KR20200017487A - 비알코올성 지방간염 치료를 위한 리코플리고진 - Google Patents

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KR20200017487A
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KR
South Korea
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lik066
treatment
study
patients
dose
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KR1020207001118A
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로이드 클릭스타인
씨. 다니엘 마이어스
친웨이크 우코마두
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노파르티스 아게
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Abstract

본 개시는 비알코올성 지방간염의 치료, 예방 또는 지연에 있어서 LIK066의 용도에 관한 것이다.

Description

비알코올성 지방간염 치료를 위한 리코플리고진
[관련 출원]
본 출원은 전체 내용이 참조로 본 명세서에 포함되는, 2017년 6월 21일 출원된 미국 가출원 제62/522,735호의 35 U.S.C. § 119(e) 하의 이익 및 우선권을 주장한다.
[기술분야]
본 개시는 특히 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, "NASH") 치료를 위한 LIK066, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 전구약물의 약학적 용도에 관한 것이다.
비만은 고혈압, 이상지질혈증, 2형 당뇨병(T2DM) 및 중요한 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 포함한 많은 심각한 동반이환의 원인으로 기여하고 이를 악화시키는 전 세계적인 주요 건강 문제가 되었다. NAFLD의 치료를 위해 승인된 약물은 아직 없지만, 다른 비만 관련 질환을 치료하기 위한 다수의 약물을 이용할 수 있다. 흥미롭게도, 비만 자체의 치료에 이용할 수 있는 효과적이고, 안전하거나 영향을 받는 집단의 규모에 대해 확장 가능한 제제는 상대적으로 많지 않다). 체중을 감소시키는 신규한 기전은 나트륨 포도당 공동수송체 1과 2(SGLT)의 억제를 통해 장에서의 포도당 흡수와 신장에서의 재흡수를 억제하는 것이다.
종종 대사증후군의 임상적 특징과 함께, 비만과 인슐린 저항성의 존재는 NAFLD 발생을 위한 고위험 프로파일을 초래한다. NAFLD는 25%로 추정되는 전 세계적인 유병률을 나타내는 세상에서 가장 흔한 간 질환 중 하나이다. 영상화에 의해 NAFLD로 진단된 환자들 사이의 비만 추정치는 지역적 변이에도 불구하고 50%가 넘게 비만이며, 아시아인은 64%, 유럽인은 37%, 북미인은 57%가 비만임을 보여준다. NAFLD는 단독 지방증(isolated steatosis)부터 간경화 및 말기 간 질환으로 진행될 수 있는 비알코올성 지방간염(NASH)으로 알려진, 다양한 정도의 간세포 염증, 괴사 및 간 섬유증을 나타내는 이의 더욱 중증의 형태에 이르는 광범위한 질환 중증도를 포괄한다. 비만과 지방간 연관 간 손상 사이의 관계를 뒷받침하여, 비만대사 수술, 식이요법 또는 운동을 통한 체중 감량은 조직학적 NASH의 개선을 초래한다. 이는 NASH 환자에서의 비만 표적화가 간 질환 진행을 제한하거나 역전시킬 수 있음을 시사한다.
따라서, 허용 가능한 안전성 및/또는 내약성 프로파일을 증명하면서 NASH 치료를 필요로 하는 임의의 환자에서, 이 복잡한 병태의 상이한 측면을 다룰 수 있는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 NASH에 대한 치료를 제공할 필요가 있다. SGLT1과 SGLT2의 억제는 치료 효능과 반응 속도를 개선하는 추가 이익을 제공할 수 있다.
LIK066은 비만의 신규한 치료법으로 개발되고 있는 이중 SGLT1/2 억제제이다. 건강한 지원자(HV)와 T2DM 환자에서 단일 및 다중 용량의 LIK066은 글루코스뇨를 유도하였고, T2DM 환자에서 경구 포도당 내성 검사(OGTT) 후 시간-농도 곡선(AUC) 하 포도당 면적을 유의미하게 감소시켰다. LIK066은 안전하고 내약성이 있고, 유리한 약동학 프로파일을 나타내며, 건강한 대상체와 T2DM 환자에서 단 2주에 걸쳐 최대 3%의 위약 조절 체중 감소를 초래하였다. (1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회로서) 150 mg의 1일 용량의 LIK066은 12주 치료 후 비만 환자(약 6%)에서 유의미한 체중 감소를 초래한다. 나아가, 정상 혈당 및 이상 혈당 대상체에서 150 mg 1일 2회의 LIK066으로의 12주 치료는 일반적으로 안전하고 용량 제한 독성으로서 관찰된 설사에서 내약성이 우수하였다.
LIK066은 SGLT2와 SGLT1의 강력한 억제제이며 다른 포도당 수송체(GLUT)에 대하여 높은 선택성을 나타낸다. LIK066은 최대 가용 농도(16 μM)에서 유의미한 억제적 hERG 활성을 나타내지 않았다. 랫트에서의 조직 분포 연구는 중추신경계와 생식 기관에 대한 상대적으로 낮은 분포를 보여주었다. 랫트에서, [14C] LIK066 관련 방사능은 소변과 대변에서 주로 대사산물로서 배설되었다.
LIK066은 P-당단백질(P-gp)의 기질이지만, 이의 우수한 투과성과 가용성 특성은 이의 장 흡수에 대하여 유출 수송체의 기여를 제한할 것으로 예상된다. LIK066은 우수한 가용성과 투과성을 나타낸다. (UDP-글루쿠로노실 전달효소(UGT1A9)를 통한) 직접 글루쿠로니드화는 인간 간세포에서 LIK066의 주요 제거 경로인 것으로 밝혀졌으며, 산화 대사(CYP3A4)가 뒤따랐다. 시험관 내 연구는 LIK066이 약동학적 약물 상호작용의 가해자로서 작용할 가능성이 낮음을 보여주었다. LIK066의 약동학은 교차 설계로 개에게 50 mg/마리의 단일 용량을 투여한 후에 정제 제형과 용액 제형 사이에서 비슷한 것으로 나타났다.
랫트(최대 26주 지속기간)와 개(최대 13주의 지속기간)에서의 경구 연구에서 확인된 독성의 주요 표적 기관은 위장관, 신장, 요로, 뼈, 간 및 부신이었고, 이들 계에서의 효과는 간접적인 경우, SGLT1/2의 억제와 관련이 있는 것으로 여겨졌다. 두 종 모두에서, 거의 모든 용량에서 감소된 체중 증가가 관찰되었고 체중 감소는 평가된 최고 용량에서 발생하였다. 랫트는 4주 동안 최대 100 mg/kg의 용량으로 LIK066을 견뎠고, 가역적인 체중 감소를 나타내었으며, 고용량에서 1마리가 사망하였으며, 최대 30 mg/kg의 용량은 26주 동안 견디었다. 개는 체중 감소, 분변 변화 및 탈수로 인하여 장시간 동안(즉, 6주 이상) 10 mg/kg 이상의 용량을 견디지 못했다. LIK066에 대한 무관찰 역효과 수준(NOAEL)은 랫트에서 5 mg/kg/일이었고 개에서는 0.5 mg/kg/일이었다.
본 개시의 제1 양태에 따라, 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료를 필요로 하는 대상체의 비알코올성 지방간염의 치료 또는 예방 방법이 제공되며, 이는 상기 대상체에게 치료적 유효량의 SGLT1과 SGLT2의 억제제, 예컨대, LIK066, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 NASH의 치료 또는 예방용의 화합물 LIK066 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 NASH의 치료 또는 예방용의 LIK066 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 NASH의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서 LIK066 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.
본 개시의 또 다른 양태에 따라, 2형 당뇨병 및/또는 비만 대상체의 NASH의 치료 또는 예방 방법이 제공되며, 이는 상기 대상체에게 치료적 유효량의 LIK066, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 2형 당뇨병 및/또는 비만 환자의 NASH의 치료 또는 예방용의 화합물 LIK066 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 2형 당뇨병 및/또는 비만 환자의 NASH의 치료 또는 예방용의 LIK066 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 2형 당뇨병 및/또는 비만 환자의 NASH의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서 LIK066 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.
도 1은 연구 설계를 도시한 것이다.
도 2는 평가 일정을 도시한 것이다.
도 3은 평가 일정을 도시한 것이다.
도 4는 평가 일정을 도시한 것이다.
제1 구현예에서, 본 개시는 NASH의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로, 이는 상기 대상체에게 치료적 유효량의 LIK066, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
제2 구현예에서, 본 개시는 제1 구현예에 따른 방법에 관한 것으로, 이때 약 25 내지 500 mg의 LIK066이 투여된다.
제3 구현예에서, 본 개시는 제1 또는 제2 구현예 중 어느 한 구현예에 따른 방법에 관한 것으로, 이때 LIK066은 1일 1회 투여된다.
제4 구현예에서, 본 개시는 제1 내지 제3 구현예 중 어느 한 구현예에 따른 방법에 관한 것으로, 이때 약 30 mg의 LIK066이 투여된다.
제5 구현예에서, 본 개시는 제1 내지 제4 구현예 중 어느 한 구현예에 따른 방법에 관한 것으로, 이때 약 150 mg의 LIK066이 투여된다.
제6 구현예에서, 본 개시는 제1 내지 제5 구현예 중 어느 한 구현예에 따른 방법에 관한 것으로, 이때 대상체는 23 kg/m2 이상의 체질량 지수(BMI)를 나타내는 개체로 정의되는 비만이다.
