BR102017016829A2 - Derivados de oxadiazolopiridina para uso como inibidores de grelina o-acil transferase (goat) - Google Patents

Abstract

derivados de oxadiazolopiridina para uso como inibidores de grelina o-acil transferase (goat) a presente invenção está relacionada aos compostos de fórmula geral em que os grupos r1, r2 e n são definidos como na reivindicação 1, que possuem propriedades farmacológicas valiosas, em particular se ligam à grelina 0-aril transferase (goat) e modulam sua atividade. os compostos são adequados para o tratamento e prevenção de doenças que podem ser influenciadas por esse receptor, por exemplo, doenças metabólicas, em particular obesidade.

Description

GRELINA O-ACIL TRANSFERASE (GOAT)

Campo da invenção [001] A presente invenção está relacionada a novos derivados de oxadiazolopiridina, que são inibidores da grelina O-acil transferase (GOAT), aos processos para sua preparação, às composições farmacêuticas que contêm esses compostos e ao seu uso médico para a profilaxia e/ou tratamento de doenças que podem ser influenciadas pela modulação da função da grelina O-acil transferase (GOAT). Particularmente, as composições farmacêuticas da invenção são adequadas para a profilaxia e/ou terapia de doenças metabólicas, por exemplo, obesidade incluindo, sem limitação, obesidade em pacientes que sofrem de sindrome de Prader-Willi (PWS), resistência à insulina e diabetes, particularmente diabetes tipo 2.

Fundamentos da invenção [002] A grelina O-Acil transferase (GOAT) é um membro da família da proteína ligada à membrana O-acil transferase (MBOAT), e a única enzima em humanos capaz de promover uma reação de acilação no hormônio peptídico grelina. Por ligação de um ácido graxo de cadeia média à Serina-posição 3 do peptídeo de 28 aminoácidos, GOAT converte grelina não acilada (UAG) em grelina acilada (AG) , que é o ligante natural do receptor de grelina GHSRla (receptor do secretagogo do hormônio do crescimento la) . O receptor de grelina é expresso em várias áreas do cérebro envolvidas na homeostasia de energia. A ativação do receptor por AG resulta em estimulação de vias neuronais que levam à ingestão de alimentos aumentada, deposição de gordura e ganho de peso, que ligam,

2/192 dessa forma o sistema grelina à obesidade.

atinge picos no plasma imediatamente antes das horas das refeições e cai em resposta à ingestão de alimentos (D.E. Cummings e cols., Diabetes (2001) 50 (8), 1.714-1.719). Foi demonstrado que a infusão de AG aumenta a ingestão de alimentos em indivíduos magros e obesos (M.R. Druce e cols., Int. J. Obes. (2005), 29 (9), 1.130-1.136). Até hoje, nenhum receptor foi identificado para UAG, mas foi demonstrado que ela tem efeitos antagonistas funcionais para AG, pelo menos com relação às suas propriedades metabólicas (W. Zhang e cols., Endocrinology (2008) 149 (9), 4.710-4.716). Na medida em que um inibidor de GOAT diminuiría substancialmente o nível do ligante de GHSRla AG e concomitantemente aumentaria o antagonista funcional UAG, ele seria útil para o tratamento de obesidade como um auxiliar de uma dieta com calorias reduzidas e atividade física aumentada para o gerenciamento de peso crônico.

[003] A fome insaciável e a obesidade grave são traços característicos da síndrome de Prader-Willi (PWS), uma doença órfã causada geneticamente com uma patologia complexa. Os níveis de AG no plasma de indivíduos com PWS estão elevados e as proporções AG/UAG estão aumentadas, sugerindo um relacionamento causai (N. Wierup e cols., Regulatory Peptides (2002) 107, 63- 69; R.J. Kuppens e cols., Endocrine (2015) 50(3), 633-642). Portanto, os inibidores de GOAT podem ser eficazes na redução do comportamento de ânsia de alimentos e ganho de peso corporal em pacientes com PWS, melhorando um fardo importante que afeta os pacientes e suas famílias.

[004] Além disso, o sistema grelina parece ter um papel

3/192 importante na homeostasia da glicose.

A administração

a indivíduos humanos leva à supressão da secreção de insulina induzida por glicose e a um aumento na glicose plasmática. A infusão de UAG é capaz de se contrapor ao efeito hiperglicêmico de AG (F. Broglio e cols., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2004) 89, 3.062-3.065). A expressão de

GOAT, grelina e GHSRla em ilhotas pancreáticas humanas sugere um papel parácrino na secreção de insulina (A. Dei Parigi e cols., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2002) 87(12), 5.4615.464). Além disso, UAG promove a sobrevida de célula β pancreática e de célula da ilhota humana in vitro (R. Granata e cols., Endocrinology (2007) 148 (2), 512-529) e evita o diabetes em ratos tratados com estreptozotocina (R. Granata e cols., J. Med. Chem. (2012) 55 (6), 2.585-2.596). Dessa forma, espera-se que o tratamento com um inibidor de GOAT melhore a homeostasia da glicose em pacientes com diabetes tipo 2 ou obesos com tolerância à glicose alterada.

Objetivo da presente invenção [005] 0 objetivo da presente invenção é fornecer novos compostos, daqui por diante descritos como compostos de fórmula I, em particular novos derivados de oxadiazolopiridina, que são ativos com relação à grelina 0acil transferase (GOAT), notavelmente eles são inibidores da grelina O-acil transferase (GOAT).

[006] Um objetivo adicional da presente invenção é fornecer novos compostos, em particular derivados de oxadiazolopiridina, que possuem um efeito de inibição sobre grelina O-acil transferase (GOAT) in vitro e/ou in vivo e possuem propriedades farmacológicas e farmacocinéticas adequadas para usá-los como medicamentos.

4/192

da presente grelina O-acil tratamento de uindo, sem índrome transferase distúrbios limitação, de Prader[007] Um objetivo adicional fornecer inibidores eficazes da (GOAT), em particular para o metabólicos, para obesidade i obesidade em pacientes que sofr

Willi (PWS), resistência à insulina e diabetes, em particular diabetes mellitus tipo 2.

[008] Um objetivo adicional da presente invenção é fornecer métodos para o tratamento de uma doença ou condição mediada pela inibição de grelina 0-acil transferase (GOAT) em um paciente.

[009] Um objetivo adicional da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção.

[0010] Um objetivo adicional da presente invenção é fornecer uma combinação de pelo menos um composto de acordo com a invenção com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

[0011] Objetivos adicionais da presente invenção ficam evidentes para aqueles habilitados na técnica pela descrição seguinte e no apresentado a seguir e pelos exemplos.

[0012] Inibidores da grelina 0-acil transferase (GOAT) são conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, os compostos revelados em WO 2013/125732 e WO 2015/073281. Os derivados de oxadiazolopiridina da presente invenção são estruturalmente bem diferentes e podem fornecer várias vantagens como, por exemplo, potência aumentada, estabilidade metabólica e/ou química elevada, seletividade e tolerabilidade elevadas, solubilidade aumentada, a habilidade para atravessar a barreira hematencefálica e a

5/192 %2.

