CN117677395A

CN117677395A - 长效glp1/胰高血糖素受体激动剂的剂量方案

Info

Publication number: CN117677395A
Application number: CN202280051207.4A
Authority: CN
Inventors: M·代施; A·M·亨尼格; C·I·肖尔奇; C·塔默; J·P·M·伯格斯特兰德
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2021-07-30
Filing date: 2022-07-28
Publication date: 2024-03-08
Also published as: CA3226846A1; KR20240043778A; WO2023006923A1; AU2022320922A1

Abstract

本发明涉及一种长效GLP1/胰高血糖素受体激动剂的给药方案。根据所述给药方案，这样定义两次连续施用之间的间隔，使得所述激动剂在人体中的血浆半衰期与所述施用间隔之间的比率大于1。

Description

长效GLP1/胰高血糖素受体激动剂的剂量方案

技术领域

本发明涉及具有GLP1/胰高血糖素受体激动剂活性的长效胰高血糖素类似物的医疗用途。公开了显示出改善的耐受性的剂量方案。

背景技术

胰高血糖素样蛋白1(GLP1)受体激动剂最近不仅成为2型糖尿病的治疗选择，也成为肥胖症的治疗选择。目前，激活GLP1受体和胰高血糖素受体二者的几种化合物正在临床开发中。GLP1受体(GLP1R)激动作用通过诱导作用于胰腺β细胞的葡萄糖依赖性胰岛素分泌来实现降糖。另外，GLP1R激动剂通过由于中枢介导的机制引起的抑制食物摄入以及还通过抑制胃排空和肠转运来降低体重。胰高血糖素(GCG)受体激动作用通过增加能量消耗来降低体重，并且可以积极影响脂质代谢，从而降低血浆和肝脏甘油三酯和血浆胆固醇。在患有2型糖尿病、超重、肥胖症和NASH的患者中，预期GLP1R和GCG受体(GCGR)的双重激动作用会导致HbA1c降低以及体重减轻和NASH改善。预期GLP1R/GCGR双重激动剂对GLP1和胰高血糖素受体的同时激活会导致比纯GLP1受体激动剂更持久的负能量平衡，并且导致稳健的体重减轻和NASH改善。假设GLP1和胰高血糖素受体激活的平衡是在有利的利益-风险状况下实现体重减轻和体重维持以及改善NASH的关键因素。

迄今为止，几种临床GLP1/GCGR双重激动剂进入2期临床开发。临床研究中最常见的不良事件(AE)是恶心、呕吐、腹泻、头痛和心率加快。这些事件似乎是剂量依赖性的。胃肠(GI)副作用是GLP1R激动剂的熟知副作用。来自GLP1R激动剂的多项研究和临床经验表明，可以通过剂量递增来减轻GI副作用。因此，对于这个类别中的多种化合物，在临床试验中显示剂量递增(上滴定(up-titration))能够显著改善耐受性。

WO 2014/091316涉及胰高血糖素和GLP1的共激动剂。WO 2017/153575公开了这些共激动剂的其他数据，包括来自G933的临床试验的数据。

WO 2014/056872 A1和WO 2018/100174 A1公开了激活GLP1和胰高血糖素受体的激动肽-4衍生物。在这些激动肽-4衍生物中，除其他取代外，在14位的甲硫氨酸被侧链中携带NH₂基团的氨基酸替代，所述氨基酸进一步被非极性残基(例如，任选与接头组合的脂肪酸)取代。

化合物I

WO 2015/055801和WO 2015/055802公开了与人胰高血糖素相比对GLP1受体具有增加的选择性的胰高血糖素类似物肽。WO2015/055801中的表2和表3提供了不同类似物对内源性GLP1受体(实施例3)和对内源性胰高血糖素受体(实施例4)的EC50值。化合物13具有以下序列和结构

H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-羧基-十七酰基]-异Glu-GSGSGG)-WLESA-NH₂(SEQ ID NO.:1)，

并且在本文中称为化合物I。

化合物I是GLP1R和GCGR双重激动剂，通过它们在适当测定中刺激细胞内cAMP形成的能力所确定的(例如，如WO 2015/055801，实施例2，第36页，表1，以及实施例3和实施例4，第37-40页，表2和表3中所披露的)。

化合物I可以制造成无定形固体的形式，例如钠盐的形式。化合物I可以配制为包含化合物I(或其钠盐)和技术人员通常已知的其他药学上可接受的赋形剂的水溶液，并且经由皮下注射施用。

化合物I最近在首次人体试验(first-in-man)I期单次上升剂量研究中进行了研究。在这项研究中，0.3mg的剂量在33％健康受试者中导致“轻度食欲缺乏”。在0.5mg剂量组中，该特定AE增加至50％。剂量递增至1.2mg与83％的受试者经历中度至重度恶心持续1至6天以及轻度至重度呕吐相关。

化合物I在人体中的半衰期估计为约110h，这允许每周一次的治疗方案。

需要进一步的方法改善GLP1/GCGR双重(肽类)激动剂(如化合物I)的耐受性。更具体地说，需要新的方法(如剂量方案或剂量递增方案)减少不期望的不良事件，但同时允许利用期望的药理效应(例如，体重减轻、血糖管理或肝脏脂肪减少)。

发明内容

本文提供了肽类GLP1/胰高血糖素受体激动剂(例如化合物I)的医疗用途，其中

a)所述激动剂在人体中具有至少60小时的血浆半衰期；

b)所述激动剂皮下施用至少两次；其特征在于

c)两次连续施用之间的间隔使得所述激动剂在人体中的血浆半衰期与所述施用间隔之间的比率大于1.0。

因此，提供了一种用于人的肽类GLP1/胰高血糖素受体激动剂(例如，化合物I)的给药方案，其中所述激动剂在人体中具有至少60小时的血浆半衰期，其特征在于所述激动剂的两次连续施用之间的间隔使得所述激动剂在人体中的血浆半衰期与所述施用间隔之间的比率大于1.0。

在一些实施方案中，所述激动剂在人体中的血浆半衰期与所述施用间隔之间的比率在1.0与5.0之间。

所述激动剂可以每周两次(twice per week)(每周两次(twice weekly)，在本文中也表示为“bw”)或更频繁地(例如，每隔一天或每日)施用。

所述GLP1/胰高血糖素受体激动剂是肽，例如，长效肽。所述肽可以携带半衰期延长部分。在这方面，所述肽可以是对两种受体具有活性的酰化的长效胰高血糖素或GLP1类似物。

在一个具体实施方案中，所述激动剂是化合物I。因此，提供了一种用于人的化合物I的给药方案，其特征在于化合物I的两次连续皮下施用之间的间隔使得化合物I在人体中的血浆半衰期与所述施用间隔之间的比率大于1.0。

所述激动剂可以在肥胖症、II型糖尿病(T2DM)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)(包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝(NAFL)或NAFLD相关肝纤维化和/或肝硬化)的治疗中使用。

皮下注射就患者便利性而言具有一些缺点。所述患者在注射过程中可能经历疼痛或不适，或者就注射部位的局部耐受性而言可能有一些不便。因此，通常将注射次数保持为最小。

然而，现在已经发现，当更频繁地施用肽类GLP1/胰高血糖素激动剂时(即，当两次药物施用之间的间隔更短时)，所述激动剂的耐受性可以增加(即，不良事件的数量或严重程度降低)。因此，在一些情况下，更短的施用间隔(根据本发明的给药方案)可以导致患者便利性的总体增加。

在使用化合物I的临床试验中，已经发现根据本发明的给药方案比常规给药方案诱导更少的不良事件。同时，用本发明的给药方案获得的期望的药理效应(例如，体重减轻)没有减少，而是保持或甚至增加。为了进行这种比较，在一定时间段内向所述患者施用的总量是相同的，但是每次注射量减少并且注射次数增加。

