CN102574903A - 酰化胰高血糖素类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于促进体重减轻或防止体重增加以及用于治疗糖尿病及相关代谢疾病的材料和方法。特别地，本发明提供了在这些方法中有效的新型酰化胰高血糖素类似物肽。所述肽可通过具有比人胰高血糖素更高的针对GLP-1受体的选择性来介导其作用。

Description

酰化胰高血糖素类似物
发明领域
本发明涉及酰化胰高血糖素类似物及其医疗用途，例如在治疗肥胖症和糖尿病中的用途。
发明背景
肥胖症和糖尿病是日益加重的全球性健康问题，而且它们与多种疾病相关，特别是心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)、阻塞性睡眠窒息、中风、外周动脉疾病、微血管并发症和骨关节炎。
全球有2.46亿人患有糖尿病，预计到2025年将会有3.80亿人患糖尿病。许多人有其他心血管风险因素，包括高/异常LDL和甘油三酯以及低HDL。
在患有糖尿病的人中，心血管疾病导致约50％的死亡，而且与肥胖症和糖尿病相关的发病率和死亡率突显了对有效治疗选择的医疗需要。
前胰高血糖素原(preproglucagon)是158个氨基酸的前体多肽，其在组织中被差异性加工而形成多种结构上相关的胰高血糖素原(proglucagon)衍生肽，包括胰高血糖素(glucagon，Glu)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胰高血糖素样肽-2(GLP-2)和胃泌酸调节素(oxyntomodulin，OXM)。这些分子参与多种生理功能，包括葡萄糖体内平衡、胰岛素分泌、胃排空和肠生长，以及食物摄取调节。
胰高血糖素是29个氨基酸的肽，其对应于前胰高血糖素原的53至81位氨基酸，并具有序列His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr。胃泌酸调节素(OXM)是37个氨基酸的肽，其包含胰高血糖素完整的29个氨基酸序列以及八肽羧基端延伸(前胰高血糖素原的82至89位氨基酸，其序列为Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala，被称为“中间肽1(intervening peptide 1)”或IP-1；因此，人胃泌酸调节素的完整序列为His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala)。GLP-1的主要生物活性片段作为30个氨基酸的C端酰胺化肽而产生，其对应于前胰高血糖素原的98至127位氨基酸。
胰高血糖素帮助维持血液中的葡萄糖水平，这通过结合肝细胞上的胰高血糖素受体并经由糖原分解使肝释放以糖原形式储存的葡萄糖来实现。随着这些储存的耗尽，胰高血糖素刺激肝通过糖异生作用合成额外的葡萄糖。这些葡萄糖被释放入血流，防止低血糖的发生。此外，已证明胰高血糖素增加脂类分解并减轻体重。
GLP-1通过增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌来降低升高的血液葡萄糖水平，并主要通过减少食物摄取来促进体重减轻。
胃泌酸调节素响应于食物摄入而释放进血液中，并与食物卡路里含量成比例。胃泌酸调节素的作用机制还不是很清楚。尤其是不清楚该激素的作用是否只通过胰高血糖素受体和GLP-1受体介导，还是通过一种或更多种尚未鉴定出的受体介导。
已证明另一些肽结合并激活胰高血糖素和GLP-1受体(Hjort等，Journal of Biological Chemistry，269，30121-30124，1994)，而且抑制体重增加并减少食物摄取(WO 2006/134340；WO 2007/100535；WO 2008/101017，WO 2008/152403，WO 2009/155257和WO 2009/155258)。
已证明肽的稳定化为几种药物提供更好的药代动力学特性。尤其已证明添加一个或更多个聚乙二醇(PEG)或酰基能延长肽(例如，GLP-1和具有短血浆稳定性的其他肽)的半衰期。
在WO 00/55184A1和WO 00/55119中公开了一系列肽(尤其是GLP-1)的酰化方法。Madsen等(J.Med.Chem.2007，50，6126-6132)描述了在第20位酰化的GLP-1(Liraglutide，利拉鲁肽)并提供了关于其稳定性的数据。
在WO2007/100535、WO08/071972和Druce，M R等，Endocrinology2009，150(4)，1712-1721中，也证明通过PEG化和C端酰化来使OXM稳定化能改善选定类似物的药代动力学特性。
最近已证明，胰高血糖素类似物的PEG化对测试化合物的药代动力学特性有显著作用(WO2008/101017)，但也干扰这些化合物的效力。
发明概述
本发明提供具有下式的化合物：
R1-Z-R2
其中R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
R2是OH或NH2；
以及Z是具有式I的肽
His--X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-
Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala-X30；(I)
其中
X2选自Aib或Ser；
X12选自Lys、Arg和Leu；
X16选自Arg和X；
X17选自Arg和X；
X20选自Arg、His和X；
X21选自Asp和Glu；
X24选自Ala和X；
X27选自Leu和X；
X28选自Arg和X；
X30是X或不存在；
其中X16、X17、X20、X24、X27、X28和X30中的至少一个是X；
以及其中每个残基X独立地选自：Glu、Lys、Ser、Cys、Dbu、Dpr和Orn；
其中至少一个残基X的侧链与具有下式的亲脂取代基缀合：
(i)Z1，其中Z1是与所述X的侧链直接缀合的亲脂部分；或
(ii)Z1Z2，其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物(spacer)，以及Z1通过Z2与所述X的侧链缀合；
前提是Z不是HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRA。
X30可以存在或不存在。在X30存在的那些实施方案中，可期望它是Lys。
在某些实施方案中，任何残基X(尤其是与亲脂取代基缀合的任何残基X)独立地选自Lys、Glu或Cys。
在某些实施方案中，
X16选自Glu、Lys和Ser；
X17选自Lys和Cys；
X20选自His、Lys、Arg和Cys；
X24选自Lys、Glu和Ala；
X27选自Leu和Lys；和/或
X28选自Ser、Arg和Lys。
式I的肽中可存在的具体残基组合包括以下：
X2是Aib以及X17是Lys；
X2是Aib以及X17是Cys；
X2是Aib以及X20是Cys；
X2是Aib以及X28是Lys；
X12是Arg以及X17是Lys；
X12是Leu以及X17是Lys；
X12是Lys以及X20是Lys；
X12是Lys以及X17是Lys；
X16是Lys以及X17是Lys；
X16是Ser以及X17是Lys；
X17是Lys以及X20是Lys；
X17是Lys以及X21是Asp；
X17是Lys以及X24是Glu；
X17是Lys以及X27是Leu；
X17是Lys以及X27是Lys；
X17是Lys以及X28是Ser；
X17是Lys以及X28是Arg；
X20是Lys以及X27是Leu；
X21是Asp以及X27是Leu；
X2是Aib，X12是Lys以及X16是Ser；
X12是Lys，X17是Lys以及X16是Ser；
X12是Arg，X17是Lys以及X16是Glu；
X16是Glu，X17是Lys以及X20是Lys；
X16是Ser，X21是Asp以及X24是Glu；
X17是Lys，X24是Glu以及X28是Arg；
X17是Lys，X24是Glu以及X28是Lys；
X17是Lys，X27是Leu以及X28是Ser；
X17是Lys，X27是Leu以及X28是Arg；
X20是Lys，X24是Glu以及X27是Leu；
X20是Lys，X27是Leu以及X28是Ser；
X20是Lys，X27是Leu以及X28是Arg；
X16是Ser，X20是His，X24是Glu以及X27是Leu；
X17是Lys，X20是His，X24是Glu以及X28是Ser；
X17是Lys，X20是Lys，X24是Glu以及X27是Leu；或
X17是Cys，X20是Lys，X24是Glu以及X27是Leu。
理想的是式I的肽仅含有一个这样类型的氨基酸，即其通过添加亲脂取代基而衍生化。例如，所述肽可含有仅一个Lys残基、仅一个Cys残基或仅一个Glu残基以提供给待与该残基缀合的亲脂取代基。
本发明的化合物可在式I的肽序列内带有一个或更多个分子内桥。每个这样的桥在式I的两个氨基酸残基的侧链之间形成，所述两个氨基酸残基一般被线性氨基酸序列中的3个氨基酸所分隔开(即，在氨基酸A和氨基酸A+4之间形成)。
更具体地说，所述桥可在残基对16和20、17和21、20和24或者24和28的侧链之间形成。两个侧链可通过离子相互作用或通过共价键彼此连接。因此，这些残基对可包含相反电荷的侧链，以通过离子相互作用形成盐桥。例如，一个残基可为Glu或Asp，而另一个可为Lys或Arg。Lys与Glu以及Lys与Asp的配对也能反应形成内酰胺环。
合适的16和20位残基对的例子包括：
X16是Glu以及X20是Lys；
X16是Glu以及X20是Arg；
X16是Lys以及X20是Glu；和
X16是Arg以及X20是Glu。
合适的17和21位残基对的例子包括：
X17是Arg以及X21是Glu；
X17是Lys以及X21是Glu；
X17是Arg以及X21是Asp；和
X17是Lys以及X21是Asp。
合适的20和24位残基对的例子包括：
X20是Glu以及X24是Lys；
X20是Glu以及X24是Arg；
X20是Lys以及X24是Glu；和
X20是Arg以及X24是Glu。
合适的24和28位残基对的例子包括：
X24是Glu以及X28是Lys；
X24是Glu以及X28是Arg；
X24是Lys以及X28是Glu；和
X24是Arg以及X28是Glu。
Lys和Glu的配对(例如，形成内酰胺环)可以是特别期望的，尤其是在24和28位之间。
显然的是，参与分子内桥的残基不能同时被亲脂取代基衍生化。因此，当残基X参与分子内桥时，至少一个另外的残基X与亲脂取代基缀合。
不希望受到任何具体理论的约束，认为这种分子内桥稳定分子的α螺旋结构，并从而提高对GLP-1受体(以及可能的胰高血糖素受体)的效力和/或选择性。
所述化合物可具有式：
R1-Z-R2
其中R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
R2是OH或NH2；
以及Z是具有式IIa的肽
His-Ajb-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-
Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala；(IIa)
其中
X12选自Lys、Arg和Leu；
X16选自Ser和X；
X17是X；
X20选自His和X；
X21选自Asp和Glu；
X24选自Ala和Glu；
X28选自Ser、Lys和Arg；
以及其中每个残基X独立地选自Glu、Lys和Cys；
其中至少一个残基X的侧链与具有下式的亲脂取代基缀合：
(i)Z1，其中Z1是与所述X的侧链直接缀合的亲脂部分；或
(ii)Z1Z2，其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，以及Z1通过Z2与所述X的侧链缀合。
或者，所述化合物可具有式：
R1-Z-R2
其中R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
R2是OH或NH2；
以及Z是具有式IIb的肽
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-T hr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-
Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala；(IIb)
其中
X12选自Lys、Arg和Leu；
X16选自Ser和X；
X17是X；
X20选自His和X；
X21选自Asp和Glu；
X24选自Ala和Glu；
X28选自Ser、Lys和Arg；
以及其中每个残基X独立地选自Glu、Lys和Cys；
其中至少一个残基X的侧链与具有下式的亲脂取代基缀合：
(i)Z1，其中Z1是与所述X的侧链直接缀合的亲脂部分；或
(ii)Z1Z2，其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，以及Z1通过Z2与所述X的侧链缀合。
前提是Z不是HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRA。
所述化合物可具有式：
R1-Z-R2
其中R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
R2是OH或NH2；
以及Z是具有式IIIa的肽
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-
Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala；(IIIa)
其中
X12选自Lys和Arg；
X17是X；
X20选自His和X；
X21选自Asp和Glu；
X24选自Ala和Glu；
X28选自Ser、Lys和Arg；
以及其中每个残基X独立地选自Glu、Lys和Cys；
其中至少一个残基X的侧链与具有下式的亲脂取代基缀合：
(i)Z1，其中Z1是与所述X的侧链直接缀合的亲脂部分；或
(ii)Z1Z2，其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，以及Z1通过Z2与所述X的侧链缀合。
或者，所述化合物可具有式：
R1-Z-R2
其中R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
R2是OH或NH2；
以及Z是具有式IIIb的肽
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-
Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala；(IIIb)
其中
X12选自Lys或Arg；
X17是X；
X20选自His和X；
X21选自Asp和Glu；
X24选自Ala和Glu；
X28选自Ser、Lys和Arg；
以及其中每个残基X独立地选自Glu、Lys和Cys；
其中至少一个残基X的侧链与具有下式的亲脂取代基缀合：
(i)Z1，其中Z1是与所述X的侧链直接缀合的亲脂部分；或
(ii)Z1Z2，其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，以及Z1通过Z2与所述X的侧链缀合。
前提是Z不是HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRA。
所述化合物可具有式：
R1-Z-R2
其中R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
R2是OH或NH2；
以及Z是具有式IVa的肽
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-X21-Phe-Val-
X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala；(IVa)
其中
X12选自Lys和Arg；
X17是X；
X21选自Asp和Glu；
X24选自Ala和Glu；
X28选自Ser、Lys和Arg；
其中X选自Glu、Lys和Cys；
以及其中X的侧链与具有下式的亲脂取代基缀合：
(i)Z1，其中Z1是与所述X的侧链直接缀合的亲脂部分；或
(ii)Z1Z2，其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，以及Z1通过Z2与所述X的侧链缀合。
或者，所述化合物可具有式：
R1-Z-R2
其中R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
R2是OH或NH2；
以及Z是具有式IVb的肽
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-X21-Phe-Val-
X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala；(IVb)
其中
X12选自Lys和Arg；
X17是X；
X21选自Asp和Glu；
X24选自Ala和Glu；
X28选自Ser、Lys和Arg；
其中X选自Glu、Lys和Cys；
以及其中X的侧链与具有下式的亲脂取代基缀合：
(i)Z1，其中Z1是与所述X的侧链直接缀合的亲脂部分；或
(ii)Z1Z2，其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，以及Z1通过Z2与所述X的侧链缀合。
前提是Z不是HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基γ-Glu)-AAHDFVEWLLRA。
或者，所述化合物可具有式：
R1-Z-R2
其中R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
R2是OH或NH2；
以及Z是具有式V的肽
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-
Glu-Trp-Leu-Leu-X28；(V)
其中
X28是Ser或不存在；
X17是X，
其中X选自Glu、Lys和Cys；
以及其中X的侧链与具有下式的亲脂取代基缀合：
(i)Z1，其中Z1是与所述X的侧链直接缀合的亲脂部分；或
(ii)Z1Z2，其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，以及Z1通过Z2与所述X的侧链缀合。
在本发明的某些实施方案中，式I的肽可具有序列：
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLDKKAAHDFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLKRA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLKA；
HSQGTFTSDYSRYLDSKAAHDFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSLYLDSKAAHDFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRAK；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAK
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLKSA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVKWLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLDSCAAHDFEWLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLDSCAAHDFVEWLLSA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAACDFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLDKSAAHDFVEWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAK；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAARDFVAWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVAWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLKA
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVAWLLSA
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVAWLLKA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDKKAAHDFVAWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSRYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVKWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSLYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSCAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAACDFVEWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDK()KAAE()DFVEWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVE()WLLK()A
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAK()DFVE()WLLRA；
H-AibQGTFTSDYSKYLDSK()AAHE()FVEWLLKA；或
H-Aib-QGTFTSDYS KYLDSK()AAKE()FVEWLLRA.
