-L-苯丙氨酸(α-MF)或α-MD；X²⁴为Gln、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；X²⁵为Trp或α-甲基-L-色氨酸(α-MW)；X²⁷为L-Met砜或亮氨酸；X²⁸为Glu、Asp或α-MD、Lys、aib或Ala、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；条件是，对于每种共激动剂肽，X¹⁰、X²⁰、X²¹、X²⁴或X²⁸中仅一个缀合至脂肪二酸。

HX²QGTFTSX⁹X¹⁰SLYLDX¹⁶RAAX²⁰X²¹FVX²⁴X²⁵LX²⁷X²⁸T-NH₂(SEQ ID NO:124)

或其药学上可接受的盐或抗衡离子，其中X²为α-氨基异丁酸(aib)、D-Ser或α-甲基-L-丝氨酸(α-MS)；X⁹为Asp或Glu；X¹⁰为缀合至脂肪酸的Lys或对氨基甲基-L-苯丙氨酸(pAF)，条件是20或24位的氨基酸为缀合至脂肪二酸的Lys、或Tyr；X¹⁶为aib、Ala、Ser或Glu；X²⁰为缀合至脂肪二酸的Lys、缀合至脂肪二酸的pAF、缀合至脂肪二酸的正亮氨酸(Nle)、或Gln；X²¹为缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF、Asp、α-甲基-L-苯丙氨酸(α-MF)或α-MD；X²⁴为Gln、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；X²⁵为Trp或α-甲基-L-色氨酸(α-MW)；X²⁷为L-Met砜或亮氨酸；X²⁸为Glu、Asp或α-MD、Lys、aib或Ala、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；条件是，对于每种共激动剂肽，X¹⁰、X²⁰、X²¹、X²⁴或X²⁸中仅一个缀合至脂肪二酸。在该实施方式的一个类别中，X⁹为Asp或Glu。在该实施方式的另一个类别中，X⁹为Asp。

HX²QGTFTSDX¹⁰SLYLDX¹⁶RAAX²⁰X²¹FVX²⁴X²⁵LX²⁷X²⁸T-NH₂(SEQ ID NO:107)

其中X²为α-氨基异丁酸(aib)；X⁹为Asp或α-甲基-L-天冬氨酸(α-MD)；X¹⁰为缀合至脂肪酸的Lys或对氨基甲基-L-苯丙氨酸(pAF)，条件是20或24位的氨基酸为缀合至脂肪二酸的Lys、或Tyr；X¹⁶为aib、Ala、Ser或Glu；X²⁰为缀合至脂肪二酸的Lys、缀合至脂肪二酸的pAF、缀合至脂肪二酸的正亮氨酸(Nle)、或Gln；X²¹为缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF、Asp、α-甲基-L-苯丙氨酸(α-MF)或α-MD；X²⁴为Gln、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；X²⁵为Trp或α-甲基-L-色氨酸(α-MW)；X²⁷为L-Met砜或亮氨酸；X²⁸为Glu、Asp或α-MD、Lys、aib或Ala、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；并且X³⁰不存在，或当X²⁷为Leu或L-Met-砜且X²⁸为Ala、aib、α-MD或缀合至脂肪二酸的Lys时，为在C末端与γ-Glu连接的Lys；条件是，对于每种共激动剂肽，X¹⁰、X²⁰、X²¹、X²⁴或X²⁸中仅一个缀合至脂肪二酸。

在另一个实施方式中，本发明提供了GCG/GLP-1受体共激动剂肽。其包含下式

HX²QGTFTSX⁹X¹⁰SLYLDX¹⁶RAAX²⁰X²¹FVX²⁴X²⁵LX²⁷X²⁸T-NH₂(SEQ ID NO:125)，

或其药学上可接受的盐或抗衡离子，其中X2为α-氨基异丁酸(aib)；X⁹为Asp或Glu；X¹⁰为缀合至脂肪酸的Lys或对氨基甲基-L-苯丙氨酸(pAF)，条件是20或24位的氨基酸为缀合至脂肪二酸的Lys、或Tyr；X¹⁶为aib、Ala、Ser或Glu；X²⁰为缀合至脂肪二酸的Lys、缀合至脂肪二酸的pAF、缀合至脂肪二酸的正亮氨酸(Nle)、或Gln；X²¹为缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF、Asp、α-甲基-L-苯丙氨酸(α-MF)或α-MD；X²⁴为Gln、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；X²⁵为Trp或α-甲基-L-色氨酸(α-MW)；X²⁷为L-Met砜或亮氨酸；X²⁸为Glu、Asp或α-MD、Lys、aib或Ala、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；并且X³⁰不存在，或当X²⁷为Leu或L-Met-砜且X²⁸为Ala、aib、α-MD或缀合至脂肪二酸的Lys时，为在C末端与γ-Glu连接的Lys；条件是，对于每种共激动剂肽，X¹⁰、X²⁰、X²¹、X²⁴或X²⁸中仅一个缀合至脂肪二酸。在该实施方式的一个类别中，X⁹为Asp或Glu。在该实施方式的另一个类别中，X⁹为Asp。

在特定方面，所述脂肪二酸包含C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20脂肪二酸。在另一个方面，所述脂肪二酸包含C16或C18脂肪二酸。

在特定方面，所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽包含经由γ-Glu、γ-Glu接头(linker)缀合至Lys或pAF的脂肪二酸。

在特定方面，所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽包含经由PEG₂PEG₂-γ-Glu接头缀合至Lys或pAF的脂肪二酸，其中PEG₂为8-氨基-3,6-二氧杂辛酸。

在特定方面，所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽包含在X¹⁰处缀合至脂肪二酸的pAF。

在特定方面，所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽包含在X¹⁰处缀合至C16脂肪酸的Lys和在20或24位缀合至脂肪二酸的Lys。

在特定方面，所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽包含在X²⁰处缀合至脂肪二酸的pAF或缀合至脂肪二酸的Lys。

在特定方面，所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽包含在X²¹处缀合至脂肪二酸的pAF或缀合至脂肪二酸的Lys。

在特定方面，所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽包含在X²⁴处缀合至脂肪二酸的pAF或缀合至脂肪二酸的Lys。

在特定方面，所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽包含在X²⁸处缀合至脂肪二酸的pAF或缀合至脂肪二酸的Lys。

在另一个实施方式中，本发明提供了GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其选自TP565、TP579、TP583、TP584、TP578、TP580、TP581、TP582、TP588、TP589、TP590、TP592、TP594、TP576、TP577、TP586、TP587、TP591、TP593、TP595、TP596、TP599、TP600、TP601、TP602、TP603、TP605、TP606、TP607、TP610、TP611、TP612、TP613、TP614、TP615、TP616、TP617、TP618、TP619、TP620、TP621、TP622、TP623、TP624、TP625、TP626、TP627、TP629、TP631、TP632、TP633、TP634、TP635、TP636、TP637、TP638、TP639、TP657、TP658、TP659、TP660、TP661、TP662、TP663、TP664、TP665、TP666、TP667、TP672、TP673、TP674、TP675、TP676、TP677、TP678、TP679、TP680、TP681、TP682、TP683、TP685、TP693、TP699、TP700、TP701、TP702、TP703、TP704、TP705、TP712、TP713、TP735、TP736、TP737、TP811、TP812、TP813、TP814、TP815、TP825、TP826、TP827和TP828。前述GCG/CLP-1受体共激动剂肽具有如表1所示的结构。

所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽优选在胰高血糖素受体和/或GLP-1受体处具有可测量的活性。

在特定实施方式中，所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽在胰高血糖素和GLP-1受体中的每一处具有小于5nM的EC50。此类肽的实例包括选自以下的GCG/GLP-1受体共激动剂肽：TP584、TP578、TP580、TP581、TP582、TP588、TP590、TP592、TP594、TP576、TP577、TP586、TP587、TP591、TP593、TP595、TP596、TP599、TP600、TP601、TP602、TP603、TP605、TP606、TP607、TP612、TP614、TP615、TP616、TP617、TP618、TP619、TP620、TP621、TP622、TP623、TP624、TP625、TP626、TP627、TP629、TP631、TP633、TP634、TP635、TP636、TP637、TP638、TP657、TP658、TP659、TP660、TP661、TP662、TP663、TP664、TP665、TP672、TP673、TP674、TP675、TP676、TP677、TP678、TP679、TP680、TP681、TP682、TP683、TP685、TP702、TP704、TP705、TP712、TP713、TP735、TP736、TP737、TP811、TP812、TP813、TP814、TP815、TP825、TP826、TP827和TP828。在该实施方式的一个类别中，所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽选自所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽的药学上可接受的盐或抗衡离子。

HX²QGTFX⁷SX⁹X¹⁰SX¹²X¹³X¹⁴X¹⁵X¹⁶X¹⁷AX¹⁹X²⁰X²¹X²²X²³X²⁴X²⁵LX²⁷X²⁸ X²⁹(SEQ ID NO:108)

或其药学上可接受的盐或抗衡离子，其中X²为α-氨基异丁酸(aib)、D-Ser或α-甲基-L-丝氨酸(αMS)；X⁷为Thr、Phe或Leu；X⁹为Asp或Glu；X¹⁰为Tyr、缀合至脂肪酸的正亮氨酸(Nle)、缀合至脂肪二酸的对氨基甲基-L-苯丙氨酸(pAF)、缀合至脂肪酸的Lys，条件是20或24位的氨基酸为缀合至脂肪二酸的Lys、或缀合至脂肪酸的对氨基甲基-L-苯丙氨酸(pAF)，条件是24位的氨基酸为缀合至脂肪二酸的Lys；X¹²为Lys或Glu；X¹³为Tyr、Leu或Lys；X¹⁴为Leu或Asp；X¹⁵为Asp、Glu、α-甲基-L-天冬氨酸(αMD)或α-氨基异丁酸(aib)；X¹⁶为α-氨基异丁酸(aib)、Ala、Glu、Ser、Arg或Lys；X¹⁷为Arg、Lys、Leu或Ala；X¹⁹为Ala或Gln；X²⁰为Gln、Lys、缀合至脂肪二酸的Lys、缀合至脂肪二酸的对氨基甲基-L-苯丙氨酸(pAF)或缀合至脂肪二酸的正亮氨酸(Nle)；X²¹为Asp、Phe、Glu、α-甲基-L-天冬氨酸(αMD)、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；X²²为Phe、Val或α-甲基-L-苯丙氨酸(αMF)；X²³为Val或Gln；X²⁴为Gln、Glu、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；X²⁵为Trp或α-甲基-L-色氨酸(αMW)；X²⁷为L-甲硫氨酸砜(2)或Leu；X²⁸为Asp、α-甲基-L-天冬氨酸(αMD)、α-氨基异丁酸(aib)、Ala、Lys、Gln、Glu、γ-谷氨酸(γE)、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；并且X²⁹为Thr-OH、Thr-NH₂或Thr(Lys-γ-谷氨酸)NH₂；条件是，对于每种共激动剂肽，X¹⁰、X²⁰、X²¹、X²⁴或X²⁸中仅一个或两个缀合至脂肪二酸。

在该实施方式的一个类别中，条件是，对于每种共激动剂肽，X¹⁰、X²⁰、X²¹、X²⁴或X²⁸中的一个缀合至脂肪二酸。在该实施方式的另一个类别中，条件是，对于每种共激动剂肽，X¹⁰、X²⁰、X²¹、X²⁴或X²⁸中的两个缀合至脂肪二酸。

在另一个实施方式中，所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽选自TP564、TP565、TP579、TP583、TP584、TP575、TP578、TP580、TP581、TP582、TP585、TP588、TP589、TP590、TP592、TP594、TP576、TP577、TP586、TP587、TP591、TP593、TP595、TP596、TP597、TP598、TP599、TP600、TP601、TP602、TP603、TP604、TP605、TP443、TP606、TP607、TP608、TP609、TP610、TP611、TP612、TP613、TP614、TP615、TP616、TP617、TP618、TP619、TP620、TP621、TP622、TP623、TP624、TP625、TP626、TP627、TP628、TP629、TP630、TP631、TP632、TP633、TP635、TP636、TP637、TP638、TP639、TP640、TP657、TP658、TP659、TP660、TP661、TP662、TP663、TP664、TP665、TP666、TP667、TP672、TP673、TP674、TP675、TP676、TP677、TP678、TP679、TP680、TP681、TP682、TP683、TP685、TP693、TP699、TP700、TP701、TP702、TP703、TP704、TP705、TP712、TP713、TP735、TP736、TP737、TP811、TP812、TP813、TP814、TP815、TP825、TP826、TP827、TP828、TP829、TP830和TP831，或其药学上可接受的盐或抗衡离子。

由SEQ ID NO：105、106、107、108、123、124和125表示的前述GCG/GLP-1受体共激动剂肽排除WO2017074798的表1中公开的肽。