这通过在使用化合物I(GLP1/胰高血糖素受体双重激动剂，参见实施例1)的临床试验中进行的以下观察来说明：

患者将遵循确定的剂量递增(上滴定)方案。然而，在副作用的情况下，患者可以决定不进一步增加载药量，而是可以保持在当前剂量水平。所述研究的A部分包括一种每日给药方案和三种每周给药方案。所述每日给药组中的患者在治疗后总共接受10.5mg化合物I。没有患者退出上滴定治疗。所述每周给药方案中基于预先指定的上滴定，每名患者的化合物I的计划总剂量为6.30mg(每周1)、8.40mg(每周2)和9.60mg(每周3)。然而，由于不良事件，一些患者停止了上滴定(即，他们继续治疗，但保持在相同的药物水平)，所述每周给药方案中每名患者的实际平均总剂量为4.75mg(SD 2.04，对于每周1)、6.38mg(SD 2.58，对于每周2)和6.85mg(SD 2.53，对于每周3)。这意味着所述药物的耐受性在用每日给药方案(根据本发明的给药方案)时增加。尽管施用的化合物I的总量更高，但每日给药组中的药物相关病例比其他化合物I组中更少，例如，对于腹胀(每日：13.3％；每周化合物I组：从38.9％至52.9％)和呕吐(每日：无病例；每周化合物I组：从23.5％到38.9％)。

根据以下公开文本，本发明的其他方面和实施方案将变得清楚。

具体实施方式

除非本文另外定义，否则本文所用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。

在整个本说明书中，词语“包含(comprise)”或变化形式如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”应被理解为暗示包括所述整数或组分，或所述整数或组分的组，但不排除任何其他整数或组分，或整数或组分的组。

除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“所述”包括复数。

术语“包括”用于意指“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。

术语“患者”、“受试者”和“个体”可互换使用，并且是指人类动物。

化合物I的上述定义包含化合物I的中性和相应的带电荷的状态。例如当化合物呈盐(例如，药学上可接受的盐)的形式或位于溶液中(特别是水溶液中)时，化合物I的带电荷的状态存在。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”旨在表示对被施用所讨论的盐的患者或受试者无害的盐。它可以适当地是选自例如酸加成盐和碱性盐的盐。酸加成盐的例子包括盐酸盐、柠檬酸盐和醋酸盐。碱性盐的例子包括其中阳离子选自以下的盐：碱金属阳离子，如钠或钾离子；碱土金属阳离子，如钙或镁离子；以及取代的铵离子，如N(R¹)(R²)(R³)(R⁴)⁺类型的离子，其中R¹、R²、R³和R⁴独立地将典型地表示氢、任选地经取代的C_1-6-烷基或任选地经取代的C_2-6-烯基。相关的C_1-6-烷基的例子包括甲基、乙基、1-丙基和2-丙基。可能相关的C_2-6-烯基的例子包括乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基。药学上可接受的盐的其他例子描述于以下文献中：“Encyclopedia of Pharmaceutical Technology”,第3版,James Swarbrick(编辑),Informa Healthcare USA(Inc.),NY,USA,2007,第5卷,第3177页，以及Pharm.Sci.66:1,1-19(1977)。

术语“剂量递增”或“上滴定”在本文中是指GLP1/胰高血糖素受体激动剂的剂量逐渐增加。

在本发明的上下文中使用的术语“激动剂”是指激活所讨论的受体类型的物质，典型地通过与受体结合(即作为配体)来激活。

术语“GLP1/胰高血糖素受体激动剂”是指能够结合至并激活人GLP-1和胰高血糖素受体的激动剂。

术语“人给药方案”是指要应用于人类患者的给药方案。

术语“施用间隔”是指GLP1/胰高血糖素激动剂的两次连续注射之间的时间跨度。

在整个本说明书中，使用天然存在的氨基酸的常规单字母和三字母代码，以及其他氨基酸的公认缩写，如Ac4c(1-氨基-环丁烷甲酸)。除非另有指示，否则当提及所讨论的氨基酸的L-异构体形式。术语“异Glu”是指γ-谷氨酸单元。

另外的缩写包括以下：

AE：不良事件

AUC：血浆中分析物的浓度-时间曲线下面积

BMI：体重指数

biw：每周两次

CI：置信区间

GI：胃肠

MedDRA：国际医学用语词典

NAFL：非酒精性脂肪肝

NAFLD：非酒精性脂肪性肝病

NAS：NAFLD活动度得分

NASH：非酒精性脂肪性肝炎

PT：首选术语

SD：标准差

SOC：系统器官分类

TS：治疗集

在本文所述的根据本发明的治疗或其他治疗性干预的方法的上下文中，如本文所用的术语“治疗有效量”是指足以治愈、改善、减轻或部分阻止作为所讨论的治疗或其他治疗性干预的目标的特定疾病、障碍或病症的临床表现(例如，如通过建立的临床终点或其他生物标志物(建立的或实验的)(包括肝脏活检)所测量)的量。治疗相关量可以由本领域技术人员基于所治疗或预防的适应证和被施用所述治疗相关量的受试者凭经验来确定。例如，技术人员可以测量本文所述的生物活性的临床相关指标中的一种或多种，例如，经由MRI-PDFF测量的肝脏脂肪含量、体重或NAS(NAFLD活动度得分)。技术人员可以通过体外或体内测量来确定临床相关量。其他示例性量度包括纤维化标志物(血清或血浆)、体重减轻、NASH或纤维化的组织学得分的变化、肝脏脂肪含量减少以及肝酶的变化。

足够实现任何或所有这些效果的量被定义为治疗有效量。可以调整施用的量和施用方法以实现最佳功效。对于给定目的有效的量尤其将取决于作为特定治疗或其他治疗性干预的目标的疾病、障碍或病症的严重程度，取决于所讨论的受试者的体重和总体状况，取决于饮食，取决于可能的并行用药，以及取决于医学领域技术人员熟知的其他因素。最适合于将根据本发明的肽或其药学上可接受的盐施用至人的适当剂量大小和给药方案的确定可以按通过本发明获得的结果来指导，并且可以在适当设计的临床试验中加以确认。有效剂量和治疗方案可以通过常规方法确定，在实验室动物中以低剂量开始，然后在监测效果的同时增加剂量，并且还系统地改变给药方案。当确定给定受试者的最佳剂量时，临床医生可以考虑许多因素。此类考虑因素是本领域技术人员熟知的。

在本发明上下文中使用的术语“治疗(treatment)”及其语法变体(例如“治疗(treated)”、“治疗(treating)”、“治疗(treat)”)是指用于获得有益或期望的临床结果的方法。出于本发明的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于症状减轻、疾病程度减小、疾病状态稳定(即，不恶化)、疾病进展延迟或减缓、疾病状态改善或缓和、以及缓解(无论是部分还是完全)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可以意指相对于未接受治疗的预期存活期时间，延长存活期。因此，需要治疗的受试者(例如，人)可以是已经患有所讨论的疾病或障碍的受试者。术语“治疗”包括相对于不存在治疗的情况，抑制或降低病理状态或症状的严重程度的增加(例如，进展至肝硬化、纤维化的进展或NASH的恶化，例如NAS的增加)，并且不一定意在暗示相关疾病、障碍或病症的完全停止。

NASH临床研究网络(CRN)的病理学委员会开发了用于在临床试验中使用的所谓的“NAFLD活动度得分(NAS)”，并且描述于Kleiner等人,Hepatology 2005,第41卷,第1313-1321页中。

