BR112020005841A2

BR112020005841A2 - peptídeo coagonista do receptor de gcg/glp-1, composição, método para tratar um paciente de uma doença ou distúrbio metabólico, e, uso de um ou mais peptídeos coagonistas.

Info

Publication number: BR112020005841A2
Application number: BR112020005841-6A
Authority: BR
Inventors: Anandan Palani; Qiaolin Deng; Chunhui Huang; Elisabetta Bianchi; Federica Orvieto; Yuping Zhu
Original assignee: Merck Sharp & Dohme Corp.
Priority date: 2017-09-25
Filing date: 2018-09-21
Publication date: 2020-11-17
Also published as: EP3700550A4; AU2018338184B2; JP2020535138A; BR112020005841A8; RU2020114220A3; MA50474A; JP2023171744A; AU2018338184A1; US20200270325A1; MX2020003217A; EP3700550A1; RU2020114220A; US11566057B2; KR102505628B1; JP2023071869A; CA3220650A1; KR20200057059A; CA3076496A1; WO2019060660A1; CN111132690A

Abstract

São descritos coagonistas de ação prolongada dos receptores de glucagon e GLP-1.

Description

1 / 75 PEPTÍDEO COAGONISTA DO RECEPTOR DE GCG/GLP-1, COMPOSIÇÃO, MÉTODO PARA TRATAR UM PACIENTE DE UMA DOENÇA OU DISTÚRBIO METABÓLICO, E, USO DE UM OU MAIS

PEPTÍDEOS COAGONISTAS

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO Campo da Invenção

[001] A presente invenção está relacionada a peptídeos coagonistas de ação prolongada dos receptores de glucagon e GLP-1. Descrição da técnica relacionada

[002] O pré-proglucagon é um polipeptídeo precursor de 158 aminoácidos que é processado em diferentes tecidos para formar vários peptídeos derivados do proglucagon, incluindo glucagon, peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1), peptídeo semelhante ao glucagon-2 (GLP-2) e oxintomodulina (OXM), envolvidas em uma ampla variedade de funções fisiológicas, incluindo homeostase da glicose, secreção de insulina, esvaziamento gástrico e crescimento intestinal, além da regulação da ingestão de alimentos. O glucagon é um peptídeo de 29 aminoácidos que corresponde aos aminoácidos 33 a 61 do pré-proglucagon, enquanto o GLP-1 é produzido como um peptídeo de 37 aminoácidos que corresponde aos aminoácidos 72 a 108 do pré-proglucagon. Amida de GLP-1 (7-36) ou ácido de GLP-1 (7-37) são formas biologicamente potentes de GLP-1, que demonstram atividade essencialmente equivalente no receptor de GLP-1.

[003] Durante a hipoglicemia, quando os níveis de glicose no sangue caem abaixo do normal, o glucagon sinaliza o fígado para quebrar o glicogênio e liberar glicose, fazendo com que os níveis de glicose no sangue subam para um nível normal. A hipoglicemia é um efeito colateral comum da insulinoterapia em pacientes com hiperglicemia (níveis elevados de glicose no sangue) devido ao diabetes. Assim, o papel mais reconhecido do glucagon na regulação da glicose é neutralizar a ação da insulina e manter os níveis de

2 / 75 glicose no sangue.

[004] O GLP-1 possui diferentes atividades biológicas em comparação com o glucagon. Suas ações incluem estimulação da síntese e secreção de insulina, inibição da secreção de glucagon e inibição da ingestão de alimentos. Demonstrou-se que o GLP-1 reduz a hiperglicemia em diabéticos. A exendina-4, um peptídeo do veneno de lagarto que compartilha cerca de 50% de identidade de aminoácidos com o GLP-1, ativa o receptor de GLP-1 e também demonstrou reduzir a hiperglicemia em diabéticos.

[005] Há também evidências de que o GLP-1 e a exendina-4 podem reduzir a ingestão de alimentos e promover a perda de peso, um efeito que seria benéfico não apenas para os diabéticos, mas também para pacientes que sofrem de obesidade. Pacientes com obesidade têm maior risco de diabetes, hipertensão, hiperlipidemia, doenças cardiovasculares e doenças osteomusculares.

[006] O glucagon é um hormônio peptídico estruturalmente relacionado ao GLP-1 que é bem reconhecido por sua capacidade aguda de aumentar a glicose no sangue através da estimulação da glicogenólise e da gliconeogênese (Jiang & Zhang, Am. J. Physio.l Endocrinol. Metab. 284: E671–E678 (2003)). De menor valor são os efeitos crônicos da farmacologia do glucagon distinguidos por aumentos na termogênese, saciedade, lipólise, oxidação de ácidos graxos e cetogênese (Habegger et al., Nat. Rev. Endocrinol. 6: 689-697 (2010)). A administração repetida de glucagon foi relatada pela primeira vez décadas atrás para produzir melhorias no metabolismo de roedores, acompanhadas de menor peso corporal (Salter, Am. J. Clin. Nutr. 8: 535-539 (1960)). No entanto, o risco inerente de hiperglicemia, especialmente em estados resistentes à insulina, como o T2DM, complicou a tradução dessas observações para estudos em humanos.

[007] O hormônio oxintomodulina (OXM, glucagon-37) é um produto pós-tradução do processamento do pré-proglucagon no intestino e no

3 / 75 sistema nervoso central (SNC) e é secretado pelas células L no intestino em resposta à ingestão de alimentos. Descoberto em 1983, o OXM tem sido implicado na regulação da ingestão de alimentos e do gasto de energia (Jarrouse et al., Endocrinol. 115: 102-105 (1984); Schjoldager et al., Eur. J. Clin. Invest., 18: 499-503 (1988)). A administração central ou periférica de OXM em ratos causa uma diminuição na ingestão de alimentos a curto prazo, com efeitos mínimos no esvaziamento gástrico (Dakin et al. Endocrinology, 142: 4244-4250 (2001), Dakin et al. Endocrinology, 145: 2687-2695 (2004)). A administração intracerebroventricular repetida de OXM em ratos resulta em temperaturas centrais elevadas e ganho de peso reduzido em comparação com animais com alimentação pareada, sugerindo efeitos na ingestão calórica e no gasto energético (Dakin et al. Am. J.Physiol. Endocrinol. Metab., 283: E1173- E1177 (2002)).

[008] Em estudos relacionados, a administração periférica de OXM inibiu de maneira dependente a ingestão de alimentos na fase escura e induzida rapidamente, mas ao contrário do GLP-1, não teve efeito no esvaziamento gástrico. OXM também reduziu os níveis de grelina em jejum e aumentou a imunorreatividade ao c-fos, no núcleo arqueado (ARC). A administração repetida de IP por sete dias de OXM causou uma redução na taxa de ganho de peso corporal e adiposidade em ratos (ver Dakin et al. Endocrinology, 145: 2687-2695 (2004)). Estudos de ação do OXM em camundongos demonstraram que, embora o OXM possa ativar os receptores de glucagon (GCG) e GLP-1, as ações anoréticas do OXM requerem apenas o receptor de GLP-1, pois o icv OXM inibe a ingestão de alimentos em camundongos “knockout” de receptor de glucagon. No entanto, os efeitos anoréticos do OXM estão completamente ausentes nos camundongos “knockout” de receptor de GLP-1. Além disso, a exendina-4, mas não o OXM, regula o gasto de energia em camundongos. Portanto, o OXM parece ser um agonista fraco nos receptores de GLP-1, quando usado em

4 / 75 concentrações farmacológicas (ver Baggio et al., Gastroenterol. 127: 546-58 (2004)). Verificou-se também que o OXM melhora a intolerância à glicose em camundongos alimentados com uma dieta rica em gorduras (Dakin et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 294: E142-E147 (2008) e aumentam a frequência cardíaca intrínseca em camundongos independentes dos receptores de GLP-1 (Sowden et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 292: R962-R970 (2007). Também foi demonstrado que o OXM afeta diferencialmente o recrutamento de beta-arrestina do receptor de GLP-1 e a sinalização através de G-alfa (Jorgensen et al., J. Pharma. Exp. Therapeut. 322: 148-154 (2007)) e afeta diferencialmente a ativação neuronal hipotalâmica após injeção periférica de OXM (Choudhri et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 350: 298-306 (2006)).

[009] Em humanos, uma única infusão intravenosa de OXM de 90 minutos em indivíduos saudáveis com peso normal reduziu a pontuação da fome e a ingestão de alimentos em uma refeição em buffet em cerca de 19%. A ingestão calórica acumulada de doze horas foi reduzida em cerca de 11%, sem relatos de náusea ou alterações na palatabilidade dos alimentos (Cohen et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 88: 4696-4701 (2003); Lykkegaard et al., ADA Scientific Sessions, Abstract #1506-P (2003)). Mais recentemente, as injeções pré-prandiais de OXM durante um período de quatro semanas em voluntários saudáveis obesos (IMC cerca de 33) levaram a uma redução significativa da ingestão calórica no primeiro dia de tratamento (cerca de 25%) que foi mantida ao longo do estudo (redução de 35% após quatro semanas) (Wynne et al., Diabetes 54: 2390-2395 (2005)). Foi observada perda robusta de peso no final do estudo em indivíduos tratados (1,9%, corrigidos por placebo). Os níveis plasmáticos de OXM foram semelhantes aos observados no estudo de infusão (pico de concentração de cerca de 950 pM). A ausência de taquifilaxia e uma baixa incidência de náusea leve e transitória (cerca de 3%), apesar das doses relativamente altas necessárias pela fraca

5 / 75 estabilidade in vivo do OXM (plasma t1/2 <12 minutos), faz desse hormônio uma das poucas metas de obesidade com validação humana e um perfil atraente de tolerabilidade.

[0010] OXM tem uma meia-vida muito curta e é rapidamente inativado pela dipeptidil peptidase IV da superfície celular (DPP-IV) (Zhu et al., J. Biol. Chem. 278: 22418-22423 (2002). No entanto, os inibidores de DPP-IV são neutros em peso na clínica, sugerindo que níveis suprafisiológicos de OXM (900-1000 pM) podem ser necessários para alcançar a perda de peso em humanos. Os análogos peptídicos de OXM para induzir a perda de peso em humanos têm sido objeto dos pedidos internacionais publicados nos WO03/022304, WO2004/062685, WO2006/134340 e WO2010/096052.

[0011] Dois artigos independentes e simultâneos relataram o uso de coagonistas do receptor de GLP-1/receptor de GCG relativamente balanceados como sendo de maior eficácia e segurança em relação aos agonistas de GLP1R puros no tratamento da obesidade de roedores, com melhora simultânea no controle glicêmico (Day et al., Nat. Chem. Biol. 5: 749–757 (2009); Pocai et al., Diabetes 58: 2258-2266 (2009)). De significância relacionada é o trabalho com oxintomodulina (OXM), um precursor endógeno do glucagon, que é secretado pós-prandialmente pelas células L do jejuno-íleo juntamente com o GLP-1 (Holst, Regul. Pept. 93: 45– 51 (2000); Drucker, Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 1: 22-31 (2005).

[0012] Análogos e derivados de peptídeos de glucagon modificados para ter vários graus de atividade no receptor de GLP-1 e no receptor de GCG foram descritos nos pedidos internacionais publicados nos WO2008/1010017, WO2009/155258, WO2011/075393, WO2012/177444 e WO2012/177443. Enquanto alguns dos análogos peptídicos de glucagon descritos foram relatados neles como tendo atividade tanto no receptor de GLP-1 quanto no receptor de GCG; no entanto, permanece a necessidade de peptídeos

6 / 75 coagonistas que possuam atividade ou potência no receptor de GLP-1 e no receptor de GCG e que possam ser administrados menos de uma vez ao dia, por exemplo, uma vez a cada segundo ou terceiro dia, preferencialmente uma vez por semana, mantendo um perfil clínico aceitável.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0013] A presente invenção provê análogos de glucagon que exibem atividade no receptor de GLP-1 (GLP-1) e no receptor glucagon (GCG) e que têm um perfil de ação prolongada compreendendo uma meia-vida prolongada no soro sanguíneo. Esses peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 podem ter uma meia-vida no soro sanguíneo de pelo menos um dia, dois dias, três dias, quatro dias, cinco dias, seis dias ou sete dias.

[0014] Os peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 aqui descritos são úteis para o tratamento de doenças ou distúrbios metabólicos. Tais doenças ou distúrbios metabólicos incluem, entre outros, diabetes (por exemplo, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 ou diabetes gestacional), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH) e obesidade. Em modalidades particulares, os peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 podem ser úteis para o tratamento simultâneo de um ou mais dos distúrbios metabólicos mencionados acima.

[0015] Em uma modalidade, a presente invenção provê um peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreendendo a fórmula HX2QGTFTSDX10SLYLDX16RAAX20X21FVX24X25LX27X28TX30- NH2 (SEQ ID NO:105) em que X2 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib), D-Ser ou alfa-metil-L-serina (alfa-MS); X9 é ácido Asp ou alfa-metil-L-aspártico (alfa-MD); X10 é Lys ou p-aminometil-L-fenilalanina (pAF) conjugado com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 20 ou 24 seja um Lys conjugado com um diácido graxo ou Tyr; X16 é aib, Ala, Ser ou Glu; X20 é Lys é conjugado com um diácido graxo, pAF conjugado com um diácido graxo, norleucina (Nle)

7 / 75 conjugada com um diácido graxo, ou Gln; X21 é Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo, Asp, alfa-metil-L- fenilalanina (alfa-MF) ou alfa-MD; X24 é Gln, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; X25 é Trp ou alfa-metil-L- triptofano (alfa-MW); X27 é L-Met sulfona ou leucina; X28 é Glu, Asp ou alfa- MD, Lys, aib ou Ala, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; e X30 está ausente ou Lys está ligado no terminal C ao gama-Glu quando X27 é Leu ou L-Met-sulfona e X28 é Ala, aib, alfa-MD ou Lys conjugado a um diácido graxo; com a condição de que para cada peptídeo coagonista, apenas um de X10, X20, X21, X24 ou X28 seja conjugado com um diácido graxo.

[0016] Em outra modalidade, a presente invenção provê um peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreendendo a fórmula HX2QGTFTSX9X10SLYLDX16RAAX20X21FVX24X25LX 27X28TX30-NH2 (SEQ ID NO:123) ou um contraíon ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que,

[0017] X2 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib), D-Ser ou alfa-metil-L- serina (alfa-MS); X9 é ácido Asp ou Glu; X10 é Lys ou p-aminometil-L- fenilalanina (pAF) conjugado com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 20 ou 24 seja um Lys conjugado com um diácido graxo ou Tyr; X16 é aib, Ala, Ser ou Glu; X20 é Lys é conjugado com um diácido graxo, pAF conjugado com um diácido graxo, norleucina (Nle) conjugada com um diácido graxo, ou Gln; X21 é Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo, Asp, alfa-metil-L-fenilalanina (alfa-MF) ou alfa-MD; X24 é Gln, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; X25 é Trp ou alfa-metil-L-triptofano (alfa-MW); X27 é L-Met-sulfona ou leucina; X28 é Glu, Asp ou alfa-MD, Lys, aib ou Ala, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; e

8 / 75 X30 está ausente ou Lys está ligado no terminal C ao gama-Glu quando X27 é Leu ou L-Met-sulfona e X28 é Ala, aib, alpha-MD ou Lys conjugado a um diácido graxo; com a condição de que para cada peptídeo coagonista, apenas um de X10, X20, X21, X24 ou X28 seja conjugado com um diácido graxo. Em uma classe desta modalidade, X9 é Asp, ou Glu. Em outra classe desta modalidade, X9 é Asp.

[0018] Em outra modalidade, a presente invenção provê um peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreendendo a fórmula HX2QGTFTSDX10SLYLDX16RAAX20X21FVX24X25LX2 7X28T-NH2 (SEQ ID NO:106) em que X2 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib), D-Ser ou alfa- metil-L-serina (alfa-MS); X9 é ácido Asp ou alfa-metil-L-aspártico (alfa-MD); X10 é Lys ou p-aminometil-L-fenilalanina (pAF) conjugado com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 20 ou 24 seja um Lys conjugado com um diácido graxo ou Tyr; X16 é aib, Ala, Ser ou Glu; X20 é Lys é conjugado com um diácido graxo, pAF conjugado com um diácido graxo, norleucina (Nle) conjugada com um diácido graxo, ou Gln; X21 é Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo, Asp, alfa-metil-L-fenilalanina (alfa-MF) ou alfa-MD; X24 é Gln, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; X25 é Trp ou alfa-metil-L-triptofano (alfa-MW); X27 é L-Met-sulfona ou leucina; X28 é Glu, Asp ou alfa-MD, Lys, aib ou Ala, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; com a condição de que para cada peptídeo coagonista, apenas um de X10, X20, X21, X24 ou X28 seja conjugado com um diácido graxo.

[0019] Em outra modalidade, a presente invenção provê um peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreendendo a fórmula HX2QGTFTSX9X10SLYLDX16RAAX20X21FVX24X25LX 27X28T-NH2 (SEQ ID NO:124)

9 / 75 ou um contraíon ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, X2 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib), D-Ser ou alfa-metil-L- serina (alfa-MS); X9 é ácido Asp ou Glu; X10 é Lys ou p-aminometil-L- fenilalanina (pAF) conjugado com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 20 ou 24 seja um Lys conjugado com um diácido graxo ou Tyr; X16 é aib, Ala, Ser ou Glu; X20 é Lys é conjugado com um diácido graxo, pAF conjugado com um diácido graxo, norleucina (Nle) conjugada com um diácido graxo, ou Gln; X21 é Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo, Asp, alfa-metil-L-fenilalanina (alfa-MF) ou alfa-MD; X24 é Gln, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; X25 é Trp ou alfa-metil-L-triptofano (alfa-MW); X27 é L-Met-sulfona ou leucina; X28 é Glu, Asp ou alfa-MD, Lys, aib ou Ala, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; com a condição de que para cada peptídeo coagonista, apenas um de X10, X20, X21, X24 ou X28 seja conjugado com um diácido graxo. Em uma classe desta modalidade, X9 é Asp, ou Glu. Em outra classe desta modalidade, X9 é Asp.

[0020] Em outra modalidade, a presente invenção provê um peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreendendo a fórmula HX2QGTFTSDX10SLYLDX16RAAX20X21FVX24X25LX2 7X28T-NH2 (SEQ ID NO:107) em que X2 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib); X9 é ácido Asp ou alfa-metil-L-aspártico (alfa-MD); X10 é Lys ou p-aminometil-L- fenilalanina (pAF) conjugado com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 20 ou 24 seja um Lys conjugado com um diácido graxo ou Tyr; X16 é aib, Ala, Ser ou Glu; X20 é Lys é conjugado com um diácido graxo, pAF conjugado com um diácido graxo, norleucina (Nle) conjugada com um diácido graxo, ou Gln; X21 é Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo, Asp, alfa-metil-L-fenilalanina (alfa-MF) ou

10 / 75 alfa-MD; X24 é Gln, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; X25 é Trp ou alfa-metil-L-triptofano (alfa-MW); X27 é L-Met-sulfona ou leucina; X28 é Glu, Asp ou alfa-MD, Lys, aib ou Ala, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; e X30 está ausente ou Lys está ligado no terminal C ao gama-Glu quando X27 é Leu ou L-Met-sulfona e X28 é Ala, aib, alpha-MD ou Lys conjugado a um diácido graxo; com a condição de que para cada peptídeo coagonista, apenas um de X10, X20, X21, X24 ou X28 seja conjugado com um diácido graxo.

[0021] Em outra modalidade, a presente invenção provê um peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreendendo a fórmula HX2QGTFTSX9X10SLYLDX16RAAX20X21FVX24X25LX 27X28T-NH2 (SEQ ID NO:125), ou um contraíon ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, X2 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib); X9 é Asp ou Glu; X10 é Lys ou p-aminometil-L-fenilalanina (pAF) conjugado com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 20 ou 24 seja um Lys conjugado com um diácido graxo ou Tyr; X16 é aib, Ala, Ser ou Glu; X20 é Lys é conjugado com um diácido graxo, pAF conjugado com um diácido graxo, norleucina (Nle) conjugada com um diácido graxo, ou Gln; X21 é Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo, Asp, alfa-metil-L- fenilalanina (alfa-MF) ou alfa-MD; X24 é Gln, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; X25 é Trp ou alfa-metil-L- triptofano (alfa-MW); X27 é L-Met-sulfona ou leucina; X28 é Glu, Asp ou alfa-MD, Lys, aib ou Ala, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; e X30 está ausente ou Lys está ligado no terminal C ao gama-Glu quando X27 é Leu ou L-Met-sulfona e X28 é Ala, aib, alpha-MD ou Lys conjugado a um diácido graxo; com a condição de que para cada peptídeo coagonista, apenas um de X10, X20, X21, X24 ou X28 seja

11 / 75 conjugado com um diácido graxo. Em uma classe desta modalidade, X9 é Asp, ou Glu. Em outra classe desta modalidade, X9 é Asp.