제7 구현예에서, 본 개시는 NASH의 치료 또는 예방용의 화합물 LIK066 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물에 관한 것이다.
제8 구현예에서, 본 개시는 NASH의 치료 또는 예방용의 LIK066 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
제9 구현예에서, 본 개시는 제8 구현예에 따른 약학적 조성물에 관한 것으로, 이때 조성물은 25 내지 500 mg의 LIK066을 포함한다.
제10 구현예에서, 본 개시는 제8 또는 제9 구현예에 따른 약학적 조성물에 관한 것으로, 이때 조성물은 약 30 mg의 LIK066을 포함한다.
제11 구현예에서, 본 개시는 제8 또는 제9 구현예에 따른 약학적 조성물에 관한 것으로, 이때 조성물은 약 150 mg의 LIK066을 포함한다.
제12 구현예에서, 본 개시는 제8 내지 제11 구현예 중 어느 한 구현예에 따른 약학적 조성물에 관한 것으로, 이때 약학적 조성물은 1일 1회 투여된다.
제13 구현예에서, 본 개시는 제8 내지 제12 구현예 중 어느 한 구현예에 따른 약학적 조성물에 관한 것으로, 이때 대상체는 23 kg/m2 이상의 BMI를 나타낸다.
제14 구현예에서, 본 개시는 NASH의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서 LIK066 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물의 용도에 관한 것이다.
제15 구현예에서, 본 개시는 제14 구현예에 따른 약학적 조성물에 관한 것으로, 이때 의약은 25 내지 500 mg의 LIK066을 포함한다.
제16 구현예에서, 본 개시는 제14 또는 제15 구현예에 따른 약학적 조성물에 관한 것으로, 이때 조성물은 약 30 mg의 LIK066을 포함한다.
제17 구현예에서, 본 개시는 제14 또는 제15 구현예에 따른 약학적 조성물에 관한 것으로, 이때 조성물은 약 150 mg의 LIK066을 포함한다.
제18 구현예에서, 본 개시는 NASH 치료용의 LIK066에 관한 것이다.
제19 구현예에서, 본 개시는 2형 당뇨병 대상체의 NASH 치료용 LIK066에 관한 것이다.
제20 구현예에서, 본 개시는 23 kg/m2 이상의 BMI의 대상체의 PCOS 치료용 LIK066에 관한 것이다.
제21 구현예에서, 본 개시는 30 mg의 LIK066을 포함하는 약학적 단위 용량에 관한 것이다.
제22 구현예에서, 본 개시는 150 mg의 LIK066을 포함하는 약학적 단위 용량에 관한 것이다.
본 개시의 세부 사항은 아래의 첨부된 설명에 기재되어 있다. 본 명세서에 기재되는 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있으나, 예시적인 방법 및 재료를 이제 기재한다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 장점은 발명의 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수형은 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수형도 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속한 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 개시 전체에 걸쳐, 다양한 특허, 특허 출원 및 간행물이 참조된다. 이들 특허, 특허 출원 및 간행물의 개시 내용은 본 개시일 현재 당업자에게 공지된 바와 같은 최신 기술을 완전히 설명하기 위하여 그 전체가 참조에 의해 본 개시에 포함된다. 특허, 특허 출원 및 간행물과 본 개시 사이에 어떠한 모순이 존재하는 경우, 본 개시가 우선한다.
편의상 본 명세서, 실시예 및 청구범위에 사용된 일부 용어가 여기에 수집된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 개시에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 이 개시가 속한 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 개시에 제공된 그룹 또는 용어에 대해 제공된 최초의 정의는 달리 지시되지 않는 한 본 개시 전체에 걸쳐 개별적으로 또는 또 다른 그룹의 일부로서 그 그룹 또는 용어에 적용된다.
구체적으로 언급되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 용어 "약"은 소정의 값의 ± 10%의 값의 범위를 지칭한다. 예를 들어, 어구 "약 200"은 200의 ± 10%, 또는 180 내지 220을 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 무독성의, 생물학적으로 견딜 수 없는 것이 아닌, 또는 그렇지 않으면 생물학적으로 바람직한, 화학식 I로 표시된 화합물 또는 본 개시의 화합물(예를 들어, LIK066)의 유리 염기/유리 산의 염을 의미하고자 한 것이다. 바람직한 약학적으로 허용 가능한 염은 약리학적으로 효과적이며 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 염이다. 이러한 염은 당해 분야에 공지되어 있다(예컨대, S.M. Berge, et al, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19; and “Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use”, Stahl, R.H., Wermuth, C.G., Eds.; Wiley-VCH and VHCA: Zurich, 2002).
LIK066은 나트륨-포도당 공동수송체 1(SGLT1)과 나트륨-포도당 공동수송체 2(SGLT2)의 억제제이다. LIK066은 다음의 화학적 구조를 갖는다:
Figure pct00001
LIK066은 다음의 IUPAC 명칭을 갖는다: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((2,3-디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)메틸)-4-에틸페닐)-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리올.
본 개시용 LIK066은 유리 형태, 이의 염, 공결정, 또는 이의 전구약물 유도체로서 수득된다.
나아가, 이의 염을 포함한 LIK066은 또한 이의 수화물의 형태로 수득될 수 있거나, 이의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. LIK066은 본질적으로 또는 설계에 의해 약학적으로 허용 가능한 용매(물 포함)로 용매화물을 형성할 수 있고; 따라서, 본 개시는 용매화된 형태와 용매화되지 않은 형태 둘 다를 아우르고자 한 것이다. 용어 "용매화물"은 본 개시의 화합물(이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함)과 하나 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용체에 무해한 것으로 알려진, 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 것(예를 들어 물, 에탄올 등)이다.
용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다. 염, 수화물 및 용매화물을 포함한, LIK066은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
LIK066의 더 큰 경구 생체이용성은 생체이용성이 적은 화합물과 관련하여 다음과 같은 유익한 효과를 가져올 수 있다: (i) 경구 투여 후 증진된 생물학적 효과가 달성될 수 있다; (ii) 경구 투여 후 더 이른 작용 개시가 관찰될 수 있다; (iii) 동일한 효과를 달성하기 위하여 더 적은 용량이 필요할 수 있다; (iv) 동일한 용량으로 더 큰 효과가 달성될 수 있다; 또는 (v) 동일한 용량에서 연장된 작용이 관찰될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "대상체"는 전형적으로 인간, 특히 NASH로 진단된 인간 환자를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료"는 NASH에 걸린 대상체에게 이익을 부여하는 임의의 유형의 치료를 지칭한다.
위에 언급된 적응증(병태 및 장애)의 경우, 적절한 투여량은 예를 들어 숙주, 투여 방식 및 치료되는 병태의 속성 및 중증도에 따라 다를 것이다. 그러나 일반적으로, 약 0.01 mg 내지 약 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 30 mg/kg 체중, 예컨대 10 mg/kg의 1일 투여량에서 만족스러운 결과가 수득되는 것으로 나타났다. 지시된 1일 투여량은 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 500 mg의 범위로, 예를 들어 1일당 1 내지 3회 전달되는 경구 용량으로 편리하게 투여된다. 일 구현예에서, 약 30 mg의 LIK066이 1일 1회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 약 150 mg의 LIK066이 1일당 1회 투여된다.
본 개시에 따른 용도를 위하여, LIK066은 임의의 통상적인 방식으로, 예컨대, 경구로, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 음용 용액의 형태로; 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로; 정맥 내로, 예를 들어 주사 용액 또는 현탁액의 형태로; 또는 경피로, 예를 들어 패치의 형태로 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 투여 방식은 경구 투여, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 음용 용액의 형태이다. 일 구현예에서, 투여 방식은 직장 투여, 예를 들어 좌제의 형태이다. 일 구현예에서, 투여 방식은 경피 투여, 예를 들어 패치의 형태이다. 바람직한 일 구현예에서, 투여 방식은 경구 투여이다.
바람직한 약학적 조성물은 적어도 1종의 약학적 담체 또는 희석제와 공동으로 LIK066을 포함한다. 이러한 조성물은 종래의 방식으로 제조될 수 있다. 단위 투여량 형태는 2.5 mg 이상, 예를 들어 10 mg 이상, 예를 들어 25 mg 이상과 같은 양으로 LIK066을 함유할 수 있다. 단위 투여량 형태는 또한 2.5 mg, 10 mg, 40 mg, 50 mg, 75 mg, 또는 100 mg 이상 또는 150 mg 또는 200 mg 이상의 양으로 LIK066을 함유할 수 있다.
단위 투여량 형태는 100 mg 이하, 예를 들어 100 mg 이하, 예를 들어 50 mg 이하 또는 예를 들어 10 mg 이하 또는 예를 들어 2.5 mg 이하와 같은 양으로 LIK066을 함유할 수 있다. 단위 투여량 형태는 또한 1 내지 100 mg, 예컨대 1 내지 75 mg 또는 1 내지 60 mg, 예컨대 2 내지 55 mg을 포함하나 이에 한정되지 않는 범위의 양으로 LIK066을 함유할 수 있다.
본 개시에 따른 약학적 조성물은 유효 용량의 약리학적 활성 성분을 단독으로 또는 유의미한 양의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는, 온혈 동물(인간 및 동물)에 대한 경장 투여, 예컨대 경구 또는 직장 투여; 또는 비경구 투여, 예컨대 근육 내, 정맥 내, 및 비강 또는 경피 투여용 조성물이다. 활성 성분의 용량은 온혈 동물의 종, 체중, 연령 및 개별적인 상태, 개별적인 약물동력학 데이터, 치료되는 질환 및 투여 방식에 좌우된다.