在第一方面，本发明涉及一种用作药剂的肽类GLP1/胰高血糖素受体双重激动剂，其中

a)所述激动剂在人体中具有至少60小时的血浆半衰期；

b)所述激动剂皮下施用至少两次；并且其中

所述激动剂可以每周两次(two times per week)(每周两次(twice weekly)，biw)或更频繁地(例如，每隔一天或每日)施用。

所述激动剂可以根据上述方案在更长时间段内(例如在数周、数月内或长期地)施用。因此，所述激动剂可以施用至少4次，例如至少6、8或10次。

本发明还涉及一种肽类GLP1/胰高血糖素激动剂(例如，化合物I)的给药方案，其中所述激动剂在人体中具有至少60小时的血浆半衰期，其特征在于所述激动剂的两次连续皮下施用之间的间隔使得所述激动剂在人体中的血浆半衰期与所述施用间隔之间的比率大于1.0。

在另外的实施方案中，所述GLP1/胰高血糖素受体激动剂是长效肽。所述肽可以携带半衰期延长部分。在这方面，所述肽可以是对两种受体具有活性的酰化的长效肽、酰化的胰高血糖素或GLP1类似物。

所述肽可以由45个或更少的氨基酸组成，例如所述肽由27至45个氨基酸(例如，29至39个氨基酸或29至31个氨基酸)组成。

所述肽可以是与人GLP1(7-36)相比具有50％或更高(例如60％、70％或80％或更高)序列同一性的GLP1类似物。

所述肽可以是与人胰高血糖素相比具有50％或更高(例如60％、70％或80％或更高)序列同一性的胰高血糖素类似物。所述肽的序列可以与人胰高血糖素的序列具有60％至85％的序列同一性。

所述肽可以是与激动肽-4相比具有50％或更高(例如60％、70％或80％或更高)序列同一性的激动肽-4类似物。

所述肽可以是与人胃泌酸调节素相比具有50％或更高(例如60％、70％或80％或更高)序列同一性的胃泌酸调节素类似物。

在一些实施方案中，所述激动剂在人体中皮下施用后的T_max为48h或更短。在一些实施方案中，T_max分别为40h或更短，或30h或更短。

在一些实施方案中，所述激动剂在人体中的血浆半衰期与所述施用间隔之间的比率分别大于1.1、或大于1.4、大于2.0、大于3.0或大于4.0。

在一些实施方案中，所述比率在1.0与5.0之间。在另外的实施方案中，所述比率在1.5与5.0之间或在2.0与5.0之间。

在另外的实施方案中，将所述激动剂施用几次(例如至少3、5、10、20、40次)。因此，可以遵循所述施用延长的时间段。

给药方案可以在激动剂的剂量递增过程中应用，即施用的激动剂的量随时间(例如，随着每次连续施用，或者随着每次第二、第三、第四等连续施用)而增加。典型地，长效肽类激动剂的剂量在一定剂量水平下一、二、三或四周后增加。根据本发明的给药方案在GLP1/胰高血糖素激动剂的剂量递增过程中可以是特别有利的。已知通过药物水平的逐渐剂量递增，可以减少来自肽类GLP1激动剂施用的不良事件，或者可以减轻它们的严重程度。根据本发明的给药方案可以进一步减少不良事件和/或可以允许严格的剂量递增级联，这允许利用有益药理效应的早发性。两种效果都导致患者的益处增加。

然而，给药方案也可以在维持某一(最终)药物水平过程中应用。因此，给药方案可以亚长期地或长期地应用。

在另外的实施方案中，肽激动剂呈盐形式，更具体地呈药学上可接受的盐的形式。

在具体实施方案中，肽激动剂是化合物I。因此，提供了一种用于化合物I的给药方案，其特征在于化合物I的两次连续皮下施用之间的间隔使得化合物I在人体中的血浆半衰期与所述施用间隔之间的比率大于1.0。

在一个实施方案中，所述激动剂用于在肥胖症、II型糖尿病(T2DM)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)(包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝(NAFL)或NAFLD相关肝纤维化和/或肝硬化)的治疗中使用。

所述激动剂可以用于由体重过重所引起的或特征为体重过重的任何病症的直接或间接疗法，或用于慢性体重管理(体重减轻和维持)的治疗。因此，所述激动剂可以用于患有肥胖症或超重且伴有另外的合并症(如2型糖尿病、高血压、血脂异常、睡眠呼吸暂停和心血管疾病)的患者。可以解决的另外的疾病包括病态肥胖症、肥胖症相关炎症、肥胖症相关胆囊疾病或肥胖症诱导的睡眠呼吸暂停。所述激动剂可以用于具有27kg/m²或更高的BMI的患者，或用于具有30kg/m²或更高的BMI的患者。

所述激动剂还可以用于预防由以下引起的或特征为以下的病症：不充分的血糖控制或血脂异常(例如，升高的LDL水平或降低的HDL/LDL比例)、糖尿病(尤其是2型糖尿病)、代谢综合征、高血压、致动脉粥样硬化性血脂异常、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病、卒中或微血管疾病。

此外，所述激动剂可以用于治疗NASH、任选地与肝纤维化(例如，晚期肝纤维化)相关的NASH，NAFLD相关的肝纤维化(例如，晚期肝纤维化(中度纤维化(F2)和重度纤维化(F3)))。所述激动剂可以用于治疗具有至少2(或至少3或至少4)的NAS得分的患者的NASH。在更具体的实施方案中，至少1分的NAS得分由气球样变子得分产生，或可替代地，至少1分的NAS得分各自由气球样变和炎症子得分产生。

在另一个方面，本发明涉及一种肽类GLP1和胰高血糖素受体激动剂(例如，化合物I)，其用于在治疗T2DM、肥胖症或NASH的方法中使用，其中

a)所述激动剂在人体中具有至少60小时的血浆半衰期；

b)所述激动剂皮下施用至少两次；

c)施用所述激动剂，使得所述激动剂在人体中的血浆半衰期与施用间隔之间的比率大于1.0。

在相关方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含用于在治疗T2DM、肥胖症或NASH的方法中使用的肽类GLP1/胰高血糖素受体激动剂(例如，化合物I)，其中

a)所述激动剂在人体中具有至少60小时的血浆半衰期；

b)所述激动剂皮下施用至少两次；

本申请中提及的所有出版物、专利和公布的专利申请通过引用并入本文，具体地，WO 2015/055801的内容通过引用并入。在矛盾的情况下，将以包括其具体定义在内的本说明书为准。

本文所述的本发明的每个实施方案可以单独进行或与本发明的一个或多个其他实施方案组合进行。

附图说明

图1：

a)具有如由研究者评估的药物相关AE的患者，所述AE在PT水平上的总体频率≥5％(实施例1，A部分-TS)

b)具有如由研究者评估的药物相关AE的患者，所述AE在PT水平上的总体频率≥5％(实施例1，B部分-TS)

c)相对于基线的体重变化的时间曲线，每个治疗组的平均值和SD，PDS-A*(实施例1，A部分)

d)相对于基线的体重变化的时间曲线，每个治疗组的平均值和SD，PDS-B*(实施例1，B部分)

*药效学集合PDS-A和PDS-B：

分别包括来自试验A部分和B部分的治疗集的所有可评价患者，他们提供了探索性生物标志物之一的至少一个可评价的观察，并且没有与药效学评价相关的重大方案违背。其用于药效学(生物标志物)分析。

实施例-临床试验

实施例1：在患有肥胖症的患者中测试化合物I的不同剂量的研究

一项I期、剂量组内设盲、多剂量、安慰剂对照研究，用于在患有肥胖症和超重的患者中评估化合物I的不同滴定方案的安全性、耐受性、药代动力学和药效学

目标

所述研究的主要目标是在被归类为肥胖或超重的其他方面健康的患者中调查化合物I的不同滴定方案的安全性和耐受性，以及确定使胃肠道不良事件(AE)降至最低的上滴定方案。

方法

在剂量组内设盲，随机化，安慰剂对照

患者数量

计划：进入：117

实际：筛选：109(A部分)和70(B部分)