本发明还提供了一种组合物，其包含一种或多种任一前述GCG/GLP-1受体共激动剂肽以及药学上可接受的载体和/或药学上可接受的盐。

本发明还提供了一种用于治疗患者的代谢疾病或病症的方法，其包括向患者施用有效量的任一种或多种前述GCG/GLP-1受体共激动剂肽以治疗所述患者中的代谢疾病或病症。

本发明还提供了用于治疗患者的代谢疾病或病症的方法，其包括向患者施用有效量的包含任一种或多种所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽的组合物以治疗所述患者的代谢疾病或病症。

在特定方面，代谢疾病或病症为糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。在特定方面，糖尿病为I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。在特定方面，所述患者患有超过一种代谢疾病或病症，例如，糖尿病和NASH、NAFLD或肥胖；肥胖和NASH或NAFLD；糖尿病、NASH和肥胖；糖尿病、NAFLD和肥胖；或糖尿病和肥胖。

本发明还提供了任一前述GCG/GLP-1受体共激动剂肽在治疗代谢疾病或病症中的用途。

本发明还提供了任一前述GCG/GLP-1受体共激动剂肽或组合物在制备用于治疗代谢疾病或病症的药物中的用途。

在用途的特定方面，代谢疾病或病症为糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。在特定方面，糖尿病为I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。在特定方面，所述药物用于治疗超过一种代谢疾病或病症，例如，糖尿病和NASH、NAFLD或肥胖；肥胖和NASH或NAFLD；糖尿病、NASH和肥胖；糖尿病、NAFLD和肥胖；或糖尿病和肥胖。

还提供了用于治疗患者或个体中的代谢疾病或病症的方法，其包括：向所述患者或个体施用有效量的包含GCG/GLP-1受体共激动剂肽的任一前述组合物，并向所述患者或个体施用有效量的包含胰岛素或胰岛素类似物的组合物，以治疗所述患者或个体中的代谢疾病或病症。

在特定方面，在施用包含所述胰岛素或胰岛素类似物的组合物之前的某个时间施用包含所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽的组合物。在另一方面，在施用包含所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽的组合物之前的某个时间施用包含所述胰岛素或胰岛素类似物的组合物。在又一方面，同时施用包含所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽的组合物与包含所述胰岛素或胰岛素类似物的组合物。

在特定方面，所述胰岛素类似物为地特胰岛素(insulin detemir)、甘精胰岛素(insulin glargine)(U100或U300)、Levemir胰岛素(insulin levemir)、格鲁辛胰岛素(insulin glulisine)、德谷胰岛素(insulin degludec)或赖脯胰岛素(insulin lispro)。

本发明还提供了一种组合物，其包含任一前述GCG/GLP-1受体共激动剂肽；胰岛素或胰岛素类似物；以及药学上可接受的载体。在特定方面，所述胰岛素为人胰岛素或人胰岛素类似物，例如地特胰岛素、甘精胰岛素(U100或U300)、Levemir胰岛素、格鲁辛胰岛素、德谷胰岛素或赖脯胰岛素。

本发明还提供了包含任一前述GCG/GLP-1受体共激动剂肽；胰岛素或胰岛素类似物；以及药学上可接受的载体的组合物在治疗代谢疾病或病症中的用途。

在特定方面，代谢疾病或病症为糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。在其它方面，糖尿病为I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。本发明还提供了包含任一前述共激动剂肽；胰岛素或胰岛素类似物；以及药学上可接受的载体的组合物在制备用于治疗代谢疾病或病症的药物中的用途。在特定方面，代谢疾病或病症为糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。在其它方面，糖尿病为I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。

在特定方面，所述胰岛素类似物为地特胰岛素、甘精胰岛素(U100或U300)、Levemir胰岛素、格鲁辛胰岛素、德谷胰岛素或赖脯胰岛素。

定义

如本文所用，术语“约”是指所述数值或数值范围±10％，但并不意图将任何数值或数值范围仅指定为该较宽的定义。前面具有术语“约”的每个数值或数值范围也意图涵盖所述绝对数值或数值范围的实施方式。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”包括任何标准药物载体，如磷酸盐缓冲盐溶液、水、乳剂如油/水或水/油乳剂，以及各种类型的润湿剂。该术语还涵盖由美国联邦政府监管机构批准或在美国药典中列出的用于动物(包括人类)的任何制剂。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指保留母体化合物的生物活性的化合物的盐，并且其在生物学或其它方面不是不希望的。本文公开的许多化合物能够通过氨基和/或羧基或其类似基团的存在而形成酸式盐和/或碱式盐。

可以从无机和有机碱制备药学上可接受的碱加成盐。仅作为示例，从无机碱衍生出的盐包括钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。从有机碱衍生的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐。

如本文所用，术语“治疗”包括预防具体病症或状况，或减轻与具体病症或状况有关的症状，和/或预防或消除所述症状。例如，如本文所用的术语“治疗糖尿病”通常是指在正常水平的方向改变血糖水平，并且可以包括根据给定的情况提高或降低血糖水平。

如本文所用，胰高血糖素肽的“有效”量或“治疗有效量”是指无毒的但足以提供期望作用的肽的量。例如，一种期望作用将是预防或治疗高血糖症(例如，如通过更接近正常的血糖水平的改变而测量)，或者诱导重量减轻/预防重量增加(例如，如通过体重减轻而测量)，或者预防或减少体重的增加，或者使体脂分布正常化。“有效”的量将随受试者不同而变化，取决于个体的年龄和一般状况、施用模式等。因而，不总是可能指定确切的“有效量”。然而，本领域普通技术人员使用例行实验可以确定在任何个例中的适当“有效”量。

术语“胃肠外”是指不经过消化道、但是通过某些其它途径，例如皮下、肌肉内、椎管内或静脉内。

如本文所用，术语“肽”包括3个或更多个氨基酸且通常小于100个氨基酸的链，其中所述氨基酸是天然存在的或编码的或非天然存在的或非编码的氨基酸。非天然存在的氨基酸表示并非天然存在于体内，但是却可以掺入本文所述的肽结构中的氨基酸。如本文所用，“非编码的”是指不是下列20种氨基酸中的任一种的L-异构体的氨基酸：Ala、Cys、Asp、Glu、Phe、Gly、His、He、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、Tyr。如本文所用，“编码的”是指下列20种氨基酸中的任一种的L-异构体的氨基酸：Ala、Cys、Asp、Glu、Phe、Gly、His、He、Lys、Leu、Met、Asn、Pro、Gln、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、Tyr。在一些实施方式中，本文所述的肽和变体肽具有与SEQ ID NO:1(其长度为29个氨基酸)大致相同的长度，例如25-35个氨基酸的长度。示例性的长度包括29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50个氨基酸的长度。该术语进一步包括其中一个或多个氨基酸通过接头缀合至第二分子的肽。

氨基酸“修饰”是指一个氨基酸的插入、缺失或一个氨基酸被另一个氨基酸置换。在某些实施方式中，氨基酸置换或替代是保守氨基酸置换，例如，在位置2、5、7、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、24、27、28或29中的一个或多个处的氨基酸的保守置换。如本文所用，术语“保守氨基酸置换”是一个氨基酸被另一个具有相似性质(例如，大小、电荷、疏水性、亲水性和/或芳香性)的氨基酸替代，并且包括下列五组之一内的互换：

I.小的、脂族的、非极性的或弱极性的残基：

Ala、Ser、Thr、Pro、Gly；

II.极性的、带负电荷的残基和它们的酰胺和酯：

Asp、Asn、Glu、Gln、半胱磺酸和高半胱磺酸；

III.极性的、带正电荷的残基：

His、Arg、Lys；鸟氨酸(Orn)

IV.大的、脂族的、非极性的残基：

Met、Leu、He、Val、Cys、正亮氨酸(Nle)、高半胱氨酸

V.大的、芳族残基：

Phe、Tyr、Trp、乙酰基苯丙氨酸

在一些实施方式中，所述氨基酸置换不是保守氨基酸置换，例如，是非保守氨基酸置换。

如本文所用，术语“带电荷的氨基酸”或“带电荷的残基”是指包含在生理pH的水溶液中带负电荷(即去质子化)或带正电荷(即质子化)的侧链的氨基酸。例如，带负电荷的氨基酸包括天冬氨酸、谷氨酸、半胱磺酸、高半胱磺酸和高谷氨酸，而带正电荷的氨基酸包括精氨酸、赖氨酸和组氨酸。带电荷的氨基酸包括在20种编码的氨基酸中的带电荷的氨基酸，以及非典型或非天然存在的或非编码的氨基酸。

如本文所用，术语“酸性氨基酸”是指包含第二酸性部分(不同于氨基酸的羧酸)的氨基酸，所述第二酸性部分包括例如羧酸或磺酸基。

如本文所用，术语“酰化的氨基酸”是指包含对于天然存在的氨基酸而言非天然的酰基的氨基酸，无论其产生方式(例如在将氨基酸掺入肽中之前酰化，或在掺入肽中之后酰化)。

如本文所用，术语“烷基化的氨基酸”是指包含对于天然存在的氨基酸而言非天然的烷基的氨基酸，无论其产生方式。因此，本公开的酰化的氨基酸和烷基化的氨基酸是非编码的氨基酸。

如本文所用，术语分子对第一受体相对于第二受体的“选择性”是指下列比率：分子在第二受体处的EC₅₀除以该分子在第一受体处的EC₅₀。例如，在第一受体处具有1nM的EC₅₀且在第二受体处具有100nM的EC₅₀的分子对于第一受体相对于第二受体具有100倍选择性。

如本文所用，分子的“胰高血糖素效能”或“与天然胰高血糖素相比的效能”是指所述分子在胰高血糖素受体处的EC₅₀除以天然胰高血糖素在胰高血糖素受体处的EC₅₀的反比。

如本文所用，分子的“GLP-1效能”或“与天然GLP-1相比的效能”是指所述分子在GLP-1受体处的EC₅₀除以天然GLP-1在GLP-1受体处的EC₅₀的反比。

具体实施方式

本发明提供了胰高血糖素类似物，其在GLP-1受体(GLP-1)和胰高血糖素(GCG)受体处显示活性，并且具有长效作用，包含延长的血清半衰期。这些GCG/GLP-1受体共激动剂肽可以具有至少一天、两天、三天、四天、五天、六天或七天的血清半衰期。

所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽包含(i)肽的2位氨基酸取代，其赋予所述肽对二肽基肽酶IV(DPPIV)降解的抗性，(ii)在20、21、24或28位缀合至脂肪二酸的赖氨酸(Lys)；或，在10、20、21、24或28位缀合至脂肪二酸的对氨基甲基-L-苯丙氨酸(pAF)；或，在20位缀合至脂肪二酸的正亮氨酸(Nle)，以及(iii)一个、两个、三个、四个、五个或更多个氨基酸取代和/或添加，其可以控制所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽在GLP-1受体处相对胰高血糖素受体处的相对活性，或可以赋予所述GCG/GLP-1共激动剂肽提高的生物物理稳定性和/或水溶性。

在本发明的特定方面，提供了(i)在GCG受体处相对GLP-1受体处具有更高活性的GCG/GLP-1受体共激动剂肽、(ii)在两个受体处具有大致相等活性的GCG/GLP-1受体共激动剂肽和(iii)在GLP-1受体处相对胰高血糖素受体处具有更高活性的GCG/GLP-1受体共激动剂肽。

其中X²为α-氨基异丁酸(aib)、D-Ser或α-甲基-L-丝氨酸(α-MS)；X⁹为Asp或α-甲基-L-天冬氨酸(α-MD)；X¹⁰为缀合至脂肪酸的Lys或对氨基甲基-L-苯丙氨酸(pAF)，条件是20或24位的氨基酸为缀合至脂肪二酸的Lys、或Tyr；X¹⁶为aib、Ala、Ser或Glu；X²⁰为缀合至脂肪二酸的Lys、缀合至脂肪二酸的pAF、缀合至脂肪二酸的正亮氨酸(Nle)、或Gln；X²¹为缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF、Asp、α-甲基-L-苯丙氨酸(α-MF)或α-MD；X²⁴为Gln、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；X²⁵为Trp或α-甲基-L-色氨酸(α-MW)；X²⁷为L-Met砜或亮氨酸；X²⁸为Glu、Asp或α-MD、Lys、aib或Ala、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；并且X³⁰不存在。或当X²⁷为Leu或L-Met-砜且X²⁸为Ala、aib、α-MD或缀合至脂肪二酸的Lys时，为在C末端与γ-Glu连接的Lys；条件是，对于每种共激动剂肽，X¹⁰、X²⁰、X²¹、X²⁴或X²⁸中仅一个缀合至脂肪二酸。