在某些实施方案中，这些肽可以在以下标记“＊”的位置带有亲脂取代基：
HSQGTFTSDYSKYLDS-K＊-AAHDFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLD-K＊-KAAHDFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAA-K＊-DFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWL-K＊-RA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K＊-A；
HSQGTFTSDYSRYLDS-K＊-AAHDFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSLYLDS-K＊-AAHDFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA-K＊；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-K＊；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAH DFVEWL-K＊-SA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFV-K＊-WLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLDS-C＊-AAHDFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLDS-C＊-AAHDFVEWLLSA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAA-C＊-DFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYS KYLD-K＊-SAAHDFVEWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K＊-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-K＊；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K＊-AARDFVAWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K＊-DFVAWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K＊-A；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K＊-AAHDFVEWLLKA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K＊-AAHDFVEWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K＊-DFVAWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVAWLL-K＊-A；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K＊-KAAHDFVAWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSRYLDS-K＊-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFV-K＊-WLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSLYLDS-K＊-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-C＊-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYS KYLDSKAA-C＊-DFVEWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-S＊-KAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDK()K＊AAE()DFVEWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK＊山HDFVE()WLLK()A；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK＊AAK()DFVE()WLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK()AAHE()FVEWLLK＊A；或
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK()AAK＊E()FVEWLLRA.
标记“()”的残基参与分子内键合，例如内酰胺环。
一个或更多个残基X的侧链与亲脂取代基缀合。例如，一个残基X的侧链可与亲脂取代基缀合。或者，两个或甚至多于两个残基X的侧链可与亲脂取代基缀合。
例如，X16、X17、X20和X28中的至少一个可与亲脂取代基缀合。在这种情况下，X30可不存在。当X30存在时，其一般与亲脂取代基缀合。
因此，所述化合物可仅具有一个亲脂取代基，其在16、17、20、24、27、28或30位，优选在16、17或20位，特别是在17位。
或者，所述化合物可精确地具有两个亲脂取代基，每个取代基位于16、17、20、24、27、28或30位中的一个位置。优选地，一个或两个亲脂取代基存在于16、17或20位中的一个位置。
因此，化合物可在以下位置具有亲脂取代基：16和17、16和20、16和24、16和27、16和28或者16和30；17和20、17和24、17和27、17和28或者17和30；20和24、20和27、20和28或者20和30；在24和27、24和28或者24和30；27和28或者27和30；或者28和30。
在另一些实施方案中，所述化合物可在选自16、17、20、24、27、28或30位的另一些位置具有一个或更多个另外的亲脂取代基(总共三个或更多个)。但可期望的是，最多以这种方式衍生化两个位置。
Z1可包含具有10至24个C原子(例如10至22个C原子，例如10至20个C原子)的烃链。其可具有至少11个C原子和/或18个C原子或更少。例如，所述烃链可含有12、13、14、15、16、17或18个碳原子。因此，Z1可为十二烷酰基、2-丁基辛酰基、十四烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基或二十烷酰基部分。
当存在时，Z2可独立地是或者包含一个或更多个氨基酸残基。例如，Z2可以是γ-Glu、Glu、β-Ala或ε-Lys残基，或4-氨基丁酰基、8-氨基辛酰基或8-氨基-3，6-二氧杂辛酰基部分。
Z1和Z2的某些组合是十二烷酰基-γ-Glu、十六烷酰基-γ-Glu、十六烷酰基-Glu、十六烷酰基-[3-氨基丙酰基]、十六烷酰基-[8-氨基辛酰基]、十六烷酰基-ε-Lys、2-丁基辛酰基-γ-Glu、十八烷酰基-γ-Glu和十六烷酰基-[4-氨基丁酰基]。
在一些具体的实施方案中，Z具有式：
HSQGTFTSDYSKYLD-K(十六烷酰基-Y-Glu)-KAAHDFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWL-K(十六烷酰基-Y-Glu)-RA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAA-K(十六烷酰基-Y-Glu)-DFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K(十六烷酰基-Y-Glu)-A；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-Y-Glu)-AAHDFVEWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-Y-Glu)-AARDFVAWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-Y-Glu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K(十六烷酰基-Y-Glu)-A；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-Y-Glu)-AAHDFVE()WLLK()A；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-Y-Glu)-AAHDFVEWLLKA；
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-Y-Glu)-AAHDFVEWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K(十六烷酰基-Y-Glu)-DFVAWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十二烷酰基-Y-Glu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYS KYLDS-K(十六烷酰基-[3-氨基丙酰基])-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-[8-氨基辛酰基])-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-ε-Lys)-AAHDFVEWLLSA；
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基)-AAHDFVEWLLSA；
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十八烷酰基-Y-Glu)-AAHDFVEWLLSA；
HSQGTFTSDYSKYLDS-K([2-丁基辛酰基]-Y-Glu)-AAHDFVEWLLSA；
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-[4-氨基丁酰基])-AAHDFVEWLLSA；
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十八烷酰基-Y-Glu)-AAHDFVEWLLS A；
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-E)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十八烷酰基-Y-Glu)-AAH DFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K([2-丁基辛酰基]-Y-Glu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-[4-氨基丁酰基])-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十八烷酰基-Y-Glu)-AAHDFVEWLLSA；或
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-E)-AAHDFVEWLLSA.
标记“()”的残基参与分子内键合，例如内酰胺环。
在另一实施方案中，Z具有式：
H-Aib-QGTFTSDYS-K(十六烷酰基-异Glu)-YLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K(十六烷酰基-异Glu)-KAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K(十六烷酰基-异Glu)-DFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFV-K(十六烷酰基-异Glu)-WLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-异Lys)-AARDFVAWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-异Glu)-AAKDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-异Glu)-AAHEFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-异Glu)-AAEDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-异Glu)-AAHDFVEWLLEA.
在另一方面，Z具有式：
H-AibQGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-异Glu)-AAHDFVEWLLS；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-异Glu)-AAHDFVEWLL；
在又一方面，Z具有式：
H-Aib-EGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-异Glu)-AAHDFVEWLLSA；
本发明提供了具有下式的化合物：
R1-Z-R2
其中R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
R2是OH或NH2；
以及Z是具有式I的肽
His-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-
Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala-X30；
其中
X2是Aib或Ser；
X12选自Lys、Arg或Leu；
X16是Arg或X；
X17是Arg或X；
X20是Arg、His或X；
X21是Asp或Glu；
X24是Ala或X；
X27是Leu或X；
X28是Arg或X；
X30是X或不存在；
以及其中每个残基X独立地选自：Glu、Lys、Ser、Cys、Dbu、Dpr和Orn；
其中至少一个残基X的侧链与具有下式的亲脂取代基缀合：
(i)Z1，其中Z1是与所述X的侧链直接缀合的亲脂部分；或
(ii)Z1Z2，其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，以及Z1通过Z2与所述X的侧链缀合。
前提是Z不是HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRA。
X30可存在或不存在。在X30存在的那些实施方案中，可期望其为Lys。
在某些实施方案中，任何残基X(尤其是任何与亲脂取代基缀合的残基X)独立地选自Lys、Glu或Cys。
所述化合物可具有式：
R1-Z-R2
其中R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
R2是OH或NH2；
以及Z是具有式IIa的肽
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-
Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala；
其中
X12选自Lys、Arg或Leu；
X16是Ser或X；
X17是X；
X20是His或X；
X21是Asp或Glu；
X24是Ala或Glu；