약학적 조성물은 대략 1% 내지 대략 95%, 바람직하게는 대략 20% 내지 대략 90%의 활성 성분을 포함한다. 본 개시에 따른 약학적 조성물은 예를 들어, 단위 용량 형태, 예컨대 앰플, 바이알, 좌제, 드라제, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 경피 투여용 조성물은 문헌[Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th Edition Mack; Sucker, Fuchs and Spieser, Pharmazeutische Technologie, 1st Edition, Springer]에 기술되어 있다.
무작위 배정, 위약 대조 연구를 통한 NASH 치료의 실시예
다음의 약어 및 용어는 임상 시험 연구와 관련하여 다음의 실시예 전체에 걸쳐 사용된다.
약어 목록
AE 유해 사례
ALP 알칼리 인산분해효소
ALT 알라닌 아미노전달효소
ANCOVA 공분산 분석
AST 아스파르트산 아미노전달효소
b.i.d 1일 2회
BMI 체질량 지수
BUN 혈액 요소 질소
CFR 미국 연방규정집
CPK 크레아틴 키나아제
CRF 사례 보고/기록 양식(종이 또는 전자적)
CRO 임상시험 수탁 기관
CTC 일반적 독성 기준
CV 변동 계수
DBP 확장기 혈압
DMC 데이터 모니터링 위원회
ECG 심전도
EDC 전자 데이터 캡쳐
FDA 미국 식품의약품국
GCP 의약품 임상시험 관리기준
GGT 감마-글루타밀 전달효소
h 시간
HBV B형 간염 바이러스
HCV C형 간염 바이러스
HIV 인간 면역결핍 바이러스
hsCRP 고민감성 c 반응성 단백질
ICF 사전동의서
ICH 인간용 의약품 등록을 위한 기술 요건의 국제 조화 회의
IEC 독립적 윤리 위원회
IL1b 인터류킨 1 베타
INR 국제 표준화 비율
IRB 생명윤리위원회
IRT 대화형 응답 기술
LDH 젖산 탈수소효소
LFT 간 기능 검사
LLOQ 정량 하한
MedDRA 국제의약용어
mg 밀리그램
mL 밀리리터
MRI 자기 공명 영상
NAFLD 비알코올성 지방간 질환
NASH 비알코올성 지방간염
p.o. 경구
PD 약역학
PDFF 양성자 밀도 지방 분획법
PK 약동학
qd 1일 1회
RBC 적혈구
SAE 중대한 유해 사례
SBP 수축기 혈압
sCR 혈청 크레아티닌
SD 표준 편차
SGLT 나트륨 포도당 공동수송체
SOM 현장 업무 설명서
SUSAR 예상치 못한 의심스러운 중대한 유해 반응
t.i.d 1일 3회
T2DM 2형 당뇨병
TBL 총 빌리루빈
TNFalpha 종양 괴사 인자 알파
ULN 정상 상한치
WBC 백혈구
WHO 세계보건기구
WoC 동의 철회
용어
Figure pct00002
Figure pct00003
약물동력학 정의 및 부호
Figure pct00004
연구 설계
Figure pct00005
연구 설계
이는 NASH 환자의 비확인적, 다기관, 환자 및 시험자 맹검, 무작위 배정, 위약 대조, 평행군 연구이다. 후원자는 지속적인 맹검 안전성 모니터링을 허용하기 위하여 모든 환자의 치료 배정에 대해 비맹검이다. 연구는 28일의 선별 기간(제-44일에서 제-16일), 14일의 기준선 기간(제-15일에서 제-1일), 12주의 치료 기간(제1일에서 제84일), 및 최종 약물 투여 대략 28일 후 연구 완료 평가로 구성된다. 환자는 연구하는 동안 권장된 식이요법을 유지하는 것이 좋다. 연구 설계 계획을 아래에 나타내었다:
Figure pct00006
환자는 채혈을 위한 각 클리닉 방문 전 적어도 8시간 동안 밤새, 그리고 적용 가능한 경우 MRI 절차 전 적어도 3 내지 4시간 금식해야 한다. 선별에서 포함/제외 기준을 충족하는 환자는 MRI에 의하여 간 지방 함량 백분율 결정 및 탐색적 영상화 종점(피하 및 내장 지방 함량 및 국소 간 염증)의 선택적 평가를 포함하는 기준선 평가를 위하여 연구 현장에 출석한다(제-15일에서 제-1일). 모든 기준선 안전성 평가 결과는 최초 투약 전에 입수 가능하여야 한다. 적격성이 확인된 후 연구 시작 시, 환자는 경구 투여에 의해 150 mg qd의 LIK066 또는 대응하는 위약을 qd로 받도록 2:1 비율로 무작위 배정되었다. 제3의, 30 mg qd군은 33명의 환자가 연구의 초기 2개 군 부분에 등록된 후에 시작된다. 전체 연구의 경우, 환자는 150 mg qd, 30 mg qd의 LIK066 또는 대응하는 위약에 2:2:1의 비율로 무작위 배정된다. 위약군은 베이지안 분석을 사용하여 유익한 사전 시험을 통해 시험으로부터 동일한 수의 역사적 대조군으로 보충된다. 포함 기준에 반영된 바와 같이, 아시아인은 훨씬 더 적은 BMI에서 NASH를 앓는 경향이 있다. 따라서, 아시아 인종 환자는 기준선에서 <30 kg/m2 또는 ≥30 kg/m2의 BMI로 계층화되고, 다른 모든 환자는 기준선에서 <35 kg/m2 또는 ≥35 kg/m2의 BMI로 계층화된다. 아시아 인종은 인구통계학 eCRF에서 캡쳐된 환자 자가 보고서를 기반으로 한다. 마지막으로, 자신을 태평양 섬 주민으로 식별하는 환자는 비아시아인 군으로 분류된다.
연구 약물의 첫 번째 용량은 제1일의 착수 전에 연구 현장 직원 감독 하에 환자에게 투여된다. 환자에게 연구 약물 공급이 제공되고 환자는 외래 환자로서 연구를 계속하도록 현장을 떠날 수 있다. 환자 순응도는 도 2 내지 도 4에 요약된 평가표에 나타낸 바와 같이 각 방문 시의 알약 수, 환자 다이어리 및 PK 샘플링을 추적한다. 환자는 시험자가 지시한 바에 따라 12주 동안(제2일부터 제84일) 1일 1회 연구 약물 복용을 지속한다. 환자는 처음 2주 동안 주 1회(제7일과 제14일) 임상 현장으로 복귀한 다음, 2주마다(제28일, 제42일 및 제56일) 임상 현장으로 복귀한다. 제56일에, 환자는 아침식사 전 현장에서 연구 약물을 복용하고, 이후 투여 후 최대 6시간 동안 약물동역학 샘플링이 일어난다. 환자는 치료 종료 시 MRI 평가를 포함한 연구 평가를 위하여 제84일에 클리닉으로 복귀한다. 마지막으로, 최종 약물 투여 대략 28일 후 연구 종료(EOS) 평가 방문이 있다. 안전성 평가는 신체 검사, ECG, 활력 징후, 표준 임상 실험실 평가(혈액학, 혈액 화학, 소변 분석,) 유해 사례 및 중대한 유해 사례 모니터링을 포함한다. 안전성, PK 및 PD 평가의 세부 사항은 도 2 내지 도 4에서 찾아볼 수 있다.
연구 설계에 대한 이론
이 무작위 배정, 다기관, 환자 및 시험자 맹검, 위약 대조 연구는 NASH 환자에서 위약과 비교하여 LIK066의 효능을 평가하도록 설계되었다. 완료된 연구는 1일 150 mg, 1일 30 mg 및 위약에 2:2:1 비율로 무작위 배정된 110명의 환자를 등록한다. 그러나 연구 시작 시, 환자는 두 개의 군에만 등록된다: 2:1로 무작위 배정된, 150 mg의 1일 용량과 위약. 최초 33명의 환자 중 대략 27명이 제12주 방문을 완료하고 데이터가 이용 가능해지면 중간 분석이 수행된다. 이 접근법은 NASH 개선의 변수인 유의미한 체중 감소가 예상되는 150 mg 용량의 영향의 조기 평가를 가능하게 한다. 중간 분석이 효능을 시사하지 않으면(연구가 최종적으로 완료될 때 20% 미만의 긍정적인 결과 확률), 연구는 종료된다. 선험적으로 정의된 2:2:1 비율을 확실히 유지하기 위하여, 33명의 환자가 연구에 등록했을 때(22명의 150 mg 용량군과 11명의 위약)처럼 조기에 후원자가 30 mg 용량군을 활성화할 수 있으며, 나머지 77명의 피험자에 대해 무작위 배정을 2:4:1(150 mg: 30 mg: 위약)로 변경하고 2:2:1에서 완료된 연구 비율을 유지할 수 있다. 전체 연구에 대한 이 무작위 배정 계획은 유사한 환자 모집단에서 이전 시험으로부터의 역사적 대조군 환자를 사용함으로써 위약 환자의 수를 감소시킨다.