或其药学上可接受的盐或抗衡离子，其中X²为α-氨基异丁酸(aib)、D-Ser或α-甲基-L-丝氨酸(α-MS)；X⁹为Asp或Glu；X¹⁰为缀合至脂肪酸的Lys或对氨基甲基-L-苯丙氨酸(pAF)，条件是20或24位的氨基酸为缀合至脂肪二酸的Lys或Tyr；X¹⁶为aib、Ala、Ser或Glu；X²⁰为缀合至脂肪二酸的Lys、缀合至脂肪二酸的pAF、缀合至脂肪二酸的正亮氨酸(Nle)、或Gln；X²¹为缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF、Asp、α-甲基-L-苯丙氨酸(α-MF)或α-MD；X²⁴为Gln、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；X²⁵为Trp或α-甲基-L-色氨酸(α-MW)；X²⁷为L-Met砜或亮氨酸；X²⁸为Glu、Asp或α-MD、Lys、aib或Ala、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；条件是，对于每种共激动剂肽，X¹⁰、X²⁰、X²¹、X²⁴或X²⁸中仅一个缀合至脂肪二酸。在该实施方式的一个类别中，X⁹为Asp或Glu。在该实施方式的另一个类别中，X⁹为Asp。

其中X²为α-氨基异丁酸(aib)；X⁹为Asp或α-甲基-L-天冬氨酸(α-MD)；X¹⁰为缀合至脂肪酸的Lys或对氨基甲基-L-苯丙氨酸(pAF)，条件是20或24位的氨基酸为缀合至脂肪二酸的Lys或Tyr；X¹⁶为aib、Ala、Ser或Glu；X²⁰为缀合至脂肪二酸的Lys、缀合至脂肪二酸的pAF、缀合至脂肪二酸的正亮氨酸(Nle)、或Gln；X²¹为缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF、Asp、α-甲基-L-苯丙氨酸(α-MF)或α-MD；X²⁴为Gln、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；X²⁵为Trp或α-甲基-L-色氨酸(α-MW)；X²⁷为L-Met砜或亮氨酸；X²⁸为Glu、Asp或α-MD、Lys、aib或Ala、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；并且X30不存在，或当X²⁷为Leu或L-Met-砜且X²⁸为Ala、aib、α-MD或缀合至脂肪二酸的Lys时，为在C末端与γ-Glu连接的Lys；条件是，对于每种共激动剂肽，X¹⁰、X²⁰、X²¹、X²⁴或X²⁸中仅一个缀合至脂肪二酸。

HX²QGTFTSX⁹X¹⁰SLYLDX¹⁶RAAX²⁰X²¹FVX²⁴X²⁵LX²⁷X²⁸T-NH₂(SEQ ID NO:125)

或其药学上可接受的盐或抗衡离子，其中X2为α-氨基异丁酸(aib)；X⁹为Asp或Glu；X¹⁰为缀合至脂肪酸的Lys或对氨基甲基-L-苯丙氨酸(pAF)，条件是20或24位的氨基酸为缀合至脂肪二酸的Lys、或Tyr；X¹⁶为aib、Ala、Ser或Glu；X²⁰为缀合至脂肪二酸的Lys、缀合至脂肪二酸的pAF、缀合至脂肪二酸的正亮氨酸(Nle)、或Gln；X²¹为缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF、Asp、α-甲基-L-苯丙氨酸(α-MF)或α-MD；X²⁴为Gln、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；X²⁵为Trp或α-甲基-L-色氨酸(α-MW)；X²⁷为L-Met砜或亮氨酸；X²⁸为Glu、Asp或α-MD、Lys、aib或Ala、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；并且X³⁰不存在或当X²⁷为Leu或L-Met-砜且X²⁸为Ala、aib、α-MD或缀合至脂肪二酸的Lys时为在C末端与γ-Glu连接的Lys；条件是，对于每种共激动剂肽，X¹⁰、X²⁰、X²¹、X²⁴或X²⁸中仅一个缀合至脂肪二酸。在该实施方式的一个类别中，X⁹为Asp或Glu。在该实施方式的另一个类别中，X⁹为Asp。

在另一个实施方式中，所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽选自TP565、TP579、TP583、TP584、TP578、TP580、TP581、TP582、TP588、TP589、TP590、TP592、TP594、TP576、TP577、TP586、TP587、TP591、TP593、TP595、TP596、TP599、TP600、TP601、TP602、TP603、TP605、TP606、TP607、TP610、TP611、TP612、TP613、TP614、TP615、TP616、TP617、TP618、TP619、TP620、TP621、TP622、TP623、TP624、TP625、TP626、TP627、TP629、TP631、TP632、TP633、TP634、TP635、TP636、TP637、TP638、TP639、TP657、TP658、TP659、TP660、TP661、TP662、TP663、TP664、TP665、TP666、TP667、TP672、TP673、TP674、TP675、TP676、TP677、TP678、TP679、TP680、TP681、TP682、TP683、TP685、TP693、TP699、TP700、TP701、TP702、TP703、TP704、TP705、TP712、TP713、TP735、TP736、TP737、TP811、TP812、TP813、TP814、TP815、TP825、TP826、TP827和TP828，或其药学上可接受的盐或抗衡离子。

在另一个实施方式中，所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽选自TP565、TP579、TP583、TP584、TP578、TP580、TP581、TP582、TP588、TP589、TP590、TP592、TP594、TP576、TP577、TP586、TP587、TP591、TP593、TP595、TP596、TP599、TP600、TP601、TP602、TP603、TP605、TP606、TP607、TP610、TP611、TP612、TP613、TP614、TP615、TP616、TP617、TP618、TP619、TP620、TP621、TP622、TP623、TP624、TP625、TP626、TP627、TP629、TP631、TP632、TP633、TP634、TP635、TP636、TP637、TP638、TP639、TP657、TP658、TP659、TP660、TP661、TP662、TP663、TP664、TP665、TP666、TP667、TP672、TP673、TP674、TP675、TP676、TP677、TP678、TP679、TP680、TP681、TP682、TP683、TP685、TP693、TP700、TP701、TP702、TP704、TP705、TP712、TP713、TP735、TP736、TP737、TP811、TP812、TP813、TP814、TP815、TP825、TP826、TP827和TP828，或其药学上可接受的盐或抗衡离子。

在另一个实施方式中，所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽选自TP699和TP703，或其药学上可接受的盐或抗衡离子。

在一个实施方式中，条件是，对于每种共激动剂肽，X¹⁰、X²⁰、X²¹、X²⁴或X²⁸中的一个缀合至脂肪二酸。在另一个实施方式中，条件是，对于每种共激动剂肽，X¹⁰、X²⁰、X²¹、X²⁴或X²⁸中的两个缀合至脂肪二酸。

在另一个实施方式中，X²为α-氨基异丁酸(aib)或α-甲基-L-丝氨酸(αMS)。在另一个实施方式中，X²为α-氨基异丁酸(aib)。在另一个实施方式中，X²为α-甲基-L-丝氨酸(αMS)。在另一个实施方式中，X²为D-Ser。

在另一个实施方式中，X⁷为Thr。在另一个实施方式中，X⁷为Phe。在另一个实施方式中，X⁷为Leu。

在另一个实施方式中，X⁹为Asp。在另一个实施方式中，X⁹为Glu。

在另一个实施方式中，X¹⁰为缀合至脂肪酸的正亮氨酸(Nle)、缀合至脂肪二酸的对氨基甲基-L-苯丙氨酸(pAF)、缀合至脂肪酸的Lys，条件是20或24位的氨基酸为缀合至脂肪二酸的Lys、或缀合至脂肪酸的对氨基甲基-L-苯丙氨酸(pAF)，条件是24位的氨基酸为缀合至脂肪二酸的Lys。在另一个实施方式中，X¹⁰为缀合至脂肪酸的正亮氨酸(Nle)、缀合至脂肪二酸的对氨基甲基-L-苯丙氨酸(pAF)、缀合至脂肪酸的Lys，条件是20或24位的氨基酸为缀合至脂肪二酸的Lys、或缀合至脂肪酸的对氨基甲基-L-苯丙氨酸(pAF)，条件是24位的氨基酸为缀合至脂肪二酸的Lys。在另一个实施方式中，X¹⁰为缀合至脂肪二酸的对氨基甲基-L-苯丙氨酸(pAF)、缀合至脂肪酸的Lys，条件是20或24位的氨基酸为缀合至脂肪二酸的Lys、或缀合至脂肪酸的对氨基甲基-L-苯丙氨酸(pAF)，条件是24位的氨基酸为缀合至脂肪二酸的Lys。在另一个实施方式中，X¹⁰为缀合至脂肪二酸的对氨基甲基-L-苯丙氨酸(pAF)。在另一个实施方式中，X¹⁰为缀合至脂肪酸的对氨基甲基-L-苯丙氨酸(pAF)，条件是24位的氨基酸为缀合至脂肪二酸的Lys。在另一个实施方式中，X¹⁰为缀合至脂肪酸的Lys，条件是20或24位的氨基酸为缀合至脂肪二酸的Lys、或缀合至脂肪酸的对氨基甲基-L-苯丙氨酸(pAF)，条件是24位的氨基酸为缀合至脂肪二酸的Lys。在另一个实施方式中，X¹⁰为Tyr。

在另一个实施方式中，X¹²为Lys。在另一个实施方式中，X¹²为Glu。

在另一个实施方式中，X¹³为Tyr或Leu。在另一个实施方式中，X¹³为Tyr。在另一个实施方式中，X¹³为Leu。在另一个实施方式中，X¹³为Lys。

在另一个实施方式中，X¹⁴为Leu。在另一个实施方式中，X¹⁴为Asp。

在另一个实施方式中，X¹⁵为Asp。在另一个实施方式中，X¹⁵为Glu。在另一个实施方式中，X¹⁵为αMD。在另一个实施方式中，X¹⁵为α-氨基异丁酸(aib)。

在另一个实施方式中，X¹⁶为α-氨基异丁酸(aib)或Ala。在另一个实施方式中，X¹⁶为α-氨基异丁酸(aib)。在另一个实施方式中，X¹⁶为Ala。在另一个实施方式中，X¹⁶为Glu。在另一个实施方式中，X¹⁶为Ser。在另一个实施方式中，X¹⁶为Arg。在另一个实施方式中，X¹⁶为Lys。

在另一个实施方式中，X¹⁷为Arg。在另一个实施方式中，X¹⁷为Lys。在另一个实施方式中，X¹⁷为Leu。在另一个实施方式中，X¹⁷为Ala。

在另一个实施方式中，X¹⁹为Ala。在另一个实施方式中，X¹⁹为Gln。

在另一个实施方式中，X²⁰为Gln、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的正亮氨酸(Nle)。在另一个实施方式中，X²⁰为Gln。在另一个实施方式中，X²⁰为Lys。在另一个实施方式中，X²⁰为缀合至脂肪二酸的pAF。在另一个实施方式中，X²⁰为缀合至脂肪二酸的Lys。在另一个实施方式中，X²⁰为缀合至脂肪二酸的正亮氨酸(Nle)。

在另一个实施方式中，X²¹为Asp、Glu、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF。在另一个实施方式中，X²¹为Asp。在另一个实施方式中，X²¹为Glu。在另一个实施方式中，X²¹为Phe。在另一个实施方式中，X²¹为αMD。在另一个实施方式中，X²¹为缀合至脂肪二酸的Lys。在另一个实施方式中，X²¹为缀合至脂肪二酸的pAF。

在另一个实施方式中，X²²为Phe。在另一个实施方式中，X²²为αMF。在另一个实施方式中，X²²为Val。

在另一个实施方式中，X²³为Val。在另一个实施方式中，X²³为Gln。

在另一个实施方式中，X²⁴为Gln。在另一个实施方式中，X²⁴为缀合至脂肪二酸的Lys。在另一个实施方式中，X²⁴为K(PEG₂PEG₂γEC₁₈-OH)。在另一个实施方式中，X²⁴为缀合至脂肪二酸的pAF。在另一个实施方式中，X²⁴为Glu。

在另一个实施方式中，X²⁵为Trp。在另一个实施方式中，X²⁵为α-甲基-L-色氨酸(αMW)。

在另一个实施方式中，X²⁷为L-甲硫氨酸砜(2)。在另一个实施方式中，X²⁷为Leu。

在另一个实施方式中，X²⁸为Asp、α-甲基-L-天冬氨酸(αMD)、Glu或缀合至脂肪二酸的pAF。在另一个实施方式中，X²⁸为Asp。在另一个实施方式中，X²⁸为α-甲基-L-天冬氨酸(αMD)。在另一个实施方式中，X²⁸为Glu。在另一个实施方式中，X²⁸为缀合至脂肪二酸的pAF。

