RU2775228C2

RU2775228C2 - Ликофлигозин для лечения неалкогольного стеатогепатита

Info

Publication number: RU2775228C2
Application number: RU2020101999A
Authority: RU
Inventors: Ллойд КЛИКСТЕЙН; С. Дэниэл МЕЙЕРС; Чинвейке УКОМАДУ
Original assignee: Новартис Аг
Priority date: 2017-06-21
Filing date: 2018-06-20
Publication date: 2022-06-28

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к способу лечения или предупреждения неалкогольного стеатогепатита у субъекта. Для лечения или предупреждения неалкогольного стеатогепатита у субъекта, нуждающегося в таком лечении, осуществляют введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества LIK066 или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла на его основе. Соединение LIK066 или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл или пролекарство на его основе применяют при лечении или предупреждении неалкогольного стеатогепатита, а также для изготовления лекарственного препарата для применения в лечении или предупреждении неалкогольного стеатогепатита. Использование группы изобретений обеспечивает эффективное лечение или предупреждение неалкогольного стеатогепатита у субъекта. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 1 пр.

Description

Родственные заявки

Данная заявка заявляет преимущество и приоритет согласно 35 U.S.C. § 119(e) предварительной заявки на патент США № 62/522735, поданной 21 июня 2017 г., полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим применениям LIK066, его фармацевтически приемлемых солей и пролекарств на его основе, в частности для лечения неалкогольного стеатогепатита ("NASH").

Предпосылки изобретения

Ожирение стало существенной медицинской проблемой во всех регионах мира, которая является причиной и усугубляет многие серьезные сопутствующие заболевания, в том числе гипертонию, дислипидемию, диабет 2 типа (T2DM) и, что особенно важно, неалкогольное жировое заболевание печени (NAFLD). Хотя пока еще нет медицинских средств, одобренных для лечения NAFLD, доступно множество лекарств для лечения других заболеваний, связанных с ожирением. Интересно, что для лечения самого ожирения доступно относительно немного средств, которые являются эффективными, безопасными или масштабируемыми до размера пораженной популяции. Новый механизм снижения массы тела заключается в ингибировании натрийзависимых котранспортеров глюкозы 1 и 2 типа (SGLT), что приводит к ингибированию абсорбции глюкозы в кишечнике и реабсорбции в почке.

Наличие ожирения и резистентности к инсулину, часто с клиническими признаками метаболического синдрома, приводит к высокому уровню риска развития NAFLD. NAFLD является одним из самых распространенных заболеваний печени в мире, распространенность которого во всех регионах мира оценивается в 25%. Оценки ожирения среди пациентов, у которых диагностировали NAFLD с помощью обработки визуальных данных, показывают, что более 50% страдают ожирением, хотя и с региональными вариациями: 64% для монголоидов, 37% для европейцев и 57% для североамериканцев. NAFLD охватывает широкий спектр тяжести заболевания, начиная от изолированного стеатоза до его более тяжелой формы с различными степенями воспаления гепатоцитов, некроза и фиброза печени, известного как неалкогольный стеатогепатит (NASH), который может прогрессировать до цирроза и терминальной стадии заболевания печени. В поддержку связи между ожирением и повреждением печени, связанным с жировой инфильтрацией печени, снижение веса в результате бариатрической операции, диеты или физических упражнений приводит к улучшению гистологической картины NASH. Это позволяет предположить, что направленность терапии на лечение ожирения у пациентов с NASH может ограничить или обратить вспять прогрессирование заболевания печени.

Следовательно, существует необходимость в обеспечении средств для лечения NASH у субъекта, нуждающегося в таком лечении, которые могут справляться с различными аспектами этого сложного состояния у любого пациента, нуждающегося в таком лечении, демонстрирующих при этом приемлемый профиль безопасности и/или переносимости. Ингибирование как SGLT1, так и SGLT2 может обеспечить дополнительные преимущества в отношении повышения эффективности лечения и процента положительного клинического ответа.

Краткое описание изобретения

LIK066 представляет собой двойной ингибитор SGLT1/2, который разрабатывается в качестве нового средства для лечения ожирения. Однократные и многократные дозы LIK066 вызывали возникновение глюкозурии у здоровых добровольцев (HV) и пациентов с T2DM и обеспечивали значительное снижение площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) для глюкозы после перорального глюкозотолерантного теста (OGTT) у пациентов с T2DM. Было установлено, что LIK066 является безопасным и переносимым, характеризуется благоприятным фармакокинетическим профилем и приводит к снижению веса с поправкой на плацебо, составляющему вплоть до 3%, всего за 2 недели как у здоровых субъектов, так и у пациентов с T2DM. LIK066 в суточной дозе 150 мг (в виде qd, bid или tid) приводит к значительному снижению веса у пациентов с ожирением (~ 6%) после 12-недельного лечения. Кроме того, двенадцатинедельное лечение с помощью LIK066 в дозе 150 мг qd у субъектов с нормогликемией и с дисгликемией, как правило, было безопасным и хорошо переносилось, при этом диарея рассматривалась в качестве дозолимитирующего токсического эффекта.

LIK066 является сильным ингибитором SGLT2 и SGLT1 и обладает высокой селективностью в отношении других переносчиков глюкозы (GLUT). LIK066 не обладал значительной ингибирующей активностью в отношении hERG при максимальной растворимой концентрации (16 мкМ). Исследование распределения в тканях на крысах показало относительно низкий уровень распределения в центральной нервной системе и репродуктивных органах. У крыс LIK066, радиоактивно меченый с помощью [¹⁴C], выводился как с мочой, так и с калом, главным образом в виде метаболитов.

LIK066 является субстратом для P-гликопротеина (P-gp), но ожидается, что такие его характеристики, как хорошая проницаемость и растворимость будут ограничивать вклад эффлюксных переносчиков в осуществление его кишечной абсорбции. LIK066 проявляет такие свойства, как хорошая растворимость и проницаемость. Было обнаружено, что прямое глюкуронирование (с помощью UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT1A9)) является преобладающим путем выведения LIK066 в гепатоцитах человека с последующим преобразованием путем окисления (CYP3A4). Исследования in vitro показали, что LIK066 обладает низким потенциалом действия в качестве индуктора фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств. Было отмечено, что фармакокинетика LIK066 сопоставима в случае составов в виде таблеток и составов в виде растворов после введения собакам однократной дозы 50 мг/собака в перекрестном исследовании.

Основными органами-мишенями токсического эффекта, выявленными при исследованиях перорального приема у крыс (длительностью до 26 недель) и собак (длительностью до 13 недель), были желудочно-кишечный тракт, почки, мочевыводящие пути, кости, печень и надпочечники; эффекты в этих системах считались связанными, даже если косвенно, с ингибированием SGLT1/2. У обоих видов снижение набора массы тела наблюдалось практически при всех дозах, а снижение массы тела наблюдалась при самых высоких оцененных дозах. Крысы переносили LIK066 при дозах вплоть до 100 мг/кг в течение 4 недель с обратимым снижением веса и 1 смертью при высокой дозе; дозы вплоть до 30 мг/кг переносились в течение 26 недель. Собаки не переносили дозы ≥10 мг/кг в течение длительных периодов (т. е. ≥6 недель) из-за снижения массы тела, изменений фекалий и обезвоживания. Уровень, при котором не наблюдалось никаких нежелательных эффектов (NOAEL), в случае LIK066 составлял 5 мг/кг/сутки у крыс и 0,5 мг/кг/сутки у собак.

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предусмотрен способ лечения или предупреждения неалкогольного стеатогепатита (NASH) у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора SGLT1 и SGLT2, например LIK066 или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению LIK066 или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству на его основе для применения в лечении или предупреждении NASH.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей LIK066 или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство на его основе, для применения в лечении или предупреждении NASH.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению LIK066 или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства на его основе в изготовлении лекарственного препарата для применения в лечении или предупреждении NASH.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предусмотрен способ лечения или предупреждения NASH у субъекта с диабетом 2 типа и/или ожирением, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества LIK066 или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению LIK066 или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству на его основе для применения в лечении или предупреждении NASH у пациента с диабетом 2 типа и/или ожирением.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей LIK066 или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство на его основе, для применения в лечении или предупреждении NASH у пациента с диабетом 2 типа и/или ожирением.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению LIK066 или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства на его основе в изготовлении лекарственного препарата для применения в лечении или предупреждении NASH у пациента с диабетом 2 типа и/или ожирением.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 изображен дизайн исследования.

На фиг. 2 изображен график проведения обследований.

На фиг. 3 изображен график проведения обследований.

На фиг. 4 изображен график проведения обследований.

Подробное описание изобретения

В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения NASH, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества LIK066 или его фармацевтически приемлемой соли.

Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу согласно первому варианту осуществления, где вводят приблизительно 25-500 мг LIK066.

В третьем варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу согласно любому из первого или второго варианта осуществления, где LIK066 вводят один раз в сутки.

В четвертом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где вводят приблизительно 30 мг LIK066.

В пятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, где вводят приблизительно 150 мг LIK066.

В шестом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу согласно любому из вариантов осуществления с первого по пятый, где субъект страдает ожирением, что определяется в случае, если индекс массы тела индивидуума (BMI) составляет ≥ 23 кг/м².

В седьмом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению LIK066 или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству на его основе для применения в лечении или предупреждении NASH.

В восьмом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей LIK066 или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство на его основе, для применения в лечении или предупреждении NASH.

В девятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции согласно восьмому варианту осуществления, где композиция содержит 25-500 мг LIK066.

В десятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции согласно восьмому или девятому варианту осуществления, где композиция содержит приблизительно 30 мг LIK066.

В одиннадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции согласно восьмому или девятому варианту осуществления, где композиция содержит приблизительно 150 мг LIK066.

В двенадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции согласно любому из вариантов осуществления с восьмого по одиннадцатый, где фармацевтическую композицию вводят один раз в сутки.

В тринадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции согласно любому из вариантов осуществления с восьмого по двенадцатый, где субъект имеет BMI ≥ 23 кг/м².

В четырнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению LIK066 или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства на его основе в изготовлении лекарственного препарата для применения в лечении или предупреждении NASH.

В пятнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции согласно четырнадцатому варианту осуществления, где лекарственный препарат содержит 25-500 мг LIK066.

В шестнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции согласно четырнадцатому или пятнадцатому варианту осуществления, где композиция содержит приблизительно 30 мг LIK066.

В семнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции согласно четырнадцатому или пятнадцатому варианту осуществления, где композиция содержит приблизительно 150 мг LIK066.

В восемнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к LIK066 для применения в лечении NASH.

В девятнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к LIK066 для применения в лечении NASH у субъекта с сахарным диабетом 2 типа.

В двадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к LIK066 для применения в лечении PCOS у субъекта с BMI ≥ 23 кг/м².

В двадцать первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к стандартной фармацевтической дозе, содержащей 30 мг LIK066.

В двадцать втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к стандартной фармацевтической дозе, содержащей 150 мг LIK066.

Подробности настоящего изобретения представлены в сопутствующем описании, приведенном ниже. Хотя при практическом применении или тестировании настоящего изобретения можно применять способы и материалы, сходные с описанными в данном документе или эквивалентные им, в данном документе описаны только иллюстративные способы и материалы. Другие признаки, объекты и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из описания и из формулы изобретения. В описании и прилагаемой формуле изобретения форма единственного числа также включает множественное число, если контекст явно не предписывает иное. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно подразумевается специалистом обычной квалификации в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение.

В настоящем изобретении приводятся ссылки на различные патенты, патентные заявки и публикации. Раскрытие этих патентов, патентных заявок и публикаций во всей их полноте включено в настоящее изобретение посредством ссылки с целью более полного описания уровня техники, известного специалистам в данной области техники на дату настоящего изобретения. Настоящее изобретение будет иметь преимущественную силу в случае наличия какого-либо несоответствия между патентами, патентными заявками и публикациями и настоящим изобретением.

Для удобства некоторые термины, используемые в описании, примерах и формуле изобретения, собраны в данном документе. Если не указано иное, то все технические и научные термины, применяемые в настоящем изобретении, имеют те же значения, которые обычно понятны специалисту обычной квалификации в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Первоначальное определение, предоставленное для группы или термина, представленных в настоящем изобретении, применяется к этой группе или термину в настоящем изобретении индивидуально или в составе другой группы, если не указано иное.

Если не указано конкретно, то, согласно данному документу, термин "приблизительно" означает диапазон значений ± 10% от указанного значения. Например, фраза "приблизительно 200" включает ± 10% от 200 или от 180 до 220.

Под "фармацевтически приемлемой солью" подразумевается соль свободного основания/свободной кислоты соединения, представленного формулой (I), или соединения по настоящему изобретению (например, LIK066), которое не является токсичным, биологически непереносимым или иным образом биологически нежелательным. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются те, которые фармакологически эффективны и подходят для контакта с тканями пациентов без проявления чрезмерной токсичности, раздражения или аллергического ответа. Такие соли известны в данной области техники (например, S.M. Berge, et al, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19; и "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", Stahl, R.H., Wermuth, C.G., Eds.; Wiley-VCH and VHCA: Zurich, 2002).

LIK066 представляет собой ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы 1 типа (SGLT1) и натрийзависимого котранспортера глюкозы 2 типа (SGLT2). LIK066 имеет следующую химическую структуру:

LIK066 имеет следующее название по IUPAC: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)метил)-4-этилфенил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триол.

LIK066 для использования в настоящем изобретении получают либо в свободной форме, в виде его соли, сокристалла, либо в виде его пролекарственных производных.

Кроме того, LIK066, в том числе его соли, также можете быть получен в форме его гидратов или может содержать другие растворители, используемые для его кристаллизации. LIK066 может по своей природе или по технологическому замыслу образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (в том числе водой); следовательно, предполагается, что настоящее изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы. Термин "сольват" относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (в том числе его фармацевтически приемлемых солей) с одной или несколькими молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя представляют собой молекулы растворителя, широко используемые в фармацевтической области техники, которые, как известно, являются безвредными для реципиента, например, вода, этанол и т. п.

Термин "гидрат" означает комплекс, в котором молекула растворителя представляет собой воду. LIK066, в том числе его соли, гидраты и сольваты, может по своей природе или по технологическому замыслу образовывать полиморфы.

Более высокая биодоступность LIK066 при пероральном приеме может приводить к появлению следующих благоприятных эффектов относительно менее биодоступных соединений: (i) после перорального введения может быть достигнут усиленный биологический эффект; (ii) после перорального введения может наблюдаться раннее начало действия; (iii) для достижения того же эффекта может понадобиться более низкая доза; (iv) при той же дозе может быть достигнут более сильный эффект или (v) при той же дозе может наблюдаться пролонгированное действие.

Используемый в данном документе термин "субъект" обычно означает человека, в частности пациента-человека, у которого диагностировали NASH.

Используемый в данном документе термин "лечение" означает любой тип лечения, который приносит пользу субъекту, страдающему NASH.

В случае вышеупомянутых показаний (состояний и нарушений) подходящая дозировка будет варьировать в зависимости, например, от хозяина, способа введения и природы и тяжести состояния, которое лечат. Однако, как правило, указано, что удовлетворительных результатов достигают при суточной дозе от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 1 мг до приблизительно 30 мг/кг массы тела, например, 10 мг/кг. Указанная суточная доза находится в диапазоне от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 25 мг до приблизительно 500 мг, ее удобно вводить, например, в пероральной дозе, доставляемой 1-3 раза в сутки. В одном варианте осуществления приблизительно 30 мг LIK066 вводят один раз в сутки. В другом варианте осуществления приблизительно 150 мг LIK066 вводят один раз в сутки.

Для применения согласно настоящему изобретению LIK066 можно вводить любым обычным способом, например, перорально, например, в форме таблеток, капсул или питьевых растворов; ректально, например, в форме суппозиториев; внутривенно, например, в форме инъекционных растворов или суспензий; или трансдермально, например, в форме пластыря.

В одном варианте осуществления способ введения представляет собой пероральное введение, например, в форме таблетки, капсулы или питьевого раствора. В одном варианте осуществления способ введения представляет собой ректальное введение, например, в форме суппозитория. В одном варианте осуществления способ введения представляет собой трансдермальное введение, например, в форме пластыря. В одном предпочтительном варианте осуществления способ введения представляет собой пероральное введение.

Предпочтительные фармацевтические композиции содержат LIK066 в сочетании с по меньшей мере одним фармацевтическим носителем или разбавителем. Такие композиции могут быть изготовлены общепринятым способом. Стандартные лекарственные формы могут содержать LIK066 в количестве, равном 2,5 мг или больше, например, равном 10 мг или больше, таком как, например, равном 25 мг или больше. Стандартные лекарственные формы могут также содержать LIK066 в количестве, равном 2,5 мг, 10 мг, 40 мг, 50 мг, 75 мг или 100 мг или больше или равном 150 мг или 200 мг или больше.

Стандартные лекарственные формы могут содержать LIK066 в количестве, равном 100 мг или меньше, например, равном 100 мг или меньше, таком как, например, равном 50 мг или меньше или, например, равном 10 мг или меньше, или, например, равном 2,5 мг или меньше. Стандартные лекарственные формы могут также содержать LIK066 в количестве, находящемся в диапазоне, включая без ограничения от 1 до 100 мг, например, 1-75 мг или 1-60 мг, например 2-55 мг.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению представляют собой композиции для энтерального введения, такого как пероральное или ректальное введение; или парентерального введения, такого как внутримышечное, внутривенное и назальное или трансдермальное введение, теплокровным животным (людям и животным), которые содержат эффективную дозу фармакологически активного ингредиента отдельно или вместе со значительным количеством фармацевтически приемлемого носителя. Доза активного ингредиента зависит от вида теплокровного животного, массы тела, возраста и индивидуального состояния, индивидуальных фармакокинетических данных, заболевания, подлежащего лечению, и способа введения.

Фармацевтические композиции содержат от примерно 1% до примерно 95%, предпочтительно от примерно 20% до примерно 90%, активного ингредиента. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут находиться, например, в форме стандартной дозы, например в форме ампул, флаконов, суппозиториев, драже, таблеток или капсул. Композиции для трансдермального введения описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences 16^th Edition Mack; Sucker, Fuchs and Spieser, Pharmazeutische Technologie, 1^st Edition, Springer.

Пример лечения NASH в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании

Следующие сокращения и термины будут использоваться в следующем примере, который относится к исследованию, представляющему собой клиническое испытание.