연구의 과학적 무결성을 유지하기 위하여, 시험자와 환자는 치료 배정에 대해 맹검을 유지한다. 1차 효능 결과(ALT) 및 탐색적 바이오마커의 성능과 겹치는 생화학적 안전성 파라미터를 면밀히 모니터링할 수 있도록 노파르티스 임상시험팀(CTT)은 연구 전체에 걸쳐 비맹검이다.
연구의 다른 군에 걸쳐 질환의 중증도의 불균형에 의해 편향이 발생하지 않도록 하기 위하여, 환자는 BMI에 기초하여 활성군 또는 위약군으로 계층화된다. 현재 NASH 환자를 위한 승인된 약물요법은 없다. 모든 환자는 식이요법과 운동요법에 관한 현지 조언을 준수하도록 권고된다. 연구하는 동안 식이 섭취를 가능한 한 일정하게 유지하기 위하여, 이 연구에 참여하는 환자는 미국 심장 협회(AHA) 식이요법 또는 국가별 특정 권장 식이요법이 있는 경우 이와 동등한 식이요법을 준수하는 것이 좋다.
용량/요법, 투여 경로 및 치료 기간에 대한 이론
이전에 완료된 임상 연구로부터 LIK066에 대한 용량/노출-반응 분석에 대한 1차 효능 종점은 체중 감소, 및 기타 약역학적 종점, 예컨대 소변 및 혈장 포도당이었다. 1일 1회 투약에 기초한 LIK066의 추정 ED50 및 ED90은 체중 감소 모델에 기초하여 각각 대략 5 mg 및 50 mg이었다. 소변 및 혈장 포도당과 같은 다른 관련 약역학 종점에 기초한 추정 ED50 및 ED90은 각각 대략 3 내지 10 mg 및 30 내지 100 mg이었다. 150 mg 용량은 ≥ ED90 범위에 있고 이전의 2상 연구에서 유의미한 체중 감소를 초래하는 것으로 나타났기 때문에 고려된다. 따라서, 연구를 위해 전체 코호트를 등록하기 전에 무용성 평가를 확실히 하기 위하여 나중에 30 mg 용량의 도입과 함께, 이 용량이 먼저 시험된다. 중요한 점은, 비만 환자에서의 12주 연구에서, 150 mg의 1일 용량은 일반적으로 안전하고 내약성이 우수하였다는 것이다. 1차 AE는 설사였으며, 이는 치료 중단 또는 연구로부터의 환자 철회를 초래하지 않았다. LIK066과 관련된 설사는 탄수화물 섭취 감소와 같은 식이 변형에 의해 완화될 수 있었다. 체중 감소는 비만대사 수술 또는 생활양식 변경을 통한 체중 감소가 질환의 진행을 방해하기 때문에 NASH의 치료제 개발에 중요한 요소이다.
LIK066의 약동학적 제거 반감기는 10 내지 16시간의 범위였으며, 이는 제안된 용량에서 포도당 소변 배설 데이터와 조합하여, 1일 1회 투약을 뒷받침한다. 나아가, 비간경화성 NASH 환자(본 연구의 환자 모집단)에서 LIK066의 노출은, 이들 환자가 간 기능 장애를 가질 것으로 예상되지 않기 때문에, 이전 연구에서 관찰된 범위 내이다.
연구 지속기간은 오베티콜산 및 엘라피브라노(elafibranor)와 관련하여 간행된 문헌의 결과를 기반으로 하며, 해당 문헌 결과는 12주가 NASH 표현형에 대한 개선으로 발생할 수 있는 생화학적 변화를 검사하기 위한 충분한 시간을 제공함을 보여준다. 또한, 수술, 식이요법 및 약물요법에 대한 다른 연구의 관찰에 따르면, 12주는 간 지방에 미치는 영향을 검사하기에 적절한 시간이기도 하다.
대조인자의 선택에 대한 이론
위약은 효능 및 안전성/내약성 평가를 위한 순수 약물 효과의 추정치를 제공하기 위한 대조인자로서 사용된다.
모집단
연구 모집단은 무작위 배정 전 2년 이내에 간 생검에 대한 NASH의 조직학적 증거 및 증가된 ALT, 또는 증가된 ALT, 증가된 HbA1c에 의한 2형 당뇨병 및 증가된 BMI를 기초로 한 NASH의 표현형적 진단이 있는 남성 및 여성 성인 과체중 또는 비만 환자로 구성되며, 전체 세부 사항은 아래와 같다. 대략 110명의 환자가 연구에서 무작위 배정된다. 적어도 88명의 피험자가 연구를 완료할 것으로 예상된다.
포함 기준
본 연구에 포함 적격이 있는 NASH와 일치하는 표현형을 가진 환자는 다음의 기준 모두를 충족해야 한다:
1. 임의의 평가가 수행되기 전에 서면 사전 동의를 받아야 한다.
2. 다음 중 하나에 의해 증명된 바와 같은 NASH의 존재:
대안적인 만성 간 질환의 조직학적 진단의 부재 하에 F1, F2 또는 F3의 섬유증 수준을 나타내는 무작위 배정 전 2년 이하에 획득된 간 생검을 기반으로 한 조직학 확인 NASH 및 선별 시 ALT ≥ 50 IU/L(남성) 또는 ≥ 35 IU/L(여성);
또는
선별 시 다음의 3가지 모두의 존재를 기반으로 하는 NASH의 표현형적 진단:
● ALT ≥ 50 IU/L(남성) 또는 ≥ 35 IU/L(여성) 및;
● BMI ≥ 27 kg/m2(아시아인 이외의 자가 식별 인종 환자에서) 또는 ≥ 23 kg/m2(자가 식별 아시아 인종 환자에서) 및;
● ≥ 6.5% 및 ≤ 10%의 HbA1C에 의한 2형 당뇨병의 진단
3. 연구에 참여하기 위하여 환자의 체중은 150 kg(330 lbs.)을 넘지 않아야 한다. 테이블 무게가 200 kg(440 lbs.)인 MRI 스캐너를 사용할 수 있는 경우 최대 200 kg(440 lbs.)의 더 무거운 체중을 갖는 피험자를 포함시킬 수 있다.
4. (선별 방문 시) 18세 이상의 남성 및 여성 환자.
5. 시험자와 원활히 의사소통할 수 있고 연구 요건을 이해하고 잘 따를 수 있음.
제외 기준
임의의 다음 기준을 충족하는 NASH와 일치하는 표현형을 가진 환자는 본 연구의 포함 자격이 없다:
1. 다음을 포함하는 기타 부수적 간 질환의 이력 또는 존재:
● B형 또는 C형 간염 바이러스(HCV, HBV) 감염. 선별 전 3년을 초과하여 지속되는 바이러스 반응을 달성한 HCV 이력이 있는 환자는 제외되지 않는다.
● 원발 쓸개관염(PBC)
● 원발 경화 쓸개관염(PSC)
● 알코올성 간 질환
● 명백한 자가면역 간 질환 또는 중복 간염
● 의심 또는 확인된 길버트 증후군
● 공지된 쓸개관 폐색
● 의심 또는 증명된 간세포암
2. 다음과 같은 연구 참여 환자에 대한 유의미한 안전성 위험을 나타내는 ECG 이상의 이력 또는 현재 진단:
● 부수적인 임상적으로 유의미한 심장 부정맥, 예컨대, 지속적인 심실 빈맥, 및 박동조율기 없이 임상적으로 유의미한 2도 또는 3도 AV 차단
● 가족성 긴 QT 증후군의 이력 또는 제1차 친적에서 다형성 심실 빈맥(Torsades de Pointes)의 공지된 가족 이력.
3. 리라글루타이드, 엑세나타이드, 릭시세나타이드, 알비글루타이드 또는 둘라글루타이드와 같은 GLP-1 효현제; 카나글리플로진, 엠파글리플로진 또는 다파글리플로진과 같은 SGLT-2 억제제; 피오글리타존과 같은 티아졸리딘디온(TZD); 오베티콜산(OCA)과 같은 FXR 효현제 및 선별 방문 6주 전 및 연구 종료 방문 전까지 로카르세린과 같은 임의의 약리학적 활성 체중 감량 약물의 사용.
4. 인간 면역결핍증 바이러스(HIV) 감염에 대한 공지된 양성.
5. MDRD 식을 기준으로 한 45 ml/분/1.73 m2 이하의 eGFR
6. 다음을 포함하는 MRI 영상에 대한 금기 사항이 있는 환자:
● 뇌 동맥류 클립
● 이식된 신경 자극기
● 이식된 심장 박동조율기 또는 제세동기, 또는 심장 내 와이어의 존재
● 인공 심장 판막
● 인공 귀
● 강자성일 수 있는 안구 이물질(예컨대, 금속 부스러기)
● 기타 이식된 의료 장치(예컨대, 인슐린 펌프)
● 여전히 체내에 있는 금속 파편 또는 총알
● 극심한 폐소공포증
● (시험자와 영상기가 결정한 바와 같은) 문신
● MRI 기계 용량을 초과하는 체중
● 관절 교체
7. 현지 연구 의사의 판단에 기초하여 알코올 섭취량을 신뢰할 수 있도록 정량화할 수 없음.
8. 현재 또는 선별 전 1년 이내에 연속 3개월 초과 기간 동안 상당한 알코올 섭취 이력(상당한 알코올 섭취는 여성은 평균 20 g/일 초과 및 남성은 30 g/일 초과로 정의됨) 및/또는 의료 이력의 일부로서 현장에서 관리된 8점 이상의 AUDIT 설문지 점수.
