CN103068841A - 胰高血糖素类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于促进体重减轻或防止体重增加以及用于治疗糖尿病和相关代谢疾病的材料和方法。特别地，本发明提供了在这些方法中有效的新的胰高血糖素类似物肽化合物。所述化合物可通过例如具有与人胰高血糖素相比提高的对GLP-1受体的选择性来介导其作用。

Description

胰高血糖素类似物
技术领域
本发明涉及胰高血糖素类似物及其医疗用途，例如在治疗肥胖症和糖尿病中的用途。
背景技术
肥胖症和糖尿病是日益严重的全球性健康问题，而且它们与多种疾病相关，特别是心血管疾病(CVD)、阻塞性睡眠窒息、中风、外周动脉疾病、微血管并发症和骨关节炎。
全球有约2.5亿人患有糖尿病，预计到2025年将会有3.8亿人患糖尿病。许多人有额外的心血管风险因素，包括LDL和甘油三酯高/异常以及HDL低。
在糖尿病患者的死亡中，心血管疾病占约50％，与肥胖症和糖尿病相关的发病率和死亡率突显了对有效治疗选择的医疗需要。
前胰高血糖素原(preproglucagon)是158个氨基酸的前体多肽，其在组织中被差异性加工而形成多种结构上相关的胰高血糖素原衍生肽，包括胰高血糖素(Glu)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胰高血糖素样肽-2(GLP-2)和胃泌酸调节素(OXM)。这些分子参与多种生理功能，包括葡萄糖内稳态、胰岛素分泌、胃排空和肠生长，以及食物摄取调节。
胰高血糖素是29个氨基酸的肽，其对应于前胰高血糖素原的53至81位氨基酸，其氨基酸序列如下(使用常规三字母氨基酸缩写书写)：His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr。使用常规单字母氨基酸缩写书写的胰高血糖素氨基酸序列为：HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT。
胃泌酸调节素(OXM)是37个氨基酸的肽，其包含胰高血糖素的全部29个氨基酸序列以及八肽羧基端延伸。后一延伸由前胰高血糖素原的82至89位氨基酸组成，其序列为Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala并且被称为“中间肽1(intervening peptide 1)”或IP-1；因此，人胃泌酸调节素的完整序列为：His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala。
GLP-1的主要生物活性片段作为30个氨基酸的C端酰胺化肽而产生，其对应于前胰高血糖素原的98至127位氨基酸。
胰高血糖素帮助维持血液中的葡萄糖水平，这通过与肝细胞上的胰高血糖素受体结合并经由糖原分解而使肝释放以糖原形式储存的葡萄糖来实现。随着这些储存的耗尽，胰高血糖素刺激肝通过糖异生作用合成额外的葡萄糖。这些葡萄糖被释放到血流中，防止发生低血糖。此外，已证明胰高血糖素提高脂解作用并减轻体重。
GLP-1通过提高葡萄糖刺激的胰岛素分泌来降低升高的血液葡萄糖水平。它还促进体重减轻，这主要是通过减少食物摄取来实现。
胃泌酸调节素应答于食物摄入而释放进血液中，并与食物卡路里含量成比例。胃泌酸调节素的作用机制还不是很清楚。尤其是不清楚该激素的作用是只通过胰高血糖素受体和GLP-1受体介导，还是通过一种或更多种尚未鉴定出的受体介导。
已证明另一些肽结合并活化胰高血糖素和GLP-1受体二者(参见例如Hjort等，Journal of Biological Chemistry，269，30121-30124，1994)，而且抑制体重增加并减少食物摄取(WO 2006/134340；WO 2007/100535；WO 2008/101017)。
在天然胰高血糖素序列的氨基酸残基中，分别位于3和4位的残基(天然人胰高血糖素中分别为Gln和Gly)似乎通常被认为不易发生不损失生理活性的替换。但是，本发明人认为，在天然胰高血糖素3位观察到相对温和的Gln残基脱酰胺基作用与相邻4位上存在的在空间较小的Gly残基有很大关系。因此，非常期望能够替换尤其是3和4位残基之一或之二并且仍然能够使得肽具有有用的生理活性。
发明概述
因此，本发明尤其涉及这样的胰高血糖素类似物：其在天然胰高血糖素3和/或4位包含氨基酸残基的替换，并且一般表现出有用的生理活性，例如对胰高血糖素受体和/或GLP-1受体的显著活性。
本发明提供具有下式的化合物：
R1-Z-R2
其中
R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基(例如H或乙酰基，经常合适的是H)；
R2是OH或NH2(经常合适的是NH2)；并且
Z是具有式I的肽
His-X2-X3-X4-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-X15-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala                                            (I)；
其中
X2是Aib、Ser或Gly；
X3是Gln、Glu、Gly、His、Phe、Leu、Trp、Tyr、Val、Arg、Ala、Ser、Ile、Pro、Hph、Hse、Cit、1-Nal或3-(杂环基)丙氨酸；
X4是Gly、Ala、D-Ala、Val、Aib、Leu、D-Leu、Pro、Glu、Phe、D-Phe、Arg或Ls；
X15是Asp或Glu；
X17是Arg或X；
X20是Arg、His或X；
X21是Asp或Glu；
X24是Ala或X；
X27是Leu或X；
X28是Arg或X；
其中每个残基X独立地选自Glu、Lys、Ser、Cys、Dbu、Dpr和Orn；
并且其中至少一个氨基酸残基X的侧链任选地与具有下式的亲脂取代基缀合：
(i)Z1，其中Z1是与所述X的侧链直接缀合的亲脂部分；或
(ii)Z1Z2，其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物(spacer)，并且Z1通过Z2与所述X的侧链缀合；
前提是如果X3是Gln，则X4不是Gly。
本发明化合物的可药用盐或溶剂化物(例如，水合物)也在本发明范围内。
本发明的另一方面涉及组合物，其包含本文所限定的本发明化合物或其盐或衍生物(例如，溶剂化物)以及载体。在一些优选实施方案中，所述组合物是可药用组合物并且所述载体是可药用载体。相关时，所述盐可以是化合物的可药用酸加成盐，例如乙酸、三氟乙酸或盐酸盐。
本文所公开的本发明化合物可用于防止体重增加或促进体重减轻。“防止”是指当与不治疗时相比抑制或减少体重增加，但不一定暗示体重增加完全停止。本发明化合物可通过引起食物摄取减少和/或能量消耗增加而对体重产生可观察到的影响。独立于其对体重的作用，本发明化合物可具有对循环葡萄糖水平和/或葡萄糖耐量的有益作用。作为替代或补充，还可对循环胆固醇水平有有益作用，这是因为它们降低循环LDL水平并且提高HDL/LDL比值。因此，本发明化合物可用于直接或间接治疗由体重超重导致或以其为特征的病症，例如治疗和/或预防肥胖症、病态肥胖症、肥胖症相关炎症、肥胖症相关胆囊疾病或肥胖症诱发的睡眠呼吸暂停。它们还可用于治疗前驱糖尿病(pre-diabetes)、胰岛素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、I型糖尿病、高血压或致动脉粥样硬化性异常脂肪血症(或两种或更多种这些代谢风险因素的组合)、动脉粥样硬化(atherosclerois)、动脉硬化(arteriosclerosis)、冠心病、外周动脉疾病、中风和/或微血管疾病。它们对这些病症的作用可以是由于它们对体重的作用所致或与其相关，或者与该作用无关。
因此，本发明的另一方面涉及本发明化合物在有此需要的个体中治疗上述病症的用途。
本发明的又一方面涉及用于医学治疗方法(尤其是用于治疗上述病症的方法)的本发明化合物。
本发明的又一方面涉及本发明化合物在制备用于治疗上述病症的药物中的用途。
发明详述
在整个说明书中，使用天然氨基酸的常规单字母和三字母代码。在相关情况下并且除非另有说明，否则三字母代码指所述氨基酸的L-异构形式。适当时，氨基酸的D-异构形式以在常规三字母代码前通过前缀“D”的常规方式来表示(例如，DPhe、DLeu等)。对于多种非天然氨基酸，采用公认的三字母代码，包括Aib(α-氨基异丁酸)、Dbu(2，4二氨基丁酸)、Dpr(2，3-二氨基丙酸)、Cit(瓜氨酸)、1NaI(1-萘基丙氨酸)、Hph(高苯丙氨酸)、Hse(高丝氨酸)和Orn(鸟氨酸)。
术语“天然胰高血糖素”是指具有以下序列的天然人胰高血糖素：H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH。
如上文已说明的，本发明提供了具有下式的化合物：
R1-Z-R2
其中
R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基(例如H或乙酰基，经常合适的是H)；
R2是OH或NH2(经常合适的是NH2)；并且
Z是具有式I的肽
His-X2-X3-X4-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-X15-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-
Trp-Leu-X27-X28-Ala                                                    (I)；
其中
X2是Aib、Ser或Gly；
X3是Gln、Glu、Gly、His、Phe、Leu、Trp、Tyr、Val、Arg、Ala、Ser、Ile、Pro、Hph、Hse、Cit、1-Nal或3-(杂环基)丙氨酸；
X4是Gly、Ala、D-Ala、Val、Aib、Leu、D-Leu、Pro、Glu、Phe、D-Phe、Arg或Lys；
X15是Asp或Glu；
X17是Arg或X；
X20是Arg、His或X；
X21是Asp或Glu；
X24是Ala或X；
X27是Leu或X；
X28是Arg或X；
其中每个残基X独立地选自Glu、Lys、Ser、Cys、Dbu、Dpr和Orn；
并且其中至少一个氨基酸残基X的侧链任选地与具有下式的亲脂取代基缀合：
(i)Z1，其中Z1是与所述X的侧链直接缀合的亲脂部分；或
(ii)Z1Z2，其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，并且Z1通过Z2与所述X的侧链缀合；
前提是如果X3是Gln，则X4不是Gly。
在本发明化合物的某些实施方案中，其中氨基酸残基X3是3-(杂环基)丙氨酰基[即，来源于被3-(杂环基)取代的丙氨酸的氨基酸残基]，这时X3则可合适地选自3-(2-呋喃基)丙氨酰基、3-(4-噻唑基)丙氨酰基、3-(3-吡啶基)丙氨酰基、3-(4-吡啶基)丙氨酰基、3-(1-吡唑基)丙氨酰基、3-(2-噻吩基)丙氨酰基、3-(3-噻吩基)丙氨酰基和3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氨酰基。
在本发明化合物的某些实施方案中，例如在对GLP-1受体和胰高血糖素受体表现出显著激动剂活性的实施方案(见下文)中，X3可有利地选自Gln、His、Ile、Tyr、Pro、Hse、3-(4-噻唑基)丙氨酰基、3-(3-吡啶基)丙氨酰基、3-(2-噻吩基)丙氨酰基、3-(3-噻吩基)丙氨酰基和3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氨酰基。在这些实施方案中，X4可进一步有利地选自Gly、D-Ala、D-Leu和D-Phe。
在本发明化合物的某些实施方案中，例如在主要对GLP-1受体表现出显著激动剂活性而对胰高血糖素受体的活性较低的实施方案(见下文)中，X3可有利地选自Glu、Gly、Leu、Val、Ala、Ser、Cit、3-(2-呋喃基)丙氨酰基和3-(1-吡唑基)丙氨酰基。在这些实施方案中，X4可进一步有利地是Gly。
本发明化合物的氨基酸序列至少在3和4位之一处与天然胰高血糖素氨基酸序列存在差异，并且在所有情况下在18、20、24、27、28和29位存在差异。此外，其可在3和4位两处均与天然胰高血糖素存在差异、以及在2、17和21位中的一处或更多处存在差异。
在本发明化合物的某些实施方案中，任何残基X(特别是与亲脂取代基缀合的残基X)独立地选自Lys、Glu、Dbu、Dpr和Orn。
在某些实施方案中，
X17选自Lys和Cys；
X20选自His、Lys、Arg和Cys；
X24选自Lys、Glu和Ala；
X27选自Leu和Lys；和/或
X28选自Ser、Arg和Lys。
可存在于式I肽中的氨基酸残基的具体组合包括以下：
X2是Aib，X17是Lys；
