BR112020013082A2 - derivados de oxadiazolopiridina benzil-, (piridin-3-il)metil- ou (piridin-4-il)metil- substituídos como inibidores de grelina o-acil transferase (goat) - Google Patents

Abstract

A presente invenção se refere a compostos de fórmula geral I, I em que os grupos R1 e R2 são definidos de acordo com a reivindicação 1, os quais têm propriedades farmacológicas valiosas, em particular ligação à grelina O-acil transferase (GOAT) e modulação de sua atividade. Os compostos são adequados para o tratamento e prevenção de doenças que podem ser influenciadas por este receptor, tais como doenças metabólicas, em particular obesidade.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE OXADIAZOLOPIRIDINA BENZIL-, (PIRIDIN-3- IDMETIL- OU (PIRIDIN-ILIMETIL- SUBSTITUÍDOS COMO INIBIDORES DE GRELINA O-ACIL TRANSFERASE (GOAT)". Campo da Invenção

[001] A presente invenção se refere a novos derivados da oxadiazolopiridina, os quais são inibidores de grelina O-acil transferase (GOAT), a processos para sua preparação, a composições farmacêuticas que contêm estes compostos e ao seu uso médico na profilaxia e/ou tratamento de doenças que podem ser influenciadas pela modulação da função de grelina O-acil transferase (GOAT). Particularmente, as composições farmacêuticas da invenção são adequadas para a profilaxia e/ou terapia de doenças metabólicas, tal como obesidade incluindo, dentre outras, obesidade em pacientes que sofrem da síndrome de Prader-Willi (SPW), resistência à insulina e diabetes, particularmente diabetes de tipo 2. Antecedentes da Invenção

[002] A grelina O-acil transferase (GOAT) é um membro da família de proteínas O-acil transferase ligada à membrana (MBOAT) e a única enzima em seres humanos capaz de promover uma reação de acilação no hormônio peptídico grelina. Ao ligar um ácido graxo de cadeia média à posição Serina-3 do peptídeo de 28 aminoácidos, a GOAT converte grelina não acilada (UAG) em grelina acilada (AG), a qual é o ligante natural do receptor de grelihna GHSR1a (receptor secretagogo de hormônio do crescimento 1a). O receptor de grelina é expresso em várias áreas do cérebro envolvidas na homeostase energética. A ativação do receptor pela AG resulta na estimulação de vias neuronais, levando ao aumento da ingestão de alimentos, deposição de gordura e ganho de peso, ligando o sistema da grelina à obesidade. Nos seres humanos, a AG no plasma atinge o pico imediatamente antes das refeições e diminui em resposta à ingestão de alimentos (D.E. Cummings et al., Diabetes (2001) 50(8), 1714-1719). Foi demonstrado que a infusão de AG aumenta a ingestão de alimentos em indivíduos magros e obesos (M.R. Druce et al., Int. J. Obes. (2005), 29(9), 1130- 1136). Até o momento, nenhum receptor foi identificado para a UAG, mas foi mostrado que tem efeitos antagônicos funcionais à AG pelo menos em relação às suas propriedades metabólicas (W. Zhang et al., Endocrinology (2008) 149 (9), 4710-4716). Uma vez que um inibidor de GOAT diminuiria substancialmente o nível do ligante AG ao GHSR1a e aumentaria concomitantemente o antagonista funcional UAG, ele seria útil para o tratamento de obesidade como um complemento de uma dieta de baixas calorias e aumento da atividade física para o controle de peso crônico.

[003] A fome insaciável e obesidade grave são características da Síndrome de Prader-Willi (SPW), uma doença órfã causada geneticamente com uma patologia complexa. Os níveis de AG no plasma de indivíduos com SPW são elevados e as proporções AG/UAG aumentam, sugerindo uma relação causal (N. Wierup et al., Regulatory Peptides (2002) 107, 63-69; R.J. Kuppens et al., Endocrine (2015) 50(3), 633-642). Portanto, os inibidores de GOAT podem ser eficazes na redução do comportamento alimentar e do peso corporal em pacientes com SPW, melhorando uma carga importante que afeta os pacientes e suas famílias.

[004] Além disso, o sistema de grelina parece desempenhar um papel importante na homeostase da glicose. A administração de AG em seres humanos leva à supressão da secreção de insulina induzida pela glicose e a um aumento na glicose plasmática. A infusão da UAG é capaz de neutralizar o efeito hiperglicêmico da AG (F. Broglio et al., J. Cl. Endocrinol. Metab. (2004) 89, 3062-3065). A expressão de GOAT, grelina e GHSR1a nas ilhotas pancreáticas humanas sugere um papel parácrino na secreção de insulina (A. DelParigi et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2002) 87 (12), 5461-5464). Além disso, a UAG promove a sobrevivência de células B pancreáticas e de ilhotas humanas in vitro (R. Granata et al., Endocrinology (2007) 148 (2), 512-529) e previne o diabetes em ratos tratados com estreptozotocina (R. Granata et al., J. Med. Chem. (2012) 55 (6), 2585-2596). Assim, espera-se que O tratamento com um inibidor de GOAT melhore a homeostase da glicose em pacientes com diabetes de tipo 2 ou obesos com tolerância reduzida à glicose. Objetivo da Presente Invenção

[005] O objetivo da presente invenção é fornecer novos compostos, daqui em diante descritos como compostos de Fórmula |, em particular novos derivados de oxadiazolopiridina, os quais são ativos em relação à grelina O-acil transferase (GOAT), especialmente são Inibidores de grelina O-acil transferase (GOAT).

[006] Um outro objetivo da presente invenção é fornecer novos compostos, em particular derivados de oxadiazolopiridina, os quais têm um efeito inibidor sobre a grelina O-acil transferase (GOAT) in vitro e/ou in vivo e têm propriedades farmacológicas e farmacocinéticas adequadas para usá-los como medicamentos.

[007] Um outro objetivo da presente invenção é fornecer inibidores eficazes de grelina O-acil transferase (GOAT), em particular para o tratamento de transtornos metabólicos, para obesidade incluindo, dentre outros, obesidade em pacientes que sofrem de Síndrome de Prader-Willi (Resistência à insulina e diabetes, em particular diabetes mellitus de tipo 2).

[008] Um outro objetivo da presente invenção é fornecer métodos para o tratamento de uma doença ou condição mediada pela inibição de grelina O-acil transferase (GOAT) em um paciente.

[009] Um outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção.

[0010] Um outro objetivo da presente invenção é fornecer uma combinação de pelo menos um composto de acordo com a invenção com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

[0011] Outros objetivos da presente invenção se tornarão evidentes para aqueles versados na técnica pela descrição anterior aqui e a seguir e pelos exemplos.

[0012] Inibidores de grelina O-acil transferase (GOAT) são conhecidos na técnica; consulte, por exemplo, os compostos descritos nos documentos WO 2013/125732 e WO 2015/073281. Os derivados de oxadiazolopiridina da presente invenção são estruturalmente bastante diferentes e podem conferir diversas vantagens, tais como potência aprimorada, alta estabilidade metabólica e/ou química, alta seletividade e tolerabilidade, solubilidade aprimorada, capacidade de atravessar a barreira hematoencetfálica e a possibilidade para formar sais estáveis. Sumário da Invenção

[0013] Em um primeiro aspecto, a invenção se refere a um composto de Fórmula NH, [ND > ;

RR

[0014] em que

[0015] R' é selecionado a partir do grupo R'-G1 que consiste em CI, Br, CN, CH3 e -N(CH;3)>,

[0016] em que o grupo CH;3 é opcionalmente substituído por 1-3 F ou por um OH;

[0017] R? é selecionado a partir do grupo R2-G1 que consiste em:

[0018] a” um grupo fenila,y prridin-3-la ou piridin-4-ila opcionalmente substituído por 1-3 substituintes Rº selecionados independentemente uns dos outros a partir do grupo R$-G1 que consiste em F, Cl, Br, |, CN, C1-6-alquila, C3-7-cicloalquila, OH, -O-(C1-6-alquila), -O-(C1-3-alquil)-(C3-7-cicloalquila), -O-(C1-3-alquil)-heterociclila, -O-(C3-7- cicloalquila), -O-heterociclila, -S-(C1-3-alquila), -SO-(C1-3-alquila), -SO>z- (C1-3-alquila), -C(=O)-NRNIRN2, -C(=0)OH, -C(=0)-O-(Ci4-alquila) e -N=S(=O)(C1-3-alquyl)? e heteroarila,

[0019] em que RYº é selecionado a partir do grupo RN|-G1 que consiste em H, C1-.6-alquila, -(C1-3-alquil)-(Ca-7-cicloalquila), -(C1-3-alqui!)- heterociclila, -(C1-3-alquil)-heteroarila, Ca-7-cicloalquila, heterociclila e heteroarila;

[0020] e RN? é selecionado a partir do grupo RN2-G1 que consiste em H e C1,4-alquila, e

[0021] em que cada grupo alquila é opcionalmente substituído por 1-3 F ou por um OH, CN, COOH ou —C(=O)-NH>;

[0022] em que cada grupo cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou dois F e/ou por um CN, COOH, —C(=O)-NH>2 ou -CH;, o qual é opcionalmente substituído por 1-3 F ou por um OH;

[0023] em que cada grupo heterociclila é selecionado a partir um grupo cicloalquila de 4-7 elementos mono- ou espirocíclico, no qual 1, 2 ou 3 grupos CH7 são independentemente uns dos outros substituídos por O, S, NH ou C=O, e

[0024] em que cada grupo heterociclila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente uns dos outros a partir F, CN, OH e C13-alquila,

[0025] em que cada grupo heteroarila é selecionado a partir um ciclo aromático de 5 elementos que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir N, O e S ou de um ciclo aromático de 6 elementos que contém 1 ou 2Ne

[0026] em que cada grupo heteroarila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente uns dos outros a partir um grupo que consiste em F, CN e C1-3-alquila, o qual é opcionalmente substituído por um ou mais F;

[0027] b) uma heteroarila bicíclica selecionada a partir do grupo que consiste em: — N —N Um US : ; ; N ; N 8 * O —N SS LT?

[0028] os quais são, cada um, opcionalmente substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em Cl, C1-3- alquila, ciclopropila, -O-(C1.3-alquila-)) — -C(=0)-O-(Ci4-alguila) e heteroarila,

[0029] em que cada grupo alquila é opcionalmente substituído por 1-3 F;

[0030] em que cada grupo heteroarila é selecionado a partir um ciclo aromático de 5 elementos que contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir N Oe S; e

[0031] em que cada grupo heteroarila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos CH;3 ou por um grupo CN;

[0032] em que cada um dos grupos alquila supracitados pode ser substituído por um ou mais F

[0033] as isoformas, tautômeros, estereoisômeros, metabolitos, profármacos, solvatos, hidratos e sais do mesmo, particularmente os sais fisiologicamente aceitáveis do mesmo com ácidos ou bases inorgânicas ou orgânicas, ou combinações dos mesmos

[0034] A extensão -Gn usada nas definições se destina a identificar o gênero n do respectivo substituinte. Por exemplo, R-G1 define o gênero 1 do substituinte R

[0035] A expressão "opcionalmente substituído por 1 ou mais átomos de F" significa que nenhum ou um até sucessivamente todos os átomos de H ligados a átomos de carbono do respectivo grupo ou subunidade podem ser substituídos por átomos de F, de preferência 1a 5 átomos de H ou, mais preferivelmente, 1 a 3 átomos de H podem ser substituídos por átomos de F.

[0036] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos de Fórmula geral | ou um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos de acordo com a invenção, opcionalmente em conjunto com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.

[0037] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de doenças ou condições mediadas pela inibição de grelina O-acil transferase (GOAT) em um paciente que precisa da mesma, caracterizado pelo fato de que um composto de Fórmula geral | ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado ao paciente.

[0038] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um método para o tratamento de uma doença ou transtorno metabólico, tal como obesidade incluindo, dentre outros, obesidade em pacientes que sofrem de Síndrome de Prader-Willi, resistência à insulina e diabetes, em particular diabetes mellitus de tipo 2, em um paciente que precisa do mesmo, caracterizado por ser administrada ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula geral | ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0039] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido o uso de um composto da Fórmula geral | ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para um método terapêutico, conforme descrito anteriormente e a seguir.

[0040] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da Fórmula geral | ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em um método terapêutico conforme descrito anteriormente e a seguir.

[0041] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de uma doença ou condição mediada pela inibição de grelina O-acil transferase (GOAT) em um paciente que inclui a etapa de administrar ao paciente que precisa de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula geral | ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

[0042] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere ao uso de um composto da Fórmula geral | ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais para o tratamento de doenças ou condições mediadas pela inibição de grelina O-acil transferase (GOAT).

[0043] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a Fórmula geral | ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, opcionalmente em conjunto com um ou mais veículos inertes e/ou diluentes.

[0044] Outros aspectos da invenção se tornarão evidentes para aqueles versados na técnica a partir do relatório descritivo e da parte experimental, conforme descrito anteriormente e a seguir. Descrição Detalhada

[0045] A menos que indicado de outra forma, os grupos, resíduos, substituintes e, particularmente R' e R?, são definidos conforme anteriormente e a seguir. Se resíduos, substituintes ou grupos ocorrem várias vezes em um composto, eles podem ter o mesmo ou um significado diferente. Alguns significados preferidos de grupos individuais e substituintes dos compostos de acordo com a invenção serão fornecidos a seguir. Qualquer uma de tais definições pode ser combinada entre si.

[0046] R:

[0047] R*-G1:

[0048] O grupo R' é, de preferência, selecionado a partir do grupo R!-G1 conforme definido anteriormente.

[0049] R'-G2:

[0050] Em uma modalidade, o grupo R' é selecionado a partir do grupo R!-G2 que consiste em Cl, Br, CN, CH3, -CH2F, -CHF2, CF3, -CH2O0H e -N(CH;3)2.

[0051] R'-G3:

[0052] Em outra modalidade, o grupo R* é selecionado a partir do grupo R!-G3 que consiste em Cl, CH3, -CH2F, -CHF2 e CF3.

[0053] R'-G4:

[0054] Em outra modalidade, o grupo R* é selecionado a partir do grupo R1-G4 que consiste em -CH3 e Cl.

[0055] R'-G5:

[0056] Em outra modalidade, o grupo R' é selecionado a partir do grupo R!-G5 que consiste em CHsz.

[0057] R'-G6:

[0058] Em outra modalidade, o grupo R* é selecionado a partir do grupo R*-G6 que consiste em Cl.

[0059] Rº

[0060] R?-G1:

[0061] O grupo R? é, de preferência, selecionado a partir do grupo R2-G1 conforme definido anteriormente.

[0062] R?º-G1a:

[0063] Em outra modalidade, o grupo R? é selecionado independentemente uns dos outros a partir do grupo R2-=G1a que consiste em:

[0064] a) um grupo fenila, piridin-3-ila ou piridin-4-ila opcionalmente substituído por 1-3 substituintes Rº selecionados independentemente uns dos outros a partir do grupo Rº-G1 que consiste em F, CI, Br, |, CN, C1.-6-alquila, Ca-7-cicloalquila, OH, -O-(C1-.6-alquila), -O-(C1-3-alquil!)-(C3-7- cicloalquila), -O-(C1-3-alquil)-heterociclila, -O-(Ca-7-cicloalquila), -O- heterociclila, -S-(C1-3-alquila), -SO-(C1-3-alguila), -SO>2-(C1-3-alquila), -C(=O)-NRNIRN2, -C(=0) OH, -C(=0)-O-(C1.1--alquila) e -N=S(=O0)(C1-3- alquila)? e heteroarila,

[0065] em que RYº é selecionado a partir do grupo RN/-G1 que consiste em H, C1.6-alquila, -(C1-3-alquil)-(Ca-7-cicloalquila), -(C1-3-alqui!)- heterociclila, -(C1-3-alquil)-heteroarila, Ca 7-cicloalquila, heterociclila e heteroarila;

[0066] e RN? é selecionado a partir do grupo RN2-G1 que consiste em H e Ci,4-alquila, e

[0067] em que cada grupo alquila é opcionalmente substituído por 1-3 F ou por um OH, CN, COOH ou -C(=O)-NH>;

[0068] em que cada grupo cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou dois F e/ou por um CN, COOH, -C(=O)-NH>2 ou —-CH;, o qual é opcionalmente substituído por 1-3 F ou por um OH;

[0069] em que cada grupo heterociclila é selecionado a partir um grupo cicloalquila de 4-7 elementos mono- ou espirocíclico, no qual 1, 2 ou 3 CH7z-groups são independentemente uns dos outros substituídos por O, S, NH ou C=O, e

[0070] em que cada grupo heterociclila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente uns dos outros a partir F, CN, OH e C1-3-alquila,

[0071] em que cada grupo heteroarila é selecionado a partir um ciclo aromático de 5 elementos que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir N, O e S ou de um ciclo aromático de 6 elementos que contém 1 ou 2N e

[0072] em que cada grupo heteroarila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente uns dos outros a partir um grupo que consiste em F, CN e C1-3-alquila, o qual é opcionalmente substituído por um ou mais F;

[0073] b) uma heteroarila bicíclica selecionada a partir do grupo que consiste em: —N —N Um US :

DUO TO : Á = OS o ,

NAN IN TOO N N

[0074] os quais são, cada um, opcionalmente substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em Cl, C1-3- alquila, ciclopropila, -O-(C1-3-alquil-), -C(=0)-O-(C14-alquila) e heteroarila,

[0075] em que cada grupo alquila é opcionalmente substituído por 1-3 F;

[0076] em que cada grupo heteroarila é selecionado a partir um ciclo aromático de 5 elementos que contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir N Oe S; e

[0077] em que cada grupo heteroarila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos CH;3 ou por um grupo CN.

[0078] R?-G2:

[0079] Em outra modalidade, o grupo R? é selecionado independentemente uns dos outros a partir do grupo R2-G2 que consiste em:

[0080] al) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1-3 substituintes R$ selecionados independentemente uns dos outros a partir do grupo R?-G2 que consiste em F, CI, Br, |, CN, C1.6-alquila, OH, -O-(C1-6-alquila-), -O-(C1-3-alquil)-(C3-7-cicloalquila), -O-heterociclila, -S- (C1-3-alquila), -SO-(C1-3-alquila), -SO2-(C1-3-alquila), -C(=O)-NRNIRN2, -C(=0)OH, -C(=0)-O-(C1-1+-alquila) e -N=S(=O0)(C1-3-alquila)>;

[0081] em que RNº é selecionado a partir do grupo RN/-G2 que consiste em H, C1.6-alquila, -(C1-3-alquil)-(C3-7-cicloalquila), -(C1-3-alquil)- heterociclila, -(C1-3-alquil)-heteroarila, C3-7-cicloalquila, heterocíclila e heteroarila;

[0082] e RX? é selecionado a partir do grupo RN2-G2 que consiste em H e Ci4-alquila, e

[0083] em que cada grupo alquila é opcionalmente substituído por 1-3 F ou por um OH ou CN;

[0084] em que cada grupo cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou dois F ou por um —CH;, o qual é opcionalmente substituído por 1-3 F ou por um OH;

[0085] em que cada grupo heterociclila é selecionado a partir um grupo cicloalquila de 4-7 elementos mono- ou espirocíclico, no qual 1, 2 ou 3 grupo CH> são independentemente uns dos outros substituídos por O, S, NH ou C=O, e

[0086] em que cada grupo heterociclila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente uns dos outros a partir F, OH e C1-3-alquila,

[0087] em que cada grupo heteroarila é selecionado a partir um ciclo aromático de 5 elementos que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir N, O e S ou de um ciclo aromático de 6 elementos que contém 1 ou 2Ne

[0088] em que cada grupo heteroarila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente uns dos outros a partir um grupo que consiste em F, CN e C1-3-alquila, o qual é opcionalmente substituído por um ou mais F;

[0089] a2) um grupo piridin-3-ila ou piridin-4-ila opcionalmente substituído por 1-3 substituintes R?º selecionados independentemente uns dos outros a partir do grupo R?-G3 que consiste em F, CI, Br, |, CN, C1-6-alquila, Ca-7-cicloalquila, OH, -O-(C1-6-alquila), -O-(C1-3-alqui!)-(C3-7- cicloalquila), -O-(C1-3-alquil)-heterociclila, -O-(Ca-7-cicloalquila), -O- heterociclila e heteroarila,

[0090] em que cada grupo alquila é opcionalmente substituído por 1-3 F ou por um OH, CN, COOH ou -C(=O)-NH>;

[0091] em que cada grupo cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou dois F e/ou por um CN, COOH, -C(=O)-NH>2 ou -CH;, o qual é opcionalmente substituído por 1-3 F ou por um OH;

[0092] em que cada grupo heterociíclila é selecionado a partir um grupo cicloalquila de 4-7 elementos mono- ou espirocíclico, no qual 1, 2 ou 3 grupos CH>2 são independentemente uns dos outros substituídos por O, S, NH ou C=O, e

[0093] em que cada grupo heterociclila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente uns dos outros a partir CN e C1.3-alquila,

[0094] em que cada grupo heteroarila é selecionado a partir um ciclo aromático de 5 elementos que contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir N Oe Se

[0095] em que cada grupo heteroarila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente uns dos outros a partir um grupo que consiste em CN e C1.3-alquila, o qual é opcionalmente substituído por um ou mais F; ou

[0096] b) uma heteroarila bicíclica selecionada a partir do grupo que consiste em:

= N —N A ÃO, : : ZA SN NS o , * O —N NX CT?

[0097] os quais são, cada um, opcionalmente substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em Cl, C1-3- alquila, — ciclopropila, — -O-(C1-3-alquila-), -C(=0)-O-(C14-alquila)). e heteroarila,

[0098] em que cada grupo alquila é opcionalmente substituído por 1-3 F;

[0099] em que cada grupo heteroarila é selecionado a partir um ciclo aromático de 5 elementos que contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir N, Oe S; e

[00100] em que cada grupo heteroarila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos CH;3 ou por um grupo CN.

[00101] R?º-G2a:

[00102] Em outra modalidade, o grupo R? é selecionado independentemente uns dos outros a partir do grupo R2-G2a que consiste em:

[00103] a1l) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1-3 substituintes Rº selecionados independentemente uns dos outros a partir do grupo R?-G2 que consiste em F, CI, Br, |, CN, C1.6-alquila, OH, -O-(C1-6-alquila-), -O-(C1-3-alquil)-(C3-7-cicloalquila), -O-heterociclila, -S- (C13-alquila), -SO-(C1.3-alquila), -SO2-(C1-3-alquila), -C(=O)-NRNIRN?, -C(=0)OH, -C(=0)-O-(C1-4-alquila) e -N=S(=O0)(C1-3-alquila)2;

[00104] em que RN! é selecionado a partir do grupo RN-G2 que consiste em H, C1-6-alquila, -(C1-3-alqui!)-(C3-7-cicloalquila), -(C1-3-alqui!)-

heterociclila, -(C1-3-alquil)-heteroarila, Cz3-7-cicloalquila, heterociclila e heteroarila;

[00105] eRMWY é selecionado a partir do grupo RN2-G2 que consiste em H e Ci4-alquila, e

[00106] em que cada grupo alquila é opcionalmente substituído por 1-3 F ou por um OH ou CN;

[00107] em que cada grupo cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou dois F ou por um —CH;, o qual é opcionalmente substituído por 1-3 F ou por um OH;

[00108] em que cada grupo heterociclila é selecionado a partir um grupo cicloalquila de 4-7 elementos mono- ou espirocíclico, no qual 1, 2 ou 3 grupos CH7 são independentemente uns dos outros substituídos por O, S, NH ou C=O, e

[00109] em que cada grupo heterociclila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente uns dos outros a partir F, OH e C1-3-alquila,

[00110] emque cada grupo heteroarila é selecionado a partir um ciclo aromático de 5 elementos que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir N, O e S ou de um ciclo aromático de 6 elementos que contém 1 ou 2Ne

[00111] em que cada grupo heteroarila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente uns dos outros a partir um grupo que consiste em F, CN e C1.3-alguila, o qual é opcionalmente substituído por um ou mais F;

[00112] a2) um grupo piridin-3-ila ou piridin-4-ila opcionalmente substituído por 1-3 substituintes R?º selecionados independentemente uns dos outros a partir do grupo R?-G3 que consiste em F, CI, Br, |, CN, C1-6-alquila, Ca-7-cicloalquila, OH, -O-(C1-6-alquila), -O-(C1-3-alquil)-(C3-7- cicloalquila), -O-(C1-3-alquil)-heterociclila, -O-(Ca-7-cicloalquila), -O- heterociclila e heteroarila,

[00113] em que cada grupo alquila é opcionalmente substituído por 1-3 F ou por um OH, CN, COOH ou -C(=O)-NH>;

[00114] em que cada grupo cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou dois F e/ou por um CN, COOH, —C(=O)-NH>2 ou -CH;, o qual é opcionalmente substituído por 1-3 F ou por um OH;

[00115] em que cada grupo heterociclila é selecionado a partir um grupo cicloalquila de 4-7 elementos mono- ou espirocíclico, no qual 1, 2 ou 3 CH7z-groups são independentemente uns dos outros substituídos por O, S, NH ou C=O, e

[00116] em que cada grupo heterociclila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente uns dos outros a partir CN e C1.3-alquila,

[00117] emque cada grupo heteroarila é selecionado a partir um ciclo aromático de 5 elementos que contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir N Oe Se

[00118] em que cada grupo heteroarila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente uns dos outros a partir um grupo que consiste em CN e C1-3-alquila, o qual é opcionalmente substituído por um ou mais F; ou

[00119] b)uma heteroarila bicíclica selecionada a partir do grupo que consiste em: — N —N de US Jd =

TO CO RW N SW N ;

[00120] os quais são, cada um, opcionalmente substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em Cl, C1-3- alquila, ciclopropila, -O-(C1-3-alquil-), -C(=0)-O-(C14-alquila) e heteroarila,

[00121] em que cada grupo alquila é opcionalmente substituído por 1-3 F;

[00122] emque cada grupo heteroarila é selecionado a partir um ciclo aromático de 5 elementos que contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir Oe S; e

[00123] em que cada grupo heteroarila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos CH;3 ou por um grupo CN.

[00124] Rº-G3a:

[00125] Em outra modalidade, o grupo R? é selecionado independentemente uns dos outros a partir do grupo R2-G3a que consiste em:

[00126] um grupo fenila opcionalmente substituído por 1-3 substituintes Rº selecionados independentemente uns dos outros a partir do grupo R?-G4 que consiste em F, CI, Br, I, CN, CH3, OH, -O-(C1-4- alquila), -O-(CH>2)-ciclopropila, -O-heterociclila, -S-CH3, -SO-CH3, -SO2- CH, -C(=O)-NRNIRN2, -C(=0) OH, -C(=0)-O-CH;3 e -N=S(=O0)(CHs3)>;

[00127] em que RY' é selecionado a partir do grupo RN!-G3a que consiste em H, C1-5-alquila, -CH2a-ciclopropila, -CH2-heterociclila, -CH2- heteroarila, ciclopropila, heterociclila e heteroarila;

[00128] eRMY é selecionado a partir do grupo RN2-G3a que consiste em H e CH3, e

[00129] em que cada grupo alquila dentro dos substituintes de R?, dentro de RNº e dentro de RN? é opcionalmente substituído por 1-3 F ou por um OH ou CN;

[00130] em que cada grupo ciclopropila dentro dos substituintes de R? e dentro de RNº é opcionalmente substituído por um ou dois F ou por um —CH;, o qual é opcionalmente substituído por 1-3 F ou por um OH;

[00131] em que cada grupo heterociclila é selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, piperidinila, oxetanila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila e morfolinila, em que um grupo CH? é opcionalmente substituído por C=O, e/ou em que cada grupo heterociclila é opcionalmente substituído por um grupo CHsz,

[00132] em que cada grupo heteroarila é selecionado a partir do grupo que consiste em pirazolila, triazolila, piridazinila e pirazinila, em que cada grupo heteroarila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir CF3 e CH.

[00133] O grupo fenila de R? é, de preferência, substituído por 1 ou 2 dos grupos R? supracitados.

[00134] De preferência, o grupo fenila de R? é substituído na posição 3 e/ou 4.

[00135] R2-G3b:

[00136] Em outra modalidade, o grupo R? é selecionado independentemente uns dos outros a partir do grupo R2-G3b que consiste em: . Xe . SE e ;

[00137] o qual pode ser substituído por 1 ou 2 substituintes R3 selecionados independentemente uns dos outros a partir do grupo R*- G5 que consiste em: F, Cl, Br, 1, CN, C1.6-alquila, Ca.e-cicloalquila, -O- CH3, -O-CH>-ciclpropila, = -O-CH>a-heterociclila, -O-ciclobutila, -O- heterociclila e heteroarila,

[00138] em que cada grupo alquila é opcionalmente substituído por 1-3 F ou por um CN, COOH ou —C(=O)-NH>;

[00139] em que cada grupo cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou dois F e/ou por um CN, COOH ou —C(=O)-NH>;

[00140] em que cada grupo heterociclila é selecionado a partir do grupo que consiste em oxetanila, tetra-hidrofuranila e tetra-hidropiranila, os quais podem ser, cada um, substituídos por um CN ou CH,

[00141] em que cada grupo heteroarila é selecionado a partir do grupo que consiste em furanila, pirazolila, imidazolila, tienila, oxazolila e isoxazolila, em que cada grupo heteroarila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente uns dos outros a partir CN, CF3 e CHsz.

[00142] R?º-G4a:

[00143] Em outra modalidade, o grupo R? é selecionado independentemente uns dos outros a partir do grupo R2-G4a que consiste em:

[00144] um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes Rº selecionados independentemente uns dos outros a partir do grupo R?-G6 que consiste em F, CI, Br, |, CN, CH3, OH, -O- CH3, -O-(CH>2)-ciclopropila, -O-heterociclila e -C(=O)-NRNIRN2?:

[00145] em que RY! é selecionado a partir do grupo RN/-G4a que consiste em H e C1.5-alquila;

[00146] eRY é selecionado a partir do grupo RN2-G4a que consiste em H e CH3, e

[00147] em que cada grupo alquila dentro dos substituintes de R?, dentro de RNº e dentro de RNº é opcionalmente substituído por 1-3 F;

[00148] em que cada grupo ciclopropila é opcionalmente substituído por um ou dois F ou por um -CH3 ou CF3;

[00149] em que cada grupo heterociclila é selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila e piperidinila, em que um grupo CH2 é opcionalmente substituído por C=O, e/ou em que cada grupo heterociclila é opcionalmente substituído por um grupo CHsz.

[00150] De preferência, o grupo fenila de R? é substituído na posição 3 e/ou 4.

[00151] R?-G4b:

[00152] Em outra modalidade, o grupo R? é selecionado independentemente uns dos outros a partir do grupo R2-G4b que consiste em:

. *

O

[00153] o qual pode ser substituído por 1 substituinte R3 selecionados a partir do grupo R3-G7 que consiste em: F, CI, Br, |, CN, C1.5-alquila, Ca.s-cicloalquila, -O-CH3, -O-CH>-ciclpropila, -O-CH2- heterociclila, -O-heterociclila e heteroarila,

[00154] em que cada grupo alquila é opcionalmente substituído por 1-3 F ou por um CN, COOH ou —C(=O)-NH>;

[00155] em que cada grupo cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou dois F e/ou por um CN, COOH ou —C(=O)-NH>;

[00156] em que cada grupo heterociclila é selecionado a partir do grupo que consiste em oxetanila, tetra-hidrofuranila e tetra-hidropiranila, os quais podem ser, cada um, substituídos por um CN ou CH;,

[00157] em que cada grupo heteroarila é selecionado a partir do grupo que consiste em furanila, pirazolila, imidazolila, tienila, oxazolila e isoxazolila, em que cada grupo heteroarila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente uns dos outros a partir CN, CF3 e CHsz.

