CN110958878A - 用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的licofligozin - Google Patents

Abstract

本披露涉及LIK066在非酒精性脂肪性肝炎的治疗、预防或延迟中的用途。

Description

用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的LICOFLIGOZIN

相关申请的交叉引用

本申请要求根据35 U.S.C.§119(e)的于2017年6月21日提交的美国临时申请号62/522,735(将其全部内容通过引用以其全文并入本文)的权益和优先权。

技术领域

本披露涉及LIK066、其药学上可接受的盐、以及其前药特别地用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(“NASH”)的药物用途。

背景技术

肥胖已成为全球主要的健康问题，有因果地导致并且加剧许多严重的并存病，包括高血压、血脂异常、2型糖尿病(T2DM)以及重要的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。尽管目前尚无批准用于治疗NAFLD的药物，但有许多药物可用于治疗其他与肥胖相关的疾病。有趣的是，可用于治疗肥胖本身的有效、安全或可扩展到受影响群体规模的药剂相对较少。降低体重的新颖的机制是经由抑制钠葡萄糖共转运蛋白1和2(SGLT)，从而导致抑制葡萄糖在肠中的吸收和在肾脏中的重吸收。

肥胖和胰岛素耐受性(通常具有代谢综合征的临床特征)的存在导致NAFLD发展的高风险特征。NAFLD是全球最常见的肝病之一，全球患病率估计为25％。通过成像估计诊断患有NAFLD的患者的肥胖，尽管存在地区差异，肥胖仍超过50％；亚洲人为64％、欧洲人为37％、而北美洲人为57％。NAFLD涵盖广泛的疾病严重度，范围从单独的脂肪变性到更严重的形式，具有不同程度的肝细胞炎症、坏死和肝纤维化，其被称为可进展为肝硬化和终末期肝病的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。为了支持肥胖与脂肪肝相关的肝损伤之间的联系，通过肥胖外科手术、节食或锻炼引起的体重减轻可导致组织学NASH的改善。这表明以NASH患者中的肥胖为目标可能会限制或逆转肝病的进展。

因此，需要在对这种治疗有需要的受试者中提供针对NASH的治疗，所述治疗可解决需要这种治疗的任何患者的这些复杂病症的不同方面，同时展示出可接受的安全性和/或耐受性特征。SGLT1和SGLT2两者的抑制可能为改善治疗疗效和应答率提供另外的益处。

发明内容

LIK066是双重SGLT1/2抑制剂，正在开发作为一种新颖的肥胖治疗方法。在健康志愿者(HV)和患有T2DM的患者中，单剂量和多剂量的LIK066诱导糖尿，并且在患有T2DM的患者口服葡萄糖耐受测试(OGTT)之后，显著降低时间-浓度曲线(AUC)下葡萄糖面积。LIK066被发现是安全且耐受的，具有良好的药代动力学特征，并且在健康受试者和患有T2DM的患者两者中仅用了2周的时间就导致了高达3％的安慰剂调整的体重减轻。以150mg日剂量(如每日一次，每日两次或每日三次)的LIK066在12周治疗后导致肥胖的患者的体重明显减轻(约6％)。此外，在正常血糖和异常血糖的受试者中，以腹泻被观察为剂量限制性毒性，以150mg每日一次的LIK066治疗十二周通常是安全的，并且良好耐受。

LIK066是SGLT2和SGLT1的有效抑制剂，并且针对其他葡萄糖转运蛋白(GLUT)具有高选择性。LIK066在最大可溶性浓度(16μM)下没有显著的抑制性hERG活性。在大鼠中的组织分布研究表明在中枢神经系统和生殖器官中的分布相对较低。在大鼠中，[¹⁴C]LIK066相关的放射性主要作为代谢物从尿液和粪便中排泄出。

LIK066是P-糖蛋白(P-gp)的底物，但其良好的渗透性和溶解性特征有望限制外排转运蛋白对其肠道吸收的贡献。LIK066展现出良好的溶解性和渗透性特性。直接葡萄糖醛酸化(经由UDP-葡萄糖醛酸基转移酶(UGT1A9))被发现是人肝细胞中LIK066的主要清除途径，其次是氧化代谢(CYP3A4)。体外研究表明，LIK066具有较低的潜力来充当药代动力学药物相互作用的破坏者。在对狗进行交叉设计施用50mg/只狗的单次剂量后，LIK066的药代动力学在片剂和溶液配制品之间被指出是相当的。

在大鼠(持续时间长达26周)和狗(持续时间长达13周)中，口服研究鉴定的主要毒性靶器官是胃肠道、肾脏、泌尿道、骨、肝和肾上腺；如果是间接地，作用在这些系统中被认为是与SGLT1/2的抑制相关。在这两个物种中，几乎所有剂量下均观察到体重增加减少，并且在所评估的最高剂量下出现体重减轻。大鼠以高达100mg/kg的剂量耐受LIK066持续4周，在高剂量下伴有可逆的体重减轻和1例死亡；以高达30mg/kg的剂量耐受持续26周。由于体重减轻、粪便变化和脱水，狗在延长的时间段(即，≥6周)不能耐受≥10mg/kg的剂量。在大鼠中5mg/kg/天和在狗中0.5mg/kg/天未观察到对LIK066的不良反应水平(NOAEL)。

根据本披露的第一方面，提供了在对这种治疗有需要的受试者中治疗或预防非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的SGLT1和SGLT2的抑制剂，例如LIK066，或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本披露涉及用于在NASH的治疗或预防中使用的化合物LIK066或其药学上可接受的盐或前药。

在又另一实施例中，本披露涉及用于在NASH的治疗或预防中使用的包含LIK066或其药学上可接受的盐或前药的药物组合物。

在另一实施例中，本披露涉及用于在NASH的治疗或预防中使用的LIK066或其药学上可接受的盐或前药在制造药物中的用途。

根据本披露的另一方面，提供了用于在患有2型糖尿病和/或肥胖的受试者中治疗或预防NASH的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的LIK066或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本披露涉及用于在患有2型糖尿病和/或肥胖的患者中治疗或预防NASH中使用的化合物LIK066或其药学上可接受的盐或前药。

在又另一实施例中，本披露涉及用于在患有2型糖尿病和/或肥胖的患者中治疗或预防NASH中使用的包含LIK066或其药学上可接受的盐或前药的药物组合物。

在另一实施例中，本披露涉及用于在患有2型糖尿病和/或肥胖的患者中NASH的治疗或预防中使用的LIK066或其药学上可接受的盐或前药在制造药物中的用途。

附图说明

图1描绘了研究设计。

图2描述了评估计划表。

图3描述了评估计划表。

图4描述了评估计划表。

具体实施方式

在第一实施例中，本披露涉及用于治疗或预防NASH的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的LIK066或其药学上可接受的盐。