Ό/π/ποΟ' possibilidade para formar sais estáveis.

XX

Sumário da invenção [0013] Em um primeiro aspecto, a invenção está relacionada a um composto de fórmula (I) ,

(I).

em que:

X é CH ou N;

R¹ é selecionado do grupo R¹-G1 que consiste em CH3,

CH2OH e

Cl;

R² é, independentemente um do outro, selecionado do grupo R²-G1 que consiste em H, F, Cl,

Br, I, CN, Ci-6-alquil,

C3-7-cicloalquil,

OH,

-0- (Ci-6-alquil) ,

-O- (C3-7cicloalquil),

-0- (Ci-3-alquil) - (C3-7-cicloalquil) ,

-0heterociclil, -0-(Ci-3-alquil)-heterociclil, -0-aril, -0heteroaril, -S-(Ci-3-alquil) , -S0-(Ci-3-alquil) , -SO2-(Ci~3 alquil), -NH₂, -NH-(Ci-6-alquil) , -NH-(C3^-6^-cicloalquil) ,

NH- (Ci-3-alquil) -heterociclil, -NH- (Ci-6-alquil) -C (=0) -NH2,

C(=O)-NH₂, -C(=0)-NH-(Ci-3-alquil) , -C (=0) -N (Ci-3-alquil) 2, alquil-C (=0) -0- (Ci-4-alquil) , heterociclil,

5,6-diidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-il, em que cada grupo alquil ou cicloalquil é heteroaril e opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em F, CN e

OH, e em que cada grupo heterociclil é selecionado de um grupo cicloalquil mono- ou espirocíclico de 4-7 membros, no qual

1, 2 ou 3 grupos CH2 são, independentemente um do outro,

6/192

substituídos por O

S, NH ou C=0, e em que cada grupo heterociclil é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, independentemente um do outro, de F, OH e Ci-3-alquil, em que cada grupo aril é selecionado de um grupo que consiste em fenil e naftil, e em que cada grupo heteroaril é selecionado de um ciclo aromático de 5 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente de N, O e S ou de um ciclo aromático de 6 membros contendo 1 ou 2 N, e em que cada grupo aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente de um grupo que consiste em F, CN e C1-3alquil, que é opcionalmente substituído com um ou mais F;

ou, se dois grupos R² estão anexados a átomos de C adjacentes do grupo piridina ou pirimidina, eles podem estar ligados um ao outro e juntos formam uma ponte -O-CH2-O-, -0CH2-CH2-O- ou -O-CH2-CH2-CH2-O-, na qual 1 ou 2 átomos de H podem ser substituídos com F ou Ci-3-alquil; e n é 1, 2 ou 3;

em que cada um dos grupos mencionados acima alquil pode ser substituído com um ou mais F;

as isoformas, tautômeros, estereoisômeros, metabólitos, pró-fármacos, solvatos, hidratos, e os sais destes, particularmente os sais fisiologicamente aceitáveis destes com ácidos ou bases inorgânicas ou orgânicas, ou as combinações destes.

[0014] A extensão -Gn usada dentro das definições visa identificar gênero n do respectivo substituinte. Por exemplo, R-Gl define o gênero 1 do substituinte R.

7/192

[0015] A expressão opcionalmente substituído com 1 mais átomos de F significa que nenhum ou um sucessivamente todos os átomos de H ligados a átomos carbono do respectivo grupo ou subporção podem substituídos por átomos de F, preferivelmente 1 a 5 átomos de H ou, mais preferido, 1 a 3 átomos de H podem ser substituídos por átomos de F.

[0016] Em um aspecto adicional, essa invenção está relacionada a uma composição farmacêutica, que compreende um ou mais compostos de fórmula geral I ou um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis destes de acordo com a invenção, opcionalmente juntos com um ou mais carreadores e/ou diluentes inertes.

[0017] Em um aspecto adicional, essa invenção está relacionada a um método para o tratamento de doenças ou condições que são mediadas por inibição de grelina O-acil transferase (GOAT) em um paciente que dele necessita caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula geral I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado ao paciente.

[0018]	De	acordo	com	outro aspecto da	invenção,	é
fornecido	um	método	para	o tratamento de	uma doença	ou
distúrbio	metabólico,	por	exemplo, obesidade	incluindo,	sem

limitação, obesidade em pacientes que sofrem de síndrome de Prader-Willi, resistência à insulina e diabetes, em particular diabetes mellitus tipo 2, em um paciente que dele necessita caracterizado pelo fato de que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrada ao paciente.

8/192

[0019] De acordo com outro aspecto da invenção, fornecido o uso de um composto da fórmula geral I ou um farmaceuticamente aceitável deste para a fabricação de medicamento para um método terapêutico como descrito nesse relatório descritivo anteriormente ou a seguir.

[0020] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula geral I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso em um método terapêutico como descrito nesse relatório descritivo anteriormente ou a seguir.

[0021] Em um aspecto adicional, essa invenção está relacionada a um método para o tratamento de uma doença ou condição mediada pela inibição de grelina O-acil transferase (GOAT) em um paciente que inclui a etapa de administração ao paciente que necessita desse tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula geral I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

[0022] Em um aspecto adicional, essa invenção está relacionada ao uso de um composto da fórmula geral I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais para o tratamento de doenças ou condições que são mediadas pela inibição de grelina O-acil transferase (GOAT).

[0023] Em um aspecto adicional, essa invenção está relacionada a uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com fórmula geral I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um ou mais agentes terapêuticos adicionais, opcionalmente juntos com um ou mais

9/192

carreadores e/ou diluentes inertes.

[0024] Outros aspectos da invenção ficam evidentes para aqueles habilitados na técnica a partir do relatório descritivo e da parte experimental como descrita nesse relatório descritivo anteriormente ou a seguir.

Descrição detalhada [0025] A menos que estabelecido de forma diferente, os grupos, resíduos e substituintes, particularmente X, R¹, R² e n, são definidos como acima e a seguir nesse relatório descritivo. Se resíduos, substituintes ou grupos ocorrem várias vezes em um composto, eles podem ter os mesmos significados ou significados diferentes. Alguns significados preferidos de grupos e substituintes individuais dos compostos de acordo com a invenção serão dados a seguir nesse relatório descritivo. Qualquer uma e cada uma dessas definições pode ser combinada umas com as outras.

X:

[0026] X é preferivelmente CH ou N.

[0027] De acordo com uma modalidade, X é CH.

[0028] De acordo com outra modalidade, X é N.

R¹:

R¹-G1:

[0029] 0 grupo R¹ é selecionado preferivelmente do grupo R^X-G1 como definido anteriormente nesse relatório descritivo.

R¹-G2:

[0030] Em uma modalidade, o grupo R¹ é selecionado do grupo R¹-G2 que consiste em CH3 e Cl.

R^x-G3:

[0031] Em outra modalidade, o grupo R¹ é selecionado do

10/192 grupo R¹-G3 que consiste em CH3 e -CH2OH.