X28是Ser、Lys或Arg；
以及其中每个残基X独立地选自Glu、Lys或Cys；
其中至少一个残基X的侧链与具有下式的亲脂取代基缀合：
(i)Z1，其中Z1是与所述X的侧链直接缀合的亲脂部分；或
(ii)Z1Z2，其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，以及Z1通过Z2与所述X的侧链缀合。
或者，所述化合物可具有式：
R1-Z-R2
其中R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
R2是OH或NH2；
以及Z是具有式IIb的肽
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-
Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala；
其中
X12选自Lys、Arg或Leu；
X16是Ser或X；
X17是X；
X20是His或X；
X21是Asp或Glu；
X24是Ala或Glu；
X28是Ser、Lys或Arg；
以及其中每个残基X独立地选自Glu、Lys或Cys；
其中至少一个残基X的侧链与具有下式的亲脂取代基缀合：
(i)Z1，其中Z1是与所述X的侧链直接缀合的亲脂部分；或
(ii)Z1Z2，其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，以及Z1通过Z2与所述X的侧链缀合；
前提是Z不是HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRA。
所述化合物可具有式：
R1-Z-R2
其中R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
R2是OH或NH2；
以及Z是具有式IIIa的肽
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-
Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala；
其中
X12选自Lys或Arg；
X17是X；
X20是His或X；
X21是Asp或Glu；
X24是Ala或Glu；
X28是Ser、Lys或Arg；
以及其中每个残基X独立地选自Glu、Lys或Cys；
其中至少一个残基X的侧链与具有下式的亲脂取代基缀合：
(i)Z1，其中Z1是与所述X的侧链直接缀合的亲脂部分；或
(ii)Z1Z2，其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，以及Z1通过Z2与所述X的侧链缀合。
或者，所述化合物可具有式：
R1-Z-R2
其中R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
R2是OH或NH2；
以及Z是具有式IIIb的肽
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-
Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala；
其中
X12选自Lys或Arg；
X17是X；
X20是His或X；
X21是Asp或Glu；
X24是Ala或Glu；
X28是Ser、Lys或Arg；
以及其中每个残基X独立地选自Glu、Lys或Cys；
其中至少一个残基X的侧链与具有下式的亲脂取代基缀合：
(i)Z1，其中Z1是与所述X的侧链直接缀合的亲脂部分；或
(ii)Z1Z2，其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，以及Z1通过Z2与所述X的侧链缀合。
前提是Z不是HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRA。
所述化合物可具有式：
R1-Z-R2
其中R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
R2是OH或NH2；
以及Z是具有式IVa的肽
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-X21-Phe-Val-
X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala；
其中
X12选自Lys或Arg；
X17是X；
X21是Asp或Glu；
X24是Ala或Glu；
X28是Ser、Lys或Arg；
其中X选自Glu、Lys或Cys；
以及其中X的侧链与具有下式的亲脂取代基缀合：
(i)Z1，其中Z1是与所述X的侧链直接缀合的亲脂部分；或
(ii)Z1Z2，其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，以及Z1通过Z2与所述X的侧链缀合。
或者，所述化合物可具有式：
R1-Z-R2
其中R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
R2是OH或NH2；
以及Z是具有式IVb的肽
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-X21-Phe-Val-
X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala；
其中
X12选自Lys或Arg；
X17是X；
X21是Asp或Glu；
X24是Ala或Glu；
X28是Ser、Lys或Arg；
其中X选自Glu、Lys或Cys；
以及其中X的侧链与具有下式的亲脂取代基缀合：
(i)Z1，其中Z1是与所述X的侧链直接缀合的亲脂部分；或
(ii)Z1Z2，其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，以及Z1通过Z2与所述X的侧链缀合。
前提是Z不是HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRA。
另一方面，本发明提供了组合物，其包含与载体混合的本文所述化合物或者其盐或衍生物。在一些优选的实施方案中，所述组合物是可药用组合物，而且所述载体是可药用载体。所述盐可以是所述化合物的可药用酸加成盐，例如乙酸盐或氯化物盐。
所述化合物用于防止体重增加或促进体重减轻。“防止”是指当与不治疗时相比抑制或减少体重增加，但不必然暗示体重增加完全停止。所述肽可引起食物摄取减少和/或能量消耗增加，使得对体重产生可观察到的作用。独立于其对体重的作用，本发明的化合物可具有对循环葡萄糖水平、葡萄糖耐受和/或对循环胆固醇水平的有益作用，能够降低循环LDL水平并增加HDL/LDL比值。因此，本发明的化合物可用于直接或间接治疗由超重所引起或以超重为特征的任何病症，例如治疗和/或预防肥胖症、病态肥胖症、肥胖症相关炎症、肥胖症相关胆囊病、肥胖症引发的睡眠窒息。它们还可用于治疗糖尿病前期(pre-diabetes)、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、I型糖尿病、高血压或致动脉粥样硬化性血脂异常(或者两个或更多个这些代谢风险因素的组合)、动脉粥样硬化(atherosclerois)、动脉硬化(arteriosclerosis)、冠心病、外周动脉疾病、中风和微血管疾病。它们在这些病症中的作用可以是由于它们对体重的作用所致或与其相关，或者可以独立于该作用。
因此，本发明提供了本发明的化合物在有此需要的患者中治疗上述病症的用途。
本发明还提供了用于医学治疗方法(尤其是用于治疗上述病症的方法)的本发明的化合物。
本发明还提供了本发明的化合物在制备用于治疗上述病症的药物中的用途。
本发明的化合物可作为联合治疗的一部分与治疗糖尿病、肥胖症、血脂异常或高血压的药剂一起施用。
在这种情况下，可一起或分别给予两种活性药剂，而且可作为同一药物制剂的一部分或作为分别的制剂给予。
因此，本发明的化合物(或其盐)可与抗糖尿病药剂联合使用，所述抗糖尿病药剂包括但不限于二甲双胍、磺酰脲、格列奈类(glinide)、DPP-IV抑制剂、格列酮类(glitazone)或胰岛素。在一个优选的实施方案中，所述化合物或其盐与胰岛素、DPP-IV抑制剂、磺酰脲或二甲双胍(尤其是磺酰脲或二甲双胍)联合使用，以实现充分的血糖控制。在一个甚至更优选的实施方案中，所述化合物或其盐与二甲双胍、磺酰脲、胰岛素或胰岛素类似物联合使用，以实现充分的血糖控制。胰岛素类似物的实例包括但不限于Lantus、Novorapid、Humalog、Novomix、ActraphaneHM、Levemir和Apidra。
所述化合物或其盐还可与抗肥胖症药剂联合使用，所述抗肥胖症药剂包括但不限于胰高血糖素样肽受体1激动剂、肽YY或其类似物、大麻素受体1拮抗剂、酯酶抑制剂、黑素皮质素(melanocortin)受体4激动剂或黑色素浓集激素(melanin concentrating hormone)受体1拮抗剂。
所述化合物或其盐还可用于与抗高血压药剂联合使用，所述抗高血压药剂包括但不限于血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、利尿剂、β-阻断剂或钙通道阻断剂。
所述化合物或其盐可与抗血脂异常药剂联合使用，所述抗血脂异常药剂包括但不限于他汀类、贝特类(fibrate)、烟酸类(niacin)或胆固醇吸收抑制剂。
附图说明
图1.以100nmol/kg的剂量对小鼠皮下(s.c.)施用化合物13之后的药代动力学特征。
图2.在长期高脂饲喂的C57BL/6J小鼠中，s.c.施用化合物11(10nmol/kg)21天对口服葡萄糖耐量的作用。数据显示为平均值±标准误。
图3.用载剂或化合物7(12.7nmol/kg)处理糖尿病(db/db)小鼠4周，测定从被处理小鼠中收集的全血样品(20μl)中的HbA1c(
Figure BDA0000138581880000231
application note：A1C-2)。通过用每只小鼠第4周的HbA1c(％)减去开始处理时的HbA1c(％)来计算其ΔHbA1c(％)。以载剂处理4周的db/db小鼠的HbA1c(％)＝100％。＊(P＝0.03，Students t检验)。
图4.在长期高脂饲喂的C57BL/6J小鼠中，S.c.施用化合物1121天对体重的作用。数据显示为平均值+标准误。
图5.以载剂或化合物7(12.7nmol/kg)处理饮食诱导肥胖症(DietInduced Obese，DIO)小鼠4周，从所收集的血液样品中制备血浆。测定每个血浆样品中的总胆固醇(
Figure BDA0000138581880000232
application note：CHOL2)。＊＊＊(P＜0.0001，Students t检验)。数据显示为平均值+标准误。
图6.以载剂或化合物7(12.7nmol/kg)处理饮食诱导肥胖症(DIO)小鼠，从所收集的血液样品中制备血浆。测定每个血浆样品中LDL和HDL胆固醇(application note：HDLC3和LDL_C)。＊＊＊(P＜0.0001，Students t检验)。数据显示为平均值+标准误。
图7.在高脂饲喂的C57BL/6J小鼠中，s.c.施用GluGLP-1激动剂对体重的作用。数据为平均值±标准误。黑线：载剂(PBS)；灰线：低剂量(0.5nmol/kg)；虚线：高剂量(5nmol/kg)。
图8.在高脂饲喂的C57BL/6J小鼠中，急性s.c.施用化合物7后的2、4、6、8、10和12小时其对口服葡萄糖耐量的作用。数据表示为平均值+标准误。
图9.在年轻清瘦C57BL/6J小鼠中，s.c.施用化合物7和毒蜥外泌肽-4(exendin-4)对食物摄取/体重的作用。数据为平均值+标准误。＊＝p＜0.05，相对于年轻清瘦载剂。数据表示为平均值+标准误。
图10.在老年肥胖C57BL/6J小鼠中，s.c.施用化合物7和毒蜥外泌肽-4对累积的食物摄取/体重的作用。数据为平均值+标准误。＊＝p＜0.05，相对于老年肥胖载剂。数据表示为平均值+标准误。
图11.在老年肥胖C57BL/6J小鼠中，s.c.施用载剂、毒蜥外泌肽-4(10nmol/kg)和化合物11(10nmol/kg)对血浆脂质浓度的作用。数据为平均值+标准误。
图12.每天两次以化合物1和化合物11(以两个剂量：0.5和5nmol/kg)或载剂s.c.处理小鼠2周。处死小鼠的当天，暴露肝并称重。高剂量的化合物1显著增加“肝重/体重比值”。在所述两个剂量(0.5和5nmol/kg)，化合物11不影响“肝重/体重比值”。化合物1是非酰化的双效GluGLP-1激动剂，而化合物11是长效酰化的双效GluGLP-1激动剂(图12)。
图13.以载剂或化合物11(12.7nmol/kg)处理糖尿病(db/db)小鼠4周，测定从被处理小鼠中收集的全血样品(20μl)中的HbA1c(
Figure BDA0000138581880000241
application note：A1C-2)。通过用每只小鼠第4周时的HbA1c(％)减去处理开始时的HbA1c(％)来计算其ΔHbA1c(％)。以载剂处理db/db小鼠4周的ΔHbA1c(％)＝100％。(P＝0.03，Students t检验)。
发明详述
在整篇本说明书中，使用天然氨基酸常规单字母和3字母代码，并且对其他氨基酸使用通常接受的3字母代码，所述其他氨基酸包括Aib(α-氨基异丁酸)、Orn(鸟氨酸)、Dbu(2，4二氨基丁酸)和Dpr(2，3-二氨基丙酸)。
术语“天然胰高血糖素”是指具有以下序列的天然人胰高血糖素：H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH。
本发明的化合物的肽序列至少在18、20、24、27、28和29位不同于天然胰高血糖素的肽序列。此外，其可在12、16和17位中的一处或更多处不同于天然胰高血糖素的肽序列。
天然胰高血糖素的18位为Arg。本发明化合物的18位具有小疏水残基Ala，认为其增加胰高血糖素和GLP-1受体(但尤其是GLP-1受体)两者的效力。
天然胰高血糖素中27、28和29位的残基似乎为胰高血糖素受体提供显著的选择性。对应于天然胰高血糖素序列的这些位置的替换(尤其是29位的Ala)可增加对GLP-1受体的效力和/或选择性，潜在地不显著降低对胰高血糖素受体的效力。可包括在本发明化合物中的其他实例包括27位的Leu和28位的Arg。此外，因为可增加对GLP-1受体的效力的作用，当24位为Glu时，28位尤其优选可与其形成分子内桥的Arg。
替换27位的天然Met残基(例如用Leu、Lys或Glu)也降低氧化的可能性，因而增加化合物的化学稳定性。
替换28位的天然Asn残基(例如用Arg或Ser)也降低在酸性溶液中脱酰胺基的可能性，因而增加化合物的化学稳定性。
通过在肽的C端部分引入可能稳定α螺旋结构的残基，也可增加对GLP-1受体的效力和/或选择性，潜在地不显著损失对胰高血糖素受体的效力。期望但不认为是必需的是，分子的该螺旋部分具有两亲特征。在12位引入残基如Leu和/或在24位引入残基如Ala可有帮助。此外或作为替代地，可在16、20、24和28位中一处或更多处引入带电荷残基。因此，24和28位的残基可以都带电荷，20、24和28位的残基可以都带电荷，或者16、20、24和28位的残基可以都带电荷。例如，20位的残基可以是His或Arg，尤其是His。24位的残基可以是Glu、Lys或Arg，尤其是Glu。28位的残基可以是Arg。如上文所述，在分子的该部分中引入分子内桥(例如，在24和28位之间)也可有助于稳定螺旋特征。
替换20和24位的一个或两个天然Gln残基也降低在酸性溶液中脱酰胺基的可能性，因而增加化合物的化学稳定性。
对应于天然胰高血糖素序列12位(即，Arg或Leu)的替换可增加在对两种受体的效力和/或对GLP-1受体的选择性。
肽的C端截短不降低对两种受体的效力和/或对GLP-1受体的选择性。尤其地，29位的截短或28和29两个位置的截短不降低对这两种受体的任一种的受体效力。