在第二实施例中，本披露涉及根据第一实施例所述的方法，其中施用约25-500mg的LIK066。

在第三实施例中，本披露涉及根据第一或第二实施例中任一项所述的方法，其中每天施用一次LIK066。

在第四实施例中，本披露涉及根据前述实施例中任一项所述的方法，其中施用约30mg的LIK066。

在第五实施例中，本披露涉及根据前述实施例中任一项所述的方法，其中施用约150mg的LIK066。

在第六实施例中，本披露涉及根据第一至第五实施例中任一项所述的方法，其中所述受试者是肥胖的，被定义为具有体质指数(BMI)≥23kg/m²的个体。

在第七实施例中，本披露涉及用于在治疗或预防NASH中使用的化合物LIK066或其药学上可接受的盐或前药。

在第八实施例中，本披露涉及用于在治疗或预防NASH中使用的包含LIK066或其药学上可接受的盐或前药的药物组合物。

在第九实施例中，本披露涉及根据第八实施例所述的药物组合物，其中所述组合物包含25-500mg的LIK066。

在第十实施例中，本披露涉及根据第八或第九实施例中所述的药物组合物，其中所述组合物包含约30mg的LIK066。

在第十一实施例中，本披露涉及根据第八或第九实施例中所述的药物组合物，其中所述组合物包含约150mg的LIK066。

在第十二实施例中，本披露涉及根据第八至第十一实施例中任一项所述的药物组合物，其中将所述药物组合物每天施用一次。

在第十三实施例中，本披露涉及根据第八至第十二实施例中任一项所述的药物组合物，其中所述受试者具有BMI≥23kg/m²。

在第十四实施例中，本披露涉及用于在NASH的治疗或预防中使用的LIK066或其药学上可接受的盐或前药在制造药物中的用途。

在第十五实施例中，本披露涉及根据第十四实施例所述的药物组合物，其中所述药物包含25-500mg的LIK066。

在第十六实施例中，本披露涉及根据第十四或第十五实施例中所述的药物组合物，其中所述组合物包含约30mg的LIK066。

在第十七实施例中，本披露涉及根据第十四或第十五实施例中所述的药物组合物，其中所述组合物包含约150mg的LIK066。

在第十八实施例中，本披露涉及用于在NASH的治疗中使用的LIK066。

在第十九实施例中，本披露涉及用于在患有2型糖尿病的受试者中在NASH的治疗中使用的LIK066。

在第二十实施例中，本披露涉及用于在具有BMI≥23kg/m²的受试者中在PCOS的治疗中使用的LIK066。

在第二十一实施例中，本披露涉及包含30mg的LIK066的药物单位剂量。

在第二十二实施例中，本披露涉及包含150mg的LIK066的药物单位剂量。

本披露的细节陈述于下文所附的说明书中。虽然与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料可以用于本发明的实践或测试，但是现在描述说明性方法和材料。根据说明书并且根据权利要求书，本发明的其他特征、目标和优点将是清楚的。在本说明书和所附权利要求书中，单数形式还包括复数，除非上下文另有明确地说明。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与由本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。

在整个本披露中，参考了各种专利、专利申请和出版物。这些专利、专利申请和出版物的披露内容通过引用以其全文并入本披露中，以便更全面地描述截至本披露日期的本领域技术人员已知的现有技术水平。在专利、专利申请和出版物与本披露之间存在任何不一致的情况时，将以本披露为准。

为了方便起见，在此收集了说明书、实例和权利要求书中采用的某些术语。除非另外定义，否则在本披露中所用的全部技术和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。除非另外指出，否则对于本披露中提供的组或术语提供的初始定义单独或作为另一组的一部分适用于整个本披露中的该组或术语。

除非特别说明，如本文所用，所述术语“约”是指值的范围为指定值的±10％。例如，短语“约200”包括200的±10％、或从180至220。

“药学上可接受的盐”旨在意指无毒、生物学上不可耐受或其他生物学上不希望的由式(I)表示的化合物或本披露的化合物(例如，LIK066)的游离碱/游离酸的盐。优选的药学上可接受的盐是在药理学上有效并且适合与患者的组织接触而没有过度毒性、刺激或过敏应答的盐。这样的盐在本领域中是已知的(例如，S.M.Berge,等人,“PharmaceuticalSalts[药用盐]”,J.Pharm.Sci.[药物科学杂志],1977,66:1-19；和“Handbook ofPharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use[药用盐，性质，选择和使用手册]”,Stahl,R.H.,Wermuth,C.G.,编辑；Wiley-VCH和VHCA:Zurich(苏黎世),2002)。

LIK066是钠-葡萄糖共转运蛋白-1(SGLT1)和钠-葡萄糖共转运蛋白-2(SGLT2)的抑制剂。LIK066具有以下化学结构：

LIK066具有以下IUPAC名称：(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)-4-乙基苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。

用于在本披露中使用的LIK066以游离形式、作为其盐、共晶体或作为其前药衍生物而获得。

此外，LIK066(包括其盐)还可以按其水合物形式获得，或包括用于其结晶的其他溶剂。LIK066可以固有地或通过设计形成具有药学上可接受的溶剂(包括水)的溶剂化物；因此，旨在将本披露包括溶剂化形式和非溶剂化形式两者。术语"溶剂化物"是指本披露的化合物(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子(例如，水，乙醇等)是制药领域常用的那些，已知它们对接受者是无害的。

术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。LIK066(包括其盐、水合物和溶剂化物)可以固有地或通过设计形成多晶型物。

LIK066的较高口服生物利用度可能会产生以下与更少的可生物利用的化合物相关的有益效果：(i)口服施用后可达到增强的生物效应；(ii)口服施用后可观察到更早发生作用；(iii)可能需要更低的剂量以达到相同效果；(iv)通过相同剂量可达到更高的效果；或(v)在相同剂量下可观察到延长的作用。

如本文所用，术语“受试者”典型地是指人，尤其是指被诊断患有NASH的人患者。

如本文所用，术语“治疗”是指使受NASH影响的受试者受益的任何类型的治疗。

对于上述适应症(病症和障碍)，适当的剂量将取决于例如宿主、施用模式以及所治疗病症的性质和严重性而变化。但是，一般而言，表明以从约0.01mg至约100mg/kg体重，优选地从约1mg至约30mg/kg体重，例如10mg/kg的日剂量可获得令人满意的结果。所示的日剂量的范围为从约0.1mg至约1000mg，优选地从约25mg至约500mg，方便地以例如每天递送1-3次的口服剂量施用。在一个实施例中，每天一次施用约30mg的LIK066。在另一实施例中，每天一次施用约150mg的LIK066。

对于根据本披露的用途，LIK066能以任何通常方式，例如口服，例如以片剂、胶囊或饮用溶液的形式施用；经直肠地，例如以栓剂的形式；静脉内，例如以注射溶液或悬浮液的形式；或透皮的，例如以贴剂的形式。