R^x-G4 :

[0032] Em outra modalidade,	0	grupo	R1	é	selecionado	do
grupo R1-G4 que consiste em -CH2OH	e Cl.
R1-G5 :
[0033] Em outra modalidade,	0	grupo	R1	é	selecionado	do
grupo R1-G5 que consiste em CH3.
Rx-G6:
[0034] Em outra modalidade,	0	grupo	R1	é	selecionado	do
grupo R1-G6 que consiste em -CH2OH	•
Rx-G7 :
[0035] Em outra modalidade,	0	grupo	R1	é	selecionado	do

grupo R¹-G7 que consiste em Cl.

R²:

R²-G1:

[0036] 0 grupo R² é selecionado preferivelmente do grupo

R2-G1, como	definido	anteriormente	nesse	relatório
descritivo.
R2-G2:
[0037] Em	outra	modalidade, 0	grupo	R2 é,
independentemente um do	outro, selecionado do grupo R2-G2

que consiste em H, F, Cl, Br, CN, Ci-6~alquil, C3-7cicloalquil, OH, -0-(Ci-6-alquil) , -O-(Ci-3-alquil) - (C3-7cicloalquil), -O-heterociclil, -0-(Ci-3-alquil) heterociclil, -0-aril, -O-heteroaril, -S- (Ci-3-alquil), -SO2(Ci-3-alquil) , -NH2, -NH-(Ci-e-alquil) , -NH-(C3-6^- cicloalquil), -NH-(Ci-3-alquil)-heterociclil, -NH-(Ci~6alquil)-C (=0)-NH2, -C(=O)-NH₂, -C (=0)-NH-(Ci-3-alquil) , C (=0) - (Ci-4-alquil) , -Ci-3-alquil-C (=0) -O- (Ci-4-alquil) , heterociclil, heteroaril e 5, 6-diidro-4H-pirrolo [ 1,2

11/192

b]pirazol-3-il, em que cada grupo alquil ou cicloalquil é opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em F, CN e OH, e em que cada grupo heterociclil é selecionado de um grupo cicloalquil mono- ou espirocíclico de 4-7 membros, no qual 1, 2 ou 3 grupos CH2 são, independentemente um do outro, substituídos por 0, S, NH ou C=0, e em que cada grupo heterociclil é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, independentemente um do outro, de F, OH e Ci-3-alquil, em que cada grupo aril é selecionado de um grupo que consiste em fenil e naftil, e em que cada grupo heteroaril é selecionado de um ciclo aromático de 5 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente de N, 0 e S ou de um ciclo aromático de 6 membros contendo 1 ou 2 N, e em que cada grupo aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente de um grupo que consiste em F e C1-3alquil, que é opcionalmente substituído com um ou mais F;

ou, se dois grupos R² estão anexados a átomos de C adjacentes do grupo piridina ou pirimidina, eles podem estar ligados um ao outro e juntos formam uma ponte -O-CH2-O-, -0CH2-CH2-O- ou -O-CH2-CH2-CH2-O-.

R²-G3:

[0038] Em outra modalidade, o grupo R² é, independentemente um do outro, selecionado do grupo R²-G3 que consiste em F, Cl, Br, CN, Ci-3-alquil, C3-6-cicloalquil, -O-(Ci-4-alquil) , -0-CH2-ciclopropil, -0-CH2-heterociclil, 12/192

V

O-fenil, -O-heteroaril, -S-CH₃, -ΝΗ₂, -ΝΗ-(Ci-₄-alquil) , -ΝΗ(C₃-5-cicloalquil) , -ΝΗ-(CH₂-heterociclil), -ΝΗ- (Ci—₄— alquil)-C (=0)-ΝΗ₂, -C (=0)-ΝΗ-(Ci-₃-alquil) , -C (=0) - (Ci-₄alquil), heterociclil, heteroaril e 5,6-diidro-4Hpirrolo[l,2-b]pirazol-3-il, em que cada grupo alquil ou cicloalquil é opcionalmente substituído independentemente com um a três átomos de F ou com um CN ou um OH, e em que cada grupo heterociclil é selecionado de um grupo que consiste em oxetanil, tetrahidrofuranil, azetidinil, pirrolidinil, morfolinil e 1,4-diazepan-5-ona, e em que cada grupo heterociclil é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, independentemente um do outro, de F, OH e CH₃, em que cada grupo heteroaril é selecionado de um grupo que consiste em furanil, isoxazolil, tiazolil e pirazolil, e em que cada grupo heteroaril é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente de um grupo que consiste em F, CH₃ e CF₃.

R²-G4 :

[0039] Em outra modalidade, o grupo R² é, independentemente um do outro, selecionado do grupo R²-G4 que consiste em F, Cl, Br, CN, CH₃, C₃-5-cicloalquil, -0-(Ci₄-alquil), -0-CH₂-heterociclil, -O-fenil, -S-CH₃, -NH₂, -NH(Ci-₄-alquil) , -NH-(C₃-s-cicloalquil) , -NH-(CH₂heterociclil), -NH-(Ci-₄-alquil)-C(=0)-NH₂, heterociclil, heteroaril e 5,6-diidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-il, em que cada grupo alquil ou cicloalquil é opcionalmente substituído independentemente com um a três átomos de F ou

13/192 com um CN ou um OH, e em que cada grupo heterociclil é selecionado de um grupo que consiste em oxetanil, azetidinil, pirrolidinil, morfolinil e 1,4-diazepan-5-ona, e em que cada grupo heterociclil é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente de F, OH e CH3, e em que cada grupo heteroaril é selecionado de um grupo que consiste em furanil e tiazolil.

R²-G5:

[0040] Em outra modalidade, o grupo R² é independentemente selecionado do grupo R²-G5 que consiste

CH2-F, -O-CH2-CHF2, -O-CH2-CF3

-O-CH3

HX CH *

F, Cl, Br, -CN, -CF3,

I

OH

-S-CH3, -NH₂, -NH-CH2-CH2-CH2-F, -NH-CH2-CH2-CHF2,

14/192

R²-G6:

[0041] Em outra modalidade, o grupo R² é independentemente selecionado do grupo R²-G6 que consiste em

H, F, Cl, Br, CN, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -O-CF3, -O-CHF₂, -0CH₂F, -O-CH3, -nh₂, -co-nh₂, -co₂h.

[0042] índice n é um número inteiro selecionado de 1, [0043]

De preferência, n é 2 ou 3.

[0044]

Em outra modalidade, n é 1 ou 2.

[0045]

Mais preferivelmente, n é 2.

[0046]

As modalidades preferidas seguintes de compostos da fórmula I são descritas com o uso de fórmulas genéricas

1.1 a 1.11, em que quaisquer tautômeros, solvatos, hidratos e sais destes, em farmaceuticamente são definidos para R².

aceitáveis destes, particular os sais

R^2b são como (1-3) englobados.