X2是Aib，X17是Cys；
X2是Aib，X20是Cys；
X2是Aib，X28是Lys；
X17是Lys，X20是Lys；
X17是Lys，X21是Asp；
X17是Lys，X24是Glu；
X17是Lys，X27是Leu；
X17是Lys，X27是Lys；
X17是Lys，X28是Ser；
X17是Lys，X28是Arg；
X20是Lys，X27是Leu；
X21是Asp，X27是Leu；
X17是Lys，X24是Glu，X28是Arg；
X17是Lys，X24是Glu，X28是Lys；
X17是Lys，X27是Leu，X28是Ser；
X17是Lys，X27是Leu，X28是Arg；
X20是Lys，X24是Glu，X27是Leu；
X20是Lys，X27是Leu，X28是Ser；
X20是Lys，X27是Leu，X28是Arg；
X17是Lys，X20是His，X24是Glu，X28是Ser；
X17是Lys，X20是Lys，X24是Glu，X27是Leu；或
X17是Cys，X20是Lys，X24是Glu，X27是Leu。
可能期望式I的肽仅含有一个这样类型的氨基酸，即其通过与亲脂部分或取代基缀合而衍生化。例如，所述肽可包含仅一个Lys残基、仅一个Cys残基或仅一个Glu残基，其与亲脂取代基缀合。
本发明化合物可在式I的肽序列内带有一个或更多个分子内桥。这样的桥可在式I肽序列的两个氨基酸残基的侧链之间形成，所述两个氨基酸残基一般在线性氨基酸序列中间隔3个氨基酸(即，分别在A与A+4位的氨基酸之间形成)。
这样的桥可分别在17和21、20和24或者24和28位的氨基酸残基对的侧链之间形成。两个侧链可通过离子相互作用或通过共价键彼此连接。因此，这些残基对可包含带相反电荷的侧链，以通过离子相互作用形成盐桥。例如，一个残基可为Glu或Asp，而另一个可为Lys或Arg。Lys与Glu，Lys与Asp的配对也可产生分子间反应，从而形成内酰胺环。
相关的17和21位残基对的实例包括：
X17是Arg，X21是Glu；
X17是Lys，X21是Glu；
X17是Arg，X21是Asp；和
X17是Lys，X21是Asp。
相关的20和24位残基对的实例包括：
X20是Glu，X24是Lys；
X20是Lys，X24是Glu；和
X20是Arg，X24是Glu。
相关的24和28位残基对的实例包括：
X24是Glu，X28是Lys；
X24是Glu，X28是Arg；和
X24是Lys，X28是Glu。
Lys和Glu的配对(例如，形成内酰胺环)可以是特别理想的，尤其是在24和28位之间。
显然，参与分子内桥的残基不能同时被亲脂取代基衍生化。
不希望受到任何具体理论的约束，认为这种分子内桥稳定分子的α螺旋结构，并从而提高对GLP-1受体(可能还有胰高血糖素受体)的效力和/或选择性。
在本发明化合物的某些实施方案中，式I的肽(即，Z)可具有选自以下的氨基酸序列：
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H-Aib-[3-(2-呋喃基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；          SEQ ID NO 35
H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；          SEQ ID NO 36
H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；          SEQ ID NO 37
H-Aib-[3-(4-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；          SEQ ID NO 38
H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；          SEQ ID NO 39
H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYS KYLDSKAAHDFVEWLLSA；         SEQ ID NO 40
H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；和        SEQ ID NO 41
H-Aib-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA。 SEQ ID NO 42
后面实施方案中的每一个均独立地构成本发明化合物中所存在的肽基团Z的个体实施方案。
本发明化合物的优选实施方案是其中式I肽(即Z)具有选自以下的氨基酸序列的化合物：
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
HGEGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHEFVEWLLEA；
H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-HGTFTSDYSKYLESKAAEEFVEWLLEA；
H-Aib-[3-(2-呋喃基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；和
H-Aib-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA。
如前，后面实施方案中的每一个均独立地构成可存在于本发明化合物中的肽基团Z的个体实施方案。
在后面这些式I肽的某些实施方案中，17位的赖氨酸(K)残基可带有下文进一步阐明的亲脂取代基(即，与其缀合)。
更一般地，本发明化合物中一个或更多个残基X(见上文)的侧链可与亲脂取代基缀合。例如，一个残基X的侧链可与亲脂取代基缀合。或者，两个、或甚至多于两个残基X的侧链可与亲脂取代基缀合；例如，X17、X20和X28中的至少一个可与亲脂取代基缀合。
因此，本发明化合物可仅有一个与亲脂取代基缀合的氨基酸残基，其在17、20、24、27或28位，例如在17或20位，并且经常优选在17位。
或者，所述化合物可精确地包含两个亲脂取代基，每一个各自与17、20、24、27或28位之一的氨基酸残基缀合。优选地，后述取代基中的一个或两个分别存在于17或20位之一的氨基酸残基上。因此，所述化合物可分别在以下位置的氨基酸残基上具有两个亲脂取代基：17和20、17和24、17和27或17和28位；20和24、20和27或20和28位；24和27或24和28位；或27和28位。
在本发明化合物的另一些实施方案中，所述化合物可具有一个或更多个另外的亲脂取代基(总共三个或更多个)，每一个与分别选自17、20、24、27或28位中另外位置的氨基酸残基缀合。但是，可能期望最多以这种方式对两个氨基酸位置进行衍生。
亲脂部分Z1可包含具有10至24个C原子(例如10至22个C原子，例如10至20个C原子)的烃链。其可具有至少11个C原子和/或至多18个C原子。例如，所述烃链可包含12、13、14、15、16、17或18个碳原子。因此，例如，Z1可为十二烷酰基、2-丁基辛酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基或二十烷酰基部分。
Z2(如果存在的话)可独立地是或者包含一个或更多个氨基酸残基。例如，Z2可以是γ-Glu(也表示为isoGlu)、Glu、β-Ala或ε-Lys残基，或4-氨基丁酰基、8-氨基辛酰基或8-氨基-3，6-二氧杂辛酰基部分。
合适的Z1Z2部分包括但不限于，十二烷酰基-γ-Glu、十六烷酰基-γ-Glu(也表示为十六烷酰基-isoGlu)、十六烷酰基-Glu、十六烷酰基-[3-氨基丙酰基]、十六烷酰基-[8-氨基辛酰基]、十六烷酰基-ε-Lys、2-丁基辛酰基-γ-Glu、十八烷酰基-γ-Glu和十六烷酰基-[4-氨基丁酰基]。
在某些实施方案中，Z可具有下式：
H-Aib-EGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA        SEQ ID NO 43
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；      SEQ ID NO 44
H-Aib-QATFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；      SEQ ID NO 45
H-Aib-QVTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；      SEQ ID NO 46
HGQ-Aib-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；      SEQ ID NO 47
HGEGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；          SEQ ID NO 48
HSQ-Aib-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；      SEQ ID NO 49
H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；      SEQ ID NO 50
H-Aib-QPTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；      SEQ ID NO 51
H-Aib-QETFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；      SEQ ID NO 52
H-Aib-Q-Aib-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；  SEQ ID NO 53
H-Aib-QFTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAH DFVEWLLSA；     SEQ ID NO 54
H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；      SEQ ID NO 55
H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA； SEQ ID NO 56
H-Aib-QRTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；      SEQ ID NO 57
H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；      SEQ ID NO 58
H-Aib-Hph-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；   SEQ ID NO 59
H-Aib-WGTFTSDYS KYLDSK(十六烷酰基-isoGlu-AAHDFVEWLLSA；      SEQ ID NO 60
H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；      SEQ ID NO 61
H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；        SEQ ID NO 62
H-Aib-QKTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；        SEQ ID NO 63
H-Aib-RGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；        SEQ ID NO 64
H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；        SEQ ID NO 65
H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；        SEQ ID NO 66
H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；        SEQ ID NO 67
H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；        SEQ ID NO 68
H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；        SEQ ID NO 69
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAH EFVEWLLEA；       SEQ ID NO 70