在一个实施例中，施用的方式是口服施用，例如以片剂、胶囊或饮用溶液的形式。在一个实施例中，施用的方式是直肠施用，例如以栓剂的形式。在一个实施例中，施用的方式是透皮施用，例如以贴剂的形式。在一个优选的实施例中，施用的方式是口服施用。

优选的药物组合物包含与至少一种药物载体或稀释剂结合的LIK066。这样的组合物能以常规方式制造。单位剂型可以含有大于或等于2.5mg，例如大于或等于10mg，例如像大于或等于25mg的量的LIK066。单位剂型还可以含有大于或等于2.5mg、10mg、40mg、50mg、75mg或100mg或大于或等于150mg或200mg的量的LIK066。

单位剂型可以含有小于或等于100mg，例如小于或等于100mg，例如像小于或等于50mg或例如小于或等于10mg或例如小于或等于2.5mg的量的LIK066。单位剂型也可以含有范围包括但不限于1-100mg，例如1-75mg或1-60mg，如2-55mg的LIK066。

根据本披露的药物组合物是用于肠内施用，如口服或直肠施用的组合物；或肠胃外施用，如肌内、静脉内、和鼻内或透皮施用至温血动物(人类和动物)，所述组合物包含有效剂量的单独的药理活性成分或与显著量的药学上可接受的载体一起的药理活性成分。活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体情况、个体药代动力学数据、将要治疗的疾病和施用的模式。

所述药物组合物包含从大约1％至大约95％，优选地从大约20％至大约90％的活性成分。根据本披露的药物组合物可以是例如单位剂型，如以安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂或胶囊的形式。在Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿氏药物科学]第16版Mack[马克公司]；Sucker,Fuchs和Spieser,Pharmazeutische Technologie[制药技术],第1版,Springer[施普林格]中描述了用于透皮施用的组合物。

经由随机化的、安慰剂对照的研究进行NASH治疗的实例

在以下实例中以临床试验研究为参考，将使用以下缩写和术语。

缩写列表

AE 不良事件

ALP 碱性磷酸酶

ALT 丙氨酸转氨酶

ANCOVA 协方差分析

AST 天冬氨酸转氨酶

b.i.d 一天两次

BMI 体质指数

BUN 血尿素氮

CFR 美国联邦法规

CPK 肌酸激酶

CRF 病例报告/记录表格(纸质或电子)

CRO 合同研究组织

CTC 常用毒性标准

CV 变异系数

DBP 舒张压

DMC 数据监测委员会

ECG 心电图

EDC 电子数据采集

FDA 食品和药物管理局

GCP 良好临床实践

GGT γ-谷氨酰转移酶

h 小时

HBV 乙型肝炎病毒

HCV 丙型肝炎病毒

HIV 人类免疫缺陷病毒

hsCRP 高敏c反应蛋白

ICF 知情同意书

ICH 人用药物注册技术要求国际协调会

IEC 独立伦理委员会

IL1b 白细胞介素1β

INR 国际标准化比率

IRB 机构审查委员会

IRT 互动响应技术

LDH 乳酸脱氢酶

LFT 肝功能测试

LLOQ 量化下限

MedDRA 调控活动医学词典

mg 毫克

ml 毫升

MRI 磁共振成像

NAFLD 非酒精性脂肪性肝病

NASH 非酒精性脂肪性肝炎

p.o. 口服

PD 药效学

PDFF 质子密度脂肪分数

PK 药代动力学

qd 每日一次

RBC 红细胞

SAE 严重不良事件

SBP 收缩压

sCR 血清肌酸酐

SD 标准偏差

SGLT 钠葡萄糖共转运蛋白

SOM 现场操作手册

SUSAR 疑似不希望的严重不良反应

t.i.d 一天三次

T2DM 2型糖尿病

TBL 总胆红素

TNFα 肿瘤坏死因子α

ULN 正常上限

WBC 白细胞

WHO 世界卫生组织

WoC 撤回同意书

术语

药代动力学定义和符号

研究设计

主要目标

次要目标

研究设计

这是项在患有NASH的患者中非确证性、多中心、对患者和研究者盲法的、随机化的、安慰剂对照的平行组研究。发起人对所有患者的治疗分配均为非盲的，以允许连续的非盲的安全性监控。所述研究由28天筛选时间段(第-44天至第-16天)、14天的基线时间段(第-15天至第-1天)、12周的治疗时间段(第1天至第84天)和最后一次药物施用后大约28天的研究完成评价组成。建议患者在研究期间维持他们推荐的饮食。研究设计方案如下示出：

表1：研究设计

要求患者在每次临床访问前至少8小时禁食过夜，以进行血液收集，并且在适用的情况下在MRI程序之前禁食至少3-4小时。筛选时符合入选/排除标准的患者到研究现场进行基线评估，包括确定肝脂肪含量百分比和通过MRI(第-15天至第-1天)的探索性成像端点(皮下和内脏脂肪含量以及局部肝脏炎症)的可选的评估。所有基线安全性评价结果必须在第一次给药前获得。在研究开始确认符合标准后，将患者以2:1的比率随机化，以通过口服施用接受每日一次150mg的LIK066或每日一次匹配的安慰剂。在研究的初始两组部分中登记了33名患者后，开始了30mg每日一次的第三个组。对于整个研究，以2:2:1的比率将患者随机化至150mg每日一次、30mg每日一次的LIK066，或匹配安慰剂。经由使用贝叶斯分析(Bayesian analysis)的信息先验试验，安慰剂组得到了来自试验的相等数量的历史对照的补充。正如入选标准所反映的那样，亚洲人趋向以低得多的BMI患有NASH。因此，通过在基线的<30kg/m²或≥30kg/m²的BMI对亚洲种族患者进行分层，在基线的<35kg/m²或≥35kg/m²的BMI对所有其他患者进行分层。亚洲种族是基于人口统计学eCRF捕获的患者自我报告。最后，将自己鉴定为太平洋岛民的患者与非亚洲人组分组。

在第1天开始之前，应在研究现场人员的监督下对患者施用第一剂量的研究药物。为患者提供研究药物的供应，并且允许他们作为门诊病人离开现场以继续研究。每次访问时的患者依从性跟踪药丸计数、患者日记和PK采样如在图2-4中概述的评估表中所示。按照研究者的指示，患者继续每天一次服用研究药物持续十二周(第2天至第84天)。在前2周，患者每周一次(第7天和第14天)返回临床地点，并且然后每2周(第28、42和56天)返回临床地点。在第56天，患者在早餐前在现场服用研究药物，随后在给药后长达6小时进行药代动力学采样。患者在第84天返回诊所进行研究评估，包括治疗结束后的MRI评价。最后，在最后一次药物施用后大约28天进行研究结束(EOS)评价访问。安全性评估包括身体检查、ECG、生命体征、标准临床实验室评价(血液学、血液化学、尿液分析)不良事件和严重不良事件监测。安全性，PK和PD评估的细节可以在图2-4中找到。