15/192

Μ

	16/192 r- 51 % Ô- ΐ I %
[0047] Exemplos	de modalidades subgenéricas preferidas ' x’

(E) de acordo com a presente invenção são apresentados na

tabela 1 seguinte,

em que cada grupo substituinte de cada

modalidade é definido de acordo com as definições apresentadas anteriormente nesse relatório descritivo e em que todos os outros substituintes das fórmulas I, 1.1, 1.2,

1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 1.10 e 1.11 são definidos de acordo com as definições apresentadas anteriormente nesse relatório descritivo. Por exemplo, a entrada -G1 na coluna sob R- e na linha de El significa que, na modalidade El, o substituinte R é selecionado da definição designada R-Gl. O mesmo se aplica analogamente às outras variáveis incorporadas nas fórmulas gerais.

Tabela 1:

E	Formula	X	R1-	R2-	n
El	I	CH ou N	-G1	-G1	1, 2 ou 3
E2	I	CH ou N	-G1	-G2	1, 2 ou 3
E3	I	CH ou N	-G5	-G2	1, 2 ou 3
E4	I	CH ou N	-G5	-G3	1, 2 ou 3
E5	I	CH ou N	-G5	-G4	1, 2 ou 3
E6	I	CH ou N	-G5	-G5	1, 2 ou 3
E7	I	CH ou N	-G5	-G6	1, 2 ou 3
E8	I	CH ou N	-G5	-G1	1 ou 2
E9	I	CH ou N	-G5	-G2	1 ou 2
E10	I	CH ou N	-G5	-G3	1 ou 2
Eli	I	CH ou N	-G5	-G4	1 ou 2
E12	I	CH ou N	-G5	-G5	1 ou 2
E13	I	CH ou N	-C-5	-G6	1, 2 ou 3
E14	I	CH ou N	-G5	-G1	1
E15	I	CH ou N	-G5	-G2	1

17/192

Ε16	I	CH ou N	-G5	-G3	1
Ε17	I	CH ou N	-G5	-G4	1
Ε18	I	CH ou N	-G5	-G5	1
Ε19	I	CH ou N	-G5	-G6	1
Ε20	I	CH ou N	-G5	-G1	2
Ε21	I	CH ou N	-G5	-G2	2
Ε22	I	CH ou N	-G5	-G3	2
Ε23	I	CH ou N	-G5	-G4	2
Ε24	I	CH ou N	-G5	-G5	2
Ε25	I	CH ou N	-G1	-G6	2
Ε2 6	I	CH	-G1	-G1	1, 2 ou 3
Ε27	I	CH	-G1	-G2	1, 2 ou 3
Ε28	I	CH	-G1	-G3	1, 2 ou 3
Ε2 9	I	CH	-G1	-G4	1, 2 ou 3
Ε30	I	CH	-G1	-G5	1, 2 ou 3
Ε31	I	CH	-G1	-G6	1, 2 ou 3
Ε32	I	CH	-G5	-G1	1 ou 2
Ε33	I	CH	-G5	-G2	1 ou 2
Ε34	I	CH	-G5	-G3	1 ou 2
Ε35	I	CH	-G5	-G4	1 ou 2
Ε36	I	CH	-G5	-G5	1 ou 2
Ε37	I	CH	-G5	-G6	1 ou 2
Ε38	I	CH	-G5	-G1	1
Ε39	I	CH	-G5	-G2	1
Ε40	I	CH	-G5	-G3	1
Ε41	I	CH	-G5	-G4	1
Ε42	I	CH	-G5	-G5	1
Ε43	I	CH	-G5	-G6	1
Ε44	I	CH	-G5	| -G1	2

_λ\^⁵'^γ'³' /¾

Ε45	I	CH	-G5	-G2	2
Ε46	I	CH	-G5	-G3	2
Ε47	I	CH	-G5	-G4	2
Ε48	I	CH	-G5	-G5	2
Ε49	I	CH	-G5	-G6	2
Ε50	I	Ν	-G1	-G1	1, 2 ou 3
Ε51	I	Ν	-G1	-G2	1, 2 ou 3
Ε52	I	Ν	-G1	-G3	1, 2 ou 3
Ε53	I	Ν	-G1	-G4	1, 2 ou 3
Ε54	I	Ν	-G1	-G5	1, 2 ou 3
Ε55	I	Ν	-G1	-G6	1, 2 ou 3
Ε56	I	Ν	-G5	-G1	1 ου 2
Ε57	I	Ν	-G5	-G2	1 ou 2
Ε58	I	Ν	-G5	-G3	1 ou 2
Ε59	I	Ν	-G5	-G4	1 ou 2
Ε60	I	Ν	-G5	-G5	1 ou 2
Ε61	I	Ν	-G6	-G6	1 ou 2
Ε62	I	Ν	-G1	-G1	1
Ε63	I	Ν	-G1	-G2	1
Ε64	I	Ν	-G1	-G3	1
Ε65	I	Ν	-G1	-G4	1
Ε66	I	Ν	-G1	-G5	1
Ε67	I	Ν	-G1	-G6	1
Ε68	I	Ν	-G5	-G1	1
Ε69	I	Ν	-G5	-G2	1
Ε70	I	Ν	-G5	-G3	1
Ε71	I	Ν	-G5	-G4	1
Ε72	I	Ν	-G5	-G5	1
Ε73	I	Ν	-G1	-G6	1

E7 4	I	N	-G1	-G1	2
E75	I	N	-G1	-G2	2
E7 6	I	N	-G1	-G3	2
E78	I	N	-G1	-G4	2
E79	I	N	-G1	-G5	2
E80	I	N	-G1	-G6	2
E81	I	N	-G5	-G1	2
E82	I	N	-G5	-G2	2
E83	I	N	-G5	-G3	2
E84	I	N	-G5	-G4	2
E85	I	N	-G5	-G5	2
E8 6	I	N	-G5	-G6	2
E87	1.2	-	-G5	-G1	-
E88	1.2	-	-G5	-G2	-
E89	1.2	-	-G5	-G3	-
E90	1.2	-	-G5	-G4	-
E91	1.2	-	-G5	-G5	-
E92	1.2	-	-G5	-G6	-
E93	1.3	-	-G5	-G1	-
E94	1.3	-	-G5	-G2	-
E95	1.3	-	-G5	-G3	-
E96	1.3	-	-G5	-G4	-
E97	1.3	-	-G5	-G5	-
E98	1.3	-	-G5	-G6	-

[0048] Outra modalidade diz respeito aos compostos de fórmula (1.2),

20/192 em que:

R¹ é CH₃;

R^2a e R^2b são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em:

F, Cl, Br, -CN, -CF₃,

-O-CH3, -0-CHF2, -0-CH2CH2-F, -O-CH2-CHF2, -O-CH₂-CF₃, -O-CH2-CH2-CH2-F,

-s-ch₃, -nh₂,

-NH-CH2-CH2-CH2-F, -NH-CH2-CH2-CHF2,

n é 1 ou 2;

ou um sal deste, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0049] Compostos preferidos da invenção incluem:

22/192 ou um sal

farmaceuticamente deste.

deste, particularmente um

aceitável [0050]

Compostos particularmente preferidos, incluindo seus tautômeros e estereoisômeros, quaisquer solvatos ou hidratos destes, experimental a seguir nesse relatório os sais destes, cu são descritos na seção descritivo.