一个或多个命名为X的残基(16、17、20、24、27和28位，和/或(如存在的话)30位)的侧链与亲脂取代基缀合。应理解，亲脂取代基与特定侧链的缀合可影响(例如，降低)未缀合的侧链在该位置可提供的某些优势。本发明人已发现本发明化合物提供了酰化优势和相对于天然胰高血糖素序列之特定替换的优势之间的平衡。
本发明的组合物还可以与药物载体、药物递送系统和高级药物递送系统化合或连接(例如，通过共价、疏水和静电相互作用)，以进一步增强化合物的稳定性、增加生物利用度、增加溶解性、降低副作用、实现本领域技术人员公知的生物时钟疗法(chronotherapy)和增加患者的顺应性或其任何组合。载体、药物递送系统和高级药物递送系统的实例包括但不限于聚合物，例如纤维素和衍生物；多糖(例如，葡聚糖和衍生物、淀粉和衍生物)；聚(乙烯醇)；丙烯酸和甲基丙烯酸酯聚合物；聚乳酸和聚乙醇酸及其嵌段共聚物；聚乙二醇；载体蛋白质(例如，白蛋白)；凝胶，例如，热凝胶系统(例如，本领域技术人员公知的嵌段共聚物系统)；胶束；脂质体；微球；纳米颗粒；液晶及其分散体；脂-水系统中相行为领域的技术人员公知的L2相及其分散体；聚合物胶束；复合乳剂，自乳化，自微乳化；环糊精及其衍生物和树形分子(dendrimer)。
其他小组已尝试通过用PEG衍生化来延长GluGLP-1双效激动剂化合物的半衰期(WO2008/101017)。然而，该衍生化似乎在应用于分子的C端(而非肽骨架中心)时最为有效，而且与相应的未修饰肽相比，这些化合物的效力仍有降低。
与之不同，本发明的化合物对胰高血糖素受体和GLP-1受体均保持高效力，同时与相应的未修饰肽相比，其具有显著延长的药代动力学特性。
天然胰高血糖素的16位为Ser。已证明以Ala、Gly或Thr替换显著降低对胰高血糖素受体的腺苷酸环化酶激活(Unson等，Proc.Natl.Acad.Sci.1994，91，454-458)。因此，预计用亲脂取代基对16位衍生化不会产生对胰高血糖素受体保持效力的化合物(如本说明书所述化合物出人意料地显示的那样)。在WO2008/101017中，期望在16位是带负电荷的残基以将效力的损失最小化。
通常认为在17和18位存在碱性氨基酸对于完全的胰高血糖素受体激活是必需的(Unson等.J.Biol.Chem.1998，273，10308-10312)。本发明人发现，当18位是丙氨酸时，在17位用疏水氨基酸替换仍可产生高效力化合物。即便其中17位的氨基酸用亲脂取代基衍生化的化合物也对胰高血糖素和GLP-1两种受体均保持完全的效力，并显示显著延长的药代动力学特性。即使当17位的赖氨酸被衍生化而将碱性胺侧链转化为中性酰胺基团时也是如此。
本发明人还发现在20位酰化的化合物仍是有高度活性的双效激动剂，尽管其他研究表明20位的替换应为具有4～6个原子长度的侧链的碱性氨基酸，以增强对GLP-1受体的活性(与胰高血糖素相比)(WO2008/101017)。当以赖氨酸替换并酰化20位时，本文所述化合物保持对GLP-1和胰高血糖素两种受体的活性。
肽合成
本发明化合物的肽组分可通过标准合成方法、重组表达系统或任何其他合适的方法制备。因此，所述肽可以多种方式合成，包括例如这样的方法，其包括：
(a)采用固相法或液相法分步地或通过片段组装来合成肽，分离并纯化最终肽产物；
(b)在宿主细胞中表达编码肽的核酸构建体，从宿主细胞培养物中回收表达产物；或
(c)无细胞体外表达编码肽的核酸构建体，回收表达产物；
或将方法(a)、(b)和(c)任意组合以获得肽片段，随后连接所述片段以获得肽，并且回收所述肽。
优选地，可以通过固相或液相肽合成来合成本发明的类似物。在这种情况下，参考WO 98/11125以及，Fields，GB等，2002，“Principles andpractice of solid-phase peptide synthesis”.In：Synthetic Peptides(第二版)及本文的实施例等。
亲脂取代基
本发明化合物中的一个或更多个氨基酸侧链与亲脂取代基Z1缀合。不希望受理论约束，认为亲脂取代基结合血流中的白蛋白，从而保护本发明化合物免受酶降解，这可增强化合物的半衰期。它还可调节化合物的效力，例如对于胰高血糖素受体和/或GLP-1受体的效力。
在某些实施方案中，仅一个氨基酸侧链与亲脂取代基缀合。在另一些实施方案中，两个氨基酸侧链各自与亲脂取代基缀合。在另一些实施方案中，三个或甚至更多个氨基酸侧链各自与亲脂取代基缀合。当化合物含有两个或更多个亲脂取代基时，它们可以相同或不同。
亲脂取代基Z1可以与氨基酸侧链中的原子共价键合，或作为替代地，可通过间隔物Z2与氨基酸侧链缀合。
本文所用术语“缀合”描述一个可鉴定的化学部分与另一化学部分的物理连接以及这些部分之间的结构关系。不应将其理解为暗示任何特定的合成方法。
间隔物Z2(当存在时)用于在化合物和亲脂部分之间提供间隔。
亲脂取代基可通过酯、磺酰酯、硫代酯、酰胺或磺酰胺与氨基酸侧链或间隔物连接。因此应理解，优选的亲脂取代基包括酰基，磺酰基，形成酯、磺酰酯、硫代酯、酰胺或磺酰胺之一部分的N原子、O原子或S原子。优选地，亲脂取代基中的酰基与氨基酸侧链或间隔物形成酰胺或酯的一部分。
亲脂取代基可包含具有10至24个C原子(例如，10至22个C原子，例如，10至20个C原子)的烃链。优选地，它具有至少11个C原子，优选地它具有18个或更少的C原子。例如，所述烃链可含有12、13、14、15、16、17或18个碳原子。所述烃链可以是线性的或分支的，而且可以是饱和的或不饱和的。通过上述讨论应理解，烃链优选地被这样的部分所取代，所述部分形成与氨基酸侧链或间隔物的连接的一部分，例如酰基、磺酰基、N原子、O原子或S原子。最优选地，所述烃链被酰基取代，因而烃链可以是烷酰基(例如十二烷酰基、2-丁基辛酰基、十四烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基或二十烷酰基)的一部分。
如上所述，亲脂取代基Z1可通过间隔物Z2与氨基酸侧链缀合。当存在时，间隔物与亲脂取代基和氨基酸侧链连接。间隔物可独立地通过酯、磺酰酯、硫代酯、酰胺或磺酰胺与亲脂取代基和氨基酸侧链连接。因此，它可包含独立地选自酰基、磺酰基、N原子、O原子或S原子的两个部分。所述间隔物可由线性C1-10烃链或更优选线性C1-5烃链组成。此外，所述间隔物可被一个或更多个选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷基羟基和C1-6烷基羧基。
所述间隔物可以是，例如任何天然或非天然氨基酸的残基。例如，所述间隔物可以是以下的残基：Gly、Pro、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Cys、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、Gln、Asn、α-Glu、γ-Glu、ε-Lys、Asp、Ser、Thr、Gaba、Aib、β-Ala(即，3-氨基丙酰基)、4-氨基丁酰基、5-氨基戊酰基、6-氨基己酰基、7-氨基庚酰基、8-氨基辛酰基、9-氨基壬酰基、10-氨基癸酰基或8-氨基-3，6-二氧杂辛酰基。在某些实施方案中，所述间隔物是Glu、γ-Glu、ε-Lys、β-Ala(即3-氨基丙酰基)、4-氨基丁酰基、8-氨基辛酰基或8-氨基-3，6-二氧杂辛酰基。在本发明中，γ-Glu与异Glu可互换使用。
缀合亲脂取代基的氨基酸侧链是Glu、Lys、Ser、Cys、Dbu、Dpr或Orn残基的侧链。例如，它可以是Lys、Glu或Cys残基的侧链。其中两个或更多个侧链带有亲脂取代基，它们可独立地选自这些残基。因此，所述氨基酸侧链包括羧基、羟基、巯基、酰胺或胺基团，以与间隔物或亲脂取代基形成酯、磺酰酯、硫代酯、酰胺或磺酰胺。
下式中显示包含亲脂部分Z1和间隔物Z2的亲脂取代基的实例。
Figure BDA0000138581880000291
在本文中，式I肽的Lys残基的侧链通过酰胺键与γ-Glu间隔物(Z2)共价连接。十六烷酰基基团(Z1)通过酰胺键与γ-Glu间隔物共价连接。与Lys残基缀合的该亲脂部分和间隔物的组合可通过缩写符号K(十六烷酰基-γ-Glu)表示(例如当在具体化合物的式中显示时)。γ-Glu也可被称为异Glu，且十六烷酰基可被称为棕榈酰基。因此，显而易见的是，如PCT/GB2008/004121中所使用的那样，符号(十六烷酰基-γ-Glu)等同于符号(异Glu(Palm))或(异Glu(棕榈酰基))。
本领域技术人员应知晓用于制备本发明化合物的合适技术。例如，合适的化学参见WO98/08871、WO00/55184、WO00/55119、Madsen等(J.Med.Chem.2007，50，6126-32)和Knudsen等，2000(J.Med Chem.43，1664-1669)。
PEG化和/或酰化有短的半衰期(T1/2)，其导致GluGLP-1激动剂浓度的突然增加。因此，在整个治疗期间，胰高血糖素受体每天一次(或两次)突然暴露于胰高血糖素激动作用。
不受任何特定理论的约束，GluR重复地突然暴露于胰高血糖素激动作用似乎给肝和脂肪组织之间脂质和游离脂肪酸的运输带来了困难，其结果是脂肪在肝中积累。
GluR持续暴露于胰高血糖素激动作用阻断脂肪在肝中的积累。
因而发现用胰高血糖素或短效的双效GluGLP-1激动剂重复治疗由于脂肪和糖原的积累而引起肝增大(Chan等，1984.Exp.Mol.Path.40，320-327)。
在体重正常的对象中，以长效酰化双效GluGLP-1激动剂处理不引起肝大小的变化(增大或缩小)，但使肝的脂质含量正常化(Day等，2009；Nat.Chem.Biol.5，749-57)。
效力
相关化合物与GLP-1受体或胰高血糖素(Glu)受体的结合可用作激动剂活性的指示，但一般情况下优选使用生物测定，其测量由化合物与相关受体结合所产生的细胞内信号转导。例如，胰高血糖素激动剂激活胰高血糖素受体会刺激细胞环AMP(cAMP)的形成。类似地，GLP-1激动剂激活GLP-1受体会刺激细胞cAMP形成。因此，cAMP在表达这两种受体之一的适当细胞中的产生可用于监测相关受体活性。因此，使用一对合适的细胞类型(每种细胞类型表达一种受体而不表达另一种受体)可用于测定激动剂对两种类型受体的活性。
本领域技术人员知晓合适的测定形式，以下提供了实例。GLP-1受体和/或胰高血糖素受体可具有实施例中所述的受体序列。例如，测定可使用具有初始登记号GI：4503947(NP_000151.1)的人胰高血糖素受体(胰高血糖素-R)和/或具有初始登记号GI：166795283(NP_002053.3)的人胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)。(当涉及前体蛋白质的序列时，显然应当理解为测定可使用不合信号序列的成熟蛋白质)。
可使用EC50值作为激动剂对给定受体效力的数值量度。EC50值是在特定测定中实现化合物最大活性一半时所需的该化合物浓度的测量值。因此，例如在特定测定中，EC50[GLP-1R]比天然胰高血糖素的EC50[GLP-1R]更低的化合物可被认为具有比胰高血糖素更高的对GLP-1R的效力。
本说明书中所述的化合物通常为Glu-GLP-1双效激动剂(dualagonist)，即它们能对胰高血糖素受体和GLP-1R两者刺激cAMP形成。可在独立的测定中测量每种受体的刺激，而后彼此比较。
通过将给定化合物对胰高血糖素受体的EC50值(EC50[胰高血糖素-R])与对GLP-1受体的EC50值(EC50[GLP-1R])相比较，可得出该化合物的相对胰高血糖素选择性(％)：
相对胰高血糖素-R选择性[化合物]＝(1/EC50[胰高血糖素-R]×100％/(1/EC50[胰高血糖素-R]+1/EC50[GLP-1R]))
同样地，可得出相对GLP-1R选择性：
相对GLP-1R选择性[化合物]＝(1/EC50[GLP-1R]×100％/(1/EC50[胰高血糖素-R]+1/EC50[GLP-1R])
利用化合物的相对选择性能将其对GLP-1或胰高血糖素受体的作用与其对另一受体的作用直接比较。例如，化合物的相对GLP-1选择性越高，化合物对GLP-1受体比对胰高血糖素受体更有效。
使用下述测定，我们发现人胰高血糖素的相对GLP-1选择性约为5％。
与人胰高血糖素相比，本发明化合物具有更高的相对GLP-1R选择性。因此，对于特定水平的胰高血糖素-R激动剂活性来说，所述化合物表现出比胰高血糖素更高水平的GLP-1R激动剂活性(即对GLP-1受体效力更高)。应理解，只要实现合适的相对GLP-1R选择性，则特定化合物对胰高血糖素受体和GLP-1受体的绝对效力与人天然胰高血糖素相比可以更高、更低或大致相等。
然而，本发明化合物与人胰高血糖素相比可具有更低的EC50[GLP-1R]。所述化合物与胰高血糖素相比可具有更低的EC50[GLP-1R]，同时保持其EC50[胰高血糖素-R]与人胰高血糖素的相比高出小于10倍、高出小于5倍或高出小于2倍。
期望的是，任何给定化合物对胰高血糖素-R和GLP-1R两者的EC50应小于1nM。
本发明化合物的EC50[胰高血糖素-R]可以小于人胰高血糖素EC50[胰高血糖素-R]的两倍。所述化合物的EC50[胰高血糖素-R]可以小于人胰高血糖素EC50[胰高血糖素-R]的两倍，而且其EC50[GLP-1R]小于人胰高血糖素EC50[GLP-1R]的一半，小于人胰高血糖素EC50[GLP-1R]的五分之一，或小于人胰高血糖素EC50[GLP-1R]的十分之一。
化合物的相对GLP-1选择性可以为大于5％而且小于95％。例如，所述化合物的相对选择性可以为5～20％、10～30％、20～50％、30～70％或50～80％；或者为30～50％、40～60％、50～70％或75～95％。
治疗用途
本发明化合物可为代谢疾病(包括肥胖症和糖尿病)提供有吸引力的治疗选择。
糖尿病包括特征为由胰岛素分泌、胰岛素作用缺陷或上述二者所引起的高血糖的一组代谢疾病。糖尿病的急性症状包括尿产生过量、作为结果的代偿性口渴和流体摄取增多、视力模糊、原因不明的体重减轻、嗜睡和能量代谢改变。糖尿病的慢性高血糖与多种器官(主要是眼、肾、神经、心脏和血管)的长期损伤、功能障碍和衰竭相关。根据致病特性，糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病和妊娠糖尿病。
1型糖尿病占全部糖尿病病例的5～10％，它是由于分泌胰岛素的胰β细胞的自身免疫性破坏所引起的。
2型糖尿病占糖尿病病例的90～95％，它是一系列复杂代谢障碍的结果。2型糖尿病是内源性胰岛素产生不足以将血浆葡萄糖水平保持为低于诊断阈值的结果。
妊娠糖尿病是指怀孕期间鉴定的任何程度的葡萄糖不耐受。
糖尿病前期包括受损的空腹葡萄糖和受损的葡萄糖耐量，它是指当血液葡萄糖水平升高但低于所确立的糖尿病临床诊断水平时发生的那些状态。
较大比例的2型糖尿病和糖尿病前期患者由于很普遍地具有其他代谢风险因素而具有更大的发病和死亡风险，所述风险因素包括腹部肥胖症(腹内部器官周围堆积脂肪组织过多)、致动脉粥样硬化性血脂异常(血脂异常包括高甘油三酯、低HDL胆固醇和/或高LDL胆固醇，其促使斑块在动脉壁中积聚)、血压升高(高血压)、血栓前状态(例如，血液中存在高水平的纤维蛋白原或纤溶酶原活化剂抑制因子-1)和促炎症状态(例如，血液中C反应蛋白升高)。
相反，肥胖症使得糖尿病前期、2型糖尿病以及例如某些类型的癌症、阻塞性睡眠窒息和胆囊病的发病风险增加。
血脂异常与心血管病风险增加相关。高密度脂蛋白(HDL)是有临床重要性的，因为血浆HDL浓度与动脉粥样硬化性疾病的风险之间存在负相关性。存储于动脉粥样硬化斑中的大多数胆固醇来自LDL，因此低密度脂蛋白(LDL)浓度的升高与动脉粥样硬化密切相关。HDL/LDL比例是动脉粥样硬化(尤其是冠状动脉粥样硬化)的临床风险指标。
不希望受任何特定理论的约束，认为本发明化合物作为GluGLP-1双效激动剂起作用。双效激动剂可以将胰高血糖素对例如脂肪代谢的作用与GLP-1对例如血液葡萄糖水平和食物摄取的作用相联合。因此，它们的作用可以是加速消除过量的脂肪堆积、诱导可持续的体重减轻和改善血糖控制。双效GluGLP-1激动剂的作用还可以是降低心血管风险因素，如高胆固醇和LDL-胆固醇。