在另一个实施方式中，X²⁸为α-氨基异丁酸(aib)、Ala、Lys、γ-Glu或缀合至脂肪二酸的Lys。在另一个实施方式中，X²⁸为α-氨基异丁酸(aib)。在另一个实施方式中，X²⁸为Ala。在另一个实施方式中，X²⁸为Lys。在另一个实施方式中，X²⁸为γ-Glu。在另一个实施方式中，X²⁸为缀合至脂肪二酸的Lys。

在另一个实施方式中，X²⁹为Thr-OH。在另一个实施方式中，X²⁹为Thr-NH₂。在另一个实施方式中，X²⁹为Thr(Lys-γ-谷氨酸)NH₂。在另一个实施方式中，X²⁹为Thr-OH或Thr-NH₂。在另一个实施方式中，X²⁹为Thr-OH或Thr(Lys-γ-谷氨酸)NH₂。

在另一个实施方式中，X²⁹为Thr-NH₂或Thr(Lys-γ-谷氨酸)NH₂。

在另一个实施方式中，所述脂肪二酸包含C₁₆、C₁₈或C₂₀脂肪二酸。

在另一个实施方式中，所述脂肪二酸经由γ-Glu接头缀合至Lys或pAF。

在另一个实施方式中，所述脂肪二酸经由γ-Glu接头、PEG₂γ-Glu接头、PEG5γ-Glu接头、PEG₂PEG₂-γ-Glu接头、PEG₂ PEG₂PEG₂γ-Glu接头缀合至Lys或pAF，其中PEG₂为8-氨基-3,6-二氧杂辛酸，并且PEG₅为1-羟基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酸。

在另一个实施方式中，所述脂肪二酸经由PEG₂γ-Glu接头、PEG₅γ-Glu接头、PEG₂PEG₂-γ-Glu接头、PEG₂ PEG₂PEG₂γ-Glu接头缀合至Lys，其中PEG₂为8-氨基-3,6-二氧杂辛酸，并且PEG₅为1-羟基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酸。

在另一个实施方式中，所述脂肪二酸经由γ-Glu接头、PEG₂γ-Glu接头、PEG₂PEG₂-γ-Glu接头、PEG₂ PEG₂PEG₂γ-Glu接头缀合至pAF，其中PEG₂为8-氨基-3,6-二氧杂辛酸，并且PEG5为1-羟基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酸。

在另一个实施方式中，所述脂肪二酸经由PEG₅γ-Glu接头、PEG₂PEG₂-γ-Glu接头或PEG₂ PEG₂PEG₂γ-Glu接头缀合至Lys或pAF，其中PEG₂为8-氨基-3,6-二氧杂辛酸，并且PEG₅为1-羟基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酸。

在另一个实施方式中，所述脂肪二酸经由PEG₅γ-Glu接头、PEG₂PEG₂-γ-Glu接头或PEG₂ PEG₂PEG₂γ-Glu接头缀合至Lys，其中PEG₂为8-氨基-3,6-二氧杂辛酸，并且PEG₅为1-羟基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酸。

在另一个实施方式中，所述脂肪二酸经由PEG₂PEG₂-γ-Glu接头缀合至pAF，其中PEG₂为8-氨基-3,6-二氧杂辛酸。

在另一个实施方式中，所述脂肪酸包含C₁₆脂肪酸。

在另一个实施方式中，所述脂肪酸经由γ-Glu-γ-Glu接头缀合至Lys或pAF。

在另一个实施方式中，所述脂肪酸经由γ-Glu接头缀合至Lys或pAF。

在另一个实施方式中，所述脂肪酸包含C₁₈脂肪二酸。

在另一个实施方式中，所述脂肪二酸经由三唑Peg₂Peg₂-γ-Glu接头缀合至正亮氨酸(Nle)。

在另一个实施方式中，所述脂肪酸包含C₁₅或C₁₆脂肪酸。

在另一个实施方式中，所述脂肪酸经由三唑接头、经由三唑γ-Glu接头或经由三唑-C₄烷基–Lys接头缀合至正亮氨酸(Nle)。

在另一个实施方式中，条件是，对于每种共激动剂肽，X¹⁰、X²⁰、X²¹、X²⁴或X²⁸中的一个或两个缀合至脂肪二酸，并且排除WO2017074798的表1中公开的肽。

在另一个实施方式中，条件是，对于每种共激动剂肽，X¹⁰、X²⁰、X²¹、X²⁴或X²⁸中的两个缀合至脂肪二酸，并且排除WO2017074798的表1中公开的肽。

在另一个实施方式中，条件是，对于每种共激动剂肽，X¹⁰、X²⁰、X²¹、X²⁴或X²⁸中仅一个缀合至脂肪二酸，并且排除WO2017074798的表1中公开的肽。

在另一个实施方式中，权利要求1的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其中所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽选自TP564、TP565、TP579、TP583、TP584、TP575、TP578、TP580、TP581、TP582、TP585、TP588、TP589、TP590、TP592、TP594、TP576、TP577、TP586、TP587、TP591、TP593、TP595、TP596、TP597、TP598、TP599、TP600、TP601、TP602、TP603、TP604、TP605、TP443、TP606、TP607、TP608、TP609、TP610、TP611、TP612、TP613、TP614、TP615、TP616、TP617、TP618、TP619、TP620、TP621、TP622、TP623、TP624、TP625、TP626、TP627、TP628、TP629、TP630、TP631、TP632、TP633、TP635、TP636、TP637、TP638、TP639、TP640、TP657、TP658、TP659、TP660、TP661、TP662、TP663、TP664、TP665、TP666、TP667、TP672、TP673、TP674、TP675、TP676、TP677、TP678、TP679、TP680、TP681、TP682、TP683、TP685、TP693、TP699、TP700、TP701、TP702、TP703、TP704、TP705、TP712、TP713、TP735、TP736、TP737、TP811、TP812、TP813、TP814、TP815、TP825、TP826、TP827、TP828、TP829、TP830和TP831，或其药学上可接受的盐或抗衡离子。

在另一个实施方式中，权利要求1的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其中所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽选自TP575、TP597、TP604、TP608、TP609、TP615、TP617、TP630、TP640、TP672、TP676、TP680、TP704、TP712和TP813，或其药学上可接受的盐或抗衡离子。

在另一个实施方式中，权利要求1的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其中所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽为TP575，或其药学上可接受的盐或抗衡离子。在另一个实施方式中，权利要求1的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其中所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽为TP597，或其药学上可接受的盐或抗衡离子。在另一个实施方式中，权利要求1的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其中所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽为TP604，或其药学上可接受的盐或抗衡离子。在另一个实施方式中，权利要求1的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其中所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽为TP608，或其药学上可接受的盐或抗衡离子。在另一个实施方式中，权利要求1的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其中所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽为TP609，或其药学上可接受的盐或抗衡离子。在另一个实施方式中，权利要求1的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其中所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽为TP615，或其药学上可接受的盐或抗衡离子。在另一个实施方式中，权利要求1的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其中所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽为TP617，或其药学上可接受的盐或抗衡离子。在另一个实施方式中，权利要求1的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其中所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽为TP630或其药学上可接受的盐或抗衡离子。在另一个实施方式中，权利要求1的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其中所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽为TP640，或其药学上可接受的盐或抗衡离子。在另一个实施方式中，权利要求1的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其中所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽为TP672，或其药学上可接受的盐或抗衡离子。在另一个实施方式中，权利要求1的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其中所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽为TP676，或其药学上可接受的盐或抗衡离子。在另一个实施方式中，权利要求1的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其中所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽为TP680，或其药学上可接受的盐或抗衡离子。在另一个实施方式中，权利要求1的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其中所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽为TP704，或其药学上可接受的盐或抗衡离子。在另一个实施方式中，权利要求1的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其中所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽为TP712，或其药学上可接受的盐或抗衡离子。在另一个实施方式中，权利要求1的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其中所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽为TP813，或其药学上可接受的盐或抗衡离子。

由SEQ ID NO:105、106、107、108、123、124和125表示的前述GCG/GLP-1受体共激动剂肽排除WO2017074798的表1中公开的肽。

在特定方面，所述脂肪二酸包含C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20脂肪二酸。在另一方面，所述脂肪二酸包含C16或C18脂肪二酸。

在特定方面，所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽包含经由γ-Glu、γ-Glu接头缀合至Lys或pAF的脂肪二酸。

在特定方面，所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽包含在X¹⁰处缀合至C16脂肪酸的Lys和20或24位缀合至脂肪二酸的Lys。

表1中公开了本发明范围内的示例性GCG/GLP-1受体共激动剂肽。

其中接头为PEG₂PEG₂γE且脂肪酸组分包含C18-OH的Nle(1,2,3-三唑-5-PEG₂PEG₂γEC18-OH)的结构由以下表示(肽SEQ ID NO:91)：

本发明的GCG/GLP-1受体共激动剂肽缀合至包含14至20个亚甲基的脂族链的α,ω-二羧酸(脂肪二酸)，其中分子的一端为近端，另一端为远端，并且其中近端和远端均具有羧基(COOH)基团。所述脂肪二酸可以通过结构HO₂C(CH₂)_nCO₂H表示，其中n为11、12、13、14、15、16、17或18。所述脂肪二酸包括但不限于分别为十四烷二酸、十六烷二酸、十七烷二酸、十八烷二酸、十九烷二酸和二十烷二酸的脂肪二酸。前述脂肪二酸具有以下结构

在特定方面，所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽进一步在所述肽的10位缀合至脂肪酸。所述脂肪酸可以通过结构HO₂C(CH₂)_n表示，其中n为11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。所述脂肪酸可以具有以下结构之一

作为所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽的组分，脂肪二酸近端的酸官能团缀合至C(O)-NH键的接头的氨基，并且脂肪二酸远端的酸官能团为游离羧基(COOH)。远端的COOH基团通过其非共价结合血清白蛋白(血清中已知的脂肪酸载体)的能力，有助于赋予共激动剂肽更长的半衰期。与使用脂肪酸酰化的GCG/GLP-1受体共激动剂肽(其与血清白蛋白的结合效率较低，并与血清白蛋白形成较不稳定的非共价相互作用)相比，COOH基团提供更好的与血清白蛋白的非共价相互作用，从而延长了作用时间。当脂肪二酸缀合至连接部分时，其随后被称为脂肪酸组分。

所述接头可以是与γ-谷氨酸(γ-Glu、γGlu或γE)连接的PEG₂(8-氨基-3,6-二氧杂辛酸)，其具有以下结构

或所述接头可以是γ-谷氨酸-γ谷氨酸(γ-Glu-γ-Glu或γGlu-γGlu或γEγE)，其具有以下结构

所述接头也可以是与γ-谷氨酸(γ-Glu，γGlu或γE)连接的Peg₅(1-羟基-3,6,9,12,15-五氧杂十八烷-18-酸)，其具有以下结构

其中接头为PEG₂PEG₂γE并且脂肪酸组分包含C14、C16、C17、C18、C19或C20的K(PEG₂PEG₂γE-脂肪酸)的结构通过以下表示

其中n分别为7、9、10、11、12、13或14，并且波浪线表示共激动剂肽序列中相邻氨基酸之间的键。

其中接头为PEG₂PEG₂γE并且脂肪酸组分包含C14、C16、C17、C18、C19或C20的pAF(PEG₂PEG₂γE-脂肪酸)的结构通过以下表示

其中接头为γEγE并且脂肪酸组分包含C14、C16、C17、C18、C19或C20的K(γEγE-脂肪酸)的结构通过以下表示

所述共激动剂肽中30位处的KγE的结构通过以下表示

其中波浪线表示共激动剂肽序列中相邻氨基酸之间的键，并且其中X为OH或NH₂。

本文公开的GCG/GLP-1受体共激动剂肽可以无论何处在GLP-1受体处相对于天然GLP-1具有至少约1％(包括至少约1.5％、2％、5％、7％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、75％、100％、125％、150％、175％)至约200％或更高的活性和无论何处在胰高血糖素受体处相对于天然胰高血糖素具有至少约1％(包括约1.5％、2％、5％、7％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、75％、100％、125％、150％、175％、200％、250％、300％、350％、400％、450％)至约500％或更高的活性。

在一些实施方式中，本文所述的GCG/GLP-1受体共激动剂肽在胰高血糖素受体处表现出不超过约100％、1000％、10,000％、100,000％或1,000,000％的天然胰高血糖素活性。

在一些实施方式中，本文所述的GCG/GLP-1受体共激动剂肽在GLP-1受体处表现出不超过约100％、1000％、10,000％、100,000％或1,000,000％的天然GLP-1活性。