9. 국소 재발 또는 전이의 증거가 있는지와 관계 없이, 지난 5년 이내에, 피부의 국소화된 기저세포 암종 또는 치료된 자궁경부 상피 내 종양 이외의 임의의 기관계의 치료 또는 비치료된 악성 종양 이력.
10. 임의의 다음의 이상의 존재에 의해 정의된 간 보상기전 상실 또는 중증 간 손상의 임상적 증거:
● 혈청 알부민 < 32 g/L
● INR > 1.3
● 직접 빌리루빈 > 13 mg/L
● ALT 또는 AST > 8 × ULN
● 알칼리 인산분해효소 > 3 × ULN
● 식도 정맥류, 복수 또는 간 뇌병증의 이력
● 비장 비대
11. 혈소판 수 < 120 ×109/L.
12. 간 생검에서 경화증의 존재 또는 경화증의 임상적 진단.
13. 1형 당뇨병 및 선별 전 60일 이내에 HbA1c > 10 %로 정의된 방치된 당뇨병.
14. 이전 또는 예정된 (연구 기간 동안) 비만대사 수술(예컨대, 위성형술, 루와이 위 우회술).
15. 선별 전 3개월 이상 동안 일정한 용량으로 치료를 받지 않는 경우 이외의, 다음의 의약 치료를 받는 환자: 항당뇨병약, 인슐린(25% 이상의 용량 변화의 경우), 베타 차단제, 타이아자이드 이뇨제, 피브레이트, 스타틴, 니아신, 에제티미브, 비타민 E(용량이 400 IU/일을 초과하는 경우; 800 IU/일을 초과하는 용량은 금지됨), 갑상선 호르몬, 향정신성 의약, 에스트로겐 또는 에스트로겐 함유 경구 피임약.
16. 프로토콜에 의해 금지된 의약을 복용하는 환자. 이들 의약은 다음을 포함한다:
● 리라글루타이드, 엑세나타이드, 릭시세나타이드, 알비글루타이드 또는 둘라글루타이드와 같은 GLP-1 효현제
● 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진 또는 에르투글리플로진과 같은 SGLT2 억제제
● 약리학적 활성 체중감량 의약(예컨대, 로카르세린, 펜테르민/토피라메이트, 부프로피온-날트렉손 HCL, 오를리스타트)
● 장 운동성을 바꾸는 약물 치료(예컨대, 에리트로마이신, 메토클로프라마이드, 테가세로드, 메틸날트렉손, 알비모판, 로페라미드, 디페녹실레이트 및 아트로핀(로모틸) 및 디페녹신 및 아트로핀(모토펜))
● 설사 발병률이 높은 약물 치료(예컨대, 오를리스타트, 아카보스).
● 만성 전신 스테로이드 치료 또는 기저 병태의 악화에 대한 연속 7일 초과의 전신 스테로이드.
● 보세프레비르, 클라리트로마이신, 코니밥탄, 자몽 주스, 인디나비르, 이트라코나졸, 케토코나졸, 로피나비르, 파조돈, 넬피나비르, 포사코나졸, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔라브레비르, 텔리트로마이신, 및 보리코나졸을 포함한 CYP3A4/5의 강력한 억제제 치료 또는 사용.
● 아바시미베, 카르바마제핀, 페니토인, 리팜핀, 세인트존스워트를 포함하는 강력한 CYP3A 유도제.
● 프로베네시드 및 발프로산을 포함하는 일반적인 UGT 억제제.
17. 이전에 간 생검을 받았던 환자의 경우: 진단용 간 생검 이후 선별까지 유의미한 체중 감소(>15%) 또는 임상 상태의 변화(시험자 의견).
18. 시험자가 평가한 고용량 비스테로이드성 항염증제(NSAID)의 만성적 사용(즉, 기준선 방문 직전 3개월 초과).
19. 의료 요법에 대한 불준수 이력 또는 시험자에 의해 연구 요건을 신뢰할 수 있게 준수할 수 없을 것으로 간주되는 환자.
20. 최초 투약 전 8주 이내 또는 현지 규정에 따라 필요한 경우 더 오랫동안 400 ml의 혈액 기증 또는 상실.
21. 염증성 장 질환 이력.
22. 투약 이전 12개월 이내에 비알코올 약물 중독의 이력, 또는 선별 및 기준선 중에 수행된 실험실 분석에 의해 나타난 바와 같은 이러한 중독의 증거.
23. 투약 중 그리고 연구 의약 중단 후 5일 동안(대략 소실 반감기의 5배) 기본적인 피임 방법을 사용하고 있지 않는 한, 생리적으로 임신할 수 있는 모든 여성으로 정의되는, 가임 여성. 기본적인 피임 방법은 다음을 포함한다:
● 완전한 금욕(피험자가 선호하고 평소 생활양식과 일치하는 경우). 주기적 금욕(예컨대, 달력법, 배란법, 증상체온법, 배란후법) 및 체외사정은 허용되는 피임법이 아니다.
● 연구 치료를 받기 적어도 6주 전의 여성의 불임 시술(자궁적출술과 함께 혹은 단독으로 외과적 양측 난소절제술을 받음) 또는 난관 결찰술. 난소절제술 단독의 경우, 추적조사 호르몬 수준 평가를 통해 여성의 생식 상태를 확인한 경우에 한한다.
● 남성의 불임 시술(선별로부터 적어도 6개월 이전). 연구에서 여성 피험자의 경우, 정관절제술을 받은 남성 파트너가 해당 피험자의 유일한 파트너여야 한다.
● 차단식 피임법: 콘돔 또는 폐색 캡.
● 경구(에스트로겐 및 프로게스테론), 주사용 또는 이식형 조합 호르몬 피임법의 사용 또는 자궁 내 장치(IUD) 또는 자궁 내 시스템(IUS)의 삽입, 또는 호르몬 질 고리나 경피용 호르몬 피임법과 같이 유효성이 대등한 (실패율 <1%) 다른 형태의 호르몬 피임법의 사용. 경구 피임약을 사용하는 경우, 여성은 연구 치료를 받기 최소 3개월 동안 동일한 알약에 대해 안정적이었어야 한다.
여성은 적절한 임상 프로파일(예컨대, 적절한 연령, 혈관운동 증상의 이력)을 나타내는 12개월의 자연스러운(자발적인) 무월경을 나타냈거나 적어도 6주 전에 (자궁적출술과 함께 혹은 단독으로) 외과적 양측 난소절제술, 전체 자궁적출술 또는 난관 결찰술을 받은 경우, 폐경이며 가임이 아닌 것으로 간주된다. 난소절제술 단독의 경우, 여성의 생식 상태가 추적조사 호르몬 수준 평가를 통해 확인한 경우에만 가임이 아닌 것으로 간주된다.
24. 임산부 또는 수유부로서, 여기서 임신은 수태 후 양성 hCG 실험실 시험에 의해 확인되는 잉태 종료 시까지의 여성 상태로서 정의된다.
25. 연구 약물 또는 비슷한 화학적 부류의 약물에 대한 과민증 이력.
26. 선별의 5 반감기 이내 또는 30일 이내 중 더 오랜 기간 이내에, 또는 현지 규정에 의해 요구되는 경우 더 오랫동안 다른 임상시험용 약물의 사용.
27. 간 이식의 이력 또는 간 이식 목록에 현재 위치함.
28. 첫 연구 방문 전 4주 동안의 증후성 생식기 또는 요로 감염
29. 선별 방문 6개월 이내에 또는 선별 방문과 기준선 제-1일 사이에 케톤산증, 젖산 산증 또는 고삼투압성 혼수를 경험한 피험자.
30. 연구 치료 개시 최대 7일 전부터 연구 종료 시까지 보세프레비르, 클라리트로마이신, 코니밥탄, 자몽 주스(치료가 아니라 오히려 이용), 인디나비르, 이트라코나졸, 케토코나졸, 로피나비르, 파조돈, 넬피나비르, 포사코나졸, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔라브레비르, 텔리트로마이신, 및 보리코나졸을 포함한 CYP3A4/5의 억제제로의 치료 또는 사용. 연구 치료 개시 최대 7일 전부터 연구 종료 시까지 아바시미베, 카르바마제핀, 페니토인, 리팜핀, 세인트존스워트를 포함하는 강력한 CYP3A 유도제. 연구 치료 개시 최대 7일 전부터 연구 종료 시까지 프로베네시드 및 발프로산을 포함하는 일반적인 UGT 억제제.
치료군
처음에 환자는 2:1의 비율로 다음의 2개의 치료(A 또는 B) 중 하나에 배정된다. 연구 치료는 다음과 같이 정의된다:
A: LIK066 150 mg
B: 대응하는 위약
추가 처리군은 33명의 환자가 최초 150 mg군과 대응하는 위약군에 등록된 후에 도입된다. 추가 투약군이 포함될 때, 환자는 2:4:1의 비율로 다음의 3개의 치료(C, D 또는 E) 중 하나에 배정된다.
C: LIK066 150 mg
D: LIK066 30mg
E: 대응하는 위약
치료 배정 및 무작위 배정
무작위 배정된 치료는 무작위 배정 번호에 의해 개별 환자에 배정된다. 무작위 배정 번호는 IRT 체계를 통해 적격 환자에게 오름차순으로 순차적으로 배정된다.