因此，本发明化合物可用作用于防止体重增加、促进体重减轻、减少多余体重或治疗肥胖症(包括病态肥胖症)及相关疾病和健康病症(包括但不限于肥胖症相关炎症、肥胖症相关胆囊病和肥胖症引发的睡眠窒息)(例如，通过控制食欲、进食、食物摄取、卡路里摄取和/或能量消耗)的药剂。本发明化合物还可用于治疗胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、糖尿病前期、空腹葡萄糖增加、2型糖尿病、高血压、血脂异常(或这些代谢风险因素的组合)、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病和中风。这些都是可与肥胖症相关联的病症。然而，本发明化合物对这些病症的作用可完全或部分地由对体重的作用所介导，或者可不依赖于对体重的作用。
药物组合物
本发明的化合物或其盐可配制成药物组合物，制备它们以用于保存或施用，所述药物组合物通常包含可药用载体中的治疗有效量的本发明化合物或其盐。
本发明化合物的治疗有效量取决于施用途径、接受治疗的哺乳动物类型以及所考虑的具体哺乳动物的身体特征。确定该量的这些因素及它们的关系是医药领域技术人员所熟知的。可调整该量和施用方法以实现最佳效力，而且它们可取决于例如体重、饮食、同时用药情况(concurrentmedication)及医药领域技术人员熟知其它因素。人用最适剂量大小和给药方案可参考本发明所获得的结果，并可在适当设计的临床试验中加以验证。
可通过常规方法确定有效剂量和治疗方案，一开始在实验室动物中使用低剂量，而后提高剂量同时监测效果，而且也系统地改变给药方案。在确定针对给定对象的最佳剂量时医生可考虑多种因素。这些考虑因素是本领域技术人员已知的。
术语“可药用载体”包括任何标准药用载体。用于治疗用途的可药用载体是药学领域公知的，并描述于例如Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro编，1985)中。例如，可使用弱酸性或生理pH下的无菌盐水和磷酸盐缓冲盐水。pH缓冲剂可以是磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)、N-三(羟甲基)甲基-3-氨基丙磺酸(TAPS)、碳酸氢铵、二乙醇胺、组氨酸(其是优选的缓冲剂)、精氨酸、赖氨酸或醋酸盐或者其混合物。该术语还涵盖在美国药典中所列的用于动物(包括人)的任何试剂。
术语“可药用盐”是指所述化合物的盐。盐包括可药用盐，例如酸加成盐和碱式盐。酸加成盐的实例包括盐酸盐、柠檬酸盐和醋酸盐。碱式盐的实例包括其中阳离子选自以下的盐：碱金属(如钠和钾)、碱土金属(如钙)和铵离子+N(R3)3(R4)(其中R3和R4独立地表示任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基)。其他可药用盐的实例描述于“Remingtoh’s Pharmaceutical Sciences”，17版，Alfonso R. Gennaro(编)，Mark Publishing Company，Easton，PA，U.S.A.，1985及更新的版本中和Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology中。
“治疗”是用于获得有益或期望之临床结果的方法。为本发明目的，有益或期望之临床结果(无论是可检出或不可检出的)包括但不限于：缓解症状、减轻疾病程度、稳定疾病状态(即不恶化)、延后或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态以及(部分或全部地)消除(remission)。“治疗”还可以指与未接受治疗时的预期存活相比延长存活期。“治疗”是以防止疾病发生或改变疾病病状为目的而进行的介入。因此，“治疗”指治疗性处理以及预防或防护性手段两者。需要治疗的对象包括已患病和待预防疾病的对象。治疗是指当与不治疗时相比抑制或减少病状或症状(例如，体重增加、高血糖)，并不一定暗示相关病症的完全终止。
药物组合物可采用单位剂型。在该形式中，组合物被分成包含合适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是经包装的制剂，包装包含独立量的制剂，例如，盒装片剂、胶囊剂以及瓶或安瓿中的粉末剂。单位剂型本身还可为胶囊剂、扁囊剂或片剂，或者可以是合适数目的任何这些经包装形式。药物组合物可以单剂量可注射形式提供，例如采用注射笔(pen)的形式。可将组合物配置用于任何合适的施用途径和手段。可药用载体或稀释剂包括适用于口服、经直肠、经鼻或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内和透皮)施用的制剂中使用的那些。可方便地将制剂以单位剂型提供，并可通过药学领域公知的任何方法来制备。
皮下或透皮施用模式可对本文所述化合物尤其适用。
联合治疗
本发明化合物可作为联合治疗的一部分与治疗糖尿病、肥胖症、血脂异常或高血压的药剂一起施用。
在这种情况下，可同时或分别给予两种活性药剂，并且可以作为同一药物制剂的一部分或者作为分别的制剂给予。
因此，本发明化合物(或其盐)可与抗糖尿病药剂联合使用，所述药剂包括但不限于二甲双胍、磺酰脲、格列奈、DPP-IV抑制剂、格列酮或胰岛素。在一个优选的实施方案中，所述化合物或其盐与胰岛素、DPP-IV抑制剂、磺酰脲或二甲双胍(特别是磺酰脲或二甲双胍)联合使用以实现充分的血糖控制。在一个甚至更优选的实施方案中，所述化合物或其盐与胰岛素或胰岛素类似物联合使用以实现充分的血糖控制。胰岛素类似物的实例包括但不限于Lantus、Novorapid、Humalog、Novomix、ActraphaneHM、Levemir和Apidra。
所述化合物或其盐还可与抗肥胖症药剂联合使用，所述抗肥胖症药剂包括但不限于胰高血糖素样肽受体1激动剂、肽YY或其类似物、大麻素受体1拮抗剂、脂酶抑制剂、黑素皮质素受体4激动剂或黑色素浓集激素受体1拮抗剂。
所述化合物或其盐可与抗高血压药剂联合使用，所述抗高血压药剂包括但不限于血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、利尿剂、β-阻断剂或钙通道阻断剂。
可与抗血脂异常药剂联合使用的化合物或其盐包括但不限于他汀类、贝特类、烟酸和/或胆固醇吸收抑制剂。
方法
酰化胰高血糖素类似物的一般合成
使用标准Fmoc化学，用CEM Liberty肽合成仪进行固相肽合成。使用前，在NMP(10ml)中膨胀TentaGel S Ram树脂(1g；0.25mmol/g)，并使用DCM和NMP在管和反应容器之间转移。
偶联：
在CEM Discover微波单元中，将NMP/DMF/DCM(1∶1∶1；0.2M；5ml)中的Fmoc-氨基酸与HATU/NMP(0.5M；2ml)和DIPEA/NMP(2.0M；1ml)一起加入树脂中。将偶联混合物加热至75℃5分钟，同时将氮气以气泡形式通过该混合物。随后用NMP(4×10ml)清洗该树脂。
去保护：
将哌啶/NMP(20％；10ml)加入树脂中用于初始去保护，通过微波(30秒；40℃)加热该混合物。排干反应容器，加入第二份哌啶/NMP(20％；10ml)，再次加热(75℃；3分钟)。随后用NMP(6×10ml)清洗该树脂。
侧链酰化：
在酰化位置引入Fmoc-Lys(ivDde)-OH或作为替代地具有正交侧链保护基团的其他氨基酸。随后使用Boc2O或作为替代地通过在最后偶联中使用Boc保护的氨基酸对肽骨架的N端进行Boc保护。在肽仍与树脂连接时，使用新配制的NMP中的水合肼(2～4％)选择性地切割正交侧链保护基团2×15分钟。首先用Fmoc-Glu-OtBu或另一间隔氨基酸偶联未保护的赖氨酸侧链，将其用哌啶去保护并通过上文中描述的肽偶联方法用亲脂部分酰化。
使用的缩写如下：
ivDde：1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)3-甲基-丁基
Dde：1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)-乙基
DCM：二氯甲烷
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DIPEA：二异丙基乙胺
EtOH：乙醇
Et2O：乙醚
HATU：N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲
      基甲铵六氟磷酸酯N-氧化物
MeCN：乙腈
NMP：N-甲基吡咯烷酮
TFA：三氟乙酸
TIS：三异丙基硅烷
切割：
用EtOH(3×10ml)和Et2O(3×10ml)清洗树脂，并在室温(r.t.)下干燥至重量恒定。用TFA/TIS/水(95/2.5/2.5；40ml， 2小时；室温)从树脂上切割粗制肽。在减压下除去大部分TFA，沉淀粗制肽并用乙醚清洗3次，然后在室温下干燥至重量恒定。
HPLC纯化粗制肽：
利用PerSeptive Biosystems VISION工作站(装备有C-18柱(5cm；10μm)和级分控制器)通过制备型反相HPLC纯化粗制肽至大于90％，使用梯度缓冲液A(0.1％TFA，aq.)和缓冲液B(0.1％TFA，90％MeCN，aq.)以35ml/分钟运行。通过分析HPLC和MS分析级分，合并相关级分并冷冻干燥。通过HPLC和MS表征终产品。
表达人胰高血糖素受体和GLP-1受体的细胞系的产生
分别从cDNA克隆BC104854(MGC：132514/IMAGE：8143857)或BC112126(MGC：138331/IMAGE：8327594)克隆编码人胰高血糖素受体(胰高血糖素-R)(初始登记号P47871)或人胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)(初始登记号P43220)的cDNA。使用编码用于亚克隆之末端限制性位点的引物，通过PCR扩增编码胰高血糖素-R或GLP-1R的DNA。5’端引物还编码类似Kozak的共有序列以确保有效翻译。通过DNA测序来验证编码胰高血糖素-R和GLP-1R的DNA的保真性。将编码胰高血糖素-R或GLP-1R的PCR产物亚克隆进含有新霉素(G418)抗性标记的哺乳动物表达载体中。
通过标准的磷酸钙转染法将编码胰高血糖素-R或GLP-1R的哺乳动物表达载体转染入HEK293细胞。转染48小时后将细胞接种用于有限稀释克隆，并在培养基中用1mg/ml G418进行选择。3周后，挑取胰高血糖素-R和GLP-1R表达细胞的12个存活克隆，扩增并在如下所述的胰高血糖素-R和GLP-1R效力测定中进行测试。选择一个表达胰高血糖素-R的克隆和一个表达GLP-1R的克隆进行化合物分析。
胰高血糖素受体和GLP-1受体效力测定
将表达人胰高血糖素-R或人GLP-1R的HEK293细胞以40,000个细胞/孔接种在包被了0.01％聚-L-赖氨酸的96孔微滴定板上，并在100μl生长培养基中培养1天。在分析当天，去除生长培养基，用200μlTyrode缓冲液清洗细胞1次。在37℃下在含有浓度递增的测试肽、100μM IBMX和6mM葡萄糖的100μl Tyrode缓冲液中孵育细胞15分钟。通过加入25μl 0.5M HCl终止反应，并在冰上孵育60分钟。使用来自Perkin-Elmer的cAMP试剂盒估测cAMP含量。通过计算机辅助的曲线拟合估测EC50和与参照化合物(胰高血糖素和GLP-1)相比较的相对效力。
皮下施用后对小鼠血浆中肽Glu-GLP1激动剂进行定量的生物分析筛选 法
以100nmol/kg向小鼠皮下(s.c.)给药。在以下时间点处死小鼠并收集血液：0.5、2、4、6、16和24小时。分析血浆样品如下：使用蛋白沉淀，然后进行固相提取(SPE)和液相色谱质谱(LC-MS)。
高脂饲喂的C57Bl/6J正常小鼠中的口服葡萄糖耐量测试(OGTT)，血脂 和体重以及db/db小鼠中的HbA1c
使雄性小鼠(长期高脂饲喂的C57Bl/6J、短期高脂饲喂的C57Bl/6J和db/db)适应自由获取食物和水。将它们5～6只一组的饲养在控制光、温度和湿度的室内(12小时光照：12小时黑暗周期，光照打开/关闭于2000/0800时；24℃；50％相对湿度)。
向动物s.c.注射100μl载剂(每天一次)三天，以使动物适应处理和注射。从眼或从尾尖取血液样品。处理前，将动物随机化。
以GluGLP-1激动剂或载剂每天两次s.c.处理小鼠(注射体积＝2.5ml/kg)。整个研究中，每天记录体重，并将其用于施用以体重校正剂量的肽。给药前新鲜制备肽溶液。
动物短期禁食之后进行口服糖耐量测试(OGTT)。为防止混杂食物摄取，在OGTT期间保持动物的禁食。给予肽之后，取初始血液样品。随后给予(5ml/kg)溶于磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)的口服剂量的葡萄糖(1g/kg)，并将动物放回其原笼中(t＝0)。在t＝15分钟、t＝30分钟、t＝60分钟、t＝90分钟和t＝120分钟时测量全血葡萄糖(BG)。
按照制造商的说明书，通过固定葡萄糖氧化酶法使用一滴血液(＜5μl；Elite Autoanalyser，Bayer，Denmark)分析BG浓度。
HbA1c测定
可以通过测定血红蛋白A1C(HbA1c)的水平来评价化合物对对象葡萄糖水平的长期作用。HbA1c是血红蛋白的糖化形式，其在细胞中的水平反映所述细胞的生命周期中所暴露的平均葡萄糖水平。在小鼠中，HbA1c是之前4周平均血液葡萄糖水平的相关生物标志物，因为HbA1c的转化受限于红细胞的寿命(约47天)( Abbrecht & Littell，1972；J.Appl.Physiol.32，443-445)。
根据Turbidimetric INhibition ImmunoAssay(TINIA)测定HbA1c，其中样品中的HbA1c与抗HbA1c抗体反应生成可溶性抗原-抗体复合物。添加聚半抗原与过量的抗HbA1c抗体反应形成不溶性抗体-聚半抗原复合物，其可通过比浊法来测量。溶血的样品中释放的血红蛋白被转化成为具有特征性吸收谱的衍生物，其可在预孵育期间通过双色法测量。最终的结果表示为总血红蛋白的HbA1c百分比(
Figure BDA0000138581880000391
Application note A1C-2)。
胆固醇水平测定
该测定是酶比色法。在镁离子存在下，硫酸葡聚糖选择性地与LDL、VLDLA和乳糜微粒形成水溶性复合物，其耐受PEG修饰的酶。通过以PEG与氨基偶联的胆固醇酯酶和胆固醇氧化酶酶法测定HDL胆固醇。胆固醇酯定量分解成游离胆固醇和脂肪酸。HDL胆固醇被酶促氧化为胆甾-4-烯-3-酮和H2O2，以比色法测量所形成的H2O2(
Figure BDA0000138581880000401
Applicationnote HDLC3)。
通过非离子去污剂和糖化合物与脂蛋白(VLDL和乳糜微粒)的相互作用，利用LDL选择性胶束增溶来直接测定LDL。糖化合物与去污剂的组合可以选择性测定血浆中的LDL。测试原理与胆固醇和HDL的测试原理相同，但由于糖和去污剂，仅LDL胆固醇酯分解成游离胆固醇和脂肪酸。随后氧化游离胆固醇，以比色法测量所形成的H2O2(Application noteLDL_C，
Figure BDA0000138581880000402
)。
高脂饲喂的C57BL/6J小鼠的体重增加
使6周龄的C57BL/6J雄性小鼠适应自由获取高脂饮食(HFD)(D12492，Research Diet Inc.，New Brunswick，USA)和水的新环境4周。开始肽处理之前，以100μl载剂s.c.注射动物三天，使动物适应抓取和注射。每天两次用毒蜥外泌肽-4、化合物3、化合物6、化合物7、化合物8、化合物11和化合物12或者载剂处理小鼠。整个研究中，每天记录体重，并将其用于施用以体重校正剂量的肽。同一天，通过颈椎脱位处死所有动物。
高脂饲喂的C57BL/6J小鼠给药后2、4、6、8、10和12小时的口服葡萄糖耐量