[00158] R?-G5:

[00159] Em outra modalidade, o grupo R? é independentemente selecionado a partir do grupo R2-G5 que consiste em:

[00160] a) um grupo arila selecionado a partir do grupo que consiste em: . Rº CT + « Rº x O Ro Rº ou AN ;

[00161] em que

[00162] R%* e R?? são selecionados independentemente uns dos outros a partir do grupo que consiste em:

[00163] H,F, CI, Br, l,-CN, -CH3, -C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F,

-CH2CN, -CHrOH, -OH, -O-CH3, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, HC CH, HE CH . Ox PN Ad / < + NW ' ' 1 o Xn o o N NH, AN N + + FA N Dé q 7 + é S Y o or FF o N HC CH, o MK -O-CHo-CHF2, — -O-CH2o-CF3, — -O-CHo-CH2-CF3, — OH, o o OX O cr, º en, É O ' F . o eo oo o o + Te . YO tee, NH ó o o, -S-CHsz, o q q o o

28. iveH, Vivcr, UA CH, À -S-CFa, TU Ms o o ro NE, o o o oH o À pers À er, AN PN L | en H + "NÓ “CH, H ; OH H o oH o o o

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OO MOTOS O S CH, + = + JJ) —CH, + PÁ * Je + RW

LECCE AE O N N N o o ; F,C ; FC ; H,C ; CH, ese ;e

[00164] b) um grupo bicíclico selecionado a partir do grupo que consiste em:

— N N—N N—N

À N N + N=cH, + / > . / Dc, | N | N

PÁ PÁ N—N ' N—N ' N—N '

N * / cr * ! — * ! ? DANA DA) Ad d Fe N—N

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RAD QALOD |) DX ff PÁ PÁ * Ôs Í SW TX ANN o ? H,C H,C WA * 27 Z N = 3 VW == N , e TN OCH,

[00165] R?º-G5a:

[00166] Em outra modalidade, o grupo R? é independentemente selecionado a partir do grupo R2-G5a que consiste em:

[00167] a)um grupo arila selecionado a partir do grupo que consiste em:

* * a N + R? | . SN Rº e RR? Rº ou AN

[00168] emque

[00169] R%* e R?* são selecionados independentemente uns dos outros a partir do grupo que consiste em:

[00170] H,F, CI, Br, |l, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2-CN, H;C CH, Os -CH2O0H, -OH, -O-CH3, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, No H,yC CH, H,yC CH, . . AL o * ' ' 1 o o o o N NH, oH

AN N * O N Dé F EF o HC CH, o AX, -O-CH2-CHF2, — -O-CH2-CF3, — -O-CH2-CH2-CF3, , o F x -o o o 7º CH, O TD * F + P o ' N-CH, * NH Tres ô “o. S-CH3, o o 9 Ú Ú 9 o 28, Amen, fer, dd en -S-CFs, en. o oo o o -. NH o o o oH o À eee A jers ANO À L ! ! H “NÚ Ver H CH; oH H ? o oH o o [9]

À XX OO * N . N OH H H H CH, o EeH, À, À, À,

H H H o o o À ÍA + Í Y + N N A CH, H H VV) . NON N—N N v À o) CH, CH, o CF Hj;C, o BS E E A Não N=cH + N

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H H N o De Ó OR ANSÇãO o = Ss KR SL + / e A s = N N N N = . AN Seo o Y e o N 7 NH UNOS

TO TO TOS O SN CH, * A>NWH * JJ n-CH; Ô) ÔÕ») . —! — o / ON N N N o é F,C Fº HE : CH, JHC e

[00171] b) um grupo bicíclico selecionado a partir do grupo que consiste em: — N N—N N—N

À N N , N=CH, * ! > , / DE [3 ()

PÁ PÁ N—N N—N N—N

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RAS | N CH; PÁ " í So KÊ . = o N ? N=CH; H,C : SS — , = Rr SN OCH,

[00172] R?-G6:

[00173] Em outra modalidade, o grupo R? é selecionado independentemente uns dos outros a partir do grupo R2-G6 que consiste em:

[00174] umgrupo fenila ou piridin-3-ila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes R? selecionados independentemente uns dos outros a partir do grupo R?-G8 que consiste em F, Cl, Br, CN, -CHsa, -CFs3, -CHF2, -CH2F, -O-CH3, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, e -CO-NH>.

[00175] De preferência, o grupo fenila ou piridin-3-ila de R?º é substituído na posição 3 e/ou 4.

[00176] R?-G6a:

[00177] Em outra modalidade, o grupo R?º? é selecionado independentemente uns dos outros a partir do grupo R2-G6a que consiste em:

[00178] um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes R$ selecionados independentemente uns dos outros a partir do grupo R?-G9 que consiste em F, CI, Br, 1, CN, CHa, -CF3, -CHF>, -CH2F, -O-CH;3, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F e -CO-NH>.

[00179] De preferência, o grupo fenila de R? é substituído na posição 3 e/ou 4.

[00180] n

[00181] O índicené um número inteiro selecionado a partir 1,2 e3.

[00182] De preferência, né 20ou3.

[00183] Em outramodalidade, né 1ou?.

[00184] Mais preferivelmente, né 2.

[00185] Ainda mais preferivelmente, n é 1.

[00186] As seguintes modalidades preferidas de compostos da Fórmula | são descritas usando Fórmulas genéricas (1.1) a (1.14), em que quaisquer tautômeros, solvatos, hidratos e sais dos mesmos, em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, estão incluídos. Rº é conforme definido no presente pedido para R3, R*ºº ou R3?, Rºº e Rº? são, cada um, conforme definido no presente pedido para R$ R$ ou Rº, NH, As Ss NOR (11)

NH, en (R9, o — A N N CH, 12 NH, ão o 3b Pé NONÔR RR 3) NH, & o 3b vo — nO NO “"cr, Ra NH, o 3b Pé nÊ N R RO 5) NH, o 3b vd — nO “cnr, E NH,

SN º Ad Pé ne NOR (1.7) NH,

SN Na S Ro, o, — A AM N N CH, (18)

NH, N= Dx YN dA | N N R Pá Rº 3a R (19) NH,

NES SN “TN (1 NONO CH, Rº 3a R (1.10) NH, Na SN “IX (1 N 1 3b NOR Ra) NH,

NÓS SN “TIL (> N NÓ “cr Rº 3 (1.12) NH, Ass! Ds o | (Rº), WWW dd 4N

N NUR (1.13) NH, Rº Nas Ds % = PD | N N 1 NOR (114)

[00187] Exemplos de modalidades subgenéricas preferidas (E) de acordo com a presente invenção são apresentados na Tabela 1 a seguir, em que cada grupo substituinte de cada modalidade é definido de acordo com as definições apresentadas anteriormente e em que todos os outros substituintes das Fórmulas |, 1.1 e 1.7 são definidos de acordo com as definições apresentadas anteriormente. Por exemplo, a entrada -G1 na coluna sob R- e na linha de E1 significa que, na modalidade E1, o substituinte R é selecionado a partir da definição designada R-G1. O mesmo se aplica analogamente às outras variáveis incorporadas nas Fórmulas gerais.

Tabela 1 [é jm e eme | Leda eba Do ao | 126 Leda fel ca Do cão | 1266 Le a [eba Do wo | 12663 | Leela fes] e Do wo | 1266 | [es 1 [oi] coeso | ese [| 12003entcrs| Lea fee Po 2a | Lee fa fee PB az | [en [ei] ceeses [DO eae | rogesa | lee] 1 fes] ces [DO ee | rogesa | Les fede Doo | 12 Lena fes] ce Doo | 12 Lee a fes ee Po les] 1 fes] es | grenssocomamedemidoemates | touzresnt | letal 1 fes] como | RreRssocomamedemidoemates | touzresnt | Len a fed Doo | 1 Leo fes] 8 Do o | 12 lena fede [o o | 12 Leg] a [es e Do | 12 Les el ce | o ce | 126

[e rem [e ms, | Lex] 1 [02] ease | case | 1203remtoe | Les | 1 fe] ces Do | 123 | Les | fe] ce Pe e | Lenda [o] eee [|O case | roreet | [eo 1 fo] es | ReRastocomomedemmidoemates | iouzress1 | Lenda fes = e | Leso dz eso Da

[00188] — Outramodalidade se refere a compostos de Fórmula NH, Na R [CN 2 (R*), NON CH, (1.2),

[00189] emque

[00190] né1,20u3e

[00191] Ré selecionado independentemente uns dos outros a partir do grupo R?-G2 que consiste em F, Cl, Br, 1, CN, C1.6-alquila, OH, -O- (C1-6-alquil-), -O-(C1-3-alquil)-(C3.7-cicloalquila), -O-heterociclila, -S-(C1-3- alquila), -SO-(C1-3-alquila), -SO2-(C1-3-alquila), -C(=O)-NRNIRN2, -C(=0) OH, -C(=0)-O-(C1-+-alquila) e -N=S(=O)(C1-3-alquila)>;

[00192] em que RN! é selecionado a partir do grupo RN/-G2 que consiste em: H, Cie-alguila, -(C1.3-alquil)-(Ca-7-cicloalquila), -(C1-3- alqui!)-heterociclila, -(C1-3-alquil)-heteroarila, Ca-7-cicloalquila, heterociclila e heteroarila;

[00193] eRMY é selecionado a partir do grupo RN2-G2 que consiste em: H e C1..-alquila, e

[00194] em que cada grupo alquila é opcionalmente substituído por 1-3 F ou por um OH ou CN;

[00195] em que cada grupo cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou dois F ou por um —CH;, o qual é opcionalmente substituído por 1-3 F ou por um OH;

[00196] em que cada grupo heterociclila é selecionado a partir um grupo cicloalquila de 4-7 elementos mono- ou espirocíclico, no qual 1, 2 ou 3 grupos CH> são independentemente uns dos outros substituídos por O, S, NH ou C=O, e

[00197] em que cada grupo heterociclila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente uns dos outros a partir F, OH e C1-3-alquila,

[00198] emque cada grupo heteroarila é selecionado a partir um ciclo aromático de 5 elementos que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir N, O e S ou de um ciclo aromático de 6 elementos que contém 1 ou 2Ne

[00199] em que cada grupo heteroarila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente uns dos outros a partir um grupo que consiste em F, CN e C1-3-alquila, o qual é opcionalmente substituído por um ou mais F;

[00200] ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00201] De preferência, né 1 ou 2 e Rº está localizado na posição 3 e/ou 4 do anel de fenila.

[00202] Mais preferivelmente, Rº é selecionado a partir do grupo R?- G3a, Rº-G4a ou G?*-G6a.

[00203] “Compostos preferidos da invenção incluem: NH, NH, Na SR SS Na! º = % — - > Pr

N N N Sy N NSy NH, NH, NES NES Ds o o o | Ve 2% A v = P 7 F N N Ss N “gq N 7 F

O F NH, NH, o Yo % ve PP NON FASE NO Í>a NH, NH,

N R o sES | N AN Não Dx Dx MN P A = Oo | N N Voe - PD N N Nº “Br NH, N NH, N Nav XN Gr o P - | % F Não Dx N N o Dé

F N N

NH Wo À í o R F

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CSN No Dx Fo Y À — F NA Ã F N nN N Sy NH, NH, Br o F NE R Na =X À = Z % = Pr | AN F

N N F N N

NH NH í o R F NES Na OR DS Y Xl > Xl | AN F

N N F NON o. NH SE NH, o ? 1 Na ÓS N NÓS NH, o, = < o = %

N N i K i ke F F. F F NH, o Na R NH, o — Pé N N Cl

[00204] ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00205] “Compostos particularmente preferidos, incluindo os seus tautômeros e estereômeros, seus sais ou quaisquer solvatos ou hidratos dos mesmos, são descritos na seção experimental a seguir.

[00206] Os compostos de acordo com a invenção e seus intermediários podem ser obtidos usando métodos de síntese que são conhecidos por aqueles versados na técnica e descritos na literatura de síntese orgânica, por exemplo.

[00207] Além disso, ainvenção fornece processos para a preparação de um composto de Fórmula |.

[00208] As condições e tempos de reação ideais podem variar dependendo dos reagentes específicos usados. A menos que especificado de outra forma, solventes, temperaturas, pressões e outras condições de reação podem ser facilmente selecionados por aqueles versados na técnica. Procedimentos específicos são fornecidos na seção Exemplos sintéticos. Tipicamente, o progresso da reação pode ser monitorado por meio de cromatografia em camada fina (TLC) ou LC- MS, se desejado, e os intermediários e produtos podem ser purificados por meio de cromatografia em sílica-gel, HPLC e/ou recristalização. Os exemplos a seguir são ilustrativos e, conforme aqueles versados na técnica reconhecerão, reagentes ou condições específicos podem ser modificados conforme necessário para compostos individuais sem experimentação indevida. As matérias-primas e os intermediários usados nos métodos abaixo estão comercialmente disponíveis ou são facilmente preparados a partir de materiais comercialmente disponíveis por aqueles versados na técnica.

[00209] “Um composto de Fórmula | pode ser produzido através dos métodos descritos nos Esquemas 1, 2, 3,4 ou 5: Esquema 1 N Po vOR oi à NH, o " LL. nO NH, OO AQ ÁáÁ — “AT º mm !

[00210] Conforme ilustrado no Esquema 1, ao reagir a acetilacetona com um agente alquilante de Fórmula Il (Y = CI, Br, |, OMs, OTs) na presença de uma base adequada, tal como carbonato de potássio, sódio ou césio, em um solvente adequado, tal como metanol ou etanol, é fornecido um composto de Fórmula Ill.

[00211] Reação do composto de Fórmula Ill com 4-amino-1,2,5- oxadiazol-3-carbonitrila (Chemistry of Heterocyclic Compounds (New

York, NY, Estados Unidos), 1994, vol. 30, %&5, páginas 608 - 611) na presença de um ácido de Lewis adequado, tal como cloreto de estanho (IV), em um solvente adequado, tal como tolueno ou benzeno, fornece um composto de Fórmula |. Esquema 2 o OS NH, O NH, Ne N ES N 1 = OEt SRS oH dA —— | — NO*NH, NES É NES O IV Vv l DIS | Mgc! VII Yv. Lic! NH, Ce Mg 2 NH, NR Rº vm NR Le o P—— % P w nº N N Vla, LG =CI 1 VIb, LG = Br Vlc, LG = OAc

[00212] Conforme ilustrado no Esquema 2, reação do acetoacetato de etila com 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila (Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, Estados Unidos), 1994, vol. 30, 5, 608-611) na presença de um ácido de Lewis adequado, tal como cloreto de estanho (IV), em um solvente adequado, tal como tolueno ou benzeno, fornece o éster |V.

[00213] “Redução do éster IV com um agente redutor, tal como hidreto de bis(2-metoxietóóxi)alumínio sódico (Red-AIG) ou o hidreto de alumínio e lítio, em um solvente adequado, tal como uma mistura de tolueno/tetra-hidrofurano, fornece o álcool V. O álcool V pode ser convertido nos derivados VI correspondentes usando reagentes e solventes adequados, tais como: cloreto de tionila em dimetilformamida

(para preparar Vla); tribrometo de fósforo em diclorometano (para preparar VIb); ácido acético glacial (para preparar Vlc).

[00214] Oiodetode Fórmula VII pode ser convertido ao reagente de magnésio correspondente de Fórmula VIIll usando um reagente adequado, tal como complexo de cloreto de isopropilmagnésio, cloreto de lítio, em um solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano. A reação do reagente de magnésio da Fórmula VIll com o composto da Fórmula VI na presença do complexo de cianeto de cobre (1) e cloreto de lítio em um solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, fornece um composto da Fórmula |. Esquema 3

DÃO NH, O NH, O NH, ? Nf oEt Ns oH Ns 1 Ns 1 W X x x x Ong NR NH, Nº So E 2 EO 1 x

[00215] Conforme ilustrado no Esquema 3, a saponificação do éster de Fórmula IV usando um reagente adequado, tal como hidróxido de lítio, sódio ou potássio, em um solvente adequado, tal como tetra- hidrofurano, metanol ou etanol, fornece um ácido de Fórmula |X. Reação do ácido de Fórmula IX com N-iodossuccinimida na presença de uma base adequada, tal como hidrogenocarbonato de sódio, em um solvente adequado, tal como N,N-dimetilformamida ou acetonitrila, fornece um composto de Fórmula X. Proteção e desproteção de grupos funcionais são descritas em 'Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience. Por exemplo, para a proteção de uma amina de Fórmula X, N,N-dimetilformamida, dimetil acetal pode ser usado em um solvente adequado, tal como N,N- dimetilformamida, para fornecer um composto de Fórmula XI. Acoplamento do reagente de boro XIl em uma reação catalisada por metal (de transição) usando um catalisador adequado, tal como complexo de [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio (II), em um solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, fornece um composto de Fórmula XIII. Desproteção do composto de Fórmula XIII com ácido clorídrico aquoso concentrado em um solvente adequado, tal como metanol ou etanol, fornece um composto de Fórmula |. Esquema 4 L* NH Ns RF HO xv Não PF 2 N SN 2 A E AO — OO NH, NO nO “og XxV XVI NH, NH, ao — são NO SNÔSRI NES NR! XVilla (R'= CHF,) XVila (Ri=CI) XVIllb (Ri= NMe,) XVIlb (R'= Br) XVille (R'= CN) XVIlld (R'= CO,Me)

[00216] Conforme ilustrado no Esquema 4, reação do ácido carboxílico XIV com 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila (Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, Estados Unidos), 1994, vol. 30, 5, 608-611) na presença de um reagente de acoplamento, tal como anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico (PPA), fornece uma amida de Fórmula XV. Reação da amida de Fórmula XV com uma base, tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0Jundec-7-eno (DBU), em um solvente adequado, tal como sulfóxido de dimetila, fornece um composto de Fórmula XVI. O composto XVI pode ser convertido aos derivados XVII correspondentes usando reagentes adequados, tais como: oxicloreto de fósforo puro (para preparar XVlla); oxibrometo de fósforo puro (para preparar XVIIb). O composto XVIlb pode ser convertido aos derivados XVIII correspondentes usando reagentes e solventes adequados, tais como: 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etila na presença de pó de bronze em sulfóxido de dimetila (para preparar XVlIlla); cianeto de potássio em N-metilpirrolidina (para preparar XVIllb); cianeto de zinco na presença de bis(difenilfosfino)ferroceno em N N-dimetilacetamida (para preparar XVIIIb); cianeto de potássio em N-metilpirrolidina (para preparar XVIllc); acetato de sódio com bis(difenilfosfino)ferroceno dicloro paládio (11) em metanol sob uma atmosfera de monóxido de carbono (para preparar XVIlld). Esquema 5 SÃO ou SÃO 2 no" PR? P o

O XIX O o —=——— = NAS Ô DR! NES QD g xl | xx o k o F—— o nº *NH, WAS ÔDR

XXI

[00217] Conforme ilustrado no Esquema 5, reação do composto da Fórmula XI com o reagente de ácido borônico da Fórmula XIX na presença de uma mistura de reagentes, tal como molibdênio e hexacarbonila, o catalisador PEPPSI-IPr'"Y e carbonato de potássio em um solvente, tal como anisol, fornece um composto que tem a Fórmula XX. Desproteção do composto de Fórmula XX com ácido clorídrico aquoso concentrado em um solvente adequado, tal como metanol ou etanol, fornece um composto de Fórmula XXI.

[00218] Alternativamente, o composto de Fórmula XXI pode ser preparado ao reagir um reagente de Fórmula XXIl com 4-amino-1,2,5- oxadiazol-3-carbonitrila (Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, Estados Unidos), 1994, vol. 30, tH5, páginas 608-611) na presença de um ácido de Lewis adequado, tal como cloreto de estanho (IV), em um solvente adequado, tal como tolueno ou benzeno.

[00219] “Modificações adicionais de compostos de Fórmula | por métodos conhecidos na técnica e ilustradas nos Exemplos abaixo, podem ser usadas para preparar compostos adicionais da invenção.

[00220] As vias sintéticas apresentadas podem depender do uso de grupos de proteção. Por exemplo, grupos potencialmente reativos presentes, tais como hidróxi, carbonila, carbóxi, amino, alquilamino ou imino, podem ser protegidos durante a reação por grupos de proteção convencionais que são clivados novamente após a reação. Grupos de proteção adequados para as respectivas funcionalidades e sua remoção são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e são descritos na literatura de síntese orgânica, por exemplo, em "Protecting Groups, 3º Edição", Philip J. Kocienski, Theime, 2005 ou "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4º Edição", Peter G. M. Wuts, Theadora W. Greene, John Wiley and Sons, 2007.

[00221] Os compostos de Fórmula geral | podem ser decompostos em seus enantiômeros e/ou diastereômeros, conforme mencionado abaixo. Assim, por exemplo, misturas cis/trans podem ser decompostas em seus isômeros cis e trans e os compostos racêmicos podem ser separados em seus enantiômeros.

[00222] As misturas cis/trans podem ser decompostas, por exemplo, por meio de cromatografia em seus isômeros cis e trans. Os compostos de Fórmula geral | que ocorrem como racematos podem ser separados através de métodos conhecidos per se em seus antípodas ópticos e misturas diastereoméricas de compostos de Fórmula geral | podem ser decompostas em seus diastereômeros, aproveitando suas diferentes propriedades físico-químicas usando métodos conhecidos per se, por exemplo, cromatografia e/ou cristalização fracionada; se os compostos obtidos depois forem racematos, eles podem ser decompostos nos enantiômeros, conforme mencionado abaixo.

[00223] “Osracematos são, de preferência, decompostos por meio de cromatografia em coluna em fases quirais ou através de cristalização de um solvente opticamente ativo ou reação com uma substância opticamente ativa que forma sais ou derivados, tais como ésteres ou amidas, com o composto racêmico. Os sais podem ser formados com ácidos enantiomericamente puros para compostos básicos e com bases enantiomericamente puras para compostos ácidos. Os derivados diastereoméricos — são formados com compostos auxiliares enantiomericamente puros, por exemplo, ácidos, seus derivados ativados ou álcoois. A separação da mistura diastereomérica de sais ou derivados assim obtidos pode ser obtida tirando proveito de suas diferentes propriedades físico-químicas, por exemplo, diferenças na solubilidade; os antípodas livres podem ser liberados dos sais ou derivados diastereoméricos puros pela ação de agentes adequados. Os ácidos opticamente ativos comumente usados para esta finalidade, bem como os álcoois opticamente ativos aplicáveis como resíduos auxiliares são conhecidos por aqueles versados na técnica.

[00224] “Conforme mencionado acima, os compostos de Fórmula | podem ser convertidos em sais, particularmente para uso farmacêutico, nos sais farmaceuticamente aceitáveis. Conforme usado aqui, "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a derivados dos compostos descritos nos quais o composto precursor é modificado ao fazer sais ácidos ou básicos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitações, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos, tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos, tais como ácidos carboxílicos; e assim por diante.

[00225] Por exemplo, estes sais incluem sais de ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido gentísico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido 4-metil-benzenosulfônico, ácido fosfórico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido sulfúrico e ácido tartárico.

[00226] Outros sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com cátions de amônia, L-arginina, cálcio, 2,2'-iminobisetanol, L-lisina, — magnésio, — N-metil-D-glucamina, — potássio, sódio e tris(hidroximetil)-aminometano.

[00227] Os compostos de acordo com a invenção também são, vantajosamente, obtidos usando os métodos descritos nos exemplos a seguir, os quais também podem ser combinados para esta finalidade com métodos conhecidos na técnica a partir da literatura. Termos e Definições

[00228] Os termos não especificamente definidos aqui devem receber os significados que seriam dados aos mesmos por aqueles versados na técnica à luz da descrição e do contexto. Porém, conforme usado no relatório descritivo, a menos que seja especificado o contrário, os termos a seguir têm o significado indicado e as convenções a seguir.

[00229] Os termos "composto(s) de acordo com esta invenção", "composto(s) de Fórmula (1)", "composto(s) da invenção" e assim por diante denotam os compostos de Fórmula (1) de acordo com a presente invenção, incluindo seus tautômeros, estereoisômeros e suas misturas e seus sais, em particular seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos e hidratos de tais compostos, incluindo os solvatos e hidratos de tais tautômeros, estereoisômeros e sais dos mesmos.

[00230] Os termos "tratamento" e "tratar" abrangem tanto tratamento preventivo, profilático ou terapêutico, curativo e/ou paliativo. Assim, os termos "tratamento" e "tratar" compreendem o tratamento terapêutico de pacientes que já desenvolveram a dita condição, em particular na forma manifesta. O tratamento terapêutico pode ser um tratamento sintomático a fim de aliviar os sintomas da indicação específica, ou tratamento causal, a fim de reverter parcialmente as condições da indicação ou interromper ou retardar a progressão da doença. Assim, as composições e métodos da presente invenção podem ser usados, por exemplo, como tratamento terapêutico durante um período de tempo, bem como para terapia crônica. Além disso, os termos "tratamento" e "tratar" compreendem tratamento profilático, isto é, um tratamento de pacientes em risco para desenvolver uma condição anteriormente mencionada, deste modo, reduzindo o dito risco.

[00231] Quando a presente invenção se refere a pacientes que precisam de tratamento, ela se refere principalmente ao tratamento em mamíferos, em particular seres humanos.

[00232] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou evita a doença ou condição em particular, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da doença ou condição em particular ou (iii) previne ou retarda o aparecimento de um ou mais sintomas da doença ou condição específica descrita aqui.

[00233] Os termos "modulado" ou "modulador" ou "módulo(s)", conforme usado aqui, a menos que indicado de outra forma, se referem à inibição da grelina O-acil transferase (GOAT) com um ou mais compostos da presente invenção.

[00234] Os termos "mediar" ou "mediador" ou "mediado", conforme usado aqui, a menos que indicado de outra forma, se referem ao (i) tratamento, incluindo a prevenção de uma doença ou condição específica, (ii) atenuação, melhora ou eliminação de um ou mais sintomas da doença ou condição específica ou (iii) prevenção ou retardo do início de um ou mais sintomas da doença ou condição específica descrita aqui.

[00235] O termo "substituído", conforme usado aqui, significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo, radical ou porção designada é substituído por uma seleção a partir do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo não seja excedida e que a substituição resulte em um composto aceitável estável.

[00236] Nos grupos, radicais ou porções definidos abaixo, o número de átomos de carbono é frequentemente especificado antes do grupo, por exemplo, C1-6 alquila significa um grupo ou radical alquila que tem 1 a 6 átomos de carbono. Em geral, para grupos que compreendem dois ou mais subgrupos, o último subgrupo nomeado é o ponto de ligação do radical, por exemplo, o substituinte "aril-C1-3 alquila-" significa um grupo arila que está ligado a um grupo C1-3 alquila, este último ligado ao núcleo ou ao grupo ao qual o substituinte está ligado.

[00237] No caso onde um composto da presente invenção é representado na forma de um nome químico e como uma Fórmula no caso de qualquer discrepância, a Fórmula prevalecerá.

[00238] Um asterisco pode ser usado nas subfórmulas para indicar a ligação que está conectada à molécula do núcleo, conforme definido.

[00239] A numeração dos átomos de um substituinte começa com o átomo mais próximo do núcleo ou do grupo ao qual o substituinte está ligado.

[00240] Por exemplo, o termo "grupo 3-carboxipropila" representa o seguinte substituinte:

AN 2 o

[00241] em que o grupo carbóxi está ligado ao terceiro átomo de carbono do grupo propila. Os termos "1-metilpropil-", "2,2-dimetilpropil-" ou "ciclopropilmetil-" representam os seguintes grupos:

CH, 1? de Áer, OX Po Sa H,C CH, A

[00242] O asterisco pode ser usado nas subfórmulas para indicar a ligação que está conectada à molécula do núcleo, conforme definido.

[00243] Na definição de um grupo, o termo "em que cada grupo X, Y e Z é opcionalmente substituído por" e assim por diante denota que cada grupo X, cada grupo Y e cada grupo Z, cada um como um grupo separado ou cada um como parte de um grupo composto, pode ser substituído conforme definido. Por exemplo, uma definição de " Rº* denota H, C1-3-alquila, Ca-e-cicloalquila, Ca.6-cicloalquil-C1.3-alquila ou C1-3-alquil-O-, em que cada grupo alquila é opcionalmente substituído por um ou mais Lº*" ou similar significa que, em cada um dos grupos supracitados que compreendem o termo alquila, isto é, em cada um dos grupos C1-3-alquila, Ca-e-cicloalquil-C1-3-alquila e C1-3-alquil-O-, a porção alquila pode ser substituída por Lº, conforme definido.

[00244] A menos que indicado especificamente, em todo o relatório descritivo e nas reivindicações anexas, uma dada Fórmula ou nome químico deve abranger tautômeros e todos os estereômeros, ópticos e geométricos (por exemplo, enantiômeros, diastereômeros, isômeros E/Z, etc.) e seus racematos, bem como misturas em proporções diferentes de enantiômeros separados, misturas de diastereômeros ou misturas de qualquer uma das formas anteriores, quando estes isômeros e enantiômeros existem, bem como sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e solvatos dos mesmos tais como, por exemplo, hidratos, incluindo solvatos dos compostos livres ou solvatos de um sal do composto.

[00245] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para se referir a compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de um julgamento médico adequado, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação e comensurável com uma proporção benefício/risco razoável.

[00246] Conforme usado aqui, "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a derivados dos compostos descritos nos quais o composto precursor é modificado ao fazer sais ácidos ou básicos.

[00247] Sais de outros ácidos, além daqueles mencionados acima, os quais são úteis para purificar ou isolar os compostos da presente invenção (por exemplo, sais de trifluoroacetato) também compreendem uma parte da invenção.

[00248] O termo halogênio geralmente indica flúor, cloro, bromo e iodo.

[00249] Otermo"Cir-alquila", em que n é um número inteiro a partir de 1 a n, individualmente ou em combinação com outro radical, denota um radical hidrocarboneto acíclico, saturado, ramíificado ou linear com 1 a n átomos de C. Por exemplo, o termo C1-5-alquila abrange os radicais H3C-, H30-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C0-CH2-CH2-CH>-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C0-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH>2- CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, — H3C- CH(CH3)-CH2-CH2-, — H3C-CH2-C(CH3).-, — H3C-C(CH3)-CH2-, — H3C- CH(CH3)-CH(CH3)- e H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.

[00250] O termo "C1-, -alguileno", em que n é um número inteiro a partir de 1 a n, individualmente ou em combinação com outro radical, significa um radical alquila divalente de cadeia acíclica, linear ou ramificada que contém a partir de 1 a n átomos de carbono. Por exemplo, o termo C14-alquileno inclui -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CHs3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2- CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2- CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C (CH3)2-CH2)-, -(CH(CHs3)- CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CHs))-, -(CHCH(CHs3) 2)- e -C(CH3)(CH2CHs3)-.

[00251] O termo "C>2-r-alquenila" é usado para um grupo conforme definido na definição de " C1-n alquila" com pelo menos dois átomos de carbono se pelo menos dois destes átomos de carbono do dito grupo estão ligados entre si através de uma ligação dupla. Por exemplo, o termo C2.3-alquenila incluems -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH>.

[00252] O termo" C>,alquinila" é usado para um grupo conforme definido na definição de " C1-n-alquila" com pelo menos dois átomos de carbono se pelo menos dois destes átomos de carbono do dito grupo estão ligados entre si através de uma ligação tripla. Por exemplo, o termo C2.3-alquinila inclui -C=CH, -C=C-CH3, -CH2-C=CH.

[00253] O termo "Cza+r-cicloalquila", em que n é um número inteiro a partir de 4 a n, individualmente ou em combinação com outro radical, denota um radical hidrocarboneto cíclico, saturado e não ramificado com 3 a n átomos de C. O grupo cíclico pode ser mono-, bi-, tri- ou espirocíclico, mais preferivelmente monocíclico. Exemplos de tais grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, cicloheptila, ciclooctila, ciclononila, ciclododecila, biciclo[3.2.1.Joctila, espiro[4.5]decila, norpinila, norbonila, norcarila, adamantila, etc.

[00254] Muitos dos termos fornecidos acima podem ser usados repetidamente na definição de uma fórmula ou grupo e, em cada caso, têm um dos significados fornecidos acima, independentemente uns dos outros. Atividade Farmacológica

[00255] Determinação da atividade de DGOAT em células HEK293 após incubação com composto de teste

[00256] Princípio:

[00257] Células HEK293 estavelmente transfectadas com dois vetores de expressão, um que codifica o cDNA da pré-progrelina e um segundo para expressão do cDNA de GOAT humana, são usadas como modelo celular. Depois de alimentar as células com ácido octanoico durante 5 horas, a acil-grelina é medida no meio de cultura de células por meio de um procedimento ELISA.

[00258] Materiais:

[00259] Linhagem de células: Hek293 hGOAT/PPGhrl Clone t1B8Sodium octanoate, Sigma, Cat. Nº C5038

[00260] BSA: Sigma, Cat. Nº A8806

[00261] Placas BD de Poli-D-Lisihna com 384 cavidades de poliestireno, pretas, transparentes BD Bioscience Cat. Nº 356697348 - well ELISA human acylated Ghrelin Kit adquirido a partir da Bertin Pharman (composição detalhada de tampões, por exemplo, tampão de lavagem, tampão para ELISA, desconhecida)

[00262] “Todos os outros reagentes usados foram do mais alto grau analítico disponível.

[00263] Método:

[00264] As células são colocadas em uma densidade de 5000 células/cavidade em placas de poli-D-lisihna com 384 cavidades e incubadas durante 1 dia a 37ºC, 5% de CO? em meio DMEM, FCS a 10%, 1xNEAA, Puromicina (0,5 ug/ml) e G418 (1 mg/ml). Em seguida, o meio é trocado para um meio idêntico sem FCS e que contém Octanoato-BSA (concentração final de 100 uM cada) e composto em DMSO (concentração final de DMSO de 0,3%). Após incubação durante horas, a acil grelina no meio é medida por ELISA.

[00265] A amostra do meio é diluída a 1:25 em tampão para Elisa, uma alíquota de 25 ul é transferida para uma placa para ELISA com 384 cavidades previamente lavada 4 vezes com 100 ul de tampão de lavagem e são adicionados 25 ul de solução de rastreador. Após incubação durante a noite (- 20 h) na temperatura de 4ºC, a placa é lavada 4 vezes com 100 ul de tampão de lavagem por cavidade. Finalmente, 50 ul de reagente de Ellman são adicionados a cada cavidade e a placa é incubada no escuro durante 20 minutos. À absorbância é medida a 405 nm em um leitor de etiquetas Envision Multilabel e a quantidade de grelina acilada é calculada de acordo com uma curva padrão para grelina acilada fornecida na mesma placa.

[00266] Cada placa de ensaio contém cavidades com controles de veículo (DMSO a 1%) para medição da reação de transferência não inibida (= 100% Ctl) e cavidades com ([Dap3]-Gelelina) a 10 UM como controles para a enzima GOAT totalmente inibida.

[00267] A análisedos dados é realizada ao calcular a porcentagem de acil grelina produzida na presença do composto de teste comparado com a quantidade de acil grelina produzida nas amostras de controle de veículo. Um inibidor da enzima GOAT fornecerá valores entre 100% de CTL (sem inibição) e 0% de CTL (inibição completa).