무작위 배정 번호는 환자가 무작위로 받은 치료를 식별하기 위해서만 사용된다. 선별 시 환자에게 배정된 환자 번호는 연구 내내 환자의 고유 식별자로 유지된다.
무작위 배정 번호는 처리 배정이 편향되지 않고 피험자와 시험자 직원으로부터 확실히 숨기기 위하여 다음 절차를 이용하여 생성된다. 피험자 무작위 배정 번호 목록은 피험자 번호의 무작위 배정을 무작위 배정 번호로 자동화하는 검증된 시스템을 이용하여 IRT 제공자에 의해 생성된다. 이러한 무작위 배정 번호는 상이한 치료군에 연결되고, 이는 결국 의약 번호로 연결된다. 별도의 의약 목록은 임상시험용 약물을 함유하는 팩으로의 의약 번호의 무작위 배정을 자동화하는 검증된 시스템을 이용하여 노파르티스 약물 공급 관리부서에 의해 또는 이의 책임 하에 생성된다. 무작위 배정은 기준선에서 BMI에 의해 계층화된다(아시아 인종 환자의 경우 <30 kg/m2 또는 ≥ 30 kg/m2, 또는 다른 모든 환자의 경우 <35 kg/m2 또는 ≥ 35 kg/m2). 인종은 인구통계학 eCRF에서 캡쳐된 환자 자가 보고서의 인종을 기반으로 한다.
치료 맹검화
이는 환자 및 시험자 맹검 연구이다. 아래에 나타낸 경우를 제외하고, 환자와 시험자는 연구 전반에 걸쳐 연구 처리에 대해 맹검을 유지한다. 약물 제품은 이중 맹검 환자 팩으로 공급되며, 치료의 정체는 포장, 라벨링, 투여 일정, 외관, 및 냄새가 모두 동일한 연구 약물의 사용에 의해 감춰진다.
현장 직원
아래에 식별된 임의의 비맹검 현장 직원을 제외하고, 모든 현장 직원(연구 시험자와 연구 간호사 포함)은 연구 전반에 걸쳐 연구 치료에 대해 맹검이다.
(피험자 관리에 필수적인) 안전상의 이유로 현장에 준비되어 있는 비상 시스템을 통해 현장에서의 단일 피험자 비맹검이 발생한다.
후원사 직원
후원자는 연구 전반에 걸쳐 지속적인 맹검된 안전성 모니터링을 허용하기 위하여 모든 환자의 치료 배정에 대해 비맹검으로 유지된다. 후원사 임상 직원은 임상시험용 약물 제품의 관리 및 재공급을 지원해야 한다. 이러한 개인에게는 무작위 배정 목록이 직접 제공되지는 않지만, IRT 시스템을 통한 약물 재공급 필요의 의사소통을 통하여 비맹검될 수 있다.
임상시험 팀은 연구가 진행되는 동안 연구 또는 프로젝트에 대한 내부 의사 결정에 필요한 경우 다른 후원사 직원(예컨대, 결정 위원회)과 비맹검 결과를 공유할 수 있다.
연구 약물 분배
LIK066은 경구 경로를 통하여 피험자에게 투여된다. 환자는 점심 전에 12주 동안(제2일부터 제84일까지) 1일 1회 자가 투여하기 위한 연구 의약의 공급을 받는다. 연구 의약은 모든 방문일에 현장 직원에 의해 투여된다.
임상시험 관련 의학적 질문 또는 문제에 대해 조언을 제공할 수 있는 후원자 적격 의료진을 용이하게 이용할 수 있다.
배정된 치료 코드의 긴급 파기
긴급 코드 파기는 환자를 안전하게 치료하기 위하여 필요할 때만 이루어진다. 대부분의 경우, 연구 치료 중단 및 가능한 치료 과제에 대한 지식이면 긴급 상황을 보이는 연구 환자를 치료하기에 충분하다. 긴급 치료 코드 파기는 IRT를 사용하여 수행된다. 시험자가 시스템에 접촉하여 환자의 치료 코드를 파기할 때, 요청된 환자 식별 정보를 제공하고 환자의 치료 코드 파기의 필요성을 확인해야 한다. 그런 다음, 시험자는 특정 환자의 임상시험용 약물 치료의 세부 사항 및 이러한 정보를 확인하는 통신을 받는다. 시스템은 현장과 연구 팀을 위한 노파르티스 모니터에 코드가 파기되었음을 자동으로 통지한다.
긴급 상황의 경우 언제든지 IRT 시스템에 접근하도록 신뢰할 수 있는 절차가 준비되어 있는지 확인하는 것은 시험자의 책임이다. 시험자는 프로토콜 번호, 연구 약물 명칭(사용 가능한 경우) 및 환자 번호를 제공한다.
또한, 비맹검이 언제라도 수행될 수 있음을 보장하기 위하여, 긴급 상황의 경우 시험자의 지원자를 접촉하는 방법 또는 시험자를 이용할 수 없는 경우에 대한 구두 및 서면 정보가 환자에게 제공된다. 치료가 감춰지지 않은 환자는 연구 치료로부터 중단되어야 한다.
연구 완료 및 연구 치료 후
환자는 최종 계획 방문을 완료했을 때 연구를 완료한 것으로 간주된다(도 2 내지 도 4 참조). 모든 무작위 배정된 피험자가 프로토콜에 계획된 최종 방문을 완료하였거나 조기에 연구를 중단하였을 때 연구는 전체로서 완료된 것으로 간주된다. 시험자는 조기에 연구로부터 철회된 모든 피험자에게 추적 의료를 제공해야 하거나, 또는 적절한 지속적 돌봄을 위하여 이들을 의뢰해야 한다.
방문 일정 및 평가
도 2 내지 도 4는 모든 연구 방문 및 평가를 열거한 것으로, 평가가 수행될 때 "X"로 표시한다. 환자는 모든 방문에 대해 지정된 날 또는 가능한 한 가까운 날에 보게 된다. 누락되거나 일정 변경된 방문은 자동 중단으로 이어지지 않아야 한다. 어떤 이유든 연구를 조기에 중단하는 환자는 가능한 한 빨리 방문하도록 일정을 잡고, 이때 최종 방문에 대해 열거된 모든 평가가 수행된다. 이 최종 방문 시,모든 분배된 임상시험용 제품이 조정되고, 유해 사례와 부수적인 의약은 eCRF에서 조정된다. 연구 치료의 최종 투여 후 30일 동안 안전성 평가를 위하여 환자에게 연락하였다.
환자 인구통계학/기타 BL 특성
적절한 인구통계학 및 기준선 특성 데이터는 모든 환자에 대해 수집된다. 사전 동의 서명이 있을 때까지 적절한 병력/현재의 의학적 상태 데이터도 수집된다. 시험자의 판단에 따라, 사전 동의 서명 전에 시험 비정상이 발생한 경우, 시험자는 병력 CRF에 비정상적인 시험 결과를 기록할 수 있는 재량이 있다.
치료 노출 및 순응도
순응도는 환자가 제공한 알약 수와 정보를 사용하여 각 방문 시 시험자 및/또는 연구 직원에 의해 평가된다. 이 정보는 각 방문 시 소스 문서에 캡쳐된다. 분배 및 반환된 모든 연구 치료는 약물 투약 기록(Drug Accountability Log)에 기록된다. 현장은 또한 임의의 연구 약물 요법 변경 또는 중단을 기록하기 위하여 적절한 투여량 관리 기록 eCRF를 작성해야 한다.
효능
약역학(PD) 샘플은 도 2 내지 도 4에 제시된 평가 일정에 규정된 시점에 수집된다. PD 샘플을 위약군을 포함한 모든 피험자에서 획득하고 평가한다. 약역학 평가는 다음을 포함한다:
● 간 기능 검사(ALT와 AST)
● 자기 공명 영상(MRI)에 의한 양성자 밀도 간 지방 분획법(PDFF)
● 인체계측 평가(신장, 체중, BMI 및 허리:엉덩이 비율)
● 간 섬유증의 마커
● 공복 지질
다른 평가는 다음을 포함한다:
체중
● 체중(보정 저울의 가장 가까운 0.1 킬로그램[kg]까지). 평가 일정에 표시된 바와 같이 속옷을 착용하고 신발은 벗은 상태의 연구 피험자로 측정을 수행한다. 체중 측전 전 배뇨가 요구된다. 이러한 평가 세포 사항은 현장 업무 설명서에 제공된다.
● 체질량 지수(BMI)는 (체중(kg)/[신장(m)]2)으로 계산된다
신장: 신장은 선별 방문 시 측정되고 BMI 계산에 사용된다.
공복 지질 패널: 도 2 내지 도 4와 같이 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드, 유리 글리세롤 및 유리 지방산을 포함한 공복 지질 패널을 위하여 혈액 샘플을 수집한다. 지질 측정치는 공복 조건 하에서 수집된다. 상세한 정보는 중앙 실험실 설명서에 제공된다.
MRI: 연구 과정(기준선 및 치료 종료) 동안 환자는 자기 공명 영상화를 두 번 수행하여 도 2 내지 도 4에 개략된 바와 같이 간 지방을 정량하고, 탐색적 MRI 종점을 평가하였다. 환자가 제8 주 전에 치료를 조기에 중단할 경우 치료 종료 평가는 수행되지 않는다.