[0051] Os compostos de acordo com a invenção e seus intermediários podem ser obtidos com o uso de métodos de síntese que são conhecidos por aqueles habilitados na técnica e descritos na literatura de síntese orgânica, por exemplo.

[0052] Além disso, a invenção fornece processos para a produção de um composto de Fórmula I. Condições de reação e tempos de reação ótimos podem variar dependendo dos reagentes particulares usados. A menos que especificado de forma diferente, solventes, temperaturas, pressões e outras condições de reação podem ser facilmente selecionadas por aqueles habilitados na técnica. Procedimentos específicos são fornecidos na seção de Exemplos sintéticos. Tipicamente, o progresso da reação pode ser monitorado por cromatografia de camada delgada (TLC) ou LC-MS, se desejado, e intermediários e produtos podem ser purificados por cromatografia em sílica gel, HPLC e/ou por recristalização. Os exemplos a seguir são ilustrativos e, como reconhecido por aqueles habilitados na técnica, reagentes ou condições particulares poderíam ser modificados como necessário para compostos individuais sem experimentação desnecessária. Materiais de partida e intermediários usados nos métodos

23/192

A ί-Δ abaixo estão disponíveis comercialmente ou são facilmente

preparados a partir de materiais disponíveis comercialmente por aqueles habilitados na técnica.

[0053] Um composto de Fórmula I pode ser feito pelo método delineado no Esquema 1, 2 ou 3:

Esquema 1 [0054] Como ilustrado no Esquema 1, a reação da acetilacetona com um agente alquilante de Fórmula II (Y = Cl, Br, I, OMs, OTs) na presença de uma base adequada como, por exemplo, carbonato de potássio, sódio ou césio, em um solvente adequado como, por exemplo, metanol ou etanol, fornece um composto de Fórmula III.

[0055] A reação do composto de Fórmula III com a 4-amino1,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila (Chemistry of Heterocyclic Compounds (Nova York, NY, Estados Unidos), 1994, vol. 30, # 5, páginas 608-611) na presença de um ácido de Lewis adequado como, por exemplo, cloreto de estanho (IV), em um solvente adequado como, por exemplo, tolueno ou benzeno, fornece um composto de Fórmula I.

IV

V

Via, LG= Cl Vlb, LG= Br

Vlc, LG= OAc

[0056] Como ilustrado no

Esquema

acetoacetato de etila com a 4-amino-l,2,5-oxadiazol-3 carbonitrila (Chemistry of Heterocyclic Compounds (Nova

York, NY, Estados Unidos), 1994, vol. 30, # 5, páginas 608

611) na presença de um ácido de Lewis adequado como, por exemplo, cloreto de estanho (IV), em um solvente adequado como, por exemplo, tolueno ou benzeno, fornece o éster IV.

[0057] A redução do éster IV com o agente redutor como, por exemplo, hidreto de sódio bis(2-metoxietoxi)alumínio (Red-Al®) ou hidreto de lítio alumínio, em um solvente adequado como, por exemplo, mistura de tolueno/tetrahidrofurano, fornece o álcool V. Álcool V pode ser convertido nos correspondentes VI derivados usando reagentes e solventes adequados, por exemplo: cloreto de tionila em dimetilformamida (para preparar Via); tribrometo de fósforo em diclorometano (para preparar Vlb); ácido

25/192 acético glacial (para preparar VIc).

[0058] Iodeto de fórmula VII pode ser convertido cloreto de hetaril-magnésio correspondente de fórmula VIII usando um reagente adequado como, por exemplo, complexo de cloreto de isopropilmagnésio-cloreto de litio, em um solvente adequado como, por exemplo, tetrahidrofurano.

reação de cloreto de hetaril-magnésio de fórmula VIII com o composto de fórmula VI na presença de complexo de cianeto de cobre (I)/di(cloreto de litio), em um solvente adequado como, fornece fórmula

I.

tetrahidrofurano, composto de por exemplo,

no Esquema 3, ilustrado [0059] Como a saponificação do

Esquema 3 éster de fórmula IV, usando um reagente adequado como, por exemplo, litio, hidróxido de sódio ou de potássio, em um solvente adequado como, por exemplo, tetrahidrofurano, metanol ou etanol, fornece um ácido de fórmula IX. A reação do ácido de fórmula IX com N-iodossuccinimida, na presença de uma base adequada como, por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio, em um solvente adequado como, por exemplo, N,N^sva'

26/192 fornece um composto de

A' de grupos funcionais são

Organic Synthesis, T.W.

dimetilformamida ou acetonitrila, fórmula X. A proteção e desproteção descritas em Protective Groups in

Greene e P.G. M. Wuts, Wiley-Interscience. Por exemplo, para a proteção de uma amina de Fórmula X, N,N-dimetilformamida dimetil acetal pode ser usado em um solvente adequado como, por exemplo, N,N-dimetilformamida, para fornecer um composto de Fórmula XI.

[0060] A zincagem de um composto de fórmula XI pode ser realizada in situ usando um reagente adequado como, por exemplo, diisopropil-zinco, na presença de acetilacetonato de lítio, em um solvente adequado como, por exemplo, N-metil2-pirrolidona. Esses podem ser acoplados em uma reação catalisada por metal (de transição) com um composto de fórmula II (Y = Br, I) usando um catalisador adequado como, por exemplo, [ 1,1 ’-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno] dicloro-paládio(II) , em um solvente adequado como, por exemplo, N-metil-2-pirrolidona, para fornecer um composto de fórmula XII. A desproteção um composto de fórmula XII com ácido clorídrico aquoso concentrado, em um solvente adequado como, por exemplo, metanol ou etanol, fornece um composto de fórmula I.

[0061] Modificações adicionais de compostos de fórmula I por métodos conhecidos na técnica e ilustrados nos Exemplos abaixo podem ser usadas para preparar compostos da invenção adicionais.

[0062] As vias sintéticas apresentadas podem se basear no uso de grupos de proteção. Por exemplo, grupos potencialmente reativos presentes, por exemplo, hidróxi, carbonil, carbóxi, amino, alquilamino ou imino, podem ser

?.na·

27/192

-77^ protegidos durante a convencionais que são Grupos de proteção funcionalidades e sua remoção são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica e são descritos na literatura de síntese orgânica, por exemplo, em Protecting Groups, 3^a Edição, Philip J. Kocienski, Theime, 2005 ou Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4^a Edição, Peter G. M. Wuts, Theadora W. Greene, John Wiley e Sons, 2007.

[0063] Os compostos de fórmula geral I podem ser resolvidos em seus enantiômeros e/ou diastereômeros, como mencionado abaixo. Dessa forma, por exemplo, misturas cis/trans podem ser resolvidas em seus isômeros cis e trans e compostos racêmicos podem ser separados em seus enantiômeros.