Список сокращений

AE нежелательное явление

ALP щелочная фосфатаза

ALT аланинаминотрансфераза

ANCOVA ковариационный анализ

AST аспартатаминотрансфераза

b.i.d два раза в сутки

BMI индекс массы тела

BUN содержание азота мочевины в крови

CFR Свод федеральных нормативных актов США

CPK креатинкиназа

CRF индивидуальная регистрационная карта/форма (в электронном и бумажном виде)

CRO контрактная исследовательская организация

CTC общие критерии токсичности

CV коэффициент вариации

DBP диастолическое кровяное давление

DMC Комитет по мониторингу данных

ЭКГ электрокардиограмма

EDC система электронной регистрации данных

FDA Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов

GCP Надлежащая клиническая практика

GGT гамма-глутамилтрансфераза

ч. час

HBV вирус гепатита B

HCV вирус гепатита C

ВИЧ вирус иммунодефицита человека

hsCRP высокочувствительный C-реактивный белок

ICF форма информированного согласия

ICH Международная конференция по гармонизации технических требований для регистрации фармацевтических препаратов для использования у человека

IEC Независимый комитет по вопросам этики

ИЛ-1b интерлейкин-1 бета

INR международный коэффициент нормализации

IRB Экспертный совет медицинского учреждения

IRT интерактивная технология связи

LDH лактатдегидрогеназа

LFT функциональная проба печени

LLOQ нижняя граница количественного определения

MedDRA Словарь по нормативно-правовой деятельности в области медицины

мг миллиграмм(-ы)

мл миллилитр(-ы)

МРТ магнитно-резонансная томография

NAFLD неалкогольное жировое заболевание печени

NASH неалкогольный стеатогепатит

p.o. перорально

PD фармакодинамический(-е) параметр(-ы)

PDFF протонная плотность жировой фракции

PK фармакокинетический(-е) параметр(-ы)

qd один раз в сутки

RBC эритроцит(-ы)

SAE серьезное нежелательное явление

SBP систолическое кровяное давление

sCR креатинин сыворотки крови

SD стандартное отклонение

SGLT натрийзависимый котранспортер глюкозы

SOM руководство о порядке деятельности центра

SUSAR предполагаемая непредвиденная серьезная нежелательная реакция

t.i.d три раза в сутки

T2DM сахарный диабет 2 типа

TBL общий билирубин

ФНО-альфа фактор некроза опухоли альфа

ULN верхний предел нормы

WBC лейкоцит(-ы)

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

WoC отзыв информированного согласия

Термины

Обследование	Процедура, используемая для получения данных, требуемых для исследования
Когорта	Конкретная группа субъектов, соответствующих определенным критериям
Контрольное лекарственное средство	Любое лекарственное средство(-а) (активное лекарственное средство или неактивное лекарственное средство, такое как плацебо), которое используется в качестве препарата сравнения для экспериментального лекарственного средства, тестируемого в испытании
Дозировка	Доза исследуемого средства для лечения, которую дают субъекту в единицу времени (например, 100 мг один раз в сутки, 75 мг два раза в сутки)
Система электронной регистрации данных (EDC)	Система электронной регистрации данных (EDC) представляет собой электронный сбор данных клинических исследований с использованием систем сбора данных, таких как веб-приложения, интерактивные системы, обеспечивающие доступ путем голосового ответа, и интерфейсы клинических лабораторий. EDC предусматривает использование электронных индивидуальных регистрационных форм (eCRF), которые используются для фиксации данных, которые переписываются из бумажных первичных форм, используемых в местах оказания медицинской помощи.
Включение в исследование	Точка/время входа субъекта в исследование, при которой должно быть получено информированное согласие (т. е. до начала любой из процедур, описанных в протоколе)
Эпоха	Интервал времени в запланированном проведении исследования. Эпоха ассоциирована с определенной целью (т. е. скринингом, рандомизацией, лечением, последующим наблюдением), которая применима ко всем группам в исследовании.
Экспериментальное лекарственное средство	Исследуемое лекарственное средство, свойства которого тестируют в ходе исследования; это определение согласуется с разделом 312.3, §21 U.S. C.F.R. и директивой 2001/20/EC и является синонимом терминов "экспериментальное новое лекарственное средство", "экспериментальный лекарственный препарат" или "тестируемое вещество"
Рандомизационный номер	Уникальный идентификатор, присваиваемый каждому подвергающемуся рандомизации субъекту, соответствующий назначению определенной группы лечения
Лицо, не прошедшее скрининг	Субъект, который проходит скрининг, но которого не лечат и не рандомизируют
Первичные данные/документация	Под первичными данными подразумевается исходная запись, документация или основное расположение, откуда поступают данные. Источником данных может быть база данных, набор данных, электронная таблица или даже жестко закодированные данные, такие как данные на бумажном носителе или в электронном источнике
Исследуемое средство для лечения	Любое лекарственное средство или комбинация лекарственных средств, вводимые участникам исследования в рамках требуемых процедур исследования; включает экспериментальное лекарственное средство(-а), контроль(-и) или фоновую терапию
Прекращение приема исследуемого средства для лечения	Когда субъект окончательно прекращает прием исследуемого средства для лечения до определенной даты завершения приема исследуемого средства для лечения
Субъект	Участник испытания (может быть здоровым волонтером или пациентом)
Номер субъекта	Уникальный номер, который присваивается каждому субъекту при подписании информированного согласия. Этот номер является фиксированным, уникальным идентификатором субъекта и должен использоваться для идентификации субъекта на протяжении всего исследования для всех собранных данных, этикеток образцов и т. д.
Переменная	Измеренное значение или оценочное значение ответа, которые определяют при осуществлении конкретных обследований и используют в анализе данных для оценки лекарственного средства, тестируемого в исследовании.
Отзыв информированного согласия (WoC)	Отзыв информированного согласия на участие в исследовании определяется как ситуация, когда субъект больше не хочет участвовать в исследовании и не хочет осуществления каких-либо дополнительных посещений или обследований, и не хочет каких-либо дальнейших контактов, связанных с исследованием, и не разрешает анализировать уже полученный биологический материал

Определения и обозначения, относящиеся к фармакокинетике

AUClast	Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови (или сыворотке крови, или крови) от времени, начиная с нулевого момента времени и до момента времени, соответствующего последнему значению концентрации, поддающемуся количественному определению [масса х время/объем]
Cmax	Наблюдаемая максимальная концентрация в плазме крови (или сыворотке крови, или крови) после введения лекарственного средства [масса/объем]
Tmax	Время достижения максимальной концентрации после введения лекарственного средства [время]

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Основная цель

*Основная цель(-и)*	*Конечные точки, соответствующие основной цели(-ям)*
Определить эффект LIK066 в отношении функциональной пробы печени после 12 недель лечения	Уровни циркулирующей аланинаминотрансферазы (ALT)

Второстепенные цели

*Второстепенная цель(-и)*	*Конечные точки, соответствующие второстепенной цели(-ям)*
Определить эффект LIK066 в отношении внутрипеченочного жира после 12 недель лечения	Процентное содержание (%) жира в печени, измеренное с помощью магнитно-резонансной томографии (MRI-PDFF)
Определить эффект LIK066 в отношении общей массы тела после 12 недель лечения	Процентное изменение общей массы тела
Определить эффект LIK066 в отношении неинвазивных маркеров фиброза печени после 12 недель лечения	Панель тестов на обширный фиброз печени (ELF: PIIINP, TIMP-1, и гиалуроновая кислота)
Определить безопасность и переносимости LIK066	Нежелательные явления, лабораторные тесты на безопасность, в том числе основные химические показатели и биохимические пробы печени
Оценить фармакокинетику (PK) LIK066 у пациентов с NASH	Cmax, Tmax, AUClast
Определить влияние LIK066 на аспартатаминострансферазу (AST) после 12 недель лечения	Уровни циркулирующей аспартатаминотрансферазы (AST)

Дизайн исследования

Это не являющееся подтверждающим многоцентровое, рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с маскировкой данных для пациента и исследователя, с параллельными группами с участием пациентов с NASH. Для заказчика не осуществляли маскировку назначения средства для лечения всем пациентам, чтобы обеспечить непрерывный мониторинг безопасности без маскировки данных. Исследование состоит из 28-дневного периода скрининга (со дня -44 до дня -16), периода исходного уровня продолжительностью 14 дней (со дня -15 до дня -1), периода лечения продолжительностью 12 недель (со дня 1 до дня 84) и оценки по завершении исследования через примерно 28 дней после последнего введения лекарственного средства. Пациентам рекомендуется соблюдать рекомендуемую диету на протяжении исследования. Схема дизайна исследования показана ниже.

Таблица 1. Дизайн исследования

Требуется, чтобы пациенты воздерживались от приема пищи в течение ночи, по меньшей мере в течение 8 часов до каждого посещения клиники для забора крови и по меньшей мере за 3-4 часа до процедуры МРТ, где это применимо. Пациенты, которые соответствуют критериям включения/исключения при скрининге, посещают исследовательский центр для обследования на исходном уровне, в том числе для определения процентного содержания жира в печени и необязательного обследования в отношении поисковых конечных точек, определяемых с помощью визуализации (содержание подкожного и висцерального жира и локальное воспаление печени), с помощью МРТ (со дня -15 до дня -1). Все результаты оценки безопасности на исходном уровне должны быть доступны до первого введения дозы. В начале исследования после подтверждения соответствия пациентов критериям для включения в исследование пациентов рандомизируют в соотношении 2:1 для получения либо LIK066 в дозе 150 мг qd, ЛИБО соответствующего плацебо qd путем перорального введения. Третью группу с дозой 30 мг qd вводят после включения в начальную часть исследования с двумя группами 33 пациентов. Во всем исследовании пациенты рандомизированы для получения либо LIK066 в дозе 150 мг qd, либо 30 мг qd, либо соответствующего плацебо в соотношении 2:2:1. Группу плацебо дополняют равным количеством ранее полученных данных по контролям из испытаний с помощью испытания на основе информативного априорного распределения вероятностей с использованием байесовского анализа. Как отображено в критериях включения, монголоиды, как правило, имеют NASH при значительно более низком BMI. Следовательно, пациентов монголоидной расы на исходном уровне разделяют по BMI на группы <30 кг/м² или ≥30 кг/м², всех остальных пациентов на исходном уровне разделяют по BMI на группы <35 кг/м² или ≥35 кг/м². Отнесение к монголоидной расе основано на записи самого пациента, зафиксированной в графе eCRF, касающейся демографических данных. Наконец, пациентов, идентифицирующих себя как жителей тихоокеанских островов, объединяют с группой пациентов, отличных от монголоидов.