간 기능 검사: ALT, AST, GGT, ALP(총), 총 빌리루빈, 및 알부민은 도 2 내지 도 4에 표시된 바와 같이 평가된다. 순환 ALT 수준에 미치는 영향은 이 연구의 1차 효능 변수이다. 총 빌리루빈 농도가 정상 상한의 1.5배를 초과하여 증가되는 경우, 직접 및 간접 반응성 빌리루빈이 정량화된다. ALP 동종효소와 5'NT 또한 측정되나, 선별 요건 또는 안전성 데이터 세트의 일부를 형성하지 않는다.
간 섬유증의 마커
● 피브로스캔(Fibroscan®)(선택적): 간 경직도(단위: kPa)를 평가하기 위하여 수행됨
● 개선된 간 섬유증 검사(ELF) 패널: 다음이 평가된다: 히알루론산(HA), 금속단백분해효소의 조직 억제제(TIMP-1), 및 프로콜라겐 III형의 아미노 말단 프로펩티드(PIIINP).
● 콜라겐 네오-에피토프(예컨대 ProC3), FIB4, APRI 및 NAFLD 점수를 포함하나 이에 한정되지 않는 추가 섬유증 마커가 평가된다
허리 둘레와 허리:엉덩이 비율: 허리 둘레는 도 2 내지 도 4에 표시된 방문에서 가장 가까운 0.1 cm까지 측정된다.
혈액 화학: 알부민, 알칼리 인산분해효소, 총 빌리루빈, 중탄산염/CO2, 칼슘, 콜레스테롤, 염화물, 크레아티닌, CRP, γGT, 글루코스, LDH, CPK, 무기 인, 리파제, 아밀라제, 마그네슘, 칼륨, 총 단백질, AST, ALT, 나트륨, 트리글리세라이드, 요소/BUN 및 요산. 총 빌리루빈 농도가 정상 상한의 1.5배를 초과하여 증가되는 경우, 직접 및 간접 반응성 빌리루빈은 구별되어야 한다.
혈압 및 맥박수:
● 혈압(BP)
● 수축기 혈압(SBP)
● 확장기 혈압(DBP)
● 맥박
혈액학: 헤모글로빈, 헤마토크릿, 적혈구 수, 감별 백혈구 수(예컨대, 호중구, 호염기구, 호산성구, 단핵구, 림프구), 적혈구 침강 속도, 및 혈소판 수가 측정된다. aPTT, PT 및 INR을 포함하는 응고 파라미터 또한 평가된다; 평가 및 기록 방법은 당해 분야에 공지된 바와 같다.
소변 검사: 딥스틱에 의한 소변 검사: 백혈구, 아질산염, pH, 비중, 단백질, 포도당, 케톤, 우로빌리노겐, 빌리루빈, 혈액/헤모글로빈. 딥스틱 결과가 단백질, 아질산염, 백혈구 및/또는 혈액에 양성인 경우, WBC, RBC, 및 캐스트의 현미경 분석을 위하여 샘플을 보낸다.
ECG 평가: PR 간격, QRS 기간, 심박동수, RR, QT, QTc. 프리데리카 QT 교정 식(QTcF; Fridericia QT correction formula)이 임상적 의사 결정에 사용된다.
약물동력학
PK 샘플은 도 2 내지 도 4에 제시된 평가 일정에 규정된 시점에 수집된다. 혈장 중 LIK066 농도를 유효한 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광분석법(LC/MS/MS)에 의해 결정한다; 예상 정량 하한(LLOQ)은 1.0 ng/mL이다. LLOQ 미만의 농도는 "0"으로 기록되며, 요약 통계 및 약물동역학 분석에서 그와 같이 사용된다.
다음의 약물동역학 파라미터를 실제 기록된 샘플링 시간과 Phoenix WinNonlin(버전 6.4 이상)을 사용한 비구획적 방법(들)을 이용하여 결정한다: 혈장 농도-시간 데이터로부터의 Cmax, Tmax, 및 AUClast. 추가 파라미터가 관련이 있는 것으로 결정될 수 있다.
데이터 수집
지정된 시험자 직원은 21 CFR Part 11 요건에 따르는 완벽하게 검증된 소프트웨어를 사용하여 프로토콜에 필요한 데이터를 전자 사례 보고서 양식에 입력한다. 지정된 시험자 현장 직원은 훈련을 받기 전까지는 EDC 시스템에 접근할 수 없다. 데이터 불일치에 대한 확인 조사 및, 적절한 오류 메시지를 생성함으로써, 데이터를 노파르티스 또는 노파르티스를 대신하여 작업하는 CRO로 전송하기 전에 데이터를 확인하고 수정할 수 있게 한다. 시험자는 전자 사례 보고서 양식에 입력한 데이터가 완전하고 정확함을 증명해야 한다. 데이터베이스 잠금 후, 시험자는 임상시험 현장에서 보관할 피험자 데이터의 사본을 받는다.
별도의 서면 기록이 필요 없는 데이터는 평가 일정에 규정되어 있으며 CRF에 직접 기록된다. 이 연구를 위해 캡쳐된 다른 모든 데이터에는 소스로 간주되지 않는 CRF가 있는 외부 유래 소스(서면 또는 전자)가 있다. 모든 데이터는 정확한 보고, 해석 및 확인을 가능하게 하는 방식으로 기록, 취급 및 보관된다.
데이터베이스 관리 및 품질 관리
노파르티스 또는 지정된 CRO 직원은 임상시험 직원이 CRF에 입력한 데이터의 완전성과 정확성을 검토하고 현장 직원에게 임의의 필요한 수정 또는 추가를 지시한다. 질의는 EDC 시스템을 통해 임상시험 현장으로 전송된다. 지정된 시험자 현장 직원은 질의에 응답하고 데이터를 확인 또는 수정해야 한다. 전자 질의 시스템이 사용되지 않는 경우, 종이 데이터 질의 양식이 현장으로 팩스 전송된다. 현장 직원은 팩스 사본을 작성하고 서명하여 데이터베이스를 수정하는 노파르티스 직원에게 다시 팩스 전송한다. 서명된 데이터 질의 양식 사본은 시험자 현장에 보관된다. 데이터베이스에 입력된 부수적 의약은 해부 치료 화학적 분류 시스템(Anatomical Therapeutic Chemical classification system)을 이용하는 WHO 약물 참조 목록을 사용하여 코딩된다. 병력/현재의 의학적 상태 및 유해 사례는 국제의약용어(MedDRA)를 사용하여 코딩된다. 실험실 결과는 전자적으로 노파르티스(또는 지정된 CRO)로 전송된다. 관련 프로토콜 편차의 발생이 결정된다. 이러한 조치가 완료되고 데이터베이스가 완전하고 정확하다고 선언된 후에는 데이터베이스가 잠기고 데이터 분석에 사용할 수 있게 된다.
데이터 분석
임상시험이 종료되는 때에 모든 피험자 데이터에 대해 분석이 수행된다. 시험자가 독립적으로 수행한 임의의 데이터 분석은 공개 또는 발표 전에 노파르티스에 제출된다.
분석 세트
모든 분석 세트에 대해, 투여받은 연구 치료에 따라 환자가 분석된다. 안전성 분석 세트에는 임의의 연구 약물을 받은 모든 환자가 포함된다. PK 분석 세트에는 임의의 연구 약물을 받았고 PK 데이터에 영향을 미치는 프로토콜 편차가 없는, 적어도 1회의 이용 가능한 유효한(즉, 제외로 표시되지 않은) PK 농도 측정이 있는 모든 환자가 포함된다. PD 분석 세트에는 이용 가능한 PD 데이터가 있고 PD 데이터에 관련 있는 영향을 미치는 프로토콜 편차가 없는 모든 환자가 포함된다.
통계적 모델, 가설, 및 분석 방법
베이지안 접근법은 ALT에서 기준선으로부터 제12주까지의 변화를 분석하는 데 사용되며, 이는 두 치료군 모두에 대해 알려진 분산을 갖는 정규 분포를 따른다고 가정된다. FLINT 시험을 포함하나 이에 한정되지 않는 역사적 대조군 데이터에 기초한 위약 치료 효과에 대한 대략 17명의 환자(위약군의 계획된 샘플 크기와 동일하게 설정된 유효 샘플 크기) 가치가 있는 정보적 사전 확률(informative prior)과 LIK066 치료 효과에 대한 비정보적 사전 확률(non-informative prior)이 분석에 포함된다. 중앙값 추정치, 90% 신뢰할 수 있는 구간, 및 LIK066에 의한 위약 조정된 ALT 감소가 (a) 0보다 크고 (b) 19 U/L(FLINT 시험에서 순 OCA 약물 효과의 관찰된 규모)보다 큰 사후 확률이 1회 초과의 용량이 연구되는 경우 각각의 활성 투약군 및 조합된 활성 투약군에 대해 제공된다. 조합된 활성 투약군의 경우, 위약 치료 효과에 대해 대략 52명의 환자(조합된 활성 투약군에 대해 계획된 샘플 크기와 동일하게 설정된 유효 샘플 크기)의 가치가 있는 정보적 사전 확률에 기초한 추정치가 제공된다.
