JP2020535138A - グルカゴンおよびｇｌｐ−１受容体の長時間作用型コアゴニスト - Google Patents

グルカゴンおよびｇｌｐ−１受容体の長時間作用型コアゴニスト Download PDF

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Abstract

グルカゴンおよびＧＬＰ−１受容体の長時間作用型コアゴニストに関する。

Description

本発明はグルカゴンおよびＧＬＰ−１受容体の長時間作用型コアゴニスト（ｃｏ−ａｇｏｎｉｓｔ；共アゴニスト）ペプチドに関する。
プレプログルカゴンは１５８アミノ酸の前駆体ポリペプチドであり、これは種々の組織においてプロセシングされて、グルコース恒常性、インスリン分泌、胃内容排出、および腸成長ならびに食物摂取の調節を含む多種多様な生理的機能に関与する多数の異なるプログルカゴン由来ペプチド、例えばグルカゴン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、グルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）およびオキシントモジュリン（ＯＸＭ）となる。グルカゴンは、プレプログルカゴンのアミノ酸３３〜６１に対応する２９アミノ酸のペプチドであり、一方、ＧＬＰ−１は、プレプログルカゴンのアミノ酸７２〜１０８に対応する３７アミノ酸のペプチドとして産生される。ＧＬＰ−１（７−３６）アミドまたはＧＬＰ−１（７−３７）酸は、ＧＬＰ−１受容体において実質的に同等の活性を示す、ＧＬＰ−１の生物学的に強力な形態である。
低血糖時、血中グルコースレベル（血糖値）が正常値未満に低下すると、グルカゴンは肝臓にシグナルを伝達して、グリコーゲンを分解させ、グルコースを放出させて、血中グルコースレベルを正常レベルまで上昇させる。低血糖は、糖尿病による高血糖（グルコースレベルの上昇）を示す患者におけるインスリン治療の一般的な副作用である。したがって、グルコース調節におけるグルカゴンの最も良く認識されている役割は、インスリンの作用を相殺し、血中グルコースレベルを維持することである。
ＧＬＰ−１は、グルカゴンとは異なる生物活性を有する。その作用には、インスリンの合成および分泌の刺激、グルカゴン分泌の抑制、ならびに食物摂取の抑制が含まれる。ＧＬＰ−１は糖尿病における高血糖を軽減することが示されている。エキセンジン（Ｅｘｅｎｄｉｎ）−４は、ＧＬＰ−１に対して約５０％のアミノ酸同一性を有するトカゲ毒由来のペプチドであり、ＧＬＰ−１受容体を活性化し、同様に、糖尿病における高血糖を軽減することが示されている。
ＧＬＰ−１およびエキセンジン−４は食物摂取を低減し、体重減少を促進させるという証拠も存在し、これは、糖尿病に有益なだけでなく肥満患者にも有益な効果である。肥満患者は、糖尿病、高血圧、高脂血症、心血管疾患および筋骨格疾患のリスクがより高い。
グルカゴンは、グリコーゲン分解および糖新生の刺激により血中グルコースを増加させる急性能力に関して十分に認識されているＧＬＰ−１に構造的に関連したペプチドホルモンである（Ｊｉａｎｇ ＆ Ｚｈａｎｇ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ．ｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２８４：Ｅ６７１−Ｅ６７８（２００３））。それほど十分には認識されていないものとしては、熱生成、満腹感、脂肪分解、脂肪酸酸化およびケトン生成の増強により特徴づけられるグルカゴンの薬理作用の慢性効果である（Ｈａｂｅｇｇｅｒら，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．６：６８９−６９７（２０１０））。グルカゴンの反復投与は、体重減少を伴って、げっ歯類の代謝の改善をもたらすことが、数十年前に最初に報告された（Ｓａｌｔｅｒ，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．８：５３５−５３９（１９６０））。それにもかかわらず、特にＴ２ＤＭのようなインスリン抵抗性症状における高血糖の固有のリスクは、これらの観察をヒトでの研究に移行させることを複雑にしている。
ホルモンであるオキシントモジュリン（ＯＸＭ，グルカゴン−３７）は、腸および中枢神経系（ＣＮＳ）においてプロセシングされるプレプログルカゴンの翻訳後産物であり、食物摂取に応答して腸内のＬ細胞から分泌される。１９８３年に発見されたＯＸＭは食物摂取およびエネルギー消費の調節に関連づけられている（Ｊａｒｒｏｕｓｅら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１１５：１０２−１０５（１９８４）；Ｓｃｈｊｏｌｄａｇｅｒら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１８：４９９−５０３（１９８８））。ラットにおけるＯＸＭの中枢または末梢投与は、胃内容排出に対する最小の効果を伴って、短期的な食物摂取の減少をもたらす（Ｄａｋｉｎら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４２：４２４４−４２５０（２００１），Ｄａｋｉｎら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４５：２６８７−２６９５（２００４））。ラットにおけるＯＸＭの反復的な脳室内投与は、ペアフィード動物と比較して、深部体温の上昇および体重減少をもたらし、これはカロリー摂取およびカロリー消費の両方に対する効果を示唆している（Ｄａｋｉｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２８３：Ｅ１１７３−Ｅ１１７７（２００２））。
関連研究において、ＯＸＭの末梢投与は絶食誘発性食物摂取および暗期食物摂取の両方を用量依存的に抑制したが、ＧＬＰ−１とは異なり、胃内容排出には影響を及ぼさなかった。ＯＸＭはまた、空腹時グレリンのレベルを低減し、ｃ−ｆｏｓ免疫反応性（弓状核（ＡＲＣ）におけるもの）を増強した。ＯＸＭの７日間の反復ＩＰ投与は、ラットにおける体重増加率および肥満率の低減をもたらした（Ｄａｋｉｎら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４５：２６８７−２６９５（２００４）を参照されたい）。マウスにおけるＯＸＭの作用の研究は、ＯＸＭはグルカゴン（ＧＣＧ）およびＧＬＰ−１の両方の受容体を活性化しうるが、ＯＸＭの食欲抑制作用はＧＬＰ−１受容体のみを要するに過ぎないことを示しており、というのも、ｉｃｖ ＯＸＭはグルカゴン受容体ノックアウトマウスにおける食物摂取を抑制するからである。一方、ＯＸＭの食欲抑制作用は、ＧＬＰ−１受容体ノックアウトマウスには全く存在しない。更に、エキセンジン−４はマウスにおけるエネルギー消費を調節するが、ＯＸＭはそうではない。したがって、ＯＸＭは、薬理学的濃度で使用された場合、ＧＬＰ−１受容体における弱いアゴニストであるらしい（Ｂａｇｇｉｏら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１２７：５４６−５８（２００４）を参照されたい）。また、ＯＸＭは、高脂肪食が与えられたマウスにおけるグルコース不耐性を改善し（Ｄａｋｉｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２９４：Ｅ１４２−Ｅ１４７（２００８））、ＧＬＰ−１受容体には無関係にマウスにおける内因性心拍数を増加させることが判明した（Ｓｏｗｄｅｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９２：Ｒ９６２−Ｒ９７０（２００７））。また、ＯＸＭはＧＬＰ−１受容体ベータ−アレスチンのリクルートメントおよびシグナリング（Ｇアルファを介したもの）に差次的な影響を及ぼし（Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．３２２：１４８−１５４（２００７））、ＯＸＭの末梢注射後の視床下部ニューロン活性化に差次的な影響を及ぼすことが示されている（Ｃｈｏｕｄｈｒｉら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３５０：２９８−３０６（２００６））。
ヒトにおいては、正常体重の健常被験者におけるＯＸＭの１回の９０分間の静脈内注入は、ビュッフェ食における食物摂取および空腹スコアを約１９％低減した。累積的な１２時間のカロリー摂取は約１１％減少し、悪心または食物の嗜好性の変化は報告されていない（Ｃｏｈｅｎら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８８：４６９６−４７０１（２００３）；Ｌｙｋｋｅｇａａｒｄら，ＡＤＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｅｓｓｉｏｎｓ，Ａｂｓｔｒａｃｔ ＃１５０６−Ｐ（２００３））。より近年、肥満健康ボランティア（ＢＭＩ約３３）における４週間にわたるＯＸＭの食前注射は治療初日におけるカロリー摂取の有意な減少をもたらし（約２５％）、これは研究の経過の全体にわたって維持された（４週間後に３５％の減少）（Ｗｙｎｎｅら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５４：２３９０−２３９５（２００５））。治療された被験者においては、研究終了時に、確固たる体重減少が観察された（１．９％、プラセボ補正）。ＯＸＭの血漿レベルは、注入研究において観察されたものに類似していた（最高濃度約９５０ｐＭ）。ＯＸＭのインビボ安定性が低いこと（血漿ｔ１／２＜１２分）により比較的高い用量が必要とされるにもかかわらず、タキフィラキシーが存在せず軽度かつ一過性の悪心の頻度が低い（約３％）ことは、このホルモンを、ヒトにおける妥当性および魅力的な許容性の両方を有する少数の肥満標的の１つにする。
ＯＸＭは非常に短い半減期を有し、細胞表面ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）によって迅速に不活性化される（Ｚｈｕら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：２２４１８−２２４２３（２００２））。しかし、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは臨床において体重に対して中立的であり、このことは、ヒトにおいて体重減少を達成するためには超生理学的レベルのＯＸＭ（９００〜１０００ｐＭ）が要求されうることを示唆している。ヒトにおいて体重減少を誘導するためのＯＸＭペプチド類似体が公開国際出願番号ＷＯ０３／０２２３０４、ＷＯ２００４／０６２６８５、ＷＯ２００６／１３４３４０およびＷＯ２０１０／０９６０５２の対象となっている。
最近、２つの独立した同時期の論文が、純粋なＧＬＰ１Ｒアゴニストと比較して増強した効力および安全性を有する比較的バランスのとれたＧＬＰ−１受容体／ＧＣＧ受容体コアゴニストのげっ歯類の肥満の治療における使用を、同時に得られる血糖コントロールの改善と共に報告している（Ｄａｙら，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５：７４９−７５７（２００９）；Ｐｏｃａｉら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５８：２２５８−２２６６（２００９））。それとの関連で重要なのはオキシントモジュリン（ＯＸＭ）に関する研究であり、ＯＸＭはグルカゴンの内因性前駆体であり、食後に空腸−回腸のＬ細胞によりＧＬＰ−１と共に分泌される（Ｈｏｌｓｔ，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．９３：４５−５１（２０００）；Ｄｒｕｃｋｅｒ，Ｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．１：２２−３１（２００５））。
ＧＬＰ−１受容体およびＧＣＧ受容体における種々の度合の活性を有するように修飾されたグルカゴンペプチド類似体および誘導体が公開国際出願番号ＷＯ２００８／１０１００１７、ＷＯ２００９／１５５２５８、ＷＯ２０１１／０７５３９３、ＷＯ２０１２／１７７４４４およびＷＯ２０１２／１７７４４３に開示されている。開示されているグルカゴンペプチド類似体の幾つかは、ＧＬＰ−１受容体およびＧＣＧ受容体の両方における活性を有すことがそれらにおいて報告されているが、ＧＬＰ−１受容体およびＧＣＧ受容体における活性または効力を有し、許容しうる臨床的プロファイルを維持しながら１日１回未満（例えば２日に１回または３日に１回、好ましくは週１回）で投与されうるコアゴニストペプチドが尚も必要とされている。
発明の簡潔な概要
本発明は、ＧＬＰ−１受容体（ＧＬＰ−１）およびグルカゴン（ＧＣＧ）受容体における活性を示し、延長した血清半減期を含む長時間作用プロファイルを有するグルカゴン類似体を提供する。これらのＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日の血清半減期を有しうる。
本明細書に開示されているＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、代謝疾患または障害の治療に有用である。そのような代謝疾患または障害には、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病または妊娠糖尿病）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肥満が含まれるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、前記代謝障害の１以上の同時治療に有用でありうる。
１つの実施形態においては、本発明は、式
ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＤＸ１０ＳＬＹＬＤＸ１６ＲＡＡＸ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４Ｘ２５ＬＸ２７Ｘ２８ＴＸ３０−ＮＨ２（配列番号１０５）
［式中、Ｘ２は、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ−Ｓｅｒまたはアルファ−メチル−Ｌ−セリン（アルファ−ＭＳ）である；Ｘ９は、Ａｓｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−アスパラギン酸（アルファ−ＭＤ）である；Ｘ１０は、２０位または２４位のアミノ酸が脂肪二酸（ｆａｔｔｙ ｄｉａｃｉｄ）に結合しているＬｙｓである場合には、脂肪酸に結合しているＬｙｓまたはｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）である、またはＴｙｒである；Ｘ１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；Ｘ２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ２１は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（アルファ−ＭＦ）、またはアルファ−ＭＤである；Ｘ２４は、Ｇｌｎ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ２５は、Ｔｒｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−トリプトファン（アルファ−ＭＷ）である；Ｘ２７は、Ｌ−Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはアルファ−ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；そして、Ｘ３０は存在しないか、Ｘ２７がＬｅｕまたはＬ−Ｍｅｔ−スルホンであり、そしてＸ２８がＡｌａ、ａｉｂ、アルファ−ＭＤまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合、Ｘ３０は、Ｃ末端においてガンマ−Ｇｌｕに結合しているＬｙｓである；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ１０、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４またはＸ２８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドを提供する。
もう１つの実施形態においては、本発明は、式
ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＸ９Ｘ１０ＳＬＹＬＤＸ１６ＲＡＡＸ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４Ｘ２５ＬＸ２７Ｘ２８ＴＸ３０−ＮＨ２（配列番号１２３）
またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオン
［式中、Ｘ２は、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ−Ｓｅｒまたはアルファ−メチル−Ｌ−セリン（アルファ−ＭＳ）である；Ｘ９は、ＡｓｐまたはＧｌｕである；Ｘ１０は、２０位または２４位のアミノ酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、脂肪酸に結合しているＬｙｓまたはｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）である、またはＴｙｒである；Ｘ１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；Ｘ２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ２１は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（アルファ−ＭＦ）、またはアルファ−ＭＤである；Ｘ２４は、Ｇｌｎ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ２５は、Ｔｒｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−トリプトファン（アルファ−ＭＷ）である；Ｘ２７は、Ｌ−Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはアルファ−ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；そして、Ｘ３０は存在しないか、Ｘ２７がＬｅｕまたはＬ−Ｍｅｔ−スルホンであり、そしてＸ２８がＡｌａ、ａｉｂ、アルファ−ＭＤまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合、Ｘ３０は、Ｃ末端においてガンマ−Ｇｌｕに結合しているＬｙｓである；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ１０、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４またはＸ２８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドを提供する。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｘ９はＡｓｐまたはＧｌｕである。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｘ９はＡｓｐである。
もう１つの実施形態においては、本発明は、式
ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＤＸ１０ＳＬＹＬＤＸ１６ＲＡＡＸ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４Ｘ２５ＬＸ２７Ｘ２８Ｔ−ＮＨ２（配列番号１０６）
［式中、Ｘ２は、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ−Ｓｅｒまたはアルファ−メチル−Ｌ−セリン（アルファ−ＭＳ）である；Ｘ９は、Ａｓｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−アスパラギン酸（アルファ−ＭＤ）である；Ｘ１０は、２０位または２４位のアミノ酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、脂肪酸に結合しているＬｙｓまたはｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）である、またはＴｙｒである；Ｘ１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；Ｘ２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ２１は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（アルファ−ＭＦ）、またはアルファ−ＭＤである；Ｘ２４は、Ｇｌｎ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ２５は、Ｔｒｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−トリプトファン（アルファ−ＭＷ）である；Ｘ２７は、Ｌ−Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはアルファ−ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ１０、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４またはＸ２８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドを提供する。
もう１つの実施形態においては、本発明は、式
ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＸ９Ｘ１０ＳＬＹＬＤＸ１６ＲＡＡＸ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４Ｘ２５ＬＸ２７Ｘ２８Ｔ−ＮＨ２（配列番号１２４）
またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオン
［式中、Ｘ２は、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ−Ｓｅｒまたはアルファ−メチル−Ｌ−セリン（アルファ−ＭＳ）である；Ｘ９は、ＡｓｐまたはＧｌｕである；Ｘ１０は、２０位または２４位のアミノ酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、脂肪酸に結合しているＬｙｓまたはｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）である、またはＴｙｒである；Ｘ１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；Ｘ２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ２１は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（アルファ−ＭＦ）、またはアルファ−ＭＤである；Ｘ２４は、Ｇｌｎ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ２５は、Ｔｒｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−トリプトファン（アルファ−ＭＷ）である；Ｘ２７は、Ｌ−Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはアルファ−ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ１０、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４またはＸ２８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドを提供する。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｘ９はＡｓｐまたはＧｌｕである。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｘ９はＡｓｐである。
もう１つの実施形態においては、本発明は、式
ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＤＸ１０ＳＬＹＬＤＸ１６ＲＡＡＸ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４Ｘ２５ＬＸ２７Ｘ２８Ｔ−ＮＨ２（配列番号１０７）
［式中、Ｘ２は、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）である；Ｘ９は、Ａｓｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−アスパラギン酸（アルファ−ＭＤ）である；Ｘ１０は、２０位または２４位のアミノ酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、脂肪酸に結合しているＬｙｓまたはｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）である、またはＴｙｒである；Ｘ１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；Ｘ２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ２１は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（アルファ−ＭＦ）、またはアルファ−ＭＤである；Ｘ２４は、Ｇｌｎ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ２５は、Ｔｒｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−トリプトファン（アルファ−ＭＷ）である；Ｘ２７は、Ｌ−Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはアルファ−ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；そして、Ｘ３０は存在しないか、Ｘ２７がＬｅｕまたはＬ−Ｍｅｔ−スルホンであり、そしてＸ２８がＡｌａ、ａｉｂ、アルファ−ＭＤまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合、Ｘ３０は、Ｃ末端においてガンマ−Ｇｌｕに結合しているＬｙｓである；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ１０、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４またはＸ２８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドを提供する。