[00268] Os valores de lCso são calculados com o Assay Explorer ou outro software adequado, com base no ajuste da curva dos resultados para 8 concentrações diferentes de compostos.

[00269] Resultados: [em | 18 | | 422 | avo | | 12 [03 | 423 | 7760 | | 424 | 0638 [| 122 | 0068 | 192 | 8420 | | 425 | 0081 | 123 | 0500 | 163 | 0555 | | 21 | 0002 | a2 | 0006 | 124 | 1520 | 104 | 0653 | | 22 | 0066 | [ 125 | 36600 | 195 | 222 | | 428 | 1500 | 126 | 0402 | 196 | 2055 | | 24 [013 | a | 1270 | | 25 | 0402 | aso | 1394 | 128 | 06531 | | 26 | 1400 | | 129 | 1400 | 202 | 3240 | | 1210 | 0437 | | 28 | o416 | | 29 | 2014 [| asa | 1400 [| 1212 | 1250 | | 210 | 0132 | | 1213 | 2790 | | 212 | 0400 | [ 132 | 0033 [ 212 | o176 |

0,660 0,268 [ 213 | 1580 | | 214 | 0006 | as | 9366 | 142 | 0665 | 214 | 0766 | | 215 | 087 | amo | 2210 | 143 | 2030 | 2165 | 0108 | | 216 | sos | 144 | 2250 | 216 | 0150 | s1 | 563 | am | 037 [| 145 | 230 0.278 | ao | 0404 | aa | 0052 | 146 | 4270 | 218 | 10% | at [026 | am | 0533 | 147 | 1830 | 219 | 17000 | | 42 | 22600 | aus | 0263 | 148 | 3640 | 221 | 0452 | | as | 15860 | a | 0052 | 149 | 3060 | 222 | 2400 | | as | 4065 | a4r | 1800 | 1410 | 4700 | 231 | 0465 | | as [1598 | 448 | 3005 | 232 | 0232 | | a6 | 3100 | ao | 35700 | 1412 | 30% | 233 | 0206 | | at [01 | aso | 07 | 1418 | 4000 | 234 | 0159 | | as [1410 | ast | 0613 [| 141 | 56550 | 235 | 077 | | ao | 4010 | as2 | 1500 | 1415 | 5120 | 236 | 007% | | 410 | 5360 | ass | our | 1416 | 3730 | 237 | 017% | | an | 3420 | asa | 0405 [| 1417 | 4500 | 241 | 0475 | 412 | osm | ass | 627% | 1416 | 7770 | 242 | 5750 | 413 | 0890 | ase | 0519 | 151 | 0188 | 243 | 6120 | | at | 0665 | ast | 012: | 152 | 0006 | 244 | 2420 | | 415 | 03390 | ass | o7m2 | 153 | 158) [| 245 | 0269 | | ate | 0642 | aso | 2500 | 154 | 0938 | 261 | 3500 | 417 | oam | aco | emo | 155 | 005 | 252 | 48% | 41 | 166 | at | 0522 | 156 | 1260 | 253 | 7360 | | 41 [om | si | nos o260 | 254 | 1350 | | 420 | 5610 | 91 | oo [am Jorm | | | | ano | sato [oa | os [ma Jom E |

[00270] Tendo em vista sua capacidade de modular a atividade de grelina O-acil transferase ( GOAT), em particular uma atividade inibidora, os compostos de Fórmula geral | de acordo com a invenção, incluindo os sais correspondentes, são adequados para o tratamento de todas aquelas doenças ou condições que possam ser afetadas ou que são mediadas pela inibição de grelina O-acil transferase ( GOAT).

[00271] Tendo em vista sua capacidade de modular a atividade de grelina O-acil transferase ( GOAT), em particular uma atividade inibidora, os compostos de Fórmula geral | de acordo com a invenção, incluindo os sais correspondentes, são adequados para o tratamento de todas aquelas doenças ou condições que possam ser afetadas ou que são mediadas pela inibição de grelina O-acil transferase ( GOAT).

[00272] —Consequentemente, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula geral | como um medicamento.

[00273] Além disso, a presente invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula geral | ou de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção para o tratamento e/ou prevenção de doenças ou condições mediadas pela inibição de grelina O-acil transferase (GOAT) em um paciente, de preferência em um ser humano.

[00274] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de uma doença ou condição mediada pela inibição de grelina O-acil transferase (GOAT) em um mamífero que inclui a etapa de administrar a um paciente, de preferência um ser humano, que precisa de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição farmacêutica da presente invenção.

[00275] “Doenças e condições mediadas por inibidores de grelina O- acil transferase (GOAT) abrangem obesidade incluindo, dentre outras, obesidade em pacientes que sofrem de Síndrome de Prader-Willi (SPW), recuperação do peso corporal, diabetes, particularmente diabetes mellitus de tipo 2, resistência à insulina, hiperfagia em SPW, transtorno da compulsão alimentar periódica, síndrome da alimentação noturna e dependência de álcool e/ou narcóticos.

[00276] De preferência, os compostos da invenção são usados para o tratamento de obesidade, recuperação do peso corporal, diabetes de tipo 2, resistência à insulina e hiperfagia e obesidade em SPW.

[00277] Mais preferivelmente, os compostos da invenção são usados para o tratamento de obesidade, recuperação do peso corporal, diabetes de tipo 2 e resistência à insulina.

[00278] Em particular, os compostos e composições farmacêuticas de acordo com a invenção são adequados para o tratamento de obesidade incluindo, dentre outros, obesidade em pacientes que sofrem de Síndrome de Prader-Willi, recuperação do peso corporal, diabetes, em particular diabetes mellitus de tipo 2, e resistência à insulina.

[00279] Os compostos de acordo com a invenção são, mais particularmente, adequados para o tratamento de obesidade.

[00280] A presente invenção fornece ainda um inibidor de GOAT da invenção para uso em um método de tratamento médico.

[00281] Inibidores de GOAT são úteis, dentre outros, na redução da ingestão de alimentos, na promoção da perda de peso e na inibição ou redução do ganho de peso. Como um resultado, eles podem ser usados para o tratamento de uma variedade de condições, doenças ou transtornos em um indivíduo incluindo, dentre outros, obesidade e várias condições, doenças ou transtornos relacionados à obesidade, tais como diabetes (por exemplo, diabetes de tipo 2). Deve ser entendido que os inibidores de GOAT podem assim ser administrados a indivíduos afetados por condições caracterizadas por controle inadequado do apetite ou por excesso de alimentação, tal como transtorno da compulsão alimentar periódica e síndrome de Prader-Willi.

[00282] Assim, a invenção fornece um inibidor de GOAT da invenção para uso em um método de tratamento, inibição ou redução do ganho de peso, promoção da perda de peso e/ou redução do excesso de peso corporal. O tratamento pode ser alcançado, por exemplo, ao controlar o apetite, alimentação, ingestão de alimentos, ingestão de calorias e/ou gasto de energia.

[00283] A invenção também fornece um inibidor de GOAT da invenção para uso em um método de tratamento de obesidade, bem como doenças, transtornos e condições de saúde associadas incluindo, dentre outros, obesidade mórbida, obesidade antes de cirurgia, inflamação relacionada à obesidade, obesidade por doença da vesícula biliar ativa e apneia do sono induzida por obesidade e problemas respiratórios, degeneração da cartilagem, osteoartrite e complicações na saúde reprodutiva decorrentes de obesidade ou excesso de peso, tal como infertilidade.

[00284] A invenção também fornece um inibidor de GOAT da invenção para uso em um método de prevenção ou tratamento da mal de Alzheimer, diabetes, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, pré- diabetes, síndrome de resistência à insulina, tolerância reduzida à glicose (Impaired Glucose Tolerance, IGT), estados patológicos associado a níveis elevados de glicose no sangue, doença metabólica, incluindo síndrome metabólica, hiperglicemia, hipertensão, dislipidemia aterogênica, esteatose hepática ("fígado gorduroso"; incluindo doença hepática gordurosa não alcoólica (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) a qual inclui, em si, esteato-hepatite não alcoólica (Non- Alcoholic Steato-Hepatitis, NASH)), insuficiência renal, arteriosclerose (por exemplo, aterosclerose), doença macrovascular, doença microvascular, coração diabético (incluindo cardiomiopatia diabética e insuficiência cardíaca como uma complicação diabética), doença cardíaca coronariana, doença arterial periférica ou acidente vascular cerebral.

[00285] A invenção também fornece um inibidor de GOAT da invenção para uso em um método de redução dos níveis de LDL em circulação e/ou aumento da proporção HDL/LDL.

[00286] Os efeitos dos inibidores de GOAT nestas condições podem ser mediados, no todo ou em parte, por um efeito sobre o peso corporal ou podem ser independentes.

[00287] Ainvenção fornece ainda o uso de um inibidor de GOAT da invenção na fabricação de um medicamento para tratamento, inibição ou redução do ganho de peso, promoção da perda de peso e/ou redução do excesso de peso corporal.

[00288] A invenção também fornece o uso de um inibidor de GOAT da invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento de obesidade, bem como doenças, transtornos e condições de saúde associadas incluindo, porém sem limitações, obesidade mórbida, obesidade antes de cirurgia, obesidade relacionada à inflamação, doença da vesícula biliar relacionada à obesidade e apneia do sono induzida por obesidade e problemas respiratórios, degeneração da cartilagem, osteoartrite e complicações na saúde reprodutiva decorrentes de obesidade ou sobrepeso, tal como infertilidade.

[00289] A invenção também fornece o uso de um inibidor de GOAT da invenção na fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento da mal de Alzheimer, diabetes, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, pré-diabetes, síndrome de resistência à insulina, tolerância reduzida à glicose (Impaired Glucose Tolerance, IGT), estados patológicos associado a níveis elevados de glicose no sangue, doença metabólica, incluindo síndrome metabólica, hiperglicemia, hipertensão, dislipidemia aterogênica, esteatose hepática ("fígado gorduroso"; incluindo doença hepática gordurosa não alcoólica (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) a qual inclui, em si, esteato-hepatite não alcoólica (Non-Alcoholic Steato-Hepatitis, NASH)), insuficiência renal, arteriosclerose (por exemplo, aterosclerose), doença macrovascular, doença microvascular, coração diabético (incluindo cardiomiopatia diabética e insuficiência cardíaca como uma complicação diabética), doença cardíaca coronariana, doença arterial periférica ou acidente vascular cerebral.

[00290] A invenção também fornece o uso de um inibidor de GOAT da invenção na fabricação de um medicamento para diminuir os níveis de LDL em circulação e/ou aumentar a proporção HDL/LDL.

[00291] Ainvenção fornece ainda um método de tratamento, inibição ou redução do ganho de peso, promoção da perda de peso e/ou redução do excesso de peso corporal em um indivíduo que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de GOAT da invenção ao indivíduo.

[00292] A invenção também fornece um método de tratamento de obesidade, bem como doenças, transtornos e condições de saúde associadas associadas incluindo, dentre outros, obesidade mórbida, obesidade antes de cirurgia, inflamação relacionada à obesidade, obesidade por doença da vesícula biliar ativa e apneia do sono induzida por obesidade e problemas respiratórios, degeneração da cartilagem, osteoartrite e complicações na saúde reprodutiva decorrentes de obesidade ou excesso de peso, tal como infertilidade em um indivíduo que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de GOAT da invenção ao indivíduo.

[00293] A invenção também fornece um método de prevenção ou tratamento de mal de Alzheimer, diabetes, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, pré-diabetes, síndrome de resistência à insulina, tolerância reduzida à glicose (Impaired Glucose Tolerance, IGT), estados patológicos associado a níveis elevados de glicose no sangue, doença metabólica, incluindo síndrome metabólica, hiperglicemia, hipertensão, dislipidemia aterogênica, esteatose hepática ("fígado gorduroso"; incluindo doença hepática gordurosa não alcoólica (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) a qual inclui, em si, esteato-hepatite não alcoólica (Non-Alcoholic Steato-Hepatitis, NASH)), insuficiência renal, arteriosclerose (por exemplo, aterosclerose), doença macrovascular, doença microvascular, coração diabético (incluindo cardiomiopatia diabética e insuficiência cardíaca como uma complicação diabética), doença cardíaca coronariana, doença arterial periférica ou acidente vascular cerebral em um indivíduo que compreender administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de GOAT da invenção ao indivíduo.

[00294] A invenção fornece ainda um método para redução dos níveis de LDL em circulação e/ou aumento da proporção HDL/LDL em um indivíduo que compreender administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de GOAT da invenção ao indivíduo.

[00295] A invenção fornece ainda o uso de um inibidor de GOAT conforme descrito acima em um método para perda de peso cosmética (isto é, não terapêutico). Será entendido que referências a usos terapêuticos de inibidores de GOAT e métodos que compreendem a administração de inibidores de GOAT podem igualmente ser tomadas para abranger usos e administração de tais composições.

[00296] Outros aspectos e modalidades da presente invenção serão evidentes a partir da descrição abaixo.

[00297] A faixa de doses dos compostos de Fórmula geral | administrável por dia é, em geral, a partir de 0,001 a 10 mg por kg de peso corporal, por exemplo, a partir de 0,01 a 8 mg por kg de peso corporal do paciente. Cada unidade de dosagem pode conter, convenientemente, a partir de 0,1 a 1000 mg, por exemplo 0,5 a 500 mg.

[00298] A quantidade terapeuticamente eficaz real ou a dosagem terapêutica dependerão, é claro, de fatores conhecidos por aqueles versados na técnica, tais como idade e peso do paciente, via de administração e gravidade da doença. Em qualquer caso, o composto ou composição será administrado em dosagens e de uma maneira que permita que uma quantidade terapeuticamente eficaz seja distribuída com base na condição exclusiva do paciente.

[00299] Os compostos, composições, incluindo quaisquer combinações com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, de acordo com a invenção, podem ser administrados por via oral, transdérmica, inalatória, parentérica ou sublingual. Dentre os possíveis métodos de administração, é preferida administração oral ou intravenosa. Composições Farmacêuticas

[00300] Preparações adequadas para administrar os compostos de Fórmula |, opcionalmente em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, serão evidentes para aqueles versados na técnica e incluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios, pastilhas, trociscos, soluções, xaropes, elixires, sachês, injetáveis, inalantes e pós, etc. São preferidas formulações orais, particularmente formas sólidas tais como, por exemplo, comprimidos ou cápsulas. O(s) teor(es) do(s) composto(s) farmaceuticamente ativo(s) está(ão), vantajosamente, na faixa a partir de 0,1 a 90% em peso, por exemplo, a partir de 1 a 70% em peso da composição como um todo.

[00301] “Comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, ao misturar um ou mais compostos de acordo com a Fórmula | com excipientes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes, carreadores, desintegrantes, adjuvantes, tensoativos, aglutinantes e/ou lubrificantes. Os comprimidos também podem consistir em várias camadas. Excipientes, carreadores e/ou diluentes específicos que são adequados para as preparações desejadas serão familiares para aqueles versados na técnica com base em seu conhecimento especializado. São preferidos aqueles que são adequados para a formulação e método de administração particulares que são desejados. As preparações ou formulações de acordo com a invenção podem ser preparadas usando métodos conhecidos per se que são familiares para aqueles versados na técnica tais como, por exemplo, ao misturar ou combinar pelo menos um composto de Fórmula | de acordo com a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto, e um ou mais excipientes, carreadores e/ou diluentes.

Terapia Combinada

[00302] Um composto da invenção pode ser administrado como parte de uma terapia combinada em conjunto com outro agente ativo para o tratamento da doença ou distribuição em questão, por exemplo, um agente antidiabético, um agente anti-obesidade, um agente para o tratamento de síndrome metabólica, um agente antidislipidemia, um agente anti-hipertensivo, um inibidor da bomba de prótons ou um agente anti-inflamatório. Nestes casos, os dois agentes ativos podem ser fornecidos juntos ou separadamente, por exemplo, como constituintes na mesma composição ou formulação farmacêutica, ou como formulações separadas.

[00303] Assim, um composto da invenção pode ter algum benefício se administrado em combinação com um agente antidiabético de tipo conhecido incluindo, dentre outros, metformina, sulfonilureia, glinida, inibidor de DPP-IV, glitazona, agonista do receptor de GLP-1 (incluindo GLP-1 ou um análogo de GLP-1, uma exendina-4 ou um análogo de exendina-4, qualquer outro agonista do receptor de GLP-1 incluindo liraglutídeo (Saxenda'Y, Victoza"”), dulaglutida ou albiglutida ou um agonista duplo de glucagon-GLP-1, por exemplo, conforme descrito nos documentos WO2008/101017, WOZ2008/152403, WO2010/070252, WO?2010/070253, WO?2010/070255, WO2010/070251, WO?2011/006497, WO2011/160630, WO2011/160633, WOZ2013/092703, WO2014/041195), um inibidor de SGLT2 (isto é, um inibidor do transporte de sódio e glicose, por exemplo, uma gliflozina, tal como empadliflozina, canagliflozina, dapagliflozina ou ipragliflozina), um agonista de GPRA40 (agonista de FFAR1I/FFA1, por exemplo, fasiglifam), ou uma insulina ou um análogo da insulina. Exemplos de análogos de insulina apropriados incluem, porém sem limitações, Lantus"“Y, NovorapidT?Y, Humalog'!Y, Novomix'Y, Actraphane'y HM, LevemirT" Degludec'"Y e Apidra'“, Outros agentes antidiabéticos relevantes a este respeito incluem agonistas do receptor GLP-1, tais como exenatida (exendina-4Byetta'" e Bydureon'") e Byetta LART'Y, lixisenatida (Lyxumia'Y) e liraglutida (VictozaT"Y).

[00304] Além disso, um composto da invenção pode ser usado em combinação com um agente anti-obesidade de tipo conhecido incluindo, porém sem limitações, peptídeo YY ou um análogo do mesmo, neuropeptídeo Y (NPY) ou um análogo do mesmo, um antagonista do receptor canabinoide 1, um inibidor de lipase, peptídeo humano Prolslet (HIP), um agonista do receptor 4 de melanocortina, um agonista do receptor GLP-1 (incluindo GLP-1 ou um análogo de GLP-1, um análogo de exendina-4 ou exendina-4, qualquer outro agonista do receptor de GLP-1, incluindo liraglutida (Saxenda'“Y, Victoza"Y), Dulaglutida ou Albiglutida ou um agonista duplo de glucagon-GLP-1, por exemplo, conforme descrito nos documentos WO2008/101017, WO2008/152403, WO?2010/070252, WO2010/070253, WO?2010/070255, WO?2010/070251, WO?2011/006497, WO2011/160630, WOZ2011/160633, WOZ2013/092703, WOZ2014/041195), Orlistat"”, Sibutramine!Y, fentermina, um antagonista do receptor 1 de hormônio concentrador de melanina, CCK, amilina, pranlintida e lepranlintida, bem como análogos dos mesmos.

[00305] Um composto da invenção pode ainda ser usado em combinação com um agente anti-hipertensão de um tipo conhecido incluindo, dentre outros, um inibidor da enzima conversora de angiotensina, um bloqueador do receptor de angiotensina |l, um diurético, um betabloqueador e um bloqueador dos canais de cálcio.

[00306] Um composto da invenção ainda pode ser usado ainda em combinação com um agente antidislipidemia de tipo conhecido incluindo, porém sem limitações, estatina, fibrato, niacina, inibidor de PSCK9 (Proproteína convertase subtilisina/quexina de tipo 9) e um inibidor da absorção de colesterol.

[00307] Um composto da invenção também pode ser usado em combinação com um inibidor da bomba de prótons (isto é, um agente farmacêutico que tem atividade farmacológica como inibidor de H*/K*- ATPase) de tipo conhecido incluindo, porém sem limitações, um agente do tipo derivado de benzimidazol ou derivado de imidazopiridina, tal como Omeprazole'"“, Lansoprazole""Y, Dexlansoprazole'TY, Esomeprazole'Y, —Pantoprazole'", “Rabeprazole'", Zolpidem”"“, Alpidem "Y, Saripidem "" ou Necopidem”TY.,

[00308] Além disso, em relação ao tratamento anti-inflamatório, um composto da invenção pode ser benéfico se administrado em combinação com um agente anti-inflamatório de tipo conhecido, incluindo, porém sem limitações: esteroides e corticosteroides, tais como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, dexametasona e hidrocortisona; agentes anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), tais como derivados de ácido propiônico (por exemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofênico e tioxaprofeno); derivados de ácido acético (por exemplo, indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclozico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina e zomepirac); derivados de ácido fenâmico (por exemplo, ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflumico e ácido tolfenâmico); derivados de ácido bifenilcarboxílico (por exemplo, diflunisal e flufenisal); oxicamas (por exemplo, isoxicama, piroxicama, sudoxicama e tenoxicama); salicilatos (por exemplo, ácido acetilsalicílico e sulfassalazina); e pirazolonas (por exemplo, apazona,

bezpiperilonn — feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona — e fenilbutazona); inibidores de COX |l, tais como rofecoxibe e celecoxibe; preparações de interferon beta (por exemplo, interferon beta-1a ou interferon beta-1b); e determinados outros compostos, tais como ácido 5- aminossalicílico e profármacos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[00309] Também foi demonstrado que a metformina tem propriedades anti-inflamatórias (consulte, por exemplo, Haffner et al., Diabetes 54: 1566-1572 (2005)) e, como tal, também pode ser útil em combinação com os compostos da invenção.

[00310] A dosagem para os parceiros de combinação supracitados é, em geral, 1/5 da dose mais baixa normalmente recomendada até 1/1 da dose normalmente recomendada.

[00311] De preferência, os compostos da presente invenção e/ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção opcionalmente em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados em conjunto com exercícios e/ou uma dieta.

[00312] Portanto, em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto de acordo com a invenção em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais descritos aqui para o tratamento de doenças ou condições que possam ser afetadas ou que são mediadas pela inibição de grelina O-acil transferase (GOAT), em particular doenças ou condições descritas aqui antes e depois.

[00313] Em ainda outro aspecto, a presente invenção se refere um método para o tratamento de uma doença ou condição mediada pela inibição de grelina O-acil transferase (GOAT) em um paciente que inclui a etapa de administrar ao paciente, de preferência um ser humano, que precisa de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais descritos aqui antes e depois.

[00314] O uso do composto de acordo com a invenção em combinação com o agente terapêutico adicional pode ocorrer simultaneamente ou em intervalos de tempo.

[00315] O composto de acordo com a invenção e o um ou mais agentes terapêuticos adicionais podem estar presentes juntos em uma formulação, por exemplo, um comprimido ou cápsula, ou separadamente em duas formulações idênticas ou diferentes, por exemplo, como o assim denominado kit de partes.

[00316] Consequentemente, em outro aspecto, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a invenção e um ou mais agentes terapêuticos adicionais descritos acima e depois, opcionalmente em conjunto com um ou mais carreadores inertes e/ou diluentes.

[00317] Outras características e vantagens da presente invenção se tornarão evidentes a partir dos exemplos mais detalhados a seguir que ilustram, a título de exemplo, os princípios da invenção. Exemplos

[00318] Os exemplos a seguir servem para explicar melhor a invenção sem restringi-la.

[00319] Os compostos descritos a seguir foram caracterizados através de sua massa característica após ionização em um espectrômetro de massa e/ou seu tempo de retenção em HPLC analítica.

[00320] “Método 1:

[00321] Coluna: Waters XBridge C18, 3 x 30 mm, 2,5 um

[00322] “Detecção: Agilent 1200 com DA- e MS-Detector

[00323] Eluente A: Água (NH3a 0,1%);

[00324] —EluenteB: Acetonitrila Gradiente: Tempo (min.) % Eluente B Vazão [ML/min] Temp [ºC] 0,00 3 2,2 60 0,20 3 2,2 60 1,20 100 2,2 60 1,25 100 3,0 60 1,40 100 3,0 60

[00325] “Método2:

[00326] Coluna: Waters SunFire, 3 x 30 mm, 2,5 um

[00327] Detecção: Agilent 1200 com DA- e MS-Detector

[00328] Eluente A: Água (ácido trifluoroacético a 0,1 %)

[00329] EluenteB: Acetonitrila Gradiente: Tempo (min.) % Eluente B Vazão [ML/min] Temp [ºC] 0,00 3 2,2 60 0,20 3 2,2 60 1,20 100 2,2 60 1,25 100 3,0 60 1,40 100 3,0 60

[00330] Método3:

[00331] Coluna: Waters SunFire C18, 3 x 30 mm, 2,5 um

[00332] “Detecção: Agilent 1200 com DA- e MS-Detector

[00333] —Eluente A: Água (ácido fórmico a 0,1 %)

[00334] EluenteB: Acetonitrila Gradiente: Tempo (min.) % Eluente B Vazão [ML/min] Temp [ºC] 0,00 3 2,2 60 0,20 3 2,2 60 1,20 100 2,2 60 1,25 100 3,0 60 1,40 100 3,0 60

[00335] “Método4:

[00336] Coluna: Waters XBridge C18, 3 x 30 mm, 2,5 um

[00337] “Detecção: Agilent 1200 com DA- e MS-Detector

[00338] Eluente A: Água (ácido fórmico a 0,1 %)

[00339] EluenteB: Acetonitrila Gradiente: Tempo (min.) % Eluente B Vazão [ML/min] Temp [ºC] 0,00 3 2,2 60 0,20 3 2,2 60 1,20 100 2,2 60 1,25 100 3,0 60 1,40 100 3,0 60

[00340] Método5:

[00341] — Coluna: Waters XBridge C18, 3 x 30 mm, 2,5 um

[00342] “Detecção: Agilent 1100 com DAD, CTC Autosampler e Waters MS-Detector

[00343] Eluente A: Água (NH.OH a 0,1%)

[00344] EluenteB: Acetonitrila Gradiente: Tempo (min.) % Eluente B Vazão [ML/min] Temp [ºC] 0,00 2 2,0 60 1,20 100 2,0 60 1,40 100 2,0 60

[00345] “Método6:

[00346] Coluna: Waters SunFire C18, 3,0 x 30 mm, 2,5 um

[00347] Detecção: Agilent 1100 com DAD; Waters Autosampler e MS-Detector

[00348] Eluente A: Água (ácido trifluoroacético a 0,1 %)

[00349] EluenteB: Acetonitrila Gradiente: Tempo (min.) % Eluente B Vazão [ML/min] Temp [ºC] 0,00 2 2,0 60 1,20 100 2,0 60 1,40 100 2,0 60

[00350] “Método7:

[00351] Coluna: Waters XBridge C18, 3,0 x 30 mm, 2,5 um

[00352] “Detecção: Waters Acquity com DA- e MS-Detector e CTC Autosampler

[00353] Eluente A: Água (NH.OH a 0,1%)

[00354] EluenteB: Acetonitrila Gradiente: Tempo (min.) %EluenteB Vazão [mL/min) Temp [ºC] 0,00 2 2,0 60 1,20 100 2,0 60 1,40 100 2,0 60

[00355] Método8:

[00356] Coluna: Waters SunFire C18, 3,0 x 30 mm, 2,5 um

[00357] “Detecção: Agilent 1100 com DAD, Gilson Autosampler e MS- Detector

[00358] —Eluente A: Água (ácido trifluoroacético a 0,1 %)

[00359] EluenteB: Acetonitrila Gradiente: Tempo (min.) % Eluente B Vazão [ML/min] Temp [ºC 0,00 1 2,0 60 0,90 100 2,0 60 1,10 100 2,0 60

[00360] Método9:

[00361] Coluna: Waters XBridge C18, 3,0 x 30 mm, 1,7 um

[00362] Detecção: Waters Acquity com 3100 MS

[00363] Eluente A: Água (NH.OH a 0,1%)

[00364] EluenteB: Acetonitrila Gradiente: Tempo (min.) % Eluente B Vazão [ML/min] Temp [ºC] 0,00 5 1,5 60 0,70 99,9 1,5 60 0,80 99,9 1,5 60

[00365] “Método 10:

[00366] Coluna: Waters XBridge C18, 3,0 x 30 mm, 2,5 um

[00367] “Detecção: Waters Acquity com 3100 MS

[00368] Eluente A: Água (NH.OH a 0,1%)

[00369] — EluenteB: Acetonitrila Gradiente: Tempo (min.) % Eluente B Vazão [ML/min] Temp [ºC] 0,00 5 1,5 60 1,30 99,0 1,5 60 1,50 99,0 1,5 60

[00370] Método 11:

[00371] Coluna: X-terraTM MS C18, 4,6Xx30mm, 2,5Um

[00372] Detecção: Waters PDA 996 Detektor, Waters ZQ2000

[00373] Eluente A: Água (HCOOH a 0,1%)

[00374] EluenteB: Acetonitrila (HCOOH a 0,1%) Gradiente: Tempo (min.) %EluenteB Vazão [mL/min] Temp [ºC] 0,00 5 1,0 RT 0,10 5 1,0 RT 3,10 98,0 1,0 RT 4,50 98,0 1,0 RT 5,00 5 1,0 RT

[00375] Método 12:

[00376] Coluna: XBridge C18 3,0x30mm, 2,5um

[00377] Detecção: Agilent 1200 com DA- e MS-Detector

[00378] Eluente A: Água (TFA a 0,1%)

[00379] EluenteB: Acetonitrila Gradiente: Tempo (min.) % Eluente B Vazão [ML/min] Temp [ºC] 0,00 3 2,2 60 0,20 3 2,2 60 1,20 o 2,2 60 1,25 o 2,2 60 1,40 o 2,2 60

[00380] Método 13:

[00381] Coluna: Sunfire C18 3,0 x 30 mm, 2,5/um

[00382] “Detecção: Waters Acquity, QDa Detector

[00383] Eluente A: Água (TFA a 0,1%)

[00384] EluenteB: Acetonitrila (TFA a 0,08%) Gradiente: Tempo (min.) % Eluente B Vazão [ML/min] Temp [ºC] 0,00 5 1,5 40 1,30 100 1,5 40 1,50 100 1,5 40 1,60 5 1,5 40

[00385] “Método 14:

[00386] Coluna: XBridge C18 3,0 x 30 mm, 2,5um

[00387] Detecção: Waters Acquity, QDa Detector

[00388] Eluente A: Água (NH3 a 0,1%)

[00389] EluenteB: Acetonitrila Gradiente: Tempo (min.) % Eluente B Vazão [ML/min] Temp [ºC] 0,00 5 1,5 40 1,30 100 1,5 40 1,50 100 1,5 40 1,60 5 1,5 40 Preparação de Intermediários Procedimento 1 Intermediário 1.1a o

DO | Br 3-(4-Bromo-fenil)- N-metóxi-N-metil-propanamida

[00390] A reação é realizada sob uma atmosfera de argônio. Uma mistura de ácido 3-(4-bromofenil)-propiônico (500 mg; 2,18 mmols) e 1,1'-carbonildi-imidazol (389 mg; 240 mmols) em 10 mL de diclorometano é agitada em temperatura ambiente durante uma hora. Trietilamina (440 ul; 3,27 mmols) e Cloridrato de N,O-dimetil- hidroxilamina (234 mg; 2,40 mmols) são adicionados. Após agitação em temperatura ambiente durante 18 horas, a camada orgânica é lavada com HCl (solução aquosa a 1 M), água e NaHCO; (solução saturada aquosa). A camada orgânica é seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é usado ainda como um produto bruto.

[00391] Rendimento: 560 mg (94% da teoria)

[00392] HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 1,026 min. Intermediário 1.1b o

O 4-(4-Bromo-fenil)-butan-2-ona

[00393] A reação é realizada sob uma atmosfera de argônio. Intermediário 1.1a 3-(4-Bromo-fenil)-N-metóxi-N-metil-propanamida (560 mg; 2,06 mmols) é dissolvido em tetra-hidrofurano e esfriado para 0ºC. Cloreto de metilmagnésio (solução a 3 M em tetra-hidrofurano; 1,03 mL; 3,09 mmols) é adicionado gota a gota. Após agitação em temperatura ambiente durante 18 horas NHaCI (solução saturada aquosa) é adicionado. A camada aquosa é extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas são secas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é usado ainda como um produto bruto.

[00394] “Rendimento: 464 mg (99% da teoria)

[00395] HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 1,057 min.

Intermediário 1.2a o e do N-Metóxi-N-metil-3-(4-trifluorometóxi-fenil)-Dropanamida

[00396] De forma análoga ao Intermediário 1.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de ácido 4 (triluorometóxi)hidrocinâmico e N,O-dimetil-hidroxilamina.

[00397] HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 1,072 min. Intermediário 1.2b Oo F o 4-(4-Trifluorometóxi-fenil)-butan-2-ona

[00398] De forma análoga ao Intermediário 1.1b o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 1.2a N-metóxi-N- metil-3-(4-trifluorometóxi-fenil)-propanamida e cloreto de metilmagnésio.

[00399] HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 1,101 min. Intermediário 1.3a

O FÃ F

[00400] N-Metóxi-N-metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-Dropanamida

[00401] De forma análoga ao Intermediário 1.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partrr de ácido 4 (triluorometil)nhidrocinâmico e N,O-dimetil-hidroxilamina.

[00402] HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 1,054 min.

Intermediário 1.3b

O : DO

F 4-(4-Trifluorometil-fenil)-butan-2-ona

[00403] De forma análoga ao Intermediário 1.1b o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 1.3a N-metóxi-N- metil-3-(4-trifluorometil-fenil)-propanamida e cloreto de metilmagnésio.

[00404] “HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 1,073 min. Intermediário 1.4a

O | | 3-(4-lodo-fenil)- N-metóxi-N-metil-propanamida

[00405] De forma análoga ao Intermediário 1.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de ácido 3-(4-iodofenil)propiônico e N,O-dimetil-hidroxilamina.