[0022] Em aspectos particulares, o diácido graxo compreende um diácido graxo C14, C15, C16, C17, C18, C19 ou C20. Em um aspecto adicional, o diácido graxo compreende um diácido graxo C16 ou C18.

[0023] Em aspectos particulares, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreende o diácido graxo conjugado com Lys ou pAF por meio de um ligante gama-Glu, gama-Glu.

[0024] Em aspectos particulares, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreende o diácido graxo conjugado com Lys ou pAF por meio de um ligante PEG2PEG2-gama-Glu em que PEG2 é ácido 8-amino-3,6- dioxaoctanoico.

[0025] Em aspectos particulares, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreende em X10 um pAF conjugado com um diácido graxo.

[0026] Em aspectos particulares, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreende em X10 um Lys conjugado com um ácido graxo C16 e um Lys na posição 20 ou 24 conjugado com um diácido graxo.

[0027] Em aspectos particulares, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreende em X20 um pAF conjugado com um diácido graxo ou um Lys conjugado com um diácido graxo.

[0028] Em aspectos particulares, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreende em X21 um pAF conjugado com um diácido graxo ou um Lys conjugado com um diácido graxo.

[0029] Em aspectos particulares, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreende em X24 um pAF conjugado com um diácido graxo ou um Lys conjugado com um diácido graxo.

[0030] Em aspectos particulares, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreende em X28 um pAF conjugado com um diácido graxo ou um Lys conjugado com um diácido graxo.

12 / 75

[0031] Em uma modalidade adicional, a presente invenção provê um peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 selecionado a partir do grupo que consiste em TP565, TP579, TP583, TP584, TP578, TP580, TP581, TP582, TP588, TP589, TP590, TP592, TP594, TP576, TP577, TP586, TP587, TP591, TP593, TP595, TP596, TP599, TP600, TP601, TP602, TP603, TP605, TP606, TP607, TP610, TP611, TP612, TP613, TP614, TP615, TP616, TP617, TP618, TP619, TP620, TP621, TP622, TP623, TP624, TP625, TP626, TP627, TP629, TP631, TP632, TP633, TP634, TP635, TP636, TP637, TP638, TP639, TP657, TP658, TP659, TP660, TP661, TP662, TP663, TP664, TP665, TP666, TP667, TP672, TP673, TP674, TP675, TP676, TP677, TP678, TP679, TP680, TP681, TP682, TP683, TP685, TP693, TP699, TP700, TP701, TP702, TP703, TP704, TP705, TP712, TP713, TP735, TP736, TP737, TP811, TP812, TP813, TP814, TP815, TP825, TP826, TP827, e TP828. Os peptídeos coagonistas do receptor de GCG/CLP-1 acima mencionados têm a estrutura como mostrado na Tabela 1.

[0032] O peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 possui preferencialmente atividade mensurável no receptor de glucagon e/ou no receptor de GLP-1.

[0033] Em modalidades particulares, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 possui uma EC50 em cada um dos receptores de glucagon e GLP-1 inferiores a 5 nM. Exemplos de tais peptídeos incluem peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 selecionado a partir do grupo que consiste em TP584, TP578, TP580, TP581, TP582, TP588, TP590, TP592, TP594, TP576, TP577, TP586, TP587, TP591, TP593, TP595, TP596, TP599, TP600, TP601, TP602, TP603, TP605, TP606, TP607, TP612, TP614, TP615, TP616, TP617, TP618, TP619, TP620, TP621, TP622, TP623, TP624, TP625, TP626, TP627, TP629, TP631, TP633, TP634, TP635, TP636, TP637, TP638, TP657, TP658, TP659, TP660,

13 / 75 TP661, TP662, TP663, TP664, TP665, TP672, TP673, TP674, TP675, TP676, TP677, TP678, TP679, TP680, TP681, TP682, TP683, TP685, TP702, TP704, TP705, TP712, TP713, TP735, TP736, TP737, TP811, TP812, TP813, TP814, TP815, TP825, TP826, TP827, e TP828. Em uma classe desta modalidade, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 é selecionado a partir de um contraíon ou sal farmaceuticamente aceitável do peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1.

[0034] Em outra modalidade, a presente invenção provê um peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreendendo a fórmula HX2QGTFX7SX9X10SX12X13X14X15X16X17AX19X20X 21X22X23X24X25LX27X28 X29 (SEQ ID NO: 108) ou um contraíon ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X2 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib), D-Ser ou alfa-metil-L- serina (αMS); X7 é Thr, Phe ou Leu; X9 é Asp ou Glu; X10 é Tyr, norleucina (Nle) conjugada com um ácido graxo, p-aminometil-L-fenilalanina (pAF) conjugada com um diácido graxo, Lys conjugada com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 20 ou 24 seja um Lys conjugado a um diácido graxo ou p-aminometil-L-fenilalanina (pAF) conjugado com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 24 seja um Lys conjugado com um diácido graxo; X12 é Lys ou Glu; X13 é Tyr, Leu ou Lys; X14 é Leu, ou Asp; X15 é Asp, Glu, ácido alfa-metil-L-aspártico (αMD) ou ácido alfa- aminoisobutírico (aib); X16 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib), Ala, Glu, Ser, Arg ou Lys; X17 é Arg, Lys, Leu ou Ala; X19 é Ala ou Gln; X20 é Gln, Lys, Lys conjugado com um diácido graxo, p p-aminometil-L-fenilalanina (pAF) conjugado com um diácido graxo ou norleucina (Nle) conjugado com um diácido graxo; X21 é ácido Asp, Phe, Glu, ácido alfa-metil-L-aspártico (αMD), Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; X22 é Phe, Val ou alfa-metil-L-fenilalanina (αMF); X23 é Val ou Gln;

14 / 75 X24 é Gln, Glu, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; X25 é Trp, ou alfa-metil-L-triptofano (aMW); X27 é L- metionina sulfona (2) ou Leu; X28 é Asp, ácido alfa-metil-L-aspártico (αMD), ácido alfa-aminoisobutírico (aib), Ala, Lys, Gln, Glu, ácido γ-glutâmico (γE), Lys conjugado com um diácido graxo ou conjugado com pAF a um diácido graxo; e X29 é Thr-OH, Thr-NH2 ou Thr(ácido Lis-γ-glutâmico)NH2; com a condição de que para cada peptídeo coagonista, apenas um ou dois de X10, X20, X21, X24 ou X28 sejam conjugados com um diácido graxo.

[0035] Em uma classe desta modalidade, com a condição de que para cada peptídeo coagonista, um de X10, X20, X21, X24 ou X28 é conjugado com um diácido graxo. Em outra classe desta modalidade, com a condição de que para cada peptídeo coagonista, dois de X10, X20, X21, X24 ou X28 são conjugados com um diácido graxo.

[0036] Em outra modalidade, os peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 são selecionados a partir do grupo que consiste em TP564, TP565, TP579, TP583, TP584, TP575, TP578, TP580, TP581, TP582, TP585, TP588, TP589, TP590, TP592, TP594, TP576, TP577, TP586, TP587, TP591, TP593, TP595, TP596, TP597, TP598, TP599, TP600, TP601, TP602, TP603, TP604, TP605, TP443, TP606, TP607, TP608, TP609, TP610, TP611, TP612, TP613, TP614, TP615, TP616, TP617, TP618, TP619, TP620, TP621, TP622, TP623, TP624, TP625, TP626, TP627, TP628, TP629, TP630, TP631, TP632, TP633, TP635, TP636, TP637, TP638, TP639, TP640, TP657, TP658, TP659, TP660, TP661, TP662, TP663, TP664, TP665, TP666, TP667, TP672, TP673, TP674, TP675, TP676, TP677, TP678, TP679, TP680, TP681, TP682, TP683, TP685, TP693, TP699, TP700, TP701, TP702, TP703, TP704, TP705, TP712, TP713, TP735, TP736, TP737, TP811, TP812, TP813, TP814, TP815, TP825, TP826, TP827, TP828, TP829, TP830 e TP831, ou um contraíon ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

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[0037] O peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 mencionado acima, representado pela ID SEQ NO: 105, 106, 107, 108, 123, 124 e 125 excluem os peptídeos descritos na Tabela 1 de WO2017074798.

[0038] A presente invenção provê adicionalmente uma composição compreendendo um ou mais de qualquer um dos peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 acima mencionados e um veículo farmaceuticamente aceitável e/ou sal farmaceuticamente aceitável.

[0039] A presente invenção provê adicionalmente um método para o tratamento de um paciente para uma doença ou distúrbio metabólico, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de qualquer um ou mais dos peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 acima mencionados para tratar a doença ou distúrbio metabólico em o paciente.

[0040] A presente invenção provê adicionalmente um método para o tratamento de um paciente com uma doença ou distúrbio metabólico compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo qualquer um ou mais dos peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 para tratar a doença ou distúrbio metabólico no paciente.

[0041] Em aspectos particulares, a doença ou distúrbio metabólico é diabetes, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH) ou obesidade. Em aspectos particulares, o diabetes é diabetes tipo I, diabetes tipo II ou diabetes gestacional. Em aspectos particulares, o paciente tem mais de uma doença ou distúrbio metabólico, por exemplo, diabetes e NASH, NAFLD ou obesidade; obesidade e NASH ou NAFLD; diabetes, NASH e obesidade; diabetes, NAFLD e obesidade; ou diabetes e obesidade.

[0042] A presente invenção provê adicionalmente o uso de qualquer um dos peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 acima mencionados para o tratamento de uma doença ou distúrbio metabólico.

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[0043] A presente invenção provê adicionalmente o uso de qualquer um dos peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 acima mencionados ou composições para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio metabólico.

[0044] Em aspectos particulares do uso, a doença ou distúrbio metabólico é diabetes, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH) ou obesidade. Em aspectos particulares, o diabetes é diabetes tipo I, diabetes tipo II ou diabetes gestacional. Em aspectos particulares, o medicamento destina-se ao tratamento de mais de uma doença ou distúrbio metabólico, por exemplo, diabetes e NASH, NAFLD ou obesidade; obesidade e NASH ou NAFLD; diabetes, NASH e obesidade; diabetes, NAFLD e obesidade; ou diabetes e obesidade.

[0045] Além disso, é provido um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio metabólico em um paciente ou indivíduo, compreendendo: administrar ao paciente ou indivíduo uma quantidade eficaz de qualquer uma das composições mencionadas, compreendendo um peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 e administrar ao paciente ou indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo uma insulina ou análogo de insulina para tratar a doença ou distúrbio metabólico no paciente ou indivíduo.

[0046] Em aspectos particulares, a composição compreendendo o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 é administrada antes do momento em que a composição compreendendo a insulina ou o análogo de insulina é administrada. Em outro aspecto, a composição compreendendo a insulina ou análogo da insulina é administrada antes do momento em que a composição compreendendo o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP- 1 é administrada. Em um outro aspecto ainda, a composição compreendendo o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 é administrada ao mesmo

17 / 75 tempo em que a composição compreendendo a insulina ou o análogo da insulina é administrada.

[0047] Em aspectos particulares, o análogo da insulina é insulina detemir, insulina glargina (U100 ou U300), insulina levemir, insulina glulisina, insulina degludec ou insulina lispro.

[0048] Em aspectos particulares, a doença ou distúrbio metabólico é diabetes, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH) ou obesidade. Em aspectos particulares, o diabetes é diabetes tipo I, diabetes tipo II ou diabetes gestacional. Em aspectos particulares, o paciente tem mais de uma doença ou distúrbio metabólico, por exemplo, diabetes e NASH, NAFLD ou obesidade; obesidade e NASH ou NAFLD; diabetes, NASH e obesidade; diabetes, NAFLD e obesidade; ou diabetes e obesidade.

[0049] A presente invenção provê adicionalmente uma composição compreendendo qualquer um dos peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 acima mencionados; uma insulina ou análogo de insulina; e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em aspectos particulares, a insulina é insulina humana ou um análogo da insulina humana, como insulina detemir, insulina glargina (U100 ou U300), insulina levemir, insulina glulisina, insulina degludec ou insulina lispro.

[0050] A presente invenção provê adicionalmente o uso de uma composição compreendendo qualquer um dos peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 acima mencionados; uma insulina ou análogo de insulina; e um veículo farmaceuticamente aceitável para o tratamento de uma doença ou distúrbio metabólico.

[0051] Em aspectos particulares, a doença ou distúrbio metabólico é diabetes, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH) ou obesidade. Em aspectos adicionais, o diabetes é diabetes tipo I, diabetes tipo II ou diabetes gestacional. A presente invenção

18 / 75 provê adicionalmente o uso de uma composição compreendendo qualquer um dos peptídeos coagonistas acima mencionados; uma insulina ou análogo de insulina; e um veículo farmaceuticamente aceitável para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio metabólico. Em aspectos particulares, a doença ou distúrbio metabólico é diabetes, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH) ou obesidade. Em aspectos adicionais, o diabetes é diabetes tipo I, diabetes tipo II ou diabetes gestacional.

[0052] Em aspectos particulares, o análogo da insulina é insulina detemir, insulina glargina (U100 ou U300), insulina levemir, insulina glulisina, insulina degludec ou insulina lispro. Definições

[0053] O termo “cerca de”, como usado aqui, significa maior ou menor que o valor ou faixa de valores declarados em 10 por cento, mas não se destina a designar qualquer valor ou faixa de valores apenas para esta definição mais ampla. Cada valor ou faixa de valores precedidos pelo termo “cerca de” também se destina a abranger a modalidade do valor absoluto ou intervalo de valores declarado.

[0054] Como usado aqui, o termo “veículo farmaceuticamente aceitável” inclui qualquer um dos veículos farmacêuticos padrão, como uma solução salina tamponada com fosfato, água, emulsões como uma emulsão óleo/água ou água/óleo e vários tipos de agentes umectantes. O termo também abrange qualquer um dos agentes aprovados por uma agência reguladora do governo federal dos EUA ou listados na Farmacopeia dos EUA para uso em animais, incluindo seres humanos.

[0055] Como usado aqui, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a sais de compostos que retêm a atividade biológica do composto precursor e que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Muitos dos compostos aqui descritos são capazes de formar sais ácidos e/ou

19 / 75 básicos em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxil ou grupos semelhantes a eles.

[0056] Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de bases inorgânicas e orgânicas. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem apenas a título de exemplo, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio e magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não estão limitados a, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias.

[0057] Como usado aqui, o termo “tratamento” inclui profilaxia do distúrbio ou condição específica, ou alívio dos sintomas associados a um distúrbio ou condição específica e/ou prevenção ou eliminação dos ditos sintomas. Por exemplo, como usado aqui, o termo “tratamento de diabetes” se refere geralmente à alteração dos níveis sanguíneos de glicose na direção dos níveis normais e pode incluir aumento ou diminuição dos níveis de glicose no sangue, dependendo de uma dada situação.

[0058] Como usado aqui, uma quantidade “eficaz” ou uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de um peptídeo de glucagon refere-se a uma quantidade não tóxica, mas suficiente, do peptídeo para prover o efeito desejado. Por exemplo, um efeito desejado seria a prevenção ou tratamento da hiperglicemia, por exemplo, medida por uma alteração no nível de glicose no sangue mais próxima do normal, ou a indução de perda de peso/prevenção de ganho de peso, por exemplo, medida por redução do peso corporal ou prevenção ou reduzir um aumento no peso corporal ou normalizar a distribuição de gordura corporal. A quantidade que é “eficaz” variará de indivíduo para indivíduo, dependendo da idade e condição geral do indivíduo, modo de administração e similares. Portanto, nem sempre é possível especificar uma “quantidade eficaz” exata. No entanto, uma quantidade “eficaz” apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada por um versado na técnica usando experimentação de rotina.

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[0059] O termo “parentérica” significa não através do canal alimentar, mas por alguma outra via, por exemplo, subcutânea, intramuscular, intraespinhal ou intravenosa.

[0060] Como usado aqui, o termo “peptídeo” engloba uma cadeia de 3 ou mais aminoácidos e tipicamente menor que 100 aminoácidos, em que os aminoácidos são de ocorrência natural ou codificada ou de aminoácidos não naturais ou não codificados. Aminoácidos de ocorrência não natural referem- se a aminoácidos que não ocorrem naturalmente in vivo, mas que, no entanto, podem ser incorporados nas estruturas peptídicas aqui descritas. “Não- codificado”, como usado aqui, refere-se a um aminoácido que não é um isômero L de qualquer um dos 20 aminoácidos a seguir: Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, Tyr. “Codificado”, como usado aqui, refere-se a um aminoácido que é um isômero L de qualquer um dos 20 aminoácidos a seguir: Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, Tyr. Em algumas modalidades, os peptídeos e peptídeos variantes descritos neste documento têm aproximadamente o mesmo comprimento que a ID SEQ NO: 1 (que tem 29 aminoácidos de comprimento), por exemplo, 25-35 aminoácidos de comprimento. Comprimentos exemplares incluem 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50 aminoácidos em comprimento. O termo inclui adicionalmente peptídeos em que um ou mais aminoácidos são conjugados a uma segunda molécula por meio de um ligante.

[0061] “Modificação” de aminoácido refere-se a uma inserção, exclusão ou substituição de um aminoácido por outro. Em algumas modalidades, a substituição ou reposição de aminoácidos é uma substituição de aminoácidos conservativa, por exemplo, uma substituição conservativa do aminoácido em uma ou mais das posições 2, 5, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 27, 28 ou 29. Como usado aqui, o termo “substituição de

21 / 75 aminoácidos conservativa” é a substituição de um aminoácido por outro aminoácido com propriedades semelhantes, por exemplo, tamanho, carga, hidrofobicidade, hidrofilicidade e/ou aromaticidade, e inclui trocas dentro de um dos seguintes cinco grupos: I. pequenos resíduos alifáticos, não polares ou levemente polares: Ala, Ser, Thr, Pro, Gly; II. resíduos polares com carga negativa e suas amidas e ésteres: Asp, Asn, Glu, Gln, ácido cisteico e ácido homocisteico; III. resíduos polares com carga positiva: His, Arg, Lys; Ornitina (Orn) IV. resíduos grandes, alifáticos e não polares: Met, Leu, Ilha, Val, Cys, Norleucina (Nle), homocisteína V. resíduos grandes e aromáticos: Phe, Tyr, Trp, acetilfenilalanina

[0062] Em algumas modalidades, a substituição de aminoácidos não é uma substituição de aminoácidos conservativa, por exemplo, é uma substituição de aminoácidos não conservativa.

[0063] Como usado aqui, o termo “aminoácido carregado” ou “resíduo carregado” refere-se a um aminoácido que compreende uma cadeia lateral com carga negativa (isto é, desprotonada) ou carga positiva (isto é, protonada) em solução aquosa em pH fisiológico. Por exemplo, aminoácidos carregados negativamente incluem ácido aspártico, ácido glutâmico, ácido cisteico, ácido homocisteico e ácido homoglutâmico, enquanto aminoácidos carregados positivamente incluem arginina, lisina e histidina. Os aminoácidos carregados incluem os aminoácidos carregados entre os 20 aminoácidos codificados, bem como aminoácidos atípicos ou de ocorrência não natural ou não codificados.

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[0064] Como usado aqui, o termo “aminoácido ácido” refere-se a um aminoácido que compreende uma segunda porção ácida (diferente do ácido carboxílico do aminoácido), incluindo, por exemplo, um grupo ácido carboxílico ou ácido sulfônico.

[0065] Como usado aqui, o termo “aminoácido acilado” refere-se a um aminoácido compreendendo um grupo acila que não é nativo a um aminoácido de ocorrência natural, independentemente dos meios pelos quais é produzido (por exemplo, acilação antes da incorporação do aminoácido ácido em um peptídeo ou acilação após incorporação em um peptídeo).