研究设计的基本原理

设计该随机化的、多中心、对患者和研究者盲法的、安慰剂对照的研究以评估LIK066在患有NASH的患者中相对于安慰剂的疗效。这项完成的研究登记了110名患者，这些患者以2:2:1的比率随机化至150mg每日、30mg每日和安慰剂。然而，在研究开始时，患者仅登记为两组：以2:1随机化的每日150mg剂量和安慰剂。一旦前33名患者中的大约27名完成了第12周的访问并且数据可用，就可以进行期中分析。这种方法允许体重显著减轻情况下150mg剂量的影响的早期评价，NASH改善可变是有希望的。如果期中分析未显示疗效(当最终完成研究时阳性结果的可能性<20％)，则终止研究。为了确保维持先验定义的2:2:1比率，早在当有33位患者登记进入研究时(150mg剂量组的22名，和安慰剂组的11名)，发起人可以激活30mg剂量组，导致剩余的77个受试者随机化改变为2:4:1(150mg:30mg:安慰剂)，并且完成的研究比率维持在2:2:1。这项针对整个研究的随机化方案允许通过使用相当的患者群体中先前试验中的历史对照患者来减少安慰剂患者的数量。

为了维持研究的科学诚信，使研究者和患者对他们的治疗分配保持盲法。为了允许密切监测与主要疗效结果(ALT)和探索性生物标志物的性能重叠的生物化学安全性参数，诺华(Novartis)临床试验团队(CTT)在整个研究过程中是非盲的。

为了确保在研究的不同组之间没有由疾病严重性的不平衡引入的偏差，将患者在BMI的基础上分层为活性组或安慰剂组。目前尚无批准用于患有NASH的患者的药物疗法。鼓励所有患者遵守有关饮食和锻炼方案的当地建议(local advice)。为了使研究期间的饮食摄入尽可能恒定，如果有国家特定推荐的饮食，则建议参加本研究的患者遵守美国心脏协会(AHA)饮食或同等饮食。

剂量/方案的基本原理、施用途径和治疗持续时间

根据先前完成的临床研究，LIK066的剂量/暴露-应答分析的主要疗效端点是体重减轻、以及其他药效学端点(如尿液和血浆葡萄糖)。基于体重减轻模型，基于每天一次给药的估计的LIK066的ED50和ED90分别是大约为5mg和50mg。基于其他有关药效学端点(如尿液和血浆葡萄糖)的估计的ED50和ED90分别是大约为3-10mg和30-100mg。考虑150mg的剂量是因为它在≥ED90的范围，并且在先前的第2阶段研究中已示出可导致显著的体重减轻。因此，首先要测试该剂量，之后再引入30mg剂量，以确保在整个研究群组的登记之前的无效评价。值得注意的是，在肥胖患者的12周研究中，150mg的每日剂量通常是安全的且良好耐受的。初始AE为腹泻，并未导致任何治疗中止或患者从研究退出。与LIK066有关的腹泻可通过饮食修改(如减少碳水化合物摄入)来缓解。体重减轻是NASH的治疗发展中的重要因素，因为通过肥胖外科手术或生活方式修改引起的体重减轻可以阻止疾病的进展。

LIK066的药代动力学消除半衰期范围为10-16小时，结合以建议剂量的葡萄糖尿液排泄数据可支持每日一次给药。此外，非硬化NASH患者(本研究的患者群体)中LIK066的暴露在先前研究中观察到的范围内，因为不希望这些患者患有肝功能缺陷。

这项研究的持续时间基于与奥贝胆酸和依拉雷诺(elafibranor)相关的已出版文献的发现，证明了12周为测试可能由NASH表型改善引起的生物化学变化提供了充足的时间框架。此外，其他有关外科手术、饮食和药物疗法研究的观察结果表明，12周也是测试对肝脂肪影响的充足时间框架。

选择比较物的基本原理

安慰剂用作比较物，以提供净药物效果的估计，以进行疗效和安全性/耐受性评估。

群体

研究群体包括男性和女性成年超重或肥胖患者，这些患者有肝活检的NASH的组织学证据(在随机化以及升高的ALT前2年内)、或NASH基于升高的ALT(通过升高的HbA1c和增加的BMI的2型糖尿病)的表型诊断；全部细节如下。该研究中随机化的患者大约有110名。希望至少有88名受试者完成研究。

入选标准

具有符合NASH表型的纳入本研究的患者必须满足以下所有标准：

1.在进行任何评估之前，必须获得书面知情同意书。

2.存在以下一项之一证明存在NASH：

要么

组织学证实的NASH是基于随机化前2年或更短时间的肝活检获得的，纤维化水平为F1、F2或F3，在不存在可替代的慢性肝病的组织学诊断和筛选时ALT≥50IU/L(男性)或≥35IU/L(女性)的情况下；

要么

在筛选时基于以下中所有三者的存在的NASH的表型诊断：

·ALT≥50IU/L(男性)或≥35IU/L(女性)以及；

·BMI≥27kg/m²(在除了亚洲人的自我鉴定的种族的患者中)或≥23kg/m²(在自我鉴定的亚洲种族的患者中)以及；

·通过HbA1C的2型糖尿病的诊断：≥6.5％和≤10％

3.参加研究的患者体重不得超过150kg(330lbs)。如果可以使用工作台重量为200kg(440lbs)的MRI扫描仪，则可能会包含体重高达200kg(440lbs)的受试者。

4.18岁或以上(在筛选访问时)的男性和女性患者。

5.能够与研究者很好地沟通，以了解并遵守研究要求。

排除标准

具有符合任何以下标准的NASH表型的患者不具有入选本研究的资格：

1.其他伴随的肝病史或存在，包括：

·乙型或丙型肝炎病毒(HCV、HBV)感染。筛选前超过3年具有持续病毒学应答的HCV史的患者不被排除。

·原发性胆汁性胆管炎(PBC)

·原发性硬化性胆管炎(PSC)

·酒精性肝病

·明确的自身免疫性肝病或重叠型肝炎

·疑似或证实的吉尔伯特综合征

·已知的胆道梗阻

·疑似或证实的肝细胞癌

2.ECG异常史或当前诊断表明参与研究的患者存在重大安全风险，如：

·伴随有临床上显著的心律失常，例如持续性室性心动过速，以及临床上显著的第二度或第三度AV阻断而没有起搏器

·先天性长QT综合征史或已知的一级亲属中尖端扭转的家族史。

3.在筛选访问前6周以及研究访问结束前，使用GLP-1激动剂，如利拉鲁肽、艾塞那肽、利西拉肽、阿必鲁肽或度拉糖肽；SGLT-2抑制剂，如卡格列净(canagliflozin)、依帕列净(empagliflozin)或达格列净(dapagliflozin)；噻唑烷二酮类(TZD)，如吡格列酮；FXR激动剂，如奥贝胆酸(OCA)和任何药理活性减重药物，如氯卡色林(lorcaserin)。