[00406] HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 1,055 min. Intermediário 1.4b Oo | 0 4-(4-lodo-fenil)-butan-2-ona

[00407] De forma análoga ao Intermediário 1.1b o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 1.4a 3-(4-iodo- fenil)- N-metóxi-N-metil-propanamida e cloreto de metilmagnésio.

[00408] HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 1,098 min. Procedimento 2 Intermediário 2.1a o es 4-(2-Metóxi-4-trifluorometóxi-fenil)-butan-2-ona

[00409] Uma mistura de brometo de 2-metóxi-4- (triluorometóxi)benzila (340 mg; 1,18 mmol), acetilacetona (120 uL; 1,18 mmol) e carbonato de potássio (160 mg; 1,18 mmol) em 20 mL de metano! é agitada a 80ºC durante 18 horas. O solvente é evaporado e o resíduo é purificado por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

[00410] Rendimento: 240 mg (77% da teoria)

[00411] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,098 min. Intermediário 2.2a o SO, F

O

FE 4-(2-Metóxi-4-trifluorometil-fenil)-butan-2-ona

[00412] De forma análoga ao Intermediário 2.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 1-bromometil-2-metóxi-4- trifluorometil-benzeno e acetilacetona.

[00413] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,100 min.

Intermediário 2.3a LX" Br o 4-Bromo-1-bromometil-2-metóxi-benzeno

[00414] (4-Bromo-2-metóxi-fenil)-metanol (500 mg; 2,30 mmols) em mL de diclorometano é esfriado em um banho de gelo. Tribrometo de fósforo (130 ul; 1,39 mmol) é adicionado gota a gota. A mistura é deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante mais minutos. A mistura é entornada em NaHCO; gelado (solução meio saturada aquosa) e extraída com diclorometano. A camada orgânica é separada, seca e evaporada.

[00415] Rendimento: 720 mg (100% da teoria)

[00416] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,133 min. Intermediário 2.3b o 4-(4-Bromo-2-metóxi-fenil)-butan-2-ona

[00417] De forma análoga ao Intermediário 2.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 2.3a [4-bromo-1- bromometil-2-metóxi-benzeno] e acetilacetona.

[00418] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,073 min. Intermediário 2.4a o

N 3-Metóxi-4-(3-0x0-butil)-benzonitrila

[00419] De forma análoga ao Intermediário 2.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-bromometil-3-metóxi- benzonitrila e acetilacetona.

[00420] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 204 [M+H]*

[00421] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,931 min. Intermediário 2.5a Ox 2-Metóxi-4-(3-0x0-butil)-benzonitrila

[00422] De forma análoga ao Intermediário 2.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-bromometil-2-metóxi- benzonitrila e acetilacetona.

[00423] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 204 [M+H]*

[00424] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,904 min. Intermediário 2.6a Br

LO 4-(3-Bromo-fenil)-butan-2-ona

[00425] De forma análoga ao Intermediário 2.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de brometo de 3-bromobenzila e acetilacetona. A mistura é purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a 0 -> 15%)

[00426] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 227 [M+H]*

[00427] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,038 min. Intermediário 2.7a

F SO, 4-(2 4-Difluoro-fenil)-butan-2-ona

[00428] De forma análoga ao Intermediário 2.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de brometo de 2,4-difluorobenzila e acetilacetona. A mistura é purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a 0 -> 15%)

[00429] —Espectrometria de massa (El): m/z = 184 [M]*

[00430] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,933 min. Intermediário 2.8a 4-(3-Oxo-butil)-benzonitrila

[00431] De forma análoga ao Intermediário 2.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-(bromometil)benzonitrila e acetilacetona. A mistura é purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a 0 -> 15%)

[00432] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 174 [M+H]*

[00433] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,875 min. Intermediário 2.9a

O F 2-Fluoro-5-(3-0x0-butil)-benzonitrila

[00434] De forma análoga ao Intermediário 2.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 5-bromometil-2-fluoro-benzonitrila e acetilacetona. A mistura é purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a 0 -> 15%)

[00435] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,946 min. Intermediário 2.10a Lo x

Benzoato de 4-(3-oxobutil)]metila

[00436] De forma análoga ao Intermediário 2.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de éster etílico de ácido 4- bromometil-benzoico e acetilacetona. A mistura é purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a 0 -> 15%)

[00437] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 207 [M+H]*

[00438] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,916 min. Intermediário 2.11a 7

LO o É 4-(2-Metóxi-piridin-3-il)-butan-2-ona

[00439] De forma análoga ao Intermediário 2.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 3-(clorometil)-2-metoxipiridina e acetilacetona. A mistura é purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a 0 -> 15%).

[00440] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 180 [M+H]*

[00441] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,838 min. Intermediário 2.12a (9) Ê>

O 4-(4-Metanossulfonil-fenil)-butan-2-ona

[00442] De forma análoga ao Intermediário 2.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 1-bromometil-4-metanossulfonil- benzeno e acetilacetona.

[00443] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 227 [M+H]*

[00444] HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 0,771 min.

Intermediário 2.13a =N LO" o 4-(1-Metil-1H-indazol-4-i)-butan-2-ona

[00445] De forma análoga ao Intermediário 2.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-(bromometil)-1-metil-1H-indazol e acetilacetona.

[00446] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 203 [M+H]*

[00447] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,857 min. Intermediário 2.14a

AO

O E e. 2-Bromo-4-bromometil-1-trifluorometóxi-benzeno

[00448] Álcool 3-bromo-4-(trifluorometóxi)benzílico (1,00 g; 3,69 mmols) em 10 mL de diclorometano é esfriado em um banho de gelo. Tribrometo de fósforo (208 uL; 2,21 mmols) é adicionado gota a gota e a mistura é deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após agitação durante 15 minutos, a mistura é entornada em NaHCO; gelado (solução meio saturada aquosa) e extraída com diclorometano. À camada orgânica é separada, seca e concentrada sob pressão reduzida.

[00449] “Rendimento: 916 mg (74% da teoria)

[00450] — HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,199 min. Intermediário 2.14b Br e,

4-(3-Bromo-4-trifluorometóxi-fenil)-butan-2-ona

[00451] De forma análoga ao Intermediário 2.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 2.14a [2-bromo-4- bromometil-1-trifluorometóxi-benzeno] e acetilacetona.

[00452] —Espectrometria de massa (El): m/z = 310 [M*]*

[00453] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,131 min. Intermediário 2.15a “o HI!

N 2-(4-Hidroximetil-fenil)-acetonitrila

[00454] Ácido 4-Cianometil-benzoico (50 g; 310 mmols) é captado em 500 mL de tetra-hidrofurano e CDI é adicionado aos poucos. À reação é exotérmica e atinge uma temperatura de 70ºC. A reação é mantida em uma temperatura de pelo menos 60ºC durante pelo menos 1 hora. A mistura é, então, entornada lentamente em uma solução de boro-hidreto de sódio em água gelada. A temperatura interna é mantida abaixo de 10ºC. A reação é agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A reação é dissipada usando solução de HCI aquosa a 37% e agitada durante 30 minutos. EtOAc e cloreto de sódio sólido são adicionados antes que a mistura seja extraída. A camada orgânica é lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio e água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto é dissolvido em diclorometano ao qual carvão ativado é adicionado. À mistura é filtrada e concentrada.

[00455] — Rendimento: 36,2 g (79% da teoria)

[00456] Espectrometria de massa (El): m/z = 147 [M]*

Intermediário 2.15b “o Il

N 2-(4-Bromometil-fenil)-acetonitrila

[00457] De forma análoga ao Intermediário 2.14a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 2.15a [2-(4- Hidroximetil-fenil)-acetonitrila] e tribrometo de fósforo usando éter terc- butil metílico como solvente em vez de diclorometano.

[00458] “Rendimento: 18,2 g (71% da teoria)

[00459] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 210/212 [M+H]* Intermediário 2.15c

[1]

N 2-[4-(3-Ox0o-butil)-fenil]--acetonitrila

[00460] De forma análoga ao Intermediário 2.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 2.15b [2-(4- Bromometil-fenil)-acetonitrila] e acetilacetona.

[00461] — Rendimento: 60 mg (14% da teoria)

[00462] —Espectrometria de massa (El): m/z = 188 [M]*

[00463] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,852 min. Procedimento 3 Intermediário 3a N Oo

OO o — >

N N

7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-6-carboxilato de etila

[00464] —4-Amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila (1,00 g; 9,08 mmols) e acetoacetato de etila (1,15 mL; 9,08 mmols) são dissolvidos em 10 mL de tolueno. Cloreto de estanho (IV) (2,13 mL; 18,2 mmols) é adicionado e a mistura é agitada em refluxo durante 30 minutos. A mistura é evaporada e o resíduo é captado em NaHCO; (solução meio saturada aquosa) e extraído duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas são secas e concentradas sob pressão reduzida.

[00465] Rendimento: 2,47 g (98% da teoria)

[00466] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 223 [M+H]*

[00467] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,853 min. Intermediário 3b NH,

OO o Lo 2

N N (7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-il)-metano!

[00468] A reação é realizada sob uma atmosfera de argônio. Uma mistura de intermediário 3a [7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]piridin-6-carboxilato de etila] (1,00 g; 3,60 mmols) em 10 mL de tolueno e 5 mL de tetra-hidrofurano é esfriada para -78ºC. Hidreto de bis(2-metóxi-etóxi)alumínio sódico (65% em tolueno; 1,13 mL; 3,78 mmols) é adicionado. A mistura é deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após agitação de um dia para o outro em temperatura ambiente, mais hidreto de bis(2-metóxi-etóxi)alumínio sódico (65% em tolueno; 1,13 mL; 3,78 mmols) é adicionado. Após agitação durante mais 1,5 horas, a mistura é diluída com tartrato de sódio-potássio (solução saturada aquosa) e extraída duas vezes com tetra- hidrofurano/acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por meio de cromatografia de fase reversa-€HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

[00469] Rendimento: 530 mg (81 % da teoria)

[00470] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,239 min. Intermediário 3c NH,

O o

NAN 6-Clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-7-amina

[00471] Intermediário 3b (7-Amino-5-metil-[1,2,5]Joxadiazolo[3,4- b]piridin-6-il)- metanol (30,0 mg; 0,17 mmol) é captado em 0,2 mL de N ,N-dimetilformamida. Cloreto de tionila (24,2 ul; 0,33 mmol) é lentamente adicionado gota a gota e agitado durante 20 minutos em temperatura ambiente. A mistura é evaporada e usada ainda como um produto bruto.

[00472] Rendimento: 33,0 mg (100% da teoria)

[00473] HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 0,281 min. Intermediário 3d NH, o

OO % =

NANA (7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-6-i)acetato de metila

[00474] Uma suspensão de Intermediário 3b (7-Amino-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-il)-metanol (11 g; 61,06 mmols) em 70 mL de ácido acético concentrado é agitada a 70ºC de um dia para o outro. A reação é dissolvida com 2-metoxi-2-metilpropano. O sólido gerado é filtrado e lavado com 2-metoxi-2-metilpropano. O sólido é seco a 50ºC sob vácuo.

[00475] Rendimento: 10,3 g (76% da teoria)

[00476] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 223 [M+H]*

[00477] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,677 min.

Intermediário 3e NH, O

O % = do

N N Ácido 7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridina-6-carboxílico

[00478] Intermediário 3a 7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]piridin-6-carboxilato de etila (5,000 g; 22,502 mmols) é dissolvido em 45 mL de tetra-hidrofurano e hidróxido de sódio (solução aquosa a 1 M) (33,753 mL; 33,753 mmols) é adicionado. A mistura é agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Ácido clorídrico (solução aquosa a 4 M) (8,438 mL; 33,753 mmols) é adicionado e tetra-hidrofurano é evaporado. O precipitado é filtrado, lavado e seco.

[00479] Rendimento: 3,40 g (77% da teoria)

[00480] — Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 195 [M+H]*

[00481] HPLC (Método 12): Tempo de retenção = 0,203 min. Intermediário 3f NH,

O Xl

N N 6-lodo-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-7-amina

[00482] Intermediário 3e ácido 7-Amino-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridina-6-carboxílico (3,400 g; 17,512 mmols) é dissolvido em 40 mL de N ,N-dimetilformamida, bicarbonato de sódio (1,765 g; 21,015 mmols) e N-iodossuccinimida (4,728 g; 21,015 mmolis) são adicionados. A mistura é agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente, concentrada e diluída com água. Após agitação durante 10 minutos, o precipitado é filtrado, lavado com água e seco.

[00483] “Rendimento: 4,65 g (96% da teoria)

[00484] — Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 277 [M+H]*

[00485] HPLC (Método 12): Tempo de retenção = 0,673 min.

Intermediário 3g

SN >

N

O o

WE Ê (E)-N'-(6-lodo-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-il)-N, N-dimetilmeta- nimidamida

[00486] Intermediário 3f G6-lodo-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- blpiridin-7-amina (3,500 g; 12,680 mmols) é dissolvido em 35 mL de N ,N-dimetilformamida e acetato de dimetil N, N-dimetilformamida (2,037 mL; 15,215 mmols) é adicionado. A mistura é agitada durante uma hora em temperatura ambiente. A mistura é diluída com éter dietílico e o precipitado é filtrado.

[00487] “Rendimento: 2,57 g (61% da teoria)

[00488] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 332 [M+H]*

[00489] HPLC (Método 12): Tempo de retenção = 0,946 min. Procedimento 4 Intermediário 4.1a .C!

DS Cc! Cloreto de 3 4-diclorofenilmagnésio

[00490] —3,4-Dicloroiodobenzeno (800 mg; 2,93 mmols) é captado em 3 mL de tetra-hidrofurano e esfriado para -45ºC. Complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M; 2,25 mL; 2,93 mmols) é adicionado gota a gota. Após agitação durante 30 minutos a - 45ºC, a mistura é usada ainda como um produto bruto.

[00491] — Rendimento: 600 mg (100% da teoria)

Intermediário 4.2a F mo Cloreto de (3-fluorofenil)nagnésio

[00492] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 3-fluoroiodobenzeno e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M). Intermediário 4.3a Cl NOS Nº Cloreto de (6-metoxipiridin-3-il) magnésio

[00493] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 5-iodo-2-metoxipiridina e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3M). Intermediário 4.4a el NOS vs Cloreto de (6-Fluoropiridin-3-il)nagnésio

[00494] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 2-fluoro-5-iodopiridina e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -40ºC. Intermediário 4.5a Cl NOS Mo

F F

Cloreto de (6-Trifluorometilpiridin-3-il)nagnésio

[00495] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 5-bromo-2-trifluorometilpiridina e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -45ºC. Intermediário 4.6a .el

NOR Cloreto de (6-Cianopiridin-3-il) magnésio chloride

[00496] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 2-ciano-5-iodopiridina e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a - 55ºC. Intermediário 4.7a NOS !

O 2-terc-Butil-5-iodopiridina

[00497] —5-Bromo-2-terc-butilpiridina (500 mg; 2,34 mmols) é dissolvido em 5 mL de dioxano. lodeto de cobre (89 mg, 0,47 mmol) é adicionado e a mistura é colocada sob uma atmosfera de argônio. lodeto de sódio é adicionado e a mistura é agitada durante uns poucos minutos sob uma atmosfera de argônio. N,N'-dimetiletilenodiamina (100 uL, 0,93 mmol) é adicionado e a mistura é agitada a 130ºC de um dia para o outro. A mistura é deixada esfriar para a temperatura ambiente antes de ser diluída com acetato de etila e extraída com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio duas vezes. A camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada.

[00498] “Rendimento: 610 mg (95% da teoria)

[00499] —Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 262 [M+H]*

[00500] — HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,176 min. Intermediário 4.7b Cl NOS Mo

O Cloreto de (6-terc-Butilpiridin-3-il)magnésio

[00501] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.7a 2-terc-Butil- S-iodopiridina e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -45ºC. Intermediário 4.8a NES Br

Y Il

N 1-(5-bromo-piridin-2-il)-ciclopropano-1-carbonitrila

[00502] —(5-Bromo-piridin-2-il)-acetonitrila (20 g; 10,2 mmols) é dissolvido em 20 mL de N N-dimetilformamida. A mistura é esfriada em um banho de gelo antes que hidreto de sódio (0,93 9; 21,3 mmols) seja adicionado. A reação é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos antes que 1,2-dibromoetano (21 g; 11,2 mmols) seja adicionado. A mistura é agitada durante duas horas a 0ºC. A reação é diluída com acetato de etila e lavada com água, seguido por uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio. A camada orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada.

[00503] Rendimento: 2,2 g (97% da teoria)

[00504] —Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 223/225 [M+H]*

[00505] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,934 min.

Intermediário 4.8b NE!

PÁ |

N 1-(5-lodo-piridin-2-il)-ciclopropano-1-carbonitrila

[00506] De forma análoga ao Intermediário 4.7a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.8a 1-(5-bromo- piridin-2-il)-ciclopropano-1-carbonitrila.

[00507] Rendimento: 2,5 g (94% da teoria)

[00508] —Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 271 [M+H]*

[00509] — HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,974 min Intermediário 4.8c el NOS mo | d [

N Cloreto de (6-(1-ciclopropanocarbonitril)-piridin-3-il) magnésio

[00510] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 1-(5-lodo-piridin-2-il)- ciclopropano-1-carbonitrila e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -45ºC. Intermediário 4.9a Não

N NH

É e. Br 3-Bromo-2-hidrazinilpiridina

[00511] De forma análoga ao Intermediário 4.12a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 3-Bromo-2-cloro-piridina.

[00512] — Rendimento: 2,64 g (90,2% da teoria)

[00513] —Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 188/190 [M+H]*

[00514] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,639 min. Intermediário 4.9b N—N Br / Ss | N

O 8-Bromo-3-metil-[1,2 4]triazolo[4,3-a]piridina

[00515] Intermediário 4.9a 3-Bromo-2-hidrazinilpiridina (350 mg; 1,9 mmol) é dissolvido em 2 mL de ácido acético. A mistura é aquecida para refluxo de um dia para o outro. A mistura é concentrada. A mistura é filtrada antes de ser purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético). O produto é dissolvido em diclorometano e lavado com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é seca ao ser passada através de um cartucho separador de fases e concentrada.

[00516] Rendimento: 340 g (85% da teoria)

[00517] —Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 212/214 [M+H]*

[00518] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,591 min. Intermediário 4.9c N—N Je Cloreto de (3-metil-[1,2 4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il) magnésio

[00519] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.9b 8-bromo-3- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-alpiridiha e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -45ºC.

Intermediário 4.10a

NA F

OE | > F 8-Bromo-3-trifluorometil-[1,2 4]triazolo[4,3-a]piridina

[00520] De forma análoga ao Intermediário 4.9b o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.9a 3-Bromo-2- hidrazinilpiridina e ácido trifluoroacético em vez de ácido acético. O produto não é purificado por meio de Prep LC-MS antes de ser dividido entre diclorometano e a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio.

[00521] — Rendimento: 420 mg (86% da teoria)

[00522] — Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 266/268 [M+H]*

[00523] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,782 min. Intermediário 4.10b “ua SS

Ú Cloreto de (3-Trifluorometil-[1,2 4]triazolo[4,3-a]piridin-8-i) magnésio

[00524] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.10a 8-Bromo-3- trifluorometil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -45ºC. Intermediário 4.11a N—N x; Õ y

PÁ Cloreto de ([1,2 4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il) nagnésio

[00525] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 8-Bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-

alpiridina e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -45ºC.

[00526] “Rendimento: 0,27 g (100% da teoria)

[00527] —Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 120 [M+H]* dissipada com água

[00528] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,212 min. Intermediário 4.12a NH, F

RT Br | 3-Bromo-2-hidrazinil-6-(trifluorometil)piridina

[00529] —3-Bromo-2-cloro-6-trifluorometil-piridina (0,975 gg 3,74 mmols) é dissolvido em 5 mL de etanol. Hidrazina mono-hidratada (0,765 mL; 14,98 mmols) é adicionada e a mistura é agitada a 100ºC de um dia para o outro. A mistura é deixada esfriar para a temperatura ambiente. O precipitado é filtrado e seco a 55ºC.

[00530] Rendimento: 0,76 g (80% da teoria)

[00531] —Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 256/258 [M+H]*

[00532] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,694 min. Intermediário 4.12b | F Br SS 8-Bromo-5-trifluorometil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina

[00533] De forma análoga ao Intermediário 4.9b o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.12a 3-Bromo-2- hidrazinil-6-(trifluorometil)piridina e ácido fórmico em vez de ácido acético.

[00534] Rendimento: 220 mg (54% da teoria)

[00535] —Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 266/268 [M+H]*

[00536] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,764 min

Intermediário 4.12c N—N sua Al > ad

A F

F Cloreto de (5-Trifluorometil-[1,2 4]triazolo[4,3-a]piridin-8-i) magnésio

[00537] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.12b 8-Bromo-5- trifluorometil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -35ºC. Intermediário 4.13a

HN O o Ad N'-(3-bromopiridin-2-il)ciclopropanocarbo-hidrazida

[00538] Intermediário 4.9a 3-Bromo-2-hidrazinilpiridina (0,50 9; 2,659 mmols), cloreto de ciclopropanocarbonila (0,241 mL; 2,659 mmols), N, N-Di-isopropiletilamina (0,920 mL; 5,318 mmols) e 5 mL de diclorometano são agitados a 0ºC durante 2,5 h. A mistura é concentrada sob pressão reduzida.

[00539] Rendimento: 0,75 g (110% da teoria)

[00540] —Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 256/258 [M+H]*

[00541] — HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,635 min. Intermediário 4.13b a “O de 8-Bromo-3-ciclopropil-[1,2 4]triazolo[4,3-a]piridina

[00542] De forma análoga ao Intermediário 4.9b o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.13a N'-(3-

bromopiridin-2-il)ciclopropanocarbo-hidrazida e oxicloreto de fósforo em vez de ácido acético. O resíduo é purificado por meio de cromatografia de fase reversa (modificador: ácido trifluoroacético).

[00543] Rendimento: 0,74 g (106% da teoria)

[00544] —Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 238/240 [M+H]*

[00545] — HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,671 min. Intermediário 4.13c N—N vg / Dj

N * Cloreto de (3-Ciclopropil-[1,2 4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)-magnésio

[00546] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.13b 8-Bromo-3- ciclopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridihna e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -45ºC. Intermediário 4.14a uno Ha “O. É Cl 3-Bromo-6-cloro-2-hidrazinilpiridina

[00547] De forma análoga ao Intermediário 4.12a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 3-Bromo-6-cloro-2-fluoro-piridina.

[00548] Rendimento: 0,08 g (72% da teoria)

[00549] —Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 222 [M+H]*

[00550] — HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,526 min. Intermediário 4.14b N= Ne fei]

AS

8-Bromo-5-cloro-[1,2 A]triazolo[4,3-a]piridina

[00551] Intermediário 4.14a 3-Bromo-6-cloro-2-hidrazinilpiridina (2,637 g; 11,85 mmolis) é dissolvido em 30 mL de diclorometano. Ortoformato de trimetila (5,187 mL; 47,41 mmolis) é adicionado. À mistura é agitada durante 1,25 h. Ácido trifluoroacético (0,914 mL; 11,85 mmols) é adicionado. A mistura é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclo- hexano/acetato de etila a 0 -> 35%).

[00552] — Rendimento: 1,94 g (63% da teoria)

[00553] —Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 232 [M+H]*

[00554] — HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,659 min. Intermediário 4.14c

NN Â>a Cloreto de (5-Cloro[1,2 4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)-nagnésio

[00555] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.14b 8-Bromo-5- cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]lpiridha e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -45ºC. Intermediário 4.15a

CI “O. F ÍA, 3-Bromo-2-cloro-6-difluorometóxi-piridina

[00556] —5-Bromo-6-cloro-piridin-2-01l (1,0 g; 4,8 mmols), cloro- difluoro-acetato de sódio (1,5 g; 9,6 mmols) e carbonato de potássio (0,8 9; 6,0 mmols) foram dissolvidos em uma mistura de água/DMF (2,0 mL: mL). A mistura foi agitada a 100ºC durante duas horas, então,

extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi seca ao passar através de um cartucho separador de fases e concentrada.

[00557] — Rendimento: 1,21 g (97% da teoria)

[00558] —Espectrometria de massa (El): m/z = 257 [M*]*

[00559] — HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,069 min. Intermediário 4.15b Woo

HN NO F

TT Br 3-Bromo-6-(difluorometóxi)-2-hidrazinilpiridina

[00560] De forma análoga ao Intermediário 4.12a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.15a 3-Bromo-2- cloro-6-difluorometóxi-piridina.

[00561] — Rendimento: 0,61 g (51% da teoria)

[00562] —Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 254/256 [M+H]*

[00563] HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 0,692 min. Intermediário 4.15c o F

UT Br 8-Bromo-S-difluorometóxi-[1,2 4]triazolo[4,3-a]piridina

[00564] De forma análoga ao Intermediário 4.14b o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.15b 3-Bromo-6- (difluorometóxi)-2-hidrazinilpiridina. A mistura é concentrada e, então, purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético). O resíduo é dissolvido em metanol, resina de permuta é adicionada e agitada durante 15 min, filtrada e concentrada.

[00565] Rendimento: 0,39 g (45% da teoria)

[00566] —Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 264/266 [M+H]*

[00567] HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 0,734 min. Intermediário 4.15d N=N

PAD Cloreto de 5-(Difluorometóxi)-[1,2 4]triazolo[4,3-a]piridina-8-il]- magnésio

[00568] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.15c 8-Bromo-5- difluorometóxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -45ºC. Intermediário 4.16a NOS !

AI e 2-Difluorometóxi-5-iodopiridina

[00569] —B5-lodo-piridin-2-ol (6,5 9; 29,4 mmols) é suspenso em 100 mL de acetonitrila. Hidreto de sódio (3,47 9; 79 mmols) é adicionado e a mistura é agitada durante uns poucos minutos. Ácido difluoro- fluorossulfonil-acético (5,17 mL; 50,0 mmols) é adicionado e a reação é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação é dissipada com água e concentrada. A mistura de reação é suspensa em água e extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica é seca sobre um filtro com membrana e concentrada.

[00570] Rendimento: 7,96 g (99% da teoria)

[00571] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = Não observado IM+H]*

[00572] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,051 min.

Intermediário 4.16b

N eme So — dr

F Cloreto de (2-Difluorometóxi-piridin-5-il)nagnésio

[00573] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.16a 2- Difluorometóxi-5-iodopiridiha — e complexo de cloreto — de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -60ºC. Intermediário 4.17a o N

OT UV, ci Cloreto de (2-Ciclobutóxi-piridin-5-il)nagnésio

[00574] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 5-Bromo-2-ciclobutóxi-piridina e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -35ºC. Intermediário 4.18a Cc

O

WS N foi

[00575] Cloreto de (2-Cloro-piridin-5-il)magnésio

[00576] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 5-Bromo-2-cloro-piridina e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -35ºC. Intermediário 4.19a

CI "O. O

Cloreto de (4-Metilsulfanilfenil)-nagnésio

[00577] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-lodotioanisol e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (14%) a -50ºC. Intermediário 4.20a

A

O 6-lodo-imidazo[1,2-a]piridina

[00578] 2-Amino-S-iodopiridiha (6,35 28,858 — mmois), Cloroacetaldeído (50% em água) (4,215 mL; 33,186 mmols) e 70 mL de etanol são submetidos a refluxo de um dia para o outro. A mistura é concentrada e dissolvida em água e diclorometano. Solução saturada aquosa de carbonato de sódio é adicionada. A fase orgânica é separada e seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo é cristalizado a partir de 2-Metóxi-2-metilpropano e éter de petróleo (1/2).

[00579] — Rendimento: 6,69 g (95% da teoria)

[00580] — Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 245 [M+H]* Intermediário 4.20b

NOS Cloreto de (Imidazo[1,2-a]piridin-6-il)- magnésio

[00581] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.20a 6-lodo- imidazo[1,2-alpiridina e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -45ºC.

Intermediário 4.21a LL?

SA SN 7-lodo-[1,2 4]triazolo[1,5-a]piridina

[00582] De forma análoga ao Intermediário 4.7a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 7-Bromo[1,2,4]triazolo[1,5- alpiridina.

[00583] Rendimento: 0,39 g (63% da teoria)

[00584] —Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 246 [M+H]*

[00585] — HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,700 min. Intermediário 4.21b

SO WN

EA Cloreto de ([1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-nagnésio

[00586] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.21a 7-lodo- [1,2 4]triazolo[1,5-a]piridina e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -60ºC. Intermediário 4.22a d-o No N “O. É Br 5-Bromo-2-(2-metil-1,3-0xazol-5-il)piridina

[00587] Areação é realizada sob uma atmosfera de nitrogênio. a uma solução de diacetato de iodo benzeno (40,250 g; 0,125 mol) em 500 mL de acetonitrila, ácido trifluorometanossulfônico (37,500 g; 0,250 mol) é adicionado. A mistura é agitada durante 1 hora. Então, 1-(5- Bromopiridin-2-il)etan-1-ona (25,000 g; 0,125 mol) é adicionado. A mistura é agitada por 4 horas sob refluxo. A mistura é esfriada para temperatura ambiente e entornada em solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e extraída com diclorometano. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC.

[00588] “Rendimento: 2,0 g (7% da teoria)

[00589] —Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 239/241 [M+H]* Intermediário 4.22b do N = Ná 2 5-lodo-2-(2-metil-1,3-0xazol-5-il)-piridina

[00590] De forma análoga ao Intermediário 4.7a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 5-Bromo-2-(2-metil-oxazol-5-il)- piridina.

[00591] Rendimento: 0,53 g (88% da teoria)

[00592] —Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 287 [M+H]*

[00593] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,872 min. Intermediário 4.22c d-o É Mg. Cc! Cloreto de [2-(2-Metil-1,3-0xazol-5-il)piridin-5-il--magnésio

[00594] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.22b 5-lodo-2-(2- metil-1,3-oxazol-5-il)-piridina e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -60ºC.

Intermediário 4.23a SS ZN o

A 6-iodo-imidazo[1,2-a]lpiridina-2-carboxilato de etila

[00595] De forma análoga ao Intermediário 4.7a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 6-bromo-imidazo[1,2-a]piridina-2- carboxilato de etila.

[00596] Rendimento: 0,35 g (59% da teoria)

[00597] —Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 317 [M+H]*

[00598] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,835 min. Intermediário 4.23b

OS SS =N o Cloreto de (2-Etoxicarbonilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-nagnésio

[00599] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.23a 6-iodo- imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilato de etila e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -60ºC. Intermediário 4.24a !

Z

NÇZ nNÊ 2-(5-lodo-piridin-2-il)-2-metil-propanonitrila

[00600] 2-Bromo-S-iodo-piridihna (1,00 g; 3,522 mmols) e Isobutironitrila (0,317 mL; 3,522 mmols) são dissolvidos em 10 mL de toluol. Solução de bis(trimetilsili)amida sódica a 1 M em tetra- hidrofurano (3,522 mL; 3,522 mmols) é adicionada a 0ºC. A mistura é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e, então, 30 minutos a 100ºC. A mistura é diluída com acetato de etila e lavada com uma solução meio saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é seca e concentrada.

[00601] Rendimento: 0,90 g (94% da teoria)

[00602] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 273 [M+H]*

[00603] “HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,013 min. Intermediário 4.24b e Mg

NZ 2-[5-(Cloromagnésio)piridin-2-il]-2-metilpropanonitrila

[00604] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.24a 2-(5-lodo- piridin-2-il)-2-metil-propanonitrila “e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -60ºC. Intermediário 4.25a 1 Dx No

NÃ 2-Etil-2-(5-iodo-piridin-2-il)-butanonitrila

[00605] De forma análoga ao Intermediário 4.24a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 2-Bromo-S-iodo-piridina e 2-Etil- butironitrila em tetra-hidrofurano em vez de toluol.

[00606] “Rendimento: 0,51 g (95% da teoria)

[00607] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 301 [M+H]*

[00608] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 1,121 min.

Intermediário 4.25b ç Mg à -

NZ 2-[5-(Cloromagnésio)piridin-2-i1]-2-etilbutanonitrila

[00609] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.25a 2-Etil-2-(5- iodo-piridin-2-il)-butanonitrila — e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -45ºC. Intermediário 4.26a ! | >

NÇZ

NÊ 1-(5-lodo-piridin-2-il)-ciclopentano-1-carbonitrila

[00610] De forma análoga ao Intermediário 4.24a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 2-Bromo-S5-iodo-piridina e ciclopentanocarboniítrila.

[00611] Rendimento: 0,46 g (86% da teoria)

[00612] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 299 [M+H]*

[00613] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,086 min.

Intermediário 4.26b

SI Mg Ds de

NÊ 1-[5-(Cloromagnésio)piridin-2-il]ciclopentano-1-carbonitrila

[00614] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.26a 1-(5-lodo- piridin-2-il)-ciclopentano-1-carbonitrila e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -45ºC. Intermediário 4.27a ! | *

NÇZ NÊ o 4-(5-lodopiridin-2-il)oxano-4-carbonitrila

[00615] De forma análoga ao Intermediário 4.24a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 2-Bromo-5-iodo-piridina e Tetra- hidro-piran-4-carbonitrila.

[00616] “Rendimento: 0,40 g (73% da teoria)

[00617] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 315 [M+H]*

[00618] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,959 min.