[0066] Como usado aqui, o termo “aminoácido alquilado” refere-se a um aminoácido compreendendo um grupo alquila que não é nativo a um aminoácido de ocorrência natural, independentemente dos meios pelos quais é produzido. Por conseguinte, os aminoácidos acilados e aminoácidos alquilados das presentes descrições são aminoácidos não codificados

[0067] Como usado aqui, o termo “seletividade” de uma molécula para um primeiro receptor em relação a um segundo receptor refere-se à seguinte razão: EC50 da molécula no segundo receptor dividido pela EC50 da molécula no primeiro receptor. Por exemplo, uma molécula que possui uma EC50 de 1 nM em um primeiro receptor e uma EC50 de 100 nM em um segundo receptor possui seletividade de 100 vezes para o primeiro receptor em relação ao segundo receptor.

[0068] Como usado aqui, “potência do glucagon” ou “potência comparada ao glucagon nativo” de uma molécula refere-se à razão inversa da EC50 da molécula no receptor de glucagon dividida pela EC50 do glucagon nativo no receptor de glucagon.

[0069] Como usado aqui, “potência do GLP-1” ou “potência comparada ao GLP-1 nativo” de uma molécula refere-se à razão inversa da EC50 da molécula nos receptores de GLP-1 dividida pela EC50 do GLP-1 nativo no receptor de GLP-1.

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SUMÁRIO DETALHADO DA INVENÇÃO

[0070] A presente invenção provê análogos de glucagon que exibem atividade nos receptores de GLP-1 (GLP-1) e no receptor glucagon (GCG) e que têm um perfil de ação prolongada compreendendo uma meia-vida prolongada no soro sanguíneo. Esses peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 podem ter uma meia-vida no soro sanguíneo de pelo menos um dia, dois dias, três dias, quatro dias, cinco dias, seis dias ou sete dias.

[0071] Os peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 compreendem (i) uma substituição de aminoácidos na posição 2 do peptídeo que confere resistência à degradação de dipeptidil peptidase IV (DPPIV) do peptídeo, (ii) uma lisina (Lys) na posição 20, 21, 24 ou 28 conjugados com um diácido graxo; ou p-aminometil-L-fenilalanina (pAF) na posição 10, 20, 21, 24 ou 28 conjugada com um diácido graxo; ou Norleucina (Nle) na posição 20 conjugada com um diácido graxo e (iii) uma, duas, três, quatro, cinco ou mais substituições e/ou adições de aminoácidos, que podem controlar a atividade relativa do peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 nos receptores de GLP-1 versus o receptor glucagon ou pode conferir estabilidade biofísica aprimorada e/ou solubilidade aquosa aos peptídeos coagonista de GCG/GLP-1.

[0072] Em aspectos particulares da invenção, (i) são providos peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 que possuem atividade mais alta no receptor de GCG versus o receptor de GLP-1, (ii) peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 que possuem atividade aproximadamente equivalente em ambos os receptores e (iii) peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 que possuem atividade mais alta nos receptores de GLP-1 versus o receptor de glucagon.

[0073] Os peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 aqui descritos são úteis para o tratamento de doenças ou distúrbios metabólicos. Tais doenças ou distúrbios metabólicos incluem, entre outros, diabetes (por

24 / 75 exemplo, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 ou diabetes gestacional), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH) e obesidade. Em modalidades particulares, os peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 podem ser úteis para o tratamento simultâneo de um ou mais dos distúrbios metabólicos mencionados acima.

[0074] Em uma modalidade, a presente invenção provê um peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreendendo a fórmula HX2QGTFTSDX10SLYLDX16RAAX20X21FVX24X25LX2 7X28TX30-NH2 (SEQ ID NO:105) em que X2 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib), D-Ser ou alfa- metil-L-serina (alfa-MS); X9 é ácido Asp ou alfa-metil-L-aspártico (alfa-MD); X10 é Lys ou p-aminometil-L-fenilalanina (pAF) conjugado com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 20 ou 24 seja um Lys conjugado com um diácido graxo ou Tyr; X16 é aib, Ala, Ser ou Glu; X20 é Lys é conjugado com um diácido graxo, pAF conjugado com um diácido graxo, norleucina (Nle) conjugada com um diácido graxo, ou Gln; X21 é Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo, Asp, alfa-metil-L-fenilalanina (alfa-MF) ou alfa-MD; X24 é Gln, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; X25 é Trp ou alfa-metil-L-triptofano (alfa-MW); X27 é L-Met sulfona ou leucina; X28 é Glu, Asp ou alfa-MD, Lys, aib ou Ala, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; e X30 está ausente ou Lys está ligado no terminal C ao gama-Glu quando X27 é Leu ou L-Met- sulfona e X28 é Ala, aib, alfa-MD ou Lys conjugado a um diácido graxo; com a condição de que para cada peptídeo coagonista, apenas um de X10, X20, X21, X24 ou X28 seja conjugado com um diácido graxo.

[0075] Em outra modalidade, a presente invenção provê um peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreendendo a fórmula HX2QGTFTSX9X10SLYLDX16RAAX20X21FVX24X25LX

25 / 75 27X28TX30-NH2 (SEQ ID NO:123) ou um contraíon ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, X2 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib), D-Ser ou alfa-metil-L- serina (alfa-MS); X9 é ácido Asp ou Glu; X10 é Lys ou p-aminometil-L- fenilalanina (pAF) conjugado com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 20 ou 24 seja um Lys conjugado com um diácido graxo ou Tyr; X16 é aib, Ala, Ser ou Glu; X20 é Lys é conjugado com um diácido graxo, pAF conjugado com um diácido graxo, norleucina (Nle) conjugada com um diácido graxo, ou Gln; X21 é Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo, Asp, alfa-metil-L-fenilalanina (alfa-MF) ou alfa-MD; X24 é Gln, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; X25 é Trp ou alfa-metil-L-triptofano (alfa-MW); X27 é L-Met-sulfona ou leucina; X28 é Glu, Asp ou alfa-MD, Lys, aib ou Ala, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; e X30 está ausente ou Lys está ligado no terminal C ao gama-Glu quando X27 é Leu ou L-Met-sulfona e X28 é Ala, aib, alpha-MD ou Lys conjugado a um diácido graxo; com a condição de que para cada peptídeo coagonista, apenas um de X10, X20, X21, X24 ou X28 seja conjugado com um diácido graxo. Em uma classe desta modalidade, X9 é Asp, ou Glu. Em outra classe desta modalidade, X9 é Asp.

[0076] Em outra modalidade, a presente invenção provê um peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreendendo a fórmula HX2QGTFTSDX10SLYLDX16RAAX20X21FVX24X25LX2 7X28T-NH2 (SEQ ID NO:106) em que X2 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib), D-Ser ou alfa- metil-L-serina (alfa-MS); X9 é ácido Asp ou alfa-metil-L-aspártico (alfa-MD); X10 é Lys ou p-aminometil-L-fenilalanina (pAF) conjugado com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 20 ou 24 seja um Lys conjugado

26 / 75 com um diácido graxo ou Tyr; X16 é aib, Ala, Ser ou Glu; X20 é Lys é conjugado com um diácido graxo, pAF conjugado com um diácido graxo, norleucina (Nle) conjugada com um diácido graxo, ou Gln; X21 é Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo, Asp, alfa-metil-L-fenilalanina (alfa-MF) ou alfa-MD; X24 é Gln, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; X25 é Trp ou alfa-metil-L-triptofano (alfa-MW); X27 é s L-Met-sulfona ou leucina; X28 é Glu, Asp ou alfa-MD, Lys, aib ou Ala, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; com a condição de que para cada peptídeo coagonista, apenas um de X10, X20, X21, X24 ou X28 seja conjugado com um diácido graxo.

[0077] Em outra modalidade, a presente invenção provê um peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreendendo a fórmula HX2QGTFTSX9X10SLYLDX16RAAX20X21FVX24X25LX 27X28T-NH2 (SEQ ID NO:124) ou um contraíon ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, X2 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib), D-Ser ou alfa-metil-L- serina (alfa-MS); X9 é ácido Asp ou Glu; X10 é Lys ou p-aminometil-L- fenilalanina (pAF) conjugado com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 20 ou 24 seja um Lys conjugado com um diácido graxo ou Tyr; X16 é aib, Ala, Ser ou Glu; X20 é Lys é conjugado com um diácido graxo, pAF conjugado com um diácido graxo, norleucina (Nle) conjugada com um diácido graxo, ou Gln; X21 é Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo, Asp, alfa-metil-L-fenilalanina (alfa-MF) ou alfa-MD; X24 é Gln, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; X25 é Trp ou alfa-metil-L-triptofano (alfa-MW); X27 é L-Met-sulfona ou leucina; X28 é Glu, Asp ou alfa-MD, Lys, aib ou Ala, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo;

27 / 75 com a condição de que para cada peptídeo coagonista, apenas um de X10, X20, X21, X24 ou X28 seja conjugado com um diácido graxo. Em uma classe desta modalidade, X9 é Asp, ou Glu. Em outra classe desta modalidade, X9 é Asp.

[0078] Em outra modalidade, a presente invenção provê um peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreendendo a fórmula HX2QGTFTSDX10SLYLDX16RAAX20X21FVX24X25LX2 7X28T-NH2 (SEQ ID NO:107) em que X2 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib); X9 é ácido Asp ou alfa-metil-L-aspártico (alfa-MD); X10 é Lys ou p-aminometil-L- fenilalanina (pAF) conjugado com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 20 ou 24 seja um Lys conjugado com um diácido graxo ou Tyr; X16 é aib, Ala, Ser ou Glu; X20 é Lys é conjugado com um diácido graxo, pAF conjugado com um diácido graxo, norleucina (Nle) conjugada com um diácido graxo, ou Gln; X21 é Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo, Asp, alfa-metil-L-fenilalanina (alfa-MF) ou alfa-MD; X24 é Gln, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; X25 é Trp ou alfa-metil-L-triptofano (alfa-MW); X27 é L-Met-sulfona ou leucina; X28 é Glu, Asp ou alfa-MD, Lys, aib ou Ala, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; e X30 está ausente ou Lys está ligado no terminal C ao gama-Glu quando X27 é Leu ou L-Met-sulfona e X28 é Ala, aib, alpha-MD ou Lys conjugado a um diácido graxo; com a condição de que para cada peptídeo coagonista, apenas um de X10, X20, X21, X24 ou X28 seja conjugado com um diácido graxo.

[0079] Em outra modalidade, a presente invenção provê um peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreendendo a fórmula HX2QGTFTSX9X10SLYLDX16RAAX20X21FVX24X25LX 27X28T-NH2 (SEQ ID NO:125), ou um contraíon ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que,

28 / 75 X2 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib); X9 é Asp ou Glu; X10 é Lys ou p-aminometil-L-fenilalanina (pAF) conjugado com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 20 ou 24 seja um Lys conjugado com um diácido graxo ou Tyr; X16 é aib, Ala, Ser ou Glu; X20 é Lys é conjugado com um diácido graxo, pAF conjugado com um diácido graxo, norleucina (Nle) conjugada com um diácido graxo, ou Gln; X21 é Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo, Asp, alfa-metil-L- fenilalanina (alfa-MF) ou alfa-MD; X24 é Gln, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; X25 é Trp ou alfa-metil-L- triptofano (alfa-MW); X27 é L-Met-sulfona ou leucina; X28 é Glu, Asp ou alfa- MD, Lys, aib ou Ala, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; e X30 está ausente ou Lys está ligado no terminal C ao gama-Glu quando X27 é Leu ou L-Met-sulfona e X28 é Ala, aib, alpha-MD ou Lys conjugado a um diácido graxo; com a condição de que para cada peptídeo coagonista, apenas um de X10, X20, X21, X24 ou X28 seja conjugado com um diácido graxo. Em uma classe desta modalidade, X9 é Asp, ou Glu. Em outra classe desta modalidade, X9 é Asp.

[0080] Em outra modalidade, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 selecionado a partir do grupo que consiste em TP565, TP579, TP583, TP584, TP578, TP580, TP581, TP582, TP588, TP589, TP590, TP592, TP594, TP576, TP577, TP586, TP587, TP591, TP593, TP595, TP596, TP599, TP600, TP601, TP602, TP603, TP605, TP606, TP607, TP610, TP611, TP612, TP613, TP614, TP615, TP616, TP617, TP618, TP619, TP620, TP621, TP622, TP623, TP624, TP625, TP626, TP627, TP629, TP631, TP632, TP633, TP634, TP635, TP636, TP637, TP638, TP639, TP657, TP658, TP659, TP660, TP661, TP662, TP663, TP664, TP665, TP666, TP667, TP672, TP673, TP674, TP675, TP676, TP677, TP678, TP679, TP680, TP681, TP682, TP683, TP685, TP693, TP699, TP700, TP701, TP702, TP703, TP704, TP705, TP712, TP713, TP735,

29 / 75 TP736, TP737, TP811, TP812, TP813, TP814, TP815, TP825, TP826, TP827, e TP828, ou um sal ou contraíon farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0081] Em outra modalidade, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 selecionado a partir do grupo que consiste em TP565, TP579, TP583, TP584, TP578, TP580, TP581, TP582, TP588, TP589, TP590, TP592, TP594, TP576, TP577, TP586, TP587, TP591, TP593, TP595, TP596, TP599, TP600, TP601, TP602, TP603, TP605, TP606, TP607, TP610, TP611, TP612, TP613, TP614, TP615, TP616, TP617, TP618, TP619, TP620, TP621, TP622, TP623, TP624, TP625, TP626, TP627, TP629, TP631, TP632, TP633, TP634, TP635, TP636, TP637, TP638, TP639, TP657, TP658, TP659, TP660, TP661, TP662, TP663, TP664, TP665, TP666, TP667, TP672, TP673, TP674, TP675, TP676, TP677, TP678, TP679, TP680, TP681, TP682, TP683, TP685, TP693, TP700, TP701, TP702, TP704, TP705, TP712, TP713, TP735, TP736, TP737, TP811, TP812, TP813, TP814, TP815, TP825, TP826, TP827, e TP828, ou um contraíon ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0082] Em outra modalidade, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 selecionado a partir do grupo que consiste em TP699 e TP703, ou um contraíon ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0083] Em outra modalidade, a presente invenção provê um peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreendendo a fórmula HX2QGTFX7SX9X10SX12X13X14X15X16X17AX19X20X 21X22X23X24X25LX27X28 X29 (SEQ ID NO: 108) ou um contraíon ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X2 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib), D-Ser ou alfa-metil-L- serina (αMS); X7 é Thr, Phe ou Leu; X9 é Asp ou Glu; X10 é Tyr, norleucina (Nle) conjugada com um ácido graxo, p-aminometil-L-fenilalanina (pAF) conjugada com um diácido graxo, Lys conjugada com um ácido graxo, desde

30 / 75 que o aminoácido na posição 20 ou 24 seja um Lys conjugado a um diácido graxo ou p-aminometil-L-fenilalanina (pAF) conjugado com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 24 seja um Lys conjugado com um diácido graxo; X12 é Lys ou Glu; X13 é Tyr, Leu ou Lys; X14 é Leu, ou Asp; X15 é Asp, Glu, ácido alfa-metil-L-aspártico (αMD) ou ácido alfa- aminoisobutírico (aib); X16 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib), Ala, Glu, Ser, Arg ou Lys; X17 é Arg, Lys, Leu ou Ala; X19 é Ala ou Gln; X20 é Gln, Lys, Lys conjugado com um diácido graxo, p p-aminometil-L-fenilalanina (pAF) conjugado com um diácido graxo ou norleucina (Nle) conjugado com um diácido graxo; X21 é ácido Asp, Phe, Glu, ácido alfa-metil-L-aspártico (αMD), Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; X22 é Phe, Val ou alfa-metil-L-fenilalanina (αMF); X23 é Val ou Gln; X24 é Gln, Glu, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; X25 é Trp, ou alfa-metil-L-triptofano (aMW); X27 é L- metionina sulfona (2) ou Leu; X28 é Asp, ácido alfa-metil-L-aspártico (αMD), ácido alfa-aminoisobutírico (aib), Ala, Lys, Gln, Glu, ácido γ-glutâmico (γE), Lys conjugado com um diácido graxo ou conjugado com pAF a um diácido graxo; e X29 é Thr-OH, Thr-NH2 ou Thr(ácido Lis-γ-glutâmico)NH2; com a condição de que para cada peptídeo coagonista, apenas um ou dois de X10, X20, X21, X24 ou X28 sejam conjugados com um diácido graxo.

[0084] Em uma modalidade, com a condição de que para cada peptídeo coagonista, um de X10, X20, X21, X24 ou X28 é conjugado a um diácido graxo. Em outra modalidade, com a condição de que para cada peptídeo coagonista, dois de X10, X20, X21, X24 ou X28 são conjugados com um diácido graxo.

[0085] Em outra modalidade, X2 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib) ou alfa-Metil-L-Serina (αMS). Em outra modalidade, X2 é ácido alfa- aminoisobutírico (aib). Em outra modalidade, X2 é alfa-Metil-L-Serina (αMS). Em outra modalidade, X2 é D-Ser.

31 / 75

[0086] Em outra modalidade, X7 é Thr. Em outra modalidade, X7 é Phe. Em outra modalidade, X7 é Leu.

[0087] Em outra modalidade, X9 é Asp. Em outra modalidade, X9 é Glu.

[0088] Em outra modalidade, X10 é norleucina (Nle) conjugada com um ácido graxo, p-aminometil-L-fenilalanina (pAF) conjugada com um diácido graxo, Lys conjugada com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 20 ou 24 seja um Lis conjugado com um diácido graxo, ou p- aminometil-L-fenilalanina (pAF) conjugado com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 24 seja um Lis conjugado com um diácido graxo. Em outra modalidade, X10 é norleucina (Nle) conjugada com um ácido graxo, p- aminometil-L-fenilalanina (pAF) conjugada com um diácido graxo, Lys conjugada com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 20 ou 24 seja um Lis conjugado com um diácido graxo, ou p-aminometil-L-fenilalanina (pAF) conjugado com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 24 seja um Lis conjugado com um diácido graxo. Em outra modalidade, X10 é p- aminometil-L-fenilalanina (pAF) conjugada com um diácido graxo, Lys conjugada com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 20 ou 24 seja um Lis conjugado com um diácido graxo, ou p-aminometil-L-fenilalanina (pAF) conjugado com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 24 seja um Lis conjugado com um diácido graxo. Em outra modalidade, X10 é p- aminometil-L-fenilalanina (pAF) conjugado com um diácido graxo. Em outra modalidade, X10 é p-aminometil-L-fenilalanina (pAF) conjugada com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 24 seja um Lys conjugado com um diácido graxo. Em outra modalidade, X10 é Lys conjugada com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 20 ou 24 seja um Lis conjugado com um diácido graxo, ou p-aminometil-L-fenilalanina (pAF) conjugado com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 24 seja um Lis conjugado com um diácido graxo. Em outra modalidade, X10 é Tyr.

32 / 75

[0089] Em outra modalidade, X12 é Lys. Em outra modalidade, X12 é Glu.

[0090] Em outra modalidade, X13 é Tyr ou Leu. Em outra modalidade, X13 é Tyr. Em outra modalidade, X13 é Leu. Em outra modalidade, X13 é Lys.

[0091] Em outra modalidade, X14 é Leu. Em outra modalidade, X14 é Asp.

[0092] Em outra modalidade, X15 é Asp. Em outra modalidade, X15 é Glu. Em outra modalidade, X15 é MD. Em outra modalidade, X15 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib).

[0093] Em outra modalidade, X16 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib) ou Ala. Em outra modalidade, X16 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib). Em outra modalidade, X16 é Ala.

[0094] Em outra modalidade, X16 é Glu. Em outra modalidade, X16 é Ser. Em outra modalidade, X16 é Arg. Em outra modalidade, X16 é Lys.

[0095] Em outra modalidade, X17 é Arg. Em outra modalidade, X17 é Lys. Em outra modalidade, X17 é Leu. Em outra modalidade, X17 é Ala.

[0096] Em outra modalidade, X19 é Ala. Em outra modalidade, X19 é Gln.

[0097] Em outra modalidade, X20 é Gln, Lys conjugado com um diácido graxo ou norleucina (Nle) conjugado com um diácido graxo. Em outra modalidade, X20 é Gln. Em outra modalidade, X20 é Lys. Em outra modalidade, X20 é pAF conjugado com um diácido graxo. Em outra modalidade, X20 é Lys conjugado com um diácido graxo. Em outra modalidade, X20 é norleucina (Nle) conjugada com um diácido graxo.