在示例性的实施方式中，GCG/GLP-1受体共激动剂肽可以在胰高血糖素受体处表现出天然胰高血糖素活性的至少10％和在GLP-1受体处表现出天然GLP-1活性的至少50％，或在胰高血糖素受体处天然胰高血糖素活性的至少40％和在GLP-1受体处天然GLP-1活性的至少40％，或在胰高血糖素受体处天然胰高血糖素活性的至少60％和在GLP-1受体处天然GLP-1活性的至少60％。

GCG/GLP-1受体肽对胰高血糖素受体相对于GLP-1受体的选择性可以描述为胰高血糖素/GLP-1活性的相对比率(肽类似物在胰高血糖素受体处相对于天然胰高血糖素的活性除以所述肽在GLP-1受体处相对于天然GLP-1的活性)。例如，表现出在胰高血糖素受体处天然胰高血糖素活性的60％和在GLP-1受体处天然GLP-1活性的60％的GCG/GLP-1受体共激动剂肽具有1：1比率的胰高血糖素/GLP-1活性。胰高血糖素/GLP-1活性的示例性比率包括约1:1、1.5:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1或约1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2或1:1.5。例如，胰高血糖素/GLP-1活性比率为10：1表明胰高血糖素受体相对于GLP-1受体的选择性是10倍。同样，GLP-1/胰高血糖素活性比率为10：1表明GLP-1受体相对于胰高血糖素受体的选择性是10倍。

药物组合物

还提供了用于治疗个体中的代谢病症的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种本文公开的GCG/GLP-1受体共激动剂肽。此类病症包括但不限于肥胖、代谢综合征或X综合征、II型糖尿病、II型糖尿病的并发症如视网膜病变、高血压、血脂异常、心血管疾病、胆石、骨关节炎和某些形式的癌症。本文中的肥胖相关病症与肥胖有关、由肥胖造成或导致肥胖。

“肥胖”是其中存在身体脂肪过量的状况。肥胖的操作性定义是基于身体质量指数(BMI)，其计算为体重/按米计身高的平方(kg/m²)。“肥胖”是指其中在其它方面健康的受试者具有大于或等于30kg/m²的身体质量指数(BMI)的状况，或其中患有至少一种共病的受试者具有大于或等于27kg/m²的BMI的状况。“肥胖的受试者”是具有大于或等于30kg/m²的身体质量指数(BMI)的、在其它方面健康的受试者，或具有大于或等于27kg/m²的BMI的、具有至少一种共病的受试者。“处于肥胖风险中的受试者”是具有25kg/m²至小于30kg/m²的BMI的、在其它方面健康的受试者，或具有25kg/m²至小于27kg/m²的BMI的、具有至少一种共病的受试者。

在亚洲人中增加的与肥胖有关的风险发生在较低身体质量指数(BMI)。在亚洲国家，包括日本，“肥胖”是指其中具有至少一种肥胖诱导的或肥胖相关的共病的受试者具有大于或等于25kg/m²的BMI的状况，所述共病需要重量减轻或通过重量减轻来改善。在亚洲国家，包括日本，“肥胖的受试者”是指具有大于或等于25kg/m²的BMI且具有至少一种肥胖诱导的或肥胖相关的共病的受试者，所述共病需要重量减轻或通过重量减轻来改善。在亚洲国家，“处于肥胖风险中的受试者”是具有大于23kg/m²至小于25kg/m²的BMI的受试者。

如本文所用，术语“肥胖”意在包括所有以上肥胖定义。

肥胖诱导的或肥胖相关的共病包括但不限于II型糖尿病、葡萄糖耐量受损、空腹葡萄糖受损、胰岛素抵抗综合征、血脂异常、高血压、高尿酸血症、痛风、冠状动脉疾病、心肌梗塞、心绞痛、睡眠呼吸暂停综合征、皮克威克综合征、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝；脑梗死、大脑血栓形成、短暂性脑缺血发作、矫形外科病症、变形性关节炎、腰痛、月经病和不育。特别地，共病包括:高血压、高脂血症、血脂异常、葡萄糖耐受不良、心血管疾病、睡眠呼吸暂停、糖尿病和其它肥胖相关的状况。

“治疗”(肥胖和肥胖相关病症)是指施用GCG/GLP-1受体共激动剂肽以减轻或维持肥胖受试者的体重。治疗的一个结果可以是，与该受试者在即将施用本发明的化合物之前的体重相比，减轻肥胖受试者的体重。治疗的另一个结果可以是，阻止以前由于饮食、锻炼或药物疗法而减去的体重的体重恢复。治疗的另一个结果可以是，减少肥胖相关疾病的发生和/或严重程度。所述治疗可以适当地导致受试者的食物或卡路里摄入的减少，包括总食物摄入的减少，或饮食的特定组分(如碳水化合物或脂肪)的摄入的减少；和/或营养物吸收的抑制；和/或代谢率下降的抑制；和有此需要的患者的重量减轻。所述治疗还可以导致代谢率的改变如代谢率的增加，而不是代谢率下降的抑制或者与代谢率下降的抑制组合；和/或使通常由重量减轻引起的代谢抵抗最小化。

“预防”(肥胖和肥胖相关病症)是指施用本发明的化合物以减轻或维持处于肥胖风险中的受试者的体重。预防的一个结果可以是，与该受试者在即将施用本发明的化合物之前的体重相比，减轻处于肥胖风险中的受试者的体重。预防的另一个结果可以是，阻止以前由于饮食、锻炼或药物疗法而减去的体重的体重恢复。预防的另一个结果可以是，如果在处于肥胖风险中的受试者中肥胖开始之前施用所述治疗，阻止肥胖发生。预防的另一个结果可以是，如果在处于肥胖风险中的受试者中肥胖开始之前施用所述治疗，减少肥胖相关病症的发生和/或严重程度。此外，如果治疗在已经肥胖的受试者中开始，此类治疗可以阻止肥胖相关病症的发生、进展或严重程度，所述病症例如但不限于，动脉硬化、II型糖尿病、多囊卵巢病、心血管疾病、骨关节炎、皮肤病学病症、高血压、胰岛素抵抗、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和胆石症。

本文中的肥胖相关病症与肥胖有关，由肥胖造成或由肥胖产生。肥胖相关病症的实例包括过量进食和暴食症、高血压、糖尿病、升高的血浆胰岛素浓度和胰岛素抵抗、血脂异常、高脂血症、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆石症、胆石、心脏病、异常心脏节律和心律不齐、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、猝死、中风、多囊卵巢病、颅咽管瘤、帕-魏二氏综合征、Frohlich氏综合征、GH-缺陷型受试者、正常变异身材矮小症、特纳综合征、和显示出降低的代谢活性或静止能量消耗(作为总无脂肪物质的百分比)的减少的其它病理学状况，例如，具有急性成淋巴细胞性白血病的儿童。肥胖相关病症的其它实例是代谢综合征(也称为X综合征)、胰岛素抵抗综合征、性和生殖功能障碍(如不育、男性的性腺功能减退症和女性的多毛症)、胃肠活动病症(如肥胖相关的胃食管反流)、呼吸病症(如肥胖-换气不足综合征(皮克威克综合征))、心血管病症、炎症(如血管系统的系统性炎症)、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血症、腰痛、胆囊疾病、痛风和肾癌。本发明的化合物还可用于减小肥胖的继发性结果的风险，例如降低左心室肥大的风险。

如本文所用，术语“糖尿病”包括胰岛素依赖型糖尿病(IDDM，也称为I型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，也称为II型糖尿病)。I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病是胰岛素(调节葡萄糖利用的激素)的绝对缺乏的结果。II型糖尿病或胰岛素非依赖型糖尿病(即，非胰岛素依赖型糖尿病)经常在正常或甚至升高水平的胰岛素的情况下发生，并且似乎是组织无法对胰岛素适当地做出应答的结果。大部分II型糖尿病患者也是肥胖的。所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽可用于治疗I型和II型糖尿病。所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽对治疗II型糖尿病而言是特别有效的。所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽还可用于治疗和/或预防妊娠糖尿病。

美国专利号6,852,690(其整体并入本文)公开了用于增强营养物的代谢的方法，所述方法包括向非糖尿病患者施用制剂，所述制剂包含营养学上有效量的一种或多种营养物或它们的任意组合以及一种或多种促胰岛素肽。本文公开的GCG/GLP-1受体共激动剂肽是促胰岛素的，且可以施用于具有葡萄糖代谢紊乱(如胰岛素抵抗)但是无显性糖尿病的患者，以及由于任何原因不可通过消化道接收营养物的患者。此类患者包括外科手术患者、昏迷患者、处于休克中的患者、具有胃肠疾病的患者、具有消化激素疾病的患者等。特别地，根据本发明可以容易地和适当地滋养肥胖患者、动脉粥样硬化患者、血管疾病患者、具有妊娠糖尿病的患者、具有肝病(如肝硬化)的患者、具有肢端肥大症的患者、具有糖皮质激素过量(如皮质醇治疗)或库欣病的患者、具有活化的抗调节激素(如在创伤、事故和外科手术等以后发生)的患者、具有高甘油三酯血症的患者和具有慢性胰腺炎的患者，而不会使所述患者遭受低血糖症或高血糖症。特别地，向此类患者的施用目的在于提供疗法以将营养和卡路里需要尽可能快速地递送给患者，同时维持他的血糖低于约160-180毫克/分升血糖的所谓肾阈值。尽管也可以根据如上所述的发明治疗不具有刚好低于肾阈值的葡萄糖水平的正常患者，但是具有葡萄糖代谢紊乱的患者(如其血糖水平刚好高于肾阈值的高血糖患者)也会找到适合他们的状况的疗法。具体地，此类患者(其以间歇间隔具有低于肾阈值的高血糖症程度)可以接受根据任意下述方案的营养物+促胰岛素肽的组合治疗。使用本文公开的GCG/GLP-1受体共激动剂肽也可以治疗没有遭受此类高血糖症的正常患者。

当与药学上可接受的载体组合时，本文公开的GCG/GLP-1受体共激动剂肽可以用在药物组合物中。此类组合物包含治疗有效量的一种或多种本文公开的共激动剂肽以及药学上可接受的载体。此类组合物还可以包含(除了本文公开的共激动剂肽和载体以外)稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域众所周知的其它物质。如果需要的话，可以以盐的形式施用包含本文公开的共激动剂肽的组合物，只要所述盐是药学上可接受的。使用合成有机化学领域的技术人员已知的标准程序，可以制备盐。

术语“个体”意在包括人类和伴侣或家养动物，例如狗、猫、马等。因此，包含如本文公开的化合物的组合物也可用于治疗或预防猫和狗中的肥胖和肥胖相关病症。因此，术语“哺乳动物”包括伴侣动物，例如猫和狗。

术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。从无机碱衍生出的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、二价铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。从药学上可接受的有机无毒碱衍生出的盐包括伯、仲和叔胺的盐，取代胺的盐，包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂的盐，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。术语“药学上可接受的盐”进一步包括所有可接受的盐，例如乙酸盐、乳糖酸盐、苯磺酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、碳酸氢盐、马来酸盐、硫酸氢盐、扁桃酸盐、酒石酸氢盐、甲磺酸盐、硼酸盐、甲基溴化物、溴化物、甲基硝酸盐、钙依地酸盐、甲基硫酸盐、樟脑磺酸盐、粘酸盐、碳酸盐、萘磺酸盐、氯化物、硝酸盐、克拉维酸盐、N-甲基还原葡糖胺、柠檬酸盐、铵盐、二盐酸盐、油酸盐、依地酸盐、草酸盐、乙二磺酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、依托酸盐、棕榈酸盐、乙磺酸盐、泛酸盐、富马酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、葡庚糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐、葡萄糖酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、硬脂酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐、硫酸盐、己基间苯二酚盐、次醋酸盐、哈胺(hydrabamine)、琥珀酸盐、氢溴酸盐、鞣酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、羟基萘甲酸盐、8-氯茶碱盐、碘化物、甲苯磺酸盐、异硫代硫酸盐、三乙基碘、乳酸盐、泛酸盐(panoate)、戊酸盐等，它们可以用作改变溶解或水解特征的剂型或可以用在持续释放或前药制剂中。将会理解，如本文所用，对本文公开的GCG/GLP-1受体共激动剂肽的提及意图还包括药学上可接受的盐。本发明还包括抗衡离子，包括药学上可接受的抗衡离子，包括但不限于钠、乙酸盐和三氟乙酸盐。

如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不干扰一种或多种活性成分的生物活性的有效性，经联邦或州政府的监管机构批准或在美国药典或其他公认的药典中列出的用于动物(尤其是人类)的无毒材料。术语“载体”是指与治疗剂一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物，包括但不限于无菌液体如水和油。载体的特征将取决于施用途径。本文公开的GCG/GLP-1受体共激动剂肽可以是多聚体(例如，异二聚体或同二聚体)或与其自身或其他肽的复合物。因此，本发明的药物组合物可以包含此类多聚体或复合物形式的一种或多种本文公开的共激动剂肽。