4.已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染阳性。

5.eGFR≤45ml/min/1.73m²(基于MDRD方程)

6.对MRI成像禁忌的患者，包括：

·脑动脉瘤夹

·植入的神经刺激器

·植入的心脏起搏器或除颤器，或存在心内导线

·人工心脏瓣膜

·人工耳蜗

·可能是铁磁性的眼异物(例如，金属屑(metal shavings))

·其他植入的医疗设备(例如，胰岛素泵)

·仍留在体内的金属弹片或子弹

·严重幽闭恐惧症

·纹身(由研究者和成像仪确定)

·重量超过MRI机器能力

·关节置换

7.无法根据当地研究医师的判断可靠地量化酒精消耗。

8.筛选前1年内超过连续3个月时间段的大量酒精消耗的当前或历史(大量的酒精消耗定义为平均女性超过20g/天，和男性超过30g/天)，和/或作为病史的一部分，由现场进行的AUDIT问卷得分≥8。

9.在过去的5年中，无论是否有局部复发或转移的证据，任何器官系统的治疗的或未治疗的恶性肿瘤史(除了局部皮肤基底细胞癌或经治疗的宫颈上皮内瘤样病变)。

10.肝功能代偿不全或严重肝损伤的临床证据，定义为存在以下任何异常：

·血清白蛋白<32g/L

·INR>1.3

·直接胆红素>13mg/L

·ALT或AST>8×ULN

·碱性磷酸酶>3×ULN

·食管静脉曲张、腹水或肝性脑病史

·脾肿大

11.血小板计数<120×109/L。

12.肝活检存在肝硬化或肝硬化的临床诊断。

13.I型糖尿病和无控制的糖尿病定义为筛选前60天内HbA1c>10％。

14.之前或计划的(在研究时间段期间)肥胖外科手术(例如，胃成形术、roux-en-Y胃旁路术)。

15.接受以下药物治疗的患者，除非在筛选前服用恒定剂量持续≥3个月：抗糖尿病药物、胰岛素(如果剂量变化≥25％)、β阻断剂、噻嗪类利尿药、贝特类、他汀类药物、烟酸、依泽替米贝、维生素E(如果剂量>400IU/天；剂量>800IU/天是禁止的)、甲状腺激素、精神药物、雌性激素或含有避孕药的雌性激素。

16.患者服用所述方案禁止的药物。这些药物包括以下：

·GLP-1激动剂，如利拉鲁肽、艾塞那肽、利西拉肽、阿必鲁肽或度拉糖肽

·SGLT2抑制剂，如依帕列净、卡格列净、达格列净或埃格列净(ertugliflozin)

·药理活性减重药物(例如氯卡色林、芬特明/托吡酯、安非他酮-盐酸纳曲酮或奥利司他)

·用改变肠动力的药物(例如红霉素、胃复安、替加色罗、甲基纳曲酮、阿维莫泮、洛哌丁胺、地芬诺酯和阿托品(止泻宁(Lomotil))和地芬诺辛和阿托品(莫托芬(Motofen)))治疗

·用腹泻高发生率药物(例如奥利司他、阿卡波糖)治疗。

·慢性全身性类固醇治疗或连续>7天的全身性类固醇治疗用于潜在病症的恶化。

·用包括以下的CYP3A4/5的强抑制剂治疗或使用其：波普瑞韦、克拉霉素、考尼伐坦、西柚汁、茚地那韦、依曲康唑、酮康唑、洛匹那韦、法唑酮(fazodone)、奈非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、泰利霉素、和伏立康唑。

·强CYP3A诱导剂，包括阿伐麦布、卡马西平、苯妥英、利福平、圣约翰草(St.John’s wort)。

·通用的UGT抑制剂，包括丙磺舒和丙戊酸。

17.对于那些以前有过肝活检的患者：自诊断肝活检至筛选，体重明显减轻(>15％)或临床状态发生变化(在调查者看来)。

18.如经研究者评价的，高剂量非甾体类抗炎药物(NSAIDS)的长期使用(即，在基线访问前>3个月)。

19.不遵守医疗方案的历史，或被研究者认为无法可靠地遵守研究要求的患者。

20.如果当地法规要求，在初始给药之前的八(8)周内或更长时间捐献或损失400ml或更多的血液。

21.炎症性肠病史。

22.给药前12个月内无酒精药物滥用史，或在筛选和基线期间进行的实验室测定所表明的这种滥用的证据。

23.具有生育潜力的妇女，被定义为所有生理上能够怀孕的妇女，除非她们在给药期间以及在研究药物停止后5天(大约为终末半衰期的5倍)内使用基础避孕方法。基础避孕方法包括：

·完全禁欲(当这与收受试者的优选和日常生活方式一致时)。周期禁欲(例如按日历、按排卵期、按体温、排卵期后方法)和体外射精不是可被接受的避孕法

·在进行研究治疗前至少六周女性绝育(已行双侧卵巢切除术，进行或未进行子宫切除术)或输卵管结扎术。在单独卵巢切除术的情况中，仅当女性生殖状况已通过后续的激素水平评估确认时

·男性绝育(筛选前至少6个月)。对于研究中的女性受试者，经输精管切除术的男性伴侣应为所述受试者的唯一伴侣

·屏障避孕法：避孕套或闭塞帽。

·使用口服(雌性激素和黄体酮)、注射或植入结合的荷尔蒙的避孕方法或放置宫内节育器(IUD)或宫内节育系统(IUS)或其他具有类似功效(失败率<1％)的激素避孕方法，例如激素阴道环或透皮激素避孕。如果使用口服避孕药，则在研究治疗之前，妇女应已在同一药上稳定至少3个月。

如果妇女有12个月自然(自发)闭经且具有适当的临床概况(例如年龄适当、血管舒缩症状史)或在至少六周之前进行了外科双侧卵巢切除术(进行或不进行子宫切除术)、全子宫切除术或输卵管结扎时被认为是停经后且不能生育的。在单独卵巢切除术的情况中，仅当女性生殖状况已通过后续的激素水平评估确认时，其被认为没有生育潜能。