[0098] Em outra modalidade, X21 é Asp, Glu, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo. Em outra modalidade, X21 é Asp. Em outra modalidade, X21 é Glu. Em outra modalidade, X21 é Phe. Em outra modalidade, X21 é MD. Em outra modalidade, X21 é Lys conjugado com um diácido graxo. Em outra

33 / 75 modalidade, X21 é pAF conjugado com um diácido graxo.

[0099] Em outra modalidade, X22 é Phe. Em outra modalidade, X22 é MF. Em outra modalidade, X22 é Val.

[00100] Em outra modalidade, X23 é Val. Em outra modalidade, X23 é Gln.

[00101] Em outra modalidade, X24 é Gln. Em outra modalidade, X24 é Lys conjugado com um diácido graxo. Em outra modalidade, X24 é K(PEG2PEG2γEC18-OH). Em outra modalidade, X24 é pAF conjugado com um diácido graxo. Em outra modalidade, X24 é Glu.

[00102] Em outra modalidade, X25 é Trp. Em outra modalidade, X25 é alfa-metil-L-triptofano (αMW).

[00103] Em outra modalidade, X27 é L-metionina sulfona (2). Em outra modalidade, X27 é Leu.

[00104] Em outra modalidade, X28 é Asp, ácido alfa-metil-L-aspártico (αMD), Glu ou pAF conjugado com um diácido graxo. Em outra modalidade, X28 é Asp. Em outra modalidade, X28 é ácido alfa-metil-L-aspártico (αMD). Em outra modalidade, X28 é Glu. Em outra modalidade, X28 é pAF conjugado com um diácido graxo.

[00105] Em outra modalidade, X28 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib), Ala, Lys, -Glu, ou Lys conjugado com um diácido graxo. Em outra modalidade, X28 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib). Em outra modalidade, X28 é Ala. Em outra modalidade, X28 é Lys. Em outra modalidade, X28 é - Glu. Em outra modalidade, X28 é Lys conjugado com um diácido graxo.

[00106] Em outra modalidade, X29 é Thr-OH. Em outra modalidade, X29 é Thr-NH2. Em outra modalidade, X29 é Thr(ácido Lis-γ-glutâmico)NH2. Em outra modalidade, X29 é Thr-OH, ou Thr-NH2. Em outra modalidade, X29 é Thr-OH, ou Thr(ácido Lis-γ-glutâmico)NH2. Em outra modalidade, X29 é Thr-NH2, ou Thr(ácido Lis-γ-glutâmico)NH2.

[00107] Em outra modalidade, o diácido graxo compreende um diácido

34 / 75 graxo C16, C18 ou C20.

[00108] Em outra modalidade, o diácido graxo conjugado com Lys ou pAF por meio de um ligante gama-Glu.

[00109] Em outra modalidade, o diácido graxo conjugado com Lys ou pAF por meio de um ligante gama-Glu, um ligante PEG2 gama-Glu, um ligante PEG5 gama-Glu, um ligante PEG2PEG2-gama-Glu, um ligante PEG2 PEG2PEG2 gama-Glu, em que PEG2 é ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico e PEG5 é ácido 1-hidroxi-3,6,9,12,15-pentaoxaoctadecano-18-oico.

[00110] Em outra modalidade, o diácido graxo conjugado ao Lys por meio de um ligante PEG2 gama-Glu, um ligante PEG5 gama-Glu, um ligante PEG2PEG2-gama-Glu, um ligante PEG2 PEG2PEG2 gama-Glu, em que PEG2 é ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico e PEG5 é ácido 1-hidroxi-3,6,9,12,15- pentaoxaoctadecano-18-oico.

[00111] Em outra modalidade, o diácido graxo conjugado ao pAF por meio de um ligante gama-Glu, um ligante PEG2 gama-Glu, um ligante PEG2PEG2-gama-Glu, um ligante PEG2 PEG2PEG2 gama-Glu, em que PEG2 é ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico e PEG5 é ácido 1-hidroxi-3,6,9,12,15- pentaoxaoctadecano-18-oico.

[00112] Em outra modalidade, o diácido graxo conjugado ao Lys ou pAF por meio de um ligante PEG5 gama-Glu, um ligante PEG2PEG2-gama- Glu ou um ligante PEG2 PEG2PEG2 gama-Glu, em que PEG2 é ácido 8- amino-3,6-dioxaoctanoico e PEG5 é ácido 1-hidroxi-3,6,9,12,15- pentaoxaoctadecano-18-oico.

[00113] Em outra modalidade, o diácido graxo conjugado ao Lys por meio de um ligante PEG5 gama-Glu, um ligante PEG2PEG2-gama-Glu ou um ligante PEG2 PEG2PEG2 gama-Glu, em que PEG2 é ácido 8-amino-3,6- dioxaoctanoico e PEG5 é ácido 1-hidroxi-3,6,9,12,15-pentaoxaoctadecano-18- oico.

[00114] Em outra modalidade, o diácido graxo conjugado ao pAF por

35 / 75 meio de um ligante PEG2PEG2-gama-Glu, em que PEG2 é 8-amino-3,6- dioxaoctanoico.

[00115] Em outra modalidade, o ácido graxo compreende um ácido graxo C16.

[00116] Em outra modalidade, o ácido graxo conjugado com Lys ou pAF por meio de um ligante gama-Glu-gama-Glu.

[00117] Em outra modalidade, o ácido graxo conjugado com Lys ou pAF por meio de um ligante gama-Glu.

[00118] Em outra modalidade, o diácido graxo compreende um ácido graxo C18.

[00119] Em outra modalidade, o diácido graxo conjugado com a norleucina (Nle) por meio de um ligante de triazol Peg2Peg2-gama-Glu.

[00120] Em outra modalidade, o ácido graxo compreende um ácido graxo C15, ou C16.

[00121] Em outra modalidade, o ácido graxo conjugado à norleucina (Nle ) por meio de um ligante de triazol, por um ligante de triazol gama-Glu ou por um ligante de triazol-alquil C4-Lys.

[00122] Em outra modalidade, com a condição de que para cada peptídeo coagonista, um ou dois de X10, X20, X21, X24 ou X28 são conjugados com um diácido graxo e exclui peptídeos descritos na Tabela 1 de WO2017074798.

[00123] Em outra modalidade, com a condição de que para cada peptídeo coagonista, dois de X10, X20, X21, X24 ou X28 são conjugados com um diácido graxo exclui peptídeos descritos na Tabela 1 de WO2017074798.

[00124] Em outra modalidade, com a condição de que para cada peptídeo coagonista, um de X10, X20, X21, X24 ou X28 é conjugado com um diácido graxo e exclui peptídeos descritos na Tabela 1 de WO2017074798.

[00125] Em outra modalidade, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1, da reivindicação 1, em que o peptídeo coagonista do receptor de

36 / 75 GCG/GLP-1 é selecionado a partir do grupo que consiste em TP564, TP565, TP579, TP583, TP584, TP575, TP578, TP580, TP581, TP582, TP585, TP588, TP589, TP590, TP592, TP594, TP576, TP577, TP586, TP587, TP591, TP593, TP595, TP596, TP597, TP598, TP599, TP600, TP601, TP602, TP603, TP604, TP605, TP443, TP606, TP607, TP608, TP609, TP610, TP611, TP612, TP613, TP614, TP615, TP616, TP617, TP618, TP619, TP620, TP621, TP622, TP623, TP624, TP625, TP626, TP627, TP628, TP629, TP630, TP631, TP632, TP633, TP635, TP636, TP637, TP638, TP639, TP640, TP657, TP658, TP659, TP660, TP661, TP662, TP663, TP664, TP665, TP666, TP667, TP672, TP673, TP674, TP675, TP676, TP677, TP678, TP679, TP680, TP681, TP682, TP683, TP685, TP693, TP699, TP700, TP701, TP702, TP703, TP704, TP705, TP712, TP713, TP735, TP736, TP737, TP811, TP812, TP813, TP814, TP815, TP825, TP826, TP827, TP828, TP829, TP830 e TP831, ou um contraíon ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00126] Em outra modalidade, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 selecionado a partir do grupo que consiste em TP699 e TP703, ou um contraíon ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00127] Em outra modalidade, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1, da reivindicação 1, em que o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 é selecionado a partir do grupo que consiste em TP575, TP597, TP604, TP608, TP609, TP615, TP617, TP630, TP640, TP672, TP676, TP680, TP704, TP712 e TP813, ou um contraíon ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00128] Em outra modalidade, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1, da reivindicação 1, em que o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 é TP575, ou um sal ou contraíon farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1, da reivindicação 1, em que o peptídeo coagonista do receptor de

37 / 75

GCG/GLP-1 é TP597, ou um sal ou contraíon farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em outra modalidade, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1, da reivindicação 1, em que o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 é TP604, ou um sal ou contraíon farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em outra modalidade, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1, da reivindicação 1, em que o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 é TP608, ou um sal ou contraíon farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em outra modalidade, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1, da reivindicação 1, em que o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 é TP609, ou um sal ou contraíon farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em outra modalidade, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1, da reivindicação 1, em que o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 é TP615, ou um sal ou contraíon farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em outra modalidade, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1, da reivindicação 1, em que o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 é TP617, ou um sal ou contraíon farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em outra modalidade, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1, da reivindicação 1, em que o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 é TP630, ou um sal ou contraíon farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em outra modalidade, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1, da reivindicação 1, em que o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 é TP640, ou um sal ou contraíon farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em outra modalidade, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1, da reivindicação 1, em que o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 é TP672, ou um sal ou contraíon farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em outra modalidade, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1, da reivindicação 1, em que o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 é TP676, ou um sal ou contraíon farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em outra modalidade, o peptídeo coagonista do receptor de

38 / 75 GCG/GLP-1, da reivindicação 1, em que o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 é TP680, ou um sal ou contraíon farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1, da reivindicação 1, em que o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 é TP704, ou um sal ou contraíon farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1, da reivindicação 1, em que o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 é TP712, ou um sal ou contraíon farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1, da reivindicação 1, em que o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 é TP813, ou um sal ou contraíon farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00129] O peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 mencionado acima, representado pela ID SEQ NO: 105, 106, 107, 108, 123, 124 e 125 excluem os peptídeos descritos na Tabela 1 de WO2017074798.

[00130] Em aspectos particulares, o diácido graxo compreende um diácido graxo C14, C15, C16, C17, C18, C19 ou C20. Em um aspecto adicional, o diácido graxo compreende um diácido graxo C16 ou C18.

[00131] Em aspectos particulares, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreende o diácido graxo conjugado com Lys ou pAF por meio de um ligante gama-Glu, gama-Glu.

[00132] Em aspectos particulares, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreende o diácido graxo conjugado com Lys ou pAF por meio de um ligante PEG2PEG2-gama-Glu em que PEG2 é ácido 8-amino-3,6- dioxaoctanoico.

[00133] Em aspectos particulares, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreende em X10 um pAF conjugado com um diácido graxo.

[00134] Em aspectos particulares, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreende em X10 um Lys conjugado com um ácido graxo

39 / 75 C16 e um Lys na posição 20 ou 24 conjugado com um diácido graxo.

[00135] Em aspectos particulares, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreende em X20 um pAF conjugado com um diácido graxo ou um Lys conjugado com um diácido graxo.

[00136] Em aspectos particulares, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreende em X21 um pAF conjugado com um diácido graxo ou um Lys conjugado com um diácido graxo.

[00137] Em aspectos particulares, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreende em X24 um pAF conjugado com um diácido graxo ou um Lys conjugado com um diácido graxo.

[00138] Em aspectos particulares, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreende em X28 um pAF conjugado com um diácido graxo ou um Lys conjugado com um diácido graxo.

[00139] Peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 exemplares dentro do escopo da invenção são descritos na Tabela 1. Tabela 1 ID SEQ NO: ID SEQUÊNCIA 1 TP565 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(PEG2PEG2γEC20-OH)DFVQWL2αMDT- NH2 2 TP579 HsQGTFTSDYSKYLEURAAK(PEG2PEG2γEC20-OH)DFVQWLLUTKγE- NH2 3 TP583 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVpAF(PEG2PEG2γEC18-OH)WLLDT- NH2 4 TP584 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVpAF(PEG2PEG2γEC20-OH)WLLDT- NH2 5 TP578 HsQGTFTSDYSKYLDURAAK(PEG2PEG2γEC20-OH)DFVQWL2DT- NH2 6 TP580 HUQGTFTSDpAF(PEG2PEG2γEC20-OH)SKYLDARAAQDFVQWL2DT- NH2 7 TP581 HUQGTFTSDpAF(PEG2PEG2γEC20-OH)SKYLDURAAQDFVQWLLATKγE- NH2 8 TP582 HUQGTFTSDpAF(PEG2PEG2γEC20-OH)SKYLDURAAQDFVQWLLATKγE- NH2 9 TP585 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQpAF(PEG2PEG2γEC20-OH)FVQWLLDT- NH2 10 TP588 HUQGTFTSDYSKYLDURAAK(PEG2PEG2γEC20-OH)DFVQWL2αMDT- NH2 11 TP589 HUQGTFTSDYSKYLDERAAK(PEG2PEG2γEC20-OH)DFVQWL2αMDT- NH2 12 TP590 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(PEG2PEG2γEC20-OH)DαMFVQWL2DT- NH2 13 TP592 HαMSQGTFTSDYSKYLDURAAK(PEG2PEG2γEC20-OH)DFVQWL2DT- NH2 14 TP594 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(PEG2PEG2γEC20-OH)αMDFVQWL2DT- NH2 15 TP576 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(PEG2PEG2γEC20-OH)WL2DT- NH2 16 TP577 HUQGTFTSDYSKYLDSRAAK(PEG2PEG2γEC20-OH)DFVQWL2DT- NH2 17 TP586 HUQGTFTSDYSKYLDERAApAF(PEG2PEG2γEC20-OH)DFVQWLLKT- NH2 18 TP587 HUQGTFTSDYSKYLDERAApAF(PEG2PEG2γEC18-OH)DFVQWLLKT- NH2 19 TP591 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(PEG2PEG2γEC18-OH)DαMFVQWL2DT- NH2 20 TP593 HαMSQGTFTSDYSKYLDURAAK(PEG2PEG2γEC20-OH)DFVQWL2DT- NH2 21 TP595 HUQGTFFSDYSKYLDARAAK(PEG2PEG2γEC18-OH)DFVQWL2DT- NH2 22 TP596 HUQGTFLSDYSKYLDARAAK(PEG2PEG2γEC18-OH)DFVQWL2DT- NH2 23 TP599 HUQGTFTSDYSKYLDALAAK(PEG2PEG2γEC18-OH)DFVQWL2DT- NH2 24 TP600 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(PEG2PEG2γEC18-OH)DFVQWL2QT- NH2 25 TP601 HUQGTFTSDK(γEγEC16)SKYLDARAAK(PEG2PEG2γEC18-OH)DFVQWL2DT- NH2 26 TP602 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVQWL2K(PEG2PEG2γEC18-OH)T- NH2 27 TP603 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVQWL2K(PEG2PEG2γEC20-OH)T- NH2 28 TP605 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVQWL2pAF(PEG2PEG2γEC20-OH)T- NH2 29 TP606 HUQGTFTSDK(γEγEC16)SKYLDARAAK(PEG2PEG2γEC16-OH)DFVQWL2DT- NH2

40 / 75 HUQGTFTSDK(γEγEC16)SKYLDARAAQDFVK(PEG2PEG2γEC16-OH)WL2αMDT- 30 TP607 NH2 31 TP610 HUQGTFTSDYSKYLαMDARAAK(PEG2PEG2γEC18-OH)DFVQWL2αMDT- NH2 32 TP611 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(PEG2PEG2γEC18-OH)αMDFVQWL2αMDT- NH2 33 TP612 HUQGTFTSDYSKYLαMDARAAK(PEG2PEG2γEC18-OH)αMDFVQWL2αMDT- NH2 34 TP613 HUQGTFTSDYSKYLDERAAK(PEG2PEG2γEC18-OH)DFVQWL2αMDT- NH2 35 TP614 HαMSQGTFTSDYSKYLDARAAK(PEG2PEG2γEC16-OH)-OH)DFVQWL2αMDT- NH2 36 TP615 HαMSQGTFTSDYSKYLDARAAQK(PEG2PEG2γEC16-OH)FVQWL2αMDT- NH2 37 TP616 HαMSQGTFTSDYSKYLDARAAK(PEG2PEG2γEC18-OH)DFVQWL2αMDT- NH2 38 TP617 HαMSQGTFTSDYSKYLDARAAQK(PEG2PEG2γEC18-OH)FVQWL2αMDT- NH2 39 TP618 HαMSQGTFTSDYSKYLDURAAK(PEG2PEG2γEC16-OH)DFVQWL2αMDT- NH2 40 TP619 HαMSQGTFTSDYSKYLDURAAQK(PEG2PEG2γEC16-OH)FVQWL2αMDT- NH2 41 TP620 HαMSQGTFTSDYSKYLDURAAK(PEG2PEG2γEC18-OH)DFVQWL2αMDT- NH2 42 TP621 HαMSQGTFTSDYSKYLDURAAQK(PEG2PEG2γEC18-OH)FVQWL2αMDT- NH2 43 TP622 HUQGTFTSDpAF(PEG2γEC16-OH)SKYLDARAAQDFVQWL2DT- NH2 44 TP623 HUQGTFTSDpAF(PEG2γEC18-OH)SKYLDARAAQDFVQWL2DT- NH2 45 TP624 HUQGTFTSDpAF(PEG2PEG2γEC18-OH)SKYLDARAAQDFVQWL2αMDT- NH2 46 TP625 HUQGTFTSDpAF(PEG2PEG2γEC18-OH)SKYLDARAAQDFVQαMWL2DT- NH2 47 TP626 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(PEG2γEC18-OH)DFVQWL2DT- NH2 48 TP627 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(PEG2γEC16-OH)DFVQWL2αMDT- NH2 49 TP629 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(PEG2γEC20-OH)DFVQWL2αMDT- NH2 50 TP631 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(PEG2PEG2γEC18-OH)DFVQαMWL2DT- NH2 51 TP632 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(PEG2PEG2γEC18-OH)DFVQαMWL2αMDT- NH2 52 TP633 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQpAF(PEG2γEC18-OH)FVQWLLDT- NH2 53 TP634 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQpAF(PEG2PEG2γEC18-OH)FVQWL2αMDT- NH2 54 TP635 HUQGTFTSDYSKYLDARAApAF(PEG2γEC18-OH)DFVQWLLDT- NH2 55 TP636 HUQGTFTSDYSKYLDARAApAF(PEG2PEG2γEC18-OH)DFVQWL2αMDT- NH2 56 TP637 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVK(PEG2γEC18-OH)WL2DT- NH2 57 TP638 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVpAF(PEG2γEC18-OH)WLLDT- NH2 58 TP639 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVpAF(γEC18-OH)WLLDT- NH2 59 TP657 HUQGTFTSDpAF(PEG2PEG2γEC16-OH)SKYLDURAAQDFVQWLLαMDTKγE- NH2 60 TP658 HUQGTFTSDpAF(PEG2PEG2γEC16-OH)SKYLDURAAQDFVQWL2ATKγE- NH2 61 TP659 HsQGTFTSDpAF(PEG2PEG2γEC16OH)SKYLDURAAQDFVQWLLATKγE- NH2 62 TP660 HαMSQGTFTSDpAF(PEG2PEG2γEC16-OH)SKYLDURAAQDFVQWLLATKγE- NH2 63 TP661 HαMsQGTFTSDpAF(PEG2PEG2γEC16-OH)SKYLDURAAQDFVQWLLATKγE- NH2 64 TP662 HUQGTFTSDYSKYLDURAAK(PEG2PEG2γEC16-OH)DFVQWLLATKγE- NH2 65 TP663 HUQGTFTSDYSKYLDURAApAF(PEG2PEG2γEC16-OH)DFVQWLLATKγE- NH2 66 TP664 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQK(PEG2PEG2γEC16-OH)FVQWLLATKγE- NH2 67 TP665 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQpAF(PEG2PEG2γEC16-OH)FVQWLLATKγE- NH2 68 TP666 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQFVQK(PEG2PEG2γEC16-OH)WLLATKγE- NH2 69 TP667 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQFVQpAF(PEG2PEG2γEC16-OH)WLLATKγE- NH2 70 TP672 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(PEG2PEG2γEC18-OH)DFVQWL2ET- NH2 71 TP673 HUQGTFTSDYSKYLDURAAK(PEG2PEG2γEC18-OH)DFVQWL2ET- NH2 72 TP674 HUQGTFTSDYSKYLEARAAK(PEG2PEG2γEC18-OH)DFVQWL2DT- NH2 73 TP675 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(PEG2PEG2γEC18-OH)WL2ET- NH2 74 TP676 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(PEG2PEG2PEG2γEC18-OH)DFVQWL2DT- NH2 75 TP677 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(PEG2PEG2PEG2γEC18-OH)DFVQWL2αMDT- NH2 76 TP678 HUQGTFTSDYSKYLDARAApAF(PEG2PEG2PEG2γEC18-OH)DFVQWLLDT- NH2 77 TP679 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQpAF(PEG2PEG2PEG2γEC18-OH)FVQWLLDT- NH2 78 TP680 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVK(PEG2PEG2PEG2γEC18-OH)WL2DT- NH2 79 TP681 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQK(PEG2PEG2γEC18-OH)FVQWL2αMDT- NH2 80 TP682 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVQWLLpAF(PEG2PEG2γEC18-OH)TKγE-NH2 81 TP683 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVQWLLK(PEG2PEG2γEC18-OH)TKγE- NH2 82 TP685 HsQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVQWLLK(PEG2PEG2γEC18-OH)TKγE-NH2 HsQGTFTSDpAF(γEγEC16)SKYLDARAAQDFVK(PEG2PEG2γEC16-OH)WL2DT- 83 TP693 NH2 84 TP699 HUQGTFTSEYSKKLDARAAQDFVK(PEG2PEG2γEC18-OH)WL2DT- NH2 85 TP700 HUQGTFTSDYSEYLDKRAAQDFVK(PEG2PEG2γEC18-OH)WL2DT- NH2 86 TP701 HUQGTFTSDYSKYLDERAAKDFVK(PEG2PEG2γEC18-OH)WL2DT- NH2 87 TP702 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQEFVK(PEG2PEG2γEC18-OH)WL2DT- NH2 88 TP703 HUQGTFTSEYSKKLDARAAK(PEG2PEG2γEC18-OH)DFVQWL2DT- NH2 89 TP704 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(PEG2PEG2γEC18-OH)EFVQWL2DT- NH2 90 TP705 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(PEG2PEG2γEC18-OH)DFVEWL2KT- NH2 HUQGTFTSDYSKYLDARAANle(1,2,3-triazole-5- PEG2PEG2γEC18-OH)- 91 TP712 DFVQWL2DT- NH2