もう１つの実施形態においては、本発明は、式
ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＸ９Ｘ１０ＳＬＹＬＤＸ１６ＲＡＡＸ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４Ｘ２５ＬＸ２７Ｘ２８Ｔ−ＮＨ２（配列番号１２５）
またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオン
［式中、Ｘ２は、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）である；Ｘ９は、ＡｓｐまたはＧｌｕである；Ｘ１０は、２０位または２４位のアミノ酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、脂肪酸に結合しているＬｙｓまたはｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）である、またはＴｙｒである；Ｘ１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；Ｘ２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ２１は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（アルファ−ＭＦ）、またはアルファ−ＭＤである；Ｘ２４は、Ｇｌｎ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ２５は、Ｔｒｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−トリプトファン（アルファ−ＭＷ）である；Ｘ２７は、Ｌ−Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはアルファ−ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；そして、Ｘ３０は存在しないか、Ｘ２７がＬｅｕまたはＬ−Ｍｅｔ−スルホンであり、そしてＸ２８がＡｌａ、ａｉｂ、アルファ−ＭＤまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合、Ｘ３０は、Ｃ末端においてガンマ−Ｇｌｕに結合しているＬｙｓである；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ１０、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４またはＸ２８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドを提供する。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｘ９はＡｓｐまたはＧｌｕである。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｘ９はＡｓｐである。
特定の態様においては、脂肪二酸は、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９またはＣ２０脂肪二酸を含む。もう１つの態様においては、脂肪二酸はＣ１６またはＣ１８脂肪二酸を含む。
特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ガンマ−Ｇｌｕ、ガンマ−Ｇｌｕリンカーを介してＬｙｓまたはｐＡＦに結合している脂肪二酸を含む。
特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ＰＥＧ２ＰＥＧ２−ガンマ−Ｇｌｕリンカー（ここで、ＰＥＧ２は８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸である）を介してＬｙｓまたはｐＡＦに結合している脂肪二酸を含む。
特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、脂肪二酸に結合しているｐＡＦをＸ１０において含む。
特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、Ｃ１６脂肪酸に結合しているＬｙｓをＸ１０において、および、脂肪二酸に結合している２０位または２４位のＬｙｓを含む。
特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、脂肪二酸に結合しているｐＡＦまたは脂肪二酸に結合してるＬｙｓを、Ｘ２０において含む。
特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、脂肪二酸に結合してるｐＡＦまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓを、Ｘ２１において含む。
特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、脂肪二酸に結合しているｐＡＦまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓを、Ｘ２４において含む。
特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、脂肪二酸に結合しているｐＡＦまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓを、Ｘ２８において含む。
もう１つの実施形態においては、本発明は、ＴＰ５６５、ＴＰ５７９、ＴＰ５８３、ＴＰ５８４、ＴＰ５７８、ＴＰ５８０、ＴＰ５８１、ＴＰ５８２、ＴＰ５８８、ＴＰ５８９、ＴＰ５９０、ＴＰ５９２、ＴＰ５９４、ＴＰ５７６、ＴＰ５７７、ＴＰ５８６、ＴＰ５８７、ＴＰ５９１、ＴＰ５９３、ＴＰ５９５、ＴＰ５９６、ＴＰ５９９、ＴＰ６００、ＴＰ６０１、ＴＰ６０２、ＴＰ６０３、ＴＰ６０５、ＴＰ６０６、ＴＰ６０７、ＴＰ６１０、ＴＰ６１１、ＴＰ６１２、ＴＰ６１３、ＴＰ６１４、ＴＰ６１５、ＴＰ６１６、ＴＰ６１７、ＴＰ６１８、ＴＰ６１９、ＴＰ６２０、ＴＰ６２１、ＴＰ６２２、ＴＰ６２３、ＴＰ６２４、ＴＰ６２５、ＴＰ６２６、ＴＰ６２７、ＴＰ６２９、ＴＰ６３１、ＴＰ６３２、ＴＰ６３３、ＴＰ６３４、ＴＰ６３５、ＴＰ６３６、ＴＰ６３７、ＴＰ６３８、ＴＰ６３９、ＴＰ６５７、ＴＰ６５８、ＴＰ６５９、ＴＰ６６０、ＴＰ６６１、ＴＰ６６２、ＴＰ６６３、ＴＰ６６４、ＴＰ６６５、ＴＰ６６６、ＴＰ６６７、ＴＰ６７２、ＴＰ６７３、ＴＰ６７４、ＴＰ６７５、ＴＰ６７６、ＴＰ６７７、ＴＰ６７８、ＴＰ６７９、ＴＰ６８０、ＴＰ６８１、ＴＰ６８２、ＴＰ６８３、ＴＰ６８５、ＴＰ６９３、ＴＰ６９９、ＴＰ７００、ＴＰ７０１、ＴＰ７０２、ＴＰ７０３、ＴＰ７０４、ＴＰ７０５、ＴＰ７１２、ＴＰ７１３、ＴＰ７３５、ＴＰ７３６、ＴＰ７３７、ＴＰ８１１、ＴＰ８１２、ＴＰ８１３、ＴＰ８１４、ＴＰ８１５、ＴＰ８２５、ＴＰ８２６、ＴＰ８２７およびＴＰ８２８からなる群から選択されるＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドを提供する。前記ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、表１に示されている構造を有する。
ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、好ましくは、グルカゴン受容体および／またはＧＬＰ−１受容体における測定可能な活性を有する。
特定の実施形態においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、グルカゴン受容体およびＧＬＰ−１受容体のそれぞれにおいて、５ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。そのようなペプチドの例には、ＴＰ５８４、ＴＰ５７８、ＴＰ５８０、ＴＰ５８１、ＴＰ５８２、ＴＰ５８８、ＴＰ５９０、ＴＰ５９２、ＴＰ５９４、ＴＰ５７６、ＴＰ５７７、ＴＰ５８６、ＴＰ５８７、ＴＰ５９１、ＴＰ５９３、ＴＰ５９５、ＴＰ５９６、ＴＰ５９９、ＴＰ６００、ＴＰ６０１、ＴＰ６０２、ＴＰ６０３、ＴＰ６０５、ＴＰ６０６、ＴＰ６０７、ＴＰ６１２、ＴＰ６１４、ＴＰ６１５、ＴＰ６１６、ＴＰ６１７、ＴＰ６１８、ＴＰ６１９、ＴＰ６２０、ＴＰ６２１、ＴＰ６２２、ＴＰ６２３、ＴＰ６２４、ＴＰ６２５、ＴＰ６２６、ＴＰ６２７、ＴＰ６２９、ＴＰ６３１、ＴＰ６３３、ＴＰ６３４、ＴＰ６３５、ＴＰ６３６、ＴＰ６３７、ＴＰ６３８、ＴＰ６５７、ＴＰ６５８、ＴＰ６５９、ＴＰ６６０、ＴＰ６６１、ＴＰ６６２、ＴＰ６６３、ＴＰ６６４、ＴＰ６６５、ＴＰ６７２、ＴＰ６７３、ＴＰ６７４、ＴＰ６７５、ＴＰ６７６、ＴＰ６７７、ＴＰ６７８、ＴＰ６７９、ＴＰ６８０、ＴＰ６８１、ＴＰ６８２、ＴＰ６８３、ＴＰ６８５、ＴＰ７０２、ＴＰ７０４、ＴＰ７０５、ＴＰ７１２、ＴＰ７１３、ＴＰ７３５、ＴＰ７３６、ＴＰ７３７、ＴＰ８１１、ＴＰ８１２、ＴＰ８１３、ＴＰ８１４、ＴＰ８１５、ＴＰ８２５、ＴＰ８２６、ＴＰ８２７およびＴＰ８２８からなる群から選択されるＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドが含まれる。この実施形態の１つのクラスにおいては、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドの薬学的に許容される塩または対イオンから選択される。
もう１つの実施形態においては、本発明は、式
ＨＸ２ＱＧＴＦＸ７ＳＸ９Ｘ１０ＳＸ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７ＡＸ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５ＬＸ２７Ｘ２８Ｘ２９（配列番号１０８）
またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオン
［式中、Ｘ２は、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ−Ｓｅｒまたはアルファ−メチル−Ｌ−セリン（αＭＳ）である；Ｘ７は、Ｔｈｒ、ＰｈｅまたはＬｅｕである；Ｘ９は、ＡｓｐまたはＧｌｕである；Ｘ１０は、Ｔｙｒ、脂肪酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、脂肪二酸に結合しているｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）、脂肪酸に結合しているＬｙｓ（ただし、この場合、２０位または２４位のアミノ酸は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである）、または脂肪酸に結合しているｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）（ただし、この場合、２４位のアミノ酸は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである）である；Ｘ１２は、ＬｙｓまたはＧｌｕである；Ｘ１３は、Ｔｙｒ、ＬｅｕまたはＬｙｓである；Ｘ１４は、ＬｅｕまたはＡｓｐである；Ｘ１５は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、アルファ−メチル−Ｌ−アスパラギン酸（αＭＤ）またはアルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）である；Ｘ１６は、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、ＡｒｇまたはＬｙｓである；Ｘ１７は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＬｅｕまたはＡｌａである；Ｘ１９はＡｌａまたはＧｌｎである；Ｘ２０は、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）、または脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）である；Ｘ２１は、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、アルファ−メチル−Ｌ−アスパラギン酸（αＭＤ）、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ２２は、Ｐｈｅ、Ｖａｌまたはアルファ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（αＭＦ）である；Ｘ２３は、ＶａｌまたはＧｌｎである；Ｘ２４は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ２５は、Ｔｒｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−トリプトファン（αＭＷ）である；Ｘ２７は、Ｌ−メチオニンスルホン（２）またはＬｅｕである；Ｘ２８は、Ａｓｐ、アルファ−メチル−Ｌ−アスパラギン酸（αＭＤ）、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、γ−グルタミン酸（γＥ）、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；そして、Ｘ２９は、Ｔｈｒ−ＯＨ、Ｔｈｒ−ＮＨ２またはＴｈｒ（Ｌｙｓ−γ−グルタミン酸）ＮＨ２である；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ１０、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４またはＸ２８の１つまたは２つのみが脂肪二酸に結合している］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドを提供する。
この実施形態の１つのクラスにおいては、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ１０、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４またはＸ２８の１つが脂肪二酸に結合している。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ１０、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４またはＸ２８の２つが脂肪二酸に結合している。
もう１つの実施形態においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ５６４、ＴＰ５６５、ＴＰ５７９、ＴＰ５８３、ＴＰ５８４、ＴＰ５７５、ＴＰ５７８、ＴＰ５８０、ＴＰ５８１、ＴＰ５８２、ＴＰ５８５、ＴＰ５８８、ＴＰ５８９、ＴＰ５９０、ＴＰ５９２、ＴＰ５９４、ＴＰ５７６、ＴＰ５７７、ＴＰ５８６、ＴＰ５８７、ＴＰ５９１、ＴＰ５９３、ＴＰ５９５、ＴＰ５９６、ＴＰ５９７、ＴＰ５９８、ＴＰ５９９、ＴＰ６００、ＴＰ６０１、ＴＰ６０２、ＴＰ６０３、ＴＰ６０４、ＴＰ６０５、ＴＰ４４３、ＴＰ６０６、ＴＰ６０７、ＴＰ６０８、ＴＰ６０９、ＴＰ６１０、ＴＰ６１１、ＴＰ６１２、ＴＰ６１３、ＴＰ６１４、ＴＰ６１５、ＴＰ６１６、ＴＰ６１７、ＴＰ６１８、ＴＰ６１９、ＴＰ６２０、ＴＰ６２１、ＴＰ６２２、ＴＰ６２３、ＴＰ６２４、ＴＰ６２５、ＴＰ６２６、ＴＰ６２７、ＴＰ６２８、ＴＰ６２９、ＴＰ６３０、ＴＰ６３１、ＴＰ６３２、ＴＰ６３３、ＴＰ６３５、ＴＰ６３６、ＴＰ６３７、ＴＰ６３８、ＴＰ６３９、ＴＰ６４０、ＴＰ６５７、ＴＰ６５８、ＴＰ６５９、ＴＰ６６０、ＴＰ６６１、ＴＰ６６２、ＴＰ６６３、ＴＰ６６４、ＴＰ６６５、ＴＰ６６６、ＴＰ６６７、ＴＰ６７２、ＴＰ６７３、ＴＰ６７４、ＴＰ６７５、ＴＰ６７６、ＴＰ６７７、ＴＰ６７８、ＴＰ６７９、ＴＰ６８０、ＴＰ６８１、ＴＰ６８２、ＴＰ６８３、ＴＰ６８５、ＴＰ６９３、ＴＰ６９９、ＴＰ７００、ＴＰ７０１、ＴＰ７０２、ＴＰ７０３、ＴＰ７０４、ＴＰ７０５、ＴＰ７１２、ＴＰ７１３、ＴＰ７３５、ＴＰ７３６、ＴＰ７３７、ＴＰ８１１、ＴＰ８１２、ＴＰ８１３、ＴＰ８１４、ＴＰ８１５、ＴＰ８２５、ＴＰ８２６、ＴＰ８２７、ＴＰ８２８、ＴＰ８２９、ＴＰ８３０およびＴＰ８３１またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオンからなる群から選択される。
配列番号１０５、１０６、１０７、１０８、１２３、１２４および１２５により表される前記ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ＷＯ２０１７０７４７９８の表１に開示されているペプチドを除く。
本発明は更に、前記ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドのいずれかの１以上と薬学的に許容される担体および／または薬学的に許容される塩とを含む組成物を提供する。
本発明は更に、前記ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドのいずれかの１以上の有効量を患者に投与して、患者における代謝疾患または障害を治療することを含む、代謝疾患または障害に対する患者の治療方法を提供する。
本発明は更に、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドのいずれかの１以上を含む組成物を患者に投与して、患者における代謝疾患または障害を治療することを含む、代謝疾患または障害に対する患者の治療方法を提供する。
特定の態様においては、代謝疾患または障害は、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満である。特定の態様においては、糖尿病はＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。特定の態様においては、患者は２以上の代謝疾患または障害、例えば糖尿病およびＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤまたは肥満；肥満およびＮＡＳＨまたはＮＡＦＬＤ；糖尿病、ＮＡＳＨおよび肥満；糖尿病、ＮＡＦＬＤおよび肥満；または糖尿病および肥満を有する。
本発明は更に、代謝疾患または障害の治療のための、前記ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドのいずれかの１つの使用を提供する。
本発明は更に、代謝疾患または障害の治療用の医薬の製造のための、前記ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドまたは組成物のいずれかの１つの使用を提供する。
該使用の特定の態様においては、代謝疾患または障害は、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満である。特定の態様においては、糖尿病はＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。特定の態様においては、該医薬は、２以上の代謝疾患または障害、例えば糖尿病およびＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤまたは肥満；肥満およびＮＡＳＨまたはＮＡＦＬＤ；糖尿病、ＮＡＳＨおよび肥満；糖尿病、ＮＡＦＬＤおよび肥満；または糖尿病および肥満の治療のためのものである。
更に、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドを含む前記組成物のいずれかの１つの有効量を患者または個体に投与し、そして、インスリンまたはインスリン類似体を含む組成物の有効量を患者または個体に投与して、患者または個体における代謝疾患または障害を治療することを含む、患者または個体における代謝疾患または障害の治療方法を提供する。
特定の態様においては、インスリンまたはインスリン類似体を含む組成物を投与する時点より前の時点で、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドを含む組成物を投与する。もう１つの態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドを含む組成物を投与する時点より前の時点で、インスリンまたはインスリン類似体を含む組成物を投与する。更にもう１つの態様においては、インスリンまたはインスリン類似体を含む組成物を投与するのと同時に、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドを含む組成物を投与する。
特定の態様においては、インスリン類似体は、インスリン・デテミル（ｄｅｔｅｍｉｒ）、インスリン・グラルギン（ｇｌａｒｇｉｎｅ）（Ｕ１００またはＵ３００）、インスリン・レベミル（ｌｅｖｅｍｉｒ）、インスリン・グルリシン（ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）、インスリン・デグルデック（ｄｅｇｌｕｄｅｃ）またはインスリン・リスプロ（ｌｉｓｐｒｏ）である。
特定の態様においては、代謝疾患または障害は、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満である。特定の態様においては、糖尿病は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。特定の態様においては、患者は２以上の代謝疾患または障害、例えば糖尿病およびＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤまたは肥満；肥満およびＮＡＳＨまたはＮＡＦＬＤ；糖尿病、ＮＡＳＨおよび肥満；糖尿病、ＮＡＦＬＤおよび肥満；または糖尿病および肥満を有する。
本発明は更に、前記ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドのいずれかの１つ、インスリンまたはインスリン類似体、および薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。特定の態様においては、インスリンは、ヒトインスリン、またはヒトインスリン類似体、例えばインスリン・デテミル（ｄｅｔｅｍｉｒ）、インスリン・グラルギン（ｇｌａｒｇｉｎｅ）（Ｕ１００またはＵ３００）、インスリン・レベミル（ｌｅｖｅｍｉｒ）、インスリン・グルリシン（ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）、インスリン・デグルデック（ｄｅｇｌｕｄｅｃ）またはインスリン・リスプロ（ｌｉｓｐｒｏ）である。
本発明は更に、代謝疾患または障害の治療のための、前記ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドのいずれかの１つ、インスリンまたはインスリン類似体、および薬学的に許容される担体を含む組成物の使用を提供する。
特定の態様においては、代謝疾患または障害は、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満である。更に詳細な態様においては、糖尿病はＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。本発明は更に、代謝疾患または障害の治療用の医薬の製造ための、前記コアゴニストペプチドのいずれかの１つ、インスリンまたはインスリン類似体、および薬学的に許容される担体を含む組成物の使用を提供する。特定の態様においては、代謝疾患または障害は、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満である。更に詳細な態様においては、糖尿病はＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。
特定の態様においては、インスリン類似体はインスリン・デテミル（ｄｅｔｅｍｉｒ）、インスリン・グラルギン（ｇｌａｒｇｉｎｅ）（Ｕ１００またはＵ３００）、インスリン・レベミル（ｌｅｖｅｍｉｒ）、インスリン・グルリシン（ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）、インスリン・デグルデック（ｄｅｇｌｕｄｅｃ）またはインスリン・リスプロ（ｌｉｓｐｒｏ）である。
定義
本明細書中で用いる「約」なる語は、示されている値または値の範囲より１０％大きい又は小さいこと意味するが、いずれかの値または値の範囲をこのより広い範囲の定義のみに指定することを意図するものではない。「約」なる語に続くそれぞれの値または値の範囲は、示されている絶対的な値または値の範囲の実施形態を含むことも意図される。
本明細書中で用いる「薬学的に許容される担体」なる語は、任意の標準的な医薬担体、例えば、リン酸緩衝食塩水、水、エマルション、例えば、油／水または水／油エマルション、および種々のタイプの湿潤剤を含む。この語はまた、ヒトを含む動物における使用に関して米国連邦政府の規制当局により承認されている又は米国薬局方に収載されている任意の物質を含む。
本明細書中で用いる「薬学的に許容される塩」なる語は、親化合物の生物活性を保有し生物学的に又は他の様態において不適切ではない化合物の塩を意味する。本明細書に開示されている化合物の多くは、アミノおよび／またはカルボキシル基あるいはそれらに類似した基の存在ゆえに、酸および／または塩基塩を形成しうる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基から製造されうる。無機塩基に由来する塩には、単なる例示に過ぎないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が含まれる。有機塩基に由来する塩には、一級、二級および三級アミンの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書中で用いる「治療」なる語は、特定の障害もしくは症状の予防、または特定の障害もしくは症状に関連した症状の軽減、および／または該症状の予防もしくは排除を含む。例えば、本明細書中で用いる「糖尿病の治療（糖尿病を治療する）」なる語は、一般に、血中グルコースレベル（血糖値）を正常レベルの方向に変化させることを意味し、与えられた状況に応じて血中グルコースレベルを増加または減少させることを含みうる。