1给药方案的细节提供于下文中

诊断

被归类为肥胖或超重但其他方面健康的患者

主要纳入标准

·男性患者(A部分)；男性和女性患者(B部分)

·年龄18至<70岁

·BMI 27至<40kg/m²

·女性体重至少70kg，并且男性至少80kg

·稳定的体重，定义为在筛选前3个月内变化不超过5％

化合物I注射用溶液(2mg/mL)

剂量：A部分，6周上滴定

每日给药：0.1、0.15、0.2、0.25、0.35、0.45mg，每日一次持续1周

每周给药1：0.3、0.6、0.9、1.2、1.5、1.8mg，每周一次

每周给药2：0.4、0.8、1.2、1.6、2.0、2.4mg，每周一次

每周给药3：0.6、0.6、1.2、1.8、2.4、3.0mg，每周一次

B部分，16周上滴定

每周给药4：

0.6、0.6、0.6、0.6、1.2、1.2、1.2、1.2、1.8、1.8、1.8、1.8、2.4、2.4、2.4、2.4mg，每周一次

每周给药5：

0.6、0.6、1.2、1.2、1.8、1.8、2.4、2.4、3.0、3.0、3.6、3.6、4.2、4.2、4.8、4.8mg，每周一次

每周给药6：

0.3、0.3、0.6、0.6、0.9、0.9、1.2、1.2、1.5、1.5、1.8、1.8、2.1、2.1、2.4、2.4mg，每周两次

施用方式：

皮下注射

比较产品：

安慰剂

剂量：不适用

施用方式：皮下注射

治疗的持续时间

6周(A部分)和16周(B部分)

临床药理学

该试验的主要终点描述于下文安全性部分中。

次要终点是第一剂量后的C_max和AUC_0-168。次要终点仅适用于每周给药方案。

安全性评价标准

用于评估化合物I的安全性和耐受性的主要终点是按上滴定方案从上滴定退出的患者的累积数量。

其他关注的标准：

·AE(包括来自体格检查和局部耐受性评估的临床相关发现)

·安全性实验室测试

·12导联ECG

·生命体征(血压、脉搏率)

·连续ECG(包括平均每日心率)

·研究者对局部耐受性的评估

·按上滴定方案和周从上滴定退出的患者的累计数量[N(％)]

统计方法

计算所有终点的描述性统计。对于主要终点，使用正态近似计算比例的探索性95％ CI。计算比较上滴定方案的比例差异的探索性95％ CI。使用回归模型探索化合物I的剂量比例性。没有进行正式中期分析。在数据库锁定之前，分析完成6周的队列的数据以供内部决策。

总结-结论

试验患者和对临床试验方案的依从性

A部分

治疗八十名患者。十名患者(12.5％)提前中止试验用药，最常见是由于不良事件(6名患者，7.5％)。

试验的A部分仅在男性患者中进行。除了2名患者之外，所有患者都是白种人。没有患者被报告为“西班牙裔或拉丁裔”。所有患者均被归类为肥胖或超重。人口统计特征的概述呈现于下表1中。没有报告重大方案违背。

表1 人口统计特征，A部分

基于预先指定的上滴定，每名患者的化合物I的计划总剂量为10.50mg(每日组)、6.30mg(每周1)、8.40mg(每周2)和9.60mg(每周3)。每名患者的实际平均总剂量为10.5mg(SD 0.0，对于每日给药组)、4.75mg(SD 2.04，对于每周1)、6.38mg(SD 2.58，对于每周2)和6.85mg(SD 2.53，对于每周3)。

主要终点

从上滴定退出的患者比例从每日给药组(0名患者)至每周1(6名患者，35.3％)、每周2(8名患者，44.4％)和每周3(13名患者，76.5％)逐渐增加。总体上，27名用化合物I治疗的患者(40.3％)从计划的上滴定退出(表2)。

表2 按给药组的上滴定的停止，A部分

B部分

治疗四十五名患者。八名患者(17.8％)提前中止试验用药，最常见是由于不良事件(6名患者，13.3％)。

大多数患者为男性。所有患者均为白种人，并且全被归类为肥胖或超重。没有患者被报告为“西班牙裔或拉丁裔”。人口统计特征的概述呈现于下表3中。没有报告重大方案违背。

表3 人口统计特征，B部分

基于预先指定的上滴定，每名患者的化合物I的计划总剂量为24.00mg(每周4)、43.20mg(每周5)和43.20mg(每周6)。每名患者的平均实际总剂量为16.39mg(9.75，对于每周4)、38.24mg(SD 11.05，对于每周5)和42.60mg(2.08，对于每周6)。

主要终点

从上滴定退出的患者的比例在每周5给药组中最高(4名患者，36.4％)，并且在每周6组中最低(1名患者，8.3％)。总体上，8名用化合物I治疗的患者(22.2％)从计划的上滴定退出(表4)。

表4 按给药组的上滴定的停止，B部分

临床药理学结果

化合物I的所选PK参数展示于表5中。在皮下施用化合物I后，几何平均血浆C_max和AUC_0-168随着进一步的每周给药而增加：在每周剂量组1和2中因递增每周剂量而增加，并且在每周剂量组3中另外由于积累(最初的两周)而增加。这同样适用于16周剂量组。C_max和AUC_0-168一方面因递增每周剂量而增加，并且另一方面因在应用类似的随后剂量后积累而增加。

/>

在所有每周上滴定方案(包括每周两次)中，血浆化合物I AUC_0-168的几何平均值的范围为617nmol·h/L(对于每周剂量组1的第一个0.3mg剂量)直至19700nmol·h/L(对于每周上滴定方案5中最后的4.8mg剂量)。

在所有每周上滴定方案(包括每周两次)中，血浆化合物I C_max的几何平均值的范围为5.08nmol/L(对于每周剂量组1的第一个0.3mg剂量)直至193nmol/L(对于每周上滴定方案5中最后的4.8mg剂量)。

安全性结果

A部分

化合物I给药组中的所有患者均报告有被研究者评估为与研究药物相关的不良事件。三名患者(3.8％，全部在化合物I中)具有重度强度的事件，而6名患者(7.5％)具有导致治疗中止的AE。一名患者报告有严重的AE(表6；参见下文关于该事件的细节)。没有患者死亡。

表6 不良事件的总体总结，A部分

根据SOC(系统器官分类)，最常见的AE是胃肠障碍(总体82.5％)。总体上至少20％的患者报告的其他类型的AE是代谢和营养障碍(66.3％)、“一般障碍和施用部位病症”(52.5％)、神经系统障碍(45.0％)、心脏障碍(27.5％)以及感染和侵扰(22.5％)。两名患者具有基于注射部位的局部耐受性的发现(每日组和安慰剂组)。

最常见的药物相关AE是恶心和食欲下降(各自62.5％)。至少20％的患者报告的其他相关事件为早饱(41.3％)、消化不良(33.8％)、腹胀(32.5％)、头痛(26.3％)、腹泻(25.0％)和呕吐(21.3％)。在每日给药组中没有报告药物相关的心脏障碍，而在其他化合物I组中频率范围为29.4％至47.1％。此外，对于腹胀(每日：13.3％；其他化合物I组：范围38.9％至52.9％)和呕吐(每日：无病例；其他化合物I组：范围23.5％到38.9％)，每日给药组中的药物相关病例比其他化合物I组中更少。

三名患者(3.8％例)报告有重度强度的AE。其中，2名患者报告有重度腹泻(每周1和每周2)，并且一名患者报告有重度呕吐(每周2)。

参见图1a)

一名患者报告有严重的AE(室性心动过速，每周2组)。研究者将所述事件评估为与研究药物有关并且导致治疗中止。所述患者在所述事件发作当天从所述事件恢复。研究者最初将所述事件报告为不严重的。所述事件后来被重新归类为严重的，因为首选术语室性心动过速已在首次报告所述事件后被添加至申办者的“始终严重的事件”列表中。