41 / 75 92 TP713 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(PEG2PEG2γEC18-OH)EFVQWL2αMDT- NH2 93 TP735 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(PEG2PEG2γEC18-OH)DFVQWL2αMDT-OH 94 TP736 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(PEG2PEG2γEC18-OH)DFVQWL2DT-OH 95 TP737 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(PEG2PEG2γEC18-OH)WL2DT-OH 96 TP811 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(PEG2PEG2γEC16-OH)WL2DT- NH2 97 TP812 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(PEG2PEG2γEC16-OH)EFVQWL2DT- NH2 98 TP813 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQEFVK(PEG2PEG2γEC16-OH)WL2DT- NH2 99 TP814 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(PEG2PEG2γEC16-OH)DFVQWL2ET- NH2 100 TP815 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(PEG2PEG2γEC16-OH WL2ET- NH2 101 TP825 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQK(PEG2PEG2γEC16-OH)FVQWL2ET- NH2 102 TP826 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(PEG2PEG2γEC16-OH)DFVQWL2γET- NH2 103 TP827 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQK(PEG2PEG2γEC16-OH)FVQWL2γET- NH2 104 TP828 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(PEG2PEG2γEC16-OH)WL2γET-NH2 109 TP564 HUQGTFTSDYSKYLDURAAK(PEG2PEG2γEC20-OH)DFVQWL2DT-NH2 110 TP575 HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(PEG2PEG2γEC18-OH)WL2DT-NH2 111 TP597 HUQGTFTSDYSKLLDARAAK(PEG2PEG2γEC18-OH)DFVQWL2DT-NH2 112 TP598 HUQGTFTSDYSKYLDAKAAK(PEG2PEG2γEC18-OH)DFVQWL2DT-NH2 113 TP604 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQDFVQWL2pAF(PEG2PEG2γEC18-OH)T-NH2 114 TP443 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQpAF(PEG2PEG2γEC18-OH)FVQWLLDT-NH2 115 TP608 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQK(PEG5-γEC18-OH)FVQWL2aMDT-NH2 116 TP609 HUQGTFTSDYSKYLDARAAQpAF(PEG2PEG2γEC18-OH)FVQWLLaMD-T-NH2 117 TP628 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(PEG2γEC18-OH)DFVQWL2αMDT-NH2 118 TP630 HUQGTFTSDYSKYLDARAAK(PEG2PEG2γEC16-OH)DFVQαMWL2DT-NH2 119 TP640 HUQGTFTSDYSKLLDARAAK(PEG2PEG2γEC18-OH)DFVQWL2αMDT-NH2 120 TP829 HsQGTFTSDNle(1,2,3-triazol-4-C15)SKYLDARAAQDFVQWLLDT-NH2 121 TP830 HsQGTFTSDNle(1,2,3-triazol-4-γE-C16)SKYLDARAAQDFVQWLLDT-NH2 122 TP831 HsQGTFTSDNle(1,2,3-triazol-4-C4-Lys-C16)SKYLDARAAQDFVQWLLDT-NH2 Legenda da Tabela: U = ácido alfa-aminoisobutírico; yE = ácido y-glutâmico; 2 = L-metionina sulfona; αMD = ácido alfa-metil-L-aspártico; Nle = norleucina; αMF = alfa-metil-L-fenilalanina; αMS = alfa-metil-L-serina; αMW = alfa- metil-L-triptofano; s = D-serina; pAF = p-aminometil-L-fenilalanina; PEG2 = ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico; PEG5= ácido 1-hidroxi-3,6,9,12,15-pentaoxaoctadecano-18-oico; C4 é alquil C4; C15 = alquil C15; C16 = alquil C16; Cx = alquil Cx; C16-OH ou C16-OH = -CO-(CH2)14-COOH; C18-OH ou C18-OH = -CO-(CH2)16-COOH; C20-OH ou C20-OH = -CO-(CH2)18-COOH; NH2 = amida de terminal C

[00140] A estrutura de Nle (1,2,3-triazol-5- PEG2PEG2γEC18-OH) em que o ligante é PEG2PEG2γE e o componente de ácido graxo compreende C18-OH é representado por (peptídeo ID SEQ NO: 91):

[00141] Os peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 da presente invenção são conjugados com um ácido α,ω-dicarboxílico, compreendendo uma cadeia alifática de 14 a 20 grupos metileno (diácido graxo) em que uma extremidade da molécula é a extremidade proximal e a outra extremidade é a extremidade distal e em que a extremidade proximal e a extremidade distal têm ambos um grupo carboxil (COOH). O diácido graxo pode ser representado pela estrutura HO2C(CH2)nCO2H, em que n é 11, 12,

42 / 75 13, 14, 15, 16, 17 ou 18. Os diácidos graxos incluem, mas não estão limitados a, os diácidos graxos ácido tetradecanodioico, ácido hexadecanodioico, ácido heptadecanodioico, ácido octadecanodioico, ácido nonadecanodioico e ácido eicosanodioico, respectivamente. Os diácidos graxos mencionados acima têm as seguintes estruturas ácido tetradecanodioico ácido hexadecanodioico ácido heptadecanodioico ácido octadecanodioico ácido nonadecanodioico ácido eicosanodioico

[00142] Em aspectos particulares, o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 é adicionalmente conjugado com um ácido graxo na posição 10 do peptídeo. O ácido graxo pode ser representado pela estrutura HO2C(CH2)n em que n é 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20. O ácido graxo pode ter uma das seguintes estruturas

43 / 75 ácido tetradecanoico ácido hexadecanoico ácido heptadecanoico ácido octadecanoico ácido nonadecanoico ácido eicosanoico

[00143] Como um componente do peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1, a funcionalidade ácida na extremidade proximal do diácido graxo é conjugada ao grupo amino de um ligante em uma ligação C(O)-NH e a funcionalidade ácida em a extremidade distal do diácido graxo é um grupo carboxila livre (COOH). O grupo COOH na extremidade distal ajuda a conferir uma meia-vida mais longa ao peptídeo coagonista por sua capacidade de se ligar de forma não covalente à albumina sérica, um veículo conhecido por ácidos graxos no soro. O grupo COOH aumenta a duração da ação, pois provê uma melhor interação não-covalente com a albumina sérica do que os peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 que foram acilados usando um ácido graxo, que liga a albumina sérica de forma menos eficiente e forma menos estável interação não covalente com a albumina sérica. Quando o diácido graxo é conjugado com uma porção de ligação, é subsequentemente referido como um componente de ácido graxo.

[00144] O ligante pode ser PEG2 (ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico)

44 / 75 ligado ao ácido gama-glutâmico (gama-Glu, γGlu ou γE), que possui a estrutura , ou o ligante pode ser ácido gama-glutâmico-ácido gama glutâmico (gama-Glu-gama-Glu ou γGlu-γGlu ou γEγE), que possui a estrutura .

[00145] O ligante também pode ser o Peg5 (ácido 1-hidroxi- 3,6,9,12,15-pentaoxaoctadecano-18-oico) ligado ao ácido gama-glutâmico (gama-Glu, γGlu ou γE), que possui a estrutura .

[00146] A estrutura de K (PEG2PEG2γE-ácido graxo) em que o ligante é PEG2PEG2γE e o componente de ácido graxo compreende C14, C16, C17, C18, C19 ou C20 é representado por

45 / 75 em que n é 7, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 respectivamente, e as linhas onduladas representam as ligações entre aminoácidos adjacentes na sequência peptídica coagonista.

[00147] A estrutura de pAF (PEG2PEG2γE-ácido graxo) em que o ligante é PEG2PEG2γE e o componente de ácido graxo compreende C14, C16, C17, C18, C19 ou C20 é representado por

O HO

NH n HO

O O O O H N O O O O NH O N H O

46 / 75 em que n é 7, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, respectivamente, e as linhas onduladas representam as ligações entre aminoácidos adjacentes na sequência peptídica coagonista.

[00148] A estrutura de K (γEγE-ácido graxo) em que o ligante é γEγE e o componente de ácido graxo compreende C14, C16, C17, C18, C19 ou C20 é representado por

[00149] em que n é 7, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14, respectivamente, e as linhas onduladas representam as ligações entre aminoácidos adjacentes na sequência peptídica coagonista.

[00150] A estrutura de KγE na posição 30 no peptídeo coagonista é representada por em que a linha ondulada representa a ligação entre

47 / 75 aminoácidos adjacentes na sequência peptídica coagonista e em que X é OH ou NH2.

[00151] Os peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 aqui descritos podem ter de pelo menos cerca de 1% (incluindo pelo menos cerca de 1,5%, 2%, 5%, 7%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%) a cerca de 200% ou mais de atividade nos receptores de GLP-1 em relação ao GLP-1 nativo e em qualquer lugar de pelo menos cerca de 1% (incluindo cerca de 1,5%, 2%, 5%, 7%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 100%, 125%, 150%, 150%, 175%, 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450%) a cerca de 500% ou mais de atividade no receptor de glucagon em relação ao glucagon nativo.

[00152] Em algumas modalidades, os peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 aqui descritos exibem não mais do que cerca de 100%, 1000%, 10.000%, 100.000% ou 1.000.000% da atividade do glucagon nativo no receptor de glucagon.

[00153] Em algumas modalidades, os peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 aqui descritos exibem não mais do que cerca de 100%, 1000%, 10.000%, 100.000% ou 1.000.000% da atividade do GLP-1 nativo no receptor de GLP-1.

[00154] Em modalidades exemplares, um peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 pode exibir pelo menos 10% da atividade do glucagon nativo no receptor do glucagon e pelo menos 50% da atividade do GLP-1 nativo no receptor do GLP-1, ou pelo menos 40% da atividade do glucagon nativo no receptor de glucagon e pelo menos 40% da atividade do GLP-1 nativo nos receptores de GLP-1 ou pelo menos 60% da atividade do glucagon nativo no glucagon receptor e pelo menos 60% da atividade do GLP-1 nativo no receptor de GLP-1.

[00155] A seletividade de um peptídeo receptor de GCG/GLP-1 para o receptor glucagon versus o receptor de GLP-1 pode ser descrita como a razão

48 / 75 relativa da atividade de glucagon/GLP-1 (a atividade do análogo peptídico no receptor glucagon em relação ao glucagon nativo, dividida pela atividade do peptídeo no receptor de GLP-1 em relação ao GLP-1 nativo). Por exemplo, um peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 que exibe 60% da atividade do glucagon nativo no receptor do glucagon e 60% da atividade do GLP-1 nativo no receptor de GLP-1 tem uma razão 1:1 de atividade de glucagon/GLP-1. Razões exemplares de atividade de glucagon/GLP-1 incluem cerca de 1:1, 1,5:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 ou 10:1 ou cerca de 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2 ou 1:1,5. Como um exemplo, uma razão de atividade de glucagon/GLP-1 de 10:1 indica uma seletividade 10 vezes para o receptor de glucagon versus o receptor de GLP-1. Da mesma forma, uma razão de atividade de GLP-1/glucagon de 10:1 indica uma seletividade de 10 vezes para o receptor de GLP-1 versus o receptor de glucagon. Composições Farmacêuticas

[00156] Também são providas composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 aqui descritos para o tratamento de um distúrbio metabólico em um indivíduo. Tais distúrbios incluem, mas não estão limitados a, obesidade, síndrome metabólica ou síndrome X, diabetes tipo II, complicações do diabetes tipo II, como retinopatia, hipertensão, dislipidemias, doenças cardiovasculares, cálculos biliares, osteoartrite e certas formas de câncer. Os distúrbios relacionados à obesidade neste documento estão associados, causados ou resultantes da obesidade.

[00157] “Obesidade” é uma condição em que há excesso de gordura corporal. A definição operacional de obesidade é baseada no Índice de Massa Corporal (IMC), calculado como peso corporal por altura em metros quadrados (kg/m2). “Obesidade” refere-se a uma condição pela qual um

49 / 75 indivíduo saudável tem um Índice de Massa Corporal (IMC) maior ou igual a 30 kg/m2, ou uma condição pela qual um indivíduo com pelo menos uma comorbidade tem um IMC maior ou igual a 27 kg/m2. Um “indivíduo obeso” é um indivíduo saudável com um Índice de Massa Corporal (IMC) maior ou igual a 30 kg/m2 ou um indivíduo com pelo menos uma comorbidade com um IMC maior ou igual a 27 kg/m2. Um “indivíduo em risco de obesidade” é um indivíduo saudável com um IMC de 25 kg/m2 a menos de 30 kg/m2 ou um indivíduo com pelo menos uma comorbidade com um IMC de 25 kg/m2 a menos de 27 kg/m2.

[00158] O aumento dos riscos associados à obesidade ocorre com um menor índice de massa corporal (IMC) em asiáticos. Nos países asiáticos, incluindo o Japão, “obesidade” refere-se à condição pela qual um indivíduo com pelo menos uma comorbidade induzida ou relacionada à obesidade que requer redução de peso ou que seria melhorada pela redução de peso tem um IMC maior que ou igual a 25 kg/m2. Nos países asiáticos, incluindo o Japão, um “indivíduo obeso” refere-se a um indivíduo com pelo menos uma comorbidade induzida ou relacionada à obesidade que requer redução de peso ou que seria melhorada pela redução de peso, com um IMC maior ou igual a 25 kg/m2. Nos países asiáticos, um “indivíduo em risco de obesidade” é um indivíduo com um IMC de mais de 23 kg/m2 a menos de 25 kg/m2.

[00159] Como usado aqui, o termo “obesidade” deve abranger todas as definições acima de obesidade.

[00160] As comorbidades induzidas obesidade ou relacionadas à obesidade incluem, entre outras, diabetes tipo II, tolerância à glicose diminuída, glicemia de jejum prejudicada, síndrome da resistência à insulina, dislipidemia, hipertensão, hiperuricacidemia, gota, doença arterial coronariana, infarto do miocárdio, angina pectoris, síndrome da apneia do sono, síndrome de Pickwick, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), fígado gorduroso; infarto

50 / 75 cerebral, trombose cerebral, ataque isquêmico transitório, distúrbios ortopédicos, artrite deformante, lumbodinia, emmeniopatia e infertilidade. Em particular, as comorbidades incluem: hipertensão, hiperlipidemia, dislipidemia, intolerância à glicose, doenças cardiovasculares, apneia do sono, diabetes mellitus e outras condições relacionadas à obesidade.

[00161] “Tratamento” (da obesidade e distúrbios relacionados à obesidade) refere-se à administração de um peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 para reduzir ou manter o peso corporal de um indivíduo obeso. Um resultado do tratamento pode ser a redução do peso corporal de um indivíduo obeso em relação ao peso corporal desse indivíduo imediatamente antes da administração dos compostos da presente invenção. Outro resultado do tratamento pode estar impedindo a recuperação do peso corporal do peso corporal anteriormente perdido como resultado de dieta, exercício ou farmacoterapia. Outro resultado do tratamento pode estar diminuindo a ocorrência e/ou a gravidade de doenças relacionadas à obesidade. O tratamento pode resultar adequadamente em uma redução na ingestão de alimentos ou calorias pelo indivíduo, incluindo uma redução na ingestão total de alimentos ou uma redução na ingestão de componentes específicos da dieta, como carboidratos ou gorduras; e/ou a inibição da absorção de nutrientes; e/ou a inibição da redução da taxa metabólica; e na redução de peso em pacientes com necessidade. O tratamento também pode resultar em uma alteração da taxa metabólica, como um aumento na taxa metabólica, em vez de ou além de uma inibição da redução da taxa metabólica; e/ou na minimização da resistência metabólica que normalmente resulta da perda de peso.

[00162] “Prevenção” (de obesidade e distúrbios relacionados à obesidade) refere-se à administração dos compostos da presente invenção para reduzir ou manter o peso corporal de um indivíduo em risco de obesidade. Um resultado da prevenção pode ser a redução do peso corporal de

51 / 75 um indivíduo em risco de obesidade em relação ao peso corporal desse indivíduo imediatamente antes da administração dos compostos da presente invenção. Outro resultado da prevenção pode estar impedindo a recuperação do peso corporal do peso corporal anteriormente perdido como resultado de dieta, exercício ou farmacoterapia. Outro resultado da prevenção pode estar impedindo a ocorrência de obesidade se o tratamento for administrado antes do início da obesidade em um indivíduo em risco de obesidade. Outro resultado da prevenção pode estar diminuindo a ocorrência e/ou gravidade de distúrbios relacionados à obesidade se o tratamento for administrado antes do início da obesidade em um indivíduo em risco de obesidade. Além disso, se o tratamento for iniciado em indivíduos já obesos, esse tratamento poderá impedir a ocorrência, progressão ou gravidade de distúrbios relacionados à obesidade, como, entre outros, arteriosclerose, diabetes tipo II, doença do ovário policístico, doenças cardiovasculares, osteoartrite, distúrbios dermatológicos, hipertensão, resistência à insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e colelitíase.

[00163] Os distúrbios relacionados à obesidade neste documento estão associados, causados ou resultantes da obesidade.

[00164] Exemplos de distúrbios relacionados à obesidade incluem excessos e bulimia, hipertensão, diabetes, concentrações plasmáticas elevadas de insulina e resistência à insulina, dislipidemias, hiperlipidemia, câncer de endométrio, mama, próstata e cólon, osteoartrite, apneia obstrutiva do sono, colelitíase, cálculos biliares, doença cardíaca, anormal ritmos e arritmias cardíacas, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, doença cardíaca coronária, morte súbita, acidente vascular cerebral, doença ovariana policística, craniofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, indivíduos com deficiência de GH, baixa estatura variante normal, síndrome de Turner e outras condições patológicas mostrando atividade metabólica reduzida ou diminuição no gasto de energia em repouso como

52 / 75 uma porcentagem da massa total livre de gordura, por exemplo, crianças com leucemia linfoblástica aguda. Outros exemplos de distúrbios relacionados à obesidade são síndrome metabólica, também conhecida como síndrome X, síndrome de resistência à insulina, disfunção sexual e reprodutiva, como infertilidade, hipogonadismo em homens e hirsutismo em mulheres, distúrbios da motilidade gastrointestinal, como gastroesofágico relacionado à obesidade refluxo, distúrbios respiratórios, como síndrome da obesidade-hipoventilação (síndrome de Pickwick), distúrbios cardiovasculares, inflamação, como inflamação sistêmica da vasculatura, arteriosclerose, hipercolesterolemia, hiperuricemia, hiperuricemia, dor lombar, doença da vesícula biliar, gota e câncer de rim. Os compostos da presente invenção também são úteis para reduzir o risco de resultados secundários da obesidade, tais como reduzir o risco de hipertrofia ventricular esquerda.