24.孕妇或哺乳(哺乳期)妇女，其中怀孕被定义为女性受孕后的状态直到妊娠终止，如通过阳性hCG实验室检查证实。

25.对研究药物或类似化学种类的药物具有超敏反应史。

26.在筛选的5个半衰期内或30天内(以较长者为准)、或当地法规要求的更长的时间使用其他研究药物。

27.肝移植史或当前在肝移植列表上。

28.首次研究访问前4周内有症状的生殖器或尿路感染

29.在筛选访问的6个月内或筛选访问与基线第-1天之间经历酮酸中毒、乳酸性酸中毒或高渗性昏迷的受试者。

30.在开始研究治疗之前多至7天直到研究结束，用包括以下的CYP3A4/5的抑制剂治疗或使用其：波普瑞韦、克拉霉素、考尼伐坦、西柚汁(不是治疗而是使用)、茚地那韦、依曲康唑、酮康唑、洛匹那韦、法唑酮(fazodone)、奈非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、泰利霉素、和伏立康唑。在开始研究治疗之前多至7天直到研究结束，包括阿伐麦布、卡马西平、苯妥英、利福平、圣约翰草的强CYP3A诱导剂。在开始研究治疗之前多至7天直到研究结束，包括丙磺舒、丙戊酸的通用的UGT抑制剂。

治疗组

最初，将患者以2:1的比率分配到以下两个治疗组(A或B)之一。

研究治疗被定义为：

A：LIK066 150mg

B：匹配安慰剂

在初始的150mg和匹配安慰剂组中登记了33位患者之后，引入了另外的治疗组。当包括另外的剂量组时，患者以2:4:1的比率分配到以下三个治疗组(C、D或E)之一。

C：LIK066 150mg

D：LIK066 30mg

E：匹配安慰剂

治疗分配和随机化

通过随机编号将随机化治疗分配至个体患者。随机编号经由IRT系统按升序，顺序次序分配至符合条件的患者。

随机编号仅用于识别患者已被随机化分配接受的治疗。筛选时分配至患者的患者编号在整个研究过程中仍然是患者的唯一标识符。

随机编号是通过使用以下程序生成的，以确保对受试者和研究人员而言治疗分配是公正的。IRT提供者使用经过验证的系统生成受试者随机化列表，所述系统自动化将受试者编号随机分配成随机编号。这些随机编号与不同的治疗组相关，而治疗组又与药物编号相关。由诺华药物供应管理部门产生或负责的系统制作单独的药物列表，所述部门使用经过验证的系统，自动化将药物编号随机分配至含有研究药物的包装中。在基线水平按BMI进行随机分层(对于亚洲种族患者<30kg/m²或≥30kg/m²，或对于所有其他患者<35kg/m²或≥35kg/m²)。种族是基于作为人口统计学eCRF捕获的患者自我报告的种族。

治疗盲法

这是患者和研究者盲法的研究。除非下文另有说明，否则使患者和研究者在整个研究过程保持盲法研究治疗。药物产品以双盲患者包装的形式提供，并且通过使用在包装、标签、施用时间表、外观和气味上均同一的研究药物隐藏了治疗的标识。

现场人员

除以下确定的任何非盲现场人员外，使所有现场人员(包括研究的研究者和研究护士)在整个研究过程保持盲法研究治疗。

出于安全原因(对于受试者管理是必要的)，在现场使单个受试者非盲是经由现场地点的应急系统完成的。

发起人人员

发起人对所有患者的治疗分配均为保持非盲的，以允许在整个研究过程连续的非盲的安全性监控。发起人临床人员需要协助研究药物产品的管理和再补给。这些个体没有被直接提供随机化列表，但可以经由IRT系统通过药物再补给需求的沟通而使其非盲。

在研究进行过程中，根据临床研究或项目的内部决策要求，允许临床试验团队与其他发起人人员(例如，决策委员会)共享非盲结果。

分发研究药物

将LIK066经由口服途径施用于受试者。在午餐前每天一次持续12周(第2天至第84天)为患者提供研究药物以进行自我施用。研究药物在所有访问日均由现场人员施用。

有发起人资格的医疗人员可以为与试验相关医疗问题或难题提供建议。

分配治疗代码的紧急破解

仅在需要为了安全地治疗患者时，才进行紧急代码破解。通常来说，研究治疗中止和对可能治疗分配的了解足以治疗表现出紧急情况的研究患者。紧急治疗代码破解使用IRT进行。当研究者与系统联系以破解患者的治疗代码时，他/她必须提供所请求的患者识别信息，并确认破解所述患者的治疗代码的必要性。然后，研究者会收到针对指定患者的研究药物治疗的详细信息，并通过沟通确认此信息。系统会自动通知所述现场的诺华监测仪和研究团队代码已被破解。

研究者有责任确保存在可靠的程序，以便在紧急情况下随时允许访问IRT系统。研究者提供方案编号、研究药物名称(如果有)和患者编号。

此外，还向患者提供了口头和书面信息，关于在紧急情况下或当调查者不可用时如何与研究者的后备人员联系，以在任何时候确保非盲性。治疗已公开的患者必须中止研究治疗。

研究完成和研究后治疗

当患者完成了最后的计划访问时，就认为患者已完成研究(见图2-4)。当所有随机化的受试者均已完成方案中最后的计划访问或过早中止研究时，就认为总体上研究已完成。研究者必须为所有过早退出研究的受试者提供随访医疗护理、或者必须使他们进行适当的持续护理。

访问时间表和评估

图2-4列出了所有的研究访问和评估，并且当评估进行用“X”指示。在指定的日期或尽可能接近的所有访问日期看患者。错过或重新安排的访问不应导致自动中止。出于任何原因过早中止研究的患者应尽快安排访问，在此时进行最终访问列出的所有评估。在最终访问时，调停所有分配的研究产品，并基于eCRF调停不良事件和伴随的药物。在最后一次施用研究治疗药物后的30天期间，联系患者进行安全性评价。

患者人口统计/其他BL特征

收集了所有患者的相关人口统计学和基线特征数据。还收集相关病史/当前病情数据，直到签署知情同意书为止。如果他们判断测试异常发生在签署知情同意书之前，研究者可以酌情决定将异常测试结果记录在病史CRF上。

治疗暴露和依从性

研究者和/或研究人员在每次访问时使用药丸计数和患者提供的信息来评估依从性。每次访问都会在源文档中捕获此信息。分配和返回的所有研究治疗均记录在药物责任日志中。还要求现场完成适当的剂量施用记录eCRF，以记录任何研究药物方案的变化或中断。

疗效

在示出于图2-4中的评估时间表中定义的时间点进行收集药效学(PD)样品。在所有受试者(包括安慰剂组)中获得并评价PD样品。

药效学评估包括：

·肝功能测试(ALT和AST)

·通过磁共振成像(MRI)的质子密度肝脂肪分数(PDFF)

·人体测量学评估(身高、体重、BMI和腰:臀比率)

·肝纤维化的标志物

·空腹血脂

其他评估包括以下：

体重

·如评估时间表中所示，体重(校准刻度，精确至0.1千克[kg]。对研究受试者穿着内衣而不穿鞋进行测量)。重量测量之前需要排泄。这些评估的详细信息在现场操作手册中提供。

·计算体质指数(BMI)(体重(kg)/[身高(m)]2)