Intermediário 4.27b

G Mg Dx Ne nNÊ Oo 4-[5-(Cloromagnésio)piridin-2-ilJ]oxano-4-carbonitrila

[00619] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.27a 4-(5- lodopiridin-2-il)oxano-4-carbonitrila e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -45ºC. Intermediário 4.28a ! Dx

NO NÃ

F 3,3-Difluoro-1-(5-iodo-piridin-2-il)-ciclobutano-1-carbonitrila

[00620] De forma análoga ao Intermediário 4.24a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 2-Bromo-S-iodo-piridina e 3,3- difluoro-ciclobutanocarbonitrila em tetra-hidrofurano em vez de toluol.

[00621] Rendimento: 0,58 g (93% da teoria)

[00622] —Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 321 [M+H]*

[00623] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 1,056 min.

Intermediário 4.28b ç Mg | *

NÇZ

F nNÊ

F 1-[5-(Cloromagnésio)piridin-2-il]-3,3-difluorociclobutano-1-carbonitrila

[00624] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.28a 3,3-Difluoro- 1-(5-iodo-piridin-2-il)-ciclobutano-1-carbonitrila e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -45ºC. Intermediário 4.29a Cl Mg " | Pé N Br 2-Bromo-5S-(cloromagnésio)piridina

[00625] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 2-Bromo-S5-iodopiridina e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -60ºC. Intermediário 4.30a ! Dx [A +

N

FE 2-Difluorometil-5-iodo-piridina

[00626] De forma análoga ao Intermediário 4.7a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 5-Bromo-2-difluorometil-piridina.

[00627] Rendimento: 0,61 g (99% da teoria)

[00628] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 256 [M+H]*

[00629] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,931 min.

Intermediário 4.30b sv; o nNÊ F

F B5-(Cloromagnésio)-2-(difluorometil)piridina

[00630] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.30a 2- Difluorometil-5-iodo-piridina e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -60ºC. Intermediário 4.31a ci M F 4-(Cloromagnésio)-2-fluorobenzonitrila

[00631] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 2-Fluoro-4-iodobenzonitrila e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -65ºC. Intermediário 4.32a Ch

O Ss e Cloreto de [4-(Trifluorometilsulfanil)fenil]-nagnésio

[00632] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-[(Trifluorometil)tioiodobenzeno e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -50ºC.

Intermediário 4.33a St

DI e Cloreto de [4-(Difluorometóxi)fenil]-nagnésio

[00633] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-(Difluorometóxi)iodobenzeno e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -55ºC. Intermediário 4.34a | =

TÚ =

N 5-lodo-2-metil-2H-indazol

[00634] De forma análoga ao Intermediário 4.7a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 5-Bromo-2-metil-2H-indazol.

[00635] Rendimento: 0,53 g (87% da teoria)

[00636] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 259 [M+H]*

[00637] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,926 min. Intermediário 4.34b

CN Mg

PD

E =.”

N B5-(Cloromagnésio)-2-metil-2H-indazol

[00638] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 5-lodo-2-metil-2H-indazol e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -60ºC.

Intermediário 4.35a Ns O, e 4-Bromo-2-difluorometóxi-benzonitrila

[00639] De forma análoga ao Intermediário 4.15a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-Bromo-2-hidroxibenzonitrila e cloro-difluoro-acetato de sódio.

[00640] Rendimento: 1,00 g (100% da teoria)

[00641] — Espectrometria de massa (El): m/z = 247 [M*]*

[00642] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 1,025 min. Intermediário 4.35b & O.

2 2-Difluorometóxi-4-iodo-benzonitrila

[00643] De forma análoga ao Intermediário 4.7a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.35a 4-Bromo-2- difluorometóxi-benzonitrila.

[00644] Rendimento: 1,04 g (87% da teoria)

[00645] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,001 min. Intermediário 4.35c o M À. o) Cloreto de [4-Ciano-3-(difluorometóxi)fenil]-nagnésio

[00646] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.35b 2- Difluorometóxi-4-iodo-benzonitrila e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -65ºC.

Intermediário 4.36a vg JAN Cloreto de (3-Cianofenil)-nagnésio

[00647] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 3-lodo-benzonitrila e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a - 70ºC. Intermediário 4.37a Na! F | 2 ,4-Di-iodo-5-trifluorometil-piridina

[00648] 2,4-Dicloro-5-trifluorometil-piridina (0,500 g; 2,315 mmols) é dissolvido em 4 mL de acetonitrila. lodeto de sódio (0,867 g; 5,787 mmols) e cloreto de acetila (0,197 mL; 2,778 mmols) são adicionados. A mistura é agitada a 50ºC de um dia para o outro. A mistura é diluída com acetato de etila. As fases são separadas. A fase orgânica é lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, a solução saturada aquosa de tiossulfato de sódio e a solução saturada aquosa de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca e concentrada sob pressão reduzida.

[00649] — Rendimento: 900 mg (97% da teoria)

[00650] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 400 [M+H]*

[00651] HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 1,048 min.

Intermediário 4.37b

FF Ch Mg Ne 4N | 4-(Cloromagnésio)-2-iodo-5-(trifluorometil)piridina

[00652] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.37a 2,4-Di-iodo- BS-trifluorometil-piridina e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -55ºC. Intermediário 4.38a

E Ss ( J ç F Cloreto de [3-(Trifluorometil)fenil]l-nagnésio

[00653] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 3-iodobenzorifluoride e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a - 60ºC. Intermediário 4.39a RA Go PA) 4-lodo-piridina-2-carbonitrila

[00654] De forma análoga ao Intermediário 4.7a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-Bromopiridina-2-carbonitrila. Agitar a 110ºC durante 20 h. Adicionar amônia a 32% e, então, colocar água na reação e extrair com diclorometano, secar com sulfato de sódio e concentrar.

[00655] Rendimento: 2,50 g (100% da teoria)

[00656] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 231 [M+H]*

[00657] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,834 min. Intermediário 4.39b Voe

ZN 4-(Cloromagnésio)piridina-2-carbonitrila

[00658] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.39a 4-lodo- piridina-2-carbonitrila e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -70ºC. Intermediário 4.40a

F vg

PA 4-(Cloromagnésio)-2-(trifluorometil)piridina

[00659] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-lodo-3-trifluorometil-piridina e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -70ºC. Intermediário 4.41a ! or DD: 1-lodo-3-trifluorometóxi-benzeno

[00660] De forma análoga ao Intermediário 4.7a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 3- (Trifluorometóxi)bromobenzeno. Agitar a 110ºC durante 20 h. Adicionar amônia a 32% e, então, colocar água na reação e extrair com diclorometano, secar com sulfato de sódio e concentrar.

[00661] Rendimento: 1,20 g (100% da teoria)

Intermediário 4.41b vg o! [OA Cloreto de [3-(Trifluorometóxi)]fenil]-nagnésio

[00662] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.41a 1-lodo-3- triluorometóxi-benzeno e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -65ºC. Intermediário 4.42a o F

W

À 1-lodo-3-trifluorometanossulfonil-benzeno

[00663] 3-(Trifluorometilsulfonil)anilina (1,000 g; 4,441 mmolis) é suspensa em ácido clorídrico (solução aquosa a 2 M) (8,881 mL; 17,763 mmols) e esfriada para 0ºC. Nitrito de sódio é adicionado (0,337 g; 4,885 mmols) em 7,5 mL de água e a mistura de reação é agitada durante 20 minutos a 0-5ºC. lodeto de sódio (1,331 g; 8,881 mmols) em 7,5 mL de água é adicionado gota a gota e a mistura de reação é agitada durante minutos a 0ºC. A solução meio saturada aquosa de cloreto de amônio é adicionada e a mistura é extraída duas vezes com diclorometano. À fase orgânica é seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é colocado sobre sílica-gel e purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclo-hexano/acetato de etila a 0% -> 20%).

[00664] Rendimento: 1,24 g (83% da teoria)

[00665] —Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 336 [M+H]*

[00666] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,135 min.

Intermediário 4.42b o F vg NW+ o Cloreto de [3-(Trifluorometilsulfonil)fenill-nagnésio

[00667] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.42a 1-iodo-3- trifluorometanossulfonil-benzeno e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -65ºC. Intermediário 4.43a ! o F

TT 4-lodo-2-trifluorometóxi-benzonitrila

[00668] De forma análoga ao Intermediário 4.7a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-bromo-2-trifluorometóxi- benzonitrila e agitada a 110ºC de um dia para o outro. Amônia aquosa (32%) é adicionada, a mistura de reação é entornada em água e extraída com diclorometano, seca com sulfato de sódio e concentrada.

[00669] Rendimento: 203 mg (69% da teoria)

[00670] Espectrometria de massa (El): m/z = 313 [M]+

[00671] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 1,055 min. Intermediário 4.43b -Cl Mg

A O F É

4-(Cloromagnésio)-2-(trifluorometóxi)benzonitrila

[00672] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.43a 4-iodo-2- triluorometóxi-benzonitrila e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -55ºC. Intermediário 4.44a va Br Cx, Cloreto de (3-Bromo-4-fluoro-fenil)-nagnésio

[00673] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 2-bromo-1-fluoro-4-iodbenzeno e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -60ºC. Intermediário 4.45a vg O

SS Cloreto de (3-Bromo-4-ciano-fenil)-nagnésio

[00674] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 2-bromo-4-iodobenzonitrila e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -65ºC. Intermediário 4.46a

F O. e or 2-Fluoro-1-iodo-4-trifluorometóxi-benzeno

[00675] De forma análoga ao Intermediário 4.7a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 1-bromo-2-fluoro-4-

(triluorometóxi)benzeno e agitado a 110ºC de um dia para o outro. Solução aquosa de amônia a 32% e água são adicionadas, a mistura é extraída com diclorometano, seca com sulfato de magnésio e concentrada.

[00676] Rendimento: 1,30 g (52% da teoria)

[00677] — Espectrometria de massa (El): m/z = 306 [M*]+

[00678] HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 1,196 min. Intermediário 4.46b

F “ug

F OA, Cloreto de [2-Fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil]-magnésio

[00679] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.46a 2-fluoro-1- iodo-4-trifluorometóxi-benzeno e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -50ºC. Intermediário 4.47a

F e

O

PÁ 3-Bromo-2-difluorometóxi-piridina

[00680] De forma análoga ao Intermediário 4.16a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 3-bromo-2-hidroxipiridina e ácido difluoro-fluorossulfonil-acético.

[00681] Rendimento: 450 mg (32% da teoria)

[00682] —Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 224 [M+H]*

[00683] HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 1,009 min.

Intermediário 4.47b

E e

O

PÁ 2-Difluorometóxi-3-iodo-piridina

[00684] De forma análoga ao Intermediário 4.7a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.47a 3-bromo-2- difluorometóxi-piridina. Extrair com acetato de etila e solução meio saturada aquosa de bicarbonato de sódio. As fases orgânicas são secas com sulfato de sódio e concentradas. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-€[PLC (modificador: hidróxido de amônio).

[00685] Rendimento: 370 mg (71% da teoria)

[00686] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 272 [M+H]*

[00687] HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 1,031 min. Intermediário 4.47c

FE e "O

N

PÁ Cloreto de [2-(Difluorometóxi)piridina-3-il]-nagnésio

[00688] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.47b 2- difluorometóxi-3-iodo-piridha — e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -56ºC. Intermediário 4.48a Or 4N F

2-Difluorometóxi-4-iodo-piridina

[00689] De forma análoga ao Intermediário 4.7a o composto a seguir é obtido ao começar a partirrh de 4-bromo-2- (difluorometóxi)piridina e agitada a 110ºC durante 20 h. Amônia aquosa (32%) é adicionada, a mistura de reação é entornada em água e extraída com diclorometano, seca com sulfato de sódio e concentrada.

[00690] “Rendimento: 1,20 g (99% da teoria)

[00691] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,059 min. Intermediário 4.48b Ch Mg " Oo F Cr Cloreto de [2-(Difluorometóxi)piridina-4-il]-nagnésio

[00692] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.48a 2- difluorometóxi-4-iodo-piridina e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -70ºC. Intermediário 4.49a ! YPN

TF À e 2-(Difluorometóxi)-5-iodopiridina-3-carbonitrila

[00693] De forma análoga ao Intermediário 4.16a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 2-hidróxi-S5-iodo-nicotinonitrila e ácido difluoro-fluorossulfonil-acético. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[00694] Rendimento: 271 mg (56% da teoria)

[00695] —“Espectrometria de massa (ESI"): m/z = 295 [M-H]

[00696] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,954 min.

Intermediário 4.49b vg S

N ” N Ps

N Cloreto de [5-Ciano-6-(difluorometóxi)piridina-3-il]-nmagnésio

[00697] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 4.49a 2- (difluorometóxi)-S5-iodopiridina-3-carbonitrila e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -65ºC. Intermediário 4.64a vg Br > Cloreto de (3-Bromo-4-cloro-fenil)magnésio

[00698] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 2-bromo-1-cloro-4-iodobenzeno e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -50ºC. Intermediário 4.65a vg Br >

FE Cloreto de 3-Bromo-4-(trifluorometil)fenil]|-nagnésio

[00699] De forma análoga ao Intermediário 4.1a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 2-bromo-4-iodo-1- (triluorometil)Denzeno e complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M) a -50ºC.

Preparação de compostos finais: Procedimento 5 Composto 1.1 NH, % = Pr N N Br 6-[(4-Bromofenil)metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-7-amina

[00700] Estareação é realizada sob uma atmosfera de nitrogênio. À uma mistura de 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila (225 mg; 2,04 mmols) e Intermediário 1.1b 4-(4-bromo-fenil)-butan-2-ona (464 mg; 2,04 mmols) em 10 mL de tolueno, cloreto de estanho(IV) (478 uL; 4,09 mmols) é adicionado gota a gota. A mistura é agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente e durante duas horas em refluxo. O solvente é evaporado e o resíduo é captado em hidróxido de sódio (solução aquosa a 1 M) e acetato de etila e filtrado. A camada aquosa é extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: NHOH).

[00701] Rendimento: 8,2 mg (1,3% da teoria)

[00702] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 319/321 [M+H]*

[00703] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,978 min. Composto 1.2 NH, o ne nNÔ e

F 5-Metil-6-f[4-(trifluorometóxi)fenilJmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin- 7-amina

[00704] De forma análoga ao Composto 1.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila e

Intermediário 1.2b 4-(4-trifluorometóxi-fenil)-butan-2-ona.

[00705] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 325 [M+H]*

[00706] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 1,019 min. Composto 1.3 NH, Na > é F

FE S-Metil-6-f[4-(trifluorometil)'fenil]Jmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7- amina

[00707] De forma análoga ao Composto 1.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila e Intermediário 1.3b 4-(4-trifluorometil-fenil)-butan-2-ona.

[00708] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 309 [M+H]*

[00709] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,993 min. Composto 1.4 NH, o = N NÓ ! 6-[(4-lodofenil)metil]|-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

[00710] De forma análoga ao Composto 1.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila e Intermediário 1.4b 4-(4-iodo-fenil)-butan-2-ona. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

[00711] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 367 [M+H]*

[00712] HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 0,891 min.

Composto 2.1 NH, E O, nã NÓ or AX. 6-([2-Metóxi-4-(trifluorometóxi)fenil]metil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- blpiridin-7-amina

[00713] De forma análoga ao Composto 1.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila e Intermediário 2.1a 4-(2-metóxi-4-trifluorometóxi-fenil)-butan-2-o0na. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: NHOH) e uma segunda vez através de uma coluna aquiral (coluna: Viridis2EthylIPhiridine 5 um 30 x 100mm; eluente: CO>2/metanol 5% -> 40%)

[00714] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 355 [M+H]*

[00715] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,027 min. Composto 2.2 NH, o Na S Fr 6-([2-Metóxi-4-(trifluorometi)fenil]Jmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]piridin-7-amina

[00716] De forma análoga ao Composto 1.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila e Intermediário 2.2a 4-(2-metóxi-4-trifluorometil-fenil)-butan-2-0na. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético) e uma segunda vez através de uma coluna aquiral (coluna: Viridis2Ethyl|Phiridine 5 um 30 x 100mm; eluente: CO2zmetanol 5% -> 40%)

[00717] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 339 [M+H]*

[00718] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,048 min. Composto 2.3 NH, o o. nã Ná Br 6-[(4-Bromo-2-metoxifenil)metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin- 7-amina

[00719] De forma análoga ao Composto 1.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila e Intermediário 2.3b 4-(4-bromo-2-metóxi-fenil)-butan-2-ona. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético) e uma segunda vez através de uma coluna aquiral (coluna: Viridis2Ethyl|Phiridine 5 um 30 x 100mm; eluente: CO2zmetanol 5% -> 40%)

[00720] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 349/351 [M+H]*

[00721] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,001 min. Composto 2.4 NH, o WA E S.

4-(17-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-il)metil)-3- metoxibenzonitrila

[00722] De forma análoga ao Composto 1.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila e Intermediário 2.4a 3-metóxi-4-(3-oxo-butil)-benzonitrila. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético) e uma segunda vez através de uma coluna aquiral (coluna: Viridis2Ethyl|Phiridine 5 um 30 x 100mm; eluente: CO>2z/metanol 5% -> 40%)

[00723] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 296 [M+H]*

[00724] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,9 min. Composto 2.5 NH, o NA S, 4-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)-2- metoxibenzonitrila

[00725] De forma análoga ao Composto 1.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila e Intermediário 2.5a 2-metóxi-4-(3-oxo-butil)-benzonitrila. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético) e uma segunda vez através de uma coluna aquiral (coluna: Viridis2Ethyl|Phiridine 5 um 30 x 100mm; eluente: CO2z/metanol 5% -> 40%)

[00726] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 296 [M+H]*

[00727] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,864 min. Composto 2.6 NH, o — NeS NÉ 6-[(3-Bromofenil)metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]lpiridin-7-amina

[00728] De forma análoga ao Composto 1.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila e Intermediário 2.6a 4-(3-bromo-fenil)-butan-2-ona. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

[00729] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 319/321 [M+H]*

[00730] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,978 min.

Composto 2.7 NH, F o PD N nÔ F 6-[(2 4-Difluorofenil)metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-7- amina

[00731] De forma análoga ao Composto 1.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila e Intermediário 2.7a 4-(2,4-difluoro-fenil)-butan-2-o0na. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

[00732] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 277 [M+H]*

[00733] HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 0,809 min. Composto 2.8 NH, % = 2

N N SS 4-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)benzonitrila

[00734] De forma análoga ao Composto 1.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila e Intermediário 2.8a 4-(3-oxo-butil)-benzonitrila. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

[00735] — Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 266 [M+H]*

[00736] HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 0,721 min. Composto 2.9 NH, À = Z

NO F

5-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-6-ilmetil)-2- fluorobenzonitrila

[00737] De forma análoga ao Composto 1.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila e Intermediário 2.9a 2-fluoro-5-(3-0x0-butil)-benzonitrila. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

[00738] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 284 [M+H]*

[00739] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,864 min. Composto 2.10 NH, Na S “= é o

OQ 4-((7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)benzoato de metila

[00740] De forma análoga ao Composto 1.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila e Intermediário 2.10a 4-(3-oxobutil)benzoato de metila. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

[00741] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 299 [M+H]*

[00742] HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 0,772 min. Composto 2.11 NH, o Xl | >

N N 6-[(2-Metoxipiridin-3-il)]metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-7- amina

[00743] De forma análoga ao Composto 1.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila e Intermediário 2.11a 4-(2-metóxi-piridin-3-il)-butan-2-o0na. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

[00744] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 272 [M+H]*

[00745] HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 0,677 min. Composto 2.12 NH, o o Ne E o 6-[(4-Metanossulfonilfenil)]metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin- 7-amina

[00746] De forma análoga ao Composto 1.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila e Intermediário 2.12a 4-(4-metanossulfonil-fenil)-butan-2-ona. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

[00747] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 319 [M+H]*

[00748] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,719 min. Composto 2.13 NH, =N o

NA B-Metil-6-[(1-metil-1H-indazol-4-il)metil]-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin- 7-amina

[00749] De forma análoga ao Composto 1.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila e Intermediário 2.13a 4-(1-metil-1H-indazol-4-il)-butan-2-ona. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

[00750] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 295 [M+H]*

[00751] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,822 min. Composto 2.14 NH, % = PD N N o 7 e. 6-([3-Bromo-4-(trifluorometóxi)fenil]metil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]lpiridin-7-amina

[00752] De forma análoga ao Composto 1.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila e Intermediário 2.14b 4-(3-bromo-4-trifluorometóxi-fenil)-butan-2-ona.

[00753] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 403/405 [M+H]*

[00754] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,081 min. Composto 2.15 NH, o

NÓS NÉ

[1]

N 2-[4-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)fenil acetonitrila

[00755] De forma análoga ao Composto 1.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila e Intermediário 2.15c 2-[4-(3-oxo-butil)-fenil]-acetonitrila.

[00756] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 280 [M+H]*

[00757] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,803 min.

Composto 2.16 NH, O. = ã 6-Benzil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-7-amina

[00758] De forma análoga ao Composto 1.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila e 4-fenil-2-butanona.

[00759] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 241 [M+H]*

[00760] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,891 min Procedimento 6 Intermediário 3.1a o o

O

F 1-[4- (Trifluorometi|)fenil]butano- 1,3- diona

[00761] 1-[4-(Trifluorometil)fenilJetan-1-ona (2 g; 10,63 mmolis) é dissolvida em 50 mL de tetra-hidrofurano e esfriada para 0ºC. Dispersão de hidreto de sódio (60%; 1,275 g; 31,89 mmols) é adicionada e a mistura de reação é agitada durante 30 minutos. A 0ºC acetato de etila (isento de água 10,38 mL; 106,3 mmols) é adicionado e a mistura de reação é agitada de um dia para o outro. A reação é concentrada e, então, dissipada com água, acidificada com HCI (solução aquosa a 1 M) e extraída três vezes com acetato de etila.

[00762] A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclo-hexano /acetato de etila a 0 - > 30%).

[00763] Rendimento: 2,24 g (92% da teoria)

[00764] Espectrometria de massa (ESI-): m/z = 229 [M-H]

[00765] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,679 min. Composto 3.1 NH, O O.

WA E F

F 5- Metil- 6- [4- (trifluorometil)benzoil]- [1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]piridin- 7- amina

[00766] Estareação é realizada sob uma atmosfera de nitrogênio. À uma mistura de 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila (700 mg; 6,36 mmols) e Intermediário 3.1a 1-[4-(trifluorometi)fenil]butano-1,3-diona (2,295 g; 9,54 mmols) em 10 mL de tolueno, cloreto de estanho (IV) (1,494 mL; 12,72 mmols) é adicionado gota a gota. A mistura é agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente e de um dia para o outro em refluxo. O solvente é evaporado e o resíduo é purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclo-hexeno/acetato de etila a 0 -> 50%). O produto resultante é dissolvido em um pouco de dioxano e água é adicionada. O sólido gerado foi filtrado, lavado com água e seco.

[00767] Rendimento: 330 mg (16% da teoria)

[00768] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 323 [M+H]*

[00769] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,959 min. Procedimento 7 Composto 4.0 NH, o

DANA F 6-[(3,4-Difluorofenil)]metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

[00770] Amistura é realizada sob uma atmosfera de argônio. Bromo- (3,4-difluorofenil) magnésio (3,63 mL; 1,81 mmol) em 1 mL de tetra-

hidrofurano é esfriado para -20ºC e intermediário 3c 6-clorometil-5- metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina (100 mg; 0,45 mmol) em 2 mL de tetra-hidrofurano é adicionado gota a gota lentamente. Em virtude de conversão incompleta, mais bromo-(3,4-difluorofenil)magnésio (3 equivalentes) em 1 mL de tetra-hidrofurano é adicionado a -20ºC. À mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: primeira vez ácido trifluoroacético e segunda vez NH.OH).

[00771] Rendimento: 14,0 mg (11% da teoria)

[00772] — Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 277 [M+H]*

[00773] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,923 min. Composto 4.1 NH,

N IOCÉÊ o PD N Ná foi] 6-[(3,4-Diclorofenil)metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

[00774] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.1a cloreto de 3,4-diclorofenilmagnésio. A mistura é purificada por meio de cromatografa “de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

[00775] — Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 309 [M+H]*

[00776] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,010 min. Composto 4.2 NH, o L >

N N 6-[(3-Fluorofeni|)]metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-7-amina

[00777] Deforma análogaao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-diclorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.2a cloreto de (3-fluorofenil)magnésio.

[00778] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 259 [M+H]*

[00779] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,900 min. Composto 4.3 NH, NANA nNÊ 1 6-[(6-Metoxipiridin-3-il)metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7- amina

[00780] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.3a cloreto de (6-metoxipiridin-3-il)nagnésio.

[00781] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 272 [M+H]*

[00782] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,764 min. Composto 4.4 NH, % |

NANA NÓ DE 6-[(6-Fluoropiridin-3-il)]metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7- amina

[00783] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.4a cloreto de (6-fluoropiridin-3-il)magnésio. A mistura é esfriada para -60ºC em vez de 0ºC e é purificada diretamente após ser dissipada. A mistura é purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclo- hexano/acetato de etila a 0% -> 50%).

[00784] Rendimento: 770 mg (67% da teoria)

[00785] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 260 [M+H]*

[00786] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,764 min. Composto 4.5 NH, NE nNÔ nNÊ F

FE B5-Metil-6-f[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]lpiridin-7-amina

[00787] Deforma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.5a cloreto de (6-trifluorometilpiridin-3-il) magnésio. A mistura é esfriada para -70ºC em vez de 0ºC e é purificada diretamente após ser dissipada. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[00788] Rendimento: 18 mg (12% da teoria)

[00789] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 310 [M+H]*

[00790] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,862 min. Composto 4.6 NH, a | > N N S. 5-(17-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-6-ilmetil)piridina-2- carbonitrila

[00791] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.6a cloreto de (6-cianopiridin-3-il) magnésio. A mistura é esfriada para -65ºC em vez de

0ºC e é purificada diretamente após ser dissipada. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[00792] “Rendimento: 31 mg (23% da teoria)

[00793] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 267 [M+H]*

[00794] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,734 min. Composto 4.7 NH, NeS NÓ É 6-[(6-terc-butilpiridin-3-il)]metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7- amina

[00795] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.7b cloreto de (6-terc-butilpiridin-3-i) magnésio. A mistura é esfriada para -65ºC em vez de 0ºC e é purificada diretamente após ser dissipada. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[00796] Rendimento: 28 mg (19% da teoria)

[00797] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 298 [M+H]*

[00798] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,920 min. Composto 4.8 NH, % — | NaN D Nl

N 1-[5-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-il+metil)piridin-2- illciclopropano-1-carbonitrila

[00799] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.8c cloreto de (6-(1-ciclopropanocarbonitril)-piridin-3-il) magnésio. A mistura é esfriada para -65ºC em vez de 0ºC e é purificada diretamente após ser dissipada. A mistura é purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclo-hexano/acetato de etila a 0% -> 50%).

[00800] “Rendimento: 260 mg (34% da teoria)

[00801] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 307 [M+H]*

[00802] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,828 min. Composto 4.9 NH, N=N NA 2 5-Metil-6-(f3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-alpiridin-8-ilkmetil)-[1,2,5]oxadiazolo 3,4-b]piridin-7-amina

[00803] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.9c cloreto de (3-cetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-8-il) magnésio. A mistura é esfriada para -65ºC em vez de 0ºC e é purificada diretamente após ser dissipada. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[00804] Rendimento: 30 mg (25% da teoria)

[00805] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 296 [M+H]*

[00806] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,677 min. Composto 4.10 NH, 2 Ne É já S5-Metil-6-((3-metil-[1,2 A]triazolo[4,3-a]piridin-8-ilmetil)-[1,2,5]oxadiazolo 3,4-b]piridin-7-amina

[00807] “De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.10b cloreto de (3-trifluorometil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-8-il) magnésio. A mistura é esfriada para -65ºC em vez de 0ºC e é purificada diretamente após ser dissipada. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio). O produto é, então, captado em MeOH e filtrado sobre um bloco curto de sílica-gel para remover os sais de amônio.

[00808] Rendimento: 45 mg (32% da teoria)

[00809] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 350 [M+H]*

[00810] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,821 min. Composto 4.11 NH, E As N

N N S-Metil-6-(1[1,2 4]triazolo[4,3-a]piridin-8-ilmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]lpiridin-7-amina

[00811] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.11a cloreto de ([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-8-il)nagnésio. A mistura é esfriada para - 65ºC em vez de 0ºC e é purificada diretamente após ser dissipada. À mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[00812] Rendimento: 15 mg (13% da teoria)

[00813] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 282 [M+H]*

[00814] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,639 min.

Composto 4.12 NH, ES AZ => F

FF B5-Metil-6-f[5-(trifluorometil)-[1,2 4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il]metil)- 1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

[00815] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.12c cloreto de (S-trifluorometil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-8-il) magnésio. A mistura é esfriada para -65ºC em vez de 0ºC e é purificada diretamente após ser dissipada. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

[00816] Rendimento: 60 mg (36% da teoria)

[00817] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 350 [M+H]*

[00818] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,799 min. Composto 4.13 NH, DX Na SR N NeS NÓ É 6-((3-Ciclopropil-[1,2 4]triazolo[4,3-a]lpiridin-8-ilkmetil)-5-metil- 1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

[00819] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.13c cloreto de (3-ciclopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-8-il)-nagnésio. A mistura é esfriada para -65ºC em vez de 0ºC e é purificada diretamente após ser dissipada. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[00820] Rendimento: 10 mg (6% da teoria)

[00821] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 322 [M+H]*

[00822] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,759 min. Composto 4.14 Na N o | N nNÔ Â>a 6-(15-Cloro-[1,2 4]triazolo[4,3-a]piridin-8-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo 3 ,4-b]piridin-7-amina

[00823] De forma análogaao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.14c cloreto de (5-Cloro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-8-il)-nagnésio. A mistura é esfriada para -65ºC em vez de 0ºC e é extraída com acetato de etila após ser dissipada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é seca ao ser passada através de um cartucho separador de fases e concentrada. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

[00824] “Rendimento: 16 mg (9% da teoria)

[00825] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 316 [M+H]*

[00826] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,717 min. Composto 4.15 NH, ES N=ÓS NO F 6-([5-(Difluorometóxi)-[1,2 4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il]metil)-5-metil- 1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-7-amina

[00827] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.15d cloreto de [5-(Difluorometóxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-8-il]-magnésio. A mistura é esfriada para -65ºC em vez de 0ºC e é extraída com acetato de etila após ser dissipada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é seca ao ser passada através de um cartucho separador de fases e concentrada. A mistura é purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclo-hexano/acetato de etila a 0% -> 30%; fluxo com eluente: diclorometano/metanol 1/1). A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[00828] Rendimento: 10 mg (5% da teoria)

[00829] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 348 [M+H]*

[00830] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,743 min. Composto 4.16 NH, “E NÉ | Ê e 6-([6-(Difluorometóxi)piridin-3-il]metil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- blpiridin-7-amina

[00831] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.16b cloreto de (2-Difluorometóxi-piridin-5-il) magnésio. A mistura é esfriada para -25ºC em vez de 0ºC e é purificada diretamente após ser dissipada. O produto é, então, dividido entre acetato de etila e a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. Os sólidos presentes na mistura são filtrados e a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. À mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio). O produto é ainda purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclo-hexano/acetato de etila a 0% -> 45%).

[00832] “Rendimento: 2,19 g (41 % da teoria)

[00833] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 308 [M+H]*

[00834] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,882 min. Composto 4.17 NH, % | NaN É d 6-[(6-Ciclobutoxipiridin-3-il)]metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin- 7-amina

[00835] De forma análogaao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.17a cloreto de (2-Ciclobutóxi-piridina-5-il)magnésio. A mistura é esfriada para -60ºC em vez de 0ºC e é purificada diretamente após ser dissipada. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[00836] Rendimento: 18 mg (12% da teoria)

[00837] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 312 [M+H]*

[00838] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,874 min. Composto 4.18 NH, o | Nes NÉ Fa 6-[(6-Cloropiridin-3-il)]metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7- amina

[00839] De forma análogaao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.18a cloreto de (2-Cloro-piridin-5-il) magnésio. A mistura é esfriada para -65ºC em vez de 0ºC e é purificada diretamente após ser dissipada. A mistura é purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclo- hexano/acetato de etila a 0% -> 50%).