使6周龄的雄性C57Bl/6J小鼠适应自由获取高脂饮食(D12492，Research Diet Inc.，New Brunswick，USA)和水的新环境。以100μl载剂s.c.注射动物三天，使动物适应抓取和注射。从尾尖取血液样品并测量血液葡萄糖。按照制造商的说明，通过固定葡萄糖氧化酶法使用一滴血液(＜5μl；Contour Autoanalyser，Bayer，Denmark)分析血液葡萄糖(mM)浓度。4周之后，称重高脂饮食的动物，将体重用于施用以体重校正剂量的肽。使动物禁食4小鼠之后，进行口服葡萄糖耐量测试(OGTT)。单次给予肽或载剂之后2、4、6、8、10和12小时，取初始血液样品(t＝-0分钟)。紧接着，给予口服剂量的葡萄糖(1g/Kg)，并将动物放回其原笼中(t＝0)。在t＝15分钟、t＝30分钟、t＝60分钟和t＝90分钟时测量BG水平。取血之后立即通过CO2麻醉继而颈椎脱位来处死所有动物。
年轻清瘦和年老肥胖的C57BL/6J小鼠的食物摄取
高脂饮食饲喂C57BL/6J小鼠11天，并且高脂饮食饲喂C57BL/6J小鼠52周。
研究前第3天，将小鼠转移至单个笼并称重。研究前第4天，通过每天s.c.注射使其适应抓取和处理。实验的前一天，在20:00除去食物。实验当天，称量小鼠，并在t＝0小时(8:00)和t＝12小时(20:00)s.c.注射毒蜥外泌肽-4、化合物7或载剂处理小鼠。处理(t＝0)之后立即将预先称重的食物引入给小鼠，并在t＝1、2、4、8、12和24小时通过称量剩余食物来测量累积食物摄取。在t＝24小时称量食物和动物之后，通过颈椎脱位处死小鼠。
肝细胞cAMP形成
实验过程
在TB缓冲液中小心清洗Lonza Walkersvill，Inc.提供的原代人肝细胞，并在37℃下用补加了100μM IBMX和0.1％酪蛋白的溶于TB缓冲液的肽孵育15分钟。添加至细胞之前，将肽稀释液预热至37℃。通过添加25μl冰冷的0.5M HCl来终止反应，在冰上孵育细胞60分钟。通过在以闪烁剂和抗cAMP抗体包被的96孔微滴定“闪板(FlashPlate)”中，将来自孔的25μl酸提取物添加至pH 6.2的75μl乙酸钠缓冲液来测定孔中cAMP的含量。向每孔中添加100μl10μCi[125I]cAMP溶液之后，在4℃过夜孵育该板，排空，并使用TopCount NXT中的程序“[125I]cAMP闪板10分钟”来计数结合至闪板上的[125I]cAMP的量。
在0.1～1000nM的浓度范围测试肽。
数据分析和统计
通过对cAMP标准曲线的外推来计算细胞所产生的cAMP的量。
使用Sigma Plot通过将cAMP数据拟合入下式来估计EC50值：
Figure BDA0000138581880000421
以下实施例进一步说明本发明。
C57BL/6J小鼠的肝重/体重
每天两次用化合物1和化合物11(以两个剂量：0.5和5nmol/kg)或载剂皮下处理小鼠2周。在整个研究中，每天记录体重，并将其用于施用以体重校正剂量的肽。处死的当天，暴露肝并称重。
实施例
实施例1：化合物的合成和肽的特性
合成实施例：
按上文所述，使用TentaGel S Ram树脂(1.17g；0.23mmol/g)和Fmoc化学，用CEM Liberty肽合成仪合成化合物9。在17位使用Fmoc-Lys(ivDde)-OH，并在肽骨架中使用假脯氨酸(pseudoproline)Fmoc-Phe-Thr(.Psi.Me，Me pro)-OH和Fmoc-Asp(OtBu)-Ser(.Psi.，Me，Me pro)-OH。在树脂中完成肽骨架之后，人工切除N端Fmoc基团，随后使用DCM中的Boc2O(226mg)和DIEA(54μl)进行Boc保护。随后用新鲜配制的水合肼/NMP(4％；2×15分钟)切除ivDde基团。返回CEM Liberty肽合成仪，将剩余的两个构建部分Fmoc-Glu-OtBu和十六烷酸添加至未保护的赖氨酸侧链。
按上文所述，从树脂上切除肽，以35ml/分钟的缓冲液A(0.1％TFA，aq.)和缓冲液B(0.1％TFA，90％MeCN，aq.)之混合物的流速，用Gemini-NX柱(5cm，10μm，C18)进行纯化。经47分钟用从25％至65％线性梯度的缓冲液B洗脱产品，通过级分收集器收集级分(9ml)。通过分析型HPLC和MS分析相关的级分，合并纯度超过95％的级分，并将其冷冻干燥成白色粉末。通过分析型HPLC测得72mg的产品具有97％的纯度，以MS测得质量为3697.05Da(计算值3696.97Da)。
实施例2：对GLP-1和胰高血糖素受体的效力
通过将表达hGlucagonR和hGLP-1R的细胞暴露于浓度递增的所示酰化化合物来估计GluGLP-1激动剂的效力，并按照方法部分的描述测量所形成的cAMP。
结果见表1：
表1.酰化化合物对GLP-1受体和胰高血糖素受体的EC50值
Figure BDA0000138581880000431
标记()的残基形成分子内内酰胺环。
表1a本发明的其他酰化化合物的EC50值
Figure BDA0000138581880000432
Figure BDA0000138581880000441
Figure BDA0000138581880000451
化合物28H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-E)-AAHDFVEWLLSA-NH2还可写成H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-αGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2。
实施例3：药代动力学筛选：
测定多种酰化化合物的药代动力学特性。表2中显示与(非酰化的)化合物1相比的所计算的T1/2值。
表2
  化合物   T1/2(h)
  1   0.23
  2   5.8
  5   5.3
  4   2.0＊
  6   4.8
  7   3.4
  9   2.4＊
  11   4.9
  12   6.0
  13   6.4
＊：仅使用两个时间点来计算T1/2。
与化合物1相比所有酰化化合物具有改善的T1/2。
化合物13的样品药代动力学特性显示于图1中。
实施例4：DIO小鼠中的口服葡萄糖耐量测试
在长期高脂饲喂的C57BL/6J小鼠中s.c.施用化合物11(10nmol/kg)21天对口服葡萄糖耐量的作用。使高脂饲喂的小鼠禁食，取初始血液样品来测定禁食血液葡萄糖水平(t＝0)。随后给予口服剂量的葡萄糖(1g/Kg，于5ml/kg中)，在t＝30分钟、t＝60分钟、t＝90分钟和t＝120分钟测量血液葡萄糖水平。化合物11显著改善葡萄糖耐受(两因素ANOVA)。数据表示为平均值±标准误。
实施例5：28天之后db/db小鼠中的HbA1c
以载剂或化合物7处理糖尿病(db/db)小鼠4周，测定收集自经处理小鼠的全血样品(20μl)中HbA1c(
Figure BDA0000138581880000461
application note：A1C-2)。结果见表3。通过从每只小鼠第4周时的HbA1c(％)中减去其在处理开始时的HbA1c(％)来计算ΔHbA1c(％)。用化合物7处理显著降低ΔHbA1c(％)。(P＝0.03；Students t检验)，与载剂相比。
实施例6：降低的体重
测定在长期高脂饲喂的C57BL/6J小鼠中s.c.施用化合物1121天对体重的作用。以化合物11(10nmol/kg)或载剂处理(一天两次；s.c.)高脂饮食(HFD)的雄性C57BL/6J小鼠。在整个研究中，每天记录体重并将其用于施用以体重校正剂量的肽。在图4中，数据显示为平均值±标准误。化合物11显著降低体重(p＜0.05)。
实施例7：总胆固醇和HDL/LDL比值
用载剂或化合物7处理饮食诱导肥胖(DIO)小鼠4周，从收集的血液样品中制备血浆。测定每个血浆样品中总胆固醇、LDL和HDL(
Figure BDA0000138581880000462
application note：CHOL2、HDLC3和LDL_C)，结果见图5和6。以化合物7处理显著(P＜0.0001，Students t检验)降低总胆固醇浓度(图5)并且显著(P＜0.0001，Students t检验)增加HDL/LDL比值(图6)。
实施例8：高脂饲喂的C57BL/6J小鼠中的体重增加。
在短期高脂饲喂的C57BL/6J小鼠中s.c.施用毒蜥外泌肽-4、化合物8、化合物3、化合物7、化合物11、化合物12和化合物610天的作用。处理(一天两次；s.c.)(0.5和5nmol/kg)(或用载剂)高脂饮食(HFD)的C57BL/6J雄性小鼠。在整个研究中，每天记录体重并将其用于施用以体重校正剂量的肽。在图7中，数据显示为平均值±标准误。
在这两个剂量(0.5和5nmol/kg)下，对照肽(毒蜥外泌肽-4)以及化合物8显著降低体重增加。在高剂量(5nmol/kg)而非低剂量(0.5nmol/kg)下，化合物3、化合物7、化合物11和化合物12显著降低体重增加(图7)。化合物6仅在低剂量(0.5nmol/kg)下显著降低体重增加。实施例9：在高脂饲喂C57BL/6J中，给药后2、4、6、8、10和12小时的口服葡萄糖耐量
使动物禁食4小时之后进行口服葡萄糖耐量测试(OGTT)。化合物7或载剂给药之后2、4、6、8、10和12小时，取初始血液样品(t＝-0分钟)。紧接着，给予口服剂量的葡萄糖(1g/kg)。在t＝15分钟、t＝30分钟、t＝60分钟和t＝90分钟测量BG水平。取血样之后，立即通过CO2麻醉然后颈椎脱位来处死所有动物。
该研究显示在高脂饲喂的C57BL/6J小鼠中，给药后2、4、6、8、10和12小时皮下施用化合物7(10nmol/kg)显著改善葡萄糖耐受(以口服葡萄糖耐受测试过程中降低的AUC来测量)。
实施例10：年轻清瘦的和年老肥胖的C57BL/6J小鼠中的食物摄取
高脂饮食饲喂C57BL/6J小鼠11天，并且高脂饮食饲喂C57BL/6J小鼠52周。
实验当天，称量小鼠，并在t＝0小时(8:00)和t＝12小时(20:00)通过s.c.注射毒蜥外泌肽-4、化合物7或载剂处理小鼠。处理之后立即(t＝0)将预先称重的食物引入给小鼠，并在之后t＝1、2、4、8、12和24小时通过称量剩余食物来测量累积食物摄取。
在年轻清瘦小鼠中，在0～4、0～8、0～12和0～24时间段，化合物7统计学显著性地(p＜0.05)减少食物摄取。在0～2、0～4、0～8、0～12和0～24时间段，毒蜥外泌肽-4统计学显著性地(p＜0.05)减少食物摄取。
在0～2、0～4、0～8、0～12和0～24时间段，在年老肥胖症小鼠中，化合物7统计学显著性地(p＜0.05)减少食物摄取。在全部时间段中，毒蜥外泌肽-4统计学显著性地(p＜0.05)减少食物摄取。
实施例11：在高脂饮食饲喂30周的小鼠中皮下施用GluGLP-1激动剂化合物113周对脂质的作用。
每天两次以载剂(PBS)、10nmol/kg毒蜥外泌肽-4或10nmol/kg化合物11处理在处理(s.c)之前经30周高脂饮食的小鼠3周对脂质的作用(图11)。测量对LDL、HDL和甘油三酯的作用(CHO：总胆固醇；HDL：高密度胆固醇；LDL：低密度胆固醇；TRIG：甘油三酯；HDL/LDL：HDL与LDL的比值)。
化合物11显著降低胆固醇、HDL、LDL(P＜0.001)和甘油三酯(P＜0.05)，而HDL/LDL的比值显著增加(p＜0.001)(图11)。HDL/LDL的比值被认为是心脏病的风险指标。该比值越高，心脏病发作或其他心血管问题的风险越低。
实施例12：化合物11对肝细胞cAMP形成的作用。
除了纯GLP-1激动剂毒蜥外泌肽-4和利拉鲁肽(liraglutide)外，所有受试肽对于GluR刺激的cAMP形成发挥完全激动剂的作用。从表格中可以观察到效力的排名顺序是：化合物1＞胰高血糖素＞化合物11＞胃泌酸调节素＞＞＞毒蜥外泌肽-4和利拉鲁肽(表9)。
最后，在高浓度下，未观察到EMAX cAMP应答的下调，这与在hGluRHEK293细胞中所观察到的结果相反。
表9.人原代培养物中胰高血糖素对cAMP形成的激动作用
Figure BDA0000138581880000491
实施例13：处理2周的C57健康对照小鼠的肝重
与非酰化的双效GluGLP-1激动剂化合物1相比，以长效酰化双效GluGLP-1激动剂(例如，化合物11)重复处理不产生肝大小的改变(增大或缩小)(图12)。
实施例14：db/db小鼠28天之后的HbA1c
以载剂或化合物11处理糖尿病(db/db)小鼠4周，测定收集自经处理小鼠的全血样品(20μl)中的HbA1c(
Figure BDA0000138581880000492
application note：A1C-2)。结果见图13。通过从第4周时每只小鼠的HbA1c(％)中减去其在处理开始时的HbA1c(％)来计算ΔHbA1c(％)。以化合物11的处理显著降低ΔHbA1c(％)。(P＝0.03；Students t检验)，与载剂相比。

Claims (50)

1.化合物，其具有式：
R1-Z-R2
其中R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
R2是OH或NH2；
以及Z是具有式I的肽
His-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-
Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala-X30；(I)
其中
X2选自Aib和Ser；
X12选自Lys、Arg或Leu；
X16选自Arg和X；
X17选自Arg和X；
X20选自Arg、His和X；
X21选自Asp和Glu；
X24选自Ala和X；
X27选自Leu和X；
X28选自Arg和X；
X30是X或不存在；
其中X16、X17、X20、X24、X27、X28和X30中的至少一个是X；
以及其中每个残基X独立地选自：Glu、Lys、Ser、Cys、Dbu、Dpr和Orn；
其中至少一个残基X的侧链与具有下式的亲脂取代基缀合：
(i)Z1，其中Z1是直接与所述X的侧链缀合的亲脂部分；或者
(ii)Z1Z2，其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，以及Z1通过Z2与所述X的侧链缀合；
前提是Z不是HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRA。
2.权利要求1的化合物，其中一个或更多个所述残基X独立地选自Lys、Glu和Cys。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中：
X16选自Glu、Lys和Ser；
X17选自Lys和Cys；
X20选自His、Lys、Arg和Cys；
X24选自Lys、Glu和Ala；
X27选自Leu和Lys；和/或
X28选自Ser、Arg和Lys。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中所述式I的肽包含一种或更多种以下残基组合：
X2是Aib以及X17是Lys；
X2是Aib以及X17是Cys；
X2是Aib以及X20是Cys；
X2是Aib以及X28是Lys；
X12是Arg以及X17是Lys；
X12是Leu以及X17是Lys；
X12是Lys以及X20是Lys；
X12是Lys以及X17是Lys；
X16是Lys以及X17是Lys；
X16是Ser以及X17是Lys；
X17是Lys以及X20是Lys；
X17是Lys以及X21是Asp；
X17是Lys以及X24是Glu；
X17是Lys以及X27是Leu；
X17是Lys以及X27是Lys；
X17是Lys以及X28是Ser；
X17是Lys以及X28是Arg；
X20是Lys以及X27是Leu；
X21是Asp以及X27是Leu；
X2是Aib，X12是Lys以及X16是Ser；
X12是Lys，X17是Lys以及X16是Ser；
X12是Arg，X17是Lys以及X16是Glu；
X16是Glu，X17是Lys以及X20是Lys；
X16是Ser，X21是Asp以及X24是Glu；
X17是Lys，X24是Glu以及X28是Arg；
X17是Lys，X24是Glu以及X28是Lys；
X17是Lys，X27是Leu以及X28是Ser；
X17是Lys，X27是Leu以及X28是Arg；