身高：筛选访问时测量身高，并用于计算BMI。

空腹血脂小组：收集空腹血脂小组的血液样品，包括总胆固醇、HDL-胆固醇和LDL-胆固醇、甘油三酸酯、游离甘油和游离脂肪酸，如每个图2-4所示。在禁食条件下收集脂质测量值。中心实验室手册中提供了详细信息。

MRI：患者在研究过程期间(基线和治疗结束)经历两次磁共振成像，以定量肝脂肪，并如图2-4中概述的评估探索性MRI端点。如果患者在第8周之前过早中止治疗，则不会进行治疗结束评估。

肝功能测试：如图2-4中所示评估ALT、AST、GGT、ALP(总计)、总胆红素和白蛋白。对循环ALT水平的影响是该研究的主要疗效变量。如果总胆红素浓度增加到正常上限的1.5倍以上，则定量直接和间接反应性胆红素。还测量了ALP同工酶和5'NT，但不形成筛选要求或安全数据集的一部分。

肝纤维化的标志物

·进行

(可选的)以评估肝硬度(以kPa为单位)

·增强的肝纤维化测试(ELF)小组：对以下进行评估：透明质酸(HA)、金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP-1)和III型前胶原(PIIINP)的氨基末端前肽。

·评估了另外的纤维化标志物，包括但不限于胶原新表位(如ProC3)、FIB4、APRI和NAFLD评分

腰围和腰:臀比率：如图2-4中所示的访问中，腰围测量被精确至0.1cm。

血液化学：白蛋白、碱性磷酸酶、总胆红素、碳酸氢盐/CO2、钙、胆固醇、氯化物、肌酸酐、CRP、γGT、葡萄糖、LDH、CPK、无机磷、脂肪酶、淀粉酶、镁、钾、总蛋白、AST、ALT、钠、甘油三酸酯、尿素/BUN和尿酸。如果总胆红素浓度增加到正常上限的1.5倍以上，则应区分直接和间接反应胆红素。

血压和脉搏率：

·血压(BP)

·收缩压(SBP)

·舒张压(DBP)

·脉搏

血液学：测量血红蛋白、血细胞比容、红细胞计数、白细胞(例如中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞)计数的差异、红细胞沉降率和血小板计数。还评估了包括aPTT，PT和INR的凝血参数；用于评估和记录的方法在本领域中是已知的。

尿液分析：用试纸进行尿液测试：白血球、亚硝酸盐、pH、比重、蛋白、葡萄糖、酮类、尿胆素原、胆红素、血液/血红蛋白。如果试纸结果对蛋白、亚硝酸盐、白血球和/或血液呈阳性，则将样品送去进行WBC、RBC和管型的显微分析。

ECG评价：PR间隔、QRS持续时间、心率、RR、QT、QTc。使用Fridericia QT校正公式(QTcF)进行临床决策。

药代动力学

在示出于图2-4中的评估时间表中定义的时间点收集PK样品。血浆中LIK066的浓度通过有效的液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)方法确定；预期的定量下限(LLOQ)为1.0ng/mL。低于LLOQ的浓度报告为“零”，并用于如概括统计和药代动力学分析中。

用Phoenix WinNonlin(版本6.4或更高版本)，使用实际记录的采样时间的一种或多种无隔室法，根据血浆浓度-时间数据确定以下药代动力学参数：Cmax、Tmax和AUClast。可以将另外的参数确定为相关。

数据收集

指定的研究人员使用符合21CFR部分11要求的经过充分验证的软件，将方案所需的数据输入到电子病例报告表格中。除非被培训的情况下，指定的研究者现场人员不会访问EDC系统。验证检查是否存在数据差异，并且通过生成适当的错误消息，允许数据得以确认或校正，然后再将数据传输至诺华或代表诺华工作的CRO。研究者必须证明输入到电子病例报告表格中的数据是完整和准确的。数据库锁定后，研究者将接收受试者数据的副本，用于在研究现场进行归档。

评估时间表中定义了不需要单独书面记录的数据，并直接记录在CRF中。本研究捕获的所有其他数据都有外部起始来源(书面或电子)，而CRF未被视为来源。所有数据均以允许其准确报告、解释和验证的方式记录、处理和存储。

数据库管理和质量控制

诺华或指定的CRO人员复审研究人员输入到CRF中的数据的完整性和准确性，并指示现场人员进行必要的校正或补充。将查询经由EDC系统发送到研究现场。需要指定的研究者现场人员来响应查询并确认或校正数据。如果不使用电子查询系统，则将纸质数据查询表传真至现场。现场人员完成并签署传真副本，然后将其传真回诺华人员，所述诺华人员将对数据库进行校正。数据查询表的签署副本保存在研究现场。使用WHO药物参考列表对输入到数据库中的伴随药物进行编码，所述列表采用解剖治疗化学分类系统。使用监管活动医学词典(MedDRA)术语对病史/当前病情和不良事件进行编码。实验室结果将通过电子方式发送给诺华(或指定的CRO)。确定相关协议偏差的发生。在完成这些行动并且宣布数据库是完整且准确的之后，该数据库将被锁定并可用于数据分析。

数据分析

在试验结束时对所有受试者数据进行分析。由研究者独立进行的任何数据分析在公开或发表之前均提交至诺华。

分析集

对于所有分析集，均根据所接受的研究治疗对患者进行分析。安全性分析集包括所有接受任何研究药物的患者。PK分析集包括所有具有至少一个可用的有效(即，未标记为排除)PK浓度测量值的患者，所述患者接受了任何研究药物并且没有对PK数据有影响的方案偏差。PD分析集包括所有具有可用PD数据并且没有对PD数据有相关影响的方案偏差的患者。

统计模型、假设和分析方法

将贝叶斯方法(Bayesian approach)用于分析ALT从基线至第12周的变化，假定这两个治疗组遵循具有已知方差正态分布。将基于历史对照数据(包括但不限于FLINT试验)的大约17名患者(有效样品量设定为等于安慰剂组的计划样品量)的安慰剂治疗效果的信息的先验价值和LIK066治疗效果的无信息的先验纳入分析。如果研究的剂量超过1剂量，则每个活性剂量组以及组合的活性剂量组均提供中值估计，90％可信区间和后验概率，通过LIK066的安慰剂调整的ALT的降低是(a)大于0和(b)大于19U/L(在FLINT试验中观察到的净OCA药物作用的幅度)。对于组合的活性剂量组，基于信息的先验价值对于安慰剂治疗效果提供大约52名患者(有效样品量设定为等于组合的活性剂量组的计划样品量)。