在临床实验室分析中没有治疗中出现的临床相关发现。经24小时的连续ECG监测揭示了所有化合物I治疗组中平均心率的增加。

B部分

化合物I给药组中的大部分患者报告有被研究者评估为与研究药物相关的不良事件(97.8％)。22.2％的患者报告了重度强度的AE，而13.3％的患者有导致治疗中止的AE。没有报告严重的AE(表7)。没有患者死亡。

表7不良事件的总体总结，B部分

根据SOC，最常见的AE是胃肠障碍(80.0％)。总体上至少20％的患者报告的其他类型的AE是代谢和营养障碍(77.8％)、神经系统障碍(51.1％)、感染和侵扰(44.4％)、“一般障碍和施用部位病症”(42.2％)以及“肌肉骨骼和结缔组织障碍”(22.2％)。三名患者具有基于注射部位的局部耐受性的发现(每周5和每周6组)。

参见图1b)

最常见的药物相关AE是食欲下降(73.3％)。至少20％的患者报告的其他事件为恶心(55.6％)、头痛(44.4％)、呕吐(44.4％)、消化不良(37.8％)、腹泻(33.3％)和嗳气(28.9％)。药物相关的胃肠障碍在每周6组中的频率(58.3％)低于每周4组(92.3％)和每周5组(所有患者)中。B部分中没有药物相关的心脏障碍的病例。

十名患者(22.2％)报告有重度强度的AE，其中大部分是胃肠障碍(9名患者，20.0％)。

在临床实验室分析中没有治疗中出现的临床相关发现。ECG分析揭示了所有化合物I治疗组中心率的增加。

结论

总体而言，化合物I的每日和每周上滴定方案在患有超重或肥胖症的患者中的研究揭示，没有意外的安全性或耐受性问题。化合物I给药组中的大多数患者报告有胃肠障碍，最常见的是恶心。在每日给药方案中，没有报告药物相关的心脏障碍，并且与6周的每周给药方案相比，某些胃肠障碍显著减少。对于16周的给药方案，没有报告药物相关的心脏障碍。在16周给药方案中，每周两次给药方案(每周6)显示出最低频率的药物相关的胃肠障碍。在施用化合物I后，以C_max和AUC_0-168表示的暴露随剂量渐增而增加，或者在应用类似的随后剂量后积累。

****

另一终点-体重

在化合物I给药6周(A部分)和16周(B部分)之前(基线)和之后的不同时间点评价包括化合物I的不同剂量递增方案的不同剂量对体重的影响。基线定义为在第一次施用化合物I之前的最后一次测量。以两种方式评价体重变化：相对于基线的绝对变化(kg)和相对于基线的百分比变化(％)。就6周治疗(图1c))和16周治疗(图1d))后的绝对变化和百分比变化二者而言，在施用化合物I后，算术平均体重降低。

在随访期中，在A部分中以及B部分的每周剂量组4和5中，体重在治疗结束后再次缓慢地增加。

安慰剂校正的统计分析揭示在试验结束(EOT；第43天)时平均体重的最大下降百分比，在6周治疗后(A部分)，每日剂量组中为-5.79±1.05％，每周1剂量组中为-4.22±1.02％，每周2剂量组中为-4.92±1.00％，并且每周3剂量组中为-4.48±1.02％。

在16周治疗后(B部分)可以在第113天检测到安慰剂校正的最大体重减轻，每周4剂量组中为-9.03±1.63％，每周组5中为-11.2±1.64％，并且每周剂量组6中为-13.8±1.60％。

如上所述，由于耐受性原因，允许患者在任何时间停止剂量递增并且保持在先前的剂量。因此，不可能在不同治疗组之间辨别明显的剂量依赖性，因为不同组中的患者服用的剂量有重叠。

实施例2：在健康的日本男性中测试化合物I的不同剂量的研究

一项I期、单盲、随机化、多剂量、安慰剂对照研究，用于评估在BMI为23-40kg/m²的健康日本男性受试者中化合物I的不同剂量递增方案的安全性、耐受性、药代动力学和药效学

目标

主要目标是研究在BMI为23至40kg/m²的健康日本男性受试者中化合物I的不同剂量递增方案的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和药效学(PD)，以及确定用于未来研究的剂量递增方案。

方法

这项研究是一项在BMI为23至40kg/m²的健康日本男性受试者中进行的随机化、安慰剂对照、单盲和平行组临床试验，具有最多3种剂量递增方案(剂量组[DG]1至3)。该方案中的每周(DG1和DG2)或每周两次(DG3)给药允许对累积每周剂量的进一步增加是否安全且耐受良好进行直接临床评价。

治疗持续时间总共为16周，包括剂量递增阶段以使化合物I的胃肠(GI)不良事件(AE)降至最低。这随后是4周的随访期。

受试者数量

计划：进入：36

实际：进入：37

化合物IDG1：

进入：10 治疗：9分析(主要终点)：9

化合物IDG2：

进入：9 治疗：9分析(主要终点)：9

化合物IDG3：

进入：9 治疗：9分析(主要终点)：9

安慰剂(匹配化合物I)：

进入：9 治疗：9分析(主要终点)：9

诊断

不适用

主要纳入标准

包括年龄为20至45岁的健康日本男性志愿者，其有23至40kg/m²的3个月稳定(定义为变化不超过5％)BMI，最小绝对体重为65kg，并且HbA1c<6.5％。

化合物I注射用溶液(2mg/mL)

剂量：16周上滴定

DG1：0.3、0.6、0.9、1.2、1.5、1.8、1.8、1.8、1.8、1.8、1.8、1.8、1.8、1.8、1.8、1.8mg，每周一次

DG2：0.6、0.6、1.2、1.2、1.8、1.8、2.4、2.4、3.0、3.0、3.6、3.6、4.2、4.2、4.8、4.8mg，每周一次

DG3：0.3、0.3、0.6、0.6、0.9、0.9、1.2、1.2、1.5、1.5、1.8、1.8、2.1、2.1、2.4、2.4mg，每周两次

施用方式：

皮下注射

比较产品：

安慰剂(匹配化合物I)

剂量：不适用

施用方式：皮下注射

治疗的持续时间

治疗16周，之后在试验药物终止后随访4周

临床药理学/其他评价标准

该试验的主要终点是安全性终点，并且描述于下文安全性部分中。

次要终点是在0至168h的时间间隔中分析物在血浆中的浓度-时间曲线下面积(AUC_0-168)和第一剂量后分析物在血浆中的最大测量浓度(C_max)。

安全性评价标准

用于评估化合物I的安全性和耐受性的主要终点是按剂量递增方案从上滴定退出的受试者的累积百分比(％)。

其他关注的标准：

·AE(包括来自体格检查的临床相关发现)

·安全性实验室测试

·12导联心电图(ECG)

·连续ECG监测

·生命体征(血压、脉搏率)

·哥伦比亚-自杀严重程度评定量表(C-SSRS)

·相对于安慰剂，用化合物I治疗后(直到化合物I施用后24小时)心率相对于基线的变化

·按剂量递增方案和周从上滴定退出的受试者的累积数量[N(％)]

统计方法

该试验的主要目标是通过使用所有终点的描述性统计来评估化合物I的安全性和耐受性以及PK和PD参数，在治疗组之间进行比较。进一步的分析包括对DG1中稳态的达成进行线性建模。

总结-结论

试验受试者和对临床试验方案的依从性

共有37名日本男性志愿者被随机化，并且36名受试者在试验中被治疗。一名受试者被随机化，但由于AE而在开始试验用药之前中止了试验。DG1中的两名受试者(36名治疗的受试者中的5.6％)由于AE而提前地中止试验用药。所有受试者均完成了计划的观察时间。