H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；     SEQ ID NO 71
H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；   SEQ ID NO 72
H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；     SEQ ID NO 73
H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；   SEQ ID NO 74
H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK(十六烷酰基-isoGlu)-AAEEFVEWLLEA；        SEQ ID NO 75
H-Aib-1Nal-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；    SEQ ID NO 76
H-Aib-[3-(2-呋喃基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；                                                     SEQ ID NO 77
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H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；                                                     SEQ ID NO 79
H-Aib-[3-(4-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；                                                     SEQ ID NO 80
H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；                                                     SEQ ID NO 81
H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-iso Glu)-AAHDFVEWLLSA；                                                     SEQ ID NO 82
H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；或                                                   SEQ ID NO 83
H-Aib-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA.                                                      SEQ ID NO 84
后面实施方案中的每一个均独立地构成可存在于本发明化合物的肽基团Z的个体实施方案。
本发明化合物的优选实施方案是其中式I肽(即Z)具有选自以下的氨基酸序列的化合物：
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
HGEGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-LGTFTSDYSKYLDS K(十六烷酰基-isoGlu)-AAH DFVEWLLSA；
H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-IGTFTSDYSKYLDS K(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDS K(十六烷酰基-isoGlu)-AAHEFVEWLLEA；
H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDS K(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDS K(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLS A；
H-Aib-HGTFTSDYSKYLES K(十六烷酰基-isoGlu)-AAEEFVEWLLEA；
H-Aib-[3-(2-呋喃基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；和
H-Aib-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDS K(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA。
如前，后面实施方案中的每一个均独立地构成可存在于本发明化合物的肽基团Z的个体实施方案。
天然胰高血糖素的18位为Arg。本发明化合物的18位具有小疏水氨基酸残基Ala，相信其能够提高对胰高血糖素和GLP-1受体二者(但尤其是GLP-1受体)的效力。
天然胰高血糖素中27、28和29位的氨基酸残基看来提供对胰高血糖素受体的显著选择性。对天然胰高血糖素序列的这些位置的替换(尤其是29位Ala的引入)可提高对GLP-1受体的效力和/或选择性，而潜在地不显著降低对胰高血糖素受体的效力。可引入本发明化合物的其他替换包括27位的Leu和28位的Arg。此外，因为可提高其对GLP-1受体效力的影响，因此当24位为Glu时，28位尤其优选可与其形成分子内桥的Arg。
替换胰高血糖素27位的天然Met残基(例如替换为Leu、Lys或Glu)还降低氧化可能性，因而提高化合物的化学稳定性。
替换胰高血糖素28位的天然Asn残基(例如替换为Arg或Ser)还降低酸性溶液中的脱酰胺作用可能性，因而提高化合物的化学稳定性。
通过在肽的C端部分引入可稳定α螺旋结构的残基，也可增加对GLP-1受体的效力和/或选择性，并潜在地不显著损失对胰高血糖素受体的效力。可能期望(但不认为是必需)的是，该分子的螺旋部分具有两亲特征。在24位引入残基如Ala可有帮助。作为补充或替代，可在20、24和28位中一处或更多处引入带电荷的氨基酸残基。因此，24和28位的残基可以都带电荷，或者20、24和28位的残基可以都带电荷。例如，20位的残基可以是His或Arg，尤其是His。24位的残基可以是Glu、Lys或Ala，尤其是Glu。28位的残基可以是Arg。如上文所讨论的，在分子的该部分中形成分子内桥(例如，在24和28位之间)也可有助于稳定螺旋特征。
替换胰高血糖素20和24位存在的一个或两个天然Gln残基也降低酸性溶液中脱酰胺作用的可能性，因而提高化合物的化学稳定性。
一个或更多个命名为X的氨基酸残基(可存在于17、20、24、27和/或28位)的侧链可与亲脂取代基缀合。应理解，亲脂取代基与特定侧链的缀合可影响(例如，在一定程度上降低)未缀合侧链在该位置可提供的某些益处(例如关于受体结合)。但是，认为与亲脂取代基的这种缀合可在其他方面有益，例如，关于所述化合物的生理稳定性(半衰期)。
本发明个体化合物的实例[在其所有中N端基团R1为氢(H)并且C端基团R2为氨基(NH2)]，如下：
H-H-Aib-EGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAH DFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAH DFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-QATFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAH DFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-QVTFTSDYS KYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-HGQ-Aib-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-HGEGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-HSQ-Aib-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-QPTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-QETFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAH DFVEWLLSA-NH2；
H-H-AibQ-Aib-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-QFTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-N H2；
H-H-Aib-QRTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-Hph-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-WGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基 isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-QKTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-RGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHEFVEWLLEA-NH2；
H-H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAH DFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK(十六烷酰基-isoGlu)-AAEEFVEWLLEA-NH2；
H-H-Aib-1Nal-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-[3-(2-呋喃基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-[3-(4-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；或
H-H-Aib-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2。
后面化合物中的每一种均独立地构成本发明化合物的个体实施方案。
本发明个体化合物的优选实施方案[在其所有中N端基团R1为氢(H)
并且C端基团R2为氨基(NH2)]，如下：
H-H-AibHGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-HGEGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基l-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHEFVEWLLEA-NH2；
H-H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLES K(十六烷酰基-isoGlu)-AAEEFVEWLLEA-NH2；
H-H-Aib-[3-(2-呋喃基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；和
H-H-Aib-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2。
如前，后面化合物中的每一种独立地构成本发明化合物的个体实施方案。
本发明个体化合物的一组优选实例如下：
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHEFVEWLLEA-NH2；
H-H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK(十六烷酰基-isoGlu)-AAEEFVEWLLEA-NH2；