[00165] O termo “diabetes”, como usado aqui, inclui diabetes mellitus dependente de insulina (IDDM, também conhecido como diabetes tipo I) e diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM, também conhecido como diabetes tipo II). O diabetes tipo I, ou diabetes dependente de insulina, é o resultado de uma deficiência absoluta de insulina, o hormônio que regula a utilização da glicose. O diabetes tipo II, ou diabetes independente da insulina (ou seja, diabetes mellitus não dependente de insulina), geralmente ocorre em face de níveis normais ou mesmo elevados de insulina e parece ser o resultado da incapacidade dos tecidos de responder adequadamente a insulina. A maioria dos diabéticos tipo II também são obesos. Os peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1são úteis para o tratamento de diabetes tipo I e tipo II. Os peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 são especialmente eficazes no tratamento da diabetes tipo II. Os peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 também são úteis no tratamento e/ou prevenção do diabetes mellitus gestacional.

[00166] A Patente US N°. 6.852.690, que é incorporada aqui na sua

53 / 75 totalidade, descreve métodos para melhorar o metabolismo de nutrientes, compreendendo a administração a um paciente não diabético de uma formulação compreendendo uma quantidade nutritivamente eficaz de um ou mais nutrientes ou qualquer combinação dos mesmos e um ou mais peptídeos insulinotrópicos.

Os peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 aqui descritos são insulinotrópicos e podem ser administrados a pacientes com metabolismo glicêmico perturbado, como resistência à insulina, mas sem diabetes evidente, bem como pacientes que, por qualquer motivo, não podem receber nutrição através do canal alimentar.

Tais pacientes incluem pacientes cirúrgicos, pacientes em coma, pacientes em estado de choque, pacientes com doença gastrointestinal, pacientes com doença do hormônio digestivo e similares.

Em particular, pacientes obesos, pacientes ateroscleróticos, pacientes com doenças vasculares, pacientes com diabetes gestacional, pacientes com doenças hepáticas, como cirrose hepática, pacientes com acromegalia, pacientes com excesso de glicorticoides, como tratamento com cortisol ou doença de Cushings, pacientes com hormônios contrarreguladores ativados, como ocorreria após trauma, acidentes e cirurgia e similares, pacientes com hipertrigliceridemia e pacientes com pancreatite crônica podem ser prontamente e adequadamente nutridos de acordo com a invenção sem sujeitar o paciente à hipo ou hiperglicemia.

Em particular, a administração a esse paciente visa prover uma terapia para prover o mais rapidamente possível os requisitos nutricionais e calóricos ao paciente, mantendo a glicose plasmática abaixo do chamado limiar renal de cerca de 160 a 180 miligramas por decilitro de glicose no sangue.

Embora pacientes normais que não tenham níveis de glicose logo abaixo do limiar renal também possam ser tratados de acordo com a invenção, como descrito acima, pacientes com metabolismo perturbado da glicose, como pacientes hiperglicêmicos cujo nível de glicose no plasma está logo acima do limiar renal, também consideram a terapia adequada para a sua condição.

Em particular, esses pacientes que têm um grau

54 / 75 de hiperglicemia abaixo do limiar renal em intervalos intermitentes podem receber um tratamento combinado de nutrientes mais peptídeos insulinotrópicos de acordo com qualquer um dos esquemas a seguir. Os pacientes normais que não sofrem dessa hiperglicemia também podem ser tratados usando os peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 aqui descritos.

[00167] Os peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 aqui descritos podem ser utilizados em uma composição farmacêutica quando combinados com um veículo farmaceuticamente aceitável. Tais composições compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos peptídeos coagonistas aqui descritos e um veículo farmaceuticamente aceitável. Essa composição também pode ser composta (além dos peptídeos coagonistas aqui descritos e de um veículo) por diluentes, cargas, sais, tampões, estabilizadores, solubilizadores e outros materiais bem conhecidos na técnica. As composições compreendendo os peptídeos coagonistas aqui descritos podem ser administradas, se desejado, na forma de sais, desde que os sais sejam farmaceuticamente aceitáveis. Os sais podem ser preparados usando procedimentos padrão conhecidos pelos versados na técnica de química orgânica sintética.

[00168] O termo “indivíduo” deve incluir seres humanos e animais domésticos ou domésticos, como cães, gatos, cavalos e similares. Portanto, as composições compreendendo um composto como aqui descrito também são úteis para o tratamento ou prevenção da obesidade e distúrbios relacionados à obesidade em gatos e cães. Como tal, o termo “mamífero” inclui animais de companhia, como gatos e cães.

[00169] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a sais preparados a partir de bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem alumínio, amônio,

55 / 75 cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, sais mangânicos, manganoso, potássio, sódio, zinco, e outros semelhantes.

Particularmente preferidos são os sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio.

Os sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas básicas de troca iônica, como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'- dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, poliamina resinas, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e semelhantes.

O termo “sal farmaceuticamente aceitável” inclui adicionalmente todos os sais aceitáveis, como acetato, lactobionato, benzenossulfonato, laurato, benzoato, malato, bicarbonato, maleato, bissulfato, mandelato, bitartarato, mesilato, borato, metilbrometo, brometo, metilnitrato, edetato de cálcio, metilsulfato, camsilato, mucato, carbonato, napsilato, cloreto, nitrato, clavulanato, N- metilglucamina, citrato, sal amônio, di-hidrocloreto, oleato, edetato, oxalato, edissilato, pamoato (embonato), estolato, palmitato, esilato, pantotenato, fumarato, fosfato/difosfato, gluceptato, poligalacturonato, gluconato, salicilato, glutamato, estearato, glicolilarsanilato, sulfato, hexilresorcinato, subacetato, hidrabamina, succinato, hidrobrometo, tanato, hidrocloreto, tartarato, hidroxinaftoato, teoclato, iodeto, tosilato, trifluoroacetato, isotionato, trietiodeto, lactato, panorâmica, valerato e similares que podem ser utilizados como forma de dosagem para modificar a características de solubilidade ou hidrólise ou pode ser usado em formulações de liberação sustentada ou pró-droga.

Será entendido que, como usadas aqui, as referências aos peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 aqui descritos pretendem incluir também os sais farmaceuticamente aceitáveis.

A invenção

56 / 75 também inclui contraíons, incluindo farmaceuticamente aceitáveis contra- íons, incluindo, entre outros, sódio, acetato e trifluoroacetato.

[00170] Conforme aqui utilizado, o termo “farmaceuticamente aceitável” significa um material não tóxico que não interfere na eficácia da atividade biológica do(s) ingrediente(s) ativo(s), aprovado por uma agência reguladora do governo federal ou estadual ou listado na Farmacopeia dos EUA ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em animais e, mais particularmente, em seres humanos. O termo “veículo” refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou carreador com o qual o agente terapêutico é administrado e inclui, mas não está limitado a, líquidos estéreis, como água e óleos. As características do veículo dependerão da via de administração. Os peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 aqui descritos podem estar em multímeros (por exemplo, heterodímeros ou homodímeros) ou complexos com ele ou com outros peptídeos. Como resultado, as composições farmacêuticas da invenção podem compreender um ou mais peptídeos coagonistas aqui descritos em tal forma multimérica ou complexada.

[00171] Como usado aqui, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” significa a quantidade total de cada componente ativo da composição ou método farmacêutico que é suficiente para mostrar um benefício significativo para o paciente, ou seja, tratamento, cura, prevenção ou melhora da condição médica relevante, ou um aumento na taxa de tratamento, cura, prevenção ou melhoria de tais condições. Quando aplicado a um ingrediente ativo individual, administrado isoladamente, o termo refere-se a esse ingrediente isoladamente. Quando aplicado a uma combinação, o termo refere-se a quantidades combinadas dos ingredientes ativos que resultam no efeito terapêutico, seja administrado em combinação, em série ou simultaneamente.

[00172] A composição farmacológica pode compreender um ou mais peptídeos coagonistas aqui descritos; um ou mais peptídeos coagonistas aqui

57 / 75 descritos e um ou mais outros agentes para o tratamento de um distúrbio metabólico; ou a composição farmacológica compreendendo um ou mais peptídeos coagonistas aqui descritos pode ser usada simultaneamente com uma composição farmacológica compreendendo um agente para o tratamento de um distúrbio metabólico. Tais distúrbios incluem, mas não estão limitados a, obesidade, síndrome metabólica ou síndrome X, diabetes tipo II, complicações de diabetes, hipertensão, dislipidemias, doenças cardiovasculares, cálculos biliares, osteoartrite e certas formas de câncer.

[00173] Quando um peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 é usado simultaneamente com uma ou mais outras drogas, peptídeos ou proteínas, uma composição farmacêutica contendo esses outros medicamentos, peptídeos ou proteínas além do peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 pode ser provido. Por conseguinte, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que também contêm um ou mais outros ingredientes ativos, além de um peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1. Exemplos de outras proteínas que podem ser incluídas na composição incluem, entre outros, insulina humana ou análogo da insulina humana, como insulina detemir, insulina glargina (U100 ou U300), insulina levemir, insulina glulisina, insulina degludec ou insulina lispro.

[00174] Os métodos de administração das composições farmacológicas compreendendo os um ou mais peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 aqui descritos a um indivíduo incluem, mas não estão limitados a, via intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenoso, subcutânea, intranasal, epidural e oral. As composições podem ser administradas por qualquer via conveniente, por exemplo, por infusão ou injeção de bolus, por absorção através de revestimentos epiteliais ou mucocutâneos (por exemplo, mucosa oral, mucosa retal e intestinal e semelhantes), oculares e semelhantes e podem ser administrado em conjunto com outros agentes biologicamente

58 / 75 ativos. A administração pode ser sistêmica ou local.

[00175] São conhecidos vários sistemas de entrega e podem ser utilizados para administrar os peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 aqui descritos, incluindo, entre outros, encapsulamento em lipossomas, micropartículas, microcápsulas; minicélulas; polímeros; cápsulas; comprimidos; e similar. Em uma modalidade, os peptídeos coagonistas aqui descritos podem ser entregues em uma vesícula, em particular um lipossoma. Em um lipossomo, os peptídeos coagonistas aqui descritos são combinados, além de outros veículos farmaceuticamente aceitáveis, com agentes anfipáticos, como lipídeos, que existem em forma agregada como micelas, monocamadas insolúveis, cristais líquidos ou camadas lamelares em solução aquosa. Os lipídios adequados para a formulação lisossômica incluem, sem limitação, monoglicerídeos, diglicerídeos, sulfatetos, lisolecitina, fosfolipídios, saponina, ácidos biliares e similares. A preparação de tais formulações lipossômicas está dentro do nível de habilidade na técnica, como descrito, por exemplo, na Patente dos EUA Nº. 4.837.028 e Patente dos EEUA Nº. 4.737.323. Em ainda outra modalidade, os peptídeos coagonistas aqui descritos podem ser entregues em um sistema de liberação controlada, incluindo, mas não se limitando a: uma bomba de entrega (Veja, por exemplo, Saudek, et al., New Engl. J. Med. 321: 574 (1989) e um material polimérico semipermeável (Ver, por exemplo, Howard, et al., J. Neurosurg. 71: 105 (1989)). Além disso, o sistema de liberação controlada pode ser colocado próximo do alvo terapêutico (por exemplo, o cérebro), exigindo apenas uma fração da dose sistêmica. Veja, por exemplo, Goodson, Em: Medical Applications of Controlled Release, 1984. (CRC Press, Bocca Raton, Fla.).

[00176] A quantidade das composições compreendendo um ou mais dos peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 descritos neste documento que serão eficazes no tratamento de um distúrbio particular ou condição dependerá da natureza do distúrbio ou condição e pode ser

59 / 75 determinada por técnicas clínicas padrão por aqueles versados na técnica.

Além disso, os ensaios in vitro podem opcionalmente ser empregados para ajudar a identificar faixas de dosagem ideais.

A dose exata a ser empregada na formulação também dependerá da via de administração e da gravidade geral da doença ou distúrbio, e deve ser decidida de acordo com o julgamento do médico e das circunstâncias de cada paciente.

Por fim, o médico assistente decidirá a quantidade da composição com a qual tratar cada paciente individual.

Inicialmente, o médico assistente administrará doses baixas da composição e observará a resposta do paciente.

Doses maiores da composição podem ser administradas até que o efeito terapêutico ideal seja obtido para o paciente e, nesse ponto, a dosagem não é aumentada ainda mais.

Em geral, o intervalo de doses diárias situa-se no intervalo de cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg por kg de peso corporal de um mamífero, preferencialmente 0,01 mg a cerca de 50 mg por kg, e mais preferencialmente 0,1 a 10 mg por kg, em dose única ou doses divididas.

Por outro lado, pode ser necessário usar dosagens fora desses limites em alguns casos.

No entanto, intervalos de dosagem adequados para administração intravenosa das composições compreendendo o um ou mais peptídeos coagonistas aqui descritos são geralmente de cerca de 5-500 microgramas (µg) de composto ativo por quilograma (kg) de peso corporal.

Os intervalos de dosagem adequados para administração intranasal são geralmente de cerca de 0,01 pg/kg de peso corporal a 1 mg/kg de peso corporal.

As doses efetivas podem ser extrapoladas a partir de curvas dose-resposta derivadas de sistemas de teste in vitro ou em modelo animal.

Supositórios geralmente contêm ingrediente ativo na faixa de 0,5% a 10% em peso; formulações orais contêm preferencialmente 10% a 95% de ingrediente ativo.

Os peptídeos podem ser administrados em um regime incluindo, mas não limitado a, 1 a 4 vezes por dia, uma vez a cada 2 dias, uma vez a cada 3 dias, uma vez a cada 4 dias, uma vez a cada 5 dias uma vez a cada 6 dias ou uma vez por semana.

Por fim, o médico assistente

60 / 75 decidirá sobre a duração apropriada da terapia usando composições compreendendo o um ou mais peptídeos coagonistas aqui descritos da presente invenção. A dosagem também varia de acordo com a idade, peso e resposta de cada paciente.

[00177] É provido adicionalmente um pacote ou kit farmacêutico, compreendendo um ou mais recipientes cheios com um ou mais dos ingredientes das composições farmacêuticas e peptídeos coagonistas aqui descritos. Opcionalmente associado a esse(s) contêiner(es), pode haver um aviso na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos ou biológicos, aviso que reflete a aprovação da agência de fabricação, uso ou venda para administração humana.

[00178] A presente invenção provê adicionalmente um método para o tratamento de um paciente com uma doença ou distúrbio metabólico compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo qualquer um ou mais dos peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 acima mencionados para tratar a doença ou distúrbio metabólico no paciente.

[00179] Em aspectos particulares, a doença ou distúrbio metabólico é diabetes, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH) ou obesidade. Em aspectos particulares, o diabetes é diabetes tipo I, diabetes tipo II ou diabetes gestacional. Em aspectos particulares, o paciente tem mais de uma doença ou distúrbio metabólico, por exemplo, diabetes e NASH, NAFLD ou obesidade; obesidade e NASH ou NAFLD; diabetes, NASH e obesidade; diabetes, NAFLD e obesidade; ou diabetes e obesidade.

[00180] A presente invenção provê adicionalmente o uso de qualquer um dos peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 acima mencionados para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma

61 / 75 doença ou distúrbio metabólico.

[00181] A presente invenção provê adicionalmente o uso de qualquer um dos peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 acima mencionados para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio metabólico.

[00182] Em aspectos particulares, a doença ou distúrbio metabólico é diabetes, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH) ou obesidade. Em aspectos particulares, o diabetes é diabetes tipo I, diabetes tipo II ou diabetes gestacional. Em aspectos particulares, o medicamento destina-se ao tratamento de mais de uma doença ou distúrbio metabólico, por exemplo, diabetes e NASH, NAFLD ou obesidade; obesidade e NASH ou NAFLD; diabetes, NASH e obesidade; diabetes, NAFLD e obesidade; ou diabetes e obesidade.

[00183] Além disso, é provido um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio metabólico em um paciente ou indivíduo, compreendendo: administrar ao paciente ou indivíduo uma quantidade eficaz de qualquer uma das composições mencionadas, compreendendo um peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 e administrar ao paciente ou indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo uma insulina ou análogo de insulina para tratar a doença ou distúrbio metabólico no paciente ou indivíduo.

[00184] Em aspectos particulares, a composição compreendendo o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 é administrada antes do momento em que a composição compreendendo a insulina ou o análogo da insulina é administrada. Em outro aspecto, a composição compreendendo a insulina ou análogo da insulina é administrada antes do momento em que a composição compreendendo o peptídeo coagonista é administrada. Em um outro aspecto, a composição compreendendo o peptídeo coagonista é administrada ao mesmo tempo em que a composição compreendendo a

62 / 75 insulina ou o análogo da insulina é administrada.

[00185] Em aspectos particulares, a insulina é insulina humana ou um análogo da insulina humana, como insulina detemir, insulina glargina (U100 ou U300), insulina levemir, insulina glulisina, insulina degludec ou insulina lispro.

[00186] Em aspectos particulares, a doença ou distúrbio metabólico é diabetes, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH) ou obesidade. Em aspectos particulares, o diabetes é diabetes tipo I, diabetes tipo II ou diabetes gestacional. Em aspectos particulares, o paciente tem mais de uma doença ou distúrbio metabólico, por exemplo, diabetes e NASH, NAFLD ou obesidade; obesidade e NASH ou NAFLD; diabetes, NASH e obesidade; diabetes, NAFLD e obesidade; ou diabetes e obesidade.

[00187] A presente invenção provê adicionalmente uma composição compreendendo qualquer um dos peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 acima mencionados; uma insulina ou análogo de insulina; e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00188] A presente invenção provê adicionalmente o uso de uma composição compreendendo qualquer um dos peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 acima mencionados; uma insulina ou análogo de insulina; e um veículo farmaceuticamente aceitável para o tratamento de uma doença ou distúrbio metabólico.

[00189] Em aspectos particulares, a doença ou distúrbio metabólico é diabetes, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH) ou obesidade. Em aspectos adicionais, o diabetes é diabetes tipo I, diabetes tipo II ou diabetes gestacional.

[00190] A presente invenção provê adicionalmente o uso de uma composição compreendendo qualquer um dos peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 acima mencionados; uma insulina ou análogo de

63 / 75 insulina; e um veículo farmaceuticamente aceitável para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio metabólico.

[00191] Em aspectos particulares, o análogo da insulina compreende insulina detemir, insulina glargina (U100 ou U300), insulina levemir, insulina glulisina, insulina degludec ou insulina lispro.

[00192] Em aspectos particulares, a doença ou distúrbio metabólico é diabetes, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH) ou obesidade. Em aspectos adicionais, o diabetes é diabetes tipo I, diabetes tipo II ou diabetes gestacional.

[00193] Os exemplos seguintes pretendem promover uma compreensão adicional da presente invenção. EXEMPLO 1

[00194] Os peptídeos na Tabela 1 foram sintetizados por síntese em fase sólida usando a química Fmoc/t-Bu em um multissintetizador de peptídeos Symphony (Protein Technologies Inc.) em uma escala de 150 μmol, usando uma resina Rink-amida PEG-PS (Champion, Biosearch Technologies, carregando 0,28 mmol/g) ou uma resina Rink-amida PS (ChemImpex carregando 0,47 mmol/g).

[00195] Todos os aminoácidos foram dissolvidos a uma concentração de 0,3 M em DMF. Os aminoácidos foram ativados com quantidades equimolares de solução de HATU (O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio-hexafluorofosfato) 0,3 M em DMF e excesso molar de 2 vezes de DIEA (N, N-di-isopropiletilamina), solução 2M em NMP. As reações de acilação foram realizadas em geral por 1 hora com um excesso de 5 vezes de aminoácido ativado sobre os grupos amino livres de resina, com reações de acilação duplas de 45 minutos realizadas de His1 a Thr7 e de F22 aV23 e de D/E15 a Aib16 para sequências contendo Aib16.