这项试验中的所有36名受试者都是男性亚洲人；更准确地是日本人。平均年龄(SD)为34.2(7.6)岁，并且平均BMI(SD)为25.19(1.77)kg/m²。大多数人口统计特征在各组之间平衡良好。人口统计数据的概述呈现于下表8中。

表8 人口统计数据-TS

基于预先指定的上滴定，每名受试者的化合物I的计划总剂量为24.30mg(DG1)、43.20mg(DG2)和43.20mg(DG3)。每名受试者的平均实际总剂量为21.067mg(SD 7.883，对于DG1)、30.667mg(SD 10.583，对于DG2)和42.933mg(SD 0.529，对于DG3)。

在第一给药方案队列内，1名接受安慰剂的受试者报告了一例重大方案违背。由于注射筒泄漏，未进行计划剂量(1.8mg)的全体积施用。

临床药理学结果

化合物I的指定PK参数AUC_0-168和C_max展示于表9中；这些参数是该试验的预先指定的次要终点。在表9中，仅包括遵循计划的剂量上升方案的受试者的几何平均PK参数。在皮下施用化合物I后，几何平均血浆AUC_0-168和C_max随进一步每周或每周两次给药而增加。

表9 在DG 1至3中，在不同剂量的化合物I的皮下施用后，化合物I的药代动力学参数(仅使用计划剂量的数据)

¹AUC_0-168[nM*h]

安全性结果

按剂量递增方案从上滴定退出的受试者的累积百分比(％)(即预先指定的主要安全性终点)在DG2(66.7％，6名受试者)中高于DG1(22.2％，2名受试者)和DG3(22.2％，2名受试者)。总体而言，10名用化合物I治疗的受试者(37.0％)从预先计划的上滴定退出，而安慰剂组中没有受试者退出(表10)。

表10总体上滴定的停止-TS

总共35名患者(36名试验受试者中的97.2％)在治疗持续期(on-treatmentperiod)过程中具有至少1例AE。两名受试者(36名试验受试者中的5.6％)报告有重度强度的AE：在DG2和DG3中各1名(9名试验受试者中的11.1％)。化合物I给药组(即DG 1至3)中的所有27名受试者具有被研究者认为与化合物I相关的AE。两名受试者(36名试验受试者中的5.6％，都在DG1中)具有导致治疗中止的AE。DG1中的一名受试者(36名试验受试者中的2.8％)报告有SAE。DG1中的一名受试者(36名试验受试者中的2.8％)报告有根据ICH E3的另一例重大AE。既没有报告死亡，也没有报告特别关注的AE。表11提供了治疗持续期过程中AE的总体总结。

表11AE的总体总结-TS

根据系统器官分类(SOC)最常见的AE是28名受试者(36名试验受试者中的77.8％)的“胃肠障碍”。总体上至少20％的受试者报告的其他类型的AE是16名受试者(36名试验受试者中的44.4％)的“一般障碍和施用部位病症”和25名受试者(36名试验受试者中的69.4％)的“代谢和营养障碍”。没有报告心脏障碍类别中的AE。按照首选术语(PT)最常见的AE是25名受试者(36名试验受试者中的69.4％)的“食欲下降”：DG1中有8名受试者(9名试验受试者中的88.9％)，DG2中有9名受试者(9名试验受试者中的100.0％)，DG3中有7名受试者(9名试验受试者中的77.8％)，并且安慰剂组中有1名受试者(9名试验受试者中的11.1％)。化合物I给药组中的受试者报告的“食欲下降”的所有AE都被研究者认为与试验药物相关，并且这是24名受试者(36名试验受试者中的66.7％)最常见的药物相关AE。

2名受试者(36名试验受试者中的5.6％)报告了重度强度的不良事件：DG2中的1名受试者(9名试验受试者中的11.1％)报告了重度“呕吐”，并且DG3中的1名受试者(9名试验受试者中的11.1％)报告了重度“腹泻”。两例都报告为非严重的AE，并且被研究者确定为与试验药物相关。所有其他AE均为轻度或中度强度。

两名受试者(36名受试者中的5.6％，都在DG1中)因为AE而中止试验用药：1例AE为中等强度的“呕吐”，其是此试验中报告的唯一一例SAE；另一例为轻度强度的“淀粉酶升高”，其为非严重的AE，并且该导致治疗中止的非严重AE是此试验中报告的唯一一例根据ICH E3的其他重大AE。两例AE都被研究者确定为与试验药物相关，并且截至试验结束时消退。

关于临床实验室值，未观察到临床相关性的发现。在化合物I给药组中观察到预期的脉搏率增加。

在生命体征、ECG评价、局部耐受性或自杀风险评估中均未观察到临床相关发现。

结论

在安全性方面，对在BMI为23至40kg/m²的健康日本男性受试者中皮下施用最多4.8mg的化合物I的每周或每周两次上滴定方案的研究揭示，没有意外的安全性或耐受性问题。从上滴定退出的受试者的比例在每周两次给药方案(DG3)中低于每周给药方案(DG2)中。在化合物I给药组中的大多数受试者报告有SOC“代谢和营养障碍”中的“食欲下降”，随后是SOC“胃肠障碍”中的“消化不良”。这些AE与GLP1受体激动剂的已知副作用特征一致。在给药方案中，每周两次给药方案(DG3)显示最低频率的药物相关的“胃肠障碍”。没有报告临床相关的心脏障碍。在日本受试者中的安全性发现与在海外进行的先前I期试验相似。

在施用化合物I后，以C_max、AUC_0-168(DG1和DG2)和AUC_0-72(DG3)表示的暴露随剂量渐增而增加。

实施例3：在患有2型糖尿病的患者中的II期剂量发现研究

一项在患有2型糖尿病的患者中进行的与安慰剂和开放标签司美格鲁肽相比，皮下施用化合物I持续16周的II期、随机化、平行组剂量发现研究

目标

主要目标是证明关于非平坦剂量反应曲线的临床概念证明(PoCC)，并且关于安全性、耐受性和功效定义化合物I的合适的剂量递增方案和剂量范围。

方法

随机化、安慰剂和活性比较物对照、剂量组内双盲、平行组、16周试验。包括开放标签组(司美格鲁肽)作为比较反应曲线和支持III期设计的假设的基准。

受试者数量

计划：进入：大约410

实际：筛选：669

进入：413

诊断

患有2型糖尿病且尽管进行节食、运动和二甲双胍治疗但血糖控制不足的患者

主要纳入标准

如下患者：在知情同意前患有2型糖尿病至少6个月，基线HbA1c为7.0％-10.0％ (包含两个端值)，在筛选前用≥1000mg/天的稳定剂量的二甲双胍治疗至少3个月，并且在筛选时体重指数(BMI)为25kg/m²-50kg/m²(包含两个端值)。试验用产品：化合物I

剂量：

剂量组1：0.3mg，每周一次

剂量组2：0.3、0.3、0.6、0.6、0.9mg(第5-16周)，每周一次

剂量组3：0.3、0.6、0.9、1.2、1.5、1.8mg(第6-16周)，每周一次

剂量组4：0.6、0.6、1.2、1.2、1.8、2.4、2.7mg(第7-16周)，每周一次

剂量组5：0.3、0.3、0.6、0.6、0.9、0.9、1.2mg(第7-16周)，每周两次

剂量组6：0.3、0.6、0.9、1.2、1.5、1.5、1.8mg(第7-16周)，每周两次

施用方式：

注射用溶液

试验用产品：

安慰剂

剂量：不适用

施用方式：注射用溶液

比较产品：

司美格鲁肽

剂量：0.25、0.25、0.25、0.25、0.5、0.5、0.5、0.5、1.0mg(第9-16周)，每周一次施用方式：注射用溶液

治疗的持续时间

16周

功效和其他评价标准

主要终点是HbA1c从基线至16周的绝对变化。

关键次要终点是从基线至16周的相对体重变化。次要终点包括：

●从基线至16周的绝对体重变化

·腰围从基线至16周的绝对变化

·从基线至16周体重减轻5％或更多的患者的百分比

从基线至16周体重减轻10％或更多的患者百分比

安全性评价标准

安全性终点包括哥伦比亚-自杀严重程度评定量表(C-SSRS)和各种心电图(ECG)评估。基于不良事件(AE)、特别关注的不良事件(AESI)、临床实验室评估、生命体征和体格检查来评估安全性。AESI在所述方案中被预先指定为胰腺炎和肝损伤。