X20是Lys，X24是Glu以及X27是Leu；
X20是Lys，X27是Leu以及X28是Ser；
X20是Lys，X27是Leu以及X28是Arg；
X16是Ser，X20是His，X24是Glu以及X27是Leu；
X17是Lys，X20是His，X24是Glu以及X28是Ser；
X17是Lys，X20是Lys，X24是Glu以及X27是Leu；或
X17是Cys，X20是Lys，X24是Glu以及X27是Leu。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述式I的肽仅含有一个与所述亲脂取代基缀合的类型的氨基酸。
6.权利要求5的化合物，其中所述肽含有仅一个Lys残基、仅一个Cys残基或仅一个Glu残基，以及其中所述亲脂取代基与该残基缀合。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述式I的肽序列包含一个或更多个分子内桥。
8.权利要求7的化合物，其中所述分子内桥在两个氨基酸残基的侧链之间形成，所述两个氨基酸残基被式I的线性氨基酸序列中的3个氨基酸分隔开。
9.权利要求8的化合物，其中所述分子内桥在残基对16和20、17和21、20和24或者24和28的侧链之间形成。
10.权利要求7至9中任一项的化合物，其中所述分子内桥是盐桥或内酰胺环。
11.权利要求7至10中任一项的化合物，其中所述分子内桥涉及残基对，其中：
X16是Glu以及X20是Lys；
X16是Glu以及X20是Arg；
X16是Lys以及X20是Glu；或
X16是Arg以及X20是Glu；
X17是Arg以及X21是Glu；
X17是Lys以及X21是Glu；
X17是Arg以及X21是Asp；或
X17是Lys以及X21是Asp；
X20是Glu以及X24是Lys；
X20是Glu以及X24是Arg；
X20是Lys以及X24是Glu；或
X20是Arg以及X24是Glu；
X24是Glu以及X28是Lys；
X24是Glu以及X28是Arg；
X24是Lys以及X28是Glu；或
X24是Arg以及X28是Glu。
12.前述权利要求中任一项的化合物，其中X16、X17、X20和X28中的至少一个与亲脂取代基缀合。
13.权利要求1至10中任一项的化合物，其中X30不存在。
14.权利要求1至10中任一项的化合物，其中X30存在而且与亲脂取代基缀合。
15.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述化合物仅有一个亲脂取代基，其在16、17、20、24、27、28或30位，优选在16、17或20位，尤其是在17位。
16.权利要求1至14中任一项的化合物，其中所述化合物精确地具有两个亲脂取代基，每个取代基在16、17、20、24、27、28或30位中的一个位置。
17.权利要求16的化合物，其中所述化合物在以下位置具有亲脂取代基：16和17、16和20、16和24、16和27、16和28或者16和30；17和20、17和24、17和27、17和28或者17和30；20和24、20和27、20和28或者20和30；24和27、24和28或者24和30；27和28或者27和30；或者28和30。
18.权利要求1的化合物，其具有式：
R1-Z-R2
其中R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
R2是OH或NH2；
以及Z是具有式IIa的肽
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-
Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala；(IIa)
其中
X12选自Lys、Arg和Leu；
X16选自Ser和X；
X17是X；
X20选自His和X；
X21选自Asp和Glu；
X24选自Ala和Glu；
X28选自Ser、Lys和Arg；
以及其中每个残基X独立地选自Glu、Lys和Cys；
其中至少一个残基X的侧链与具有下式的亲脂取代基缀合：
(i)Z1，其中Z1是与所述X的侧链直接缀合的亲脂部分；或
(ii)Z1Z2，其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，以及Z1通过Z2与所述X的侧链缀合；
19.权利要求1的化合物，其具有式：
R1-Z-R2
其中R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
R2是OH或NH2；
以及Z是具有式IIb的肽
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-
Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala；(IIb)
其中
X12选自Lys、Arg和Leu；
X16选自Ser和X；
X17是X；
X20选自His和X；
X21选自Asp和Glu；
X24选自Ala和Glu；
X28选自Ser、Lys和Arg；
以及其中每个残基X独立地选自Glu、Lys和Cys；
其中至少一个残基X的侧链与具有下式的亲脂取代基缀合：
(i)Z1，其中Z1是与所述X的侧链直接缀合的亲脂部分；或
(ii)Z1Z2，其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，以及Z1通过Z2与所述X的侧链缀合；
前提是Z不是HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRA。
20.权利要求18的化合物，其具有式：
R1-Z-R2
其中R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
R2是OH或NH2；
以及Z是具有式IIIa的肽
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X21-Phe-
Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala；(IIIa)
其中
X12选自Lys和Arg；
X17是X；
X20选自His和X；
X21选自Asp和Glu；
X24选自Ala和Glu；
X28选自Ser、Lys和Arg；
以及其中每个残基X独立地选自Glu、Lys和Cys；
其中至少一个残基X的侧链与具有下式的亲脂取代基缀合：
(i)Z1，其中Z1是与所述X的侧链直接缀合的亲脂部分；或
(ii)Z1Z2，其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，以及Z1通过Z2与所述X的侧链缀合。
21.权利要求19的化合物，其具有式：
R1-Z-R2
其中R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
R2是OH或NH2；
以及Z是具有式IIIb的肽
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-X20-X2-1-Phe-
Val-X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala；(IIIb)
其中
X12选自Lys和Arg；
X17是X；
X20选自His和X；
X21选自Asp和Glu；
X24选自Ala和Glu；
X28选自Ser、Lys和Arg；
以及其中每个残基X独立地选自Glu、Lys和Cys；
其中至少一个残基X的侧链与具有下式的亲脂取代基缀合：
(i)Z1，其中Z1是与所述X的侧链直接缀合的亲脂部分；或
(ii)Z1Z2，其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，以及Z1通过Z2与所述X的侧链缀合；
前提是Z不是HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-γ-Glu)-AAHDFVEWLLRA。
22.权利要求20的化合物，其具有式：
R1-Z-R2
其中R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
R2是OH或NH2；
以及Z是具有式IVa的肽
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-X21-Phe-Val-
X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala；(IVa)
其中
X12选自Lys和Arg；
X17是X；
X21选自Asp和Glu；
X24选自Ala和Glu；
X28选自Ser、Lys和Arg；
其中X选自Glu、Lys和Cys；
以及其中X的侧链与具有下式的亲脂取代基缀合：
(i)Z1，其中Z1是与所述X的侧链直接缀合的亲脂部分；或
(ii)Z1Z2，其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，以及Z1通过Z2与所述X的侧链缀合。
23.权利要求21的化合物，其具有式：
R1-Z-R2
其中R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
R2是OH或NH2；
以及Z是具有式IVb的肽
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-X21-Phe-Val-
X24-Trp-Leu-Leu-X28-Ala；(IVb)
其中
X12选自Lys或Arg；
X17是X；
X21选自Asp和Glu；
X24选自Ala和Glu；
X28选自Ser、Lys和Arg；
其中X选自Glu、Lys和Cys；
以及其中X的侧链与具有下式的亲脂取代基缀合：
(i)Z1，其中Z1是与所述X的侧链直接缀合的亲脂部分；或
(ii)Z1Z2，其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，以及Z1通过Z2与所述X的侧链缀合；
前提是Z不是HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-γ-Glu)-AHDFVEWLLRA。
24.前述权利要求中任一项的化合物，其中所述式I的肽具有序列：
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLDKKAAHDFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLKRA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLKA；
HSQGTFTSDYSRYLDSKAAHDFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSLYLDSKAAHDFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRAK；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAK
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLKSA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVKWLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLDSCAAHDFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLDSCAAHDFVEWLLSA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAACDFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLDKSAAHDFVEWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAK；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAARDFVAWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVAWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLKA
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAKDFVAWLLSA
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVAWLLKA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDKKAAHDFVAWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSRYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVKWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSLYLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSCAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAACDFVEWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDK()KAAE()DFVEWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVE()WLLK()A
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAK()DFVE()WLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK()AAHE()FVEWLLKA；或
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK()AAKE()FVEWLLRA
。
25.前述权利要求中任一项的化合物，其包含具有以下序列的式I的肽：
HSQGTFTSDYSKYLDS-K＊-AAHDFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLD-K＊-KAAHDFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAA-K＊-DFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWL-K＊-RA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K＊-A；