如本文所用，“治疗有效量”是指药物组合物或方法的每种活性组分的总量，其足以显示出有意义的患者益处，即，治疗、治愈、预防或改善有关的医学状况，或治疗、治愈、预防或改善此类状况的速率的增加。当应用于单独施用的单一活性成分时，该术语表示单独的该成分。当应用于组合时，该术语表示产生治疗效果的活性成分的组合量，无论联合地、连续地还是同时地施用。

所述药理学组合物可以包含一种或多种本文公开的共激动剂肽；一种或多种本文公开的共激动剂肽和一种或多种用于治疗代谢病症的其它药剂；或所述包含一种或多种本文公开的共激动剂肽的药理学组合物可以与包含用于治疗代谢病症的药剂的药理学组合物并行地使用。此类病症包括但不限于肥胖、代谢综合征或X综合征、II型糖尿病、糖尿病的并发症、高血压、血脂异常、心血管疾病、胆石、骨关节炎和某些形式的癌症。

当GCG/GLP-1受体共激动剂肽与一种或多种其他药物、肽或蛋白质同时使用时，可以提供除所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽外，还含有此类其他药物、肽或蛋白质的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括除GCG/GLP-1受体共激动剂肽外还含有一种或多种其他活性成分的那些。可以包括在组合物中的其他蛋白质的实例包括但不限于人胰岛素或人胰岛素类似物，例如地特胰岛素、甘精胰岛素(U100或U300)、Levemir胰岛素、格鲁辛胰岛素、德谷胰岛素或赖脯胰岛素。

向个体施用包含一种或多种本文公开的GCG/GLP-1受体共激动剂肽的药理学组合物的方法包括但不限于真皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和口服途径。所述组合物可以通过任何方便的途径施用，例如通过输注或快速推注，通过穿过上皮或皮肤粘膜衬里(例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)、眼等吸收，并且可以与其它生物活性剂一起施用。施用可以是全身的或局部的。

多种递送系统是已知的，且可以用于施用本文公开的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其包括但不限于，包裹于脂质体、微粒、微胶囊中；微细胞(minicell)；聚合物；胶囊；片剂；等。在一个实施方式中，可以在囊泡(尤其是脂质体)中递送本文公开的共激动剂肽。在脂质体中，除了其它药学上可接受的载体之外，本文公开的共激动剂肽与两亲剂(如脂质，其以在水溶液中的聚集形式如胶束、不溶性单层、液晶或薄片层存在)组合。适用于脂质体制剂的脂质包括但不限于，甘油单酯、甘油二酯、硫苷脂、溶血卵磷脂、磷脂、皂苷、胆汁酸等。此类脂质体制剂的制备是在本领域的技术水平内，如在例如美国专利号4,837,028和美国专利号4,737,323中所公开的。在又一个实施方式中，可以在控释系统中递送本文公开的共激动剂肽，所述控释系统包括但不限于递送泵(参见，例如，Saudek等人，NewEngl.J.Med.321:574(1989)和半透性聚合材料(参见，例如，Howard等人，J.Neurosurg.71:105(1989))。另外，可以将所述控释系统置于治疗靶标(例如，脑)附近，因此仅需要全身剂量的一部分。参见，例如，Goodson，见：Medical Applications of Controlled Release，1984.(CRC Press，Bocca Raton，Fla.)。

包括一种或多种本文公开的GCG/GLP-1受体共激动剂肽的组合物的量(其在特定病症或状况的治疗中将是有效的)将取决于所述病症或状况的性质，并且可以由本领域的普通技术人员通过标准临床技术确定。另外，可以任选地采用体外测定，以辅助鉴别最佳剂量范围。要在制剂中采用的精确剂量还取决于施用途径以及疾病或病症的总体严重性，且应当根据从业人员的判断和每位患者的情况来决定。最终，主治医师将决定用于治疗每个个体患者的组合物的量。最初，主治医师将施用低剂量的组合物并观察患者的应答。可以施用更大剂量的组合物直至获得针对患者的最佳治疗效果，在此时剂量不再进一步增加。一般而言，每日剂量范围位于约0.001mg至约100mg/kg哺乳动物体重的范围内，优选0.01mg至约50mg/kg，最优选0.1-10mg/kg，其为单次剂量或分次剂量。另一方面，在某些情况下，可能需要使用这些限度之外的剂量。但是，用于静脉内施用包含一种或多种本文公开的共激动剂肽的组合物的合适剂量范围通常是约5-500微克(μg)活性化合物/千克(Kg)体重。用于鼻内施用的合适剂量范围通常是约0.01pg/kg体重至1mg/kg体重。可以从来源于体外或动物模型试验系统的剂量-响应曲线外推有效剂量。栓剂通常含有在0.5％至10％(按重量计)范围内的活性成分；口服制剂优选地含有10％至95％的活性成分。肽的施用方案包括但不限于每天1至4次、每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次或每周一次。最终，主治医师将决定使用包含一种或多种本发明的本文公开的共激动剂肽的组合物的疗法的适当持续时间。剂量还将根据个体患者的年龄、重量和应答而变化。

还提供了药物包或试剂盒，其包含一个或多个容器，所述容器装有本文公开的药物组合物和共激动剂肽的一种或多种成分。任选地，此类容器还可以伴有呈管理药品或生物制品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通告，所述通告反映了所述机构关于人施用而生产、使用或销售的批准。

本发明还提供了一种用于治疗患者的代谢疾病或病症的方法，其包括向所述患者施用有效量的包含任一种或多种前述GCG/GLP-1受体共激动剂肽的组合物以治疗所述患者的代谢疾病或病症。

本发明还提供了任一前述GCG/GLP-1受体共激动剂肽在制备用于治疗代谢疾病或病症的药物中的用途。

在特定方面，代谢疾病或病症为糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。在特定方面，糖尿病为I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。在特定方面，所述药物用于治疗超过一种代谢疾病或病症，例如，糖尿病和NASH、NAFLD或肥胖；肥胖和NASH或NAFLD；糖尿病、NASH和肥胖；糖尿病、NAFLD和肥胖；或糖尿病和肥胖。

还提供了用于治疗患者或个体中的代谢疾病或病症的方法，其包括：向所述患者或个体施用有效量的包含GCG/GLP-1受体共激动剂肽的任一前述组合物，并向所述患者或个体施用有效量的包含胰岛素或胰岛素类似物的组合物，以治疗所述患者或个体的代谢疾病或病症。

在特定方面，在施用包含所述胰岛素或胰岛素类似物的组合物之前的某个时间施用包含所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽的组合物。在另一方面，在施用包含所述共激动剂肽的组合物之前的某个时间施用包含所述胰岛素或胰岛素类似物的组合物。在另一方面，同时施用包含所述共激动剂肽的组合物与包含所述胰岛素或胰岛素类似物的组合物。

在特定方面，所述胰岛素为人胰岛素或人胰岛素类似物，例如地特胰岛素、甘精胰岛素(U100或U300)、Levemir胰岛素、格鲁辛胰岛素、德谷胰岛素或赖脯胰岛素。

本发明还提供了一种组合物，其包含任一前述GCG/GLP-1受体共激动剂肽；胰岛素或胰岛素类似物；以及药学上可接受的载体。

在特定方面，所述代谢疾病或病症为糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。在其它方面，所述糖尿病为I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。

本发明还提供了包含任一前述GCG/GLP-1受体共激动剂肽；胰岛素或胰岛素类似物；以及药学上可接受的载体的组合物在制备用于治疗代谢疾病或病症的药物中的用途。

在特定方面，所述胰岛素类似物包括地特胰岛素、甘精胰岛素(U100或U300)、Levemir胰岛素、格鲁辛胰岛素、德谷胰岛素或赖脯胰岛素。

以下实施例旨在促进对本发明的进一步理解。

实施例

实施例1

使用Rink-酰胺PEG-PS树脂(Champion，Biosearch Technologies，负载0.28mmol/g)或Rink-酰胺PS树脂(ChemImpex，负载0.47mmol/g)，在肽多合成仪Symphony(ProteinTechnologies Inc.)上使用Fmoc/t-Bu化学方法通过固相合成以150μmol规模合成表1中的肽。

将所有氨基酸以0.3M的浓度溶解在DMF中。用等摩尔量的HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)在DMF中的0.3M溶液，和2倍摩尔过量的DIEA(N,N-二异丙基乙胺)在NMP中的2M溶液活化氨基酸。酰化反应通常进行1小时，其中活化氨基酸相对于树脂游离氨基5倍过量，并且从His¹至Thr⁷，从F²²至V²³以及对于含有Aib¹⁶的序列从D/E¹⁵至Aib¹⁶进行两次45分钟的酰化反应。

侧链保护基为：针对Asp、αMD、Glu、Ser、αMS、D-Ser、Thr和Tyr为叔丁基；针对Gln和His为三苯甲基；针对Lys、Trp为叔丁氧基-羰基；以及针对Arg为2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基；His在序列组装结束时以Boc-His(Trt)-OH形式引入。氨基酸2(L-甲硫氨酸-砜)通过酰化Fmoc-L-甲硫氨酸-砜-COOH引入。对于所有含有α甲基氨基酸的序列，通过与HOAt(羟基苯并氮杂三唑)和DIC(N,N’-二异丙基碳二亚胺)手动偶联进行α甲基氨基酸和相应的后续残基的引入。用于接头-脂质衍生化的位置，赖氨酸或pAF(对氨基甲基-L-苯丙氨酸)在侧链氨基上并入Dde[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)乙基]或Alloc(烯丙基氧基-羰基)保护基。在序列ID 91中，用于接头衍生化的位置在使用HOAt、DIC手动偶联时作为Fmoc-Nle(1,2,3-三唑-5-PEG₂-NH-ivDde)并入。对于具有双脂质的序列，序列ID25、29和30，位置10作为Lys(Alloc)-OH并入并且脂质二酸衍生化的第二个位置作为Lys(Dde)-OH掺入。如下所述合成pAF[Fmoc-4-(Dde-氨基甲基)-苯丙氨酸]和Fmoc-Nle(1,2,3-三唑-5-PEG₂-NH-ivDde)氨基酸。

在序列组装结束时，为了进行接头/脂质衍生化，pAF(Dde)或Lys(Dde)或Nle(1,2,3-三唑-5-PEG₂-NH-ivDde)的Dde保护基通过用DMF中的2％肼处理而去除。通过使用HOAt和DIC作为活化剂并入Fmoc-Glu-OtBu(γ-谷氨酸)、Fmoc-PEG2[8-(9-芴基甲基氧基羰基-氨基)-3,6-二氧杂辛酸]和脂质二酸(十六烷二酸；十八烷二酸；二十烷二酸)，用不同的接头和脂肪二酸衍生化Lys或pAF或Nle(1,2,3-三唑-5-PEG₂-NH₂)的侧链。

对于双脂质化序列ID 25、29、30，通过用DCM(二氯甲烷)中的Pd(PPh3)4和PhSiH3处理首先从Lys10中去除Alloc保护基，随后用Fmoc-Glu-OtBu(γ-谷氨酸)和己酸(hexanenoic acid)衍生化。然后如上文针对其他脂质化类似物所述进行Dde从其他Lys中的脱保护，随后用接头/脂质二酸衍生化。

合成结束时，将干燥的肽-树脂分别用25mL裂解混合物、88％TFA、5％苯酚、2％三异丙基硅烷和5％水在室温下处理1.5小时。将每种树脂过滤，然后加入到冷的甲基叔丁基醚中以沉淀出肽。离心后，将肽沉淀物(pellet)用新鲜的冷甲基叔丁基醚洗涤以除去有机清除剂。重复该过程两次。将最终的沉淀物干燥，重悬于H₂O、20％乙腈中，并冻干。将粗制肽(140mg于3mL DMSO中)通过反相HPLC使用制备型Waters Deltapak C4(40x200mm，15μm，

)并使用(A)0.1％TFA/水和(B)0.1％TFA/乙腈作为洗脱液纯化。

在45℃下在具有BEH300 C₄ Acquity Waters柱2.1x100mm，1.7μm的Acquity UPLCWaters色谱仪上，使用H₂O，0.1％TFA(A)和CH₃CN，0.1％TFA(B)作为溶剂进行分析型HPLC。在Acquity SQ检测器上通过电喷雾质谱法对肽进行表征。

Fmoc-4-(Dde-氨基甲基)-苯丙氨酸的合成.