统计方法

主要终点：使用多重比较程序和建模(MCP-Mod)进行PoCC和剂量发现的分析。首先，计算用于重复测量的混合效应模型(MMRM)，以估计每个剂量组中的治疗效果以及相应的协方差矩阵。使用MCP-Mod方法，然后将这些估计值进一步用于(1)测试非平坦剂量反应曲线和(2)基于所述方案中预定义的候选模型的选择来鉴定合适的剂量反应形状。然后通过平均总体重要模型形状来计算最终模型。

次要终点：使用与主要终点相同的MCP-Mod方法分析关键次要终点。使用MMRM评估绝对体重变化和腰围变化。使用逻辑斯蒂回归和描述性统计分析从基线至16周体重减轻≥5％或≥10％的患者的百分比。

安全性的分析是描述性的。

没有进行中期分析。

总结-结论

在本部分(实施例3)中基于维持剂量命名6个化合物I剂量组，即剂量组1称为化合物I 0.3mg，剂量组2称为化合物I 0.9mg，剂量组3称为化合物I 1.8mg，剂量组4称为化合物I 2.7mg，剂量组5称为化合物I 1.2biw(2.4)mg，且剂量组6称为化合物I 1.8biw(3.6)mg。

试验受试者和对临床试验方案的依从性

在413名随机化患者中，398名患者(96.8％)完成了试验，这包括提前中止治疗但按计划完成观察期的患者。在以试验用药治疗的411名患者中，80名患者(19.5％)提前中止治疗。提前中止试验用药的最常见原因是AE(53名患者，总体12.9％)，并且化合物I组报告的频率高于安慰剂组和司美格鲁肽组。

主要患者特征总结于表12中。人口统计数据、基线特征、伴随疗法和病史在治疗组之间基本平衡；注意到组之间的一些不平衡。总计62名随机化患者(15％)具有至少1例重大方案违背，导致从符合方案集(per protocol set)排除。最常见的类别是“禁用药物使用”(41名患者/9.9％)。中值治疗持续时间(周)为15.14(Q1，Q3 15.00，15.14，对于化合物I0.3mg)、15.14(15.14，15.14，对于化合物I 0.9mg)、15.14(8.57，15.14，对于化合物I1.8mg)、15.14(3.86，15.14，对于化合物I 2.7mg)、15.57(15.57，15.71，对于化合物I1.2biw(2.4)mg)、15.57(14.86，15.71，对于化合物I 1.8biw(3.6)mg)、15.14(15.00，15.57，对于安慰剂)以及15.14(15.14，15.14，对于司美格鲁肽)。

功效

主要终点

在所有化合物I剂量组中，HbA1c水平从基线降低直至治疗16周。在所有测试时间点，与安慰剂相比，所有化合物I剂量组相对于基线的降低显著更大。在第17周，在化合物I1.8mg剂量组中观察到HbA1c(％)相对于基线的最大绝对降低(调整的平均MMRM估计值＝-1.72，95％ CI-1.94，-1.49)，在其他化合物I剂量组中观察到类似的结果，但0.3mg的最低剂量除外。

基于MCP-Mod，预测的16周治疗后HbA1c相对于基线的绝对变化的剂量-反应曲线在化合物I 1.8mg每周一次剂量达到平台期。

在主要终点的描述性分析中，4个较高化合物I剂量组比司美格鲁肽更有利(HbA1c(％)在第17周相对于基线的平均绝对降低＝-1.79(SD 0.92，对于化合物I 1.8mg)、-1.67(0.78，对于化合物I 2.7mg)、-1.68(0.90，对于化合物I 1.2biw(2.4)mg)、-1.79(0.76，对于化合物I 1.8biw(3.6)mg)和-1.50(0.84，对于司美格鲁肽))。

关键次要终点

在所有化合物I剂量组中均以明显的剂量依赖性方式观察到在16周治疗过程中相对于基线的相对体重减轻。在第17周，与安慰剂相比，所有化合物I剂量组相对于基线的降低显著更大，但0.3mg的最低剂量除外。在第17周，在化合物I 1.8biw(3.6)mg剂量组中检测到相对于基线的最大相对体重减轻(％)(调整的平均MMRM估计值＝-8.68，95％CI-10.06，-7.30)。

基于MCP-Mod，使用本试验中研究的化合物I剂量，预测的16周治疗后相对于基线的相对体重减轻的剂量反应没有达到平台期。显示出明显的剂量依赖性作用，且预测化合物I 1.8biw(3.6)mg剂量对体重减轻的作用最大。

在关键次要终点的描述性分析中，4个较高化合物I剂量组比司美格鲁肽更有利(在第17周相对于基线的平均相对体重减轻(％)＝-6.63(SD 5.13，对于化合物I 1.8mg)、-6.68(4.05，对于化合物I 2.7mg)、-7.16(6.06，对于化合物I 1.2biw(2.4)mg)、-8.95(5.33，对于化合物I 1.8biw(3.6)mg)以及-5.40(4.33，对于司美格鲁肽))。

次要终点

从基线至16周的绝对体重变化

在第17周，在化合物I 1.8biw(3.6)mg剂量组中检测到相对于基线的最大绝对体重减轻(kg)(调整的平均值＝-8.38，95％ CI-9.68，-7.08)。在第17周，对于所有化合物I剂量组，绝对体重减轻相对于基线的降低显著大于安慰剂，但0.3mg的最低剂量除外。在相对于基线的体重减轻方面，4个较高化合物I剂量组(1.8mg、2.7mg、1.2biw(2.4)mg和1.8biw(3.6)mg)比司美格鲁肽更有利。

腰围从基线至16周的绝对变化

在第17周，在化合物I 1.8biw(3.6)mg剂量组中检测到绝对腰围(cm)相对于基线的最大减小(调整的平均MMRM估计值＝-10.49，95％ CI-13.84，-7.14)，比司美格鲁肽(-4.82，95％ CI-7.79，-1.84)更有利。腰围相对于基线的绝对变化的数据是高度可变的，具有较宽的置信区间。

从基线至16周体重减轻≥5％的患者的百分比

16周治疗后相对于基线体重减轻≥5％的患者的比例随着化合物I剂量的增加而增加。超过50％的用化合物I 1.2biw(2.4)mg或化合物I 1.8biw(3.6)mg治疗的患者达到≥5％的体重减轻。在司美格鲁肽组中，38.0％的患者体重减轻≥5％。

从基线至16周体重减轻≥10％的患者的百分比

16周治疗后相对于基线的体重减轻≥10％的患者的比例以剂量依赖性方式增加。大约四分之一的用化合物I 1.2biw(2.4)mg治疗的患者和三分之一的用化合物I 1.8biw(3.6)mg治疗的患者可以达到≥10％的体重减轻。在司美格鲁肽组中，16.0％的患者体重减轻≥10％。

安全性结果

不良事件

与安慰剂组和司美格鲁肽组相比，所有化合物I组中具有至少一例报告的AE、研究者定义的药物相关的AE和导致试验用药中止的AE的患者的频率更高。在化合物I组和安慰剂组中以低频率报告重度AE和严重的AE；在司美格鲁肽组中没有报告重度AE或严重的AE。所有严重的AE都在“需要或延长住院”类别中(表13)。