对于从基线ALT的变化，进行重复测量协方差分析(ANCOVA)。该模型包括治疗、访问、通过访问互动的治疗、分层因子(BMI组)、基线和通过访问互动的基线。BMI组具有以下2个层：1)低BMI层(对于亚洲人BMI<30，对于非亚洲人BMI<35)，和2)高BMI层(对于亚洲人BMI>＝30，对于非亚洲人BMI>＝35)。非结构化方差-协方差结构用于说明来自同一患者的多个测量值之间的相关性和方差异质性。如果非结构化协方差引起模型收敛问题，则可以考虑其他更简单的协方差结构。获得点估计、有关的双侧90％置信区间以及治疗差异的p值。如果研究的剂量超过1剂量，则对于每个活性剂量组以及组合的活性剂量组，在单侧0.1显著水平上测试无治疗差异对比安慰剂的无效假设。当分析对数转换的ALT时，以对数转换的基线代替未转换的基线作为协变量，分析未转换的和对数转换的ALT两者。对于对数转换的ALT分析，报告了通过反转换获得的相对于基线结果的比率。

处理缺失值/删失/中止

假设随机遗失，在特定的访问时值缺失的患者仍然有助于估计该次就诊时的治疗效果，因为基于可能性的重复测量值ANCOVA会从该患者和其他患者的非缺失值中借鉴信息。

敏感性分析

作为敏感性分析，用安慰剂先验的有效样品大小的改变值重复上述贝叶斯分析。根据需要，使用似然函数和先验函数中假定的公共方差的不同值进行进一步的敏感性分析。也进行不假设方差在似然函数中是已知的贝叶斯分析。

如果缺失从基线至第12周的ALT变化的贝叶斯分析数据的10％以上，则作为敏感性分析，使用最后末次观察推进法(LOCF)方法和/或另一种方法以估算缺失数据，并重新进行贝叶斯分析。

次要变量的分析

这项研究的次要PD变量是：

·肝内脂质：通过磁共振成像(MRI)测量的肝脂肪百分比(％)。

·人体测量学评估：体重、BMI、腰比臀(WTH)比率

·AST：从基线至第12周的变化

·肝纤维化的非侵入性标志物：

·增强的肝纤维化小组(ELF)和纤维化生物标志物测试(最初称为

)。

所有次要参数的基线均定义为第一剂量前的最后一次测量，AST除外，其中基线是基线(V101)和给药前(V201)访问的平均值。

对基线肝脂肪％对数转换的比率以及从基线肝脂肪％、体重、BMI和WTH比率的变化进行了分析。具有多于一个后处理测量的参数进行相同的重复测量ANCOVA(对初次分析描述的，使用对数转换的基线代替未转换的基线作为对数转换的数据分析的协变量)。对于仅进行一次后处理测量的参数，采用以治疗为分类因子和基线(或对数转换的基线，如果适用)作为协变量的ANCOVA。

对ELF和纤维化生物标志物测试数据进行类似的分析，并根据需要在分析之前进行对数转换。对于肝脂肪％，如果在文献中确定了类似患者群体中的历史安慰剂对照数据，或者之后可通过内部研究获得，则将它们纳入对ALT的贝叶斯分析中。

安全性

生命体征

所有生命体征数据均按治疗组、受试者和访问/时间列出，并且如果范围可用，则标记异常(和有关的立位改变)。根据治疗和访问/时间提供概括统计。

ECG评价

所有ECG数据均按治疗组、受试者和访问/时间列出，并且标记异常。根据治疗和访问/时间提供概括统计。

临床实验室评价

所有实验室数据均按治疗组、患者和访问/时间列出，并且如果正常范围可用，则标记异常。根据治疗和访问/时间提供概括统计。使用如上所述的重复测量ANCOVA来分析选择的实验室标志物，如AST、胆红素、ALP、GGT、肌酸酐和BUN。

不良事件

通过治疗组和受试者展示有关不良事件获得的所有信息。

将发生不良事件的受试者的数量和百分比按身体系统和按治疗细分的优选术语制成表。在身体系统内发生多种不良事件的受试者仅计入该身体系统的总数中一次。

药代动力学

将LIK066血浆浓度按治疗、患者和访问/采样时间点列出。根据治疗和访问/采样时间点提供描述性概括统计。概括统计包括平均值(算术和几何)、SD、CV(算术和几何)、中值、最小值、最大值以及低于LLOQ的浓度频率(n、％)。在概括统计和PK参数计算中，低于LLOQ的浓度被视为零。如果数据集包含零值，则不会报告几何平均值。采用图解法来显示平均值和单个浓度-时间曲线。

药代动力学参数按治疗和患者列出，并且按以上列出的描述性统计治疗概括。由于通常通过非参数方法评价Tmax，因此仅报告中值、最小值和最大值。

如果研究了超过一个LIK066剂量，则对LIK066的剂量比例进行探索性评估。对数转换的剂量标准化的第56天AUC和Cmax使用剂量作为分类因子的方差分析(ANOVA)分别进行分析。这2个剂量之间的比较是在ANOVA框架内进行的。通过将最小二乘均方差和对数域中相应的90％CI反转换为原始范围，可获得2次剂量比较的几何平均值与有关的90％置信区间(CI)的比率。

药代动力学/药效学相互作用

使用图解方法探索第56天PK参数(Cmax和AUC)与关键PD参数(包括但不限于ALT和肝脂肪％)之间的关系，并且可以提供描述性统计。如果必要，可以进行另外的统计分析，如ANOVA或回归分析。建模方法用于探索PK/PD相互作用。

法规和道德合规

此临床研究的设计、实施、进行和报告均根据ICH协调的药品临床试验管理规范三方指南(Tripartite Guidelines for Good Clinical Practice)，根据适用的当地法规(包括欧洲指令2001/20/EC，美国CFR 21和日本健康劳动和福利部)，以及根据赫尔辛基宣言(Declaration of Helsinki)中规定的道德原则。

本领域的技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定本文特别所述的特定实施例的许多等效物。此类等效物旨在涵盖于以下权利要求书的范围内。

Claims (10)

1.一种在对这种治疗有需要的受试者中治疗或预防非酒精性脂肪性肝炎的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的LIK066、或其药学上可接受的盐或共晶体。

2.如权利要求1所述的方法，其中施用25-500mg的LIK066。

3.如权利要求2所述的方法，其中施用30mg的LIK066。

4.如权利要求2所述的方法，其中施用150mg的LIK066。

5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中每天施用一次LIK066。

6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述受试者具有大于或等于约23kg/m²的体质指数。

7.化合物LIK066或其药学上可接受的盐、共晶体或前药，用于在治疗或预防非酒精性脂肪性肝炎中使用。

8.一种药物组合物，所述药物组合物包含LIK066或其药学上可接受的盐、共晶体或前药，用于在治疗或预防非酒精性脂肪性肝炎中使用。

9.LIK066或其药学上可接受的盐、共晶体或前药在治疗或预防非酒精性脂肪性肝炎中的用途。

10.LIK066或其药学上可接受的盐、共晶体或前药用于在制造用于治疗或预防非酒精性脂肪性肝炎的药物中的用途。

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