Первую дозу исследуемого медицинского средства вводят пациентам, находящимся под наблюдением персонала исследовательского центра, перед началом в день 1. Пациентам предоставляется запас исследуемого медицинского средства и им разрешается покидать центр для продолжения исследования в амбулаторных условиях. За соблюдением пациентом схемы лечения следят с помощью подсчета таблеток при каждом посещении, дневников пациентов и отбора образцов для анализа PK, как указано в таблице обследований, приведенной на фиг. 2-4. Пациенты продолжают принимать исследуемое медицинское средство один раз в сутки в течение двенадцати недель (со дня 2 до дня 84) в соответствии с указаниями исследователя. Пациенты возвращаются в клинический центр один раз в неделю в течение первых 2 недель (дни 7 и 14), а затем возвращаются в клинический центр каждые 2 недели (дни 28, 42 и 56). В день 56 пациенты принимают исследуемое медицинское средство в центре до завтрака, после чего осуществляется отбор образцов для фармакокинетического анализа в течение периода времени вплоть до 6 часов после введения дозы. Пациенты возвращаются в клинику в день 84 для осуществления обследований в рамках исследования, в том числе оценки с помощью МРТ в конце лечения. Наконец, посещение для оценки в конце исследования (EOS) происходит через примерно 28 дней после последнего введения лекарственного средства. Обследования в отношении безопасности включают физикальный осмотр, ЭКГ, оценку основных показателей состояния организма, стандартных клинических лабораторных показателей (общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи), мониторинг нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений. Подробные данные по обследованиям в отношении безопасности, PK и PD можно найти на фиг. 2-4.

Обоснование дизайна исследования

Это рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование с маскировкой данных для пациента и исследователя предназначено для оценки эффективности LIK066 по сравнению с плацебо у пациентов с NASH. В полное исследование включают 110 пациентов, которых рандомизируют в соотношении 2:2:1 на группы с дозами 150 мг в сутки, 30 мг в сутки и плацебо. Однако, в начале исследования пациенты включаются только в две группы: группа с суточной дозой 150 мг и группа плацебо, рандомизированные в соотношении 2:1. Промежуточный анализ проводится после того, как приблизительно 27 из первых 33 пациентов осуществляли посещение на неделе 12 и данные становились доступными. Этот подход позволяет проводить раннюю оценку воздействия дозы 150 мг, при которой ожидается значительное снижение веса, что является переменной при улучшении в отношении NASH. Если промежуточный анализ не свидетельствует об эффективности (<20% вероятности положительного результата, если исследование в конечном итоге будет завершено), исследование прекращают. Чтобы обеспечить поддержание предварительно определенного соотношения 2:2:1, группа с дозой 30 мг может быть задействована заказчиком после включения в исследование 33 пациентов (22 из группы с дозой 150 мг и 11 из группы плацебо), что приводит к изменению рандомизации до 2:4:1 (150 мг:30 мг:плацебо) для оставшихся 77 субъектов и поддержанию соотношения в полном исследовании 2:2:1. Эта схема рандомизации для общего исследования позволяет снизить количество пациентов, получающих плацебо, путем использования ранее полученных данных по контрольным пациентам из предыдущих исследований в сопоставимой популяции пациентов.

Чтобы сохранить научную достоверность исследования, для исследователей и пациентов данные по распределению средств для лечения оставляют замаскированными. Чтобы обеспечить тщательный мониторинг параметров биохимической безопасности, которые перекрываются с основным показателем эффективности (ALT) и показателями поисковых биомаркеров, для группы клинических испытаний (CTT) Novartis на протяжении всего исследования маскировку данных не осуществляют.

Чтобы не допустить возникновения систематической ошибки, обусловленной дисбалансом тяжести заболевания в разных группах исследования, пациентов разделяют на группы активного средства или плацебо на основе их BMI. В настоящее время нет одобренной фармакотерапии для пациентов с NASH. Всем пациентам рекомендуется придерживаться местных рекомендаций относительно режима питания и физических упражнений. Чтобы поддерживать потребление пищи на как можно более постоянном уровне во время исследования, пациентам, участвующим в этом исследовании, рекомендуется придерживаться диеты Американской кардиологической ассоциации (AHA) или ее эквивалента, если существует рекомендованная диета для конкретной страны.

Обоснование дозы/режима, пути введения и продолжительности лечения

Основной конечной точкой оценки эффективности для анализа взаимодействия доза/воздействие-ответ для LIK066, исходя из ранее завершенных клинических исследований, было снижение массы тела и другие конечные точки оценки фармакодинамики, такие как уровень глюкозы в моче и плазме крови. Расчетные значения ED50 и ED90 для LIK066, основанные на введении дозы один раз в сутки, составляли примерно 5 мг и 50 мг соответственно на основе модели снижения массы тела. Расчетные значения ED50 и ED90, основанные на других соответствующих конечных точках оценки фармакодинамики, таких как уровень глюкозы в моче и плазме крови, составляли примерно 3-10 мг и 30-100 мг соответственно. Рассматривается доза 150 мг, поскольку она находится в диапазоне ≥ ED90, и в предыдущем исследовании фазы 2 было показано, что она приводит к значительному снижению веса. Следовательно, сначала тестируют эту дозу, а затем вводят дозу 30 мг, чтобы обеспечить оценку нецелесообразности до включения в исследование всей когорты. Следует отметить, что в 12-недельном исследовании у пациентов с ожирением суточная доза 150 мг была в целом безопасной и хорошо переносимой. Основным AE была диарея, которая не привела к прекращению приема средства для лечения или отказу пациентов от исследования. Диарею, связанную с LIK066, можно уменьшать с помощью изменения рациона питания, такого как снижение потребления углеводов. Снижение массы тела является важным фактором при разработке терапевтического средства в случае NASH, поскольку снижение веса либо путем бариатрической операции, либо путем изменения образа жизни сдерживает прогрессирование заболевания.

Фармакокинетический период полувыведения LIK066 варьировал от 10 до 16 часов, что в сочетании с данными по выведению глюкозы с мочой при предлагаемых дозах свидетельствует в пользу введения дозы один раз в сутки. Кроме того, степень воздействия LIK066 у пациентов с NASH без цирроза (популяция пациентов в этом исследовании) находится в диапазоне, который наблюдался в предыдущих исследованиях, поскольку ожидается, что у этих пациентов не нет дисфункции печени.

Продолжительность исследования основана на результатах из опубликованной литературы, относящихся к обетихолевой кислоте и элафибранору, которые демонстрируют, что 12 недель предоставляют достаточно времени для анализа биохимических изменений, которые могут возникнуть в результате улучшения в отношении фенотипа NASH. Кроме того, наблюдения из других исследований, связанных с хирургическим вмешательством, диетой и фармакотерапией, позволяют предположить, что срок 12 недель также является достаточным для анализа эффекта в отношении жира в печени.

Обоснование выбора препарата сравнения

Плацебо используется в качестве препарата сравнения для обеспечения оценки суммарных эффектов лекарственного средства при обследованиях в отношении эффективности и безопасности/переносимости.

Популяция

Исследуемая популяция состоит из взрослых пациентов мужского и женского пола, страдающих избыточным весом или ожирением, ЛИБО с гистологическим подтверждением NASH при биопсии печени в пределах 2 лет до рандомизации и повышенным ALT, ЛИБО с фенотипическим диагнозом NASH на основе повышенного уровня ALT, сахарного диабета 2 типа с повышенным уровнем HbA1c и повышенного BMI; полная информация приведена ниже. Примерно 110 пациентов были рандомизированы в данном исследовании. Ожидается, что по меньшей мере 88 субъектов завершат данное исследование.

Критерии включения

Пациенты с фенотипом, соответствующим NASH, которые могут быть включены в данное исследование, должны соответствовать всем следующим критериям.

1. До осуществления какое-либо обследования должно быть получено письменное информированное согласие.

2. Наличие NASH, продемонстрированное ОДНИМ из следующего:

ЛИБО

NASH, гистологически подтвержденного на основе биопсии печени, полученной за 2 года или менее до рандомизации, с уровнем фиброза F1, F2 или F3, при отсутствии гистологического диагноза альтернативных хронических заболеваний печени И ALT ≥ 50 МЕ/л (мужчины) или ≥ 35 МЕ/л (женщины) при скрининге;

ЛИБО

фенотипического диагноза NASH на основе наличия ВСЕХ ТРЕХ следующих признаков при скрининге:

• ALT ≥ 50 МЕ/л (мужчины) или ≥ 35 МЕ/л (женщины), И;

• BMI ≥ 27 кг/м² (у пациентов, которые отнесли себя к расе, отличной от монголоидной) или ≥ 23 кг/м² (у пациентов, которые отнесли себя к монголоидной расе), И;

• Диагноза сахарного диабета 2 типа на основании HbA1C: ≥ 6,5% и ≤ 10%

3. Пациенты должны весить не более 150 кг (330 фунтов), чтобы принимать участие в исследовании. Включение субъектов с более высоким весом, вплоть до 200 кг (440 фунтов), может иметь место, если доступен МРТ-сканер со столом, рассчитанным на вес 200 кг (440 фунтов).

4. Пациенты мужского и женского пола возрастом 18 лет и старше (на момент скринингового визита).

5. Возможность свободно общаться с исследователем, понимать и выполнять требования исследования.