本明細書中で用いる、グルカゴンペプチドの「有効量」または「治療的有効量」は、無毒性であるが所望の効果をもたらすのに十分である該ペプチドの量を意味する。例えば、１つの望ましい効果は、例えば、正常レベルに近くなる血中グルコースレベルの変化により測定される高血糖の予防または治療、あるいは、例えば、体重の減少により測定される体重減少の誘導／体重増加の予防、あるいは体重増加の予防または低減、あるいは体脂肪分布の正常化であろう。「有効」である量は、個体の年齢および全身状態、投与方法などに応じて、対象（被験者）によって変動するであろう。したがって、厳密な「有効量」を特定することは常に可能なわけではない。しかし、いずれかの個々の場合における適当な「有効」量は、通常の実験を用いて、当業者により決定されうる。
「非経口」なる語は、消化管経由ではなく、何らかの他の経路、例えば皮下、筋肉内、脊髄内または静脈内を意味する。
本明細書中で用いる「ペプチド」なる語は、３個以上のアミノ酸、典型的には１００個未満のアミノ酸の鎖を含み、ここで、該アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸もしくはコード化アミノ酸、または天然に存在しないアミノ酸もしくは非コード化アミノ酸である。天然に存在しないアミノ酸は、インビボで天然に存在しないが、それでも本明細書に記載されているペプチド構造内に組込まれうるアミノ酸を意味する。本明細書中で用いる「非コード化」は、以下の２０アミノ酸のいずれかのＬ−異性体ではないアミノ酸に関するものである：Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ。本明細書中で用いる「コード化」は、以下の２０アミノ酸のいずれかのＬ−異性体であるアミノ酸に関するものである：Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されているペプチドおよび変異体ペプチドは配列番号１（これは２９アミノ酸長である）とほぼ同じ長さであり、例えば、２５〜３５アミノ酸長である。典型的な長さには、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０アミノ酸長が含まれる。該用語は更に、１以上のアミノ酸がリンカーを介して第２の分子に結合しているペプチドを含む。
アミノ酸「修飾」は、１つのアミノ酸の挿入、欠失または別のアミノ酸での置換を意味する。幾つかの実施形態においては、アミノ酸の置換または置き換えは保存的アミノ酸置換であり、例えば、２、５、７、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２４、２７、２８または２９位の１以上におけるアミノ酸の保存的置換である。本明細書中で用いる「保存的アミノ酸置換」は、１つのアミノ酸が、類似特性（例えば、サイズ、電荷、疎水性、親水性および／または芳香性）を有する別のアミノ酸置換で置換されることであり、以下の５つの群の１つにおける置換を含む：
Ｉ．無極性または弱い極性の小さな脂肪族残基：Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ；
ＩＩ．極性負荷電残基ならびにそれらのアミドおよびエステル：Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、システイン酸およびホモシステイン酸；
ＩＩＩ．極性正荷電残基：Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ；オルニチン（Ｏｒｎ）；
ＩＶ．大きな脂肪族無極性残基：Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｃｙｓ、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、ホモシステイン；
Ｖ．大きな芳香族残基：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、アセチルフェニルアラニン。
幾つかの実施形態においては、アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換ではなく、例えば、非保存的アミノ酸置換である。
本明細書中で用いる「荷電アミノ酸」または「荷電残基」なる語は、生理的ｐＨの水溶液中で負に荷電した（すなわち、脱プロトン化した）または正に荷電した（すなわち、プロトン化した）側鎖を含むアミノ酸を意味する。例えば、負荷電アミノ酸には、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン酸、ホモシステイン酸およびホモグルタミン酸が含まれ、正荷電アミノ酸には、アルギニン、リジンおよびヒスチジンが含まれる。荷電アミノ酸には、２０種のコード化アミノ酸および非典型または天然に存在しないまたは非コード化アミノ酸のなかの荷電アミノ酸が含まれる。
本明細書中で用いる「酸性アミノ酸」なる語は、（アミノ酸のカルボン酸以外の）第２の酸部分（例えば、カルボン酸またはスルホン酸基を含む）を含むアミノ酸を意味する。
本明細書中で用いる「アシル化アミノ酸」なる語は、それが産生される手段（例えば、ペプチド内にアミノ酸を取り込む前のアシル化、またはペプチド内への取り込みの後のアシル化）には無関係に、天然に存在するアミノ酸にとって非天然であるアシル基を含むアミノ酸を意味する。
本明細書中で用いる「アルキル化アミノ酸」なる語は、それが産生される手段には無関係に、天然に存在するアミノ酸にとって非天然であるアルキル基を含むアミノ酸を意味する。したがって、本開示のアシル化アミノ酸およびアルキル化アミノ酸は非コード化アミノ酸である。
本明細書中で用いる、第２受容体と比較した場合の第１受容体に対する或る分子の「選択性」なる語は、以下の比、すなわち、第１受容体における該分子のＥＣ５０で割り算された第２受容体における該分子のＥＣ５０を意味する。例えば、第１受容体における１ｎＭのＥＣ５０および第２受容体における１００ｎＭのＥＣ５０を有する分子は、第２受容体と比較した場合の第１受容体に対する１００倍の選択性を有する。
本明細書中で用いる、ある分子の「グルカゴン効力」または「天然グルカゴンと比較した場合の効力」は、グルカゴン受容体における天然グルカゴンのＥＣ５０により割り算されたグルカゴン受容体における該分子のＥＣ５０の逆比を意味する。
本明細書中で用いる、ある分子の「ＧＬＰ−１効力」または「天然ＧＬＰ−１と比較した場合の効力」または、ＧＬＰ−１受容体における天然ＧＬＰ−１のＥＣ５０により割り算されたＧＬＰ−１受容体における該分子のＥＣ５０の逆比を意味する。
発明の詳細な説明
本発明は、ＧＬＰ−１受容体（ＧＬＰ−１）およびグルカゴン（ＧＣＧ）受容体における活性を示し、延長した血清半減期を含む長時間作用プロファイルを有するグルカゴン類似体を提供する。これらのＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日または７日の血清半減期を有しうる。
ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、（ｉ）該ペプチドのジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）分解に対する耐性を付与する、該ペプチドの２位でのアミノ酸置換、（ｉｉ）脂肪二酸に結合している２０、２１、２４もしくは２８位のリジン（Ｌｙｓ）、または脂肪二酸に結合している１０、２０、２１、２４もしくは２８位のｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）、または、脂肪二酸に結合している２０位のノルロイシン（Ｎｌｅ）、ならびに、（ｉｉｉ）グルカゴン受容体と比較した場合のＧＬＰ−１受容体におけるＧＣＧ／ＧＬＰ−１コアゴニストペプチドの相対的活性を制御しうるあるいは生物物理学的安定性および／または水溶性の増加をＧＣＧ／ＧＬＰ−１コアゴニストペプチドにもたらしうる、１、２、３、４、５個またはそれ以上のアミノ酸置換および／または付加を含む。
本発明の特定の態様においては、（ｉ）ＧＬＰ−１受容体と比較してＧＣＧ受容体においてより高い活性を有するＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチド、（ｉｉ）両方の受容体においてほぼ同等の活性を有するＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチド、および、（ｉｉｉ）グルカゴン受容体と比較して、ＧＬＰ−１受容体においてより高い活性を有するＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドを提供する。
本明細書に開示されているＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、代謝疾患または障害の治療に有用である。そのような代謝疾患または障害には、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病または妊娠糖尿病）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肥満が含まれるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態において、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、前記代謝障害の１以上の同時治療に有用でありうる。
１つの実施形態においては、本発明は、式
ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＤＸ１０ＳＬＹＬＤＸ１６ＲＡＡＸ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４Ｘ２５ＬＸ２７Ｘ２８ＴＸ３０−ＮＨ２（配列番号１０５）
［式中、Ｘ２は、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ−Ｓｅｒまたはアルファ−メチル−Ｌ−セリン（アルファ−ＭＳ）である；Ｘ９は、Ａｓｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−アスパラギン酸（アルファ−ＭＤ）である；Ｘ１０は、２０位または２４位のアミノ酸が脂肪二酸（ｆａｔｔｙ ｄｉａｃｉｄ）に結合しているＬｙｓである場合には、脂肪酸に結合しているＬｙｓまたはｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）である、またはＴｙｒである；Ｘ１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；Ｘ２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ２１は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（アルファ−ＭＦ）、またはアルファ−ＭＤである；Ｘ２４は、Ｇｌｎ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ２５は、Ｔｒｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−トリプトファン（アルファ−ＭＷ）である；Ｘ２７は、Ｌ−Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはアルファ−ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；そして、Ｘ３０は存在しないか、Ｘ２７がＬｅｕまたはＬ−Ｍｅｔ−スルホンであり、そしてＸ２８がＡｌａ、ａｉｂ、アルファ−ＭＤまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合、Ｘ３０は、Ｃ末端においてガンマ−Ｇｌｕに結合しているＬｙｓである；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ１０、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４またはＸ２８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドを提供する。
もう１つの実施形態においては、本発明は、式
ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＸ９Ｘ１０ＳＬＹＬＤＸ１６ＲＡＡＸ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４Ｘ２５ＬＸ２７Ｘ２８ＴＸ３０−ＮＨ２（配列番号１２３）
またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオン
［式中、Ｘ２は、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ−Ｓｅｒまたはアルファ−メチル−Ｌ−セリン（アルファ−ＭＳ）である；Ｘ９は、ＡｓｐまたはＧｌｕである；Ｘ１０は、２０位または２４位のアミノ酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、脂肪酸に結合しているＬｙｓまたはｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）である、またはＴｙｒである；Ｘ１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；Ｘ２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ２１は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（アルファ−ＭＦ）、またはアルファ−ＭＤである；Ｘ２４は、Ｇｌｎ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ２５は、Ｔｒｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−トリプトファン（アルファ−ＭＷ）である；Ｘ２７は、Ｌ−Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはアルファ−ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；そして、Ｘ３０は存在しないか、Ｘ２７がＬｅｕまたはＬ−Ｍｅｔ−スルホンであり、そしてＸ２８がＡｌａ、ａｉｂ、アルファ−ＭＤまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合、Ｘ３０は、Ｃ末端においてガンマ−Ｇｌｕに結合しているＬｙｓである；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ１０、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４またはＸ２８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドを提供する。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｘ９はＡｓｐまたはＧｌｕである。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｘ９はＡｓｐである。
もう１つの実施形態においては、本発明は、式
ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＤＸ１０ＳＬＹＬＤＸ１６ＲＡＡＸ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４Ｘ２５ＬＸ２７Ｘ２８Ｔ−ＮＨ２（配列番号１０６）
［式中、Ｘ２は、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ−Ｓｅｒまたはアルファ−メチル−Ｌ−セリン（アルファ−ＭＳ）である；Ｘ９は、Ａｓｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−アスパラギン酸（アルファ−ＭＤ）である；Ｘ１０は、２０位または２４位のアミノ酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、脂肪酸に結合しているＬｙｓまたはｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）である、またはＴｙｒである；Ｘ１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；Ｘ２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ２１は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（アルファ−ＭＦ）、またはアルファ−ＭＤである；Ｘ２４は、Ｇｌｎ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ２５は、Ｔｒｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−トリプトファン（アルファ−ＭＷ）である；Ｘ２７は、Ｌ−Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはアルファ−ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ１０、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４またはＸ２８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドを提供する。
もう１つの実施形態においては、本発明は、式
ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＸ９Ｘ１０ＳＬＹＬＤＸ１６ＲＡＡＸ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４Ｘ２５ＬＸ２７Ｘ２８Ｔ−ＮＨ２（配列番号１２４）
またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオン
［式中、Ｘ２は、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ−Ｓｅｒまたはアルファ−メチル−Ｌ−セリン（アルファ−ＭＳ）である；Ｘ９は、ＡｓｐまたはＧｌｕである；Ｘ１０は、２０位または２４位のアミノ酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、脂肪酸に結合しているＬｙｓまたはｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）である、またはＴｙｒである；Ｘ１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；Ｘ２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ２１は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（アルファ−ＭＦ）、またはアルファ−ＭＤである；Ｘ２４は、Ｇｌｎ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ２５は、Ｔｒｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−トリプトファン（アルファ−ＭＷ）である；Ｘ２７は、Ｌ−Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはアルファ−ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ１０、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４またはＸ２８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドを提供する。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｘ９はＡｓｐまたはＧｌｕである。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｘ９はＡｓｐである。
もう１つの実施形態においては、本発明は、式
ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＤＸ１０ＳＬＹＬＤＸ１６ＲＡＡＸ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４Ｘ２５ＬＸ２７Ｘ２８Ｔ−ＮＨ２（配列番号１０７）
［式中、Ｘ２は、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）である；Ｘ９は、Ａｓｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−アスパラギン酸（アルファ−ＭＤ）である；Ｘ１０は、２０位または２４位のアミノ酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、脂肪酸に結合しているＬｙｓまたはｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）である、またはＴｙｒである；Ｘ１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；Ｘ２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ２１は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（アルファ−ＭＦ）、またはアルファ−ＭＤである；Ｘ２４は、Ｇｌｎ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ２５は、Ｔｒｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−トリプトファン（アルファ−ＭＷ）である；Ｘ２７は、Ｌ−Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはアルファ−ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；そして、Ｘ３０は存在しないか、Ｘ２７がＬｅｕまたはＬ−Ｍｅｔ−スルホンであり、そしてＸ２８がＡｌａ、ａｉｂ、アルファ−ＭＤまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合、Ｘ３０は、Ｃ末端においてガンマ−Ｇｌｕに結合しているＬｙｓである；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ１０、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４またはＸ２８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドを提供する。
もう１つの実施形態においては、本発明は、式
ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＸ９Ｘ１０ＳＬＹＬＤＸ１６ＲＡＡＸ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４Ｘ２５ＬＸ２７Ｘ２８Ｔ−ＮＨ２（配列番号１２５）
またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオン
［式中、Ｘ２は、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）である；Ｘ９は、ＡｓｐまたはＧｌｕである；Ｘ１０は、２０位または２４位のアミノ酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、脂肪酸に結合しているＬｙｓまたはｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）である、またはＴｙｒである；Ｘ１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；Ｘ２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ２１は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（アルファ−ＭＦ）、またはアルファ−ＭＤである；Ｘ２４は、Ｇｌｎ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ２５は、Ｔｒｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−トリプトファン（アルファ−ＭＷ）である；Ｘ２７は、Ｌ−Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはアルファ−ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；そして、Ｘ３０は存在しないか、Ｘ２７がＬｅｕまたはＬ−Ｍｅｔ−スルホンであり、そしてＸ２８がＡｌａ、ａｉｂ、アルファ−ＭＤまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合、Ｘ３０は、Ｃ末端においてガンマ−Ｇｌｕに結合しているＬｙｓである；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ１０、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４またはＸ２８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドを提供する。この実施形態の１つのクラスにおいては、Ｘ９はＡｓｐまたはＧｌｕである。この実施形態のもう１つのクラスにおいては、Ｘ９はＡｓｐである。