[00840] Rendimento: 1,15 g (83% da teoria)

[00841] — Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 276 [M+H]*

[00842] “HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,800 min. Composto 4.19 NH, “vã nó sÓ B5-Metil-6-f[4-(metilsulfanil)fenil|metil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7- amina

[00843] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.19a cloreto de (4-Metilsulfanilfenil)-nagnésio. A mistura é esfriada para -55ºC em vez de 0ºC. O produto é dissipado com metanol em vez de a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e, então, dividida entre diclorometano e a solução meio saturada aquosa de cloreto de amônio. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. À mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

[00844] “Rendimento: 70 mg (22% da teoria)

[00845] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 287 [M+H]*

[00846] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,946 min. Composto 4.20 NH, o | Ne É NR =/

6-Imidazo[1,2-alpiridin-6-ilmetil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin- T-ilamina

[00847] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.20b cloreto de (Imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-magnésio. A mistura é esfriada para -65ºC em vez de 0ºC e é extraída com acetato de etila após ser dissipada com uma solução meio saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é concentrada. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[00848] “Rendimento: 34 mg (24% da teoria)

[00849] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 281 [M+H]*

[00850] — HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,731 min. Composto 4.21 NH,

OCO NO RW Ng B5-Metil-6-(f[1,2 A]ltriazolo[1,5-alpiridin-7-ilmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- blpiridin-7-amina

[00851] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.21b cloreto de ([1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-nagnésio. A mistura é esfriada para - 65ºC em vez de 0ºC e é extraída com acetato de etila após ser dissipada com uma solução meio saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é concentrada. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[00852] — Rendimento: 29 mg (20% da teoria)

[00853] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 282 [M+H]*

[00854] — HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,652 min. Composto 4.22 NH, nã nNÔ SN FPS < 5-Metil-6-f[6-(2-metil-1,3-0xazol-5-il)piridin-3-illmetil)-[1,2,5]oxadiazolo 3 4-b]piridin-7-amina

[00855] De forma análogaao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.22c cloreto de [2-(2-Metil-1,3-0xazol-5-il)piridin-5-il]-magnésio. A mistura é esfriada para -65ºC em vez de 0ºC e é purificada diretamente após ser dissipada. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[00856] Rendimento: 41 mg (25% da teoria)

[00857] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 323 [M+H]*

[00858] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,758 min. Composto 4.23 NH, Na SS Ô NR Pp 6-(17-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)imidazo][1,2- a]piridina-2-carboxilato de metila

[00859] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.23b cloreto de (2-Etoxicarbonilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-magnésio. A mistura é esfriada para -65ºC em vez de 0ºC e é purificada diretamente após ser dissipada. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio)

[00860] Rendimento: 25 mg (14% da teoria)

[00861] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 339 [M+H]*

[00862] — HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,718 min. Composto 4.24 NH, NS» ê | > JAN 2-[5-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-6-ilmetil)piridin-2- il])-2-metilpropanonitrila

[00863] De forma análogaao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.24b 2-/5- (Cloromagnésio)piridin-2-il]-2-metilpropanonitrila. A mistura é esfriada para -65ºC em vez de 0ºC e é extraída com acetato de etila após ser dissipada com solução meio saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é concentrada. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[00864] Rendimento: 55 mg (18% da teoria)

[00865] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 309 [M+H]*

[00866] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,816 min. Composto 4.25 NH, Na SN 2-[5-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)piridin-2- i1]-2-etilbutanonitrila

[00867] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.25b 2-[5- (Cloromagnésio)piridin-2-iI]-2-etilbutanonitrila. A mistura é esfriada para -65ºC em vez de 0ºC e é extraída com acetato de etila após ser dissipada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é concentrada. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[00868] Rendimento: 81mg (43% da teoria)

[00869] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 337 [M+H]*

[00870] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,894 min. Composto 4.26 NH, Na YN 1-[5-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)piridin-2- illciclopentano-1-carbonitrila

[00871] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3, 4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.26b 1-[5- (Cloromagnésio)piridin-2-il|ciclopentano-1-carbonitrila. A mistura é esfriada para -65ºC em vez de 0ºC e é extraída com acetato de etila após ser dissipada com solução meio saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é concentrada. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[00872] "Rendimento: 45 mg (24% da teoria)

[00873] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 335 [M+H]*

[00874] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,907 min.

Composto 4.27 NH, NS É Cá o 4-[5-(17-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-il)metil)piridin-2- illoxano-4-carbonitrila

[00875] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.27b 4-/5- (Cloromagnésio)piridin-2-il]oxano-4-carbonitrila. A mistura é esfriada para -65ºC em vez de 0ºC e é extraída com acetato de etila após ser dissipada com solução meio saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é concentrada. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[00876] Rendimento: 54 mg (28% da teoria)

[00877] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 351 [M+H]*

[00878] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,777 min. Composto 4.28 NH,

NES SN OS

F F 1-[5-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-il+metil)piridin-2- i11-3,3-difluorociclobutano-1-carbonitrila

[00879] De forma análogaao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.28b 1-[5- (Cloromagnésio)piridin-2-il]-3,3-difluorociclobutano-1-carbonitrila. A mistura é esfriada para -65ºC em vez de 0ºC e é extraída com acetato de etila após ser dissipada com solução meio saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é concentrada. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[00880] “Rendimento: 64 mg (32% da teoria)

[00881] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 357 [M+H]*

[00882] “HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,870 min. Composto 4.29 NH, Na R X N N NÓ “BI 6-[(6-Bromopiridin-3-il)metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-7- amina

[00883] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.29a 2-Bromo- B-(cloromagnésio)piridina. A mistura é esfriada para -65ºC em vez de 0ºC e é extraída com acetato de etila após ser dissipada com solução meio saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é concentrada. A mistura é purificada por meio de cromatografia em sílica- gel (eluente: ciclo-hexano/acetato de etila a 0% -> 50%).

[00884] “Rendimento: 0,51 g (32% da teoria)

[00885] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 320 [M+H]*

[00886] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,81 min. Composto 4.30 NH, % | NAN Cá F

F

6-([6-(Difluorometil)piridin-3-il]metil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]lpiridin-7-amina

[00887] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.30b 5- (Cloromagnésio)-2-(difluorometil)piridina. A mistura é esfriada para - 25ºC em vez de 0ºC e é extraída com acetato de etila após ser dissipada com solução meio saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é concentrada. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[00888] Rendimento: 0,12 g (84% da teoria)

[00889] — Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 292 [M+H]*

[00890] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,685 min. Composto 4.31 NH, fo] ZE ã Ss. 4-(17-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)-2- fluorobenzonitrila

[00891] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.31a 4- (Cloromagnésio)-2-fluorobenzonitrila. A mistura é esfriada para -65ºC em vez de 0ºC e é purificada diretamente após ser dissipada. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[00892] Rendimento: 52 mg (33% da teoria)

[00893] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 284 [M+H]*

[00894] “HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,828 min.

Composto 4.32 NH, À = 2 N N s S-Metil-6-(f4-[(trifluorometi|)sulfanillfenilmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]lpiridin-7-amina

[00895] “De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.32a cloreto de [4-(Trifluorometilsulfanil)fenil]-nagnésio. A mistura é esfriada para -65ºC em vez de 0ºC. O produto é dissipado com metanol em vez de a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e, então, dividido entre diclorometano e água. A fase orgânica é seca e concentrada. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[00896] Rendimento: 72 mg (33% da teoria)

[00897] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 341 [M+H]*

[00898] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 1,023 min. Composto 4.33 NH, Nes NÉ o "F 6-([4-(Difluorometóxi)fenil]Jmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin- 7-amina

[00899] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.33a cloreto de [4-(Difluorometóxi)fenil]-nagnésio. A mistura é esfriada para -55ºC em vez de 0ºC. O produto é dissipado com metanol em vez de a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e, então, dividido entre diclorometano e água. A fase orgânica é seca e concentrada. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[00900] “Rendimento: 41 mg (26% da teoria)

[00901] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 307 [M+H]*

[00902] — HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,900 min. Composto 4.34 NH, WE Né = S-Metil-6-[(2-metil-2H-indazol-5-il)]metil]-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin- 7-amina

[00903] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.34b 5- (Cloromagnésio)-2-metil-2H-indazol. A mistura é esfriada para -25ºC em vez de 0ºC e é extraída com acetato de etila após ser dissipada com solução meio saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é seca e concentrada. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

[00904] “Rendimento: 14 mg (9% da teoria)

[00905] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 295 [M+H]*

[00906] “HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,755 min.

Composto 4.35 NH, DE o — Ne NÉ S. 4-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)-2- (difluorometóxi)benzonitrila

[00907] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.35c cloreto de [4-Ciano-3-(difluorometóxi)fenil]-magnésio. A mistura é esfriada para - 25ºC em vez de 0ºC e é extraída com acetato de etila após ser dissipada com solução meio saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é seca e concentrada. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[00908] “Rendimento: 67 mg (40% da teoria)

[00909] “Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 332 [M+H]*

[00910] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,872 min. Composto 4.36 NH, o —=

NEN 3-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 ,4-b]piridin-6-ilmetil)-benzonitrila

[00911] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.36a cloreto de (3-Cianofenil)-magnésio. A mistura é esfriada para -70ºC em vez de 0ºC, dissipada com metanol e colocada sobre sílica-gel. A mistura é purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclo- hexano/acetato de etila a 0% -> 50%).

[00912] Rendimento: 850 mg (58% da teoria)

[00913] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 266 [M+H]*

[00914] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,822 min. Composto 4.37 NH, F & AN= *

NON ! 6-([2-lodo-S-(trifluorometil)piridin-4-il]metil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]piridin-7-amina

[00915] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3, 4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.37b 4- (Cloromagnésio)-2-iodo-5-(trifluorometil)piridina. A mistura é esfriada para -78ºC em vez de 0ºC e dissipada com metanol em vez de a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[00916] Rendimento: 100 mg (21 % da teoria)

[00917] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 436 [M+H]*

[00918] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,943 min. Composto 4.38 NH, F NE ã B5-Metil-6-f[3-(trifluorometil)fenillmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-7- amina

[00919] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.38a cloreto de [3-(Trifluorometil)fenil]- magnésio. A mistura é esfriada para -65ºC em vez de 0ºC, dissipada com metanol e colocada sobre sílica-gel. À mistura é purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclo-hexano/acetato de etila a 0% -> 70%). O resíduo é cristalizado com éter dietílico e filtrado.

[00920] Rendimento: 125 mg (24% da teoria)

[00921] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 309 [M+H]*

[00922] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,006 min. Composto 4.39 NH, N

NES NS O % = PD | AN

N N 4-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)piridina-2- carbonitrila

[00923] De forma análogaao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.39b 4 (Cloromagnésio)piridina-2-carbonitrila. A mistura é esfriada para -70ºC em vez de 0ºC, dissipada com metanol e colocada sobre sílica-gel. À mistura é purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclo-hexano/acetato de etila a 0% -> 100%). O resíduo é cristalizado com acetato de etila e filtrada.

[00924] “Rendimento: 125 mg (28% da teoria)

[00925] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 267 [M+H]*

[00926] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,730 min. Composto 4.40 NH, F Ns S F

N N

S-Metil-6-f[2-(trifluorometil)piridin-4-il]Jmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3 4- b]lpiridin-7-amina

[00927] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.40a 4- (Cloromagnésio)-2-(trifluorometil)piridina. A mistura é esfriada para - 70ºC em vez de 0ºC, dissipada com metanol e colocada sobre sílica- gel. A mistura é purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclo-hexano/acetato de etila a 0% -> 80%). O resíduo é cristalizado com éter dietílico e filtrado.

[00928] Rendimento: 42 mg (49% da teoria)

[00929] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 310 [M+H]*

[00930] HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 0,866 min. Composto 4.41 N o. R F Na! S-Metil-6-f[3-(trifluorometóxi)fenillmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin- 7-amina

[00931] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.41b cloreto de [3-(Trifluorometóxi)fenil]-magnésio. A mistura é esfriada para -65ºC em vez de 0ºC, dissipada com metanol e colocada sobre sílica-gel. À mistura é purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclo-hexano/acetato de etila a 0% -> 80%). O resíduo é cristalizado com éter dietílico e filtrado.

[00932] "Rendimento: 34 mg (19% da teoria)

[00933] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 325 [M+H]*

[00934] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,026 min.

Composto 4.42

E NH. O. o o

NA Z B5-Metil-6-[(3-trifluorometanossulfonilfenil)|metil]-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]lpiridin-7-amina

[00935] “De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.42b cloreto de [3-(Trifluorometilsulfonil)fenil]-magnésio. A mistura é esfriada para - 65ºC em vez de 0ºC, dissipada com metanol e colocada sobre sílica- gel. A mistura é purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclo-hexano/acetato de etila a 0% -> 40%). O resíduo é cristalizado com éter dietílico e filtrado.

[00936] Rendimento: 74 mg (36% da teoria)

[00937] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 373 [M+H]*

[00938] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,990 min. Composto 4.43 NH, o

NAS Õ SS

[00939] — 4-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6- ilmetil)-2-(trifluorometóxi)benzonitrila

[00940] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.43b 4 (Cloromagnésio)-2-(trifluorometóxi)benzonitrila. A mistura é esfriada para -80ºC em vez de 0ºC e dissipada com metanol em vez de a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e concentrada. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC

(modificador: hidróxido de amônio).

[00941] “Rendimento: 25 mg (23% da teoria)

[00942] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 350 [M+H]*

[00943] “HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,936 min. Composto 4.44 NH, o

DANA F 6-(3-Bromo-4-fluoro-benzil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7- ilamina

[00944] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.44a cloreto de (3-Bromo-4-fluoro-fenil)-nagnésio. A mistura é esfriada para -65ºC em vez de 0ºC, dissipada com metanol e colocada sobre sílica-gel. À mistura é purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclo-hexano/acetato de etila a 0% -> 40%).

[00945] “Rendimento: 82 mg (44% da teoria)

[00946] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 337 [M+H]*

[00947] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,953 min. Composto 4.45 o NOS NÉ Ss 4-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-6-ilmetil)-2-bromo- benzonitrila

[00948] De forma análogaao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.45a cloreto de (3-Bromo-4-ciano-fenil)-nagnésio. A mistura é esfriada para -65ºC em vez de 0ºC, dissipada com metanol e colocada sobre sílica-gel. À mistura é purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclo-hexano/acetato de etila a 0% -> 40%).

[00949] “Rendimento: 37 mg (38% da teoria)

[00950] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 344 [M+H]*

[00951] — HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,873 min. Composto 4.46 NH, F

IOCOL

N N OL F 6-(2-Fluoro-4-trifluorometóxi-benzil)-S5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- blpiridin-7-ilamina

[00952] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.46b cloreto de [2-Fluoro-4-(trifluorometóxi)fenil]-magnésio. A mistura é esfriada para - 65ºC em vez de 0ºC, dissipada com metanol e concentrada. A mistura é extraída com diclorometano e solução meio saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[00953] “Rendimento: 115 mg (33% da teoria)

[00954] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 343 [M+H]*

[00955] — HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 1,028 min. Composto 4.47

FE NH, e o | NE nã A

6-([2-(Difluorometóxi)piridin-3-il]metil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]lpiridin-7-amina

[00956] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.47c cloreto de [2-(Difluorometóxi)piridina-3-il]-nmagnésio. A mistura é esfriada para - 55ºC em vez de 0ºC, dissipada com metanol e concentrada. A mistura é extraída com diclorometano e a solução meio saturada aquosa de cloreto de amônio e uma vez com solução saturada aquosa de cloreto de sódio. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[00957] Rendimento: 6 mg (2% da teoria)

[00958] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 308 [M+H]*

[00959] — HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,899 min. Composto 4.48 NH,

F NWã NÊ ZN F 6-(2-Difluorometóxi-piridin-4-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]lpiridin-7-ilamina

[00960] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.48bh 2- Difluorometóxi-4-iodo-piridina. A mistura é esfriada para -70ºC em vez de 0ºC, dissipada com metanol e colocada sobre sílica-gel. A mistura é purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclo- hexano/acetato de etila a 0% -> 80%).

[00961] — Rendimento: 14 mg (16% da teoria)

[00962] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 308 [M+H]*

[00963] “HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,883 min. Composto 4.49 NH, NOS NÉ Fo | e 5-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)-2- (difluorometóxi)piridina-3-carbonitrila

[00964] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.49b cloreto de [5-Ciano-6-(difluorometóxi)piridina-3-il]-nmagnésio. A mistura é esfriada para -65ºC em vez de 0ºC e dissipada com metanol em vez de a solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e concentrada. O resíduo é dissolvido e a mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[00965] Rendimento: 36 mg (43% da teoria)

[00966] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 333 [M+H]*

[00967] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,862 min. Composto 4.50 NH,

OCO Nes NÃ F 6-[(4-Fluorofenil)metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

[00968] Brometo de 4-Fluorofenilmagnésio (300 uL; 0,60 mmol) em 0,5 mL de tetra-hidrofurano é esfriado para -12 ºC. complexo de cianeto de cobre (1) e cloreto de di(lítio) (120 mg; 0,12 mmol) em 0,5 mL de tetra- hidrofurano é adicionado e agitada por um momento. Depois disso, intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-

amina (95,38 mg; 0,48 mmol) em 1 mL de N-metilpirrolidinona é adicionado gota a gota. Após agitação durante uma hora a -10ºC a mistura é deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura é diluída com água e metanol e purificado por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

[00969] Rendimento: 33,0 mg (21% da teoria)

[00970] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 259 [M+H]*

[00971] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,881 min. Composto 4.51 NH, % = PP

N N 6-[(3-Metoxifenil)]metil]|-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]lpiridin-7-amina

[00972] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e brometo de 3- Metoxifenilmagnésio.

[00973] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 271 [M+H]*

[00974] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,982 min. Composto 4.52 NH, o Ne NÉ F

F B5-Metil-6-[(3,4,5-trifluorofenil)]metil]-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-7- amina

[00975] De forma análogaao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e brometo de 3,4,5- Trifluorofenilmagnésio.

[00976] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 295 [M+H]*

[00977] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,949 min. Composto 4.53 NH, o, = N Ná o 6-[(4-Metoxifenil)metil]|-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-7-amina

[00978] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e brometo de 4- Metoxifenilmagnésio.

[00979] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 271 [M+H]*

[00980] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,857 min. Composto 4.54 NH, o. F

OO 6-f[3-(Difluorometóxi)fenil]metil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin- 7-amina

[00981] —1-(Difluorometóxi)-3-lodobenzeno (350 mg; 1,380 mmol) é captado em 10 mL de tetra-hidrofurano e esfriado para -70ºC. Complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M em tetra-hidrofurano; 0,997 mL; 1,30 mmol) é adicionado gota a gota. Após agitação durante 30 minutos a -70ºC, a mistura é usada ainda como um produto bruto.

[00982] “Rendimento: 263 mg (100% da teoria) Intermediário 3c

[00983] —G6-Clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina (55 mg; 0,28 mmol) em 90 mL de tetra-hidrofurano é esfriado para -70ºC. Cloro[3-(difluorometóxi)fenil|magnésio (260 mg; 1,28 mmol ) é esfriado para -70ºC, Complexo de cianeto de cobre(l) e cloreto de di(lítio) (1,0 M em tetra-hidrofurano; 0,111 mL; 0,11 mmol) é adicionado e agitado durante 5 minutos. Depois disso, a mistura é dissipada com metanol e purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclo-hexeno /acetato de etila a 0 -> 50%).

[00984] Rendimento: 57,0 mg (67% da teoria)

[00985] —Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 307 [M+H]*

[00986] “HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,930 min. Composto 4.55 NH, NR E! 6-[(2-Cloropiridin-4-il) metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-7- amina

[00987] De forma análoga ao Composto 4.54 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e 2-Cloro-4-iodopiridina.

[00988] “Rendimento: 44,0 mg (58% da teoria)

[00989] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 276 [M+H]*

[00990] — HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,784 min. Composto 4.56 B-Metil-6-f[2-(trifluorometóxi)piridin-4-il]metil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]lpiridin-7-amina

[00991] De forma análoga ao Composto 4.54 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e 4-lodo-2- (triluorometóxi)piridina.

[00992] Rendimento: 60,0 mg (67% da teoria)

[00993] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 326 [M+H]*

[00994] “HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,894 min.

Composto 4.57

FF 5-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2- (triluorometil)benzonitrila

[00995] —B5-lodo-2-(trifluorometil)benzonitrila (3800 mg; 1,01 mmol) é captada em 4 mL de tetra-hidrofurano e esfriada para -65ºC. Complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M em tetra-hidrofurano; 0,855 mL; 1,11 mmol) é adicionado gota a gota e agitada durante 5 minutos a -65ºC.

[00996] Uma solução de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina (100 mg; 0,50 mmol) e Complexo de cianeto de cobre (1) e cloreto de di(lítio) (1,0 M em tetra- hidrofurano; 0,201 mL; 0,20 mmol) em 4 mL de tetra-hidrofurano é adicionada a -65ºC. A reação é dissipada com metanol e purificado por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[00997] “Rendimento: 39 mg (23% da teoria)

[00998] — Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 334 [M+H]*

[00999] “HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,927 min. Composto 4.58 S-Metil-6-f[6-(trifluorometóxi)piridin-3-il]metil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]lpiridin-7-amina

[001000] De forma análoga ao Composto 4.57 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina = e 5-lodo-2-(trifluorometóxi) piridina.

[001001] Rendimento: 11,0 mg (22% da teoria)

[001002] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 326 [M+H]*

[001003] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,907 min. Composto 4.59

NH o, NA E S, 4- ((7- Amino- 5- metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]piridin- 6- ilmetil)benzeno- 1,2- dicarbonitrila

[001004] De forma análoga ao Composto 4.57 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e 4-lodobenzeno-1,2- dicarbonitrila.

[001005] Rendimento: 35,0 mg (24% da teoria)

[001006] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 291 [M+H]*

[001007] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,795 min Composto 4.60 NH, Na SN >» > | > F

N 5- ((7- Amino- 5- metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]piridin- 6-il)metil)- 2- (triluorometil)piridina- 3- carbonitrila

[001008] De forma análoga ao Composto 4.57 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e B5-iodo-2- (triluorometil)piridina-3-carbonitrila.

[001009] Rendimento: 34,0 mg (31% da teoria)

[001010] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 335 [M+H]*

[001011] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,876 min. Composto 4.61 “E NÕ Br 5- ((7- Amino- 5- metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]piridin- 6-ilkmetil)- 2- bromobenzonitrila

[001012] De forma análoga ao Composto 4.57 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e 2-Bromo-S5-iodobenzonitrila.

[001013] Rendimento: 31,0 mg (7% da teoria)

[001014] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 344 [M+H]*

[001015] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,908 min. Procedimento 8 Intermediário 8.1a

AO 1-(Fluorometóxi)-3-iodobenzeno

[001016] 3-lodofenol (2,200 g; 10,000 mmols) é dissolvido em 5 mL de N,N-Dimetilformamida. Carbonato de potássio (1,659 g; 12,000 mmols) é adicionado. A mistura é agitada durante 10 minutos. Bromo(fluoro)metano (5,500 mL; 11,000 mmols) é adicionado. A mistura é agitada 10 minutos a 80ºC e de um dia para o outro em temperatura ambiente. Então, ela é agitada duas horas a 80ºC. A mistura é filtrada. O solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em acetato de etila e lavada uma vez com água, duas vezes com hidróxido de sódio (solução aquosa a 1 M) e uma vez com salmoura. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada.

[001017] Rendimento: 1,250 g (50% da teoria)

[001018] Espectrometria de massa (El): m/z = 252 [M*]+

[001019] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,465 min.

Composto 8.1 NH,

OO o

NES 6-1[3- (Fluorometóxi)fenil]metil)- 5- metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]piridin- 7- amina

[001020] Intermediário 8.1a 1-(Fluorometóxi)-3-iodobenzeno (1,20 g; 4,76 mmols) é captado em 8 mL de tetra-hidrofurano e esfriado para -60ºC. Complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M em tetra-hidrofurano; 4,14 mL; 5,388 mmols) é adicionado gota a gota e agitada durante 5 minutos a -65ºC.

[001021] Uma solução de intermediário 3d (7-Amino-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-iljacetato de metila (3800 mg; 1,35 mmol) e Complexo de cianeto de cobre(l) e cloreto de di(lítio) (1,0 M em tetra-hidrofurano; 0,540 mL; 0,54 mmol) é esfriado para -65ºC. A esta solução é adicionada solução de Grignard e a reação é agitada durante minutos.

[001022] A reação é dissipada com NaHCO; (solução saturada aquosa), acetato de etila é adicionado e o sólido gerado foi filtrado e lavado com acetato de etila. O filtrado é lavado com NaHCO; (solução saturada aquosa), água e salmoura. O solvente é evaporado e o resíduo é purificado por meio de cromatografia de fase reversa (modificador: hidróxido de amônio).

[001023] Rendimento: 51 mg (13% da teoria)

[001024] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 289 [M+H]*

[001025] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,892 min.

Procedimento 9 Intermediário 9a NH, O

VAZ F Fr 7- amino- 5- (trifluorometi!)- [1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]lpiridina- 6- carboxilato de etila

[001026] Auma mistura de 4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila (2,5 g; 22,71 mmols) e 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila (4,18 g; 22,71 mmols) em 25 mL de tolueno, cloreto de estanho(IV) (3,99 mL; 34,07 mmols) é adicionado gota a gota. A mistura é agitada durante 30 minutos em refluxo. A reação é dissipada com NaHCO; (solução meio saturada aquosa) e extraída duas vezes com diclorometano. A camada orgânica é seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é usado ainda como um produto bruto.

[001027] Rendimento: 5,78 mg (92% da teoria)

[001028] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 277 [M+H]*

[001029] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,688 min. Intermediário 9b NH,

O

VAZ F Fr 7- Amino- 5- (trifluorometil)- [1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]lpiridin- 6- illmetano!

[001030] Intermediário 9a [7-amino-5S-(trifluorometil)- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridina-6-carboxilato de etila] (500 mg; 1,81 mmol) é dissolvido em 5 mL de tetra-hidrofurano e esfriado para 8ºC. hidreto de lítio e alumínio (solução a 10% em tetra-hidrofurano)(5 mL; 62,34 mmols) é adicionado gota a gota entre 8-10ºC. Ela é agitada durante 5 minutos e, então, a reação é dissipada com 40 mL de Na2SO,. (solução saturada aquosa) e vigorosamente agitada. O sólido gerado foi filtrado sobre Celite. O filtrado é lavado três vezes com Na2SO;. (solução saturada aquosa), seco e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é usado ainda como um produto bruto.

[001031] Espectrometria de massa (ESI-): m/z = 233 [M-H]

[001032] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,672 min. Intermediário 9c NH,

OS NO 2 F N N 7 6- (Clorometil)- 5- (trifluorometil)- [1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]piridin- 7- amina

[001033] Intermediário 9b [7-Amino-BS-(trifluorometil)- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-illmetanol (125 mg; 0,58 mmol) é suspenso em 4 mL de tetra-hidrofurano. Cloreto de oxalila (60 ul; 0,69 mmol) é adicionado e agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. O resíduo é usado ainda como um produto bruto.

[001034] Rendimento: 135 mg (100% da teoria)

[001035] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 249 [M+H]* éster metílico

[001036] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,830 min. Intermediário 9d Cloreto de 4- (Trifluorometil)fenilmagnésio mo!

F

[001037] 1-lodo-4-(trifluorometil)benzeno (500 mg; 1,84 mmol) é captado em 10 mL de tetra-hidrofurano e esfriado para -60ºC. Complexo de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (solução a 1,3 M em tetra-hidrofurano; 2,12 mL; 2,76 mmols) é adicionado gota a gota. Após agitação durante 15 minutos a -60ºC a mistura é usada ainda como um produto bruto.

[001038] Rendimento: 377 mg (100% da teoria) Composto 9.1

FF

F NH, Na SÉ

FF S5-(Trifluorometil)-6-f[4-(trifluorometi)'fenil]Jmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- blpiridin-7-amina

[001039] Intermediário g9c 6-(Clorometil)-5-(trifluorometil)- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina (135 mg; 0,53 mmol) em 4 mL de tetra-hidrofurano é esfriada para -65ºC. Em um frasco separado, Intermediário 9d cloreto de 4-(Trifluorometi))fenilmagnésio (377 mg; 1,84 mmol ) em THF é esfriado para -65ºC, Complexo de cianeto de cobre(l) e cloreto de di(lítio) (1,0 M em tetra-hidrofurano; 0,214 mL; 0,21 mmol) é adicionado e agitada durante 5 minutos. Esta solução é, então, transferida para o cloreto anteriormente preparado (intermediário 9C) a -65ºC e agitada durante 5 minutos. A mistura é deixada aquecer para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e lavada com NaHCO; (solução saturada aquosa). A camada orgânica é seca e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[001040] Rendimento: 61 mg (32% da teoria)

[001041] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 363 [M+H]*

[001042] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 1,074 min. Procedimento 10 Composto 10.1 NH, o NANA oH 4-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-fenol

[001043] Ao intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina (457 mg, 2,380 mmols) em THF a -40ºC é lentamente adicionado brometo de (4-(Trimetilsililóxi)fenil)zinco (solução a 0,5 mol/L; 11,5 mL, 5,75 mmols), agitada a -25ºC durante 20 min. O produto é dissipado com metanol e concentrado. O resíduo é diluídocom acetato de etila e água. A fase orgânica é extraída uma vez com uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio e seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo é dissolvido em um mínimo de metanol e purificado por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[001044] Rendimento: 210 mg (35% da teoria)

[001045] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 257 [M+H]*

[001046] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,702 min. Procedimento 11 Intermediário 11a NH, NA Z o. er B5-Metil-6-f[4-(trifluorometóxi)fenillmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin- 7-amina

[001047] Intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]lpiridin-7-amina (3,8 9; 19,13 mmols) é dissolvido em 80 mL de tetra-

hidrofurano e esfriado para -40ºC. Bromo[A4-(trifluorometóxi)fenil|zinco (0,5 M em tetra-hidrofurano; 95,6 mL; 47,83 mmols) é adicionado em uma temperatura entre -40º a -20ºC. A mistura é deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante duas horas.

[001048] A mistura é concentrada e purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclo-hexano/acetato de etila a 0 - > 40%)

[001049] Rendimento: 1,35 g (22% da teoria)

[001050] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 325 [M+H]*

[001051] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,015 min Intermediário 11b NH, Na

VOX 5- (Bromometil)- 6- ([4- (trifluorometóxi)fenil|metil)- 1,2,5]oxadiazolo[3,4- blpiridin-7- amina

[001052] Intermediário 11a 5-Metil-6-([4-(trifluorometóxi)fenil]metil)- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina (1,2 9; 3,70 mmols) é dissolvido em 10 mL de DMF e N-bromossuccinimida (658 mg; 3,70 mmols) é adicionada. Agitar em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente é evaporado e o resíduo é purificado por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético). A acetonitrila é removida e NaHCO; é fornecido à camada aquosa para ajustar para um pH alcalino. A camada aquosa foi extraída 3 vezes com acetato de etila, seca e concentrada sob pressão reduzida.

[001053] Rendimento: 870 mg (58% da teoria)

[001054] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 403 [M+H]*

[001055] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,086 min Composto 11.1

NH, “= > o

E 5-(Fluorometil)-6-f[4-(trifluorometóxi)fenil]Jmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]lpiridin-7-amina

[001056] A reação é realizada sob uma atmosfera de argônio. Intermediário 11b 5-(Bromometil)-6-([4-(trifluorometóxi)fenil]metil)- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina (200 mg; 0,50 mmol), fluoreto de césio (113 mg; 0,74 mmol) e 12-CROWN-4 (120 ul; 0,74 mmol) é suspenso em 4 mL de acetonitrila. A reação é agitada durante 45 minutos a 100ºC no micro-ondas. A mistura é entornada em água gelada e extraída 3 vezes com acetato de etila, seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por meio de cromatografia de fase reversa (modificador: hidróxido de amônio).

[001057] Rendimento: 8 mg (5% da teoria)

[001058] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 343 [M+H]*

[001059] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,050 min

[001060] Procedimento 12 Composto 12.1 Xl H

N N B-Metil-6-f[3-(1 H-pirazol-5-i)fenilJmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin- 7-amina

[001061] A uma mistura de Composto 2.6 6-[(3-Bromofenil)metil]-5- metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina (50,0 mg; 0,16 mmol) e ácido 1H-Pirazol-3-il borônico (26,3 mg; 0,24 mmol) em 1,5 mL de dioxano e carbonato de sódio (solução aquosa a 2M; 1,00 mL) é adicionado. Depois disso, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaládio(!Il) (7,50 mg; 0,07 mmol) é adicionado e a mistura é agitada a 150ºC durante 30 minutos em um micro-ondas. A mistura é diluída com água e extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas são secas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

[001062] Rendimento: 43,0 mg (90% da teoria)

[001063] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 307 [M+H]*

[001064] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,810 min. Composto 12.2 Na! o, = N n O - 2 5-Metil-6-[3-(1H-pirazol-3-il)-4-trifluorometóxi-benzil]l-[1,2,5]oxadiazolo 3,4-b]piridin-7-ilamina

[001065] De forma análoga ao composto 12,1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 2.14 ácido 64[3-bromo-4- (triluorometóxi)fenil]metil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7- amina e 1H-Pirazol-3-il borônico.

[001066] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 391 [M+H]*

[001067] Rendimento: 13,0 mg (38% da teoria)

[001068] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,943 min. Composto 12.3 NH, Nam Cá ( RW ” Ss

N 3-[5-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-piridin-2- ill-tiofeno-2-carbonitrila

[001069] De forma análoga ao composto 12,1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 4.18 6-[(6-Cloropiridin-3-

iNmetil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e éster pinacólico de ácido 2-Cianotiofeno-3-borônico. Usar carbonato de potássio em vez de carbonato de sódio. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[001070] Rendimento: 31 mg (49% da teoria)

[001071] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 349 [M+H]*

[001072] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,885 min. Composto 12.4 NH, Ne PA — Ss

Z 4-[5-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-piridin-2- ill-tiofeno-3-carbonitrila

[001073] De forma análoga ao composto 12,1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 4.18 6-[(6-cloropiridin-3- iN)metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e éster pinacólico de ácido 4-Cianotiofeno-3-borônico. Usar carbonato de potássio em vez de carbonato de sódio. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[001074] Rendimento: 3 mg (4,7% da teoria)

[001075] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 349 [M+H]*

[001076] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,85 min.