[00196] Os grupos protetores da cadeia lateral foram: tert-butila para Asp, αMD Glu, Ser, αMS,D- Ser, Thr e Tyr; tritila para Gln e His; tert-

64 / 75 butoxi- carbonilo para Lys, Trp ; e 2,2,4,6,7-pentametildi-hidrobenzofuran-5- sulfonil para Arg; His foi introduzido como Boc-His(Trt)-OH no final da montagem da sequência. O aminoácido 2 (L-metionina-sulfona) foi introduzido por acilação de Fmoc-L-metionina-sulfona-COOH. Para todas as sequências contendo alfa-metil aminoácidos, a incorporação do alfa-metil aminoácido e o resíduo a seguir correspondente foram realizadas por acoplamento manual com HOAt (hidroxibenzoazatriazol) e DIC (N,N'-di- isopropilcarbodi-imida). A posição usada para a derivatização de lipídios ligantes, lisina ou pAF (p-aminometil-L-fenilalanina) foi incorporada com um Dde [1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-ilideno)etil] ou grupos protetores Alloc (aliloxi-carbonil) no grupo amino da cadeia lateral. Na sequência ID 91, a posição usada para derivação do ligante foi incorporada como Fmoc- Nle(1,2,3-triazol-5-PEG2-NH-ivDde como acoplamento manual usando HOAt, DIC. Para sequências com lipídios duplos, as sequências ID 25, 29 e 30, a posição 10 foi incorporada como Lys(Alloc)-OH e a segunda posição para a derivatização do diácido lipídico foi incorporada como Lys(Dde)-OH. Os aminoácidos pAF [Fmoc-4-(Dde-aminometil)-fenilalanina] e a Fmoc- Nle(1,2,3-triazol-5-PEG2-NH-ivDde foram sintetizados como descrito abaixo.

[00197] No final da montagem da sequência, para prosseguir com a derivação ligante/lipídica, o grupo protetor Dde de pAF(Dde) ou Lys(Dde) ou Nle (1,2,3-triazol-5-PEG2-NH-ivDde foi removido por tratamento com 2% de hidrazina em DMF. As cadeias laterais de Lys ou pAF ou Nle(1,2,3-triazol-5- PEG2-NH2 foi derivatizado com diferentes ligantes e diácidos graxos por incorporação de Fmoc-Glu-OtBu (ácido γ-glutâmico), Fmoc-PEG2 [ácido 8- (9-fluorenonailmetiloxicarbonil-amino)-3,6-dioxaoctanoico] e os diácidos lipídicos (; ácido hexadecanodioico; ácido octadecanodioico; ácido eicosanodioico) usando HOAt e DIC como ativadores.

[00198] Para as sequências lipídicas duplas ID 25, 29, 30, o grupo protetor Alloc de Lys10 foi removido primeiro por tratamento com Pd

65 / 75 (PPh3)4 e PhSiH3 em DCM (diclorometano), seguido de derivatização com Fmoc-Glu-OtBu (ácido γ-glutâmico) e ácido hexanenoico. Em seguida, a desproteção do Dde das outras Lys seguida de derivatização com diácidos de ligante/lípido foi realizada como descrito acima para os outros análogos lapidados.

[00199] No final da síntese, as resinas peptídicas secas foram tratadas individualmente com 25 mL da mistura de clivagem, 88% de TFA, 5% de fenol, 2% de tri-isopropilsilano e 5% de água por 1,5 horas à temperatura ambiente. Cada resina foi filtrada e depois adicionada ao éter metil-t-butílico frio, a fim de precipitar o peptídeo. Após centrifugação, os grânulos peptídicos foram lavados com éter metil-t-butílico frio fresco para remover os sequestrantes orgânicos. O processo foi repetido duas vezes. Os grânulos finais foram secos, ressuspensos em H2O, 20% de acetonitrila e liofilizados. Os peptídeos brutos (140 mg em 3 mL de DMSO) foram purificados por HPLC de fase reversa usando Waters Deltapak C4 preparativo (40 x 200 mm, 15 µm, 300Ǻ) e usando como eluentes (A) TFA a 0,1% em água e (B) TFA a 0,1% em acetonitrila.

[00200] A HPLC analítica foi realizada em um cromatógrafo Acquity UPLC Waters com uma coluna BEH300 C4 Acquity Waters 2,1x100 mm, 1,7 µm, a 45°C, usando H2O, 0,1% TFA (A) e CH3CN, 0,1% TFA (B) como solventes. Os peptídeos foram distinguidos por espectrometria de massa por eletropulverização num detector Acquity SQ. Síntese de Fmoc-4-(Dde-aminometil)-fenilalanina.

[00201] Fmoc-4-(Boc-aminometil)-fenilalanina em DCM/TFA 2/1 foi agitada durante 1 hora. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e

66 / 75 o resíduo foi tratado com éter dietílico para obter um sólido. O material bruto obtido foi dissolvido em EtOH (19 mM), DIPEA (5 eq) e Dimedona (1,1 eq) foram adicionados à mistura de reação. Após 3 horas a 60°C, a solução foi acidificada com TFA até pH 4. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com AcOEt e lavado com HC1 1N. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o produto final foi obtido como um óleo amarelo que foi posteriormente tratado com Et2O para obter um sólido.

[00202] O composto final foi distinguido em um Cromatógrafo Acquity UPLC Waters, com BEH300 C18 Acquity Waters 2,1x100 mm, 1,7μm, a 45°C, utilizando-se H2O, 0,1% de TFA (A) e CH3CN, 0,1% TFA (B), como solventes e o seguinte gradiente: 10% A a 10% B em 1 minuto, 10% B até 90% B em 4 minutos, fluxo 0,4 mL/min. O aminoácido protegido foi distinguido por espectrometria de massa por eletropulverização em um detector Acquity SQ (Mw encontrado: 581.5 Da; Mw esperado: 580.67 Da). Síntese de Fmoc- Nle (1,2,3-triazol-5- PEG2-NH-ivDde foi o seguinte.

[00203] Foi adicionado TFA (0,013 mL, 0,175 mmol) a uma suspensão agitada de 2-(2-(prop-2-in-1-iloxi)etoxi)etanamina (250 mg, 1,746 mmol) e 5,5-dimetil-2-(3-metilbutanoil)ciclo-hexano-1,3-diona (0,763 mL, 3,49 mmol ) em etanol (15 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi então submetida a

67 / 75 refluxo durante 24 horas e o solvente foi evaporado rotativamente. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: 0-15% de metanol em DCM) para dar 5,5-dimetil-2-(3-metil-1-((2-(2-(prop-2-in-1-loxi)etoxi)etil) amino)butilideno))ciclo-hexano-1,3-diona como um óleo amarelo claro com 82% de rendimento.

[00204] Uma solução DCM (diclorometano) de Fmoc-Lys(N3)-OH (500 mg, 1,268 mmol) foi lentamente adicionada a uma solução de NaHCO3 (1 eq ) em água (3 mL/mmol NaHCO3). Foi adicionado a uma solução de TBAB (brometo de tetrabutilamônio; 1 eq) e brometo de alil (5,28 eq) em DCM (1,1 mL/mmol de brometo de alil). A emulsão foi agitada vigorosamente por 24 h à temperatura ambiente e foi então extraída com DCM três vezes. Os extratos orgânicos foram secos sobre MgSO4 e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (SiO2, acetato de etila:hexanos 0-50%) para obter o produto 2- (((((9H-fluoren-9- il))metoxi)carbonil)amino)-6-azido-hexanoato de (S)-alil como sólidos brancos com 92% de rendimento.

[00205] Na capela de luvas, Cp*RuCl(PPh3)2 (65,6 mg, 0,082 mmol ) foi adicionado a um tubo de micro-ondas com uma tampa com septo. Foi adicionado dioxano (5 mL). 5,5-dimetil-2-(3-metil-1-((2-(2-(prop-2-in-1- loxi)etoxi)etil)amino)butilideno)ciclo-hexano-1,3-diona (360 1,030 mmol) foi dissolvido em dioxano (2,5 mL) e adicionado à solução de catalisador. Por último, 2-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-6-azido-hexanoato de

68 / 75 (S)-alil (448 mg, 1,030 mmol ) foi adicionado em dioxano (2,5 mL) à mistura de reação. A reação foi aquecida em banho de óleo a 60 °C por 12 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (80 g de SiO2, acetato de etila:hexanos 0-60% e depois diclorometano/metanol 0- 20%) para dar o produto 2-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-6-(5- ((2-(2-((1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclo-hexilideno)-3- metilbutil)amino)etoxi)etoxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)hexanoato de (S)-alil como um sólido amarelo claro com 60% de rendimento. Síntese de Nle(1,2,3-triazol-4-C15)

[00206] A estrutura do Nle(1,2,3-triazol-4-C15) em que o ligante é alquil C15 é representada por

[00207] Os peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 da presente invenção da seguinte fórmula:

[00208] (HsQGTFTSDK(N3)SKYLDARAAQDFVQWLLDT-NH2) (ID SEQ NO: 126) são conectados ao ligante através da química de clique descrita abaixo

69 / 75

N H N H N O O H H H H H H H H H H H N Q G T F T S D N S K Y L D A R A A Q D F V Q W L L D N N O H O O N H N H N O O H H H H H H H H H H H N Q G T F T S D N S K Y L D A R A A Q D F V Q W L L D N N O H O O

[00209] HsQGTFTSD(Lys(N3)}SKYLDARAAQDFVQWLLD (ID SEQ NO: 127) (Biopeptek #173501-2, 100 mg, 0,030 mmol) e heptadec-1- inino (10,57 mg, 0,045 mmol ) foram dissolvidos em DMSO (6 mL). A esta solução foi adicionado gota a gota CuSO4*5H2O em água (3,0 mg/ml, 1,979 ml, 0,024 mmol) misturado recentemente com ascorbato de sódio aquoso (5904 µl, 0,119 mmol) em banho-maria. A mistura foi borbulhada com N2 durante 30 segundos, depois selada e agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Então o pH da reação foi ajustado para pH 3 usando TFA. A solução límpida resultante foi filtrada por purificação (RPLC, coluna: Waters CSH C18 5μ,19x150 mm; vazão: 25 ml/min; gradiente: água/ACN (acetonitrila) com 0,05% de TFA 35-42%). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para dar o composto do título (10,1 mg, 2,70 µmol, 9,06% de rendimento, pureza de 96%). EXEMPLO 2 Sintético para peptídeo de sequência: HUQGTFTSDYSKYLDURAAQDFVK(PEG2PEG2γEC18-OH)WL2DT- NH2 (ID SEQ NO: 110)

[00210] legenda: U= ácido aminoisobutírico; 2 = L-metionina sulfona; PEG2= ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico; yE = ácido y-glutâmico; C18-OH (ácido octadecanodioico) = -CO-(CH2)16-COOH; tBu = terc-butila; e fmoc = cloroformato de 9-fluorenonailmetil.

[00211] O peptídeo foi sintetizado por síntese em fase sólida usando a

70 / 75 química Fmoc/t-Bu em um multissintetizador de peptídeos Symphony (Protein Technologies Inc.) em uma escala de 180 µmol, usando uma resina Rink-amida PS (Novabiochem, carga 0,35 mmol/g). Todos os aminoácidos foram dissolvidos a uma concentração de 0,3 M em DMF (dimetil formamida). Os aminoácidos foram ativados com quantidades equimolares de solução de HATU (O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio- hexafluorofosfato) 0,3 M em DMF e um molar 2 vezes excesso de DIEA (N,N-di-isopropil-etilamina), solução 2M em NMP (N-metil pirrolidina). As reações de acilação foram realizadas em geral por 1 hora com um excesso de 5 vezes de aminoácido ativado sobre os grupos amino livres de resina com reações de acilação duplas de 45 minutos realizadas de His1 a Thr7, de FF22 a V23 e de D15 a Aib16. Os grupos protetores da cadeia lateral foram: terc-butila para Glu, Ser, D-Ser (ser), Thr e Tyr; tritilo para Asn, Gln e His; terc-butoxi- carbonilo para Lys, Trp; e 2,2,4,6,7-pentametildi-hidro-benzofuran-5-sulfonil para Arg.

His foi introduzido como Boc-His (Trt)-OH no final da montagem da sequência.

O aminoácido ácido alfa-aminoisobutírico (Aib) foi introduzido por acilação de Fmoc-Aib-OH.

O aminoácido γ-Glu (ácido γ-glutâmico) foi introduzido por acilação de Fmoc-Glu-OtBu.

O aminoácido 2 (L-metionina- sulfona) foi introduzido por acilação de Fmoc-L-metionina-sulfona-COOH.

A lisina utilizada para a derivatização de lipídio-ligante foi incorporada com um grupo protetor Dde [1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclo-hex-1-ilideno)etil] na cadeia lateral do grupo amino.

Após a montagem, o grupo protetor Dde de Lys (Dde) foi removido por tratamento de 2% de hidrazina em DMF.

A cadeia lateral de Lys foi derivatizada com Fmoc-PEG2 [ácido 8-(9- fluorenonailmetiloxicarbonil-amino)-3,6-dioxaoctanoico], Fmoc-Glu-OtBu (ácido γ-glutâmico) usando HOAt (1-hidroxi-7-azabenzotriazol) e DIC como ativadores em DMF.

O diácido lipídico (ácido octadecanodioico) foi introduzido manualmente usando HOAt e DIC como ativadores no NMP.

No final da síntese, a resina peptídica seca foi tratada individualmente com 35

71 / 75 mL da mistura de clivagem, 88% de TFA, 5% de fenol, 2% de tri- isopropilsilano e 5% de água por 3 horas à temperatura ambiente. Cada resina foi filtrada e depois adicionada ao éter metil-t-butílico frio, a fim de precipitar o peptídeo. Após centrifugação, os grânulos peptídicos foram lavados com éter metil-t-butílico frio fresco para remover os sequestrantes orgânicos. O processo foi repetido duas vezes. Os grânulos finais foram secos, ressuspensos em H2O, 20% de acetonitrila e liofilizados. O peptídeo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa usando Waters Deltapak C4 preparativo (40 x 200 mm, 15 µm, 300Ǻ) e usando como eluentes (A) TFA a 0,1% em água e (B) TFA a 0,1% em acetonitrila para obter peptídeo linear puro. O peptídeo final foi distinguido em um Cromatógrafo Acquity UPLC Waters, com BEH130 C4 Acquity Waters 2,1x100 mm, 1,7μm, a 45°C, utilizando-se H2O, 0,1% de TFA (A) e CH3CN, 0.1% TFA (B) como solventes. O peptídeo foi distinguido por espectrometria de massa por eletropulverização num detector Acquity SQ. (MW encontrado: 4140.6 Da; MW esperado: 4141,67). EXEMPLO 3

[00212] A atividade dos peptídeos no receptor de glucagon (GCGR) e no receptor de GLP-1 (GLP1R) foi medida em um ensaio de atividade de cAMP.

[00213] Os peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 foram dissolvidos em 100% DMSO (dimetilsulfóxido) e diluídos em série para gerar titulações de 10 pontos. As soluções peptídicas foram então transferidas para placas de 384 poços (150 nL/poço). As células congeladas prontas para o teste que expressam GLP1R humano ou GCGR humano foram suspensas em meio de crescimento consistindo em meio DMEM (GIBCO®), 10% de FBS (GIBCO®), 1x NEAA (GIBCO®), 1x P/S (GIBCO®), 10ug/mL de blasticidina (GIBCO®) e 200 µg/mL de higromicina (GIBCO®). As células foram então diluídas em tampão de ensaio consistindo em PBS (GIBCO®), BSA a 7,5% (Perkin Elmer), RO 100-17M RO 20-1724 (Sigma), com ou sem

72 / 75 soro humano a 20% (MP Biomedical). As suspensões celulares (15 µL) foram então adicionadas às placas de ensaio contendo as soluções peptídicas (30.000 células/poço para GCGR humano; 10.000 células/poço para GLP1R humano). As células foram incubadas por 1 hora em temperatura ambiente no escuro.

A produção de cAMP foi determinada usando os kits HitHunterTM cAMPXS (DiscoverX) seguindo o protocolo do fabricante.

As placas foram incubadas durante a noite à temperatura ambiente no escuro.

A luminescência foi medida usando um leitor de placas Multilabel da EnVision (Perkin Elmer). GLP-1 nativo e glucagon (Bachem) são usados como peptídeos de controle.

Os valores de EC50 foram calculados usando um ajuste logístico de 4 parâmetros com base no algoritmo Levenberg-Marquardt.

Os resultados são mostrados na Tabela 2. Tabela 2 Nome do GCGR EC50 humano GLP1R EC50 humano hGCGR/hGLP1R ID SEQ N°: Peptídeo (nM) (nM) (hTone) 1 TP565 5,420 2,260 2,4 2 TP579 >19,9 14,7 3 TP583 6,37 0,74 8,6 4 TP584 6 1,3 4,6 5 TP578 0,604 4,95 0,1 6 TP580 1,09 0,46 2,4 7 TP581 4,95 1,69 2,9 8 TP582 4,95 2,57 1,9 9 TP585 1,13 0,566 2,0 10 TP588 2,67 2,92 0,9 11 TP589 19,8 2,07 9,6 12 TP590 5,03 1,64 3,1 13 TP592 3,39 2,42 1,4 14 TP594 4,95 2,6 1,9 15 TP576 1,45 1,88 0,8 16 TP577 4,54 1,67 2,7 17 TP586 4,95 1,23 >4,0 18 TP587 2,49 0,41 >4,1 19 TP591 2,88 1,31 2,2 20 TP593 0,73 4,95 < 0,15 21 TP595 0,4 >20 0,2 22 TP596 0,35 >20 0,2 23 TP599 3,47 2,21 1,6 24 TP600 1,75 0,57 3,1 25 TP601 1,8 8,5 0,2 26 TP602 2,17 0,36 6,3 27 TP603 1,88 1,17 1,6 28 TP605 3,75 1,98 1,9 29 TP606 1,01 1,84 0,5 30 TP607 0,57 1,06 0,5 31 TP610 0,19 >5 <0,01

73 / 75 Nome do GCGR EC50 humano GLP1R EC50 humano hGCGR/hGLP1R ID SEQ N°: Peptídeo (nM) (nM) (hTone) 32 TP611 0,2 >5 <0.02 33 TP612 2,04 4,95 <0.41 34 TP613 >5 3,34 >6 35 TP614 0,86 1,4 0,6 36 TP615 0,26 0,4 0,6 37 TP616 1,39 1,96 0,7 38 TP617 0,56 0,76 0,8 39 TP618 0,36 2,48 0,1 40 TP619 0,05 0,38 0,1 41 TP620 1,26 8,58 0,1 42 TP621 0,25 1,94 0,1 43 TP622 0,03 0,09 0,4 44 TP623 0,09 0,17 0,5 45 TP624 1 0,89 1,1 46 TP625 1,3 0,39 3,4 47 TP626 0,39 0,77 0,6 48 TP627 0,14 0,25 0,6 49 TP629 3,17 2,23 1,4 50 TP631 1,65 1,32 1,3 51 TP632 5,9 6,6 0,9 52 TP633 0,12 0,19 0,7 53 TP634 0,77 0,49 1,6 54 TP635 0,46 2,13 0,2 55 TP636 0,11 0,52 0,2 56 TP637 0,94 0,53 1,8 57 TP638 5,05 1,55 3,3 58 TP639 3,38 2,09 1,6 59 TP657 0,14 2,18 0,1 60 TP658 3,2 1,66 1,9 61 TP659 0,46 > 4,9 NÃO APLICÁVEL 62 TP660 4,54 3,59 1,3 63 TP661 0,61 >19.8 NÃO APLICÁVEL 64 TP662 1,45 0,52 2,8 65 TP663 0,22 0,38 0,6 66 TP664 0,36 0,22 1,7 67 TP665 0,79 1,6 4,9 68 TP666 >19.8 >19,8 NÃO APLICÁVEL 69 TP667 >19.8 >19.8 NÃO APLICÁVEL 70 TP672 0,35 0,51 0,7 71 TP673 0,22 0,67 0,3 72 TP674 1,08 0,45 2,4 73 TP675 0,3 0,71 0,4 74 TP676 0,82 0,26 3,1 75 TP677 1,42 0,76 1,9 76 TP678 0,25 0,91 0,3 77 TP679 0,13 0,18 0,7 78 TP680 0,59 0,19 3,0 79 TP681 0,27 0,15 1,8 80 TP682 2,35 2,31 1,0 81 TP683 4,97 0,62 NA 82 TP685 4,97 1,12 7,9 83 TP693 1,1 >4.9 NA 84 TP699 >19.8 >19.8 NA 85 TP700 >4.9 0,35 NA 86 TP701 >4.9 0,18 NA 87 TP702 0,35 0,27 1,4 88 TP703 >19.8 >19.8 NA

74 / 75 Nome do GCGR EC50 humano GLP1R EC50 humano hGCGR/hGLP1R ID SEQ N°: Peptídeo (nM) (nM) (hTone) 89 TP704 0,27 0,37 0,7 90 TP705 1,48 0,41 3,6 91 TP712 0,25 0,45 0,6 92 TP713 1,52 0,71 2,2 93 TP735 0,895 0,648 1,4 94 TP736 3,19 1,145 2,8 95 TP737 1,56 2,67 0,6 96 TP811 0,21 0,26 0,8 97 TP812 0,2 0,088 2,3 98 TP813 0,21 0,14 1,6 99 TP814 0,156 0,078 2,0 100 TP815 0,084 0,12 0,7 101 TP825 0,07 0,036 2,0 102 TP826 0,67 0,253 2,7 103 TP827 0,133 0,081 1,6 104 TP828 0,228 0,587 0,4 109 TP564 1,250 1,220 1,0 110 TP575 0,595 0,866 0,7 111 TP597 0,74 0,61 1,2 112 TP598 1,14 0,5 2,3 113 TP604 1,09 0,47 2,3 114 TP443 0,18 0,1 1,8 115 TP608 0,21 0,23 0,9 116 TP609 0,36 0,42 0,9 117 TP628 0,86 1,39 0,6 118 TP630 0,89 0,29 3,0 119 TP640 0,69 0,84 0,8 120 TP829 1,06 0,68 1,56 121 TP830 0,14 0,22 0,64 122 TP831 0,14 0,08 1,66 EXEMPLO 3

[00214] Camundongos com obesidade induzida por dieta (DIO) são há muito utilizados como substitutos para seres humanos no estudo da eficácia de compostos antiobesidade. Os resultados obtidos de tais camundongos no estudo de compostos de obesidade são traduzíveis para humanos (ver, por exemplo, Nilsson et al. Acta Pharmacologia Sinica 33: 173-181 (2012), que é aqui incorporado por referência na sua totalidade). Assim, camundongos DIO são substitutos úteis para humanos para testar a eficácia de compostos destinados ao tratamento da obesidade.