もう１つの実施形態においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ５６５、ＴＰ５７９、ＴＰ５８３、ＴＰ５８４、ＴＰ５７８、ＴＰ５８０、ＴＰ５８１、ＴＰ５８２、ＴＰ５８８、ＴＰ５８９、ＴＰ５９０、ＴＰ５９２、ＴＰ５９４、ＴＰ５７６、ＴＰ５７７、ＴＰ５８６、ＴＰ５８７、ＴＰ５９１、ＴＰ５９３、ＴＰ５９５、ＴＰ５９６、ＴＰ５９９、ＴＰ６００、ＴＰ６０１、ＴＰ６０２、ＴＰ６０３、ＴＰ６０５、ＴＰ６０６、ＴＰ６０７、ＴＰ６１０、ＴＰ６１１、ＴＰ６１２、ＴＰ６１３、ＴＰ６１４、ＴＰ６１５、ＴＰ６１６、ＴＰ６１７、ＴＰ６１８、ＴＰ６１９、ＴＰ６２０、ＴＰ６２１、ＴＰ６２２、ＴＰ６２３、ＴＰ６２４、ＴＰ６２５、ＴＰ６２６、ＴＰ６２７、ＴＰ６２９、ＴＰ６３１、ＴＰ６３２、ＴＰ６３３、ＴＰ６３４、ＴＰ６３５、ＴＰ６３６、ＴＰ６３７、ＴＰ６３８、ＴＰ６３９、ＴＰ６５７、ＴＰ６５８、ＴＰ６５９、ＴＰ６６０、ＴＰ６６１、ＴＰ６６２、ＴＰ６６３、ＴＰ６６４、ＴＰ６６５、ＴＰ６６６、ＴＰ６６７、ＴＰ６７２、ＴＰ６７３、ＴＰ６７４、ＴＰ６７５、ＴＰ６７６、ＴＰ６７７、ＴＰ６７８、ＴＰ６７９、ＴＰ６８０、ＴＰ６８１、ＴＰ６８２、ＴＰ６８３、ＴＰ６８５、ＴＰ６９３、ＴＰ６９９、ＴＰ７００、ＴＰ７０１、ＴＰ７０２、ＴＰ７０３、ＴＰ７０４、ＴＰ７０５、ＴＰ７１２、ＴＰ７１３、ＴＰ７３５、ＴＰ７３６、ＴＰ７３７、ＴＰ８１１、ＴＰ８１２、ＴＰ８１３、ＴＰ８１４、ＴＰ８１５、ＴＰ８２５、ＴＰ８２６、ＴＰ８２７およびＴＰ８２８またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは対イオンからなる群から選択される。
もう１つの実施形態においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ５６５、ＴＰ５７９、ＴＰ５８３、ＴＰ５８４、ＴＰ５７８、ＴＰ５８０、ＴＰ５８１、ＴＰ５８２、ＴＰ５８８、ＴＰ５８９、ＴＰ５９０、ＴＰ５９２、ＴＰ５９４、ＴＰ５７６、ＴＰ５７７、ＴＰ５８６、ＴＰ５８７、ＴＰ５９１、ＴＰ５９３、ＴＰ５９５、ＴＰ５９６、ＴＰ５９９、ＴＰ６００、ＴＰ６０１、ＴＰ６０２、ＴＰ６０３、ＴＰ６０５、ＴＰ６０６、ＴＰ６０７、ＴＰ６１０、ＴＰ６１１、ＴＰ６１２、ＴＰ６１３、ＴＰ６１４、ＴＰ６１５、ＴＰ６１６、ＴＰ６１７、ＴＰ６１８、ＴＰ６１９、ＴＰ６２０、ＴＰ６２１、ＴＰ６２２、ＴＰ６２３、ＴＰ６２４、ＴＰ６２５、ＴＰ６２６、ＴＰ６２７、ＴＰ６２９、ＴＰ６３１、ＴＰ６３２、ＴＰ６３３、ＴＰ６３４、ＴＰ６３５、ＴＰ６３６、ＴＰ６３７、ＴＰ６３８、ＴＰ６３９、ＴＰ６５７、ＴＰ６５８、ＴＰ６５９、ＴＰ６６０、ＴＰ６６１、ＴＰ６６２、ＴＰ６６３、ＴＰ６６４、ＴＰ６６５、ＴＰ６６６、ＴＰ６６７、ＴＰ６７２、ＴＰ６７３、ＴＰ６７４、ＴＰ６７５、ＴＰ６７６、ＴＰ６７７、ＴＰ６７８、ＴＰ６７９、ＴＰ６８０、ＴＰ６８１、ＴＰ６８２、ＴＰ６８３、ＴＰ６８５、ＴＰ６９３、ＴＰ７００、ＴＰ７０１、ＴＰ７０２、ＴＰ７０４、ＴＰ７０５、ＴＰ７１２、ＴＰ７１３、ＴＰ７３５、ＴＰ７３６、ＴＰ７３７、ＴＰ８１１、ＴＰ８１２、ＴＰ８１３、ＴＰ８１４、ＴＰ８１５、ＴＰ８２５、ＴＰ８２６、ＴＰ８２７およびＴＰ８２８またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは対イオンからなる群から選択される。
もう１つの実施形態においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ６９９およびＴＰ７０３またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオンからなる群から選択される。
もう１つの実施形態においては、本発明は、式
ＨＸ２ＱＧＴＦＸ７ＳＸ９Ｘ１０ＳＸ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７ＡＸ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５ＬＸ２７Ｘ２８Ｘ２９（配列番号１０８）
またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオン
［式中、Ｘ２は、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ−Ｓｅｒまたはアルファ−メチル−Ｌ−セリン（αＭＳ）である；Ｘ７は、Ｔｈｒ、ＰｈｅまたはＬｅｕである；Ｘ９は、ＡｓｐまたはＧｌｕである；Ｘ１０は、Ｔｙｒ、脂肪酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、脂肪二酸に結合しているｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）、脂肪酸に結合しているＬｙｓ（ただし、この場合、２０位または２４位のアミノ酸は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである）、または脂肪酸に結合しているｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）（ただし、この場合、２４位のアミノ酸は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである）である；Ｘ１２は、ＬｙｓまたはＧｌｕである；Ｘ１３は、Ｔｙｒ、ＬｅｕまたはＬｙｓである；Ｘ１４は、ＬｅｕまたはＡｓｐである；Ｘ１５は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、アルファ−メチル−Ｌ−アスパラギン酸（αＭＤ）またはアルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）である；Ｘ１６は、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、ＡｒｇまたはＬｙｓである；Ｘ１７は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＬｅｕまたはＡｌａである；Ｘ１９は、ＡｌａまたはＧｌｎである；Ｘ２０は、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）、または脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）である；Ｘ２１は、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、アルファ−メチル−Ｌ−アスパラギン酸（αＭＤ）、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ２２は、Ｐｈｅ、Ｖａｌまたはアルファ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（αＭＦ）である；Ｘ２３は、ＶａｌまたはＧｌｎである；Ｘ２４は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ２５は、Ｔｒｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−トリプトファン（αＭＷ）である；Ｘ２７は、Ｌ−メチオニンスルホン（２）またはＬｅｕである；Ｘ２８は、Ａｓｐ、アルファ−メチル−Ｌ−アスパラギン酸（αＭＤ）、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、γ−グルタミン酸（γＥ）、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ２９は、Ｔｈｒ−ＯＨ、Ｔｈｒ−ＮＨ２またはＴｈｒ（Ｌｙｓ−γ−グルタミン酸）ＮＨ２である；
ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ１０、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４またはＸ２８の１つまたは２つのみが脂肪二酸に結合している］
を含むＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドを提供する。
１つの実施形態においては、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ１０、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４またはＸ２８の１つは脂肪二酸に結合している。もう１つの実施形態においては、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ１０、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４またはＸ２８の２つは、脂肪二酸に結合している。
もう１つの実施形態においては、Ｘ２は、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、またはアルファ−メチル−Ｌ−セリン（αＭＳ）である。もう１つの実施形態においては、Ｘ２はアルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）である。もう１つの実施形態においては、Ｘ２はアルファ−メチル−Ｌ−セリン（αＭＳ）である。もう１つの実施形態においては、Ｘ２はＤ−Ｓｅｒである。
もう１つの実施形態においては、Ｘ７はＴｈｒである。もう１つの実施形態においては、Ｘ７はＰｈｅである。もう１つの実施形態においては、Ｘ７はＬｅｕである。
もう１つの実施形態においては、Ｘ９はＡｓｐである。もう１つの実施形態においては、Ｘ９はＧｌｕである。
もう１つの実施形態においては、Ｘ１０は、脂肪酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、脂肪二酸に結合しているｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）、脂肪酸に結合しているＬｙｓ（ただし、この場合、２０位または２４位のアミノ酸は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである）、または脂肪酸に結合しているｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）（ただし、この場合、２４位のアミノ酸は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである）である。もう１つの実施形態においては、Ｘ１０は、脂肪酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、脂肪二酸に結合しているｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）、脂肪酸に結合しているＬｙｓ（ただし、この場合、２０位または２４位のアミノ酸は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである）、または脂肪酸に結合しているｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）（ただし、この場合、２４位のアミノ酸は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである）である。もう１つの実施形態においては、Ｘ１０は、脂肪二酸に結合しているｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）、脂肪酸に結合しているＬｙｓ（ただし、この場合、２０位または２４位のアミノ酸は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである）、または脂肪酸に結合しているｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）（ただし、この場合、２４位のアミノ酸は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである）である。もう１つの実施形態においては、Ｘ１０は、脂肪二酸に結合しているｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）である。もう１つの実施形態においては、Ｘ１０は、脂肪酸に結合しているｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）（ただし、この場合、２４位のアミノ酸は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである）である。もう１つの実施形態においては、Ｘ１０は、脂肪酸に結合しているＬｙｓ（ただし、この場合、２０位または２４位のアミノ酸は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである）、または脂肪酸に結合しているｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）（ただし、この場合、２４位のアミノ酸は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである）である。もう１つの実施形態においては、Ｘ１０はＴｙｒである。
もう１つの実施形態においては、Ｘ１２はＬｙｓである。もう１つの実施形態においては、Ｘ１２はＧｌｕである。
もう１つの実施形態においては、Ｘ１３はＴｙｒまたはＬｅｕである。もう１つの実施形態においては、Ｘ１３はＴｙｒである。もう１つの実施形態においては、Ｘ１３はＬｅｕである。もう１つの実施形態においては、Ｘ１３はＬｙｓである。
もう１つの実施形態においては、Ｘ１４はＬｅｕである。もう１つの実施形態においては、Ｘ１４はＡｓｐである。
もう１つの実施形態においては、Ｘ１５はＡｓｐである。もう１つの実施形態においては、Ｘ１５はＧｌｕである。もう１つの実施形態においては、Ｘ１５は□ＭＤである。もう１つの実施形態においては、Ｘ１５はアルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）である。
もう１つの実施形態においては、Ｘ１６は、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）またはＡｌａである。もう１つの実施形態においては、Ｘ１６はアルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）である。もう１つの実施形態においては、Ｘ１６はＡｌａである。もう１つの実施形態においては、Ｘ１６はＧｌｕである。もう１つの実施形態においては、Ｘ１６はＳｅｒである。もう１つの実施形態においては、Ｘ１６はＡｒｇである。もう１つの実施形態においては、Ｘ１６はＬｙｓである。
もう１つの実施形態においては、Ｘ１７はＡｒｇである。もう１つの実施形態においては、Ｘ１７はＬｙｓである。もう１つの実施形態においては、Ｘ１７はＬｅｕである。もう１つの実施形態においては、Ｘ１７はＡｌａである。
もう１つの実施形態においては、Ｘ１９はＡｌａである。もう１つの実施形態においては、Ｘ１９はＧｌｎである。
もう１つの実施形態においては、Ｘ２０は、Ｇｌｎ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）である。もう１つの実施形態においては、Ｘ２０はＧｌｎである。もう１つの実施形態においては、Ｘ２０はＬｙｓである。もう１つの実施形態においては、Ｘ２０は、脂肪二酸に結合しているｐＡＦである。もう１つの実施形態においては、Ｘ２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである。もう１つの実施形態においては、Ｘ２０は、脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）である。
もう１つの実施形態においては、Ｘ２１は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである。もう１つの実施形態においては、Ｘ２１はＡｓｐである。もう１つの実施形態においては、Ｘ２１はＧｌｕである。もう１つの実施形態においては、Ｘ２１はＰｈｅである。もう１つの実施形態においては、Ｘ２１は□ＭＤである。もう１つの実施形態においては、Ｘ２１は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである。もう１つの実施形態においては、Ｘ２１は、脂肪二酸に結合しているｐＡＦである。
もう１つの実施形態においては、Ｘ２２はＰｈｅである。もう１つの実施形態においては、Ｘ２２は□ＭＦである。もう１つの実施形態においては、Ｘ２２はＶａｌである。
もう１つの実施形態においては、Ｘ２３はＶａｌである。もう１つの実施形態においては、Ｘ２３はＧｌｎである。
もう１つの実施形態においては、Ｘ２４はＧｌｎである。もう１つの実施形態においては、Ｘ２４は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである。もう１つの実施形態においては、Ｘ２４は、Ｋ（ＰＥＧ２ＰＥＧ２γＥＣ１８−ＯＨ）である。もう１つの実施形態においては、Ｘ２４は、脂肪二酸に結合しているｐＡＦである。もう１つの実施形態においては、Ｘ２４はＧｌｕである。
もう１つの実施形態においては、Ｘ２５はＴｒｐである。もう１つの実施形態においては、Ｘ２５はアルファ−メチル−Ｌ−トリプトファン（αＭＷ）である。
もう１つの実施形態においては、Ｘ２７はＬ−メチオニンスルホン（２）である。もう１つの実施形態においては、Ｘ２７はＬｅｕである。
もう１つの実施形態においては、Ｘ２８は、Ａｓｐ、アルファ−メチル−Ｌ−アスパラギン酸（αＭＤ）、Ｇｌｕ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである。もう１つの実施形態においては、Ｘ２８はＡｓｐである。もう１つの実施形態においては、Ｘ２８は、アルファ−メチル−Ｌ−アスパラギン酸（αＭＤ）である。もう１つの実施形態においては、Ｘ２８はＧｌｕである。もう１つの実施形態においては、Ｘ２８は、脂肪二酸に結合しているｐＡＦである。
もう１つの実施形態においては、Ｘ２８は、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ａｌａ、Ｌｙｓ、□−Ｇｌｕ、または脂肪二酸に結合しているＬｙｓである。もう１つの実施形態においては、Ｘ２８はアルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）である。もう１つの実施形態においては、Ｘ２８はＡｌａである。もう１つの実施形態においては、Ｘ２８はＬｙｓである。もう１つの実施形態においては、Ｘ２８は□−Ｇｌｕである。もう１つの実施形態においては、Ｘ２８は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである。
もう１つの実施形態においては、Ｘ２９はＴｈｒ−ＯＨである。もう１つの実施形態においては、Ｘ２９はＴｈｒ−ＮＨ２である。もう１つの実施形態においては、Ｘ２９はＴｈｒ（Ｌｙｓ−γ−グルタミン酸）ＮＨ２である。もう１つの実施形態においては、Ｘ２９は、Ｔｈｒ−ＯＨまたはＴｈｒ−ＮＨ２である。もう１つの実施形態においては、Ｘ２９は、Ｔｈｒ−ＯＨまたはＴｈｒ（Ｌｙｓ−γ−グルタミン酸）ＮＨ２である。
もう１つの実施形態においては、Ｘ２９は、Ｔｈｒ−ＮＨ２またはＴｈｒ（Ｌｙｓ−γ−グルタミン酸）ＮＨ２である。
もう１つの実施形態においては、脂肪二酸は、Ｃ１６、Ｃ１８またはＣ２０脂肪二酸を含む。
もう１つの実施形態においては、脂肪二酸は、ガンマ−Ｇｌｕリンカーを介してＬｙｓまたはｐＡＦに結合している。
もう１つの実施形態においては、脂肪二酸は、ガンマ−Ｇｌｕリンカー、ＰＥＧ２ガンマ−Ｇｌｕリンカー、ＰＥＧ５ガンマ−Ｇｌｕリンカー、ＰＥＧ２ＰＥＧ２−ガンマ−Ｇｌｕリンカー、ＰＥＧ２ＰＥＧ２ＰＥＧ２ガンマ−Ｇｌｕリンカーを介してＬｙｓまたはｐＡＦに結合しており、ここで、ＰＥＧ２は、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸であり、ＰＥＧ５は、１−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−酸である。
もう１つの実施形態においては、脂肪二酸は、ＰＥＧ２ガンマ−Ｇｌｕリンカー、ＰＥＧ５ガンマ−Ｇｌｕリンカー、ＰＥＧ２ＰＥＧ２−ガンマ−Ｇｌｕリンカー、ＰＥＧ２ＰＥＧ２ＰＥＧ２ガンマ−Ｇｌｕリンカーを介してＬｙｓに結合しており、ここで、ＰＥＧ２は、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸であり、ＰＥＧ５は、１−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−酸である。
もう１つの実施形態においては、脂肪二酸は、ガンマ−Ｇｌｕリンカー、ＰＥＧ２ガンマ−Ｇｌｕリンカー、ＰＥＧ２ＰＥＧ２−ガンマ−Ｇｌｕリンカー、ＰＥＧ２ＰＥＧ２ＰＥＧ２ガンマ−Ｇｌｕリンカーを介してｐＡＦに結合しており、ここで、ＰＥＧ２は、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸であり、ＰＥＧ５は、１−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−酸である。
もう１つの実施形態においては、脂肪二酸は、ＰＥＧ５ガンマ−Ｇｌｕリンカー、ＰＥＧ２ＰＥＧ２−ガンマ−ＧｌｕリンカーまたはＰＥＧ２ＰＥＧ２ＰＥＧ２ガンマ−Ｇｌｕリンカーを介してＬｙｓまたはｐＡＦに結合しており、ここで、ＰＥＧ２は、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸であり、ＰＥＧ５は、１−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−酸である。
もう１つの実施形態においては、脂肪二酸は、ＰＥＧ５ガンマ−Ｇｌｕリンカー、ＰＥＧ２ＰＥＧ２−ガンマ−ＧｌｕリンカーまたはＰＥＧ２ＰＥＧ２ＰＥＧ２ガンマ−Ｇｌｕリンカーを介してＬｙｓに結合しており、ここで、ＰＥＧ２は、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸であり、ＰＥＧ５は、１−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−酸である。
もう１つの実施形態においては、脂肪二酸は、ＰＥＧ２ＰＥＧ２−ガンマ−Ｇｌｕリンカーを介してｐＡＦに結合しており、ここで、ＰＥＧ２は、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸である。
もう１つの実施形態においては、脂肪酸はＣ１６脂肪酸を含む。
もう１つの実施形態においては、脂肪酸は、ガンマ−Ｇｌｕ−ガンマ−Ｇｌｕリンカーを介してＬｙｓまたはｐＡＦに結合している。
もう１つの実施形態においては、脂肪酸は、ガンマ−Ｇｌｕリンカーを介してＬｙｓまたはｐＡＦに結合している。
もう１つの実施形態においては、脂肪酸は、Ｃ１８脂肪二酸を含む。
もう１つの実施形態においては、脂肪二酸は、トリアゾールＰｅｇ２Ｐｅｇ２−ガンマ−Ｇｌｕリンカーを介してノルロイシン（Ｎｌｅ）に結合している。
もう１つの実施形態においては、脂肪酸は、Ｃ１５またはＣ１６脂肪酸を含む。
もう１つの実施形態においては、脂肪酸は、トリアゾールリンカー、トリアゾールガンマ−Ｇｌｕリンカーまたはトリアゾール−Ｃ４アルキル−Ｌｙｓリンカーを介してノルロイシン（Ｎｌｅ）に結合している。
もう１つの実施形態においては、各コアゴニストペプチドに関し、Ｘ１０、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４またはＸ２８の１つまたは２つが脂肪二酸に結合しており、ＷＯ２０１７０７４７９８の表１に開示されているペプチドを除く。
もう１つの実施形態においては、各コアゴニストペプチドに関し、Ｘ１０、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４またはＸ２８の２つが脂肪二酸に結合しており、ＷＯ２０１７０７４７９８の表１に開示されているペプチドを除く。
もう１つの実施形態においては、各コアゴニストペプチドに関し、Ｘ１０、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４またはＸ２８の１つのみが脂肪二酸に結合しており、ＷＯ２０１７０７４７９８の表１に開示されているペプチドを除く。
もう１つの実施形態においては、請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ５６４、ＴＰ５６５、ＴＰ５７９、ＴＰ５８３、ＴＰ５８４、ＴＰ５７５、ＴＰ５７８、ＴＰ５８０、ＴＰ５８１、ＴＰ５８２、ＴＰ５８５、ＴＰ５８８、ＴＰ５８９、ＴＰ５９０、ＴＰ５９２、ＴＰ５９４、ＴＰ５７６、ＴＰ５７７、ＴＰ５８６、ＴＰ５８７、ＴＰ５９１、ＴＰ５９３、ＴＰ５９５、ＴＰ５９６、ＴＰ５９７、ＴＰ５９８、ＴＰ５９９、ＴＰ６００、ＴＰ６０１、ＴＰ６０２、ＴＰ６０３、ＴＰ６０４、ＴＰ６０５、ＴＰ４４３、ＴＰ６０６、ＴＰ６０７、ＴＰ６０８、ＴＰ６０９、ＴＰ６１０、ＴＰ６１１、ＴＰ６１２、ＴＰ６１３、ＴＰ６１４、ＴＰ６１５、ＴＰ６１６、ＴＰ６１７、ＴＰ６１８、ＴＰ６１９、ＴＰ６２０、ＴＰ６２１、ＴＰ６２２、ＴＰ６２３、ＴＰ６２４、ＴＰ６２５、ＴＰ６２６、ＴＰ６２７、ＴＰ６２８、ＴＰ６２９、ＴＰ６３０、ＴＰ６３１、ＴＰ６３２、ＴＰ６３３、ＴＰ６３５、ＴＰ６３６、ＴＰ６３７、ＴＰ６３８、ＴＰ６３９、ＴＰ６４０、ＴＰ６５７、ＴＰ６５８、ＴＰ６５９、ＴＰ６６０、ＴＰ６６１、ＴＰ６６２、ＴＰ６６３、ＴＰ６６４、ＴＰ６６５、ＴＰ６６６、ＴＰ６６７、ＴＰ６７２、ＴＰ６７３、ＴＰ６７４、ＴＰ６７５、ＴＰ６７６、ＴＰ６７７、ＴＰ６７８、ＴＰ６７９、ＴＰ６８０、ＴＰ６８１、ＴＰ６８２、ＴＰ６８３、ＴＰ６８５、ＴＰ６９３、ＴＰ６９９、ＴＰ７００、ＴＰ７０１、ＴＰ７０２、ＴＰ７０３、ＴＰ７０４、ＴＰ７０５、ＴＰ７１２、ＴＰ７１３、ＴＰ７３５、ＴＰ７３６、ＴＰ７３７、ＴＰ８１１、ＴＰ８１２、ＴＰ８１３、ＴＰ８１４、ＴＰ８１５、ＴＰ８２５、ＴＰ８２６、ＴＰ８２７、ＴＰ８２８、ＴＰ８２９、ＴＰ８３０およびＴＰ８３１またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは対イオンからなる群から選択される。
もう１つの実施形態においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ６９９およびＴＰ７０３またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは対イオンからなる群から選択される。
もう１つの実施形態においては、請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ５７５、ＴＰ５９７、ＴＰ６０４、ＴＰ６０８、ＴＰ６０９、ＴＰ６１５、ＴＰ６１７、ＴＰ６３０、ＴＰ６４０、ＴＰ６７２、ＴＰ６７６、ＴＰ６８０、ＴＰ７０４、ＴＰ７１２およびＴＰ８１３またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは対イオンからなる群から選択される。