Критерии исключения

Пациенты с фенотипом, соответствующим NASH, отвечающие любому из следующих критериев, не подходят для включения в данное исследование:

1. Наличие на момент исследования или в анамнезе других сопутствующих заболеваний печени, в том числе:

инфицирования вирусом гепатита В или С (HCV, HBV) (не исключаются пациенты с HCV в анамнезе, которые достигли устойчивого вирусологического ответа более чем за 3 года до скрининга),

первичного билиарного холангита (PBC),

первичного склерозирующего холангита (PSC),

алкогольной болезни печени,

клинически выраженного аутоиммунного заболевания печени или перекрестного гепатита,

подозреваемого или подтвержденного синдрома Жильбера,

выявленной обструкции желчного протока,

подозреваемого или доказанного гепатоцеллюлярного рака.

2. Наличие на момент исследования или в анамнезе диагноза, связанного с отклонениями ЭКГ от нормы, указывающими на значительный риск безопасности для пациентов, участвующих в исследовании, такой как:

сопутствующие клинически значимые формы нарушения сердечного ритма, например, устойчивая желудочковая тахикардия и клинически значимая AV-блокада второй или третьей степени без кардиостимулятора;

наличие синдрома наследственного удлиненного интервала QT в анамнезе или известный семейный анамнез двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии у родственников первой линии.

3. Применение агонистов GLP-1, таких как лираглутид, эксенатид, ликсисенатид, альбиглутид или дулаглутид; ингибиторов SGLT-2, таких как канаглифлозин, эмпаглифлозин или дапаглифлозин; тиазолидиндионов (TZD), таких как пиоглитазон; агонистов FXR, таких как обетихолевая кислота (ОСА) и любых фармакологически активных медицинских средств для похудения, таких как лорказерин, в период с 6 недель до скринингового визита и вплоть до визита в конце исследования.

4. Известный положительный статус в отношении инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

5. eGFR ≤ 45 мл/мин./1,73 м² на основе уравнения MDRD.

6. Пациенты с противопоказаниями к визуализации с помощью МРТ, в том числе:

клипса для аневризм сосудов головного мозга,

имплантированный нейронный стимулятор,

имплантированный кардиостимулятор или дефибриллятор или наличие внутрисердечных проводов,

искусственные клапаны сердца,

кохлеарный имплантат,

инородные тела в глазу, которые могут быть ферромагнитными (например, металлическая стружка),

другие имплантированные медицинские устройства (например, инсулиновые помпы),

металлические осколки или пули, все еще находящиеся в теле,

тяжелая форма клаустрофобии,

татуировки (определенные исследователем и аппаратом для визуализации),

вес, превышающий предельную нагрузку аппарата для МРТ,

протезы суставов.

7. Невозможность достоверного количественного определения потребления алкоголя на основе заключения местного врача-исследователя.

8. Значительное потребление алкоголя в течение более 3 месяцев подряд на момент исследования или в анамнезе в пределах 1 года до скрининга (значительное потребление алкоголя определяется в среднем как более 20 г/сутки у женщин и более 30 г/сутки у мужчин) и/или балл по опроснику AUDIT, который проводят в центре в качестве части сбора данных для истории болезни, составляющий ≥8.

9. Наличие в анамнезе злокачественного новообразования любой системы органов, которое лечили или не лечили, за исключением локализованной базальноклеточной карциномы кожи или цервикальной интраэпителиальной неоплазии, которую лечили, в пределах последних 5 лет, независимо от того, имеется ли признак местного рецидива или метастазы.

10. Клинический признак печеночной декомпенсации или тяжелой печеночной недостаточности, определяемый наличием любого из следующих отклонений от нормы:

сывороточный альбумин <32 г/л,

INR > 1,3,

конъюгированный билирубин > 13 мг/л,

ALT или AST > 8 × ULN,

щелочная фосфатаза > 3 × ULN,

варикозное расширение вен пищевода, асцит или печеночная энцефалопатия в анамнезе,

спленомегалия.

11. Количество тромбоцитов < 120 × 10⁹/л.

12. Наличие цирроза печени при биопсии печени или клинический диагноз цирроза печени.

13. Диабет I типа и неконтролируемый диабет, определяемый по HbA1c > 10%, в пределах 60 дней до скрининга.

14. Предшествующая или планируемая (в течение периода исследования) бариатрическая операция (например, гастропластика, шунтирование желудка с гастроеюноанастомозом по Ру).

15. Пациенты, получающие лечение с помощью следующих лекарств, если они не принимают постоянную дозу в течение ≥3 месяцев до скрининга: антидиабетические медицинские средства, инсулин (если изменение дозы составляет ≥25%), бета-адреноблокаторы, тиазидные диуретики, фибраты, статины, ниацин, эзетимиб, витамин Е (если дозы составляют > 400 МЕ/сутки; дозы > 800 МЕ/сутки запрещены), гормон щитовидной железы, психотропные медицинские средства, эстрогены или противозачаточные средства, содержащие эстрогены.

16. Пациенты, принимающие медицинские средства, запрещенные протоколом. Эти медицинские средства включают следующие:

агонисты GLP-1, такие как лираглутид, эксенатид, ликсисенатид, альбиглутид или дулаглутид;

ингибиторы SGLT2, такие как эмпаглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин или эртуглифлозин;

фармакологически активные медицинские средства для похудения (например, лорказерин, фентермин/топирамат, бупропион-налтрексон HCL, орлистат);

лечение лекарственными средствами, которые изменяют моторику кишечника (например, эритромицин, метоклопрамид, тегасерод, метилналтрексон, альвимопан, лоперамид, дифеноксилат и атропин (ломотил) и дифеноксин и атропин (мотофен));

лечение лекарственными средствами, которые характеризуются высокой частотой возникновения диареи (например, орлистат, акарбоза);

длительная системная стероидная терапия или системные стероиды в течение > 7 дней подряд при ухудшении первопричинного состояния;

лечение с помощью или применение сильных ингибиторов CYP3A4/5, в том числе боцепревира, кларитромицина, кониваптана, сока грейпфрута, индинавира, итраконазола, кетоконазола, лопинавира, фазодона, нелфинавира, позаконазола, ритонавира, саквинавира, телапревира, телитромицина и вориконазола;

сильные индукторы CYP3A, в том числе авасимиб, карбамазепин, фенитоин, рифампин, зверобой обыкновенный;

общие ингибиторы UGT, в том числе пробенецид и вальпроевую кислоту.

17. Для тех пациентов, которым ранее проводили биопсию печени: значительное снижение веса (>15%) или изменение клинического статуса (по мнению исследователя) с момента диагностической биопсии печени до скрининга.

18. Длительное применение (т. е. > 3 месяцев непосредственно перед визитом для оценки исходного уровня) высоких доз нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAIDS) по оценке исследователя.

19. Несоблюдение медицинских режимов лекарственного лечения в анамнезе или пациенты, которые, по мнению исследователя, не могут надежно выполнить требования исследования.

20. Донорство или потеря 400 мл крови или более в пределах восьми (8) недель до введения первоначальной дозы или большего периода, если это требуется местными нормативными актами.

21. Наличие воспалительных заболеваний кишечника в анамнезе.

22. Наличие в анамнезе злоупотребления наркотическими средствами, отличными от алкоголя, в пределах 12 месяцев до введения дозы, или симптомы такого злоупотребления, о которых свидетельствуют лабораторные анализы, проведенные во время скрининга и оценки исходного уровня.

23. Женщины, способные к деторождению, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если они не используют основные способы контрацепции во время введения доз и в течение 5 дней (примерно в 5 раз дольше конечного периода полувыведения) после прекращения приема исследуемого медицинского средства. Основные способы контрацепции включают следующие:

Полное воздержание (если это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта). Периодическое воздержание (например, согласно календарю, овуляции, симптотермальный, постовуляционный способы) и прерванный половой акт не являются приемлемыми способами контрацепции.

Женская стерилизация (проведенная хирургическая двусторонняя овариэктомия с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб по меньшей мере за шесть недель до начала приема исследуемого средства для лечения. В случае овариэктомии отдельно, только если репродуктивный статус женщины был подтвержден обследованием в отношении уровня гормонов при последующем наблюдении.

Мужская стерилизация (по меньшей мере за 6 месяцев до скрининга). Для субъектов женского пола в исследовании вазэктомированный партнер мужского пола должен быть единственным партнером этого субъекта.

Барьерные способы контрацепции: презерватив или маточный колпачок.

Применение способов контрацепции с помощью оральных (эстрогенных и прогестероновых), инъекционных или имплантируемых комбинированных гормональных препаратов или размещение внутриматочного устройства (IUD) или внутриматочной системы (IUS) или применение других форм гормональной контрацепции, которые характеризуются сопоставимой эффективностью (частота неэффективности <1%), например, гормонального вагинального кольца или средства трансдермальной гормональной контрацепции. В случае применения оральной контрацепции для женщин требовалось, чтобы они принимали одни и те же таблетки стабильно в течение как минимум 3 месяцев до начала приема исследуемого средства для лечения.

Женщины считаются постменопаузальными и не имеющими способности к деторождению, если у них наблюдалась естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возраст, вазомоторные симптомы в анамнезе) или они подвергались хирургической двусторонней овариэктомии (с гистерэктомией или без нее), полной гистерэктомии или перевязке маточных труб по меньшей мере шесть недель назад. В случае овариэктомии отдельно, женщина считается не имеющей способности к деторождению, только если ее репродуктивный статус был подтвержден обследованием в отношении уровня гормонов при последующем наблюдении.

24. Беременные или кормящие (лактирующие) женщины, при этом беременность определяется как состояние женщины после зачатия и длящееся до прекращения гестации, подтвержденное положительным лабораторным тестом на hCG.

25. Наличие в анамнезе повышенной чувствительности к исследуемому лекарственному средству или к лекарственным средствам аналогичных химических классов.

26. Применение других экспериментальных лекарственных средств в пределах 5 периодов полувыведения до скрининга или в пределах 30 дней, в зависимости от того, что дольше; или дольше, если это требуется местными нормативными актами.