H-H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2。
本发明个体化合物的另一组优选实例如下：
H-HGEGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAH DFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；和
H-H-Aib-[3-(2-呋喃基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2。
如前，后面两组化合物每一组中的单个化合物均构成本发明化合物的个体实施方案。
本发明组合物(尤其是药物组合物)还可以与药物载体、药物递送系统或高级药物递送系统化合或连接(例如，通过共价、疏水和静电相互作用)，以进一步增强本发明化合物的稳定性、提高生物利用度、提高溶解度、降低副作用、实现本领域技术人员公知的时间疗法(chronotherapy)、或者提高患者的顺应性或其任何组合。载体、药物递送系统和高级药物递送(advanced drug delivery system)系统的实例包括但不限于聚合物，例如：纤维素和衍生物；多糖(例如，葡聚糖和衍生物、淀粉和衍生物)；聚乙烯醇；丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物；聚乳酸和聚乙醇酸及其嵌段共聚物；聚乙二醇；载体蛋白(例如，白蛋白)；凝胶，例如，热凝胶系统(例如，本领域技术人员公知的嵌段共聚物系统)；胶束；脂质体；微球；纳米颗粒；液晶及其分散体；脂-水系统中相行为领域技术人员公知的L2相及其分散体；聚合物胶束；复合乳剂，自乳化，自微乳化；环糊精及其衍生物和树形分子(dendrimer)。
先前已尝试通过用聚乙二醇(PEG)衍生化来延长胰高血糖素/GLP-1双受体激动剂化合物的半衰期(参见WO2008/101017)。然而，这种衍生化似乎在应用于分子的C端(而非肽骨架中心)时最为有效，而且与相应的未修饰肽相比，这些化合物的效力通常会降低。
一般认为在17和18位存在碱性氨基酸残基(在天然胰高血糖素中两个均为Arg残基)对于完全的胰高血糖素受体活化是必需的(Unson等.J.Biol.Chem.1998，273，10308-10312)。但是，在本发明框架中，看来当18位是丙氨酸时，在17位用疏水氨基酸进行替换仍可产生高效力化合物；这即便对其中17位氨基酸残基用亲脂取代基衍生化的本发明化合物也适用，因为这种化合物可对胰高血糖素和GLP-1两种受体均保持高效力，而也仍然可显示显著延长的药代动力学特性。即使当17位的赖氨酸被衍生化而将碱性胺侧链转化为中性酰胺基团时也是如此。
肽合成
本发明化合物的肽组分可通过标准合成方法、通过使用重组表达系统或任何其他合适的方法制备。因此，所述肽可以多种方式合成，包括例如这样的方法，其包括：
(a)采用固相或液相法，逐步合成或通过片段组装来合成肽，分离并纯化最终肽产物；或
(b)在宿主细胞中表达编码该肽的核酸构建体，从宿主细胞培养物中回收表达产物；或
(c)对编码肽的核酸构建体进行无细胞体外表达，回收表达产物；
或利用方法(a)、(b)和(c)的任意组合来获得肽片段，随后连接所述片段以获得完整的肽，并且回收所述肽。
可经常优选通过固相或液相肽合成来合成本发明化合物，其方法为肽合成领域技术人员所公知。在这种情况下，参考例如WO 98/11125和Fields，GB等，2002，“Principles和practice of solid-phase peptide synthesis”.Synthetic Peptides(第二版)及其中的实施例。
亲脂取代基
如已经讨论的，本发明化合物多个序列位置之一(17、20、24、27和/或28位，例如17位)的氨基酸残基的侧链可直接或经由间隔基Z2与亲脂部分Z1缀合。不希望受任何具体理论约束，认为亲脂取代基(部分)与血流中的白蛋白结合，从而保护化合物免受酶降解，从而提高化合物的半衰期。这种亲脂部分的存在还可调节化合物的效力，例如对于胰高血糖素受体和/或GLP-1受体的效力。
本文所用术语“缀合”描述一个可识别化学部分与另一化学部分的连接或附着，以及这些部分之间的结构关系。不应将其理解为暗示任何特定的合成方法。
间隔物Z2(当存在时)用于在亲脂部分Z1与本发明化合物的所述氨基酸残基之间提供间隔。
例如，亲脂取代基可通过酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺酰胺功能性适当地附着至氨基酸侧链或居间的间隔物部分。因此应理解，亲脂取代基优选地包括酰基或磺酰基，或者形成酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺酰胺之一部分的N原子、O原子或S原子。优选地，亲脂取代基中的酰基构成与氨基酸侧链或间隔物所形成的酰胺或酯的一部分。
如上已经说明的，亲脂取代基或部分可包含具有10至24个C原子(例如10至22个C原子，例如10至20个C原子)的烃链。经常优选它具有至少11个C原子，优选地具有18个或更少的C原子。例如，所述烃链可包含12、13、14、15、16、17或18个碳原子。所述烃链可以是直链的或分支的，而且可以是饱和的或不饱和的。通过上述讨论应理解，烃链优选地用形成与氨基酸侧链或间隔物共价附着之一部分的部分进行取代，例如酰基、磺酰基、N原子、O原子或S原子。最优选地，所述烃链用酰基进行取代，因而烃链可以是烷酰基(例如十二烷酰基、十三烷酰基、2-丁基辛酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基或二十烷酰基)的一部分。
如上所述，亲脂取代基Z1可通过间隔物Z2与所述氨基酸侧链缀合。间隔物(如果存在的话)共价附着(结合)至亲脂取代基和氨基酸侧链。间隔物可独立地通过酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺酰胺功能性附着至亲脂取代基和氨基酸侧链。因此，间隔物可包含独立地选自酰基、磺酰基、N原子、O原子或S原子的两个部分。间隔物Z2可由直链C1-10烃链或更优选直链C1-5烃链组成。所述间隔物还可任选地用一个或更多个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷基羟基和C1-6烷基羧基。
或者，间隔物Z2可以是例如任何天然或非天然氨基酸的残基。例如，所述间隔物可以是以下的残基：Gly、Pro、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Cys、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、Gln、Asn、α-Glu、γ-Glu(也称为isoGlu)、ε-Lys、Asp、Ser、Thr、Gaba、Aib、β-Ala(即3-氨基丙酰基)、4-氨基丁酰基、5-氨基戊酰基、6-氨基己酰基、7-氨基庚酰基、8-氨基辛酰基、9-氨基壬酰基、10-氨基癸酰基或8-氨基-3，6-二氧杂辛酰基。在某些实施方案中，所述间隔物是Glu、γ-Glu、ε-Lys、β-Ala(即3-氨基丙酰基)、4-氨基丁酰基、8-氨基辛酰基或8-氨基-3，6-二氧杂辛酰基的残基。
可与亲脂取代基缀合的氨基酸侧链是Glu、Lys、Ser或Cys残基的侧链，例如Lys、Glu或Cys残基的侧链。当两个或更多个侧链带有亲脂取代基时，它们可独立地选自这些残基。因此，所述氨基酸侧链可包括羧基、羟基、巯基、酰胺或胺基，从而与间隔物或亲脂取代基形成酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺酰胺键。
包含亲脂部分Z1和间隔物Z2的亲脂取代基的实例如下所示：
Figure BDA00002623261400211
在以上实例中，式I肽的Lys残基的侧链通过酰胺键共价附着至γ-Glu间隔物(Z2)，并且十六烷酰基(Z1)同样地通过酰胺键附着至γ-Glu间隔物。与Lys残基缀合的这种亲脂部分和间隔物的组合可用缩写符号K(十六烷酰基-γ-Glu)[或K(十六烷酰基-isoGlu)]表示(例如当在本发明具体化合物的式中示出时)。因为γ-Glu部分(如前述)也可被称为isoGlu，并且十六烷酰基也可被称为棕榈酰基，所以显然符号(十六烷酰基-γ-Glu)与符号(isoGlu(Palm))或(isoGlu(棕榈酰基))等(例如在PCT/GB2008/004121中所用的)是等同的。
本领域技术人员会知晓用于制备本发明化合物的合适技术。例如，合适的化学法参见WO98/08871、WO00/55184、WO00/55119、Madsen等(J.Med.Chem.2007，50，6126-32)和Knudsen等，2000(J.Med Chem.43，1664-1669)。
效力
化合物与GLP-1受体或胰高血糖素(glu)受体的结合可用作激动剂活性的指示，但一般优选使用生物测定，其测量由化合物与相关受体结合所产生的细胞内信号转导。例如，胰高血糖素激动剂对胰高血糖素受体的活化会刺激细胞环AMP(cAMP)的形成。类似地，GLP-1激动剂对GLP-1受体的活化会刺激细胞cAMP形成。因此，cAMP在表达这两种受体之一的适当细胞中的产生可用于监测相关受体的活性。因此，可以使用一对合适的细胞类型(一种表达GLP-1受体并且另一种表达胰高血糖素受体)来测定对这两种类型受体的激动剂活性。
本领域技术人员知晓合适的测定形式，以下提供了实例。GLP-1受体和/或胰高血糖素受体可具有实施例中所述受体的序列。例如，测定可使用原始登记号GI：4503947(NP000151.1)的人胰高血糖素受体(胰高血糖素-R)和/或原始登记号GI：166795283(NP002053.3)的人胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)。当提到前体蛋白质的序列时，在这一点上应当理解为测定可使用不含信号序列的成熟蛋白。
可使用EC50值作为对给定受体的激动剂效力的数值量度。EC50值是在特定测定中实现化合物最大活性一半时所需的该化合物浓度的测量值。因此，例如在特定测定中，EC50[GLP-1R]值比天然胰高血糖素的EC50[GLP-1R]值更低的化合物可被认为具有比胰高血糖素本身更高的对GLP-1受体的效力。
本文所述的本发明化合物通常至少是GLP-1受体激动剂，即它们在表达GLP-1受体(GLP-1R)的细胞中能够刺激cAMP形成，同时本发明的某些化合物是胰高血糖素/GLP-1受体的双激动剂，即它们在表达胰高血糖素受体(glu-R)的细胞和表达GLP-1受体(GLP-1R)的细胞中能够刺激cAMP形成。可在独立的测定中测量对每种受体的刺激，而后彼此比较。通过将给定化合物对胰高血糖素受体之活性的EC50值(EC50[胰高血糖素-R])与对GLP-1受体之活性的EC50值(EC50[GLP-1R])相比较，可确定该化合物的相对胰高血糖素选择性(％)，如下：
相对glu-R选择性＝(1/EC50[胰高血糖素-R])×100％/(1/EC50[胰高血糖素-R]+1/EC50[GLP-1R])
相应地，可确定化合物的相对GLP-1R选择性(％)，如下：
相对GLP-1R选择性＝(1/EC50[GLP-1R]×100％/(1/EC50[胰高血糖素-R]+1/EC50[GLP-1R])
化合物的相对选择性允许直接比较其分别对GLP-1受体和胰高血糖素受体的作用。例如，给定化合物的相对GLP-1选择性越高，化合物对GLP-1受体比对胰高血糖素受体就更有效。
使用下述测定，确定人胰高血糖素的相对GLP-1选择性约为5％。
与人胰高血糖素相比，本发明化合物一般具有更高的相对GLP-1R选择性。因此，对于特定的胰高血糖素-R(glu-R)激动剂活性水平来说，所述化合物一般表现出比胰高血糖素更高的GLP-1R激动剂活性水平(即对GLP-1受体效力更高)。应理解，特定化合物对胰高血糖素受体和GLP-1受体的绝对效力与人天然胰高血糖素相比可以更高、更低或大致相等，只要实现合适的相对GLP-1R选择性即可。
然而，本发明的某些化合物与人胰高血糖素相比可具有更低的EC50[GLP-1R]值。某些化合物与胰高血糖素相比可具有更低的EC50[GLP-1R]值，同时保持其EC50[胰高血糖素-R]值与人胰高血糖素相比高小于10倍，例如与人胰高血糖素的相比高小于5倍、或者甚至与人胰高血糖素的相比高小于2倍。
在一些情况下，可能期望给定化合物对glu-R和GLP-1R两者的EC50都小于约2nM，例如约1nM或小于1nM。
本发明某些化合物的EC50[胰高血糖素-R]值可比人胰高血糖素的高出小于约10倍，例如，高出小于约5倍，例如比人胰高血糖素的高出小于2倍。某些化合物的EC50[胰高血糖素-R]值还可比人胰高血糖素的高出小于约10倍，例如，高出小于约5倍，例如比人胰高血糖素的高出小于2倍，而同时其EC50[GLP-1R]值约等于或小于人胰高血糖素，例如小于人胰高血糖素的一半，例如小于人胰高血糖素的五分之一，或甚至小于人胰高血糖素的十分之一。