もう１つの実施形態においては、請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ５７５またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオンである。もう１つの実施形態においては、請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ５９７またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオンである。もう１つの実施形態においては、請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ６０４またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオンである。もう１つの実施形態においては、請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ６０８またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオンである。もう１つの実施形態においては、請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ６０９またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオンである。もう１つの実施形態においては、請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ６１５またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオンである。もう１つの実施形態においては、請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ６１７またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオンである。もう１つの実施形態においては、請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ６３０またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオンである。もう１つの実施形態においては、請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ６４０またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオンである。もう１つの実施形態においては、請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ６７２またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオンである。もう１つの実施形態においては、請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ６７６またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオンである。もう１つの実施形態においては、請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ６８０またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオンである。もう１つの実施形態においては、請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ７０４またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオンである。もう１つの実施形態においては、請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ７１２またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオンである。もう１つの実施形態においては、請求項１に記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドにおいて、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ＴＰ８１３またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオンである。
配列番号１０５、１０６、１０７、１０８、１２３、１２４および１２５により表される前記ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ＷＯ２０１７０７４７９８の表１に開示されているペプチドを除く。
特定の態様においては、脂肪二酸はＣ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９またはＣ２０脂肪二酸を含む。もう１つの態様においては、脂肪二酸は、Ｃ１６またはＣ１８脂肪二酸を含む。
特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ガンマ−Ｇｌｕ、ガンマ−Ｇｌｕリンカーを介してＬｙｓまたはｐＡＦに結合している脂肪二酸を含む。
特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ＰＥＧ２ＰＥＧ２−ガンマ−Ｇｌｕリンカーを介してＬｙｓまたはｐＡＦに結合している脂肪二酸を含み、ここで、ＰＥＧ２は、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸である。
特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、脂肪二酸に結合しているｐＡＦを、Ｘ１０において含む。
特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、Ｃ１６脂肪酸に結合しているＬｙｓと、脂肪二酸に結合している２０位または２４位のＬｙｓとを、Ｘ１０において含む。
特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、脂肪二酸に結合しているｐＡＦまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓを、Ｘ２０において含む。
特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、脂肪二酸に結合しているｐＡＦまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓを、Ｘ２１において含む。
特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、脂肪二酸に結合しているｐＡＦまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓを、Ｘ２４において含む。
特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、脂肪二酸に結合しているｐＡＦまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓを、Ｘ２８において含む。
本発明の範囲内の例示的なＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドを表１に開示する。
Figure 2020535138
Figure 2020535138
Figure 2020535138
Figure 2020535138
リンカーがＰＥＧ２ＰＥＧ２γＥであり、脂肪酸成分がＣ１８−ＯＨを含むＮｌｅ（１，２，３−トリアゾール−５−ＰＥＧ２ＰＥＧ２γＥＣ１８−ＯＨ）の構造は、（ペプチド配列番号９１）：
Figure 2020535138
により表される。
本発明のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、１４〜２０個のメチレン基の脂肪族鎖を含むα，ω−ジカルボン酸（脂肪二酸）に結合しており、ここで、該分子の一端は近位末端であり、他方の末端は遠位末端であり、ここで、近位末端および遠位末端は、共にカルボキシル（ＣＯＯＨ）基を有する。脂肪二酸は、構造ＨＯ２Ｃ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈにより表されることが可能であり、ここで、ｎは、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８である。脂肪二酸には、それぞれ脂肪二酸であるテトラデカン二酸、ヘキサデカン二酸、ヘプタデカン二酸、オクタデカン二酸、ノナデカン二酸およびエイコサン二酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。前記脂肪二酸は以下の構造を有する。
Figure 2020535138
特定の態様においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは更に、該ペプチドの１０位において脂肪酸に結合している。脂肪酸は構造ＨＯ２Ｃ（ＣＨ２）ｎにより表されることが可能であり、ここで、ｎは、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。脂肪酸は以下の構造の１つを有しうる。
Figure 2020535138
ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドの成分として、脂肪二酸の近位末端における酸官能基は、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ結合のリンカーのアミノ基に結合しており、脂肪二酸の遠位末端における酸官能基は、遊離カルボキシル基（ＣＯＯＨ）である。遠位末端におけるＣＯＯＨ基は、血清中の脂肪酸の公知担体である血清アルブミンにそれが非共有結合しうることによりより長い半減期をコアゴニストペプチドにもたらすのに役立つ。ＣＯＯＨ基は作用持続時間を延長させるが、というのも、より低い効率で血清アルブミンに結合して血清アルブミンとのより不安定な非共有結合相互作用を形成する脂肪酸を使用してアシル化されたＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドよりも、それは血清アルブミンとのより良好な非共有結合相互作用をもたらすからである。脂肪二酸が連結部分に結合している場合、それは、その後、脂肪酸成分と称される。
リンカーは、構造
Figure 2020535138
を有する、ガンマ−グルタミン酸（ガンマ−Ｇｌｕ、γＧｌｕまたはγＥ）に連結されたＰＥＧ２（８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸）であることが可能であり、あるいは、リンカーは、構造
Figure 2020535138
を有するガンマ−グルタミン酸−ガンマグルタミン酸（ガンマ−Ｇｌｕ−ガンマ−ＧｌｕまたはγＧｌｕ−γＧｌｕまたはγＥγＥ）であることが可能である。
リンカーはまた、構造
Figure 2020535138
を有する、ガンマ−グルタミン酸（ガンマ−Ｇｌｕ、γＧｌｕまたはγＥ）に連結されたＰｅｇ５（１−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−酸）でありうる。
リンカーがＰＥＧ２ＰＥＧ２γＥであり、脂肪酸成分がＣ１４、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９またはＣ２０を含む、Ｋ（ＰＥＧ２ＰＥＧ２γＥ−脂肪酸）の構造は、
Figure 2020535138
により表され、ここで、ｎは、それぞれ、７、９、１０、１１、１２、１３または１４であり、波線は、コアゴニストペプチド配列における隣接アミノ酸間の結合を表す。
リンカーがＰＥＧ２ＰＥＧ２γＥであり、脂肪酸成分がＣ１４、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９またはＣ２０を含む、ｐＡＦ（ＰＥＧ２ＰＥＧ２γＥ−脂肪酸）の構造は、
Figure 2020535138
により表され、ここで、ｎは、それぞれ、７、９、１０、１１、１２、１３または１４であり、波線は、コアゴニストペプチド配列における隣接アミノ酸間の結合を表す。
リンカーがγＥγＥであり、脂肪酸成分がＣ１４、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９またはＣ２０を含む、Ｋ（γＥγＥ−脂肪酸）の構造は、
Figure 2020535138
により表され、ここで、ｎは、それぞれ、７、９、１０、１１、１２、１３または１４であり、波線は、コアゴニストペプチド配列における隣接アミノ酸間の結合を表す。
コアゴニストペプチドの３０位におけるＫγＥの構造は、
Figure 2020535138
により表され、ここで、波線は、コアゴニストペプチド配列における隣接アミノ酸間の結合を表し、Ｘは、ＯＨまたはＮＨ２である。
本明細書に開示されているＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、ＧＬＰ−１受容体において、天然ＧＬＰ−１と比較して少なくとも約１％（少なくとも約１．５％、２％、５％、７％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％を含む）〜約２００％以上のいずれかの活性を、そして、グルカゴン受容体において、天然グルカゴンと比較して少なくとも約１％（約１．５％、２％、５％、７％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％を含む）〜約５００％以上の活性を有しうる。
幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されているＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、グルカゴン受容体における天然グルカゴンの活性の約１００％、１０００％、１０，０００％、１００，０００％または１，０００，０００％以下を示す。
幾つかの実施形態においては、本明細書に記載されているＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドはＧＬＰ−１受容体における天然ＧＬＰ−１の活性の約１００％、１０００％、１０，０００％、１００，０００％または１，０００，０００％以下を示す。
例示的な実施形態においては、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、グルカゴン受容体における天然グルカゴンの活性の少なくとも１０％およびＧＬＰ−１受容体における天然ＧＬＰ−１の活性の少なくとも５０％、またはグルカゴン受容体における天然グルカゴンの活性の少なくとも４０％およびＧＬＰ−１受容体における天然ＧＬＰ−１の活性の少なくとも４０％、またはグルカゴン受容体における天然グルカゴンの活性の少なくとも６０％およびＧＬＰ−１受容体における天然ＧＬＰ−１の活性の少なくとも６０％を示しうる。
ＧＬＰ−１受容体と比較した場合のグルカゴン受容体に対するＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体ペプチドの選択性は、グルカゴン／ＧＬＰ−１活性の相対比（天然グルカゴンと比較した場合のグルカゴン受容体における該ペプチド類似体の活性を天然ＧＬＰ−１と比較した場合のＧＬＰ−１受容体における該ペプチドの活性で割り算したもの）として示されうる。例えば、グルカゴン受容体における天然グルカゴンの活性の６０％およびＧＬＰ−１受容体における天然ＧＬＰ−１の活性の６０％を示すＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、グルカゴン／ＧＬＰ−１活性の１：１の比を有する。グルカゴン／ＧＬＰ−１活性の例示的な比には、約１：１、１．５：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１もしくは１０：１、または約１：１０、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２もしくは１：１．５が含まれる。一例としては、１０：１のグルカゴン／ＧＬＰ−１活性の比は、ＧＬＰ−１受容体と比較した場合の、グルカゴン受容体に対する１０倍の選択性を示す。同様に、１０：１のＧＬＰ−１／グルカゴン活性の比は、グルカゴン受容体と比較した場合の、ＧＬＰ−１受容体に対する１０倍の選択性を示す。
医薬組成物
更に、個体における代謝障害の治療のために、本明細書に開示されているＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドの１以上の治療的有効量を含む医薬組成物を提供する。そのような障害には、肥満、メタボリックシンドロームまたはＸ症候群、ＩＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病の合併症、例えば網膜症、高血圧症、脂質異常症、心血管疾患、胆石、骨関節炎および特定の形態の癌が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明における肥満関連障害は、肥満に関連している、または肥満により引き起こされる、または肥満から生じる。
「肥満」は、過剰な体脂肪が存在する症状である。肥満の実施上の定義は、身長（メートル）の２乗当たりの体重として算出されるボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）（ｋｇ／ｍ２）に基づいている。「肥満」は、他の点では健康な対象（被験者）が３０ｋｇ／ｍ２以上のボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）を有する症状、または少なくとも１つの併存疾患を有する対象が２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する症状を意味する。「肥満対象」は、３０ｋｇ／ｍ２以上のボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）を有し、他の点では健康な対象、または２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有し、少なくとも１つの併存疾患を有する対象を意味する。「肥満のリスクを有する対象」は、２５ｋｇ／ｍ２〜３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有し、他の点では健康な対象、または２５ｋｇ／ｍ２〜２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有し、少なくとも１つの併存疾患を有する対象を意味する。
肥満に関連したリスクの増加は、アジア人においては、より低いボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）で生じる。日本を含むアジア諸国では、「肥満」は、体重減少を要する又は体重減少により改善するであろう少なくとも１つの肥満誘発性または肥満関連併存疾患を有する対象が、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する症状を意味する。日本を含むアジア諸国では、「肥満対象」は、体重減少を要する又は体重減少により改善するであろう少なくとも１つの肥満誘発性または肥満関連併存疾患を有する、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する対象を意味する。アジア諸国では、「肥満のリスクを有する対象」は、２３ｋｇ／ｍ２〜２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する対象である。
本明細書中で用いる「肥満」なる語は、肥満の前記定義の全てを含むと意図される。
肥満誘発性または肥満関連併存疾患には、ＩＩ型糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性症候群、脂質異常症、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィック症候群、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝；脳梗塞、脳血栓症、一過性脳虚血発作、整形外科的障害、変形性関節炎、腰痛（ｌｕｍｂｏｄｙｎｉａ）、月経異常および不妊が含まれるが、これらに限定されるものではない。特に、併存疾患には、高血圧症、高脂血症、脂質異常症、耐糖能異常、心血管疾患、睡眠時無呼吸、糖尿病および他の肥満関連症状が含まれる。
（肥満および肥満関連障害の）「治療」は、肥満対象の体重を減少または維持させるための、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドの投与を意味する。１つの治療結果は、肥満対象の体重が本発明の化合物の投与の直前のその対象の体重と比較して減少することである。もう１つの治療結果は、ダイエット、運動または薬物療法の結果として既に減少した体重の再増加の予防でありうる。もう１つの治療結果は、肥満関連疾患の発生および／または重症度の低減でありうる。該治療は、適切には、対象による食物またはカロリー摂取の減少、例えば、総食物摂取の減少、または食事の特定の成分（例えば、炭水化物または脂肪）の摂取の減少、および／または栄養吸収の抑制、および／または代謝速度の減少の抑制、および体重減少を要する患者における体重減少をもたらしうる。該治療はまた、代謝速度の変化、例えば、代謝速度の増加（これは、代謝速度の減少の抑制の代わりに、またはそれに加えて生じうる）、および／または通常は体重減少から生じる代謝抵抗性の最小化をもたらしうる。
（肥満および肥満関連障害の）「予防」は、肥満のリスクを有する対象の体重を減少または維持させるための本発明の化合物の投与を意味する。１つの予防結果は、肥満のリスクを有する対象の体重が本発明の化合物の投与の直前のその対象の体重と比較して減少することである。もう１つの予防結果は、ダイエット、運動または薬物療法の結果として既に減少した体重の再増加の予防でありうる。もう１つの予防結果は、肥満のリスクを有する対象における肥満の発生開始の前に治療投与を行った場合の肥満の発生の予防でありうる。もう１つの治療結果は、肥満のリスクを有する対象における肥満の発生開始の前に治療投与を行った場合の肥満関連障害の発生および／または重症度の低減でありうる。更に、既に肥満である対象において治療を開始した場合、そのような治療は肥満関連障害、例えば動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、心血管疾患、変形性関節症、皮膚障害、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および胆石症（これらに限定されるものではない）の発生、進行または重症化を予防しうる。
本発明における肥満関連障害は、肥満に関連している、または肥満により引き起こされる、または肥満から生じる。肥満関連障害の例には、過食および過食症、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度およびインスリン抵抗性の上昇、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常な心臓リズムおよび不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリー症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏患者、正常変異低身長、ターナー症候群、および代謝活性の低下または総除脂肪体重の百分率としての安静時エネルギー消費の減少を示す他の病的症状、例えば、急性リンパ性白血病を有する小児が含まれる。肥満関連障害の他の例としては、Ｘ症候群としても公知であるメタボリック症候群、インスリン抵抗性症候群、性機能および生殖機能不全、例えば不妊症、男性における性腺機能低下症および女性における多毛症、胃腸運動障害、例えば肥満関連胃食道逆流、呼吸器障害、例えば肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、心血管障害、炎症、例えば血管系の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風および腎臓癌が挙げられる。本発明の化合物は、肥満の続発的結果のリスクの低減、例えば、左心室肥大のリスクの低減にも有用である。
本明細書中で用いる「糖尿病」なる語は、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ；Ｉ型糖尿病としても公知）およびインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ；ＩＩ型糖尿病としても公知）の両方を含む。Ｉ型糖尿病またはインスリン依存性糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的な欠乏により生じる。ＩＩ型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病（すなわち、非インスリン依存性糖尿病）は、しばしばインスリンレベルが正常である又は更には上昇している場合にも生じ、インスリンに組織が適切に応答し得ない結果であるらしい。ＩＩ型糖尿病患者のほとんども肥満である。ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病の両方を治療するのに有用である。ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、特にＩＩ型糖尿病の治療に有効である。ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、妊娠糖尿病の治療および／または予防にも有用である。