将Fmoc-4-(Boc-氨基甲基)-苯丙氨酸在DCM/TFA 2/1中搅拌1小时。在减压下除去溶剂，并将残余物用乙醚处理以得到固体。将得到的粗物质溶于EtOH(19mM)中，将DIPEA(5当量)和双甲酮(1.1当量)加入到反应混合物中。在60℃下3小时后，将溶液用TFA酸化至pH4。在减压下除去溶剂，将残余物用AcOEt处理，并用HCl 1N洗涤。有机相用盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂，得到呈黄色油状的最终产物，将其进一步用Et₂O处理以得到固体。

在45℃下，在具有BEH300 C₁₈ Acquity Waters 2.1x100mm，1.7μm的Acquity UPLCWaters色谱仪上，使用H₂O，0.1％TFA(A)和CH₃CN，0.1％TFA(B)作为溶剂以及以下梯度：1分钟内10％A至10％B，4分钟内10％B至90％B，流速0.4ml/分钟来表征最终化合物。在AcquitySQ检测器上通过电喷雾质谱法对经保护的氨基酸进行表征(Mw实测：581.5Da；Mw预测：580.67Da)。

Fmoc-Nle(1,2,3-三唑-5-PEG₂-NH-ivDde

的合成如下。

在室温下将TFA(0.013mL，0.175mmol)加至2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙胺(250mg，1.746mmol)和5,5-二甲基-2-(3-甲基丁酰基)环己烷-1,3-二酮(0.763mL，3.49mmol)在乙醇(15mL)中的搅拌悬浮液中。然后将混合物回流24小时，并将溶剂旋转蒸发。残余物通过硅胶色谱法(洗脱液：0-15％甲醇/DCM)纯化，得到呈淡黄色油状的5,5-二甲基-2-(3-甲基-1-((2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)氨基)亚丁基)环己烷-1,3-二酮，产率82％。

将Fmoc-Lys(N3)-OH(500mg，1.268mmol)的DCM(二氯甲烷)溶液缓慢加至NaHCO₃(1当量)在水中的溶液(3mL/mmol NaHCO₃)中。将其加入到TBAB(四丁基溴化铵；1当量)和烯丙基溴(5.28当量)在DCM中的溶液(1.1mL/mmol烯丙基溴)中。将乳液在室温下剧烈搅拌24h，然后用DCM萃取3次。有机萃取液经MgSO₄干燥，并蒸发溶剂。残余物通过快速色谱法(SiO₂，乙酸乙酯：己烷0-50％)纯化以获得呈白色固体状的产物(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-叠氮己酸烯丙酯，产率92％。

在手套箱中，将Cp*RuCl(PPh₃)₂(65.6mg，0.082mmol)加至具有隔垫(septa cap)的微波管中。加入二噁烷(5mL)。将5,5-二甲基-2-(3-甲基-1-((2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙基)氨基)亚丁基)环己烷-1,3-二酮(360mg，1.030mmol)溶于二噁烷(2.5mL)中并加至催化剂溶液中。最后，将二噁烷(2.5mL)中的(S)-2-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-叠氮己酸烯丙酯(448mg，1.030mmol)加入到反应混合物中。将反应在60℃的油浴中加热12小时。蒸发溶剂，并将残余物通过快速色谱法(80g SiO₂，乙酸乙酯：己烷0-60％，然后为二氯甲烷/甲醇0-20％)纯化，得到呈浅黄色固体状的产物(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-(5-((2-(2-((1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)-3-甲基丁基)氨基)乙氧基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)己酸烯丙酯，产率60％。

Nle(1,2,3-三唑-4-C15)的合成

其中接头为C₁₅烷基的Nle(1,2,3-三唑-4-C₁₅)的结构通过以下表示

下式的本发明的GCG/GLP-1受体共激动剂肽：

(HsQGTFTSDK(N3)SKYLDARAAQDFVQWLLDT-NH₂)(SEQ ID NO:126)通过以下所述的点击化学连接至接头

将HsQGTFTSD(Lys(N3)}SKYLDARAAQDFVQWLLD(SEQ ID NO:127)(Biopeptek#173501-2，100mg，0.030mmol)和十七-1-炔(10.57mg，0.045mmol)溶于DMSO(6mL)中。在水浴中向该溶液中滴加与抗坏血酸钠水溶液(5904μl，0.119mmol)新鲜混合的水中的CuSO₄*5H₂O(3.0mg/mL，1.979ml，0.024mmol)。将混合物用N₂鼓泡30秒，然后密封并在室温下振摇18小时。然后使用TFA将反应pH调节至pH 3。将所得的澄清溶液过滤进行纯化(RPLC，柱：WatersCSH C18 5μ，19x150mm；流速：25ml/分钟；梯度：水/ACN(乙腈)，0.05％TFA 35-42％)。合并含有所需产物的级分并冻干，得到标题化合物(10.1mg，2.70μmol，产率9.06％，纯度96％)。

实施例2

以下序列的肽的合成：

HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(PEG2PEG2γEC18-OH)WL2DT-NH2(SEQ ID NO:110)

注：U＝氨基异丁酸；2＝L-甲硫氨酸砜；PEG2＝8-氨基-3,6-二氧杂辛酸；γE＝γ-谷氨酸；C18-OH(十八烷二酸)＝-CO-(CH2)16-COOH；tBu＝叔丁基；并且fmoc＝9-芴基甲基氯甲酸酯。

通过使用Fmoc/t-Bu化学的固相合成，在肽多合成仪Symphony(ProteinTechnologies Inc.)上以180μmol规模，使用Rink-酰胺PS树脂(Novabiochem，负载0.35mmol/g)合成肽。将所有氨基酸以0.3M的浓度溶解在DMF(二甲基甲酰胺)中。用等摩尔量的HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)在DMF中的0.3M溶液，和2倍摩尔过量的DIEA(N,N-二异丙基乙胺)在NMP(N-甲基吡咯烷)中的2M溶液活化氨基酸。酰化反应通常进行1小时，其中活化氨基酸相对于树脂游离氨基5倍过量，并且从His¹至Thr⁷，从F²²至V²³以及从D¹⁵至Aib¹⁶进行两次45分钟的酰化反应。侧链保护基为：针对Glu、Ser、D-Ser(ser)、Thr和Tyr为叔丁基；针对Asn、Gln和His为三苯甲基；针对Lys、Trp为叔丁氧基-羰基；以及针对Arg为2,2,4,6,7-五甲基二氢-苯并呋喃-5-磺酰基。His在序列组装结束时以Boc-His(Trt)-OH形式引入。通过酰化Fmoc-Aib-OH引入氨基酸α-氨基异丁酸(Aib)。通过酰化Fmoc-Glu-OtBu引入氨基酸γ-Glu(γ-谷氨酸)。通过酰化Fmoc-L-甲硫氨酸-砜-COOH引入氨基酸2(L-甲硫氨酸-砜)。用于接头-脂质衍生化的赖氨酸在氨基的侧链并入Dde[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-基炔)乙基]保护基。组装后，通过用DMF中的2％肼处理除去Lys(Dde)的Dde保护基。Lys的侧链用Fmoc-PEG₂[8-(9-芴基甲基氧基羰基-氨基)-3,6-二氧杂辛酸]、Fmoc-Glu-OtBu(γ-谷氨酸)，使用HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)和DIC作为活化剂在DMF中衍生化。使用HOAt和DIC作为活化剂在NMP中手动引入脂质二酸(十八烷二酸)。合成结束时，将干燥的肽-树脂分别用35mL裂解混合物、88％TFA(三氟乙酸)、5％苯酚、2％三异丙基硅烷和5％水在室温下处理3小时。将每种树脂过滤，然后加入到冷的甲基叔丁基醚中以沉淀出肽。离心后，将肽沉淀物用新鲜的冷甲基叔丁基醚洗涤以除去有机清除剂。重复该过程两次。将最终的沉淀物干燥，重悬于H₂O、20％乙腈中，并冻干。将粗制肽通过反相HPLC使用制备型Waters Deltapak C4(40x200mm，15μm，

)并使用(A)0.1％TFA/水和(B)0.1％TFA/乙腈作为洗脱液纯化以得到纯线性肽。

在45℃下，在具有BEH130 C4 Acquity Waters 2.1x100mm，1.7μm的Acquity UPLCWaters色谱仪上，使用H₂O，0.1％TFA(A)和CH₃CN，0.1％TFA(B)作为溶剂表征最终的肽。在Acquity SQ检测器上通过电喷雾质谱法对肽进行表征(MW实测：4140.6Da；MW预测：4141.67)。

实施例3

在cAMP活性测定中测量肽在胰高血糖素受体(GCGR)和GLP-1受体(GLP1R)处的活性。

将GCG/GLP-1受体共激动剂肽溶于100％DMSO(二甲基亚砜)中，并连续稀释以产生10点滴定。然后将肽溶液转移到384孔测定板中(150nL/孔)。将表达人GLP1R或人GCGR的测定就绪的(assay ready)冷冻细胞悬浮在由DMEM培养基

10％FBS

1x NEAA

1x P/S

10ug/mL弹性蛋白

和200μg/mL潮霉素

组成的生长培养基中。然后将细胞稀释于组成为PBS

7.5％BSA(Perkin Elmer)、100μM RO 20-1724(Sigma)、含有或不含20％人血清的测定缓冲液(MP Biomedical)中。然后将细胞悬浮液(15μL)加至含有肽溶液的测定板(人GCGR为30,000个细胞/孔；人GLP1R为10,000个细胞/孔)。将细胞在黑暗中在室温下孵育1小时。使用HitHunter^TM cAMPXS试剂盒(DiscoverX)按照制造商规程确定cAMP的产生。将板在黑暗中在室温下孵育过夜。使用EnVision多标签读板仪(Perkin Elmer)测量发光。天然GLP-1和胰高血糖素(Bachem)用作对照肽。EC₅₀值使用基于Levenberg-Marquardt算法的4参数逻辑拟合进行计算。结果示于表2中。

实施例3

在抗肥胖化合物的效力研究中，饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠长期以来已被用作人类的替代物。在肥胖化合物的研究中从此类小鼠得到的结果可转移至人类(参见例如，Nilsson等人，Acta Pharmacologia Sinica 33:173-181(2012)，其通过引用整体并入本文)。因而，对于测试意图治疗肥胖的化合物的效力，DIO小鼠是人类的有用替代物。

将DIO小鼠分成每组八只小鼠的组，并匹配每组的初始平均体重、食物摄入量和基础葡萄糖。每组小鼠皮下(sc)注射单剂量的肽或媒介物对照。施用剂量可以在3至300nmol/kg之间变化。初次给药后每天测量体重和食物摄入量，持续四天。给药后5小时测量血糖，然后每天测量，持续4天。用相同剂量的每种肽处理另一组小鼠。在皮下注射后5小时、24小时、48小时和72小时采集一系列血以测量药物暴露。

尽管在本文中参考说明性实施方式描述了本发明，但应当理解，本发明不限于此。具有本领域普通技术且可接近本文教导的人员将认识到在其范围内的另外改变和实施方式。因此，本发明仅由本文所附的权利要求限制。

Claims

1.GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其包含下式

或其药学上可接受的盐或抗衡离子，其中X²为α-氨基异丁酸(aib)、D-Ser或α-甲基-L-丝氨酸(α-MS)；X⁹为Asp或Glu；X¹⁰为缀合至脂肪酸的Lys或对氨基甲基-L-苯丙氨酸(pAF)，条件是20或24位的氨基酸为缀合至脂肪二酸的Lys、或Tyr；X¹⁶为aib、Ala、Ser或Glu；X²⁰为缀合至脂肪二酸的Lys、缀合至脂肪二酸的pAF、缀合至脂肪二酸的正亮氨酸(Nle)、或Gln；X²¹为缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF、Asp、α-甲基-L-苯丙氨酸(α-MF)或α-MD；X²⁴为Gln、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；X²⁵为Trp或α-甲基-L-色氨酸(α-MW)；X²⁷为L-Met砜或亮氨酸；X²⁸为Glu、Asp或α-MD、Lys、aib或Ala、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；并且X³⁰不存在，或当X²⁷为Leu或L-Met砜且X²⁸为Ala、aib、α-MD或缀合至脂肪二酸的Lys时，为在C末端与γ-Glu连接的Lys；条件是，对于每种共激动剂肽，X¹⁰、X²⁰、X²¹、X²⁴或X²⁸中仅一个缀合至脂肪二酸；

或下式

或其药学上可接受的盐或抗衡离子，其中X²为α-氨基异丁酸(aib)、D-Ser或α-甲基-L-丝氨酸(α-MS)；X⁹为Asp或Glu；X¹⁰为缀合至脂肪酸的Lys或对氨基甲基-L-苯丙氨酸(pAF)，条件是20或24位的氨基酸为缀合至脂肪二酸的Lys、或Tyr；X¹⁶为aib、Ala、Ser或Glu；X²⁰为缀合至脂肪二酸的Lys、缀合至脂肪二酸的pAF、缀合至脂肪二酸的正亮氨酸(Nle)、或Gln；X²¹为缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF、Asp、α-甲基-L-苯丙氨酸(α-MF)或α-MD；X²⁴为Gln、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；X²⁵为Trp或α-甲基-L-色氨酸(α-MW)；X²⁷为L-Met砜或亮氨酸；X²⁸为Glu、Asp或α-MD、Lys、aib或Ala、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；条件是，对于每种共激动剂肽，X¹⁰、X²⁰、X²¹、X²⁴或X²⁸中仅一个缀合至脂肪二酸；