27. Наличие трансплантации печени в анамнезе или помещение в список ожидающих трансплантации печени на момент исследования.

28. Симптоматическая инфекция половых органов или мочевыводящих путей за 4 недели до первого предусмотренного исследованием визита.

29. Субъекты, которые перенесли кетоацидоз, лактоацидоз или гиперосмолярную кому в пределах 6 месяцев после скринингового визита или между скрининговым визитом и днем 1 исходного уровня.

30. Лечение с помощью или применение ингибиторов CYP3A4/5, в том числе боцепревира, кларитромицина, кониваптана, сока грейпфрута (скорее не лечение, а применение), индинавира, итраконазола, кетоконазола, лопинавира, фазодона, нельфинавира, позаконазола, ритонавира, саквинавира, телапревира, телитромицина и вориконазола за 7 дней до начала приема исследуемого средства для лечения и до конца исследования. Сильные индукторы CYP3A, в том числе авасимиб, карбамазепин, фенитоин, рифампин, зверобой обыкновенный за 7 дней до начала приема исследуемого средства для лечения и до конца исследования. Общие ингибиторы UGT, в том числе пробенецид, вальпроевая кислота за 7 дней до начала приема исследуемого средства для лечения и до конца исследования.

Группы лечения

Первоначально пациентам назначают одно из двух средств для лечения (A или B) в соотношении 2:1. Исследуемые средства для лечения определены следующим образом:

A: 150 мг LIK066

B: соответствующее плацебо.

Дополнительную группу лечения вводят после включения 33 пациентов в начальные группы с дозой 150 мг и соответствующим плацебо. После включения дополнительной группы дозирования пациентам назначают одно из следующих трех средств для лечения (C, D или E) в соотношении 2:4:1.

C: 150 мг LIK066

D: 30 мг LIK066

E: соответствующее плацебо.

Назначение средства для лечения и рандомизация

Рандомизированное средство для лечения присваивают отдельным пациентам с помощью рандомизационного номера. Рандомизационные номера присваивают подходящим для включения в исследование пациентам в порядке возрастания, в последовательном порядке с помощью системы IRT.

Рандомизационный номер используют только для определения того, какое лечение пациент будет получать согласно результатам рандомизации. Номер пациента, присвоенный пациенту при скрининге, остается уникальным идентификатором пациента на протяжении всего исследования.

Рандомизационные номера генерируются с использованием следующей процедуры, чтобы гарантировать, что назначение средства для лечения не подвержено влиянию систематической ошибки и скрыто от субъектов и сотрудников, осуществляющих исследование. Список рандомизации субъектов составляется поставщиком IRT с использованием валидированной системы, которая осуществляет автоматизированное случайное присвоение номеров субъектов рандомизационным номерам. Эти рандомизационные номера связывают с различными группами лечения, которые, в свою очередь, связывают с номерами медицинских средств. Отдельный список медицинских средств составляется отделом управления поставками Novartis или под его ответственностью с применением валидированной системы, которая осуществляет автоматизированное случайное присвоение номеров медицинских средств упаковкам, содержащим экспериментальное лекарственное средство. Рандомизацию осуществляют с разделением на группы по BMI на исходном уровне (<30 кг/м² или ≥ 30 кг/м² для пациентов монголоидной расы, или <35 кг/м² или ≥ 35 кг/м² для всех остальных пациентов). Отнесение к расе основано на расе, которую зафиксировал сам пациент в графе eCRF, касающейся демографических данных.

Маскировка средства для лечения

Это исследование с маскировкой данных для пациента и исследователя. Для пациентов и исследователей исследуемое средство для лечения остается замаскированным на протяжении всего исследования, за исключением случаев, указанных ниже. Лекарственный препарат поставляется в виде упаковок с двойной маскировкой для пациентов, и принадлежность средств для лечения скрывается за счет использования исследуемых лекарственных средств, которые идентичны по упаковке, маркировке, графику введения, внешнему виду и запаху.

Сотрудники центра

За исключением любых указанных ниже сотрудников центра, для которых не осуществляют маскировку данных, для всех сотрудников центра (в том числе исследователя, участвующего в исследовании, и медсестры, участвующей в исследовании) осуществляют маскировку исследуемого средства для лечения на протяжении всего исследования.

Отмена маскировки для одного субъекта в центре по соображениям безопасности (необходимо в связи с управлением субъектами) происходит посредством аварийной системы, действующей в центре.

Сотрудники заказчика

Для заказчика назначение средства для лечения всем пациентам остается не замаскированным, чтобы обеспечить непрерывный мониторинг безопасности без маскировки данных на протяжении всего исследования. Клинический персонал заказчика должен помогать в управлении и пополнении запасов экспериментального лекарственного препарата. Этим лицам не предоставляются списки рандомизации напрямую, но для них маскировка может сниматься путем сообщения о потребностях в пополнении запасов лекарственного средства через систему IRT.

Группе клинических испытаний разрешается обмениваться результатами без маскировки данных с другими сотрудниками заказчика (например, советом по принятию решений), как это требуется для внутреннего принятия решений по исследованию или проекту, пока исследование продолжается.

Распределение исследуемого лекарственного средства

LIK066 вводится субъекту пероральным путем. Пациентам предоставляется запас исследуемого медицинского средства для самостоятельного приема один раз в сутки в течение 12 недель (от дня 2 до дня 84) перед обедом. Во все дни посещения исследуемое медицинское средство вводится персоналом центра.

Квалифицированный медицинский персонал заказчика готов предоставить консультации по медицинским вопросам или проблемам, связанным с проведением испытаний.

Экстренное раскрытие присвоенного кода лечения

Экстренное раскрытие кодов выполняют только в случае, если это требуется для безопасного лечения пациента. Чаще всего прекращения приема исследуемого средства для лечения и знания возможных назначений средства для лечения достаточно для лечения пациента, участвующего в исследовании, у которого возникло состояние, требующее неотложного вмешательства. Экстренное раскрытие кода лечения выполняют с применением IRT. Когда исследователь взаимодействует с системой с целью раскрытия кода лечения пациента, он/она должен предоставить запрашиваемую идентификационную информацию пациента и подтвердить необходимость раскрытия кода лечения пациента. Затем исследователь получает подробную информацию о лечении с помощью экспериментального лекарственного средства указанного пациента и сообщение, подтверждающее эту информацию. Система автоматически информирует наблюдателя Novartis в центре и исследовательскую группу о том, что код был раскрыт.

Исследователь обязан обеспечить наличие надежного порядка действий, обеспечивающего доступ к системе IRT в любое время в случае возникновения неотложной ситуации. Исследователь предоставляет номер протокола, название исследуемого лекарственного средства (если имеется) и номер пациента.

Кроме того, пациенту предоставляется устная и письменная информация о том, как связаться с помощником исследователя в случаях, требующих неотложной помощи, или в случае, когда исследователь недоступен, чтобы обеспечить возможность снятия маскировки данных в любое время. Пациенты, чье лечение было демаскировано, должны прекратить прием исследуемого средства для лечения.

Завершение исследования и лечение после исследования

Считается, что пациент завершил исследование, когда пациент совершил последний запланированный визит (см. фиг. 2-4). Исследование в целом считается завершенным, когда все подвергающиеся рандомизации субъекты совершили последний визит, запланированный в протоколе, или преждевременно прекратили исследование. Исследователь должен обеспечить медицинское обслуживание в рамках последующего наблюдения для всех субъектов, преждевременно выведенных из исследования, или должен направить их для получения соответствующей регулярной помощи.

График визитов и обследований

На Фиг. 2-4 представлены списки всех предусмотренных исследованием визитов и обследований и отмечены знаком "X" проведенные обследования. В случае всех визитов пациентов принимают в назначенный день или как можно ближе к нему. Пропущенные или перенесенные визиты не должны приводить к автоматическому прекращению приема средства для лечения. Пациентам, которые преждевременно прекращают исследование по любой причине, назначают визит в максимально короткие сроки, и в это время выполняют все перечисленные обследования, предназначенные для заключительного визита. При этом заключительном визите сверяют данные по всему количеству распределенного экспериментального препарата, и данные по нежелательным явлениям и сопутствующим медицинским средствам сверяют с eCRF. С пациентами связываются для оценки безопасности в течение 30 дней после последнего введения исследуемого средства для лечения.

Демографические данные/ другие BL-характеристики пациентов

Демографические данные и характеристики исходного уровня пациентов собирают по всем пациентам. Соответствующие данные по истории болезни/текущим медицинским состояниям также собирают до подписания информированного согласия. Исследователи могут по своему усмотрению записывать результаты тестов, отклоняющиеся от нормы, в графе CRF, касающейся истории болезни, если, по их мнению, отклонение от нормы в тесте произошло до подписания информированного согласия.

Степень воздействия лечения и соблюдение схемы лечения

Соблюдение схемы лечения оценивается исследователем и/или исследовательским персоналом при каждом визите путем подсчета таблеток и с использованием информации, предоставленной пациентом. Эта информация фиксируется в первичной документации при каждом визите. Все количество исследуемого средства для лечения, которое было распределено и возвращено, записывают в журнале учета лекарственных средств. В центре также требуется заполнить соответствующую графу eCRF, касающуюся регистрации ввода дозировок лекарственного средства, для записи любых отклонений или прерываний режима приема исследуемого лекарственного средства.

Эффективность

Образцы для анализа фармакодинамики (PD) собирают в моменты времени, определенные в графике обследований, как представлено на фиг. 2-4. Образцы для анализа PD получают от всех субъектов, включая группу плацебо, и их оценивают. Обследования в отношении фармакодинамических показателей включают:

функциональные пробы печени (ALT и AST);

определение протонной плотности фракции жира в печени (PDFF) с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ);

обследования в отношении антропометрических показателей (рост, масса тела, BMI и соотношение окружностей талии и бедер);

маркеры фиброза печени;

липидограмму натощак.