米国特許第６，８５２，６９０号（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする）は、栄養的有効量の１以上の栄養素またはそれらのいずれかの組合せと１以上のインスリン分泌性ペプチドとを含む製剤を非糖尿病患者に投与することを含む、栄養素の代謝を増強するための方法を開示している。本明細書に開示されているＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドはインスリン分泌性であり、グルコース代謝障害、例えばインスリン抵抗性を示すが明白な糖尿病を有さない患者、および何らかの理由により消化管経由で栄養を摂取できない患者に投与されうる。そのような患者には、手術患者、昏睡症状の患者、ショック症状の患者、消化器疾患を有する患者、消化ホルモン疾患を有する患者などが含まれる。特に、肥満患者、アテローム性動脈硬化症患者、血管疾患患者、妊娠糖尿病を有する患者、肝疾患、例えば肝硬変を有する患者、末端肥大症を有する患者、グルココルチコイド過剰、例えばコルチゾール処置またはクッシング病を有する患者、外傷、事故および手術などの後で生じる活性化対抗制御的ホルモンを有する患者、高トリグリセリド血症を有する患者、ならびに慢性膵炎を有する患者は、本発明に従い患者を低血糖または高血糖にさらすことなく容易かつ適切に栄養供給されうる。特に、そのような患者への投与は、約１６０〜１８０ミリグラム／デシリットル（血中グルコース）のいわゆる腎閾値未満に患者の血漿グルコースを維持しつつ、栄養およびカロリー必要物を可能な限り迅速に患者に運搬するように治療を行うことを目的としている。腎閾値をぎりぎり下回るグルコースレベルを有さない正常患者も前記のとおりに本発明に従い治療されうるが、グルコース代謝異常を有する患者、例えば腎閾値をぎりぎり上回る血漿グルコースレベルを有する高血糖患者も、それらの症状に適した療法が受けられる。特に、断続的な間隔で腎閾値未満の高血糖値を有するそのような患者は、以下のレジメンのいずれかによるインスリン分泌性ペプチドと栄養素との併用療法を受けることが可能である。そのような高血糖に罹患していない正常患者も、本明細書に開示されているＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドを使用して治療されうる。
本明細書に開示されているＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、薬学的に許容される担体と組合された場合、医薬組成物において使用されうる。そのような組成物は、本明細書に開示されている１以上のコアゴニストペプチドの治療的有効量と薬学的に許容される担体とを含む。そのような組成物は（本明細書に開示されているコアゴニストペプチドおよび担体に加えて）希釈剤、充填剤、塩、バッファー、安定剤、可溶化剤、および当技術分野でよく知られた他の物質をも含みうる。本明細書に開示されているコアゴニストペプチドを含む組成物は、塩が薬学的に許容されるものである限り、所望により塩の形態で投与されうる。塩は、合成有機化学の分野の当業者に公知の標準的な方法を用いて製造されうる。
「個体」なる語はヒトおよび伴侶動物または家畜、例えばイヌ、ネコ、ウマなどを含むと意図される。したがって、本明細書に開示されている化合物を含む組成物は、ネコおよびイヌにおける肥満および肥満関連障害を治療または予防するのにも有用である。したがって、「哺乳動物」は、伴侶動物、例えばイヌおよびネコを含む。
薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無毒性塩基または酸、例えば無機または有機塩基および無機または有機酸から製造されうる。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩などが含まれる。特に好ましいのはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機無毒性塩基に由来する塩には、第一、第二および第三級アミン、置換アミン、例えば、天然に存在する置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。「薬学的に許容される塩」なる語は更に、溶解度または加水分解特性を改変するための剤形として使用されうる、或いは、徐放またはプロドラッグ製剤において使用されうる全ての許容される塩、例えば、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、臭化メチル、臭化物、メチル硝酸塩、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、ムカート、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、エストラート、パルミチン酸塩、エシラート、パントテン酸、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニラート、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシラート、トリフルオロ酢酸塩、イソチオナート、トリエチオジド、乳酸塩、パノアート、吉草酸塩などを含む。本明細書においては、本明細書に開示されているＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドに対する言及は、薬学的に許容される塩をも含むと意図されると理解されるであろう。本発明はまた、ナトリウム、アセタートおよびトリフルオロアセタート（これらに限定されるものではない）を含む薬学的に許容される対イオンを含む対イオンを含む。
本明細書中で用いる「薬学的に許容される」なる語は、動物、より詳細にはヒトにおける使用に関して米国連邦政府の規制当局により承認されている又は米国薬局方もしくは他の一般に認められている薬局方に収載されていて、有効成分の生物活性の有効性を阻害しない無毒性物質を意味する。「担体」なる語は、治療用物質と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルを意味し、限定的なものではないが水および油のような無菌液体を含む。担体の特性は投与経路に左右される。本明細書に開示されているＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドは、多量体（例えば、ヘテロ二量体またはホモ二量体）であるか、またはそれ自体もしくは他のペプチドとの複合体でありうる。したがって、本発明の医薬組成物は、そのような多量体または複合体形態の、本明細書に開示されている１以上のコアゴニストペプチドを含みうる。
本明細書中で用いる「治療的有効量」は、有意義な患者の利益、すなわち、関連する医学的症状の治療、治癒、予防もしくは軽減、またはそのような症状の治療、治癒、予防もしくは軽減の率（速度）の増加を示すのに十分な医薬組成物または方法の各有効成分の総量を意味する。この語は、単独で投与される個々の有効成分に適用される場合には、その単独の成分を意味する。この語は、組合せに適用される場合には、組合せて又は連続的に又は同時に投与される場合のいずれであっても治療効果をもたらす有効成分の組合された量を意味する。
医薬組成物は、本明細書に開示されている１以上のコアゴニストペプチド；本明細書に開示されている１以上のコアゴニストペプチドおよび代謝障害を治療するための１以上の他の物質を含むことが可能であり、あるいは本明細書に開示されている１以上のコアゴニストペプチドを含む医薬組成物は、代謝障害を治療するための物質を含む医薬組成物と共に使用されうる。そのような障害には、肥満、メタボリックシンドロームまたはＸ症候群、ＩＩ型糖尿病、糖尿病の合併症、高血圧、脂質異常症、心血管疾患、胆石、骨関節炎および特定の形態の癌が含まれるが、これらに限定されるものではない。
ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドを１以上の他の薬物、ペプチドまたはタンパク質と同時に使用する場合、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドに加えてそのような他の薬物、ペプチドまたはタンパク質を含有する医薬組成物が提供されうる。したがって、本発明の医薬組成物には、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドに加えて１以上の他の有効成分をも含有するものが含まれる。該組成物中に含まれうる他のタンパク質の例には、ヒトインスリン類似体、例えばインスリン・デテミル（ｄｅｔｅｍｉｒ）、インスリン・グラルギン（ｇｌａｒｇｉｎｅ）（Ｕ１００またはＵ３００）、インスリン・レベミル（ｌｅｖｅｍｉｒ）、インスリン・グルリシン（ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）、インスリン・デグルデック（ｄｅｇｌｕｄｅｃ）またはインスリン・リスプロ（ｌｉｓｐｒｏ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書に開示されている１以上のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドを含む医薬組成物を個体に投与する方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外および経口経路が含まれるが、これらに限定されるものではない。該組成物は、いずれかの簡便な経路により、例えば、注入またはボーラス注射、上皮または粘膜皮膚裏層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）、眼を介した吸収などにより投与可能であり、生物学的に活性な他の物質と共に投与されうる。投与は全身投与または局所投与でありうる。
種々の運搬系（デリバリーシステム）が公知であり、本明細書に開示されているＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドを投与するために使用可能であり、それらには、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル内への封入；ミニ細胞；ポリマー；カプセル；錠剤などが含まれるが、これらに限定されるものではない。１つの実施形態において、本明細書に開示されているコアゴニストペプチドは、小胞、特にリポソーム内で運搬されうる。リポソームにおいて、本明細書に開示されているコアゴニストペプチドは、他の薬学的に許容される担体に加えて、水溶液中のラメラ層、不溶性単層、液晶、ミセルとして凝集形態で存在する脂質のような両親媒性物質と組合されうる。リポソーム製剤のための適切な脂質には、モノグリセリド、ジグリセリド、スルファチド、リゾレシチン、リン脂質、サポニン、胆汁酸などが含まれるが、これらに限定されるものではない。そのようなリポソーム製剤の製造は、例えば米国特許第４，８３７，０２８号および米国特許第４，７３７，３２３号に開示されているとおり、当技術分野の技術水準の範囲内である。更にもう１つの実施形態においては、本明細書に開示されているコアゴニストペプチドは、運搬ポンプ（例えば、Ｓａｕｄｅｋら，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９）を参照されたい）および半透過性ポリマー材（例えば、Ｈｏｗａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９）を参照されたい）（これらに限定されるものではない）を含む制御放出（コントロールリリース）系において運搬されうる。また、制御放出系は、全身用量の一部のみによって要件が満たせるように、治療標的（例えば、脳）の近傍に配置されうる。例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｉｎ：Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，１９８４．（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．）を参照されたい。
個々の障害または症状の治療において有効な本明細書に開示されているＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドの１以上を含む組成物の量は、障害または症状の性質に左右され、当技術分野における平均的な技量の当業者によって標準的な臨床技術により決定されうる。また、所望により、最適な投与量範囲を特定することを助けるために、インビトロアッセイが使用されうる。製剤中で使用される厳密な用量は、投与経路、および疾患または障害の全体的重症度にも左右され、実施者の判断および各患者の状況に応じて決定されるべきである。最終的には、担当医師が各患者を治療するために使用される組成物の量を決定する。最初は、担当医師は低い用量の組成物を投与し、患者の応答を観察するであろう。患者に最適な治療効果が得られるまで、該組成物のより大きな用量を投与することが可能であり、その時点で投与量をそれ以上は増加させない。一般に、哺乳動物の場合の１日量の範囲は、単一用量または分割用量において、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。一方、幾つかの場合には、これらの範囲を超える投与量を使用することが必要かもしれない。しかし、本明細書に開示されている１以上のコアゴニストペプチドを含む組成物の静脈内投与のための適切な投与量範囲は、一般に、活性化合物約５〜５００マイクログラム（μｇ）／キログラム（Ｋｇ）体重である。鼻腔内投与のための適切な投与量範囲は、一般に、約０．０１ｐｇ／ｋｇ体重〜１ｍｇ／ｋｇ体重である。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から得られた用量反応曲線から外挿されうる。坐剤は、一般に、０．５重量％〜１０重量％の範囲の有効成分を含有し、経口製剤は、好ましくは、１０％〜９５％の有効成分を含有する。該ペプチドは、1日１回〜４回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回または週１回（これらに限定されるものではない）を含むレジメンで投与されうる。最終的には、担当医師が、本発明の本明細書に記載の１以上のコアゴニストペプチドを含む組成物を使用する治療の適切な継続期間を決定する。投与量は個々の患者の年齢、体重および応答によっても変動するであろう。
更に、本明細書に開示されているコアゴニストペプチドおよび医薬組成物の成分の１以上が充填された１以上の容器を含む医薬パックまたはキットを提供する。所望により、医薬または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関により定められた形態の通知書が、そのような容器に付随していてもよく、その通知書は、ヒトへの投与に関する、製造、使用または販売の機関による承認を表す。
本発明は更に、患者における代謝疾患または障害を治療するための前記ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドのいずれかの１以上を含む組成物の有効量を患者に投与することを含む、代謝疾患または障害に対する患者の治療方法を提供する。
特定の態様においては、代謝疾患または障害は、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満である。特定の態様においては、糖尿病は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。特定の態様においては、患者は、２以上の代謝疾患または障害、例えば糖尿病およびＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤまたは肥満；肥満およびＮＡＳＨまたはＮＡＦＬＤ；糖尿病、ＮＡＳＨおよび肥満；糖尿病、ＮＡＦＬＤおよび肥満；または糖尿病および肥満を有する。
本発明は更に、代謝疾患または障害の治療用の医薬の製造のための、前記ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドのいずれかの１つの使用を提供する。
本発明は更に、代謝疾患または障害の治療用の医薬の製造のための、前記ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドのいずれかの１つの使用を提供する。
特定の態様においては、代謝疾患または障害は、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満である。特定の態様においては、糖尿病は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。特定の態様においては、医薬は、２以上の代謝疾患または障害、例えば糖尿病およびＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤまたは肥満；肥満およびＮＡＳＨまたはＮＡＦＬＤ；糖尿病、ＮＡＳＨおよび肥満；糖尿病、ＮＡＦＬＤおよび肥満；または糖尿病および肥満の治療のためのものである。
更に、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドを含む前記組成物の任意１つの有効量を患者または個体に投与し、そして、インスリンまたはインスリン類似体を含む組成物の有効量を患者または個体に投与して、患者または個体における代謝疾患または障害を治療することを含む、患者または個体における代謝疾患または障害の治療方法を提供する。
特定の態様においては、インスリンまたはインスリン類似体を含む組成物を投与する時点より前の時点で、ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドを含む組成物を投与する。もう１つの態様においては、コアゴニストペプチドを含む組成物を投与する時点より前の時点で、インスリンまたはインスリン類似体を含む組成物を投与する。更にもう１つの態様においては、インスリンまたはインスリン類似体を含む組成物を投与するのと同時に、コアゴニストペプチドを含む組成物を投与する。
特定の態様においては、インスリンは、ヒトインスリンまたはインスリン類似体、例えばインスリン・デテミル（ｄｅｔｅｍｉｒ）、インスリン・グラルギン（ｇｌａｒｇｉｎｅ）（Ｕ１００またはＵ３００）、インスリン・レベミル（ｌｅｖｅｍｉｒ）、インスリン・グルリシン（ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）、インスリン・デグルデック（ｄｅｇｌｕｄｅｃ）またはインスリン・リスプロ（ｌｉｓｐｒｏ）である。
特定の態様においては、代謝疾患または障害は、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満である。特定の態様においては、糖尿病は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。特定の態様においては、患者は、２以上の代謝疾患または障害、例えば糖尿病およびＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤまたは肥満；肥満およびＮＡＳＨまたはＮＡＦＬＤ；糖尿病、ＮＡＳＨおよび肥満；糖尿病、ＮＡＦＬＤおよび肥満；または糖尿病および肥満を有する。
本発明は更に、前記ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドのいずれか１つ、インスリンまたはインスリン類似体および薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。
本発明は更に、前記ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドのいずれか１つ、インスリンまたはインスリン類似体および薬学的に許容される担体を含む組成物の、代謝疾患または障害の治療のための使用を提供する。
特定の態様においては、代謝疾患または障害は、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満である。更に詳細な態様においては、糖尿病は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。
本発明は更に、前記ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドのいずれか１つ、インスリンまたはインスリン類似体および薬学的に許容される担体を含む組成物の、代謝疾患または障害の治療用の医薬の製造ための使用を提供する。
特定の態様においては、インスリン類似体は、インスリン・デテミル（ｄｅｔｅｍｉｒ）、インスリン・グラルギン（ｇｌａｒｇｉｎｅ）（Ｕ１００またはＵ３００）、インスリン・レベミル（ｌｅｖｅｍｉｒ）、インスリン・グルリシン（ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）、インスリン・デグルデック（ｄｅｇｌｕｄｅｃ）またはインスリン・リスプロ（ｌｉｓｐｒｏ）を含む。
特定の態様においては、代謝疾患または障害は、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満である。更に詳細な態様においては、糖尿病は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病である。
以下の実施例は、本発明の更なる理解を促すことを意図したものである。
実施例１
Ｒｉｎｋ−アミドＰＥＧ−ＰＳ樹脂（Ｃｈａｍｐｉｏｎ，Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；ローディング０．２８ｍｍｏｌ／ｇ）またはＲｉｎｋ−アミドＰＳ樹脂（ＣｈｅｍＩｍｐｅｘ ローディング０．４７ｍｍｏｌ／ｇ）を使用して、１５０μｍｏｌのスケールのペプチド・マルチシンセサイザー・シンフォニー（Ｓｙｍｐｈｏｎｙ）（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）でのＦｍｏｃ／ｔ−Ｂｕ化学法を用いる固相合成により、表１のペプチドを合成した。
全てのアミノ酸を、ＤＭＦ中に０．３Ｍの濃度で溶解させた。アミノ酸を、ＤＭＦ中の等モル量のＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）の溶液（０．３Ｍ）およびＮＭＰ中の２倍モル過剰のＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の溶液（２Ｍ）で活性化させた。樹脂非含有アミノ基に対して、５倍過剰の活性化アミノ酸で、一般には１時間アシル化反応を行い、ここで、Ｈｉｓ１からＴｈｒ７まで、およびＦ２２からＶ２３まで、およびＤ／Ｅ１５からＡｉｂ１６まで（Ａｉｂ１６を含有する配列に関して）、二重の４５分間のアシル化反応を行った。
側鎖保護基は以下のとおりであった：Ａｓｐ、αＭＤ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、αＭＳ、Ｄ−Ｓｅｒ、ＴｈｒおよびＴｙｒのためのｔｅｒｔ−ブチル；ＧｌｎおよびＨｉｓのためのトリチル；Ｌｙｓ、Ｔｒｐのためのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ならびにＡｒｇのための２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル。Ｈｉｓは、配列構築の最後にＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨとして導入された。アミノ酸２（Ｌ−メチオニン−スルホン）は、Ｆｍｏｃ−Ｌ−メチオニン−スルホン−ＣＯＯＨのアシル化により導入された。アルファメチルアミノ酸を含有する配列の全ての配列に関して、アルファメチルアミノ酸および対応する後続残基の取り込みは、ＨＯＡｔ（ヒドロキシベンゾアザトリアゾール）およびＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド）との手動カップリングにより行われた。リジンまたはｐＡＦ（ｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン）のリンカー−脂質誘導体化に用いられる位置は、側鎖アミノ基上にＤｄｅ［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル］またはＡｌｌｏｃ（アリルオキシ−カルボニル）保護基と共に導入された。配列番号９１においては、リンカー誘導体化に用いられる位置は、ＨＯＡｔ、ＤＩＣを使用する手動カップリングとして、Ｆｍｏｃ−Ｎｌｅ（１，２，３−トリアゾール−５−ＰＥＧ２−ＮＨ−ｉｖＤｄｅ）として取り込まれた。二重脂質を有する配列である配列番号２５、２９および３０に関しては、１０位はＬｙｓ（Ａｌｌｏｃ）−ＯＨとして取り込まれ、脂質二酸誘導体化の第２の位置はＬｙｓ（Ｄｄｅ）−ＯＨとして取り込まれた。ｐＡＦ［Ｆｍｏｃ−４−（Ｄｄｅ−アミノメチル）−フェニルアラニン］およびＦｍｏｃ−Ｎｌｅ（１，２，３−トリアゾール−５−ＰＥＧ２−ＮＨ−ｉｖＤｄｅ）アミノ酸は、後述のとおりに合成された。
配列構築の最後にリンカー／脂質誘導体化を進めるために、ｐＡＦ（Ｄｄｅ）またはＬｙｓ（Ｄｄｅ）またはＮｌｅ（１，２，３−トリアゾール−５−ＰＥＧ２−ＮＨ−ｉｖＤｄｅ）のいずれかのＤｄｅ保護基を、ＤＭＦ中の２％ヒドラジンの処理により除去した。ＬｙｓまたはｐＡＦまたはＮｌｅ（１，２，３−トリアゾール−５−ＰＥＧ２−ＮＨ２）の側鎖を、ＨＯＡｔおよびＤＩＣを活性化剤として使用して、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ（γ−グルタミン酸）、Ｆｍｏｃ−ＰＥＧ２［８−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル−アミノ）−３，６−ジオキサオクタン酸］および脂質二酸（；ヘキサデカン二酸；；オクタデカン二酸；；エイコサン二酸）の取り込みにより、種々のリンカーおよび脂肪二酸で誘導体化した。
二重脂質化配列番号２５、２９、３０の場合、Ｌｙｓ１０からのＡｌｌｏｃ保護基を、まず、ＤＣＭ（ジクロロメタン）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＰｈＳｉＨ３での処理により除去し、ついでＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ（γ−グルタミン酸）およびヘキサン酸で誘導体化した。ついで、その他のＬｙｓからのＤｄｅの脱保護およびそれに続くリンカー／脂質二酸での誘導体化を、その他の脂質化類似体に関して前記に記載されているとおりに行った。
合成の終了時に、乾燥ペプチド樹脂を、２５ｍＬの切断混合物、８８％ＴＦＡ、５％フェノール、２％トリイソプロピルシランおよび５％水で室温で１．５時間個別に処理した。各樹脂を濾過し、ついで冷メチル−ｔ−ブチルエーテルに加えて、ペプチドを沈殿させた。遠心分離後、ペプチドペレットを新鮮な冷メチル−ｔ−ブチルエーテルで洗浄して、有機スカベンジャーを除去した。このプロセスを２回繰り返した。最終ペレットを乾燥させ、Ｈ２Ｏ、２０％アセトニトリルに再懸濁させ、凍結乾燥した。分取用Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａｐａｋ Ｃ４（４０×２００ｍｍ、１５μｍ、３００オングストローム）を使用し、溶離液として（Ａ）水中の０．１％ＴＦＡおよび（Ｂ）アセトニトリル中の０．１％ ＴＦＡを使用する逆相ＨＰＬＣにより、粗ペプチド（３ｍＬのＤＭＳＯ中の１４０ｍｇ）を精製した。