化合物的相对GLP-1R选择性可以为大于5％而且小于100％，例如大于5％而且小于95％。例如，所述化合物的相对GLP-1R选择性可以为5-20％、10-30％、20-50％、30-70％或50-80％；或者为30-50％、40-60％、50-70％或75-95％。
治疗用途
本发明化合物尤其可为代谢疾病(包括肥胖症和糖尿病)提供有吸引力的治疗选择。
糖尿病包括一组代谢疾病，特征为由胰岛素分泌、胰岛素作用的缺陷或上述二者所引起的高血糖。糖尿病的急性体征包括尿产生过量、所导致的代偿性口渴和流体摄取增多、视力模糊、原因不明的体重减轻、嗜睡和能量代谢改变。糖尿病的长期高血糖与多种器官(主要是眼、肾、神经、心脏和血管)的长期损伤、功能障碍和衰竭相关。根据致病特性，糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病和妊娠糖尿病。
1型糖尿病占全部糖尿病病例的约5-10％，认为它是由分泌胰岛素的胰腺β细胞的自身免疫性破坏所引起的。
2型糖尿病占糖尿病病例的约90-95％，它是一系列复杂代谢障碍的结果。2型糖尿病是内源性胰岛素产生不足以将血浆葡萄糖水平保持为低于诊断阈值的结果。
妊娠糖尿病是指怀孕期间鉴定出的任何程度的葡萄糖不耐受。
前驱糖尿病包括空腹葡萄糖受损和葡萄糖耐量受损，它是指当血液葡萄糖水平升高但仍低于确立的糖尿病临床诊断水平时出现的那些状态。
一大部分2型糖尿病和前驱糖尿病患者由于普遍具有额外的代谢风险因素而具有更大的发病和死亡风险，所述风险因素包括腹部肥胖症(腹部内部器官周围的脂肪组织过多)、致动脉粥样硬化性异常脂肪血症(血脂异常，包括高甘油三酯、低HDL胆固醇和/或高LDL胆固醇，其促使斑块在动脉壁中积聚)、血压升高(高血压)、血栓前状态(例如，血液中存在高水平的纤维蛋白原或纤溶酶原活化剂抑制因子-1)和促炎症状态(例如，血液中C反应蛋白水平升高)。
反过来，肥胖症使得前驱糖尿病、2型糖尿病以及例如某些类型的癌症、阻塞性睡眠窒息和胆囊疾病的发病风险增加。
异常脂肪血症与心血管病风险增加相关。因为血浆高密度脂蛋白(HDL)浓度与动脉粥样硬化性疾病的风险之间存在负相关性，所以HDL有临床重要性。存储于动脉粥样硬化斑中的大多数胆固醇来自低密度脂蛋白(LDL)，因此LDL水平的升高与动脉粥样硬化密切相关。HDL/LDL比值是动脉粥样硬化(尤其是冠状动脉粥样硬化)的临床风险指标。
不希望受任何特定理论的约束，认为充当胰高血糖素/GLP-1受体双激动剂的本发明化合物可以将胰高血糖素的生理作用(对例如脂肪代谢的作用)与GLP-1的生理作用(例如对血液葡萄糖水平和食物摄取的作用)相联合。因此，它们的作用可以是加速消除过量的脂肪组织、诱导可持续的体重减轻和改善血糖控制。胰高血糖素/GLP-1受体双激动剂的作用还可以是降低心血管风险因素，如高胆固醇和LDL-胆固醇水平。
因此，本发明化合物有作为药物的价值，用于防止体重增加、促进体重减轻、减少多余体重或治疗肥胖症(包括病态肥胖症)及相关疾病和健康病症(包括但不限于肥胖症相关炎症、肥胖症相关胆囊疾病和肥胖症诱发的睡眠呼吸暂停)(例如，通过控制食欲、进食、食物摄取、卡路里摄取和/或能量消耗)。本发明化合物还可用于治疗胰岛素抗性、葡萄糖不耐受、前驱糖尿病、空腹葡萄糖提高、2型糖尿病、高血压、异常脂肪血症(或这些代谢风险因素的组合)、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病和中风。这些都是可与肥胖症相关联的病症。然而，本发明化合物对这些病症的作用可完全或部分地由对体重的作用所介导，或者可不依赖于对体重的作用。
药物组合物
本发明化合物或其可药用盐可配制成药物组合物，所述药物组合物适合保存或者用于基本立即施用，并且通常包含可药用载体中的治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐。
本发明化合物的治疗有效量取决于施用途径、接受治疗的对象(人或动物)以及所述对象的身体特征。这些因素及它们在治疗有效量的确定中的关系是医药领域技术人员所熟知的。可调整所述量和施用方法以实现最佳效力，而且它们可取决于例如体重、饮食、可能的同时用药情况(concurrent medication)及医药领域技术人员熟知其它因素。最适于人用的剂量大小和给药方案可参考本发明上下文中所得结果而获得，并可在适当设计的临床试验中加以验证。
可通过常规方法确定有效剂量和治疗方案，首先在实验动物中使用低剂量，而后提高剂量同时监测效果，而且也系统地改变给药方案。在确定针对给定对象的最佳剂量时医生可考虑多种因素。这些考虑因素是本领域技术人员已知的。
术语“可药用载体”包括任何标准药用载体或稀释剂，例如用于制备适用于口服、经直肠、经鼻或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内和透皮)的制剂的那些。用于治疗用途的可药用载体是药学领域公知的，并描述于例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro编，1985)中。例如，可使用弱酸性或生理pH下的无菌盐水和磷酸盐缓冲盐水(PBS)。合适的pH缓冲剂可以是磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)、N-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙磺酸(TAPS)、碳酸氢铵、二乙醇胺、组氨酸(其经常是优选的缓冲剂)、精氨酸、赖氨酸和醋酸盐及其混合物。该术语还涵盖在美国药典中所列的用于动物或人的任何试剂。
本发明上下文中的术语“可药用盐”一般地指例如酸加成盐或碱式盐的盐。合适的酸加成盐的实例包括盐酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐和三氟乙酸盐。碱式盐的实例包括其中阳离子选自以下的盐：碱金属离子(如钠和钾)、碱土金属离子(如钙)和取代的铵离子(例如，NR(R’)3型，其中R和R’独立地表示任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基)。其他可药用盐的实例描述于“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，17版，Alfonso R.Gennaro (编)，MarkPublishing Company，Easton，PA，U.S.A.，1985及更新的版本中和Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology中。
本发明上下文中采用的术语“治疗”是指用于获得有益或期望之临床结果的方法。就本发明目的而言，有益或期望之临床结果包括但不限于：缓解症状、减轻疾病程度、稳定疾病状态(即不恶化)、延后或减缓疾病发展、改善或缓和疾病状态以及(部分或全部地)消除(remission)，无论是可检出还是不可检出的。“治疗”还可以指与未接受治疗时的预期存活相比延长存活期。“治疗”是以防止疾病发生或改变疾病病理状况为目的而进行的介入。因此，“治疗”指治疗性处理以及预防或防护性手段两者。需要治疗的对象包括已患病和待预防疾病发生的那些。“治疗”是指当与不治疗时相比抑制或减少病理状况或症状(例如，体重增加或高血糖)的提高，并不一定暗示相关病症的完全终止。
本发明药物组合物可通过制药领域公知的任何方法制备，并且可以是例如单位剂型。在该形式中，组合物被分成包含合适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是经包装的制剂，所述包装包含独立量的该制剂(例如，包装片剂、胶囊剂以及瓶或安瓿中的粉末剂)。在某些实施方案中，包装形式可包含带有使用说明的标签或插页。单位剂型也可是胶囊剂、扁囊剂或片剂本身，或者可以是合适数目的任何这些包装形式。药物组合物可以单剂量注射形式提供，例如采用注射笔(pen)的形式。可将组合物配置成用于任何合适的施用途径和手段。对本发明化合物适用的施用途径可包括皮下或透皮施用模式。
联合治疗
下文中提到本发明化合物时还延伸到其可药用盐或溶剂化物以及包含多于一种不同本发明化合物的组合物。
本发明化合物可作为联合治疗的一部分与一种或更多种其他药剂一起施用，所述其他药剂例如用于治疗糖尿病、肥胖症、异常脂肪血症或高血压的药剂。在这种情况下，活性剂[即，本发明化合物和其他药剂]可作为同一药物制剂的成分或者作为单独的药物制剂而一起施用或分开施用。
因此，本发明化合物(或其盐)可与已知的抗糖尿病药剂联合使用，所述药剂包括但不限于二甲双胍、磺酰脲、格列奈(glinide)、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、格列酮(glitazone)或胰岛素。在一个优选实施方案中，本发明化合物或其盐与胰岛素、DPP-IV抑制剂、磺酰脲或二甲双胍(特别是磺酰脲或二甲双胍)联合使用以实现充分的血糖控制。在一个更优选实施方案中，本发明化合物或其盐与二甲双胍、磺酰脲、胰岛素或胰岛素类似物联合使用以实现充分的血糖控制。胰岛素类似物的实例包括但不限于LantusTM、NovorapidTM、HumalogTM、NovomixTM、ActraphaneTM HM、LevemirTM和ApidraTM。
本发明化合物或其盐还可与已知的抗肥胖症药剂联合使用，所述抗肥胖症药剂包括但不限于胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂、YY肽(peptide YY)或其类似物、大麻素受体1拮抗剂、脂肪酶抑制剂、黑皮质素受体4激动剂或黑色素浓集激素受体1(melanin concentratinghormone receptor 1)拮抗剂。
本发明化合物或其盐还可与已知的抗高血压药剂联合使用，所述抗高血压药剂包括但不限于血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、利尿剂、β-阻断剂或钙通道阻断剂。
本发明化合物或其盐还可与已知的抗异常脂肪血症药剂联合使用，所述抗异常脂肪血症药剂包括但不限于他汀类(statin)、贝特类(fibrate)、烟酸类或胆固醇吸收抑制剂。
方法
使用的缩写如下：
ivDde：1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己亚基)3-甲基-丁基
Dde：1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己亚基)-乙基
DCM：二氯甲烷
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DIPEA：二异丙基乙胺
EtOH：乙醇
Et2O：乙醚
HATU：N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲
基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物
IBMX：3-异丁基-1-甲基黄嘌呤
MeCN：乙腈
NMP：N-甲基吡咯烷酮
TFA：三氟乙酸
TIS：三异丙基硅烷
胰高血糖素类似物的一般合成
使用标准Fmoc化学法，用CEM Liberty肽合成仪进行固相肽合成。使用前，在NMP(10ml)中使TentaGel S Ram树脂(1g；0.25mmol/g)膨胀，并使用DCM和NMP在管和反应容器之间转移。
偶联：
在CEM Discover微波装置中，将NMP/DMF/DCM(1∶1∶1；0.2M；5ml)中的Fmoc-氨基酸与HATU/NMP(0.5M；2ml)和DIPEA/NMP(2.0M；1ml)一起加入树脂中。将偶联混合物加热至75℃维持5分钟，同时将氮气以气泡形式通过该混合物。随后用NMP(4×10ml)清洗该树脂。
去保护：
将哌啶/NMP(20％；10ml)加入树脂中用于初始去保护，通过微波(30秒；40℃)加热该混合物。排干反应容器，加入第二份哌啶/NMP(20％；10ml)，再次加热(75℃；3分钟)。随后用NMP(6×10ml)清洗该树脂。
氨基酸X侧链的衍生(酰基化，用氨基酸类型的间隔物Z2进行)：
在酰化位置引入Fmoc-Lys(ivDde)-OH[或Fmoc-Lys(Dde)-OH]或另一种具有正交(orthogonal)侧链保护基的其他氨基酸X。随后使用Boc2O或通过在最后偶联中使用Boc保护的氨基酸对肽骨架的N端进行Boc保护。在肽仍与树脂连接时，使用新配制的NMP中的水合肼(2-4％)选择性地切割该正交侧链保护基2×15分钟。首先用Fmoc-Glu-OtBu或另一经保护的间隔氨基酸偶联未保护的侧链，将其用哌啶去保护并通过上文中描述的肽偶联方法用亲脂部分进行酰化。
切割：
用EtOH(3×10ml)和Et2O(3×10ml)清洗树脂，并在室温(r.t.)下干燥至重量恒定。通过TFA/TIS/水处理(95/2.5/2.5；40ml，2小时；室温)而从树脂上切下粗制肽。在减压下除去大部分TFA，沉淀粗制肽并用乙醚清洗3次，然后在室温下干燥至重量恒定。