HSQGTFTSDYSRYLDS-K＊-AAHDFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSLYLDS-K＊-AAHDFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLRA-K＊；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-K＊；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWL-K＊-SA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFV-K＊-WLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLDS-C＊-AAHDFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLDS-C＊-AAHDFVEWLLSA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAA-C＊-DFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLD-K＊-SAAHDFVEWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K＊-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA-K＊；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K＊-AARDFVAWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K＊-DFVAWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K＊-A；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K＊-AAHDFVEWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K＊-AAHDFVEWLLKA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K＊-DFVAWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAH DFVAWLL-K＊-A；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K＊-KAAHDFVAWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSRYLDS-K＊-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFV-K＊-WLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSLYLDS-K＊-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-C＊-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-C＊-DFVEWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-S＊-KAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDK()K＊AAE()DFVEWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYS KYLDSK＊AAH DFVE()WLLK()A
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK＊AAK()DFVE()WLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK()AAHE()FVEWLLK＊A；或
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSK()AAK＊E()FVEWLLRA。
其中“＊”表示亲脂取代基的位置。
26.前述权利要求中任一项的化合物，其中Z1包含具有10至24个C原子、10至22个C原子或10至20个C原子的烃链。
27.权利要求26的化合物，其中Z1是十二烷酰基、2-丁基辛酰基、十四烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基或二十烷酰基部分。
28.前述权利要求中任一项的化合物，其中Z2是或包含一个或更多个氨基酸残基。
29.权利要求28的化合物，其中Z2是γ-Glu、Glu、β-Ala或ε-Lys残基，或者3-氨基丙酰基、4-氨基丁酰基、8-氨基辛酰基或8-氨基-3，6-二氧杂辛酰基部分。
30.权利要求29的化合物，其中所述亲脂取代基选自十二烷酰基-γ-Glu、十六烷酰基-γ-Glu、十六烷酰基-Glu、十六烷酰基-[3-氨基丙酰基]、十六烷酰基-[8-氨基辛酰基]、十六烷酰基-ε-Lys、2-丁基辛酰基-γ-Glu、十八烷酰基-γ-Glu和十六烷酰基-[4-氨基丁酰基]。
31.权利要求30的化合物，其中Z具有式：
HSQGTFTSDYSKYLD-K(十六烷酰基-Y-Glu)-KAAHDFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWL-K(十六烷酰基-Y-Glu)-RA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAA-K(十六烷酰基-Y-Glu)-DFVEWLLRA；
HSQGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K(十六烷酰基-Y-Glu)-A；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-Y-Glu)-AAHDFVEWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-Y-Glu)-AARDFVAWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-Y-Glu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLL-K(十六烷酰基-Y-Glu)-A；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-Y-Glu)-AAHDFVEWLLKA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-Y-Glu)-AAAHDFVE()WLLK()A；
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-Y-Glu)-AAHDFVEWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K(十六烷酰基-Y-Glu)-DFVAWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十二烷酰基-Y-Glu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-[3-氨基丙酰基])-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-[8-氨基辛酰基])-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-ε-Lys)-AAHDFVEWLLSA；
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基)-AAHDFVEWLLSA；
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十八烷酰基-Y-Glu)-AAHDFVEWLLSA；
HSQGTFTSDYSKYLDS-K([2-丁基辛酰基]-Y-Glu)-AAHDFVEWLLSA；
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-[4-氨基丁酰基])-AAHDFVEWLLSA；
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十八烷酰基-Y-Glu)-AAHDFVEWLLSA；
HSQGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-E)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十八烷酰基-Y-Glu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K([2-丁基辛酰基]-Y-Glu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-[4-氨基丁酰基])-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十八烷酰基-Y-Glu)-AAHDFVEWLLSA；or
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-E)-AAHDFVEWLLSA；
其中标记“()”的残基参与分子内键。
32.权利要求30的化合物，其中Z具有式：
H-Aib-QGTFTSDYS-K(十六烷酰基-异Glu)-YLDSKAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K(十六烷酰基-异Glu)-KAAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAA-K(十六烷酰基-异Glu)-DFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSKAAHDFV-K(十六烷酰基-异Glu)-WLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-异Lys)-AARDFVAWLLRA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-异Glu)-AAKDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-AAHDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-异Glu)-AAHEFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-异Glu)-AAEDFVEWLLSA；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-异Glu)-AAHDFVEWLLEA.
33.化合物，其具有式：
R1-Z-R2
其中R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
R2是OH或NH2；
以及Z是具有式V的肽
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-
Glu-Trp-Leu-Leu-X28；(V)
其中
X17是X
X28是Ser或不存在；
其中X选自Glu、Lys和Cys；
以及其中X的侧链与具有下式的亲脂取代基缀合：
(i)Z1，其中Z1是与所述X的侧链直接缀合的亲脂部分；或
(ii)Z1Z2，其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，以及Z1通过Z2与所述X的侧链缀合。
34.权利要求33的化合物，其中Z具有式：
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-异Glu)-AAHDFVEWLLS；
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-异Glu)-AAHDFVEWLL；
35.化合物，其具有式：
R1-Z-R2
其中R1是H、C1-4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；
R2是OH或NH2；
以及Z是具有式VI的肽
His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-X17-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-
Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Ala；(VI)
其中
X17是X；
其中X选自Glu、Lys和Cys；
以及其中X的侧链与具有下式的亲脂取代基缀合：
(i)Z1，其中Z1是与所述X的侧链直接缀合的亲脂部分；或
(ii)Z1Z2，其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，以及Z1通过Z2与所述X的侧链缀合。
36.权利要求35的化合物，其中Z具有式：
H-Aib-EGTFTSDYSKYLDS-K(十六烷酰基-异Glu)-AAHDFVEWLLSA。
37.组合物，其包含与载体混合的权利要求1至36中任一项的化合物或者其盐或衍生物。
38.权利要求37的组合物，其中所述组合物是可药用组合物，以及所述载体是可药用载体。
39.权利要求1至36中任一项的化合物，其用于医学治疗方法中。
40.权利要求1至36中任一项的化合物，其用于防止体重增加或促进体重减轻。
41.权利要求1至36中任一项的化合物，其用于以下的方法中：提高循环葡萄糖水平、葡萄糖耐受和/或循环胆固醇水平，降低循环LDL水平，和/或增加HDL/LDL比值。
42.权利要求1至36中任一项的化合物，其用于治疗超重导致或以其为特征的病症的方法中，例如治疗和/或预防肥胖症、病态肥胖症、肥胖症相关炎症、肥胖症相关胆囊病、肥胖症引发的睡眠窒息、代谢综合征、糖尿病前期、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、I型糖尿病、高血压、致动脉粥样硬化性血脂异常、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病、中风或微血管疾病。
43.权利要求1至36中任一项的化合物在有此需要的个体中防止体重增加或促进体重减轻的用途。
44.权利要求1至36中任一项的化合物在以下方法中的用途：在有此需要的个体中提高循环葡萄糖水平、葡萄糖耐受和/或循环胆固醇水平，降低循环LDL水平，和/或增加HDL/LDL比值。
45.权利要求1至37中任一项的化合物在以下方法中的用途：在有此需要的个体中治疗超重导致或以其为特征的病症，例如治疗和/或预防肥胖症、病态肥胖症、肥胖症相关炎症、肥胖症相关胆囊病、肥胖症引发的睡眠窒息、糖尿病前期、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、I型糖尿病、高血压、致动脉粥样硬化性血脂异常、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病、中风或微血管疾病。
46.权利要求39至45中任一项的化合物、用途或方法，其中所述化合物作为联合治疗的一部分与用于治疗糖尿病、肥胖症、血脂异常或高血压的药剂一起施用。
47.权利要求46的化合物、用途或方法，其中所述用于治疗糖尿病的药剂是二甲双胍、磺酰脲、格列奈类、DPP-IV抑制剂、格列酮类、胰岛素或胰岛素类似物。
48.权利要求46的化合物、用途或方法，其中所述用于治疗肥胖症的药剂是胰高血糖素样肽受体1激动剂、肽YY或其类似物、大麻素受体1拮抗剂、酯酶抑制剂、黑素皮质素受体4激动剂或黑色素浓集激素受体1拮抗剂。
49.权利要求46的化合物、用途或方法，其中所述用于治疗高血压的药剂是血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、利尿剂、β-阻断剂或钙通道阻断剂。
50.权利要求46的化合物、用途或方法，其中所述用于治疗血脂异常的药剂是他汀类、贝特类、烟酸类和/或胆固醇吸收抑制剂。
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