반복 측정 공분산분석(ANCOVA)이 기준선 ALT로부터의 변화에 대해 수행된다. 이 모델에는 치료, 방문, 방문 상호작용에 의한 치료, 계층화 인자(BMI 군), 기준선 및 방문 상호작용에 의한 기준선에 대한 효과가 포함된다. BMI 군에는 다음의 2가지 계층이 있다: 1) 저 BMI 계층(아시아인의 경우 BMI<30, 비아시아인의 경우 BMI<35)과 2) 고 BMI 계층(아시아인의 경우 BMI>=30, 비아시아인의 경우 BMI>=35). 비구조적 분산-공분산 구조는 동일한 환자로부터의 다수의 측정치와 분산 이질성 간의 상관관계를 설명하는 데 사용된다. 비구조적 공분산이 모델 수렴 문제를 초래할 경우, 더 단순한 다른 공분산 구조가 고려된다. 점 추정치, 관련된 양측 90% 신뢰 구간 및 치료 차이에 대한 p-값이 얻어진다. 위약에 대하여 치료 차이가 없다는 귀무 가설을 1회 초과의 용량이 연구되는 경우 각각의 활성 투약군과 조합된 활성 투약군에 대해 단측 0.1 유의도 수준에서 검정한다. 로그 변환 ALT를 분석할 때 변환되지 않은 기준선 대신 로그 변환된 기준선을 공변량으로 사용하여, 변환되지 않은 ALT와 로그 변환된 ALT 둘 다를 분석한다. 로그 변환된 ALT 분석의 경우, 역변환으로 얻은 기준선 결과에 대한 비율이 보고된다.
결측값의 취급/검열/중단
임의 결측을 가정하면, 방문 시 결측값이 있는 환자는 가능성 기반 반복 측정 ANCOVA가 이 환자와 다른 환자의 비결측값에서 정보를 빌리기 때문에 해당 특정 방문에서의 치료 효과를 추정하는 데 여전히 기여한다.
민감도 분석
민감도 분석으로서 위의 베이지안 분석은 위약 사전 확률에 대한 다양한 값의 유효 샘플 크기로 반복된다. 우도 함수에서 가정된 상이한 값의 공통 분산과 사전 확률을 이용하는 추가 민감도 분석이 필요에 따라 수행된다. 분산이 우도 함수에서 공지되어 있다고 가정하지 않는 베이지안 분석도 수행된다.
ALT에서 기준선으로부터 제12주까지의 변화에 대한 베이지안 분석에 대한 10% 초과의 데이터가 결측된 경우, 민감도 분석으로서 LOCF(Last Observation Carried Forward) 접근법 및/또는 또 다른 방법을 사용하여 결측 데이터를 대체하고, 베이지안 분석을 다시 수행한다.
이차 변수(들)의 분석
본 연구의 2차 PD 변수는 다음과 같다:
● 간 내 지질: 자기 공명 영상(MRI)으로 측정한 간 지방 백분율(%).
● 인체계측 평가: 체중, BMI, 허리 대 엉덩이(WTH) 비율
● AST: 기준선으로부터 제12주까지의 변화
● 간 섬유증의 비침습적 마커:
● 개선된 간 섬유증 패널(ELF) 및 (본래 Fibrotest®/FibroSure®로 공지된) 섬유증 바이오마커 검사.
모든 2차 파라미터에 대한 기준선은 기준선이 기준선 방문(V101) 및 투여 전 방문(V201)에서의 평균인 AST를 제외하고 제1 용량 이전의 마지막 측정으로 정의된다.
기준선 간 지방(%), 체중, BMI 및 WTH 비율로부터의 변화뿐만 아니라 기준선 간 지방(%)에 대한 로그 변환된 비율도 분석된다. 하나 초과의 후처리 측정을 갖는 파라미터는, 로그 변환된 데이터 분석을 위한 공변량으로서 변환되지 않은 기준선 대신 로그 변환된 기준선을 사용하는 1차 분석에 대해 기재된 동일한 반복 측정 ANCOVA에 적용된다. 하나의 후처리 측정만을 갖는 파라미터의 경우, 분류 인자로서의 처리 및 공변량으로서의 기준선(또는 해당되는 경우 로그 변환된 기준선)을 갖는 ANCOVA가 사용된다.
ELF 및 섬유증 바이오마커 시험 데이터는 유사하게 분석되고, 필요에 따라 분석 전에 로그 변환이 적용된다. 간 지방(%)의 경우, 유사한 환자 모집단의 역사적 위약 대조군 데이터가 문헌에서 확인되거나 나중에 사내 연구에서 이용 가능해지면, 이들은 ALT에 대해 기술된 바와 같이 베이지안 분석에 포함된다.
안전성
활력 징후
모든 활력 징후 데이터는 치료군, 피험자, 및 방문/시간별로 나열되고, 범위가 이용 가능한 경우, 이상(및 관련 기립성 변화)이 표시된다. 요약 통계는 치료 및 방문/시간별로 제공된다.
ECG 평가
모든 ECG 데이터는 치료군, 피험자 및 방문/시간별로 나열되고, 이상이 표시된다. 요약 통계는 치료 및 방문/시간별로 제공된다.
임상 실험실 평가
모든 실험실 데이터는 치료군, 환자, 및 방문/시간별로 나열되고, 정상 범위가 이용 가능한 경우 이상이 표시된다. 요약 통계는 치료 및 방문/시간별로 제공된다. 선택된 실험실 마커, 예컨대 AST, 빌리루빈, ALP, GGT, 크레아티닌 및 BUN이 위에 기술된 바와 같이 반복 측정 ANCOVA를 이용하여 분석된다.
유해 사례
유해 사례에 대해 얻은 모든 정보는 치료군 및 피험자별로 표시된다.
유해 사례를 나타내는 피험자의 수와 백분율은 신체 시스템 및 치료에 의한 설명이 있는 대표 용어(preferred term)에 의해 표로 정리된다. 신체 시스템 내에 여러 유해 사례가 있는 피험자는 이 신체 시스템의 총계에 대해 1회만 계산된다.
약물동력학
LIK066 혈장 농도는 치료, 환자, 및 방문/샘플링 시점별로 나열된다. 설명적 요약 통계는 치료 및 방문/샘플링 시점별로 제공된다. 요약 통계에는 평균(산술 및 기하), SD, CV(산술 및 기하), 중앙값, 최소값, 최대값, 및 LLOQ 미만 농도의 빈도(n, %)가 포함된다. LLOQ 미만의 농도는 요약 통계에서 그리고 PK 파라미터 계산의 경우 0으로 처리된다. 데이터세트에 0 값이 포함된 경우 기하 평균은 보고되지 않는다. 평균 및 개별 농도-시간 프로파일을 나타내기 위하여 그래프 방법이 사용된다.
약물동역학 파라미터는 치료 및 환자별로 나열되고, 위에 나열된 바와 같은 기술 통계학으로 치료별로 요약된다. Tmax는 일반적으로 비모수 방법에 의해 평가되므로, 중앙값, 최소값 및 최대값만 보고된다.
하나를 초과하는 LIK066 용량이 연구되는 경우 LIK066에 대한 용량 비례 원칙의 탐구적 평가가 수행된다. 로그 변형된 용량 정규화된 제56일 AUC 및 Cmax는 분류 인자로서 용량을 갖는 분산분석(ANOVA)을 사용하여 개별적으로 분석된다. 2개의 용량 간 비교는 ANOVA 프레임워크 내에서 이루어진다. 2개 용량 비교에 대한 기하 평균 및 관련 90% 신뢰 구간(CI)의 비율은 최소 제곱 평균 처리 차이 및 로그 도메인에서 상응하는 90% CI를 본래 스케일로 역변환함으로써 얻어진다.
약동학/약역학 상호작용
제56일 PK 파라미터(Cmax 및 AUC)와 주요 PD 파라미터(ALT 및 간 지방(%)을 포함하나 이에 한정되지 않음) 사이의 관계가 그래프 접근법을 사용하여 탐구되고 기술적인 통계가 제공될 수 있다. 필요한 경우, 분산분석 또는 회귀와 같은 추가 통계 분석이 수행된다. 모델링 접근법이 PK/PD 상호작용을 탐구하는 데 사용된다.
규제 및 윤리 준수
이 임상 연구는 ICH Harmonized Tripartite Guidelines for Good Clinical Practice에 따라, 적용 가능한 현지 규정(유럽 지침(European Directive) 2001/20/EC, 미국 CFR 21, 및 일본 후생노동성 포함)에 따라, 그리고 헬싱키 선언에 규정된 윤리적 원칙에 따라, 설계되고, 구현되고, 실행되고 보고된다.
당업자는 통상적인 실험 범위를 넘지 않고 이를 사용하여 본 명세서에 기술된 구체적 구현예의 다수의 균등물을 인식하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 다음의 청구범위에 포함된다.

Claims (10)

  1. 비알코올성 지방간염 치료를 필요로 하는 대상체의 비알코올성 지방간염의 치료 또는 예방 방법으로, 상기 대상체에게 치료적 유효량의 LIK066 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 25 내지 500 mg의 LIK066이 투여되는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 30 mg의 LIK066이 투여되는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 150 mg의 LIK066이 투여되는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, LIK066은 1일 1회 투여되는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 약 23 kg/m2 이상의 체질량 지수를 나타내는 것인, 방법.
  7. 비알코올성 지방간염의 치료 또는 예방용의 화합물 LIK066 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정 또는 전구약물.
  8. 비알코올성 지방간염의 치료 또는 예방용의 LIK066 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정 또는 전구약물을 포함하는 약학적 조성물.
  9. 비알코올성 지방간염의 치료 또는 예방에 있어서 LIK066 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정 또는 전구약물의 용도.
  10. 비알코올성 지방간염의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서 LIK066 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 공결정 또는 전구약물의 용도.
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