粗制肽的HPLC纯化：
利用PerSeptive Biosystems VISION工作站(装备有C-18柱(5cm；10μm)和级分收集器)，通过制备型反相HPLC纯化粗制肽至大于90％，使用梯度缓冲液A(0.1％TFA，水溶液)和缓冲液B(0.1％TFA，90％MeCN，水溶液)以35ml/分钟运行。通过分析型HPLC和MS分析级分，合并相关级分并冷冻干燥。通过HPLC和MS表征终产品。
分别产生表达人胰高血糖素受体和GLP-1受体的细胞系
分别从cDNA克隆BC104854(MGC：132514/IMAGE：8143857)和BC112126(MGC：138331/IMAGE：8327594)克隆编码人胰高血糖素受体(胰高血糖素-R)(原始登记号P47871)或人胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)(原始登记号P43220)的cDNA。使用编码用于亚克隆之末端限制性位点的引物，通过PCR扩增编码胰高血糖素-R或GLP-1R的DNA。5’端引物还编码近似于Kozak的共有序列以确保有效翻译。通过DNA测序来验证编码胰高血糖素-R和GLP-1R的DNA的保真性。将编码胰高血糖素-R或GLP-1R的PCR产物亚克隆进含有新霉素(G418)抗性标记的哺乳动物表达载体中。
通过标准的磷酸钙转染法将编码胰高血糖素-R或GLP-1R的哺乳动物表达载体转染入HEK293细胞。转染48小时后将细胞接种用于有限稀释克隆，并在培养基中用1mg/ml G418进行选择。3周后，挑取胰高血糖素-R和GLP-1R表达细胞的12个存活集落，扩增并在如下所述的胰高血糖素-R和GLP-1R效力测定中进行测试。选择一个表达胰高血糖素-R的克隆和一个表达GLP-1R的克隆进行化合物分析。
胰高血糖素受体和GLP-1受体效力测定
将表达人胰高血糖素-R或人GLP-1R的HEK293细胞以40,000个细胞/孔接种在包被了0.01％聚-L-赖氨酸的96孔微滴定板上，并在100μl生长培养基中培养1天。在分析当天，去除生长培养基，用200μl Tyrode缓冲液清洗细胞1次。在37℃下在含有浓度递增的测试肽(本发明化合物)、100μM IBMX和6mM葡萄糖的100μl Tyrode缓冲液中孵育细胞15分钟。通过加入25μl 0.5M HCl终止反应，并在冰上孵育60分钟。使用来自Perkin-Elmer的FlashPlateTM cAMP试剂盒估测cAMP含量。通过计算机辅助的曲线拟合估测EC50和与参照化合物(胰高血糖素和GLP-1)相比较的相对效力。
结果
实施例1：对GLP-1和胰高血糖素受体的效力
按照上文方法部分的描述，通过使表达人胰高血糖素-R和人GLP-1R的细胞接触浓度递增的下表1所列化合物来估测本发明化合物的效力，并测量所形成的cAMP。
表1中示出本发明化合物的EC50结果，以及作为参照化合物的人胰高血糖素和人GLP-1的对应值：
表1.本发明化合物对GLP-1和胰高血糖素受体的效力(EC50)
Figure BDA00002623261400311
Figure BDA00002623261400321
Figure BDA00002623261400331
a关相对于23的较早测定值的重新测定。
b相对于3.0的较早测定值的重新测定。
c相对于0.89的较早测定值的重新测定。

Claims (37)

1.下式的化合物：
R1-Z-R2
其中
R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
R2是OH或NH2；并且
Z是式I的肽：
His-X2-X3-X4-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-X15-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala                                        (I)；
其中
X2是Aib、Ser或Gly；
X3是Gln、Glu、Gly、His、Phe、Leu、Trp、Tyr、Val、Arg、Ala、Ser、Ile、Pro、Hph、Hse、Cit、1-Nal或3-(杂环基)丙氨酸；
X4是Gly、Ala、D-Ala、Val、Aib、Leu、D-Leu、Pro、Glu、Phe、D-Phe、Arg或Lys；
X15是Asp或Glu；
X17是Arg或X；
X20是Arg、His或X；
X21是Asp或Glu；
X24是Ala或X；
X27是Leu或X；
X28是Arg或X；
其中每个残基X独立地选自Glu、Lys、Ser、Cys、Dbu、Dpr和Orn；
并且其中至少一个氨基酸残基X的侧链任选地与下式的亲脂取代基缀合：
(i)Z1，其中Z1是与所述X的侧链直接缀合的亲脂部分；或者
(ii)Z1Z2，其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，并且Z1通过Z2与所述X的侧链缀合；
前提是如果X3是Gln，则X4不是Gly。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述残基X中的一个或更多个独立地选自Lys、Glu、Dbu、Dpr和Orn。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中：
X17选自Lys和Cys；
X20选自His、Lys、Arg和Cys；
X24选自Lys、Glu和Ala；
X27选自Leu和Lys；和/或
X28选自Ser、Arg和Lys。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述式I的肽包含以下残基组合中的一种或更多种：
X2是Aib并且X17是Lys；
X2是Aib并且X17是Cys；
X2是Aib并且X20是Cys；
X2是Aib并且X28是Lys；
X17是Lys并且X20是Lys；
X17是Lys并且X21是Asp；
X17是Lys并且X24是Glu；
X17是Lys并且X27是Leu；
X17是Lys并且X27是Lys；
X17是Lys并且X28是Ser；
X17是Lys并且X28是Arg；
X20是Lys并且X27是Leu；
X21是Asp并且X27是Leu；
X17是Lys，X24是Glu并且X28是Arg；
X17是Lys，X24是Glu并且X28是Lys；
X17是Lys，X27是Leu并且X28是Ser；
X17是Lys，X27是Leu并且X28是Arg；
X20是Lys，X24是Glu并且X27是Leu；
X20是Lys，X27是Leu并且X28是Ser；
X20是Lys，X27是Leu并且X28是Arg；
X17是Lys，X20是His，X24是Glu并且X28是Ser；
X17是Lys，X20是Lys，X24是Glu并且X27是Leu；或
X17是Cys，X20是Lys，X24是Glu并且X27是Leu。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述式I的肽仅包含一个氨基酸残基X。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述式I的肽仅包含一个Lys残基、仅包含一个Cys残基或仅包含一个Glu残基，并且其中所述亲脂取代基与该残基缀合。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述式I的肽序列包含一个或更多个分子内桥。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述分子内桥在两个氨基酸残基的侧链之间形成，所述两个氨基酸残基在式I的线性氨基酸序列中间隔三个氨基酸。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述分子内桥在氨基酸残基对17和21、20和24或者24和28的侧链之间形成。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的化合物，其中所述分子内桥是盐桥或内酰胺环。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的化合物，其中所述分子内桥涉及以下残基对，其中：
X17是Arg并且X21是Glu；
X17是Lys并且X21是Glu；
X17是Arg并且X21是Asp；
X17是Lys并且X21是Asp；
X20是Glu并且X24是Lys；
X20是Lys并且X24是Glu；
X20是Arg并且X24是Glu；
X24是Glu并且X28是Lys；
X24是Glu并且X28是Arg；或
X24是Lys并且X28是Glu。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物仅有一个亲脂取代基，其在17、20、24、27或28位，优选在17或20位，尤其是在17位。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中所述化合物精确地具有两个亲脂取代基，每一个分别地与17、20、24、27或28位之一的氨基酸残基缀合。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述化合物分别在以下位置的氨基酸残基上具有亲脂取代基：17和20位、17和24位、17和27位或17和28位；20和24位、20和27位或20和28位；24和27位或24和28位；或者27和28位。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I的肽具有选自以下的氨基酸序列：
H-Aib-EGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QATFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QVTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
HGQ-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
HGEGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
HSQ-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QPTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QETFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-Q-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QFTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QRTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-Hph-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-WGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QKTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-RGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHEFVEWLLEA；
H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-HGTFTSDYSKYLESKAAEEFVEWLLEA；
H-Aib-1Nal-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-[3-(2-呋喃基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-[3-(4-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；和
H-Aib-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述式I的肽具有选自以下的氨基酸序列：
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
HGEGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSKAAH DFVEWLLSA；