或下式

或其药学上可接受的盐或抗衡离子，其中X²为α-氨基异丁酸(aib)；X⁹为Asp或Glu；X¹⁰为缀合至脂肪酸的Lys或对氨基甲基-L-苯丙氨酸(pAF)，条件是20或24位的氨基酸为缀合至脂肪二酸的Lys、或Tyr；X¹⁶为aib、Ala、Ser或Glu；X²⁰为缀合至脂肪二酸的Lys、缀合至脂肪二酸的pAF、缀合至脂肪二酸的正亮氨酸(Nle)、或Gln；X²¹为缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF、Asp、α-甲基-L-苯丙氨酸(α-MF)或α-MD；X²⁴为Gln、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；X²⁵为Trp或α-甲基-L-色氨酸(α-MW)；X²⁷为L-Met砜或亮氨酸；X²⁸为Glu、Asp或α-MD、Lys、aib或Ala、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；并且X³⁰不存在，或当X²⁷为Leu或L-Met砜且X²⁸为Ala、aib、α-MD或缀合至脂肪二酸的Lys时，为在C末端与γ-Glu连接的Lys；条件是，对于每种共激动剂肽，X¹⁰、X²⁰、X²¹、X²⁴或X²⁸中仅一个缀合至脂肪二酸，并且排除WO2017074798的表1中公开的肽；

或下式

2.GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其包含下式

HX²QGTFTSDX¹⁰SLYLDX¹⁶RAAX²⁰X²¹FVX²⁴X²⁵LX²⁷X²⁸TX³⁰-N H₂(SEQ ID NO:105)

其中X²为α-氨基异丁酸(aib)、D-Ser或α-甲基-L-丝氨酸(α-MS)；X⁹为Asp或α-甲基-L-天冬氨酸(α-MD)；X¹⁰为缀合至脂肪酸的Lys或对氨基甲基-L-苯丙氨酸(pAF)，条件是20或24位的氨基酸为缀合至脂肪二酸的Lys、或Tyr；X¹⁶为aib、Ala、Ser或Glu；X²⁰为缀合至脂肪二酸的Lys、缀合至脂肪二酸的pAF、缀合至脂肪二酸的正亮氨酸(Nle)、或Gln；X²¹为缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF、Asp、α-甲基-L-苯丙氨酸(α-MF)或α-MD；X²⁴为Gln、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；X²⁵为Trp或α-甲基-L-色氨酸(α-MW)；X²⁷为L-Met砜或亮氨酸；X²⁸为Glu、Asp或α-MD、Lys、aib或Ala、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；并且X³⁰不存在，或当X²⁷为Leu或L-Met砜且X²⁸为Ala、aib、α-MD或缀合至脂肪二酸的Lys时，为在C末端与γ-Glu连接的Lys；条件是，对于每种共激动剂肽，X¹⁰、X²⁰、X²¹、X²⁴或X²⁸中仅一个缀合至脂肪二酸；

或下式

其中X²为α-氨基异丁酸(aib)、D-Ser或α-甲基-L-丝氨酸(α-MS)；

X⁹为Asp或α-甲基-L-天冬氨酸(α-MD)；X¹⁰为缀合至脂肪酸的Lys或对氨基甲基-L-苯丙氨酸(pAF)，条件是20或24位的氨基酸为缀合至脂肪二酸的Lys、或Tyr；X¹⁶为aib、Ala、Ser或Glu；X²⁰为缀合至脂肪二酸的Lys、缀合至脂肪二酸的pAF、缀合至脂肪二酸的正亮氨酸(Nle)、或Gln；X²¹为缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF、Asp、α-甲基-L-苯丙氨酸(α-MF)或α-MD；X²⁴为Gln、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；X²⁵为Trp或α-甲基-L-色氨酸(α-MW)；X²⁷为L-Met砜或亮氨酸；X²⁸为Glu、Asp或α-MD、Lys、aib或Ala、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；条件是，对于每种共激动剂肽，X¹⁰、X²⁰、X²¹、X²⁴或X²⁸中仅一个缀合至脂肪二酸；

或下式

HX²QGTFTSDX¹⁰SLYLDX¹⁶RAAX²0X²¹FVX²⁴X²⁵LX²⁷X²⁸T-NH₂(SEQ ID NO:107)

其中X²为α-氨基异丁酸(aib)；X⁹为Asp或α-甲基-L-天冬氨酸(α-MD)；X¹⁰为缀合至脂肪酸的Lys或对氨基甲基-L-苯丙氨酸(pAF)，条件是20或24位的氨基酸为缀合至脂肪二酸的Lys、或Tyr；X¹⁶为aib、Ala、Ser或Glu；X²⁰为缀合至脂肪二酸的Lys、缀合至脂肪二酸的pAF、缀合至脂肪二酸的正亮氨酸(Nle)、或Gln；X²¹为缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF、Asp、α-甲基-L-苯丙氨酸(α-MF)或α-MD；X²⁴为Gln、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；X²⁵为Trp或α-甲基-L-色氨酸(α-MW)；X²⁷为L-Met砜或亮氨酸；X²⁸为Glu、Asp或α-MD、Lys、aib或Ala、缀合至脂肪二酸的Lys或缀合至脂肪二酸的pAF；并且X³⁰不存在，或当X²⁷为Leu或L-Met砜且X²⁸为Ala、aib、α-MD或缀合至脂肪二酸的Lys时，为在C末端与γ-Glu连接的Lys；条件是，对于每种共激动剂肽，X¹⁰、X²⁰、X²¹、X²⁴或X²⁸中仅一个缀合至脂肪二酸，并且排除WO2017074798的表1中公开的肽。

3.权利要求1所述的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其中所述脂肪二酸包含C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20脂肪二酸。

4.权利要求1所述的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其中所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽包含经由γ-Glu，γ-Glu接头缀合至Lys或pAF的脂肪二酸。

5.权利要求1所述的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其中所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽包含经由PEG₂PEG₂-γ-Glu接头缀合至Lys或pAF的脂肪二酸，其中PEG₂为8-氨基-3,6-二氧杂辛酸。

6.权利要求1所述的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其中所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽包含在X¹⁰处缀合至脂肪二酸的pAF。

7.权利要求1所述的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其中所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽包含在X10处缀合至C16脂肪酸的Lys和在20或24位缀合至脂肪二酸的Lys。

8.权利要求1所述的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其中所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽包含在X²⁰处缀合至脂肪二酸的pAF或缀合至脂肪二酸的Lys。

9.权利要求1所述的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其中所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽包含在X²¹处缀合至脂肪二酸的pAF或缀合至脂肪二酸的Lys。

10.权利要求1所述的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其中所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽包含在X²⁴处缀合至脂肪二酸的pAF或缀合至脂肪二酸的Lys。

11.权利要求1所述的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其中所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽包含在X²⁸处缀合至脂肪二酸的pAF或缀合至脂肪二酸的Lys。

12.权利要求1所述的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其中所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽选自TP564、TP565、TP579、TP583、TP584、TP575、TP578、TP580、TP581、TP582、TP585、TP588、TP589、TP590、TP592、TP594、TP576、TP577、TP586、TP587、TP591、TP593、TP595、TP596、TP597、TP598、TP599、TP600、TP601、TP602、TP603、TP604、TP605、TP443、TP606、TP607、TP608、TP609、TP610、TP611、TP612、TP613、TP614、TP615、TP616、TP617、TP618、TP619、TP620、TP621、TP622、TP623、TP624、TP625、TP626、TP627、TP628、TP629、TP630、TP631、TP632、TP633、TP635、TP636、TP637、TP638、TP639、TP640、TP657、TP658、TP659、TP660、TP661、TP662、TP663、TP664、TP665、TP666、TP667、TP672、TP673、TP674、TP675、TP676、TP677、TP678、TP679、TP680、TP681、TP682、TP683、TP685、TP693、TP699、TP700、TP701、TP702、TP703、TP704、TP705、TP712、TP713、TP735、TP736、TP737、TP811、TP812、TP813、TP814、TP815、TP825、TP826、TP827、TP828、TP829、TP830和TP831，或其药学上可接受的盐或抗衡离子。

13.权利要求1所述的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其中所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽选自TP565、TP579、TP583、TP584、TP578、TP580、TP581、TP582、TP584、TP588、TP589、TP590、TP592、TP594、TP576、TP577、TP586、TP587、TP591、TP593、TP595、TP596、TP599、TP600、TP601、TP602、TP603、TP605、TP606、TP607、TP610、TP611、TP612、TP613、TP614、TP615、TP616、TP617、TP618、TP619、TP620、TP621、TP622、TP623、TP624、TP625、TP626、TP627、TP629、TP631、TP632、TP633、TP634、TP635、TP636、TP637、TP638、TP639、TP657、TP658、TP659、TP660、TP661、TP662、TP663、TP664、TP665、TP666、TP667、TP672、TP673、TP674、TP675、TP676、TP677、TP678、TP679、TP680、TP681、TP682、TP683、TP685、TP693、TP699、TP700、TP701、TP702、TP703、TP704、TP705、TP712、TP713、TP735、TP736、TP737、TP811、TP812、TP813、TP814、TP815、TP825、TP826、TP827和TP828。

14.权利要求1所述的GCG/GLP-1受体共激动剂肽，其中所述GCG/GLP-1受体共激动剂肽在胰高血糖素受体和/或GLP-1受体处具有活性。

15.一种组合物，其包含权利要求1-14中任一项所述的GCG/GLP-1受体共激动剂肽中的一种或多种以及药学上可接受的载体和/或药学上可接受的盐。

16.一种用于治疗患者的代谢疾病或病症的方法，其包括向所述患者施用有效量的权利要求1-14中任一项所述的GCG/GLP-1受体共激动剂肽中的任一种或多种，以治疗所述患者中的代谢疾病或病症。

17.权利要求16所述的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。

18.权利要求17所述的方法，其中所述糖尿病包括I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。

19.权利要求16所述的方法，其中所述患者患有超过一种代谢疾病或病症。

20.权利要求16所述的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病和NASH、NAFLD或肥胖；肥胖和NASH或NAFLD；糖尿病、NASH和肥胖；糖尿病、NAFLD和肥胖；或糖尿病和肥胖。

21.一种用于治疗患者的代谢疾病或病症的方法，其包括向所述患者施用有效量的权利要求15所述的组合物，以治疗所述患者中的代谢疾病或病症。

22.权利要求21所述的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。

23.权利要求22所述的方法，其中所述患者患有超过一种代谢疾病或病症。

24.权利要求21所述的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病和NASH、NAFLD或肥胖；肥胖和NASH或NAFLD；糖尿病、NASH和肥胖；糖尿病、NAFLD和肥胖；或糖尿病和肥胖。

25.权利要求1-14中任一项的一种或多种共激动剂肽在治疗代谢疾病或病症中的用途。

26.权利要求25所述的用途，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。

27.权利要求26所述的用途，其中所述糖尿病包括I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。

28.权利要求25所述的用途，其中所述患者患有超过一种代谢疾病或病症。

29.权利要求26所述的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病和NASH、NAFLD或肥胖；肥胖和NASH或NAFLD；糖尿病、NASH和肥胖；糖尿病、NAFLD和肥胖；或糖尿病和肥胖。

30.一种用于治疗患者或个体中的代谢疾病或病症的方法，其包括：向所述患者或个体施用有效量的包含权利要求1-14中任一项的共激动剂肽激动剂的组合物，并向所述患者或个体施用有效量的包含胰岛素或胰岛素类似物的组合物，以治疗所述患者或个体中的代谢疾病或病症。

31.权利要求30所述的方法，其中所述胰岛素类似物包括地特胰岛素、甘精胰岛素、Levemir胰岛素、格鲁辛胰岛素、德谷胰岛素或赖脯胰岛素。

32.权利要求30所述的方法，其中所述代谢疾病或病症包括糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肥胖。

33.权利要求32所述的方法，其中所述糖尿病包括I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病。

34.权利要求30所述的方法，其中所述患者患有超过一种代谢疾病或病症，其选自以下：糖尿病和NASH、NAFLD或肥胖；肥胖和NASH或NAFLD；糖尿病、NASH和肥胖；糖尿病、NAFLD和肥胖；或糖尿病和肥胖。