[0064] As misturas cis/trans podem ser resolvidas, por exemplo, por cromatografia em seus isômeros cis e trans. Os compostos de fórmula geral I que ocorrem como racematos podem ser separados por métodos conhecidos per se em seus antípodas ópticos e misturas diastereoméricas de compostos de fórmula geral I podem ser resolvidos em seus diastereômeros tirando partido de suas propriedades físico-químicas diferentes com o uso de métodos conhecidos per se, por exemplo, cromatografia e/ou cristalização fracionada; se os compostos obtidos posteriormente são racematos, eles podem ser resolvidos nos enantiômeros como mencionado abaixo.

[0065] Os racematos são preferivelmente resolvidos por cromatografia em coluna em fases quirais ou por cristalização por um solvente opticamente ativo ou por reação com uma substância opticamente ativa que forma sais ou derivados «*»r i

28/192 como, por exemplo, ésteres ou amidas, com o composto racêmico.

Sais podem ser formados com ácidos enantiomericamente puros para compostos básicos e com bases enantiomericamente puras para compostos ácidos.

Derivados diastereoméricos são formados com compostos auxiliares enantiomericamente puros, por exemplo, ácidos, seus derivados ativados, ou álcoois. Ά separação da mistura diastereomérica de sais ou derivados assim obtidos pode ser obtida tirando partido de suas propriedades fisico-quimicas diferentes, por exemplo, diferenças em solubilidade; os antípodas livres podem ser liberados pelos sais ou derivados diastereoméricos puros pela ação de agentes adequados. Ácidos opticamente ativos comumente usados para tal finalidade, bem como álcoois opticamente ativos aplicáveis como resíduos auxiliares são conhecidos por aqueles habilitados na técnica.

[0066] Como mencionado acima os compostos de fórmula I podem ser convertidos em sais, particularmente para uso farmacêutico, nos sais farmaceuticamente aceitáveis. Como aqui usado, o termo sais farmaceuticamente aceitáveis se refere aos derivados dos compostos revelados nos quais o composto parente é modificado por produção de sais de ácido ou base destes. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, sais minerais ou de ácido orgânico de resíduos básicos como, por exemplo, aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos como, por exemplo, ácidos carboxílicos; e semelhantes.

[0067] Por exemplo, esses sais incluem sais de ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido gentísico, ácido

29/192 hidrobrômico, ácido clorídrico, ácido maléico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido 4-metil-benzenossulfônico, ácido fosfórico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido sulfúrico e ácido tartárico.

[0068] Sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais podem ser formados com cátions de amônia, L-arginina, cálcio, 2,2'-iminobis-etanol, L-lisina, magnésio, N-metil-Dglucamina, potássio, sódio e tris(hidroximetil)-aminometano.

[0069] Os compostos de acordo com a invenção também podem ser vantajosamente obtidos com o uso dos métodos descritos nos exemplos seguintes, que também podem ser combinados para essa finalidade com métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica pela literatura.

Termos e definições [0070] Termos não definidos especificamente nesse relatório descritivo devem receber os significados que seriam dados a eles por aqueles habilitados técnica à luz da revelação e do contexto. Como usados no relatório descritivo, no entanto, a menos que especificado o contrário, os seguintes termos possuem os significados indicados e as convenções seguintes são a eles aderidas.

[0071] Os termos composto (s) de acordo com essa invenção, composto (s) de fórmula (I), composto (s) da invenção e semelhantes denotam os compostos da fórmula (I) de acordo com a presente invenção, incluindo seus tautômeros, estereoisômeros e misturas destes e os sais destes, em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e os solvatos e hidratos desses compostos, incluindo os solvatos e hidratos desses tautômeros, estereoisômeros e sais destes.

0^ c

30/192 [0072] Os termos tratamento e que trata

tratamento tanto preventivo, ou seja, profilático, quanto terapêutico, ou seja, curativo e/ou paliativo. Dessa forma, os termos tratamento e que trata compreendem tratamento terapêutico de pacientes que já desenvolveram a referida condição, em particular de forma manifesta. O tratamento terapêutico pode ser tratamento sintomático, a fim de aliviar os sintomas da indicação específica, ou tratamento causai, a fim de reverter ou parcialmente reverter as condições da indicação ou interromper ou tornar mais lenta a progressão da doença. Dessa forma, as composições e métodos da presente invenção podem ser usados, por exemplo, como tratamento terapêutico ao longo de um período de tempo, bem como para terapia crônica. Além disso, os termos tratamento e que trata compreendem tratamento profilático, ou seja, um tratamento de pacientes em risco para desenvolver uma condição aqui mencionada anteriormente reduzindo, dessa forma, o referido risco.

[0073] Quando essa invenção se refere aos pacientes que necessitam de tratamento, está relacionada primariamente ao tratamento em mamíferos, em particular humanos.

[0074] 0 termo quantidade terapeuticamente eficaz significa uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou evita a doença ou condição particular, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da doença ou condição particular, ou (iii) evita ou retarda o surgimento de um ou mais sintomas da doença ou condição particular descrita nesse relatório descritivo.

[0075] Os termos modulado ou que modula, ou modula (m), como aqui usados, a menos que indicado de forma

31/192 diferente, se referem à inibição da

transferase (GOAT) com um ou mais compostos da presente invenção.

[0076] Os termos mediado ou que medeia ou medeiam, como aqui usados, a menos que indicado de forma diferente, se referem ao (i) tratamento, incluindo prevenção da doença ou condição particular, (ii) atenuação, melhora ou eliminação de um ou mais sintomas da doença ou condição particular, ou (iii) prevenção ou retardo do surgimento de um ou mais sintomas da doença ou condição particular descrita nesse relatório descritivo.

[0077] O termo substituído, como aqui usado, significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo, radical ou porção designada é substituído com uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto aceitavelmente estável.

[0078] Nos grupos, radicais ou porções definidas abaixo, o número de átomos de carbono é frequentemente especificado precedendo o grupo, por exemplo, Ci-6-alquil significa um grupo ou radical alquil que possui 1 a 6 átomos de carbono. Em geral, para grupos que compreendem dois ou mais subgrupos, o último subgrupo denominado é o ponto de adesão do radical, por exemplo, o substituinte aril-Ci-3-alquil significa um grupo aril que está ligado a um grupo Ci-3-alquil, o último do qual está ligado ao núcleo ou ao grupo ao qual o substituinte está anexado.

[0079] Caso um composto da presente invenção seja revelado em forma de um nome químico e como uma fórmula, no caso de qualquer discrepância a fórmula deve prevalecer.

32/192 [0080] Um asterisco pode ser usado em subfórmulas para indicar a ligação que está conectada à molécula central, como definida.

[0081] A numeração dos átomos de um substituinte começa com o átomo que está mais perto do núcleo ou do grupo ao qual o substituinte está anexado.

[0082] Por exemplo, o termo grupo 3-carboxipropil representa o seguinte substituinte:

OH em que o grupo carbóxi está anexado ao terceiro átomo de carbono do grupo propil. Os termos grupo 1-metilpropil, 2,2-dimetilpropil ou ciclopropilmetil representam os seguintes grupos:

2 3 '3

[0083] O asterisco pode ser usado em subfórmulas para indicar a ligação que está conectada à molécula central, como definida.