[00215] Os camundongos DIO são divididos em grupos de oito camundongos por grupo e o peso corporal médio inicial, a ingestão de alimentos e a glicose basal de cada grupo foram comparados. Cada grupo de camundongos recebe subcutaneamente (sc) uma dose única de peptídeo ou

75 / 75 controle de carreador. As doses administradas podem variar entre 3 e 300 nmol/kg. O peso corporal e a ingestão de alimentos são medidos diariamente por quatro dias após a dosagem inicial. A glicose no sangue é medida 5 horas após a dose e depois diariamente por quatro dias. Um conjunto separado de camundongos foi tratado com a mesma dose de cada peptídeo. O sangue seriado foi coletado cinco horas, 24 horas, 48 horas e 72 horas após a injeção sc para medir a exposição ao fármaco.

[00216] Embora a presente invenção seja aqui descrita com referência a modalidades ilustradas, deve ser entendido que a invenção não está limitada aqui. Aqueles versados na técnica e acesso aos ensinamentos deste documento reconhecerão modificações e modalidades adicionais dentro do seu escopo. Portanto, a presente invenção é limitada apenas pelas reivindicações aqui anexas.

Claims

1 / 11 REIVINDICAÇÕES

1. Peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1, caracterizado pelo fato de que compreende a fórmula HX2QGTFTSX9X10SLYLDX16RAAX20X21FVX24X25LX 27X28TX30-NH2 (SEQ ID NO:123) ou um contraíon ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X2 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib), D-Ser ou alfa-metil-L- serina (alfa-MS); X9 é ácido Asp ou Glu; X10 é Lys ou p-aminometil-L- fenilalanina (pAF) conjugado com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 20 ou 24 seja um Lys conjugado com um diácido graxo ou Tyr; X16 é aib, Ala, Ser ou Glu; X20 é Lys é conjugado com um diácido graxo, pAF conjugado com um diácido graxo, norleucina (Nle) conjugada com um diácido graxo, ou Gln; X21 é Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo, Asp, alfa-metil-L-fenilalanina (alfa-MF) ou alfa-MD; X24 é Gln, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; X25 é Trp ou alfa-metil-L-triptofano (alfa-MW); X27 é L-Met-sulfona ou leucina; X28 é Glu, Asp ou alfa-MD, Lys, aib ou Ala, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; e X30 está ausente ou Lys está ligado no terminal C ao gama-Glu quando X27 é Leu ou L-Met-sulfona e X28 é Ala, aib, alpha-MD ou Lys conjugado a um diácido graxo; com a condição de que para cada peptídeo coagonista, apenas um de X10, X20, X21, X24 ou X28 seja conjugado com um diácido graxo. ou a fórmula HX2QGTFTSX9X10SLYLDX16RAAX20X21FVX24X25LX 27X28T-NH2 (SEQ ID NO:124) ou um contraíon ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X2 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib), D-Ser ou alfa-metil-L- serina (alfa-MS); X9 é ácido Asp ou Glu; X10 é Lys ou p-aminometil-L- fenilalanina (pAF) conjugado com um ácido graxo, desde que o aminoácido

2 / 11 na posição 20 ou 24 seja um Lys conjugado com um diácido graxo ou Tyr; X16 é aib, Ala, Ser ou Glu; X20 é Lys é conjugado com um diácido graxo, pAF conjugado com um diácido graxo, norleucina (Nle) conjugada com um diácido graxo, ou Gln; X21 é Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo, Asp, alfa-metil-L-fenilalanina (alfa-MF) ou alfa-MD; X24 é Gln, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; X25 é Trp ou alfa-metil-L-triptofano (alfa-MW); X27 é L-Met-sulfona ou leucina; X28 é Glu, Asp ou alfa-MD, Lys, aib ou Ala, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; com a condição de que para cada peptídeo coagonista, apenas um de X10, X20, X21, X24 ou X28 seja conjugado com um diácido graxo. ou a fórmula HX2QGTFTSX9X10SLYLDX16RAAX20X21FVX24X25LX 27X28T-NH2 (SEQ ID NO:125), ou um contraíon ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X2 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib); X9 é Asp ou Glu; X10 é Lys ou p-aminometil-L-fenilalanina (pAF) conjugado com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 20 ou 24 seja um Lys conjugado com um diácido graxo ou Tyr; X16 é aib, Ala, Ser ou Glu; X20 é Lys é conjugado com um diácido graxo, pAF conjugado com um diácido graxo, norleucina (Nle) conjugada com um diácido graxo, ou Gln; X21 é Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo, Asp, alfa-metil-L- fenilalanina (alfa-MF) ou alfa-MD; X24 é Gln, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; X25 é Trp ou alfa-metil-L- triptofano (alfa-MW); X27 é L-Met-sulfona ou leucina; X28 é Glu, Asp ou alfa- MD, Lys, aib ou Ala, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; e X30 está ausente ou Lys está ligado no terminal C ao gama-Glu quando X27 é Leu ou L-Met-sulfona e X28 é Ala, aib, alpha-MD ou Lys conjugado a um diácido graxo; com a condição de que para

3 / 11 cada peptídeo coagonista, apenas um de X10, X20, X21, X24 ou X28 seja conjugado com um diácido graxo e exclui peptídeos descritos na Tabela 1 do WO2017074798; ou a fórmula HX2QGTFX7SX9X10SX12X13X14X15X16X17AX19X20X 21X22X23X24X25LX27X28 X29 (SEQ ID NO: 108) ou um contraíon ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X2 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib), D-Ser ou alfa-metil-L- serina (αMS); X7 é Thr, Phe ou Leu; X9 é Asp ou Glu; X10 é Tyr, norleucina (Nle) conjugada com um ácido graxo, p-aminometil-L-fenilalanina (pAF) conjugada com um diácido graxo, Lys conjugada com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 20 ou 24 seja um Lys conjugado a um diácido graxo ou p-aminometil-L-fenilalanina (pAF) conjugado com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 24 seja um Lys conjugado com um diácido graxo; X12 é Lys ou Glu; X13 é Tyr, Leu ou Lys; X14 é Leu, ou Asp; X15 é Asp, Glu, ácido alfa-metil-L-aspártico (αMD) ou ácido alfa- aminoisobutírico (aib); X16 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib), Ala, Glu, Ser, Arg ou Lys; X17 é Arg, Lys, Leu ou Ala; X19 é Ala ou Gln; X20 é Gln, Lys, Lys conjugado com um diácido graxo, p p-aminometil-L-fenilalanina (pAF) conjugado com um diácido graxo ou norleucina (Nle) conjugado com um diácido graxo; X21 é ácido Asp, Phe, Glu, ácido alfa-metil-L-aspártico (αMD), Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; X22 é Phe, Val ou alfa-metil-L-fenilalanina (αMF); X23 é Val ou Gln; X24 é Gln, Glu, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; X25 é Trp, ou alfa-metil-L-triptofano (aMW); X27 é L- metionina sulfona (2) ou Leu; X28 é Asp, ácido alfa-metil-L-aspártico (αMD), ácido alfa-aminoisobutírico (aib), Ala, Lys, Gln, Glu, ácido γ-glutâmico (γE), Lys conjugado com um diácido graxo ou conjugado com pAF a um diácido graxo; e X29 é Thr-OH, Thr-NH2 ou Thr(ácido Lis-γ-glutâmico)NH2; com a

4 / 11 condição de que para cada peptídeo coagonista, apenas um ou dois de X10, X20, X21, X24 ou X28 sejam conjugados com um diácido graxo.

2. Peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1, caracterizado pelo fato de que compreende a fórmula HX2QGTFTSDX10SLYLDX16RAAX20X21FVX24X25LX2 7X28TX30-NH2 (SEQ ID NO:105) em que X2 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib), D-Ser ou alfa- metil-L-serina (alfa-MS); X9 é ácido Asp ou alfa-metil-L-aspártico (alfa-MD); X10 é Lys ou p-aminometil-L-fenilalanina (pAF) conjugado com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 20 ou 24 seja um Lys conjugado com um diácido graxo ou Tyr; X16 é aib, Ala, Ser ou Glu; X20 é Lys é conjugado com um diácido graxo, pAF conjugado com um diácido graxo, norleucina (Nle) conjugada com um diácido graxo, ou Gln; X21 é Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo, Asp, alfa-metil-L-fenilalanina (alfa-MF) ou alfa-MD; X24 é Gln, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; X25 é Trp ou alfa-metil-L-triptofano (alfa-MW); X27 é L-Met sulfona ou leucina; X28 é Glu, Asp ou alfa-MD, Lys, aib ou Ala, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; e X30 está ausente ou Lys está ligado no terminal C ao gama-Glu quando X27 é Leu ou L-Met- sulfona e X28 é Ala, aib, alfa-MD ou Lys conjugado a um diácido graxo; com a condição de que para cada peptídeo coagonista, apenas um de X10, X20, X21, X24 ou X28 seja conjugado com um diácido graxo; ou a fórmula HX2QGTFTSDX10SLYLDX16RAAX20X21FVX24X25LX2 7X28T-NH2 (SEQ ID NO:106) em que X2 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib), D-Ser ou alfa- metil-L-serina (alfa-MS); X9 é ácido Asp ou alfa-metil-L-aspártico (alfa-MD); X10 é Lys ou p-aminometil-L-fenilalanina (pAF) conjugado com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 20 ou 24 seja um Lys conjugado

5 / 11 com um diácido graxo ou Tyr; X16 é aib, Ala, Ser ou Glu; X20 é Lys é conjugado com um diácido graxo, pAF conjugado com um diácido graxo, norleucina (Nle) conjugada com um diácido graxo, ou Gln; X21 é Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo, Asp, alfa-metil-L-fenilalanina (alfa-MF) ou alfa-MD; X24 é Gln, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; X25 é Trp ou alfa-metil-L-triptofano (alfa-MW); X27 é L-Met-sulfona ou leucina; X28 é Glu, Asp ou alfa-MD, Lys, aib ou Ala, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; com a condição de que para cada peptídeo coagonista, apenas um de X10, X20, X21, X24 ou X28 seja conjugado com um diácido graxo; ou a fórmula HX2QGTFTSDX10SLYLDX16RAAX20X21FVX24X25LX2 7X28T-NH2 (SEQ ID NO:107) em que X2 é ácido alfa-aminoisobutírico (aib); X9 é ácido Asp ou alfa-metil-L-aspártico (alfa-MD); X10 é Lys ou p-aminometil-L- fenilalanina (pAF) conjugado com um ácido graxo, desde que o aminoácido na posição 20 ou 24 seja um Lys conjugado com um diácido graxo ou Tyr; X16 é aib, Ala, Ser ou Glu; X20 é Lys é conjugado com um diácido graxo, pAF conjugado com um diácido graxo, norleucina (Nle) conjugada com um diácido graxo, ou Gln; X21 é Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo, Asp, alfa-metil-L-fenilalanina (alfa-MF) ou alfa-MD; X24 é Gln, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; X25 é Trp ou alfa-metil-L-triptofano (alfa-MW); X27 é L-Met-sulfona ou leucina; X28 é Glu, Asp ou alfa-MD, Lys, aib ou Ala, Lys conjugado com um diácido graxo ou pAF conjugado com um diácido graxo; e X30 está ausente ou Lys está ligado no terminal C ao gama-Glu quando X27 é Leu ou L-Met-sulfona e X28 é Ala, aib, alpha-MD ou Lys conjugado a um diácido graxo; com a condição de que para cada peptídeo coagonista, apenas um de X10, X20, X21, X24 ou X28 seja conjugado com um diácido graxo e exclui

6 / 11 peptídeos descritos na Tabela 1 do WO2017074798.

3. Peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o diácido graxo compreende um diácido graxo C14, C15, C16, C17, C18, C19 ou C20.

4. Peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreende o diácido graxo conjugado com Lys ou pAF por meio de um ligante gama-Glu, gama-Glu.

5. Peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreende o diácido graxo conjugado com Lys ou pAF por meio de um ligante PEG2PEG2-gama-Glu em que PEG2 é ácido 8- amino-3,6-dioxa-octanoico.

6. Peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreende em X10 um pAF conjugado com um diácido graxo.

7. Peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreende em X10 uma Lys conjugada com um ácido graxo C16 e uma Lys na posição 20 ou 24 conjugada com um diácido graxo.

8. Peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreende em X20 um pAF conjugado com um diácido graxo ou um Lys conjugado com um diácido graxo.

9. Peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreende em X21 um pAF conjugado com um

7 / 11 diácido graxo ou um Lys conjugado com um diácido graxo.

10. Peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreende em X24 um pAF conjugado com um diácido graxo ou um Lys conjugado com um diácido graxo.

11. Peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 compreende em X28 um pAF conjugado com um diácido graxo ou um Lys conjugado com um diácido graxo.

12. Peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 é selecionado a partir do grupo que consiste em TP564, TP565, TP579, TP583, TP584, TP575, TP578, TP580, TP581, TP582, TP585, TP588, TP589, TP590, TP592, TP594, TP576, TP577, TP586, TP587, TP591, TP593, TP595, TP596, TP597, TP598, TP599, TP600, TP601, TP602, TP603, TP604, TP605, TP443, TP606, TP607, TP608, TP609, TP610, TP611, TP612, TP613, TP614, TP615, TP616, TP617, TP618, TP619, TP620, TP621, TP622, TP623, TP624, TP625, TP626, TP627, TP628, TP629, TP630, TP631, TP632, TP633, TP635, TP636, TP637, TP638, TP639, TP640, TP657, TP658, TP659, TP660, TP661, TP662, TP663, TP664, TP665, TP666, TP667, TP672, TP673, TP674, TP675, TP676, TP677, TP678, TP679, TP680, TP681, TP682, TP683, TP685, TP693, TP699, TP700, TP701, TP702, TP703, TP704, TP705, TP712, TP713, TP735, TP736, TP737, TP811, TP812, TP813, TP814, TP815, TP825, TP826, TP827, TP828, TP829, TP830 e TP831, ou um contraíon ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 é selecionado a partir do grupo que consiste em

8 / 11 TP565, TP579, TP583, TP584, TP578, TP580, TP581, TP582,TP584, TP588, TP589, TP590, TP592, TP594, TP576, TP577, TP586, TP587, TP591, TP593, TP595, TP596, TP599, TP600, TP601, TP602, TP603, TP605, TP606, TP607, TP610, TP611, TP612, TP613, TP614, TP615, TP616, TP617, TP618, TP619, TP620, TP621, TP622, TP623, TP624, TP625, TP626, TP627, TP629, TP631, TP632, TP633, TP634, TP635, TP636, TP637, TP638, TP639, TP657, TP658, TP659, TP660, TP661, TP662, TP663, TP664, TP665, TP666, TP667, TP672, TP673, TP674, TP675, TP676, TP677, TP678, TP679, TP680, TP681, TP682, TP683, TP685, TP693, TP699, TP700, TP701, TP702, TP703, TP704, TP705, TP712, TP713, TP735, TP736, TP737, TP811, TP812, TP813, TP814, TP815, TP825, TP826, TP827, e TP828.

14. Peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o peptídeo coagonista do receptor de GCG/GLP-1 tem atividade no receptor de glucagon e/ou no receptor de GLP-1.

15. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais dos peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, e um veículo farmaceuticamente aceitável e/ou sal farmaceuticamente aceitável.

16. Método para tratar um paciente de uma doença ou distúrbio metabólico, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade eficaz de qualquer um ou mais dos peptídeos coagonistas do receptor de GCG/GLP-1 como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 para tratar a doença ou distúrbio metabólico no paciente.

17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio metabólico compreende diabetes, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não

9 / 11 alcoólica (NASH) ou obesidade.

18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o diabetes compreende diabetes tipo I, diabetes tipo II ou diabetes gestacional.

19. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o paciente tem mais do que uma doença ou distúrbio metabólico.

20. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio metabólico compreende diabetes e NASH, NAFLD ou obesidade; obesidade e NASH ou NAFLD; diabetes, NASH e obesidade; diabetes, NAFLD e obesidade; ou diabetes e obesidade.

21. Método para tratar um paciente de uma doença ou distúrbio metabólico, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade eficaz da composição como definida na reivindicação 15 para tratar a doença ou distúrbio metabólico no paciente.

22. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio metabólico compreende diabetes, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH) ou obesidade.

23. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o paciente tem mais do que uma doença ou distúrbio metabólico.

24. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio metabólico compreende diabetes e NASH, NAFLD ou obesidade; obesidade e NASH ou NAFLD; diabetes, NASH e obesidade; diabetes, NAFLD e obesidade; ou diabetes e obesidade.

25. Uso de um ou mais peptídeos coagonistas como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de uma doença ou distúrbio metabólico.

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26. Uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio metabólico compreende diabetes, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH) ou obesidade.

27. Uso de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o diabetes compreende diabetes tipo I, diabetes tipo II ou diabetes gestacional.

28. Uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o paciente tem mais do que uma doença ou distúrbio metabólico.

29. Método como definido na reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio metabólico compreende diabetes e NASH, NAFLD ou obesidade; obesidade e NASH ou NAFLD; diabetes, NASH e obesidade; diabetes, NAFLD e obesidade; ou diabetes e obesidade.

30. Método para tratar uma doença ou distúrbio metabólico em um paciente ou indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar ao paciente ou indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo um agonista de peptídeo coagonista como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 e administrar ao paciente ou indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo uma insulina ou análogo de insulina para tratar a doença ou distúrbio metabólico no paciente ou indivíduo.

31. Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o análogo da insulina compreende insulina detemir, insulina glargina, insulina levemir, insulina glulisina, insulina degludec ou insulina lispro.

32. Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio metabólico compreende diabetes, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH) ou obesidade.

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33. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o diabetes compreende diabetes tipo I, diabetes tipo II ou diabetes gestacional.

34. Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o paciente tem mais do que uma doença ou distúrbio metabólico selecionado dentre diabetes e NASH, NASH, ou obesidade; obesidade e NASH ou NAFLD; diabetes, NASH e obesidade; diabetes, NAFLD e obesidade; ou diabetes e obesidade.