Другие обследования включают следующие:

Масса тела

Масса тела (с точностью до 0,1 килограмма [кг] на калиброванных весах, во время проведения измерения субъект исследования находится в нижнем белье и без обуви), как указано в графике обследований. Мочеиспускание до измерения массы не требуется. Подробные данные по этим обследованиям приведены в руководстве о порядке деятельности центра.

Индекс массы тела (BMI) рассчитывается в виде (масса тела (кг)/[рост (м)]2).

Рост: Рост измеряют при скрининговом визите и его используют для расчета BMI.

Липидограмма натощак: Образцы крови собирают натощак для получения липидограммы, включающей общий холестерин, HDL-холестерин и LDL-холестерин, триглицериды, свободный глицерин и свободные жирные кислоты, как показано на фиг. 2-4. Измерение уровня липидов производят натощак. Подробная информация представленав руководстве центральной лаборатории.

МРТ. В ходе исследования пациенты проходят магнитно-резонансную томографию дважды (на исходном уровне и в конце лечения) для количественного определения жира в печени и оценки поисковых конечных точек, определяемых с помощью МРТ, как показано на фиг. 2-4. Обследование по окончании лечения не проводится, если пациент преждевременно прекращает лечение до недели 8.

Функциональные пробы печени. ALT, AST, GGT, ALP (общая), общий билирубин и альбумин оценивают, как показано на фиг. 2-4. Эффект в отношении уровней циркулирующей ALT является основной переменной эффективности для этого исследования. Если концентрация общего билирубина повышается более чем в 1,5 раза от верхнего предела нормы, проводят количественное определение конъюгированного и неконъюгированного билирубина. Также измеряют уровни изоферментов ALP и 5'NT, но они не являются частью требований скрининга или набора данных по безопасности.

Маркеры фиброза печени

Фиброскан® (необязательно): проводится для оценки эластичности печени (в кПа).

Панель тестов на обширный фиброз печени (ELF). Оценивают следующие показатели: гиалуроновая кислота (HA), тканевый ингибитор металлопротеиназ (TIMP-1) и амино-терминальный пропептид проколлагена типа III (PIIINP).

Оценивают дополнительные маркеры фиброза, в том числе без ограничения неоэпитопы коллагена (такие как ProC3), маркеры шкал FIB4, APRI и NAFLD.

Окружность талии и соотношение окружностей талии и бедер. Окружность талии измеряют с точностью до 0,1 см при визитах, указанных на фиг. 2-4.

Биохимический анализ крови: альбумин, щелочная фосфатаза, общий билирубин, бикарбонат/CO2, кальций, холестерин, хлор, креатинин, CRP, γGT, глюкоза, LDH, CPK, неорганический фосфор, липаза, амилаза, магний, калий, общий белок, AST, ALT, натрий, триглицериды, мочевина/BUN и мочевая кислота. Если концентрация общего билирубина повышается выше чем в 1,5 раза от верхнего предела нормы, необходимо проводить дифференциацию между конъюгированным и неконъюгированным реагирующим билирубином.

Кровяное давление и частота пульса:

кровяное давление (BP),

систолическое кровяное давление (SBP),

диастолическое кровяное давление (DBP),

пульс.

Общий анализ крови: измеряют уровень гемоглобина, гематокрит, количество эритроцитов, количество лейкоцитов с лейкоцитарной формулой (например, нейтрофилы, базофилы, эозинофилы, моноциты, лимфоциты), скорость оседания эритроцитов и количество тромбоцитов. Также оцениваются параметры коагуляции, в том числе aPTT, PT и INR; способы обследования и записи известны в данной области техники.

Анализ мочи: Анализ мочи осуществляют с помощью тест-полосок: лейкоциты, нитриты, pH, удельный вес, белок, глюкоза, кетоны, уробилиноген, билирубин, кровь/гемоглобин. Если результат, полученный с помощью тест-полосок, положительный для белка, нитритов, лейкоцитов и/или крови, образец отправляют на микроскопический анализ WBC, RBC и цилиндров.

Оценка ЭКГ: интервал PR, длительность QRS, частота сердечных сокращений, RR, QT, QTc. Для принятия клинических решений используют формулу Фредерика для коррекции QT (QTcF).

Фармакокинетика

Образцы для анализа PK собирают в моменты времени, определенные в графике обследований, представленном на фиг. 2-4. Концентрацию LIK066 в плазме крови определяют с помощью валидированного метода жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (LC-MS/MS); ожидаемый нижний предел определения (LLOQ) составляет 1,0 нг/мл. Концентрации ниже LLOQ представляют как "ноль" и в таком виде их используют в сводных статистических данных и фармакокинетическом анализе.

Следующие фармакокинетические параметры определяют с применением фактических записанных моментов времени отбора проб и некомпартментного метода (-ов) с помощью Phoenix WinNonlin (версия 6.4 или выше): Cmax, Tmax и AUClast по данным зависимости концентрации в плазме крови от времени. Дополнительные параметры могут быть определены в зависимости от того, что применимо.

Сбор данных

Назначенные сотрудники, осуществляющие исследование, вводят данные, требуемые протоколом, в электронные индивидуальные регистрационные формы, используя полностью подтвержденное программное обеспечение, соответствующее требованиям части 11 раздела 21 CFR. Назначенным сотрудникам центра, осуществляющем исследование, не предоставляется доступ к системе EDC до тех пор, пока они не будут обучены. Валидационные проверки на наличие несоответствий данных с помощью генерирования соответствующих сообщений об ошибках позволяют подтверждать или исправлять данные перед передачей данных в Novartis или CRO, работающей от лица Novartis. Исследователь должен гарантировать, что данные, введенные в электронные индивидуальные регистрационные формы, являются полными и точными. После блокирования базы данных исследователь получает копии данных субъектов для архивации в исследовательском центре.

Данные, не требующие отдельной письменной записи, определены в графике обследований, и их записывают непосредственно в CRF. Все остальные данные, фиксируемые для этого исследования, происходят из внешнего источника (письменного или электронного), при этом CRF не рассматривается в качестве источника. Все данные записывают, обрабатывают и хранят таким образом, чтобы обеспечить их точное представление, интерпретацию и проверку.

Управление базой данных и контроль качества

Novartis или назначенные сотрудники CRO проверяют данные, введенные в CRF сотрудниками, осуществляющими исследование, на предмет полноты и точности и инструктируют сотрудников центра вносить любые необходимые исправления или дополнения. Запросы отправляют в исследовательский центр посредством системы EDC. Назначенные сотрудники центра, осуществляющие исследование, обязаны отвечать на запрос и подтверждать или исправлять данные. Если электронная система запросов не применяется, форму запроса данных на бумажном носителе отправляют в центр по факсу. Сотрудники центра заполняют и подписывают отправленную по факсу копию и отправляют ее по факсу сотрудникам Novartis, которые вносят исправления в базу данных. Подписанная копия формы запроса данных хранится в исследовательском центре. Сопутствующие медицинские средства при вводе в базу данных кодируют применением со справочного списка лекарственных средств ВОЗ, в котором применяется анатомо-терапевтическо-химическая классификация. Историю болезни/текущие медицинские состояния и нежелательные явления кодируют с применением терминологии Словаря по нормативно-правовой деятельности в области медицины (MedDRA). Результаты лабораторных исследований отправляют в электронном виде в Novartis (или в назначенную CRO). Определяют наличие существенных отклонений от протокола. После выполнения этих действий и признания базы данных полной и точной, ее блокируют и делают доступной для анализа данных.

Анализ данных

Анализ проводят по данным всех субъектов на момент времени окончания испытания. Любой анализ данных, проведенный исследователем независимо, перед публикацией или презентацией передается в Novartis.

Совокупности, подлежащие анализу

Во всех совокупностях, подлежащих анализу, пациентов анализируют согласно полученному исследуемому средству для лечения. Совокупность, подлежащая анализу безопасности, включает всех пациентов, которые получили какое-либо исследуемое лекарственное средство. Совокупность, подлежащая анализу PK, включает всех пациентов с по меньшей мере одним доступным подтвержденным (т. е. не отмеченным для исключения) измеренным значением PK-параметра, представляющего собой концентрацию, которые получали какое-либо исследуемое лекарственное средство и у которых не было каких-либо отклонений от протокола, которые влияют на данные PK. Совокупность, подлежащая анализу PD, включает всех пациентов с доступными данными PD и без отклонений от протокола с существенным влиянием на данные PD.

Статистическая модель, гипотеза и способ анализа

Байесовский подход применяют для анализа изменения уровня ALT от исходного уровня до уровня на неделе 12, что, как предполагается, следует нормальному распределению с известной дисперсией для обеих групп лечения. Информативное априорное распределения вероятностей по примерно 17 пациентам (эффективный размер выборки, установленный на уровне, равном запланированному размеру выборки для группы плацебо) для эффекта лечения с помощью плацебо, основанное на ранее полученных данных контроля, в том числе без ограничения испытания FLINT, и неинформативное априорное распределения вероятностей для эффекта лечения с помощью LIK066 включены в анализ. Медианные оценки, 90% доверительные интервалы и апостериорные вероятности того, что скорректированное с помощью плацебо снижение ALT с помощью LIK066 (а) больше 0 и (б) больше 19 ед./л (наблюдаемая величина суммарного эффекта лекарственного средства, представляющего собой ОСА, в испытании FLINT), предусмотрены для каждой группы введения доз активного вещества, а также для группы введения доз комбинированного активного вещества, если исследуется более 1 дозы. Для оценок группы введения доз комбинированного активного вещества, основанных на информативном априорном распределении вероятностей, необходимо примерно 52 пациента (эффективный размер выборки, равный запланированному размеру выборки для группы введения доз комбинированного активного вещества) для определения эффекта лечения с помощью плацебо.