溶媒としてＨ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ（Ａ）およびＣＨ３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ（Ｂ）を使用して、ＢＥＨ３００ Ｃ４ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｗａｔｅｒｓカラム ２．１×１００ｍｍ、１．７μｍを使用するＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓクロマトグラフで、分析用ＨＰＬＣを４５℃で行った。ペプチドをＡｃｑｕｉｔｙ ＳＱ検出器でのエレクトロスプレー質量分析により特徴づけした。
Ｆｍｏｃ−４−（Ｄｄｅ−アミノメチル）−フェニルアラニンの合成。
Figure 2020535138
Ｆｍｏｃ−４−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−フェニルアラニンを、ＤＣＭ／ＴＦＡ ２／１中で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで処理して固体を得た。得られた粗物質をＥｔＯＨ（１９ｍＭ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５当量）およびジメドン（Ｄｉｍｅｄｏｎｅ）（１．１当量）を反応混合物に加えた。６０℃で３時間後、溶液をＴＦＡでｐＨ４に酸性化した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔで処理し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、最終生成物を黄色油として得、これを更にＥｔ２Ｏで処理して固体を得た。
溶媒としてＨ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ（Ａ）およびＣＨ３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ（Ｂ）を使用し、以下の勾配：１０％Ａから１０％Ｂまで１分間、１０％Ｂから９０％Ｂまで４分間（流速０．４ｍＬ／分）を用いて、ＢＥＨ３００ Ｃ４ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×１００ｍｍ、１．７μｍを使用するＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓクロマトグラフで、最終化合物を４５℃で特徴づけした。保護されたアミノ酸を、Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＱ検出器でのエレクトロスプレー質量分析により特徴づけした（実測分子量：５８１．５Ｄａ；予想分子量：５８０．６７Ｄａ）。
Ｆｍｏｃ−Ｎｌｅ（１，２，３−トリアゾール−５−ＰＥＧ２−ＮＨ−ｉｖＤｄｅ
Figure 2020535138
の合成は以下のとおりであった。
Figure 2020535138
エタノール（１５ｍＬ）中の２−（２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）エトキシ）エタンアミン（２５０ｍｇ，１．７４６ｍｍｏｌ）および５，５−ジメチル−２−（３−メチルブタノイル）シクロヘキサン−１，３−ジオン（０．７６３ｍＬ，３．４９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＴＦＡ（０．０１３ｍＬ，０．１７５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ついで混合物を２４時間還流し、溶媒を回転蒸発（ロータリーエバポレーション）させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中の０〜１５％メタノール）で精製して、５，５−ジメチル−２−（３−メチル−１−（（２−（２−（プロパ−２−イン−１−ロキシ）エトキシ）エチル）アミノ）ブチリデン）シクロヘキサン−１，３−ジオンを淡黄色油として収率８２％で得た。
Figure 2020535138
Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｎ３）−ＯＨ（５００ｍｇ，１．２６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（ジクロロメタン）溶液を、水中のＮａＨＣＯ３（１当量）の溶液（３ｍＬ／ｍｍｏｌのＮａＨＣＯ３）にゆっくりと加えた。これをＤＣＭ中のＴＢＡＢ（臭化テトラブチルアンモニウム；１当量）および臭化アリル（５．２８当量）（１．１ｍＬ／ｍｍｏｌの臭化アリル）の溶液に加えた。エマルジョンを室温で２４時間激しく撹拌し、ＤＣＭで３回抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘキサン０〜５０％）により精製して、生成物（Ｓ）−アリル２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−６−アジドヘキサノアートを白色固体として収率９２％で得た。
Figure 2020535138
グローブボックス内で、Ｃｐ＊ＲｕＣｌ（ＰＰｈ３）２（６５．６ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を、セプタムキャップ付きのマイクロ波チューブに加えた。ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。５，５−ジメチル−２−（３−メチル−１−（（２−（２−（プロパ−２−イン−１−ロキシ）エトキシ）エチル）アミノ）ブチリデン）シクロヘキサン−１，３−ジオン（３６０ｍｇ，１．０３０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解し、触媒溶液に加えた。最後に、ジオキサン（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）−アリル ２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−６−アジドヘキサノアート（４４８ｍｇ，１．０３０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。反応物を、油浴内で６０℃で１２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘキサン０〜６０％、ついでジクロロメタン／メタノール０〜２０％）により精製して、生成物である（Ｓ）−アリル２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−６−（５−（（２−（２−（（１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル）アミノ）エトキシ）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ヘキサノアートを淡黄色固体として収率６０％で得た。
Ｎｌｅ（１，２，３−トリアゾール−４−Ｃ１５）の合成
リンカーがＣ１５アルキルであるＮｌｅ（１，２，３−トリアゾール−４−Ｃ１５）の構造は、
Figure 2020535138
により表される。
以下の式：
（ＨｓＱＧＴＦＴＳＤＫ（Ｎ３）ＳＫＹＬＤＡＲＡＡＱＤＦＶＱＷＬＬＤＴ−ＮＨ２）（配列番号１２６）の本発明のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドを、以下に記載されているクリックケミストリーにより、リンカーに連結する。
Figure 2020535138
ＨｓＱＧＴＦＴＳＤ（Ｌｙｓ（Ｎ３）｝ＳＫＹＬＤＡＲＡＡＱＤＦＶＱＷＬＬＤ（配列番号１２７）（Ｂｉｏｐｅｐｔｅｋ＃１７３５０１−２、１００ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）およびヘプタデカ−１−イン（１０．５７ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶解した。この溶液に、水性アスコルビン酸ナトリウム（５９０４μｌ，０．１１９ｍｍｏｌ）と新たに混合された水中のＣｕＳＯ４ ＊５Ｈ２Ｏ（３．０ｍｇ／ｍｌ，１．９７９ｍｌ，０．０２４ｍｍｏｌ）を水浴内で滴下した。該混合物をＮ２で３０秒間バブリングし、ついで密封し、室温で１８時間振盪した。ついで、反応ｐＨを、ＴＦＡを使用してｐＨ３に調節した。生じた透明溶液を濾過して、精製（ＲＰＬＣカラム，カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＣＳＨ Ｃ１８ ５μ，１９×１５０ｍｍ；流速：２５ｍｌ／分；勾配：水／ＡＣＮ（アセトニトリル）（０．０５％ ＴＦＡ ３５〜４２％の存在下））を行った。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物（１０．１ｍｇ，２．７０μｍｏｌ，収率９．０６％，純度９６％）を得た。
実施例２
配列：
ＨＵＱＧＴＦＴＳＤＹＳＫＹＬＤＵＲＡＡＱＤＦＶＫ（ＰＥＧ２ＰＥＧ２γＥＣ１８−ＯＨ）ＷＬ２ＤＴ−ＮＨ２（配列番号１１０）
［凡例：Ｕ＝アミノイソ酪酸；２＝Ｌ−メチオニンスルホン；ＰＥＧ２＝８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸；γＥ＝γ−グルタミン酸；Ｃ１８−ＯＨ（オクタデカン二酸）＝−ＣＯ−（ＣＨ２）１６−ＣＯＯＨ；ｔＢｕ＝ｔｅｒｔブチル；およびｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメチルクロロホルマート］
のペプチドの合成
Ｒｉｎｋ−アミド−ＰＳ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ，ローディング０．３５ｍｍｏｌ／ｇ）を使用して、１８０μｍｏｌのスケールのペプチド・マルチシンセサイザー・シンフォニー（Ｓｙｍｐｈｏｎｙ）（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）でのＦｍｏｃ／ｔ−Ｂｕ化学法を用いる固相合成により、該ペプチドを合成した。全てのアミノ酸を、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）中に０．３Ｍの濃度で溶解させた。アミノ酸を、ＤＭＦ中の等モル量のＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート）の溶液（０．３Ｍ）およびＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジン）中の２倍モル過剰のＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の溶液（２Ｍ）で活性化させた。樹脂非含有アミノ基に対して、５倍過剰の活性化アミノ酸で、一般には１時間アシル化反応を行い、ここで、Ｈｉｓ１からＴｈｒ７まで、およびＦ２２からＶ２３まで、およびＤ１５からＡｉｂ１６まで（Ａｉｂ１６を含有する配列に関して）、二重の４５分間のアシル化反応を行った。側鎖保護基は以下のとおりであった：Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ（ｓｅｒ）、ＴｈｒおよびＴｙｒのためのｔｅｒｔ−ブチル；Ａｓｎ、ＧｌｎおよびＨｉｓのためのトリチル；Ｌｙｓ、Ｔｒｐのためのｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル；ならびにＡｒｇのための２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニル。Ｈｉｓは配列構築の最後にＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨとして導入された。アミノ酸アルファ−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）は、Ｆｍｏｃ−Ａｉｂ−ＯＨのアシル化により導入された。アミノ酸γ−Ｇｌｕ（γ−グルタミン酸）は、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕのアシル化により導入された。アミノ酸２（Ｌ−メチオニン−スルホン）は、Ｆｍｏｃ−Ｌ−メチオニン−スルホン−ＣＯＯＨのアシル化により導入された。リンカー−脂質誘導体化に用いられるリジンはアミノ基の側鎖上にＤｄｅ［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル］保護基と共に導入された。構築後、Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）のＤｄｅ保護基を、ＤＭＦ中の２％ヒドラジンの処理により除去した。ＤＭＦ中、ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）およびＤＩＣを活性化剤として使用して、Ｆｍｏｃ−ＰＥＧ２［８−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル−アミノ）−３，６−ジオキサオクタン酸］、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ（γ−グルタミン酸）でＬｙｓの側鎖を誘導体化した。ＮＭＰ中、ＨＯＡｔおよびＤＩＣを活性化剤として使用して、脂質二酸（オクタデカン二酸）を手動で導入した。合成の終了時に、乾燥ペプチド−樹脂を３５ｍＬの切断混合物、８８％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、５％フェノール、２％トリイソプロピルシランおよび５％水で、室温で３時間、個別に処理した。各樹脂を濾過し、ついで冷メチル−ｔ−ブチルエーテルに加えて、ペプチドを沈殿させた。遠心分離後、ペプチドペレットを新鮮な冷メチル−ｔ−ブチルエーテルで洗浄して、有機スカベンジャーを除去した。このプロセスを２回繰り返した。最終ペレットを乾燥させ、Ｈ２Ｏ、２０％アセトニトリルに再懸濁させ、凍結乾燥した。分取用Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａｐａｋ Ｃ４（４０×２００ｍｍ、１５μｍ、３００オングストローム）を使用し、溶離液として（Ａ）水中の０．１％ＴＦＡおよび（Ｂ）アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡを使用する逆相ＨＰＬＣにより粗ペプチドを精製して、純粋な直鎖状ペプチドを得た。溶媒としてＨ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ（Ａ）およびＣＨ３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ（Ｂ）を使用して、ＢＥＨ１３０ Ｃ４ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｗａｔｅｒｓ ２．１×１００ｍｍ、１．７μｍを使用するＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓクロマトグラフで、最終的なペプチドを４５℃で特徴づけした。ペプチドをＡｃｑｕｉｔｙ ＳＱ検出器でのエレクトロスプレー質量分析により特徴づけした（実測分子量：４１４０．６Ｄａ；予想分子量：４１４１．６７Ｄａ）。
実施例３
グルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）およびＧＬＰ−１受容体（ＧＬＰ１Ｒ）におけるペプチドの活性をｃＡＭＰ活性アッセイにおいて測定した。
ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドを１００％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶解し、１０点滴定が得られるように系列希釈した。ついで該ペプチド溶液を、３８４ウェルアッセイプレート（１５０ｎＬ／ウェル）内に移した。ヒトＧＬＰ１ＲまたはヒトＧＣＧＲを発現するアッセイ用凍結細胞を、ＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ（登録商標））、１０％ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ（登録商標））、１×ＮＥＡＡ（ＧＩＢＣＯ（登録商標））、１×Ｐ／Ｓ（ＧＩＢＣＯ（登録商標））、１０μｇ／ｍＬブラスチシジン（Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ）（ＧＩＢＣＯ（登録商標））および２００μｇ／ｍＬヒグロマイシン（Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ）（ＧＩＢＣＯ（登録商標））からなる増殖培地に懸濁させた。ついで、２０％ヒト血清（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ）の存在下または非存在下でＰＢＳ（ＧＩＢＣＯ（登録商標））、７．５％ＢＳＡ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）、１００μＭ ＲＯ ２０−１７２４（Ｓｉｇｍａ）からなるアッセイバッファー中で細胞を希釈した。ついで該ペプチド溶液を含有するアッセイプレートに該細胞懸濁液（１５μＬ）を加えた（ヒトＧＣＧＲでは３０，０００細胞／ウェル、ヒトＧＬＰ１Ｒでは１０，０００細胞／ウェル）。該細胞を、暗所で室温で１時間インキュベートした。ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ（商標）ｃＡＭＰＸＳキット（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）を製造業者のプロトコルに従い使用してｃＡＭＰの産生を測定した。プレートを、暗所で室温で１時間インキュベートした。ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して発光を測定した。天然ＧＬＰ−１およびグルカゴン（Ｂａｃｈｅｍ）を対照ペプチドとしてする。Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムに基づく４パラメーターロジスティックフィットを用いて、ＥＣ５０値を計算した。結果を表２に示す。
Figure 2020535138
Figure 2020535138
Figure 2020535138
Figure 2020535138
実施例３
食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）マウスは抗肥満化合物の効力の研究におけるヒトの代用物として古くから使用されている。肥満化合物の研究においてそのようなマウスから得られた結果はヒトの場合に置き換えて解釈可能である（例えば、Ｎｉｌｓｓｏｎら，Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ Ｓｉｎｉｃａ ３３：１７３−１８１（２０１２）（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする）を参照されたい）。したがって、ＤＩＯマウスは、肥満を治療することを意図した化合物の効力の試験のためのヒトの代用物として有用である。
ＤＩＯマウスを１群８匹の群に分割し、各群の初期平均体重、食餌摂取および基礎グルコースを釣り合わせた。各群のマウスに単一用量のペプチドまたはビヒクル対照を皮下（ｓｃ）注射した。投与用量は３〜３００ｎｍｏｌ／ｋｇで変動可能である。最初の投与の後、体重および食物摂取量を４日間毎日測定する。投与の５時間後、ついで４日間毎日、血中グルコースを測定する。別の組のマウスを同用量の各ペプチドで処理する。薬物曝露を測定するために、ｓｃ注射後の５時間、２４時間、４８時間および７２時間の時点で連続採血を行った。
本発明は本明細書においては例示実施形態に関して記載されているが、本発明はそれらに限定されないと理解されるべきである。本明細書における教示を利用する当業者はその範囲内の追加的な修飾および実施形態を認識するであろう。したがって、本発明は、本明細書に添付されている特許請求の範囲のみによって限定される。

Claims (34)

  1. ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドであって、
    式
    ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＸ９Ｘ１０ＳＬＹＬＤＸ１６ＲＡＡＸ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４Ｘ２５ＬＸ２７Ｘ２８ＴＸ３０−ＮＨ２（配列番号１２３）
    またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオン
    ［式中、Ｘ２は、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ−Ｓｅｒまたはアルファ−メチル−Ｌ−セリン（アルファ−ＭＳ）である；Ｘ９は、ＡｓｐまたはＧｌｕである；Ｘ１０は、２０位または２４位のアミノ酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、脂肪酸に結合しているＬｙｓまたはｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）である、またはＴｙｒである；Ｘ１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；Ｘ２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ２１は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（アルファ−ＭＦ）、またはアルファ−ＭＤである；Ｘ２４は、Ｇｌｎ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ２５は、Ｔｒｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−トリプトファン（アルファ−ＭＷ）である；Ｘ２７は、Ｌ−Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはアルファ−ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；そして、Ｘ３０は存在しないか、Ｘ２７がＬｅｕまたはＬ−Ｍｅｔ−スルホンであり、そしてＸ２８がＡｌａ、ａｉｂ、アルファ−ＭＤまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合、Ｘ３０は、Ｃ末端においてガンマ−Ｇｌｕに結合しているＬｙｓである；
    ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ１０、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４またはＸ２８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
    あるいは、式
    ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＸ９Ｘ１０ＳＬＹＬＤＸ１６ＲＡＡＸ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４Ｘ２５ＬＸ２７Ｘ２８Ｔ−ＮＨ２（配列番号１２４）
    またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオン
    ［式中、Ｘ２は、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ−Ｓｅｒまたはアルファ−メチル−Ｌ−セリン（アルファ−ＭＳ）である；Ｘ９は、ＡｓｐまたはＧｌｕである；Ｘ１０は、２０位または２４位のアミノ酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、脂肪酸に結合しているＬｙｓまたはｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）である、またはＴｙｒである；Ｘ１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；Ｘ２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ２１は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（アルファ−ＭＦ）、またはアルファ−ＭＤである；Ｘ２４は、Ｇｌｎ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ２５は、Ｔｒｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−トリプトファン（アルファ−ＭＷ）である；Ｘ２７は、Ｌ−Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはアルファ−ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；
    ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ１０、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４またはＸ２８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
    あるいは式
    ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＸ９Ｘ１０ＳＬＹＬＤＸ１６ＲＡＡＸ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４Ｘ２５ＬＸ２７Ｘ２８Ｔ−ＮＨ２（配列番号１２５）
    またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオン
    ［式中、Ｘ２は、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）である；Ｘ９は、ＡｓｐまたはＧｌｕである；Ｘ１０は、２０位または２４位のアミノ酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、脂肪酸に結合しているＬｙｓまたはｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）である、またはＴｙｒである；Ｘ１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；Ｘ２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ２１は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（アルファ−ＭＦ）、またはアルファ−ＭＤである；Ｘ２４はＧｌｎ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ２５は、Ｔｒｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−トリプトファン（アルファ−ＭＷ）である；Ｘ２７は、Ｌ−Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはアルファ−ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；そして、Ｘ３０は存在しないか、Ｘ２７がＬｅｕまたはＬ−Ｍｅｔ−スルホンであり、そしてＸ２８がＡｌａ、ａｉｂ、アルファ−ＭＤまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合、Ｘ３０は、Ｃ末端においてガンマ−Ｇｌｕに結合しているＬｙｓである；
    ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ１０、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４またはＸ２８の１つのみが脂肪二酸に結合しており、ＷＯ２０１７０７４７９８の表１に開示されているペプチドを除く］
    あるいは、式
    ＨＸ２ＱＧＴＦＸ７ＳＸ９Ｘ１０ＳＸ１２Ｘ１３Ｘ１４Ｘ１５Ｘ１６Ｘ１７ＡＸ１９Ｘ２０Ｘ２１Ｘ２２Ｘ２３Ｘ２４Ｘ２５ＬＸ２７Ｘ２８Ｘ２９（配列番号１０８）
    またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオン
    ［式中、Ｘ２は、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ−Ｓｅｒまたはアルファ−メチル−Ｌ−セリン（αＭＳ）である；Ｘ７はＴｈｒ、ＰｈｅまたはＬｅｕである；Ｘ９は、ＡｓｐまたはＧｌｕである；Ｘ１０は、Ｔｙｒ、脂肪酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、脂肪二酸に結合しているｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）、脂肪酸に結合しているＬｙｓ（ただし、この場合、２０位または２４位のアミノ酸は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである）、または脂肪酸に結合しているｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）（ただし、この場合、２４位のアミノ酸は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓである）である；Ｘ１２は、ＬｙｓまたはＧｌｕである；Ｘ１３は、Ｔｙｒ、ＬｅｕまたはＬｙｓである；Ｘ１４は、ＬｅｕまたはＡｓｐである；Ｘ１５は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、アルファ−メチル−Ｌ−アスパラギン酸（αＭＤ）またはアルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）である；Ｘ１６は、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、ＡｒｇまたはＬｙｓである；Ｘ１７は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＬｅｕまたはＡｌａである；Ｘ１９は、ＡｌａまたはＧｌｎである；Ｘ２０は、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）、または脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）である；Ｘ２１は、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、アルファ−メチル−Ｌ−アスパラギン酸（αＭＤ）、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ２２はＰｈｅ、Ｖａｌまたはアルファ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（αＭＦ）である；Ｘ２３は、ＶａｌまたはＧｌｎである；Ｘ２４は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ２５は、Ｔｒｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−トリプトファン（αＭＷ）である；Ｘ２７は、Ｌ−メチオニンスルホン（２）またはＬｅｕである；Ｘ２８はＡｓｐ、アルファ−メチル−Ｌ−アスパラギン酸（αＭＤ）、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、γ−グルタミン酸（γＥ）、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；そして、Ｘ２９は、Ｔｈｒ−ＯＨ、Ｔｈｒ−ＮＨ２またはＴｈｒ（Ｌｙｓ−γ−グルタミン酸）ＮＨ２である；
    ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ１０、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４またはＸ２８の１つまたは２つのみが脂肪二酸に結合している］
    を含むＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチド。
  2. ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドであって、
    式
    ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＤＸ１０ＳＬＹＬＤＸ１６ＲＡＡＸ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４Ｘ２５ＬＸ２７Ｘ２８ＴＸ３０−ＮＨ２（配列番号１０５）
    ［式中、Ｘ２は、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ−Ｓｅｒまたはアルファ−メチル−Ｌ−セリン（アルファ−ＭＳ）である；Ｘ９は、Ａｓｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−アスパラギン酸（アルファ−ＭＤ）である；Ｘ１０は、２０位または２４位のアミノ酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、脂肪酸に結合しているＬｙｓまたはｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）である、またはＴｙｒである；Ｘ１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；Ｘ２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ２１は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（アルファ−ＭＦ）、またはアルファ−ＭＤである；Ｘ２４は、Ｇｌｎ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ２５は、Ｔｒｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−トリプトファン（アルファ−ＭＷ）である；Ｘ２７は、Ｌ−Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはアルファ−ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；そして、Ｘ３０は存在しないか、Ｘ２７がＬｅｕまたはＬ−Ｍｅｔ−スルホンであり、そしてＸ２８がＡｌａ、ａｉｂ、アルファ−ＭＤまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合、Ｘ３０は、Ｃ末端においてガンマ−Ｇｌｕに結合しているＬｙｓである；
    ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ１０、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４またはＸ２８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
    または式
    ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＤＸ１０ＳＬＹＬＤＸ１６ＲＡＡＸ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４Ｘ２５ＬＸ２７Ｘ２８Ｔ−ＮＨ２（配列番号１０６）
    ［式中、Ｘ２は、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｄ−Ｓｅｒまたはアルファ−メチル−Ｌ−セリン（アルファ−ＭＳ）である；Ｘ９は、Ａｓｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−アスパラギン酸（アルファ−ＭＤ）である；Ｘ１０は、２０位または２４位のアミノ酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、脂肪酸に結合しているＬｙｓまたはｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）である、またはＴｙｒである；Ｘ１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；Ｘ２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ２１は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（アルファ−ＭＦ）、またはアルファ−ＭＤである；Ｘ２４は、Ｇｌｎ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ２５は、Ｔｒｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−トリプトファン（アルファ−ＭＷ）である；Ｘ２７は、Ｌ−Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはアルファ−ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；
    ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ１０、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４またはＸ２８の１つのみが脂肪二酸に結合している］
    または式
    ＨＸ２ＱＧＴＦＴＳＤＸ１０ＳＬＹＬＤＸ１６ＲＡＡＸ２０Ｘ２１ＦＶＸ２４Ｘ２５ＬＸ２７Ｘ２８Ｔ−ＮＨ２（配列番号１０７）
    ［式中、Ｘ２は、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）である；Ｘ９は、Ａｓｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−アスパラギン酸（アルファ−ＭＤ）である；Ｘ１０は、２０位または２４位のアミノ酸が脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合には、脂肪酸に結合しているＬｙｓまたはｐ−アミノメチル−Ｌ−フェニルアラニン（ｐＡＦ）である、またはＴｙｒである；Ｘ１６は、ａｉｂ、Ａｌａ、ＳｅｒまたはＧｌｕである；Ｘ２０は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、脂肪二酸に結合しているノルロイシン（Ｎｌｅ）、またはＧｌｎである；Ｘ２１は、脂肪二酸に結合しているＬｙｓまたは脂肪二酸に結合しているｐＡＦ、Ａｓｐ、アルファ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（アルファ−ＭＦ）、またはアルファ−ＭＤである；Ｘ２４は、Ｇｌｎ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；Ｘ２５は、Ｔｒｐまたはアルファ−メチル−Ｌ−トリプトファン（アルファ−ＭＷ）である；Ｘ２７は、Ｌ−Ｍｅｔスルホンまたはロイシンである；Ｘ２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐまたはアルファ−ＭＤ、Ｌｙｓ、ａｉｂ、またはＡｌａ、脂肪二酸に結合しているＬｙｓ、または脂肪二酸に結合しているｐＡＦである；そして、Ｘ３０は存在しないか、Ｘ２７がＬｅｕまたはＬ−Ｍｅｔ−スルホンであり、そしてＸ２８がＡｌａ、ａｉｂ、アルファ−ＭＤまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓである場合、Ｘ３０は、Ｃ末端においてガンマ−Ｇｌｕに結合しているＬｙｓである；
    ただし、各コアゴニストペプチドに関して、Ｘ１０、Ｘ２０、Ｘ２１、Ｘ２４またはＸ２８の１つのみが脂肪二酸に結合しており、ＷＯ２０１７０７４７９８の表１に開示されているペプチドを除く］
    を含むＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチド。
  3. 脂肪二酸がＣ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９またはＣ２０脂肪二酸を含む、請求項１記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチド。
  4. ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドが、ガンマ−Ｇｌｕ、ガンマ−Ｇｌｕリンカーを介してＬｙｓまたはｐＡＦに結合している脂肪二酸を含む、請求項１記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチド。
  5. ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドが、ＰＥＧ２ＰＥＧ２−ガンマ−Ｇｌｕリンカー（ここで、ＰＥＧ２は８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸である）を介してＬｙｓまたはｐＡＦに結合している脂肪二酸を含む、請求項１記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチド。
  6. ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドが、脂肪二酸に結合しているｐＡＦをＸ１０において含む、請求項１記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチド。
  7. ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドが、Ｃ１６脂肪酸に結合しているＬｙｓをＸ１０において、および脂肪二酸に結合している２０位または２４位のＬｙｓを含む、請求項１記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチド。
  8. ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドが、脂肪二酸に結合しているｐＡＦまたは脂肪二酸に結合してるＬｙｓをＸ２０において含む、請求項１記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチド。
  9. ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドが、脂肪二酸に結合してるｐＡＦまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓをＸ２１において含む、請求項１記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチド。
  10. ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドが、脂肪二酸に結合しているｐＡＦまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓをＸ２４において含む、請求項１記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチド。
  11. ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドが、脂肪二酸に結合しているｐＡＦまたは脂肪二酸に結合しているＬｙｓをＸ２８において含む、請求項１記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチド。
  12. ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドが、ＴＰ５６４、ＴＰ５６５、ＴＰ５７９、ＴＰ５８３、ＴＰ５８４、ＴＰ５７５、ＴＰ５７８、ＴＰ５８０、ＴＰ５８１、ＴＰ５８２、ＴＰ５８５、ＴＰ５８８、ＴＰ５８９、ＴＰ５９０、ＴＰ５９２、ＴＰ５９４、ＴＰ５７６、ＴＰ５７７、ＴＰ５８６、ＴＰ５８７、ＴＰ５９１、ＴＰ５９３、ＴＰ５９５、ＴＰ５９６、ＴＰ５９７、ＴＰ５９８、ＴＰ５９９、ＴＰ６００、ＴＰ６０１、ＴＰ６０２、ＴＰ６０３、ＴＰ６０４、ＴＰ６０５、ＴＰ４４３、ＴＰ６０６、ＴＰ６０７、ＴＰ６０８、ＴＰ６０９、ＴＰ６１０、ＴＰ６１１、ＴＰ６１２、ＴＰ６１３、ＴＰ６１４、ＴＰ６１５、ＴＰ６１６、ＴＰ６１７、ＴＰ６１８、ＴＰ６１９、ＴＰ６２０、ＴＰ６２１、ＴＰ６２２、ＴＰ６２３、ＴＰ６２４、ＴＰ６２５、ＴＰ６２６、ＴＰ６２７、ＴＰ６２８、ＴＰ６２９、ＴＰ６３０、ＴＰ６３１、ＴＰ６３２、ＴＰ６３３、ＴＰ６３５、ＴＰ６３６、ＴＰ６３７、ＴＰ６３８、ＴＰ６３９、ＴＰ６４０、ＴＰ６５７、ＴＰ６５８、ＴＰ６５９、ＴＰ６６０、ＴＰ６６１、ＴＰ６６２、ＴＰ６６３、ＴＰ６６４、ＴＰ６６５、ＴＰ６６６、ＴＰ６６７、ＴＰ６７２、ＴＰ６７３、ＴＰ６７４、ＴＰ６７５、ＴＰ６７６、ＴＰ６７７、ＴＰ６７８、ＴＰ６７９、ＴＰ６８０、ＴＰ６８１、ＴＰ６８２、ＴＰ６８３、ＴＰ６８５、ＴＰ６９３、ＴＰ６９９、ＴＰ７００、ＴＰ７０１、ＴＰ７０２、ＴＰ７０３、ＴＰ７０４、ＴＰ７０５、ＴＰ７１２、ＴＰ７１３、ＴＰ７３５、ＴＰ７３６、ＴＰ７３７、ＴＰ８１１、ＴＰ８１２、ＴＰ８１３、ＴＰ８１４、ＴＰ８１５、ＴＰ８２５、ＴＰ８２６、ＴＰ８２７、ＴＰ８２８、ＴＰ８２９、ＴＰ８３０およびＴＰ８３１またはその薬学的に許容される塩もしくは対イオンからなる群から選択される、請求項１記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチド。
  13. ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドが、ＴＰ５６５、ＴＰ５７９、ＴＰ５８３、ＴＰ５８４、ＴＰ５７８、ＴＰ５８０、ＴＰ５８１、ＴＰ５８２、ＴＰ５８４、ＴＰ５８８、ＴＰ５８９、ＴＰ５９０、ＴＰ５９２、ＴＰ５９４、ＴＰ５７６、ＴＰ５７７、ＴＰ５８６、ＴＰ５８７、ＴＰ５９１、ＴＰ５９３、ＴＰ５９５、ＴＰ５９６、ＴＰ５９９、ＴＰ６００、ＴＰ６０１、ＴＰ６０２、ＴＰ６０３、ＴＰ６０５、ＴＰ６０６、ＴＰ６０７、ＴＰ６１０、ＴＰ６１１、ＴＰ６１２、ＴＰ６１３、ＴＰ６１４、ＴＰ６１５、ＴＰ６１６、ＴＰ６１７、ＴＰ６１８、ＴＰ６１９、ＴＰ６２０、ＴＰ６２１、ＴＰ６２２、ＴＰ６２３、ＴＰ６２４、ＴＰ６２５、ＴＰ６２６、ＴＰ６２７、ＴＰ６２９、ＴＰ６３１、ＴＰ６３２、ＴＰ６３３、ＴＰ６３４、ＴＰ６３５、ＴＰ６３６、ＴＰ６３７、ＴＰ６３８、ＴＰ６３９、ＴＰ６５７、ＴＰ６５８、ＴＰ６５９、ＴＰ６６０、ＴＰ６６１、ＴＰ６６２、ＴＰ６６３、ＴＰ６６４、ＴＰ６６５、ＴＰ６６６、ＴＰ６６７、ＴＰ６７２、ＴＰ６７３、ＴＰ６７４、ＴＰ６７５、ＴＰ６７６、ＴＰ６７７、ＴＰ６７８、ＴＰ６７９、ＴＰ６８０、ＴＰ６８１、ＴＰ６８２、ＴＰ６８３、ＴＰ６８５、ＴＰ６９３、ＴＰ６９９、ＴＰ７００、ＴＰ７０１、ＴＰ７０２、ＴＰ７０３、ＴＰ７０４、ＴＰ７０５、ＴＰ７１２、ＴＰ７１３、ＴＰ７３５、ＴＰ７３６、ＴＰ７３７、ＴＰ８１１、ＴＰ８１２、ＴＰ８１３、ＴＰ８１４、ＴＰ８１５、ＴＰ８２５、ＴＰ８２６、ＴＰ８２７およびＴＰ８２８からなる群から選択される、請求項１記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチド。
  14. ＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドが、グルカゴン受容体および／またはＧＬＰ−１受容体における活性を有する、請求項１記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチド。
  15. 請求項１〜１４のいずれか１項記載のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドの１以上と薬学的に許容される担体および／または薬学的に許容される塩とを含む組成物。
  16. 請求項１〜１４のいずれか１項記載のいずれか１以上のＧＣＧ／ＧＬＰ−１受容体コアゴニストペプチドの有効量を患者に投与して、患者における代謝疾患または障害を治療することを含む、代謝疾患または障害に対する患者の治療方法。
  17. 代謝疾患または障害が、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満を含む、請求項１６記載の方法。
  18. 糖尿病が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病を含む、請求項１７記載の方法。
  19. 患者が２以上の代謝疾患または障害を有する、請求項１６記載の方法。
  20. 代謝疾患または障害が、糖尿病およびＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤまたは肥満；肥満およびＮＡＳＨまたはＮＡＦＬＤ；糖尿病、ＮＡＳＨおよび肥満；糖尿病、ＮＡＦＬＤおよび肥満；または糖尿病および肥満を含む、請求項１６記載の方法。
  21. 請求項１５記載の組成物の有効量を患者に投与して、患者における代謝疾患または障害を治療することを含む、代謝疾患または障害に対する患者の治療方法。
  22. 代謝疾患または障害が、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満を含む、請求項２１記載の方法。
  23. 患者が２以上の代謝疾患または障害を有する、請求項２２記載の方法。
  24. 代謝疾患または障害が、糖尿病およびＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤまたは肥満；肥満およびＮＡＳＨまたはＮＡＦＬＤ；糖尿病、ＮＡＳＨおよび肥満；糖尿病、ＮＡＦＬＤおよび肥満；または糖尿病および肥満を含む、請求項２１記載の方法。
  25. 代謝疾患または障害の治療のための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の１以上のコアゴニストペプチドの使用。
  26. 代謝疾患または障害が、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満を含む、請求項２５記載の使用。
  27. 糖尿病がＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病を含む、請求項２６記載の使用。
  28. 患者が２以上の代謝疾患または障害を有する、請求項２５記載の使用。
  29. 代謝疾患または障害が、糖尿病およびＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤまたは肥満；肥満およびＮＡＳＨまたはＮＡＦＬＤ；糖尿病、ＮＡＳＨおよび肥満；糖尿病、ＮＡＦＬＤおよび肥満；または糖尿病および肥満を含む、請求項２６記載の使用。
  30. 請求項１〜１４のいずれか１項記載のコアゴニストペプチドを含む組成物の有効量を患者または個体に投与し、そして、インスリンまたはインスリン類似体を含む組成物の有効量を患者または個体に投与して、患者または個体における代謝疾患または障害を治療することを含む、患者または個体における代謝疾患または障害の治療方法。
  31. インスリン類似体が、インスリン・デテミル（ｄｅｔｅｍｉｒ）、インスリン・グラルギン（ｇｌａｒｇｉｎｅ）、インスリン・レベミル（ｌｅｖｅｍｉｒ）、インスリン・グルリシン（ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）、インスリン・デグルデック（ｄｅｇｌｕｄｅｃ）またはインスリン・リスプロ（ｌｉｓｐｒｏ）を含む、請求項３０記載の方法。
  32. 代謝疾患または障害が、糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または肥満を含む、請求項３０記載の方法。
  33. 糖尿病が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または妊娠糖尿病を含む、請求項３２記載の方法。
  34. 患者が、糖尿病およびＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤまたは肥満；肥満およびＮＡＳＨまたはＮＡＦＬＤ；糖尿病、ＮＡＳＨおよび肥満；糖尿病、ＮＡＦＬＤおよび肥満；または糖尿病および肥満から選択される２以上の代謝疾患または障害を有する、請求項３０記載の方法。
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