Composto 12.5 NH, Nes É ” s | AJ AN 5-[5-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-6-ilmetil)-piridin-2- il]-tiofeno-2-carbonitrila

[001077] De forma análoga ao composto 12,1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 4.18 6-[(6-Cloropiridin-3- il)metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e ácido 5- Cianotiofeno-2-borônico. Usar carbonato de potássio em vez de carbonato de sódio. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[001078] Rendimento: 9 mg (15% da teoria)

[001079] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 349 [M+H]*

[001080] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,910 min. Composto 12.6 NH, Na SÉ YSN % = 2 | > o 6-1[6-(3,5-Dimetil-1,2-o0xazol-4-il)piridin-3-illmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo 3 4-b]piridin-7-amina

[001081] De forma análoga ao composto 12,1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 4.18 6-[(6-Cloropiridin-3- il)]metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e ácido (3,5- Dimetil-1,2-0xazol-4-il)borônico. Usar carbonato de potássio em vez de carbonato de sódio. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[001082] Rendimento: 23 mg (37% da teoria)

[001083] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 337 [M+H]*

[001084] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,816 min. Composto 12.7 NH, Na SN O. F Ss

FE S-Metil-6-(16-[1-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il]piridin-3-il)metil)- 1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

[001085] De forma análoga ao composto 12,1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 4.18 6-[(6-Cloropiridin-3- iNmetil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e ácido 1-Metil- 3-trifluorometilpirazol-4-borônico. Usar carbonato de potássio em vez de carbonato de sódio. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[001086] Rendimento: 23 mg (32% da teoria)

[001087] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 390 [M+H]*

[001088] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,869 min. Composto 12.8 NH, nã nNÔ Ú Êo

NA S5-Metil-6-f[6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)piridin-3-il]metil)-[1,2,5]oxadiazolo 3, 4-b]piridin-7-amina

[001089] De forma análoga ao composto 12,1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 4.18 6-[(6-Cloropiridin-3- iN)metil]-5-metil-[1,2,5]Joxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e éster pinacólico de ácido (1-Metil-1H-imidazol-5-il)borônico. Usar carbonato de potássio em vez de carbonato de sódio. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[001090] Rendimento: 11 mg (19% da teoria)

[001091] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 322 [M+H]*

[001092] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,724 min. Composto 12.9 NH, Na SÉ SN % | NE nó Ú = o 6-f[6-(Furan-2-il)piridin-3-il]metil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin- 7-amina

[001093] De forma análoga ao composto 12,1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 4.18 6-[(6-Cloropiridin-3- il)metil]-5-metil-[1,2,5]Joxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e ácido 2- Furanborônico. Usar carbonato de potássio em vez de carbonato de sódio. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa- HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[001094] Rendimento: 15 mg (27% da teoria)

[001095] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 308 [M+H]*

[001096] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,852 min. Composto 12.10 NH, Na! YN % | N NÓ A 2% >NH FE )=N

F

E S-Metil-6-(f6-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]piridin-3-ilmetil)- 1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

[001097] De forma análoga ao composto 12,1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 4.18 6-[(6-Cloropiridin-3- iNmetil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e 4-(4,4,5,5- Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol. Usar carbonato de potássio em vez de carbonato de sódio. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[001098] Rendimento: 3 mg (4% da teoria)

[001099] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 376 [M+H]*

[001100] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,794 min. Composto 12.11 —N NH, n S Na N % | Ne É Pá R |) o 6-1[5-(3,5-Dimetil-1,2-o0xazol-4-i1)-[1,2 A]triazolo[4,3-a]piridin-8-il]metil)- S5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

[001101] De forma análoga ao composto 12,1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 4.14 6-((5-Cloro- [1,2 4]triazolo[4,3-a]piridin-8-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]piridin-7-amina e 3,5-Dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan- 2-i)isoxazol. Usar tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) em vez de 1,1”- bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaládio(lIl). A mistura é purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: acetato de etila/etanol 0% -> 15%).

[001102] Rendimento: 7,00 mg (13% da teoria)

[001103] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 377 [M+H]*

[001104] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,790 min. Composto 12.12 NH N=N 2 y Na SS N o | WA 2 <

N N s Pr

NÓ

3-[8-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-6-ilmetil)- 1,2 A]triazolo[4,3-a]piridin-S5-il]tiofeno-2-carbonitrila

[001105] De forma análoga ao composto 12,1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 4.14 6-((5-Cloro- [1,2 ,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)metil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]lpiridin-7-amina— e —3-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- tiofeno-2-carbonitrila. Usar tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) em vez de 1,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaládio(lI). A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[001106] Rendimento: 4,00 mg (5% da teoria)

[001107] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 389 [M+H]*

[001108] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,810 min. Composto 12.13 NH, ES

NS NÊ FA

A Á S-Metil-6-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8- ilmetil]l-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

[001109] De forma análoga ao composto 12,1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 4.14 6-((5-Cloro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-8-il)metil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]piridin-7-amina e 1-Metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxiborolan-2-il)- 1H-pirazol. Usar tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) em vez de 1,1”- bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaládio(ll). A mistura é filtrada sobre sílica-gel e concentrada. A mistura é purificada por meio de cromatografa “de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

[001110] Rendimento: 36,00 mg (52% da teoria)

[001111] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 362 [M+H]*

[001112] HPLC (Método 12): Tempo de retenção = 0,592 min.

[001113] Procedimento 13 Composto 13.1 NH, o /N NE ã 1[3-(17-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-6-il)metil)fenillimino) dimetil-Aº-sulfanona

[001114] A reação é realizada sob uma atmosfera de argônio. A uma mistura de Composto 2.6 6-[(3-Bromofenil)metil]-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina — (50,0 mg; 0,16 mmol), (metilsulfonimidoil)metano — (18,2 mg; 0,20 mmol), 2-(di-terc- butilfosfino)bifenil (9,35 mg; 0,03 mmol) e terc-butóxido de sódio (22,6 mg; 0,23 mmol) em 2 mL de N,N-dimetilformamida é fluxo com argônio. Tris(dibenzilideneacetone)dipaládio(0) (11,5 mg; 0,01 mmol) é adicionado e a mistura é agitada a 80ºC durante 2 horas. Depois disso, a mistura é filtrada e o filtrado é purificado por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

[001115] Rendimento: 14,7 mg (28% da teoria)

[001116] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 332 [M+H]*

[001117] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,700 min. Composto 13.2 NH, e< NX > N N or e 1[5-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-il)metil)-2- (triluorometóxilfenil]limino)dimetil-Aº-sulfanona

[001118] De forma análoga ao composto 13.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 2.14 64[3-Bromo-4-

(triluorometóxi)fenil]metil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7- amina e (metilsulfonimidoil)metano. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador:NH.OH).

[001119] Rendimento: 4 mg (13% da teoria)

[001120] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 416 [M+H]*

[001121] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,972 min. Procedimento 14 Intermediário 14a NH, AN=ÓS A = é o À oH Ácido 4-(f7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6- ilhmetil)benzoico

[001122] De forma análoga ao intermediário 3a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 2.10 4-((7-amino-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilYmetil)benzoato de metila e hidróxido de lítio (solução aquosa a 2 M). A mistura é purificada por meio de extração entre ácido cítrico e acetato de etila. A camada orgânica é evaporada e o resíduo é agitada em metanol/acetato de etila, filtrado e seco.

[001123] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 285 [M+H]*

[001124] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,730 min. Composto 14.1 NH, Na! NH, 4-(17-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-6-ilmetil)benzamida

[001125] A uma solução de intermediário 14a ácido 4-((7-amino-5- metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)benzoico (50 mg; 0,18 mmol), N, N-di-isopropiletilamina (71 uL;0,39 mmol) e hexafluoro-fosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio (73,5 mg; 0,19 mmol) em 0,5 mL de N,N-dimetiformamida. Após 5 minutos é adicionada amônia (solução a 0,5 M em dioxano 0,70 mL; 0,35 mmol). A reação é agitada durante três horas em temperatura ambiente e purificada por meio de cromatografia de fase reversa (modificador: hidróxido de amônio)

[001126] Rendimento: 20,4 mg (41 % da teoria)

[001127] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 284 [M+H]*

[001128] HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 0,46 min. Composto 14.2 NH, Na! AZ NÊ o

ANP 4-(17-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-6-ilkmetil)-N, N- dimetilbenzamida

[001129] De forma análoga ao Composto 14.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 14a ácido 4-((7-amino-5- metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)benzoico e dimetilamina (solução a 2 M em tetra-hidrofurano).

[001130] Rendimento: 18,6 mg (34% da teoria)

[001131] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 312 [M+H]*

[001132] HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 0,55 min. Composto 14.3 NH, Na o

4-(17-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 ,4-b]piridin-6-ilkmetil)-N-[(4- metilmorpholin-2-il)]metillbenzamida

[001133] De forma análoga ao Composto 14.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 14a ácido 4-((7-amino-5- metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)benzoico e C-(4-Metil- morpholin-2-il)-metilamina. Usar trietlamina em vez de NN-di- isopropiletilamina.

[001134] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 397 [M+H]*

[001135] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,76 min. Composto 14.4 NH, Nas OCO. — me E 4-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)-N-[(1- metil-1H-pirazol-3-il)]metil]lbenzamida

[001136] De forma análoga ao Composto 14.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 14a ácido 4-((7-amino-5- metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-il)metil)benzoico e C-(1-Metil-1H- pirazol-3-il)-metilamina. Usar trietilamina em vez de NN-di- isopropiletilamina.

[001137] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 378 [M+H]*

[001138] HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 0,438 min. Composto 14.5 NH, Na S CO.

HN TC

4-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-6-ilhmetil)- N-(oxan-4- i)benzamida

[001139] De forma análoga ao Composto 14.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 14a ácido 4-((7-amino-5- metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-il)metil)benzoico e 4-AminoTetra- hidropirano. Usar trietilamina em vez de N N-di-isopropiletilamina.

[001140] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 368 [M+H]*

[001141] HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 0,445 min. Composto 14.6 NH, A = Ê o SK or 4-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-N-[1- (hidroximetil)ciclopropillbenzamida

[001142] De forma análoga ao Composto 14.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 14a ácido 4-((7-amino-5- metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)benzoico e 1-Amino- ciclopropanometanol. Usar trietilamina em vez de NN-di- isopropiletilamina.

[001143] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 354 [M+H]*

[001144] HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 0,399 min. Composto 14.7 NH, Na

AXO LF HN F N

4-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]Joxadiazolo[3 ,4-b]piridin-6-ilmetil)-N-[1 -metil- 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]benzamida

[001145] De forma análoga ao Composto 14.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 14a ácido 4-((7-amino-5- metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-il)metil)benzoico e 1-Metil-3- trifluorometil-1H-pirazol-4-ilamina. Usar trietilamina em vez de N N-di- isopropiletilamina.

[001146] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 432 [M+H]*

[001147] HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 0,590 min. Composto 14.8 NH, AXO.

4-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-6-ilmetil)-N- (pirazin-2-il)]metillbenzamida

[001148] De forma análoga ao Composto 14.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 14a ácido 4-((7-amino-5- metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)benzoico e 2- aminometilpirazina. Usar trietilamina em vez de NQNJdi- isopropiletilamina.

[001149] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 376 [M+H]*

[001150] HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 0,412 min. Composto 14.9 NH, Ns ÓS

HN

O 4-(17-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)- N-(1-metil- 2-oxopirrolidin-3-i)benzamida

[001151] De forma análoga ao Composto 14.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 14a ácido 4-((7-amino-5- metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)benzoico e 3-Amino-1- metilpirrolidin-2-ona. Usar trietilamina em vez de NQNJdi isopropiletilamina.

[001152] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 381 [M+H]*

[001153] HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 0,337 min. Composto 14.10 NH, Na “mp on 4-((7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)-N-(1- hidroxipropan-2-il)benzamida

[001154] De forma análoga ao Composto 14.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 14a ácido 4-((7-amino-5- metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)benzoico e 2-amino-1- propanol. Usar trietilamina em vez de N,N-di-isopropiletilamina.

[001155] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 342 [M+H]*

[001156] HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 0,339 min. Composto 14.11 NH, Na OO —=N a LO 4-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-N-[(1- metil-1H-pirazol-4-il)]metillbenzamida

[001157] De forma análoga ao Composto 14.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 14a ácido 4-((7-amino-5- metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-il)metil)benzoico e 1-(1-metil-1H- pirazol-4-il) metanamina. Usar trietilamina em vez de NN-di isopropiletilamina.

[001158] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 378 [M+H]*

[001159] HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 0,376 min. Composto 14.12 NH, Na! CO.

HN

TR 4-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)-N-(oxolan- 3-il)benzamida

[001160] De forma análoga ao Composto 14.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 14a ácido 4-((7-amino-5- metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-il)metil)benzoico e Tetra-hidro- furan-3-ilamina. Usar trietilamina em vez de N N-di-isopropiletilamina.

[001161] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 354 [M+H]*

[001162] HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 0,420 min. Composto 14.13 NH, Na

HN

SD 4-(17-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-il)metil)-N-[(3- metiloxetan-3-il)]metil|lbenzamida

[001163] De forma análoga ao Composto 14.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 14a ácido 4-((7-amino-5- metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)benzoico e C-(3-metil- oxetan-3-il)-metilamina. Usar trietlamina em vez de NN-di- isopropiletilamina.

[001164] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 368 [M+H]*

[001165] HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 0,446 min.

Composto 14.14 NH, Nas

HN à NS, AN

N 4-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-N-[(piridazin- 4-il)]metillbenzamida

[001166] De forma análoga ao Composto 14.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 14a ácido 4-((7-amino-5- metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-il)metil)benzoico e 4- Piridazinametanamina. Usar trietilamina em vez de NN-di- isopropiletilamina.

[001167] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 376 [M+H]*

[001168] HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 0,362 min. Composto 14.15 NH, Na AXO.

Mm, 4-(17-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)-N-(2- hidroxipropil)benzamida

[001169] De forma análoga ao Composto 14.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 14a ácido 4-((7-amino-5- metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)benzoico e 1-amino-2- propanol. Usar trietilamina em vez de N N-di-isopropiletilamina.

[001170] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 342 [M+H]*

[001171] HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 0,386 min.

Composto 14.16 NH, Aa! OCO.

DO. 4-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-N-(1- ciclopropil-2-hidroxietil)benzamida

[001172] De forma análoga ao Composto 14.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 14a ácido 4-((7-amino-5- metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)benzoico e 2-Amino-2- ciclopropiletan-1-0l. Usar —trietilamihna em vez de NNdi isopropiletilamina.

[001173] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 368 [M+H]*

[001174] HPLC (Método 6): Tempo de retenção = 0,455 min. Composto 14.17 NH, > > o ' HN ú

CT 4-(17-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)- N-(1-metil- 1H-1,2 4-triazol-5-il)benzamida

[001175] De forma análoga ao Composto 14.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 14a ácido 4-((7-amino-5- metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)Dbenzoico e 1-Metil-1H- 1,2 A4-triazol-5-amina. Usar trietilamina em vez de NNdi isopropiletilamina.

[001176] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 365 [M+H]*

[001177] HPLC (Método 7): Tempo de retenção = 0,585 min.

Composto 14.18 NH, Na ÓS

NH 4-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-N- metilbenzamida

[001178] De forma análoga ao Composto 14.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 14a ácido 4-((7-amino-5- metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)benzoico e Metilamina (solução a 2 M em tetra-hidrofurano).

[001179] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 298 [M+H]*

[001180] HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 0,51 min. Procedimento 15 Intermediário 15a NH, o

OCS o. nã NÓ or e S5-((7-amino-S5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)-2- (triluorometóxi)benzoato de metila

[001181] Composto 2.14 6-([3-Bromo-4-(trifluorometóxi)fenil]metil)-5- metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina (0,17 g; 0,422 mmol) é dissolvido em 5 mL de metanol. Trietilamina (0,175mL; 1,265 mmol), acetato de paládio (II) (14,2 mg; 0,063 mmol) e 1,1'-Bis-(difenilfosfino)- ferroceno (35,065 mg; 0,063 mmol) são adicionados. A mistura é agitada de um dia para o outro a 80ºC sob uma atmosfera de 5 bar de óxido carbônico. A mistura é filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

[001182] Rendimento: 0,10 g (62% da teoria)

[001183] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 383 [M+H]*

[001184] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,996 min. Intermediário 15b NH, o

OCO o = Ne or R e Ácido — 5-(17-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)-2- (triluorometóxi)benzoico

[001185] De forma análoga ao intermediário 3a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 15a 5-((7-amino-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)-2-(trifluorometóxi)benzoato de metila e hidróxido de lítio (solução aquosa a 2 M). A mistura é agitada de um dia para o outro em vez de 2 h. O resíduo é acidificado com HCI conc.

[001186] Rendimento: 55 mg (57% da teoria)

[001187] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 369 [M+H]*

[001188] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,896 min. Composto 15.1 NH, o NÓ! NO

F e, 5-(17-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 ,4-b]piridin-6-ilmetil)-N, N- dimetil-2-(trifluorometóxi)benzamida

[001189] De forma análoga ao Composto 14.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 15b ácido 5-((7-amino-5- metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2- (triluorometóxi)benzoico e Dimetilamina (solução a 2 M em tetra- hidrofurano).

[001190] Rendimento: 5 mg (21 % da teoria)

[001191] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 396 [M+H]*

[001192] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,795 min. Composto 15.2 NH, o

OO o = N Ná 9 e, 5-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-6-ilkmetil)-2- (triluorometóxi)benzamida

[001193] De forma análoga ao Composto 14.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 15b ácido 5-((7-amino-5- metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-il)metil)-2- (triluorometóxi)benzoico e amônia (32%).

[001194] Rendimento: 70 mg (91% da teoria)

[001195] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 368 [M+H]*

[001196] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,782 min. Intermediário 15c NH, % = No NÉ fel 6-[(3-Bromo-4-clorofenil)]mMetil]--5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-7- amina

[001197] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.64a cloreto de (3-Bromo-4-cloro-fenil) magnésio. A mistura é esfriada para -55ºC em vez de -40ºC, dissipada com metanol e colocada sobre sílica-gel. À mistura é purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclo-hexano/acetato de etila a 0% -> 70%).

[001198] Rendimento: 2,587 g (66% da teoria)

[001199] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 353 [M+H]*

[001200] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 1,004 min. Intermediário 15d NH, o o Ps NeS NÓ Cc 5-(17-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2- clorobenzoato de metila

[001201] De forma análoga ao intermediário 15a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 15c 6-[(3-Bromo-4- clorofenil)metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina. A mistura é concentrada apenas e não purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC

[001202] Rendimento: 160 mg (94% da teoria)

[001203] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 333 [M+H]*

[001204] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,908 min. Intermediário 15e NH, o

OCO o —= NaN foi Ácido — 5-(f(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-il)metil)-2- clorobenzoico

[001205] De forma análoga ao intermediário 3a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 15d 5-((7-amino-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilymetil)-2-clorobenzoato de metila e hidróxido de lítio (solução aquosa a 2 M). A mistura é agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente e durante 4 h a 40ºC em vez de 2h. A mistura é concentrada e purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: NH.OH).

[001206] Rendimento: 100 mg (65% da teoria)

[001207] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 319 [M+H]*

[001208] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,515 min.

Composto 15.3 NH, (9)

O Ne CI 5-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-6-ilmetil)-2- clorobenzamida

[001209] De forma análoga ao Composto 14.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 15e ácido 5-((7-amino-5- metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-il)metil)-2-clorobenzoico e amônia (7 mol/L em metanol).

[001210] Rendimento: 24 mg (24% da teoria)

[001211] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 318 [M+H]*

[001212] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,703 min. Composto 15.4 NH, o o H NÃ Nº [ei] 5-(17-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)-2-cloro-N- metilbenzamida

[001213] De forma análoga ao Composto 14.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 15e ácido 5-((7-amino-5- metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)-2-clorobenzoico e Metil amina (solução a 2 M em tetra-hidrofurano).

[001214] Rendimento: 13 mg (27% da teoria)

[001215] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 332 [M+H]*

[001216] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,750 min. Composto 15.5 NH, o o, | NA É Cc!

B5-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-6-ilmetil)-2-cloro- N ,N-dimetilbenzamida

[001217] De forma análoga ao Composto 14.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 15e ácido 5-((7-amino-5- metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-il)metil)-2-clorobenzoico e Dimetilamina (solução a 2 M em tetra-hidrofurano).

[001218] Rendimento: 10 mg (20% da teoria)

[001219] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 346 [M+H]*

[001220] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,823 min. Intermediário 15f NH, Não SS Br

FF 6-([3-Bromo-4-(trifluorometi)fenil]Jmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]lpiridin-7-amina

[001221] De forma análoga ao Composto 4.50 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 3c 6-Clorometil-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e Intermediário 4.65a cloreto de 3-Bromo-4-(trifluorometil)fenil]-magnésio. A mistura é esfriada para - 55ºC em vez de -40ºC, dissipada com metanol e o solvente é evaporado. O resíduo é captado em diclorometano e lavado com uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio. A camada orgânica é seca e concentrada. O resíduo é dissolvido em acetonitrila e água e purificado por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[001222] Rendimento: 0,108 g (17% da teoria)

[001223] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 387 [M+H]*

[001224] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,052 min.

Intermediário 15g NH, o Na o

AOS

FF 5-((7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2- (triluorometil)benzoato de metila

[001225] De forma análoga ao intermediário 15a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de intermediário 15f 6-([3-Bromo-4- (triluorometil)fenil]metil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7- amina.

[001226] Rendimento: 24 mg (23% da teoria)

[001227] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,986 min. Intermediário 15h NH, OH

NE Z F

FE Ácido — 5-((7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 ,4-b]piridin-6-ilkmetil)-2- (triluorometil)benzoico

[001228] De forma análoga ao intermediário 3a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 15g 5-((7-amino-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)-2-(trifluorometil)enzoato — de metila e hidróxido de lítio (solução aquosa a 2 M). O valor de pH é ajustado para | em vez de 6.

[001229] Rendimento: 17 mg (73% da teoria)

[001230] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,885 min.

Composto 15.6 NH, SÃO

WA F Fr 5-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-6-ilmetil)-N, N- dimetil-2-(trifluorometil)benzamida

[001231] De forma análoga ao Composto 14.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Intermediário 15h ácido 5-((7-amino-5- metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-il)metil)-2-(trifluorometil)Denzoico e Dimetilamina (solução a 2 M em tetra-hidrofurano).

[001232] Rendimento: 3 mg (18% da teoria)

[001233] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 380 [M+H]*

[001234] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,863 min. Procedimento 16 Composto 16.1

NH o. 2 NON or e. 5-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2- (triluorometóxi)benzonitrila

[001235] Composto 2.14 6-([3-Bromo-4-(trifluorometóxi)fenil]metil)-5- metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina (30,0 mg; 0,07 mmol) e cianeto de zinco (21,8 mg; 0,19 mmol) são dissolvidos em 1 mL de NN- dimetilformamida e fluxo com argônio durante 10 minutos. Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (51,6 mg; 0,04 mmol) é adicionado e a mistura é lavada com argônio durante 5 minutos. Após agitação durante 30 minutos a 110ºC, 45 minutos a 160ºC e 45 minutos a 200ºC em um micro-ondas, a mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

[001236] Rendimento: 9,00 mg (35% da teoria)

[001237] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 350 [M+H]*

[001238] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,972 min. Procedimento 17 Composto 17.1 NH,

NA oH 4-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)fenill|metano]

[001239] 1,1'-Carbonildi-imidazol (274 mg; 1,689 mmol) é adicionado ao intermediário 14a ácido 4-((7-amino-5-metil-[1,2,5]Joxadiazolo[3,4- b]piridin-6-il)metil)benzoico (400 mg; 1,41 mmol) em 15 mL de tetra- hidrofurano. Após agitação em temperatura ambiente durante 18 horas, boro-hidreto de sódio (63,9 mg; 1,69 mmol) é adicionado. Após mais 18 horas de agitação, a mistura é entornada em água e extraída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas são secas e evaporadas. O resíduo é purificado por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

[001240] Rendimento: 105 mg (28% da teoria)

[001241] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 271 [M+H]*

[001242] HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 0,608 min. Intermediário 17a NH, Na S “= é n o 4-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)benzaldeído

[001243] Composto 17,1 [4-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]piridin-6-il)meti)fenil]metanol (560 mg; 2,07 mmolis) é dissolvido em mL de diclorometano e periodinano de Dess-Martin (1,23 g; 2,90 mmols) é adicionado em temperatura ambiente. Após agitação durante 18 horas, a mistura é purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a 0% -> 40%).

[001244] Rendimento: 80,0 mg (14% da teoria)

[001245] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 269 [M+H]*

[001246] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,785 min. Composto 17.2 NH,

AS

F 6-([4-(difluorometil)fenil]Jmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-7- amina

[001247] Intermediário 17a 4-((7-Amino-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilYmetil)benzaldeído (40,0 mg; 0,15 mmol) é dissolvido em 1 mL de diclorometano e esfriado para -60ºC. Trifluoreto de dietilaminoenxofre (23,6 uL, 0,18 mmol) é adicionado e a mistura deixada aquecer para a temperatura ambiente e é agitada durante 18 horas. A mistura é entornada em água gelada e basificada com NaHCO;. A camada aquosa é extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secas, evaporadas e purificadas por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

[001248] Rendimento: 20,0 mg (46% da teoria)

[001249] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 291 [M+H]*

[001250] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,934 min.

Procedimento 18 Composto 18.1 NH, Xl > N N 8 o 6-[(4-Metanossulfinilfenil)metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7- amina

[001251] Composto 419 5-Metil-6-([4-(metilsulfanil)fenillmetil)- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina (50,00 mg; 0,175 mmol) e ácido 3-cloroperoxibenzoico (33,15 mg; 0,192 mmol) em 1 mL de clorofórmio são agitados em temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura é extraída com diclorometano e solução saturada aquosa de carbonato de sódio e a fase orgânica é seca e concentrada. A mistura é diluída com água e acetonitrila e purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[001252] Rendimento: 5 mg (10% da teoria)

[001253] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 303 [M+H]*

[001254] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,696 min. Procedimento 19 Composto 19.1 NH,

POC WA Z 2 o NH, 1-[5-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)piridin-2- illciclopropano-1-carboxamida

[001255] Composto 4.8 1-[5-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]piridin-6-il)metil)piridin-2-il|ciclopropano-1-carbonitrila (210,0 mg; 0,548 mmol) e hidróxido de sódio 4 M (600 ul; 2,400 mmols) em 1 mL etanol são agitados a 100ºC durante 2,5 h. Esfriar para a temperatura ambiente, adicionar ácido clorídrico a 4 M (400ul; 1,600 mmol) e purificar por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[001256] Rendimento: 63 mg (35% da teoria)

[001257] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 325 [M+H]*

[001258] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,605 min. Composto 19.2 NH,

POC NES Ê ” , o oH Ácido 1-[5-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6- ilvmetil)piridin-2-il|ciclopropano-1-carboxílico

[001259] De forma análoga ao composto 19,1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 4.8 1-[5-((7-Amino-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilymetil)piridin-2-il]ciclopropano-1- carbonitrila.

[001260] Rendimento: 13 mg (30% da teoria)

[001261] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 326 [M+H]*

[001262] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,517 min. Composto 19.3 NH, Nes E É NH, 2-[5-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)piridin-2- il]|-2-metilpropanamida

[001263] De forma análoga ao composto 19,1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 4.24 2-[5-((7-Amino-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilymetil)piridin-2-i1]-2- metilpropanoniítrila.

[001264] Rendimento: 24 mg (22% da teoria)

[001265] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 327 [M+H]*

[001266] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,706 min. Composto 19.4 NH, Ne Ná ÚD oH Ácido 2-[5-(17-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6- ilmetil)piridin-2-i1]-2-metilpropanoico

[001267] De forma análoga ao composto 19,1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 4.24 2-[5-((7-Amino-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-il)metil)piridin-2-i1]-2- metilpropanoniítrila.

[001268] Rendimento: 5 mg (5% da teoria)

[001269] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 328 [M+H]*

[001270] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,540 min. Composto 19.5 NH, o ENO 2 NON Br S5-(17-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)-2- bromobenzamida

[001271] Composto 4.61 5-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]piridin-6-il)metil)-2-bromobenzonitrila (50 mg; 0,15 mmol) é dissolvido em 1 mL de metanol e 2 mL de acetonitrila. Hidróxido de sódio (4 M em água; 0,182 mL; 0,73 mmol) é adicionado e agitada a 60ºC de um dia para o outro. A reação é purificada por meio de cromatografia de fase reversa (modificador: hidróxido de amônio).

[001272] Rendimento: 22 mg (42% da teoria)

[001273] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 362 [M+H]*

[001274] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,717 min.

Composto 19.6 NH, o o, Nes F 5-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)-2- fluorobenzamida

[001275] De forma análoga ao composto 19,5 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 2.9 5-((7-Amino-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilYmetil)-2-fluorobenzonitrila.

[001276] Rendimento: 20 mg (24% da teoria)

[001277] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 302 [M+H]*

[001278] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,697 min. Composto 19.7 NH, o

IO NA E F

FF 95-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-6-ilmetil)-2- (trifluorometil)benzamida

[001279] Composto 4.57 5-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]piridin-6-il)metil)-2-(trifluorometil)benzonitrila (25 mg; 0,08 mmol) é dissolvido em 500 ul de ácido sulfúrico e agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e a 40ºC durante 6 horas. A reação é dissipada com Na2CO; gelado (solução saturada aquosa) e extraída três vezes com diclorometano, seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por meio de cromatografia de fase reversa (modificador: ácido trifluoroacético).

[001280] Rendimento: 9 mg (34% da teoria)

[001281] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 352 [M+H]*

[001282] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,774 min.

Procedimento 20 Intermediário 20a NH, Ne Ná NH NH, 6-[(6-Hidrazinilpiridin-3-i)metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7- amina

[001283] De forma análoga ao Intermediário 4.12a o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 4.4 6-[(6-Fluoropiridin- 3-il)]Mmetil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e sem etanol, agitada vigorosamente de um dia para o outro.

[001284] Rendimento: 0,368 g (88% da teoria)

[001285] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 272 [M+H]*

[001286] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,644 min. Composto 20.1 NH, Neo nNÊ Ses Nã= Sal de ácido trifluoroacético de 1-[5-(17-Amino-5-metil- 1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)piridin-2-il]-1H-pirazol-4- carbonitrila

[001287] A uma solução de intermediário 20a 6-[(6-Hidrazinilpiridin- 3-il)]metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina (15,0 mg; 0,06 mmol) em etanol (1,0 mL) foi adicionada 3-Dimetilamino-2-formil- acrilonitrila (6,9 mg; 0,06 mmol) e HCl concentrado (18 uL; 0,08 mmol). A mistura foi agitada a 100ºC durante 10 minutos, então, purificada diretamente — através de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético)

[001288] Rendimento: 19 mg (77% da teoria)

[001289] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 333 [M+H]*

[001290] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,875 min. Composto 20.2 NH, Ne NÉ n So N= Sal de ácido trifluoroacético de 5-Metil-6-f[6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3- illmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

[001291] Obtido ao começar a partir de intermediário 20a 6-[(6- Hidrazinilpiridin-3-il)metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7- amina e 1,1,3,3-Tetrametoxipropano, usando ácido clorídrico em vez de ácido acético. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: ácido trifluoroacético)

[001292] Rendimento: 74 mg (95% da teoria)

[001293] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 308 [M+H]*

[001294] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,829 min. Procedimento 21 Composto 21.1 NH, Fr

OO o F WA S, 4-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)-2-(2,2,2- trifluoroetóxi)benzonitrila

[001295] Composto 4.31 4-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]Joxadiazolo[3,4- b]piridin-6-ilkmetil)-2-fluorobenzonitrila (25,00 mg; 0,088 mmol), 2,2,2- Trifluoro-etanol (0,500 mL; 6,945 mmol) e carbonato de césio (71,89 mg; 0,221 mmol) são dissolvidos em 1 mL de tetra-hidrofurano. A mistura é agitada a 100ºC durante 30 minutos. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-€HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[001296] Rendimento: 20 mg (62% da teoria)

[001297] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 364 [M+H]*

[001298] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,959 min. Composto 21.2 NH, F OS" Xl N N SS, 4-(17-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)-2-(2,2- difluoroetóxi)benzonitrila

[001299] De forma análoga ao Composto 21.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 4.31 4-((7-Amino-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)-2-fluorobenzonitrila e 2,2- difluoro-etanol.

[001300] Rendimento: 18 mg (59% da teoria)

[001301] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 346 [M+H]*

[001302] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,918 min. Composto 21.3 al quiral eo NO NENE Es.

4-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-6-ilmetil)-2-f[(3S )-2- oxopirrolidin-3-ilJóxilbenzonitrila

[001303] De forma análoga ao Composto 21.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 4.31 4-((7-Amino-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilYmetil)-2-fluorobenzonitrila e (S)-3- hidróxi-pirrolidin-2-ona.

[001304] Rendimento: 17 mg (53% da teoria)

[001305] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 365 [M+H]*

[001306] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,761 min. Composto 21.4 NH, o F N N SS, 4-(17-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)-2-(3,3,3- trifluoropropóxi)benzonitrila

[001307] De forma análoga ao Composto 21.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 4.31 4-((7-Amino-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-fluorobenzonitrila e 3,3,3- Trifluoro-1-propanol.

[001308] Rendimento: 11 mg (33% da teoria)

[001309] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 378 [M+H]*

[001310] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,920 min. Composto 21.5 NH, NAN Ss, 4-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-6-ilkmetil)-2-[(2,2- difluorociclopropil)metóxilbenzonitrila

[001311] De forma análoga ao Composto 21.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 4.31 4-((7-Amino-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilYmetil)-2-fluorobenzonitrila e (2,2- difluorociclopropil)metanol|.

[001312] Rendimento: 18 mg (56% da teoria)

[001313] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 372 [M+H]*

[001314] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,918 min.