表13：不良事件的总体总结-TS

不良事件在SOC胃肠障碍中报告最频繁，其次是代谢和营养障碍，并且化合物I组比安慰剂组和司美格鲁肽组报告更频繁。在PT水平上，最频繁报告的AE是恶心(所有化合物I剂量组：109名患者/36.1％，安慰剂：5名患者/8.5％，司美格鲁肽：6名患者/12.0％)、呕吐(所有化合物I剂量组：58名患者/19.2％，安慰剂：3名患者/5.1％，司美格鲁肽：2名患者/4.0％)和腹泻(所有化合物I剂量组：56名患者/18.5％，安慰剂：7名患者/11.9％，司美格鲁肽：5名患者/10.0％)。

所有化合物I剂量组中的11名患者(3.6％)、安慰剂组中的3名患者(5.1％)和司美格鲁肽组中的0名患者报告了SAE。所有化合物I剂量组中的4名患者(1.3％)报告了严重的胃肠AE。所有化合物I剂量组中的4名患者(1.3％)和安慰剂组或司美格鲁肽组中的0名患者报告了被研究者评估为药物相关的SAE。所有化合物I剂量组中的3名患者(1.0％)报告了被研究者评估为药物相关的严重的胃肠AE。

报告了一例肝损伤的AESI。没有胰腺炎的病例。

试验中没有死亡。

实验室参数

临床实验室参数可能有临床显著异常(PCSA)的患者很少。在PCSA方面，不存在化合物I剂量依赖性。例外是具有PCSA高血糖的患者的比例，其在以下组中降低：化合物I0.9mg(在基线26.0％，治疗持续期13.9％)、化合物I 1.8mg(在基线34.6％，治疗持续期9.1％)、化合物I 2.7mg(在基线22.0％，治疗持续期5.4％)、化合物I 1.2biw(2.4)mg(在基线29.4％，治疗持续期0.0％)、化合物I 1.8biw(3.6)mg(在基线24.5％，治疗持续期5.6％)以及司美格鲁肽(在基线20.0％，治疗持续期5.0％)。安慰剂组和化合物I 0.3mg剂量组中具有PCSA高血糖的患者的比例在治疗过程中没有降低。

其他安全性实验室参数没有相关变化。

生命体征，包括ECG安全性终点

少数患者报告在治疗持续期的任何时间的ECG显著发现。在化合物I组、安慰剂组与司美格鲁肽组之间在ECG显著发现方面没有明显差异。

治疗持续期相对于基线的最大QT(c)变化以及在QT(c)间隔和形态学发现方面的新发在治疗组之间是平衡的。

按照总体ECG解释和发现的临床相关性，安慰剂组中的6名患者(10.2％)、化合物I0.3mg组中的11名患者(22.0％)、化合物I 0.9mg组中的10名患者(20.4％)、化合物I1.8mg组中的11名患者(22.0％)、化合物I 2.7mg组中有9名患者(18.8％)、化合物I 1.2biw(2.4)mg组中的12名患者(24.0％)、化合物I 1.8biw(3.6)mg组中的11名患者(22.9％)以及司美格鲁肽组中的14名患者(28.0％)报告治疗持续期的新发。

在4个较高化合物I剂量组(1.8mg、2.7mg、1.2biw(2.4)mg和1.8biw(3.6)mg)和司美格鲁肽组中观察到心率相对于基线增加。在化合物I 2.7mg组中观察到心率相对于基线的增加最显著。在所有时间点，心率相对于基线的平均增加低于10次/分钟，但化合物I2.7mg组中的2个时间点除外(第7周10.32次/分钟和第16周10.06次/分钟)。

其他生命体征参数没有相关变化。

哥伦比亚-自杀严重程度评定量表(C-SSRS)

安慰剂组中的一名患者报告在筛选时已经存在并且持续直到试验第3周的自杀想法。

NASH得分

基线时的平均纤维化-4、AST与血小板比率指数(APRI)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)纤维化得分在治疗组之间具有可比性。在所有治疗组中，纤维化-4得分相对于基线的变化较小。没有肝纤维化或晚期肝损伤的发生。

结论

化合物I显著降低患有T2DM和肥胖症/超重的患者的HbA1c和体重。在1.8mg、2.7mg、1.2biw(2.4)mg和1.8biw(3.6)mg的剂量下，在HbA1c水平和体重减轻方面，化合物I比司美格鲁肽更有利，表明化合物I作为GLP-1R和GCGR双重激动剂优于司美格鲁肽的优势。化合物I在试验过程中显示出总体良好的安全性概况，其中胃肠事件(恶心、呕吐和腹泻)是最常见的AE。没有出现新的或意外的安全性或耐受性问题。该试验的结果建议进一步研究以探索化合物I在T2DM、慢性体重管理和NASH的适应证中的临床作用并优化治疗方案。

Claims

1.一种肽类GLP1/胰高血糖素受体激动剂的人给药方案，所述激动剂在人体中具有至少60小时的给定血浆半衰期，

其特征在于所述激动剂的两次连续皮下施用之间的间隔使得所述激动剂在人体中的血浆半衰期与所述施用间隔之间的比率大于1.0。

2.根据权利要求1所述的给药方案，其中所述激动剂在人体中的血浆半衰期与所述施用间隔之间的比率在1.0与5.0之间。

3.根据权利要求1或2中任一项所述的给药方案，其中所述激动剂在较长的时间段内(例如，在数周、数月、亚长期或长期)施用。

4.根据权利要求1、2或3所述的给药方案，其中所述激动剂是与人胰高血糖素相比具有50％或更高的序列同一性的胰高血糖素类似物。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的给药方案，其中所述激动剂是

H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-羧基-十七酰基]-异Glu-GSGSGG)-WLESA-NH₂(化合物I)。

6.根据权利要求6所述的给药方案，其中化合物I的两次连续注射之间的间隔短于100h，优选地短于96h，例如，约84h或更短。

7.一种化合物I的人给药方案，其特征在于化合物I的两次连续注射之间的间隔短于100h，优选地短于96h，例如，约84h或更短。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的给药方案，其中在所述激动剂的剂量递增过程中应用所述给药方案。

9.一种用于在人的医疗中使用的肽类GLP1/胰高血糖素受体激动剂，其中

a)所述激动剂在人体中具有至少60小时的血浆半衰期；

b)所述激动剂皮下施用至少两次；并且其中

10.根据权利要求9所述的用于所述用途的根据权利要求9所述的激动剂，其中所述激动剂是包含半衰期延长部分的肽类长效GLP1/胰高血糖素受体激动剂。

11.根据权利要求9或10所述的用于所述用途的根据权利要求10所述的激动剂，其中所述激动剂是与人胰高血糖素相比具有50％或更高的序列同一性的胰高血糖素类似物。

12.根据权利要求9所述的用于所述用途的根据权利要求9至11中权利要求任一项所述的激动剂，其中所述激动剂是化合物I。

13.一种用于在人的医疗中使用的化合物I，其中化合物I皮下施用至少两次，其特征在于化合物I的两次连续注射之间的间隔短于100h，优选地短于96h，例如，约84h或更短。

14.根据权利要求9至13中任一项所述的激动剂，其用于在治疗2型糖尿病(T2DM)、肥胖症或NASH的方法中使用。

15.一种用于皮下注射的药物组合物，所述药物组合物包含用于在治疗T2DM、肥胖症或NASH的方法中使用的肽类GLP1/胰高血糖素受体激动剂(例如，化合物I)，其中

a)所述激动剂在人体中具有至少60小时的血浆半衰期；

b)所述组合物皮下施用至少两次；

c)所述组合物的施用使得所述激动剂在人体中的血浆半衰期与施用间隔之间的比率大于1.0。