[0084] Em uma definição de um grupo, o termo em que cada grupo X, Y e Z é opcionalmente substituído com e semelhantes denota que cada grupo X, cada grupo Y e cada grupo Z, cada um como um grupo separado ou cada um como parte de um grupo composto, pode ser substituído como definido. Por exemplo, uma definição R^ex denota H, Ci-3-alquil, C3-6^-cicloalquil, C3-6-cicloalquil-Ci-3-alquil ou Ci-3-alquil-O-, em que cada grupo alquil é opcionalmente substituído com um ou mais L^ex ou semelhantes significa que em cada um dos grupos

33/192

mencionados anteriormente que compreendem o termo alquil, seja, em cada um dos grupos Ci-3-alquil, C3-6~cicloalquil-Ci

3-alquil e Ci-3-alquil-O-, a porção alquil pode ser substituída com L^ex, como definido.

[0085] A menos que indicado especificamente, ao longo do relatório descritivo e das reivindicações em anexo, certa fórmula ou nome químico deve englobar tautômeros e todos os estereoisômeros, isômeros ópticos e geométricos (por exemplo, enantiômeros, diastereômeros, isômeros E/Z etc.) e racematos destes, bem como misturas em proporções diferentes dos enantiômeros, misturas de diastereômeros ou misturas separadas de qualquer uma das formas precedentes nas quais esses isômeros e enantiômeros existem, bem como sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis destes e solvatos destes como, por exemplo, hidratos, incluindo solvatos dos compostos livres ou solvatos de um sal do composto.

[0086] A frase farmaceuticamente aceitável é empregada nesse relatório descritivo para se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de avaliação médica sólida, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica excessiva, ou outro problema ou complicação, e compatíveis com uma proporção risco/benefleio razoável.

[0087] Como aqui usado, o termo sais farmaceuticamente aceitáveis se refere aos derivados dos compostos revelados nos quais o composto parental é modificado por produção de sais de ácido ou base destes.

[0088] Sais de outros ácidos diferentes daqueles

34/192 ^^R,r,3/

2)A .../ ίΟ λ Rub __ mencionados acima que, por exemplo, são úteis para , ^ζ'·>

purificação ou isolamento dos compostos da presente invenção (por exemplo, sais de trifluoracetato) também compreendem uma parte da invenção.

[0089] O termo halogênio geralmente denota flúor, cloro, bromo e iodo.

[0090] O termo Ci-n-alquil, em que n é um número inteiro de 1 a n, isoladamente ou em combinação com outro radical, denota um radical aciclico, saturado, ramificado ou linear hidrocarboneto com 1 a n átomos de C. Por exemplo, o termo Ci-5-alquil engloba os radicais H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-,

H3C-CH (CH₃)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH (CH3)-, H₃C-CH(CH₃)CH₂-, H3C-C (CH3) 2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH (CH3)-, H3C-CH2-CH (CH₃) -CH2-, H3C-CH (CH3)-CH2-CH2-, H₃C-CH2-C(CH₃)2-,

H₃C-C(CH₃) 2-CH2-, H₃C-CH(CH3)-CH(CH₃)- e H3C-CH2-CH (CH2CH3) - .

[0091] O termo Ci-_n-alquileno, em que n é um número inteiro 1 a n, isoladamente ou em combinação com outro radical, denota um radical alquil divalente aciclico, de cadeia linear ou ramificada que contém de 1 a n átomos de carbono. Por exemplo, o termo Ci-4-alquileno inclui -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH₃))-, - (CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH₃)2)-, (CH (CH2CH3) )-, - (CH (CH₃) -CH₂)-,

CH2-CH2)-, - (CH2-CH2-CH (CH3) )-,

CH(CH₃) -CH2)-, -(CH₂-C(CH₃)2)-,

-(CH2-CH (CH₃) )-, - (CH2-CH2

- (CH (CH3) -CH2-CH2)-(CH2

-(C(CH₃)2-CH₂)-, -(CH(CH₃)

CH(CH₃) )-,

- (CH2-CH (CH2CH3))

- (CH (CH2CH3) -CH2) -, (CH (CH2CH2CH3) ) - , - (CHCH (CH3) 2) - e -C (CH3) (CH2CH3) - .

[0092] O termo C2-n-alquenil é usado para um grupo como definido na definição para Ci-_n-alquil com pelo menos dois átomos de carbono, se pelo menos dois desses átomos de carbono do referido grupo estão ligados uns aos outros por

35/192 uma ligação dupla.

Por exemplo, o termo C2-3-alquenil

-CH=CH₂, -CH=CH-CH₃, -CH₂-CH=CH2.

[0093] 0 termo C2-n-alquinil é usado para um grupo como definido na definição para Ci-_n-alquil com pelo menos dois átomos de carbono, se pelo menos dois desses átomos de carbono do referido grupo estão ligados uns aos outros por uma ligação tripla. Por exemplo, o termo C2-3~alquinil inclui -CXCH, -c=c-ch₃, -ch₂-c=ch.

[0094] 0 termo C₃-_n-cicloalquil, em que n é um número inteiro 4 a n, isoladamente ou em combinação com outro radical denota um radical hidrocarboneto cíclico, saturado, não ramificado com 3 a n átomos de C. 0 grupo cíclico pode ser mono-, bi-, triou espirocíclico, principalmente monocíclico.

Exemplos desses grupos cicloalquil incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexí1, cicloheptil, ciclooctil, ciclononil, ciclododecil, biciclo[3.2.1.]octil, espiro[4.5]decil, norpinil, norbonil, norcaril, adamantil etc.

[0095] Muitos dos termos apresentados acima podem ser usados repetidamente na definição de uma fórmula ou grupo e, em cada caso, possuem um dos significados apresentados acima, independentemente um do outro.

Atividade farmacológica

Determinação da atividade de hGOAT em células HEK293 após incubação com composto de teste

Princípio:

[0096] Células HEK293 transfectadas estavelmente com dois vetores de expressão, um para codificação de cDNA de pré-pró-grelina e um segundo para a expressão de cDNA de GOAT humana, são usadas como um modelo celular. Após

36/192 alimentação das células com ácido octanóico por 5 acil-grelina é medida em meio de cultura de células por um procedimento de ELISA.

Materiais:

[0097] Linhagem de células: Hek293 hGOAT/PPGhrl

Clone #1B8 Octanoato de sódio, Sigma, N° de Catálogo C5038 [0098] BSA: Sigma, N° de Catálogo A8806 [0099] BD Placas de 384 poços de Poli-D-Lisina, poliestireno pretas-transparentes BD Bioscience N° de Catálogo 356697; 348 poços; Kit de ELISA de grelina acilada humana adquirido de Bertin Pharman (composição detalhada de tampões, por exemplo, tampão de lavagem, tampão de ELISA desconhecida) [00100] Todos os reagentes adicionais usados eram do maior grau analítico disponível.