Composto 21.6 NH,

OO o

ND NÉ SS 4-((7-Amino-S5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 ,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-(2- hidróxi-2-metilpropóxi)benzonitrila

[001315] De forma análoga ao Composto 21.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 4.31 4-((7-Amino-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-fluorobenzonitrila e 2-Metil- propano-1,2-diol.

[001316] Rendimento: 11 mg (35% da teoria)

[001317] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 354 [M+H]*

[001318] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,829 min. Composto 21.7 NH, Xl — F N N SS, 4-((7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilkmetil)-2-f[1- (triluorometil)ciclopropillmetóxilbenzonitrila

[001319] De forma análoga ao Composto 21.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 4.31 4-((7-Amino-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilYmetil)-2-fluorobenzonitrila — e [1- (Trifluorometil)ciclopropil|metanol.

[001320] Rendimento: 15 mg (43% da teoria)

[001321] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 404 [M+H]*

[001322] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,977 min.

Composto 21.8

W NH, O

O P N N S, 4-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-(1-metil- pirrolidin-3-ilóxi)-benzonitrila

[001323] De forma análoga ao Composto 21.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 4.31 4-((7-Amino-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-fluorobenzonitrila e 1-Metil- pirrolidin-3-ol. Sulfóxido de dimetila foi usado em vez de tetra- hidrofurano e butilato de potássio foi usado em vez de carbonato de césio.

[001324] Rendimento: 12 mg (37% da teoria)

[001325] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 365 [M+H]*

[001326] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,828 min. Composto 21.9 o o NH, o VAZ Ss 4-(17-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2-f[(3S)-6- oxopiperidin-3-ilJóxibenzonitrila

[001327] De forma análoga ao Composto 21.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 4.31 4-((7-Amino-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilYmetil)-2-fluorobenzonitrila e (S)-5- Hidróxi-piperidin-2-ona.

[001328] Rendimento: 6 mg (18% da teoria)

[001329] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 379 [M+H]*

[001330] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,759 min. Composto 21.10 NH,

COLO N nNÊ Po S-Metil-6-f[6-(oxolan-3-ilóxi)piridin-3-il]metil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]lpiridin-7-amina

[001331] De forma análoga ao Composto 21.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 4.4 6-[(6-Fluoropiridin-3- il)metil]-5-metil-[1,2,5]Joxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e 3-Hidroxitetra- hidrofurano.

[001332] Rendimento: 4 mg (10% da teoria)

[001333] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 328 [M+H]*

[001334] HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 0,61 min. Composto 21.11 NH, o | NE Ná Ú A o S-Metil-6-(16-[(3-metiloxetan-3-il) metoxilpiridin-3-ilkmetil)- 1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

[001335] De forma análoga ao Composto 21.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 4.4 6-[(6-Fluoropiridin-3- il)metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina, 3-Metil-3- oxetanometano!l e hidreto de sódio em vez de carbonato de césio.

[001336] Rendimento: 38 mg (58% da teoria)

[001337] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 342 [M+H]*

[001338] HPLC (Método 14): Tempo de retenção = 0,63 min.

Composto 21.12 NH, Nes É fo S5-Metil-6-[6-(Tetra-hidro-piran-4-ilóxi)-piridin-3-ilmetil]-[1,2,5]oxadiazolo 3 4-b]piridin-7-ilamina

[001339] De forma análoga ao Composto 21.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 4.4 6-[(6-Fluoropiridin-3- iNmetil]|-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina, Tetra-hidro-4H- piran-4-0l e hidreto de sódio em vez de carbonato de césio. Agitar em temperatura ambiente de um dia para o outro e, então, durante 4,5h a 90ºC. Esfriar, diluir com metano! e filtrar. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-—€HPLC (modificador: ácido trifluoroacético).

[001340] Rendimento: 17 mg (27% da teoria)

[001341] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 342 [M+H]*

[001342] HPLC (Método 13): Tempo de retenção = 0,39 min. Composto 21.13 NH, WA E d DS 6-[(64[(1R)-2,2-Difluorociclopropil]metoxi)piridin-3-il)]metil]-5-metil- 1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

[001343] De forma análoga ao Composto 21.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de Composto 4.4 6-[(6-Fluoropiridin-3- iN)]Mmetil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina, [18S)-2,2- Difluorociclopropil]metanol e hidreto de sódio em vez de carbonato de césio. Agitar a 90ºC durante 5 h, esfriar e diluir com metanol. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[001344] Rendimento: 21 mg (31 % da teoria)

[001345] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 348 [M+H]*

[001346] HPLC (Método 10): Tempo de retenção = 0,78 min. Procedimento 22 Intermediário 22a

DN 2

N O, = Ne Cc! (E)-N'-(6-[(4-Clorofenil)metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7- iID-N N-dimetilmetanimidamida

[001347] Intermediário 39 (E)-N'-(6-lodo-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-il)-N N-dimetilmetanimidamida (50 mg; 0,151 mmol), 2-(4-Cloro-benzil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (0,076 mg; 0,302 mmol), carbonato de césio (147 mg; 0,453 mmol) são dissolvidos em 2 mL de tetra-hidrofurano/água (9/1). Argônio é borbulhado na mistura e dicloreto de [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)- ferroceno]paládio (11) (147 mg; 0,453 mmol) é adicionado e a mistura é agitada a 80ºC durante 18 h. Ela é purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclo-hexano/acetato de etila a 0% -> 80%).

[001348] Rendimento: 18 mg (37% da teoria)

[001349] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 330 [M+H]*

[001350] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 1,101 min. Composto 22.1 NH, o Ne Ná CI

6-[(4-Clorofenil)metil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3 4-b]piridin-7-amina

[001351] Intermediário 22a (E) N'X6-[(4-Clorofenil)metil]-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-iI-N, N-dimetilmetanimidamida — (18,00 mg; 0,05 mmol) é dissolvida em 10 mL de metanol, 1 mL de ácido clorídrico conc. é adicionado e a mistura é agitada durante 18 h a 50ºC. O solvente é evaporado e o resíduo é purificado por meio de cromatografia de fase reversa (modificador: hidróxido de amônio).

[001352] Rendimento: 13 mg (86% da teoria)

[001353] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 275 [M+H]*

[001354] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,937 min. Intermediário 22b

SN & o o Lu 2 N N Or e (E)- N,N- Dimetil- N'- (5- metil- 6- [4- (trifluorometóxi)benzoil]- 1,2,5]oxadiazolo [3,4- b]piridin- 7- ilImetanimidamida

[001355] A reação é realizada sob uma atmosfera de argônio. A uma mistura de intermediário 39g (E)-N'-(6-lodo-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-il)-N, N-dimetilmetanimidamida (100 mg; 0,30 mmol), ácido [4-(Trifluorometóxi)fenil]borônico (124,38 mg; 0,680 mmol), carbonato de potássio (127,77 mg; 0,91 mmol), hexacarbonil molibdênio (122,03 mg; 0,45 mmol) em 4,5 mL de aniso!l é adicionado catalisador PEPPSI-IPr'IY dicloreto de [1,3-Bis(2,6-Di- isopropilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paládio(ll) (21 mg; 0,03 mmol) e agitada durante 45 minutos a 140ºC no micro-ondas. Anisol é removido e o resíduo é filtrado através de Alox e lavado com acetato de etila. A camada orgânica é concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia de fase reversa (modificador: hidróxido de amônio).

[001356] Rendimento: 6,0 mg (5% da teoria)

[001357] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 394 [M+H]*

[001358] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 1,083 min Composto 22.2 NH, O o. Ne Ná or e.

S-Metil-6-[4-(trifluorometóxi)benzoil]-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7- amina

[001359] Intermediário 22b (E)-N, N-Dimetil-N'-(5-metil-6-[4- (triluorometóxi)benzoil]-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7- ilvmetanimidamida (10 mg; 0,03 mmol) é dissolvido em 5 mL de metanol e 0,5 mL de HCL conc. são adicionados. Agitar durante 2 horas a 60ºC. A reação é dissipada com NaHCO; (solução saturada aquosa) e extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica é seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por meio de cromatografia de fase reversa (modificador: hidróxido de amônio).

[001360] Rendimento: 5,2 mg (60% da teoria)

[001361] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 339 [M+H]*

[001362] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,963 min Procedimento 23 Intermediário 23.1a O '

O nã LO,

H

3-(4-Bromofenil)-N-(4-ciano-1,2,5-oxadiazol-3-il)propanamida

[001363] 4-Amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila (200 mg; 1,82 mmol) é captada em 5 mL de tetra-hidrofurano e Trietilamina (505 uL; 3,63 mmols). Ácido 3-(4-Bromofenil)propanoico (0,416; 1,8 mmol) é adicionado e agitado em temperatura ambiente durante uns poucos minutos.

[001364] Anidrido cíclico de ácido 1-Propanofosfônico (PPA a 50% em acetato de etila) (1,89 mL; 3,18 mmols) é adicionado. Após agitação em temperatura ambiente de um dia para o outro, ele é diluído com acetato de etila e lavado com NaHCO; (solução saturada aquosa), água e salmoura. A camada orgânica é seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em dioxano e liofilizado.

[001365] Rendimento: 174 mg (30% da teoria)

[001366] Espectrometria de massa (ESI): m/z = 320 [M-H]

[001367] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,059 min. Intermediário 23.1b NH, o — N Nº on Br 7-Amino-6-[(4-bromofenil)metil]-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-5-ol

[001368] Uma mistura de intermediário 23.1a [3-(4-Bromofenil)-N-(4- ciano-1,2,5-oxadiazol-3-il)propanamida] (120 mg; 0,37 mmol) e 1,8- Diazabiciclo[5,4,0]Jundec-7-eno (DBU) (171 mg; 1,12 mmol) em 3 mL de sulfóxido de dimetila é agitada a 140ºC de um dia para o outro. A mistura é purificada por meio de cromatografia de fase reversa (modificador: hidróxido de amônio).

[001369] Rendimento: 50 mg (42% da teoria)

[001370] Espectrometria de massa (ESI): m/z = 320 [M-H]

[001371] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,916 min.

Composto 23.1 NH, o ne NÔ e Br 6-[(4-Bromofenil)metil]-5-cloro-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

[001372] Intermediário 23,1b —[7-Amino-6-[(4-bromofenil)metil]- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-5-o01] (50 mg; 0,16 mmol) e 2 mL de oxicloreto de fósforo são agitados a 100ºC durante 1 hora. O resíduo é purificado por meio de cromatografia de fase reversa (modificador: ácido trifluoroacético).

[001373] Rendimento: 0,21 g (40% da teoria)

[001374] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 339 [M+H]*

[001375] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,089 min. Composto 23.2 NH, Oo, nã nó e F

FE 85-Cloro-6-f[4-(trifluorometi)fenil|metil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7- amina

[001376] De forma análoga ao Composto 23.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de ácido 4-Amino-1,2,5-oxadiazol-3- carbonitrila e 3-[4-(Trifluorometil) fenil]Jpropanoico.

[001377] Rendimento: 24 mg (76% da teoria)

[001378] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 329 [M+H]*

[001379] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,100 min.

Composto 23.3 NH, o — Non e Or er 5-Cloro-6-f[4-(trifluorometóxi)fenil]metil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin- 7-amina

[001380] De forma análoga ao Composto 23.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-Amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila e ácido 3-[4-(Trifluorometóxi)fenil]propanoico.

[001381] Rendimento: 26 mg (74% da teoria)

[001382] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 345 [M+H]*

[001383] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,117 min. Composto 23.4 NH, o No NÊ e F

FF 5-Cloro-6-f[3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]lmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]lpiridin-7-amina

[001384] De forma análoga ao Composto 23.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-Amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila e ácido 3-[3-Metóxi-4-(trifluorometil)fenil|propanoico.

[001385] Rendimento: 4,7 mg (4% da teoria)

[001386] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 359 [M+H]*

[001387] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,048 min. Composto 23.5 NH, o Ne SN De F

5-Cloro-6-[(4-fluorofenil)mMetil]-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

[001388] De forma análoga ao Composto 23.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-Amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila e ácido 3-(4-Fluorofenil)propanoico.

[001389] Rendimento: 19,8 mg (35% da teoria)

[001390] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 279 [M+H]*

[001391] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,006 min. Composto 23.6 NH, o NE nNÔ cl Br 6-[(4-Bromo-3-metoxifenil)metil]-5-cloro-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin- 7-amina

[001392] De forma análoga ao Composto 23.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-Amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila e ácido 3-(4-Bromo-3-metoxifenil)propanoico.

[001393] Rendimento: 12,6 mg (80% da teoria)

[001394] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 369 [M+H]*

[001395] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,063 min. Composto 23.7 NH, o NOS NÓ a Ny 4-(17-Amino-5-cloro-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-2- metoxibenzonitrila

[001396] De forma análoga ao Composto 23.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de 4-Amino-1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila e ácido 3-(4-Ciano-3-metoxifenil)propanoico.

[001397] Rendimento: 3,5 mg (19% da teoria)

[001398] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 316 [M+H]*

[001399] HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 0,851 min. Procedimento 24 Intermediário 24a É : o. F

F N-(4-Ciano-1,2,5-o0xadiazol|-3-il)-3-[4-(trifluorometi)'fenil]propanamida

[001400] Anidrido cíclico de ácido 1-Propanofosfônico (PPA a 50% em acetato de etila) (23,66 mL; 39,75 mmoIls) e ácido 3-[4- (Trifluorometil)fenil]propanoico (4,955 g; 22,71 mmols) são agitados 15 minutos em temperatura ambiente. 4-Amino-1,2,5-oxadiazol-3- carbonitrila (2,5 g; 22,11 mmols) é adicionada. O acetato de etila é removido sob pressão reduzida e o resíduo é agitado 2 horas a 90ºC. À reação é dissipada com água gelada, o precipitado é filtrado e seco.

[001401] Rendimento: 6,97 g (99% da teoria)

[001402] Espectrometria de massa (ESI-): m/z = 309 [M-H]

[001403] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,071 min. Intermediário 24b NH, o NE Nº Don F

FE 7-Amino-6-f[4-(trifluorometil)fenillmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin- 5-ol

[001404] Uma mistura de intermediário 24a N-(4-Ciano-1,2,5- oxadiazol-3-il)-3-[4-(trifluorometil)fenil|propanamida (6,97 gg; 22,47 mmols) e 1,8-Diazabiciclo[5,4,0Jundec-7-eno (DBU) (8,40 mL; 56,17 mmols) em 200 mL de sulfóxido de dimetila é agitada a 140ºC durante 18 horas. A reação é dissipada com água gelada e acidificada com HCI (solução aquosa a 1 M). O precipitado é filtrado e seco. A mistura é purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclo- hexeno/acetato de etila a O -> 50%).

[001405] Rendimento: 3,4 g (49% da teoria)

[001406] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 311 [M+H]*

[001407] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,954 min. Composto 24.1 NH, o NE NÓ Br F

FE 5-Bromo-6-([4-(trifluorometi)fenilJmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin- 7-amina

[001408] Intermediário 24b 7-Amino-6-([4-(trifluorometil)fenil]Jmetil)- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-5-o0l (1,5 g; 4,84 mmols) e 5 mL de oxibrometo de fósforo são agitados a 90º C durante 45 minutos. A reação é dissipada com água, extraída três vezes com acetato de etila, seca e concentrada sob pressão reduzida. A mistura é purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclo-hexeno/acetato de etila a 0 - > 50%).

[001409] Rendimento: 1,40 g (77% da teoria)

[001410] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 373 [M+H]*

[001411] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,106 min. Intermediário 24c

F F

F NH, Na à = é o o

7-amino-6-f[4-(trifluorometil)fenillmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridina- B-carboxilato de metila

[001412] Composto 24.1 5-Bromo-6-([4-(trifluorometil)fenil|metil)- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina (400 mg; 1,07 mmol), acetato de sódio (203 mg; 248 mmols) 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaládio(!l) (20,3 mg; 0,03 mmol) são dissolvidos em 15 mL de metanol. A reação é agitada sob uma atmosfera de CO a 5 bar durante 2 dias em temperatura ambiente. A mistura é purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclo-hexeno/acetato de etila a 0 - > 40%).

[001413] Rendimento: 200 mg (53% da teoria)

[001414] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 353 [M+H]*

[001415] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,023 min. Composto 24.2 NH, AX = Pr F

N N

OH FF (7-Amino-6-f[4-(trifluorometil)fenillmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin- a-il)metanol

[001416] Intermediário 24c 7-amino-6-([4-(trifluorometil)fenil]Jmetil)- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de metila (250 mg; 0,71 mmol) é dissolvido em 2 mL de toluol e 4 mL de tetra-hidrofurano. A 0ºC, 2,5,7,10-tetraoxa-6-aluminaundecan-6-uida de sódio ((Red-Al) 65% em toluol; 0,43 mL; 1,42 mmol) é adicionado e agitado durante duas horas a 0ºC. Solução de tartrato de potássio e sódio é gotejada na reação e a camada aquosa é extraída três vezes com acetato de etila, seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por meio de cromatografia de fase reversa (modificador: ácido trifluoroacético) e através de cromatografia de fase reversa (modificador: hidróxido de amônio).

[001417] Rendimento: 31 mg (13% da teoria)

[001418] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 325 [M+H]*

[001419] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,945 min. Composto 24.3

FF

F o NH, AE Ho Nas e F o —

N NÓ NO |

[001420] Sal de ácido trifluoroacético de N5,N5-Dimetil-6-([4- (triluorometil)fenilJmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridina-5,7-diamina

[001421] Composto 24.1 5-Bromo-6-([4-(trifluorometil)fenilJmetil)- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina] (100 mg; 0,27 mmol), cianeto de zinco (31,5 mg; 0,27 mmol) e 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno (6,56 mg; 0,01 mmol) são dissolvidos em 1 mL de N,N-Dimetilacetamida, agitados durante 1,5 horas a 150ºC e durante 1,5 horas a 180ºC. A mistura é purificada por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclo- hexeno /acetato de etila a O -> 500%) e através de cromatografia de fase reversa (modificador: ácido trifluoroacético).

[001422] Rendimento: 17 mg (14% da teoria)

[001423] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 338 [M+H]*

[001424] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,071 min. Composto 24.4 NH, Na! À = P F N NOS, :

F

7-Amino-6-f[4-(trifluorometi)fenillmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridina- B-carbonitrila

[001425] Composto 24.1 5-Bromo-6-([4-(trifluorometil)fenil|metil)- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina (50 mg; 0,13 mmol) e cianeto de potássio (10,5 mg; 0,16 mmol) são dissolvidos em 0,5 mL de N- metilpirrolidina e agitados durante 30 minutos a 130ºC. A reação é purificada por meio de cromatografia de fase reversa (modificador: ácido trifluoroacético).

[001426] Rendimento: 12,7 mg (30% da teoria)

[001427] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 320 [M+H]*

[001428] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,062 min. Composto 24.5 NH, Na ÓS À = 2 F

F FE S5-(Difluorometil)-6-f[4-(trifluorometi)fenil]Jmetil)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- b]lpiridin-7-amina

[001429] Composto 24.1 5-Bromo-6-([4-(trifluorometil)fenil|metil)- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina (100 mg; 0,27 mmol) e 2-bromo- 2,2-difluoroacetato de etila (130 mg; 0,64 mmol) são dissolvidos em 1 mL de sulfóxido de dimetila e pó de bronze (67,9 mg; 1,07 mmol) é adicionado. A reação é agitada durante 5 horas a 50ºC. Ela é filtrada e o filtrado é purificado por meio de cromatografia de fase reversa (modificador: ácido trifluoroacético).O produto é dissolvido em 4 mL de metanol e hidróxido de sódio (solução aquosa a 1M) (528 ul; 0,53 mmol) é adicionado. A reação é agitada durante 5 horas em temperatura ambiente. A solução é acidificada com ácido trifluoroacético e purificada por meio de cromatografia de fase reversa (modificador: ácido trifluoroacético).

[001430] Rendimento: 37 mg (41% da teoria)

[001431] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 345 [M+H]*

[001432] HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,090 min. Procedimento 25 Composto 25.1

F F NH, o. | nÊ nÔ Ê cl 6-([6-Cloro-2-(difluorometil)piridin-3-il]metil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo 3 4-b]piridin-7-amina

[001433] Composto 4,18 6-[(6-Cloropiridin-3-il)metil]-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina (350 mg; 1,27 mmol) é dissolvido em 9 mL de diclorometano e 3 mL de água. Difluorometanossulfonato de (difluorometanossulfonilóxi)zinco (1,123 g; 3,43 mmols), ácido trifluoroacético (102 ul; 1,32 mmol) e 2-metilpropano-2-peroxol (517 mg; 6,35 mmols) são adicionados e agitados durante 18 horas em temperatura ambiente. O solvente é evaporado e o resíduo é purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclo-hexeno/acetato de etila a 0 -> 40%

[001434] Rendimento: 53 g (13% da teoria)

[001435] Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 326 [M+H]*

[001436] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,914 min. Composto 25.2

C Ns ll z F NH, O, WE ã

6-f[6-Cloro-4-(difluorometil)piridin-3-il]metil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo 3 4-b]piridin-7-amina

[001437] De forma análoga ao Composto 25.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de com Composto 4.18 6-[(6-Cloropiridin-3- iNmetil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e difluorometanossulfonato de (difluorometanossulfonilóxi)zinco.

[001438] Rendimento: 30 mg (7% da teoria)

[001439] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 326 [M+H]*

[001440] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,892 min. Composto 25.3

FE

F F NH, Nas YN % No> É Fe 6-1[6-Cloro-2-(trifluorometi|)piridin-3-il]metil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo 3, 4-b]piridin-7-amina

[001441] De forma análoga ao composto 25.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de com Composto 4.18 6-[(6-Cloropiridin-3- iN)metil]|-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e triluorometanossulfinato de (trifluorometanossulfinilóxi)zinco.

[001442] Rendimento: 39,5 mg (9% da teoria)

[001443] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 344 [M+H]*

[001444] HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,913 min. Composto 25.4

CI F F

NÓS F | Jd NH, Na SS o vAÁA >

N N

6-([6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-il]metil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo 3,4-b]piridin-7-amina

[001445] De forma análoga ao Composto 25.1 o composto a seguir é obtido ao começar a partir de com Composto 4.18 6-[(6-Cloropiridin-3- iN)metil]-5-metil-[1,2,5]Joxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e trifluorometanossulfinato de (trifluorometanossulfinilóxi)zinco.

[001446] Rendimento: 16,0 mg (4% da teoria)

[001447] Espectrometria de massa (ESI+): m/z = 344 [M+H]* HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,942 min.

Claims (14)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: NH, À = PZ

DR em que: R' é selecionado a partir do grupo que consiste em Cl, Br, CN, CH3 e -N(CH;3)>, em que o grupo CH;3 é opcionalmente substituído por 1-3 F ou por um OH; R? é selecionado a partir do grupo que consiste em: a” um grupo fenilay piridin-3ila ou piridin-4-ila opcionalmente — substituído por 1-3 substituintes selecionados independentemente uns dos outros a partir do grupo que consiste em F, CI, Br, 1, CN, C1-.6-alquila, Ca-7-cicloalquila, OH, -O-(C1-6-alquila), -O-(C1- 3-alqui!)-(Ca-7-cicloalquila), -O-(C1-3-alquil)-heterociclila, -O-(Ca-7- cicloalquila), -O-heterociclila, -S-(C1-3-alquila), -SO-(C1-3-alquila), -SO2- (C1-3-alquila), -C(=O)-NRNIRNº, -C(=0)OH, -C(=0)-O-(C1i4-alquila) e -N=S(=O0)(C1-3-alquila)? e heteroarila, em que RN' é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, C1-6-alquila, -(C1-3-alquil)-(C3-7-cicloalquila), -(C1-3-alquil)-heterociclila, -(C1-3-alquil)-heteroarila, Ca-7-cicloalquila, heterociclila e heteroarila; e RNº é H ou Cri4-alquila, e em que cada grupo alquila é opcionalmente substituído por 1-3 F ou por um OH, CN, COOH ou —C(=O)-NH>; em que cada grupo cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou dois F e/ou por um CN, COOH, -C(=O)-NH>2 ou -CHs, o qual é opcionalmente substituído por 1-3 F ou por um OH; em que cada grupo heterociclila é selecionado a partir de um grupo cicloalquila de 4-7 elementos mono- ou espirocíclico, no qual 1, 2 ou 3 grupo CH> são independentemente uns dos outros substituídos por O, S, NH ou C=O, e em que cada grupo heterociclila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente uns dos outros a partir de F, CN, OH e C1.3-alquila,

em que cada grupo heteroarila é selecionado a partir de um ciclo aromático de 5 elementos que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S ou a partir de um ciclo aromático de 6 elementos que contém 1 ou Ne em que cada grupo heteroarila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente uns dos outros a partir de um grupo que consiste em F, CN e C1.3-alquila, o qual é opcionalmente substituído por um ou mais F;

b) uma heteroarila bicíclica selecionada a partir do grupo que consiste em:

— N —N RAM US, : : Á TN RN , ' A = os quais são, cada um, opcionalmente substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em Cl, C1.3- alquila, ciclopropila, —-O-(C1-3-alguila-),) — -C(=0)-O-(C1,-alguila)) e heteroarila,

em que cada grupo alquila é opcionalmente substituído por 1-3 F;

em que cada grupo heteroarila é selecionado a partir de um ciclo aromático de 5 elementos que contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N Oe S; e em que cada grupo heteroarila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos CH;3 ou por um grupo CN; em que cada um dos grupos alquila supracitados pode ser substituído por um ou mais F; ou um sal do mesmo.

2. Composto de fórmula (1), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o grupo R? é, independentemente uns dos outros, selecionado a partir do grupo que consiste em: a1) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1-3 substituintes Rº selecionados independentemente uns dos outros a partir do grupo R?-G2 que consiste em F, CI, Br, |, CN, C1.6-alquila, OH, -O-(C1-6-alquyl-), -O-(C1-3-alquil)-(Ca-7-cicloalquila), -O-heterociclila, -S- (C1-3-alquila), -SO-(C1.3-alquila), -SO2-(C1-3-alquila), -C(=O)-NRNIRN?, -C(=0)OH, -C(=0)-O-(C1-4-alquila) e -N=S(=O0)(C1-3-alquila)2; em que RN' é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, C1-6-alquila, -(C1-3-alquil)-(C3-7-cicloalquila), -(C1-3-alquil)-heterociclila, -(C1-3-alquil)-heteroarila, C3a.7-cicloalquila, heterociclila e heteroarila; e RNº é H ou Ci4-alquila, e em que cada grupo alquila é opcionalmente substituído por 1-3 F ou por um OH ou CN; em que cada grupo cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou dois F ou por um —CH;3, o qual é opcionalmente substituído por 1-3 F ou por um OH; em que cada grupo heterociclila é selecionado a partir de um grupo cicloalquila de 4-7 elementos mono- ou espirocíclico, no qual 1, 2 ou 3 grupos CH72 são independentemente uns dos outros substituídos por O, S, NH ou C=O, e em que cada grupo heterociclila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente uns dos outros a partir de F, OH e C1.3-alquila,

em que cada grupo heteroarila é selecionado a partir de um ciclo aromático de 5 elementos que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S ou a partir de um ciclo aromático de 6 elementos que contém 1 ou 2Ne em que cada grupo heteroarila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente uns dos outros a partir de um grupo que consiste em F, CN e C1-3-alquila, o qual é opcionalmente substituído por um ou mais F;

a2) um grupo piridin-3-ila ou piridin-4-ila opcionalmente substituído por 1-3 substituintes Rº selecionados independentemente uns dos outros a partir do grupo R*-G3 que consiste em F, Cl, Br, |, CN, C1.6- alquila, Ca7-cicloalquila, OH, -O-(C1i-alguila)) -O-(C1.3-alquil)-(C3-7- cicloalquila), — -O-(C1-3-alquil)-heterociíclila, — -O-(Ca7-cicloalquila), — -O- heterociclila e heteroarila,

em que cada grupo alquila é opcionalmente substituído por 1-3 F ou por um OH, CN, COOH ou -C(=O)-NH>;

em que cada grupo cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou dois F e/ou por um CN, COOH, —C(=O)-NH>2 ou —CH;, o qual é opcionalmente substituído por 1-3 F ou por um OH;

em que cada grupo heterociclila é selecionado a partir de um grupo cicloalquila de 4-7 elementos mono- ou espirocíclico, no qual 1, 2 ou 3 grupos CH7? são independentemente uns dos outros substituídos por O, S, NH ou C=O, e em que cada grupo heterociclila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente uns dos outros a partir de CN e C1.3-alquila,

em que cada grupo heteroarila é selecionado a partir de um ciclo aromático de 5 elementos que contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N,N O e Se em que cada grupo heteroarila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente uns dos outros a partir de um grupo que consiste em CN e C1-.3-alquila, o qual é opcionalmente substituído por um ou mais F; ou b) uma heteroarila bicíclica selecionada a partir do grupo que consiste em: — N —N RUM QUO, : ; ; No R Ne ' O = os quais são, cada um, opcionalmente substituídos por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em Cl, C1-3- alquila, —ciclopropila, — -O-(C1.3-alguil-), — -C(=0)-O-(Ci4-alguila)). e heteroarila, em que cada grupo alquila é opcionalmente substituído por 1-3 F; em que cada grupo heteroarila é selecionado a partir de um ciclo aromático de 5 elementos que contém 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S; e em que cada grupo heteroarila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos CH;3 ou por um grupo CN.

3. Composto de fórmula (1), de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o grupo R? é, independentemente uns dos outros, selecionado a partir do grupo que consiste em: a1) um grupo fenila opcionalmente substituído por 1-3 substituintes Rº selecionados independentemente uns dos outros a partir do grupo R*-G4 que consiste em F, Cl, Br, |, CN, CH3, OH,

-O-(C14-alquila), -O-(CH>2)-ciclopropila, -O-heterociclila, -S-CH3, -SO- CH, -SO2-CHs, -C(=O)-NRNIRN2, -C(=0) OH, -C(=0)-0-CH3 e -N=S(=O)(CHs)2; em que RY' é selecionado a partir do grupo que consiste em: H, C1-5-alquila, -CHa-ciclopropila, -CH2-heterociclila, -CH2-heteroarila, ciclopropila, heterociclila e heteroarila;

e Rº é H ou CH3, e em que cada grupo alquila dentro dos substituintes de R?, dentro de RYNº e dentro de RY? é opcionalmente substituído por 1-3 F ou por um OH ou CN;

em que cada grupo ciclopropila dentro dos substituintes de R? e dentro de RNº é opcionalmente substituído por um ou dois F ou por um —CH;, o qual é opcionalmente substituído por 1-3 F ou por um OH;

em que cada grupo heterociclila é selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, piperidinila, oxetanila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila e morfolinila, em que um grupo CH? é opcionalmente substituído por C=O e/ou em que cada grupo heterociclila é opcionalmente substituído por um grupo CHs,

em que cada grupo heteroarila é selecionado a partir do grupo que consiste em pirazolila, triazolila, piridazinila e pirazinila, em que cada grupo heteroarila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de CF3 e CHs; ou a2)

+ SS + « ou ;

o qual pode ser substituído por 1 ou 2 substituintes Rº selecionados independentemente uns dos outros a partir do grupo que consiste em: F, Cl, Br, |, CN, C1.6-alquila, Ca.e-cicloalquila, -O-CH;3, -O- CH>-ciclpropila, -O-CH>2-heterociclila, -O-ciclobutila, -O-heterociclila e heteroarila,

em que cada grupo alquila é opcionalmente substituído por 1-3 F ou por um CN, COOH ou —C(=O)-NH>; em que cada grupo cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou dois F e/ou por um CN, COOH ou —C(=O)-NH>; em que cada grupo heterociclila é selecionado a partir do grupo que consiste em oxetanila, tetra-hidrofuranila e tetra-hidropiranila, os quais podem ser cada um substituídos por um CN ou CH;, em que cada grupo heteroarila é selecionado a partir do grupo que consiste em furanila, pirazolila, imidazolila, tienila, oxazolila e isoxazolila, em que cada grupo heteroarila é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente uns dos outros a partir de CN, CF;3 e CH3.

4. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R? é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: um grupo arila selecionado a partir do grupo que consiste em:

UC É Rº ; Rº ou AN ; em que R%*º e Rºº são selecionados independentemente uns dos outros a partir do grupo que consiste em: H, F, CI, Br, |, -ON, -CH3, -C(CH3)3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2-CN, -CH2O0H, -OH, -O-CH3, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, H,yC CH, H,C CH, . POC PS SS To AR * SN, o o 1 º NH,

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5. Composto de fórmula (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R' é selecionado a partir do grupo que consiste em CI, Br, CN, CH3, -CH2F, -CHF>2, CF3, -CH20H e -N(CH;3)2.

6. Composto de fórmula (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R' é -CHz.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: NH, NH, N SS x N *

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8. Sal farmaceuticamente aceitável de um composto caracterizado pelo fato de que é um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado por ser para uso como um medicamento.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado por ser para uso em um método de tratamento da obesidade, diabetes mellitus de tipo 2, resistência à insulina e/ou obesidade em pacientes que sofrem de Síndrome de Prader-Willi.

11. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em conjunto com um ou mais veículos inertes e/ou diluentes.

12. Método para tratamento de uma doença ou condição mediada por inibição da atividade de grelina O-acil transferase (GOAT) caracterizado pelo fato de que um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado a um paciente que precisa.

13. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um ou mais compostos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, opcionalmente em conjunto com um ou mais veículos inertes e/ou diluentes.

14. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para tratamento de obesidade, incluindo obesidade em pacientes que sofrem de Síndrome de Prader-Willi, diabetes mellitus de tipo 2 ou resistência à insulina.