H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEVVLLSA；
H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHEFVEWLLEA；
H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-HGTFTSDYSKYLESKAAEEFVEWLLEA；
H-Aib-[3-(2-呋喃基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；和
H-Aib-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I的肽具有选自以下的氨基酸序列：
H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
HGEGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-HG下FTSDYSKYLDS K(十六烷酰基-isoGlu)-AAHEFVEWLLEA；
H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK(十六烷酰基-isoGlu)-AAEEFVEWLLEA；
H-Aib-[3-(2-呋喃基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA；和
H-Aib-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA。
18.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-HGEGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHEFVEWLLEA-NH2；
H-H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK(十六烷酰基-isoGlu)-AAEEFVEWLLEA-NH2；
H-H-Aib-[3-(2-呋喃基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；和
H-H-Aib-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中X3选自Gln、His、Ile、Tyr、Pro、Hse、3-(4-噻唑基)丙氨酰基、3-(3-吡啶基)丙氨酰基、3-(2-噻吩基)丙氨酰基、3-(3-噻吩基)丙氨酰基和3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氨酰基。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中X4选自Gly、D-Ala、D-Leu和D-Phe。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中X3选自Glu、Gly、Leu、Val、Ala、Ser、Cit、3-(2-呋喃基)丙氨酰基和3-(1-吡唑基)丙氨酰基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中X4是Gly。
23.根据权利要求19或20所述的化合物，其选自：
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-IGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHEFVEWLLEA-NH2；
H-H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK(十六烷酰基-isoGlu)-AAEEFVEWLLEA-NH2；
H-H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；和
H-H-Aib-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2。
24.根据权利要求21或22所述的化合物，其选自：
H-HGEGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；
H-H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2；和
H-H-Aib-[3-(2-呋喃基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2。
25.药物组合物，其包含根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其可药用盐或衍生物，以及可药用载体。
26.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其用于医学治疗方法中。
27.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其用于在有此需要的对象中防止体重增加或促进体重减轻。
28.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其用于以下的方法中：提高循环葡萄糖水平、葡萄糖耐量和/或循环胆固醇水平，降低循环LDL水平，和/或提高HDL/LDL比值。
29.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其用于治疗由体重超重导致或以体重超重为特征之病症的方法中，例如治疗和/或预防肥胖症、病态肥胖症、肥胖症相关炎症、肥胖症相关胆囊疾病、肥胖症诱发的睡眠呼吸暂停、代谢综合征、前驱糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、I型糖尿病、高血压、致动脉粥样硬化性异常脂肪血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病、中风或微血管疾病。
30.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物用于在有此需要的对象中防止体重增加或促进体重减轻的用途。
31.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物在以下方法中的用途：在有此需要的对象中提高循环葡萄糖水平、葡萄糖耐量和/或循环胆固醇水平，降低循环LDL水平，和/或增加HDL/LDL比值。
32.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物在以下方法中的用途：在有此需要的对象中治疗由体重超重导致或以体重超重为特征的病症，例如治疗和/或预防肥胖症、病态肥胖症、肥胖症相关炎症、肥胖症相关胆囊疾病、肥胖症诱发的睡眠呼吸暂停、前驱糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、I型糖尿病、高血压、致动脉粥样硬化性异常脂肪血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病、中风或微血管疾病。
33.根据权利要求26至32中任一项所述的化合物、用途或方法，其中所述化合物作为联合治疗的一部分与用于治疗糖尿病、肥胖症、异常脂肪血症或高血压的药剂一起施用。
34.根据权利要求33所述的化合物、用途或方法，其中所述用于治疗糖尿病的药剂是二甲双胍、磺酰脲、格列奈、DPP-IV抑制剂、格列酮、胰岛素或胰岛素类似物。
35.根据权利要求33所述的化合物、用途或方法，其中所述用于治疗肥胖症的药剂是胰高血糖素样肽受体1激动剂，YY肽或其类似物、大麻素受体1拮抗剂、脂肪酶抑制剂、黑皮质素受体4激动剂或黑色素浓集激素受体1拮抗剂。
36.根据权利要求33所述的化合物、用途或方法，其中所述用于治疗高血压的药剂是血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、利尿剂、β-阻断剂或钙通道阻断剂。
37.根据权利要求33所述的化合物、用途或方法，其中所述用于治疗异常脂肪血症的药剂是他汀类、贝特类、烟酸类或胆固醇吸收抑制剂。
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TN (1) TN2012000560A1 (zh)
WO (1) WO2011160633A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107636010A (zh) * 2015-04-16 2018-01-26 西兰制药公司 酰化胰高血糖素类似物
CN110088125A (zh) * 2016-12-09 2019-08-02 西兰制药公司 酰化的glp-1/glp-2双重激动剂
CN116063455A (zh) * 2022-07-04 2023-05-05 北京惠之衡生物科技有限公司 一种glp-1受体和gcg受体共激动多肽衍生物及其应用

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2370462T3 (da) 2008-12-15 2014-09-08 Zealand Pharma As Glucagon-analoger
ES2477880T3 (es) 2008-12-15 2014-07-18 Zealand Pharma A/S Análogos del glucagón
MX2011006320A (es) 2008-12-15 2011-09-22 Zealand Pharma As Analogos de glucagon.
UA104605C2 (uk) 2008-12-15 2014-02-25 Зіленд Фарма А/С Аналоги глюкагону
DK2454282T3 (en) 2009-07-13 2015-05-04 Zealand Pharma As acetylated glucagonanaloger
UY33462A (es) 2010-06-23 2012-01-31 Zealand Pharma As Analogos de glucagon
WO2011163355A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds as phosphodiesterases (pdes) inhibitors
WO2011160633A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
JP6352806B2 (ja) * 2011-09-23 2018-07-04 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規のグルカゴン類似体
MX356641B (es) 2012-05-03 2018-06-07 Zealand Pharma As Compuestos agonistas dobles de gip-glp-1 y procedimientos.
NZ704043A (en) * 2012-07-23 2017-07-28 Zealand Pharma As Glucagon analogues
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
RU2683039C2 (ru) 2013-04-18 2019-03-26 Ново Нордиск А/С Стабильные совместные агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1/глюкагона пролонгированного действия для медицинского применения
GB201315335D0 (en) 2013-08-29 2013-10-09 Of Singapore Amino diacids containing peptide modifiers
US9988429B2 (en) 2013-10-17 2018-06-05 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
PL3057984T3 (pl) 2013-10-17 2018-12-31 Zealand Pharma A/S Acylowane analogi glukagonu
MX369770B (es) 2013-11-06 2019-11-21 Zealand Pharma As Compuestos agonistas triples de glucagón-glp-1-gip.