Ковариационный анализ (ANCOVA) повторных измерений выполняют для определения изменения ALT по сравнению с исходным уровнем. Модель включает эффекты в отношении лечения, визит, лечение при визите, фактор разделения на группы (группы по BMI), исходный уровень и исходный уровень в зависимости от визита. Группа BMI имеет следующие 2 страты: 1) страта низкого BMI (BMI<30 для монголоидов, BMI<35 для пациентов, отличных от монголоидов) и 2) страта высокого BMI (BMI>=30 для монголоидов, BMI>=35 для пациентов, отличных от монголоидов). Неструктурированную дисперсионно-ковариационную структуру применяют для учета корреляции между несколькими измерениями одного и того же пациента и неоднородности дисперсии. Если неструктурированная ковариация вызывает проблемы сходимости модели, рассматриваются другие более простые ковариационные структуры. Получены точечные оценки, соответствующие двусторонние 90% доверительные интервалы, а также p-значения для различий видов лечения. Нулевая гипотеза о различии случая отсутствия лечения и случая применения плацебо проверяется на одностороннем уровне значимости 0,1 для каждой из группы введения доз активного вещества и группы введения доз комбинированного активного вещества, если исследуется более 1 дозы. Анализируют как непреобразованное, так и логарифмически преобразованное значение содержания ALT с применением логарифмически преобразованного исходного уровня вместо непреобразованного исходного уровня в качестве ковариаты при анализе логарифмически преобразованного значения содержания ALT. В случае анализа логарифмически преобразованного значения содержания ALT результат представляют в виде отношения к исходному уровню, полученному обратным преобразованием.

Порядок обращения с пропущенными значениями/проверка/прекращение лечения

Предполагая, что пропуск случайный, пациент с пропущенным значением при визите все еще вносит свой вклад в оценку эффекта лечения при этом конкретном визите, поскольку основанный на правдоподобии ANCOVA с повторными измерениями заимствует информацию из непропущенных значений этого пациента и других пациентов.

Анализы чувствительности

В качестве анализа чувствительности вышеприведенный байесовский анализ повторяют с различными значениями эффективного размера выборки для определения априорного распределения вероятностей для плацебо. При необходимости выполняют дальнейший анализ чувствительности с применением различных значений общей дисперсии, предполагаемой в функции правдоподобия, и определение априорного распределения вероятностей. Также выполняют байесовский анализ без предположения, что дисперсия известна в функции правдоподобия.

Если более 10% данных для байесовского анализа изменения ALT от исходного уровня до уровня на неделе 12 отсутствуют, то в качестве анализа чувствительности применяют подход с переносом данных последнего наблюдения вперед (LOCF) и/или другой способ для расчета отсутствующих данных и заново проводят байесовский анализ.

Анализ вторичной переменной(-ых)

Вторичными PD-переменными данного исследования являются следующие:

внутрипеченочный жир: процентное содержание (%) жира в печени, измеренное с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ);

обследования в отношении антропометрических показателей: масса, BMI, соотношение окружностей талии и бедер (WTH);

AST: изменение от исходного уровня до недели 12;

неинвазивные маркеры фиброза печени;

панель тестов на обширный фиброз печени (ELF) и тест на биомаркер фиброза (первоначально известный как Fibrotest®/FibroSure®).

Исходный уровень для всех вторичных параметров определяют как последнее измерение перед первой дозой, за исключением AST, где исходным уровнем является среднее значений, полученных при визите исходного уровня (V101) и визите до введения дозы (V201).

Анализируют логарифмически преобразованное отношение к % содержания жира в печени на исходном уровне, а также изменение % содержания жира в печени, веса, BMI и отношения WTH по сравнению с таковыми на исходном уровне. Параметры с более чем одним измерением после лечения подвергают такому же ANCOVA с повторными измерениями, что и описанный для первичного анализа, с применением логарифмически преобразованного исходного уровня вместо непреобразованного исходного уровня в качестве ковариаты для логарифмически преобразованного анализа данных. Для параметров только с одним измерением после лечения применяют ANCOVA, в котором средство для лечения используется в качестве фактора классификации, и исходный уровень (или логарифмически преобразованный исходный уровень, если применимо) используется в качестве ковариаты.

Данные ELF и теста на биомаркер фиброза анализируют аналогичным образом, и при необходимости проводят логарифмическое преобразование перед анализом. Что касается % содержания жира в печени, если ранее полученные данные плацебо-контроля в аналогичной популяции пациентов идентифицированы в литературе или становятся доступными из собственных исследований позже, их включают в байесовский анализ, как описано для ALT.

Безопасность

Основные показатели состояния организма

Все данные об основных показателях состояния организма перечислены в зависимости от группы лечения, субъекта и визита/времени, и если доступны диапазоны, отмечают отклонения от нормы (и соответствующие ортостатические изменения). Сводные статистические данные представлены в зависимости от вида лечения и визита/времени.

Оценки данных ЭКГ

Все данные ЭКГ перечислены в зависимости от группы лечения, субъекта и визита/времени, отклонения от нормы отмечены. Сводные статистические данные представлены в зависимости от вида лечения и визита/времени.

Клинико-лабораторные оценки

Все лабораторные данные перечислены в зависимости от группы лечения, пациента и визита/времени, и если доступны диапазоны нормальных значений, отмечают отклонения от нормы. Сводные статистические данные представлены в зависимости от вида лечения и визита/времени. Выбранные лабораторные маркеры, такие как AST, билирубин, ALP, GGT, креатинин и BUN, анализируют с применением ANCOVA с повторными измерениями, как описано выше.

Нежелательные явления

Вся полученная информация о нежелательных явлениях отображена в зависимости от группы лечения и субъекта.

Число и процент субъектов с нежелательными явлениями сведены в таблицу в зависимости от системы организма и предпочтительного термина с распределением в зависимости от вида лечения. Субъект с несколькими нежелательными явлениями в пределах системы организма учитывается только один раз в общей сумме этой системы организма.

Фармакокинетика

Концентрации LIK066 в плазме крови указаны в зависимости от вида лечения, пациента и времени визита/отбора проб. Описательные сводные статистические данные предоставлены в зависимости от вида лечения и времени визита/отбора проб. Сводные статистические данные включает среднее значение (арифметическое и геометрическое), SD, CV (арифметическое и геометрическое), медиану, минимум, максимум и частоту (n, %) получения значений концентрации, которые ниже LLOQ. Значения концентрации, которые ниже LLOQ, рассматриваются как ноль в сводной статистике и при расчете PK-параметров. Среднее геометрическое значение не сообщают, если набор данных содержит нулевые значения. Графические способы используют, чтобы показать средние и индивидуальные профили зависимости концентрации от времени.

Фармакокинетические параметры перечислены в зависимости от вида лечения и пациента и обобщены в описательном анализе по видам лечения с помощью описательных статистических данных, перечисленных выше. Поскольку Tmax обычно оценивают с помощью непараметрического метода, представляют только медиану, минимум и максимум.

Поисковое обследование в отношении пропорциональности дозы для LIK066 проводят, если изучают более одной дозы LIK066. Логарифмически преобразованные нормализованные по дозе значения AUC и Cmax на день 56 анализируют раздельно, применяя дисперсионный анализ (ANOVA) с дозой в качестве классификационного фактора. Сравнение 2 доз проведено в рамках ANOVA. Соотношение геометрических средних и соответствующий 90% доверительный интервал (CI) для сравнения 2 доз получают путем обратного преобразования значения различия видов лечения, представленного в виде среднего средних по группам, исоответствующего 90% CI в логарифмической области в исходный масштаб.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия

Взаимосвязь между PK-параметрами (Cmax и AUC) и ключевыми PD-параметрами (в том числе без ограничения ALT и % содержания жира в печени) в день 56 исследуют с применением графического подхода, и могут быть предоставлены описательные статистические данные. При необходимости выполняют дополнительный статистический анализ, такой как ANOVA или регрессионный анализ. Для изучения взаимодействий PK/PD применяют подход на основе моделирования.

Соответствие нормативным и этическим нормам

Это клиническое исследование разработано и внедрено, выполнено и представлено в соответствии с гармонизированными трехсторонними руководствами ICH по надлежащей клинической практике, с применимыми местными нормативными актами (в том числе Европейской директивой 2001/20/EC, CFR 21 США и нормативными актами Министерства здравоохранения, труда и благосостояния Японии), а также с этическими принципами, изложенными в Хельсинкской декларации.

Специалисты в данной области техники определят или смогут установить, используя только стандартные эксперименты, многочисленные эквиваленты конкретных вариантов осуществления, описанных конкретно в данном документе. Предусмотрено, что такие эквиваленты входят в объем следующей формулы изобретения.

Claims

1. Способ лечения или предупреждения неалкогольного стеатогепатита у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества LIK066 или его фармацевтически приемлемой соли или сокристалла на его основе.

2. Способ по п. 1, где вводят 25-500 мг LIK066.

3. Способ по п. 2, где вводят 30 мг LIK066.

4. Способ по п. 2, где вводят 50 мг LIK066.

5. Способ по п. 2, где вводят 150 мг LIK066.

6. Способ по любому из пп. 1-4, где LIK066 вводят один раз в сутки.

7. Способ по любому из пп. 1-5, где субъект имеет индекс массы тела, равный приблизительно 23 кг/м² или больше.

8. Применение LIK066 или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или пролекарства на его основе при лечении или предупреждении неалкогольного стеатогепатита.

9. Применение LIK066 или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или пролекарства на его основе в изготовлении лекарственного препарата для применения в лечении или предупреждении неалкогольного стеатогепатита.