EP3065767B1 (en) 2013-11-06 2020-12-30 Zealand Pharma A/S Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods
AR098616A1 (es) 2013-12-18 2016-06-01 Lilly Co Eli Péptido para el tratamiento de hipoglicemia severa
CN106536547A (zh) 2014-06-04 2017-03-22 诺和诺德股份有限公司 用于医疗用途的glp‑1/胰高血糖素受体共激动剂
WO2015193378A1 (en) * 2014-06-18 2015-12-23 Novo Nordisk A/S Novel glp-1 receptor agonists with cholesterol efflux activity
ES2805326T3 (es) * 2014-10-10 2021-02-11 Novo Nordisk As Coagonistas estables del receptor de GLP-1/glucagón basados en GLP-1
CA2965732A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Zealand Pharma A/S Gip agonist compounds and methods
MD3258919T3 (ro) 2015-02-17 2023-04-30 Lilly Co Eli Formulare de pulbere nazală pentru tratamentul hipoglicemiei
PE20180497A1 (es) 2015-03-18 2018-03-09 Zealand Pharma As Analogos de amilina
WO2016168388A2 (en) 2015-04-14 2016-10-20 Palatin Technologies, Inc. Therapies for obesity, diabetes and related indications
CA3033058A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oxadiazolopyridine derivates for use as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors
TWI784968B (zh) 2016-09-09 2022-12-01 丹麥商西蘭製藥公司 澱粉素類似物
CN116854804A (zh) * 2017-08-16 2023-10-10 东亚St株式会社 酰化胃泌酸调节素肽类似物
KR20200118125A (ko) 2018-02-02 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 그렐린 o-아실 트랜스퍼라제(goat) 억제제로 사용하기 위한 트리아졸로피리미딘 유도체
CR20200331A (es) 2018-02-02 2020-09-03 Boehringer Ingelheim Int Derivados de oxadiazolopirisdina sustituidos con heterociclilo para usar como inhibidores de ghrelin o-aciltrasferasa (goat)
AU2019215707A1 (en) 2018-02-02 2020-07-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzyl-, (pyridin-3-yl)methyl- or (pyridin-4-yl)methyl-substituted oxadiazolopyridine derivatives as ghrelin O-acyl transferase (GOAT) inhibitors
US11136337B2 (en) 2018-02-02 2021-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole- and indazole-substituted oxadiazolopyridine derivatives for use as ghrelin O-acyl transferase (GOAT) inhibitors
TWI771669B (zh) 2019-04-26 2022-07-21 美商美國禮來大藥廠 製備穩定胜肽調配物之方法
PE20221168A1 (es) 2019-11-11 2022-07-25 Boehringer Ingelheim Int Agonistas del receptor npy2
WO2021233882A1 (en) 2020-05-22 2021-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for manufacturing alkyl 7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridine-carboxylate
CR20230074A (es) 2020-08-07 2023-04-19 Boehringer Ingelheim Int Agonistas del receptor npy2 solubles
WO2023016346A1 (zh) * 2021-08-10 2023-02-16 南京明德新药研发有限公司 含内酰胺桥的多肽化合物

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1242707A (zh) * 1996-11-05 2000-01-26 伊莱利利公司 外周给予的glp－1类似物和衍生物在控制肥胖中的用途
CN1495198A (zh) * 1998-12-07 2004-05-12 �о���Ӧ�ÿ�ѧЭ��ɷ����޹�˾ 胰高血糖素样肽-1的类似物
CN101155828A (zh) * 2005-02-11 2008-04-02 安米林药品公司 Gip类似物和具有可选择性质的杂合多肽
CN102282167A (zh) * 2008-12-15 2011-12-14 西兰制药公司 胰高血糖素类似物
CN102574903A (zh) * 2009-07-13 2012-07-11 西兰制药公司 酰化胰高血糖素类似物
CN102892425A (zh) * 2010-01-20 2013-01-23 西兰制药公司 心脏病症的治疗

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ202757A (en) 1981-12-23 1985-11-08 Novo Industri As Peptides and medicaments
DE69737479T4 (de) 1996-08-30 2010-05-06 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivate
DE69732640T2 (de) 1996-09-09 2006-01-12 Zealand Pharma A/S Festphasen-peptidsynthese
JP2001505872A (ja) 1996-09-09 2001-05-08 ジーランド ファーマシューティカルズ アクティーゼルスカブ α―ヒドロキシ酸リンカーを含むペプチドプロドラッグ
JP2003522721A (ja) 1997-11-14 2003-07-29 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 新規なエキセンジンアゴニスト化合物
JP4394279B2 (ja) 1998-03-09 2010-01-06 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ 酵素加水分解に対する傾向が減少した薬理学的に活性なペプチド複合体
US6451987B1 (en) 1999-03-15 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Ion exchange chromatography of proteins and peptides
EP1956000B1 (en) 1999-03-17 2016-10-05 Novo Nordisk A/S Acylating agents useful for acylating peptides
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
GB0121709D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
WO2003053460A1 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Eli Lilly And Company Crystalline compositions for controlling blood glucose
EP1545460A4 (en) 2001-12-20 2005-11-16 Lilly Co Eli INSULIN MOLECULE WITH TEMPORARY EFFECT
GB0300571D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
CA2518776A1 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Eli Lilly And Company Insulin analogs having protracted time action
JP2008543816A (ja) 2005-06-13 2008-12-04 インペリアル イノベーションズ リミテッド 新規化合物および該化合物が摂食行動に及ぼす効果
US20090202497A1 (en) 2005-08-23 2009-08-13 The General Hospital Corporation Use of glp-1, glp-1 derivatives or glp-1 fragments for skin regeneration, stimulation of hair growth, or treatment of diabetes
CN101534846B (zh) 2005-11-07 2014-11-05 印第安纳大学研究及科技有限公司 显示生理学溶解性和稳定性的胰高血糖素类似物
WO2007081824A2 (en) 2006-01-06 2007-07-19 Case Western Reserve University Fibrillation resistant proteins
WO2007100535A2 (en) 2006-02-22 2007-09-07 Merck & Co., Inc. Oxyntomodulin derivatives
KR101528939B1 (ko) 2006-07-18 2015-06-15 사노피 암 치료를 위한 ｅｐｈａ2에 대한 길항제 항체
ES2554773T3 (es) 2006-10-04 2015-12-23 Case Western Reserve University Insulina y análogos de la insulina resistentes a la fibrilación
TWI428346B (zh) 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
AU2008216265B2 (en) 2007-02-15 2014-04-03 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists
EP2025684A1 (en) 2007-08-15 2009-02-18 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
JP5385266B2 (ja) 2007-06-15 2014-01-08 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ グルカゴン類似体
AU2008326324B9 (en) 2007-11-20 2012-11-15 Ambrx, Inc. Modified insulin polypeptides and their uses
BRPI0907119A2 (pt) 2008-01-09 2015-07-14 Sanofi Aventis Deutschland Derivados de insulina tendo um perfil de ação de tempo extremamente retardado
DE102008003568A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
MY152979A (en) 2008-01-09 2014-12-15 Sanofi Aventis Deutschland Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile
DE102008003566A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
WO2009129250A2 (en) 2008-04-14 2009-10-22 Case Western Reserve University Meal-time insulin analogues of enhanced stability
RU2010147076A (ru) 2008-04-22 2012-05-27 Кейз Вестерн Ризев Юнивесити (Us) Аналоги инсулина специфичные к изоформам
TWI451876B (zh) 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
PE20100255A1 (es) 2008-06-17 2010-04-25 Univ Indiana Res & Tech Corp Co-agonistas del receptor de glucagon/glp-1
CN102088989B (zh) 2008-06-17 2014-11-26 印第安纳大学研究及科技有限公司 在生理pH缓冲液中具有增强的溶解性和稳定性的胰高血糖素类似物
PL219335B1 (pl) 2008-07-04 2015-04-30 Inst Biotechnologii I Antybiotyków Pochodna insuliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, jej zastosowanie oraz zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna
MX2011001181A (es) 2008-07-31 2011-04-05 Univ Case Western Reserve Insulina estabilizada con halogeno.
ES2477880T3 (es) 2008-12-15 2014-07-18 Zealand Pharma A/S Análogos del glucagón
MX2011006320A (es) 2008-12-15 2011-09-22 Zealand Pharma As Analogos de glucagon.
DK2370462T3 (da) 2008-12-15 2014-09-08 Zealand Pharma As Glucagon-analoger
JP5789515B2 (ja) 2008-12-19 2015-10-07 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ インスリン類似体
WO2010080609A1 (en) 2008-12-19 2010-07-15 Indiana University Research And Technology Corporation Amide-based insulin prodrugs
CN101519446A (zh) 2009-03-31 2009-09-02 上海一就生物医药有限公司 一种重组人胰岛素及其类似物的制备方法
UY33462A (es) 2010-06-23 2012-01-31 Zealand Pharma As Analogos de glucagon
WO2011160633A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
EP2665487A1 (en) 2011-01-20 2013-11-27 Zealand Pharma A/S Combination of acylated glucagon analogues with insulin analogues
PE20142113A1 (es) 2011-12-23 2014-12-03 Zealand Pharma As Analogos de glucagon
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
PL3057984T3 (pl) 2013-10-17 2018-12-31 Zealand Pharma A/S Acylowane analogi glukagonu
US9988429B2 (en) 2013-10-17 2018-06-05 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1242707A (zh) * 1996-11-05 2000-01-26 伊莱利利公司 外周给予的glp－1类似物和衍生物在控制肥胖中的用途
CN1495198A (zh) * 1998-12-07 2004-05-12 �о���Ӧ�ÿ�ѧЭ��ɷ����޹�˾ 胰高血糖素样肽-1的类似物
CN101155828A (zh) * 2005-02-11 2008-04-02 安米林药品公司 Gip类似物和具有可选择性质的杂合多肽
CN102282167A (zh) * 2008-12-15 2011-12-14 西兰制药公司 胰高血糖素类似物
CN102574903A (zh) * 2009-07-13 2012-07-11 西兰制药公司 酰化胰高血糖素类似物
CN102892425A (zh) * 2010-01-20 2013-01-23 西兰制药公司 心脏病症的治疗

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107636010A (zh) * 2015-04-16 2018-01-26 西兰制药公司 酰化胰高血糖素类似物
CN107636010B (zh) * 2015-04-16 2021-10-01 西兰制药公司 酰化胰高血糖素类似物
CN110088125A (zh) * 2016-12-09 2019-08-02 西兰制药公司 酰化的glp-1/glp-2双重激动剂
CN110088125B (zh) * 2016-12-09 2023-10-03 西兰制药公司 酰化的glp-1/glp-2双重激动剂
CN116063455A (zh) * 2022-07-04 2023-05-05 北京惠之衡生物科技有限公司 一种glp-1受体和gcg受体共激动多肽衍生物及其应用
CN116063455B (zh) * 2022-07-04 2023-10-24 北京惠之衡生物科技有限公司 一种glp-1受体和gcg受体共激动多肽衍生物及其应用
WO2024008058A1 (zh) * 2022-07-04 2024-01-11 北京惠之衡生物科技有限公司 一种glp-1受体和gcg受体共激动多肽衍生物及其应用

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