Método:

[00101] As células são plaqueadas com uma densidade de 5.000 células/poço em placas de 384 poços de poli-D-lisina e incubadas por 1 dia a 37°C, CO2 5% em meio DMEM, FCS 10%, 1 x NEAA, Puromicina (0,5 pg/ml) e G418 (1 mg/ml) . A seguir, o meio é trocado por um meio idêntico sem FCS e contendo Octanoato-BSA (concentração final de 100 μΜ cada) e composto em DMSO (concentração de DMSO final de 0,3%). Após incubação por 5 horas, acil-grelina no meio é medida por ELISA.

[00102] A amostra de meio é diluída 1:25 em tampão de Elisa. Uma alíquota de 25 μΐ é transferida para uma placa de ELISA de 384 poços lavada previamente 4 vezes com 100 pl de tampão de lavagem, e 25 pl de solução traçadora são adicionados. Após incubação de um dia para o outro (aproximadamente 20 h) em uma temperatura de 4°C, a placa é

37/192

lavada 4 vezes com 100 μΐ de tampão de ; η

G λ Rub •o lavagem por poço. ; ypA

Finalmente, μΐ de reagente de Ellman são adicionados a cada poço e placa é incubada no escuro por 20 minutos. A absorbância

Envision e a medida a 405 nm em uma leitora multimarcadores quantidade de grelina acilada é calculada de acordo com uma curva-padrão de grelina acilada fornecida na mesma placa.

[00103] Cada placa de ensaio contém poços com controles de veículo (DMSO 1%) para a medição de reação de transferencia não inibida (= 100% de Ctl) e poços com 10 μΜ ([Dap3]-Grelina) como controles para enzima GOAT completamente inibida.

[00104] A análise dos dados é realizada por cálculo da percentagem de acil-grelina produzida na presença de composto de teste, comparada com a quantidade de acil-grelina produzida nas amostras de controle de veículo. Um inibidor da enzima GOAT irá gerar valores entre 100% de CTL (sem inibição) e 0% de CTL (inibição completa).

[00105] Os valores da ICso são calculados com Explorador de Ensaios ou outro software adequado com base no ajuste da curva de resultados de 8 concentrações de composto diferentes.

Resultados:

Ex.	ICso [nM]	Ex.	IC50 [nM]	Ex.	IC50 [nM]	Ex.	IC50 [nM]
1	1,4	43	0, 37	85	6, 9	127	0,1
2	3, 6	44	0, 17	86	19	128	0, 096
3	0,46	45	1,2	87	9	129	0, 052
4	1,7	46	0,22	88	3,3	130	0, 02
5	0,24	47	2,4	89	0,43	131	0, 097

Z)_/x>

38/192

6	0, 61	48	0,18	90	0,54	132	--- <! 0,1
7	0, 95	49	0, 15	91	0, 35	133	0,099
8	0, 42	50	2,5	92	0,058	134	0,24
9	0, 44	51	20	93	0, 32	135	0,2
10	13	52	0,48	94	0, 058	136	0,033
11	0, 13	53	2, 6	95	0, 082	137	0,054
12	6,5	54	0,24	96	0, 079	138	0,075
13	4,4	55	3, 9	97	0,022	139	0, 02
14	0, 67	56	0,72	98	1,9	140	0, 15
15	0, 038	57	0, 1	99	0, 072	141	0, 14
16	0, 28	58	2,8	100	0,034	142	0,027
17	0, 22	59	0,34	101	0, 074	143	0, 046
18	0,32	60	0,48	102	0, 074	144	0,055
19	0, 047	61	0,29	103	0, 086	145	0, 32
20	0,17	62	0,21	104	0,98	146	1,1
21	0, 03	63	0, 48	105	0, 12	147	0,25
22	0, 066	64	ο,ι	106	0, 11	148	0,15
23	0, 082	65	0,29	107	0,33	149	0, 027
24	0,12	66	0, 14	108	0, 026	150	2,3
25	4,4	67	0, 05	109	0, 093	151	1,8
26	8,8	68	0, 11	110	0,28	152	0,6
27	1,7	69	0, 58	111	0, 1	153	0,56
28	48	70	0,082	112	0,22	154	0,17
29	16	71	0,22	113	31	155	1,2
30	2,7	72	1,1	114	3, 9	156	3,5
31	1,8	73	0,33	115	1,2	157	0,26
32	0, 44	74	2,0	116	0,83	158	1,7
33	0, 3	75	2,7	117	0, 19	159	15
34	3,2	76	14	118	0,085	160	3,0

,rtua'naí

39/192 â ^F|< o cc Ruü

35	00 i—1	77	3, 8	119	0,091	161	0, 89
36	6,9	78	0,36	120	4,3	162	4,6
37	0,2	79	0,59	121	0, 045	163	2,5
38	2,6	80	3, 8	122	0, 033	164	7,4
39	0, 18	81	7,0	123	0, 026	165	14
40	5,2	82	1,0	124	0, 056	166	0, 38
41	1,2	83	0,077	125	0, 038	167	0,82
42	0, 073	84	0,21	126	0, 17	127	0,1

[00106] Em vista de sua habilidade para modular a atividade de grelina 0-acil transferase (GOAT), em particular uma atividade inibidora, os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção, incluindo os sais destes correspondentes, são adequados para o tratamento de todas essas doenças ou condições que podem ser afetadas ou que são mediadas pela inibição de grelina 0-acil transferase (GOAT).

[00107] Consequentemente, a presente invenção está relacionada a um composto de fórmula geral I como um medicamento.

[00108] Além disso, a presente invenção está relacionada ao uso de um composto de fórmula geral I ou de uma composição farmacêutica de acordo com essa invenção para o tratamento e/ou prevenção de doenças ou condições que são mediadas pela inibição de grelina 0-acil transferase (GOAT) em um paciente, preferivelmente em um humano.

[00109] Ainda em outro aspecto, a presente invenção está relacionada a um método para o tratamento de uma doença ou condição mediada pela inibição de grelina 0-acil transferase (GOAT) em um mamífero que inclui a etapa de administração a um paciente, preferivelmente um humano, que necessita desse tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um

40/192 composto ou uma composição invenção.

[00110] Doenças e condições mediadas por inibidores de grelina 0-acil transferase (GOAT) englobam obesidade incluindo, sem limitação, obesidade em pacientes que sofrem de sindrome de Prader-Willi (PWS), reganho de peso corporal, diabetes, particularmente diabetes mellitus tipo 2, resistência à insulina, hiperfagia em PWS, transtorno da compulsão alimentar periódica, sindrome do comer noturno e dependência de álcool e/ou narcóticos.

[00111] De preferência, os compostos da invenção são usados para o tratamento de obesidade, reganho de peso corporal, diabetes tipo 2, resistência à insulina, e hiperfagia e obesidade na PWS.

[00112] Mais preferivelmente, os compostos da invenção são usados para o tratamento de obesidade, reganho de peso corporal, diabetes tipo 2 e resistência à insulina.

[00113] Em particular, os compostos e composições farmacêuticas de acordo com a invenção são adequadas para o tratamento de obesidade incluindo, sem limitação, obesidade em pacientes que sofrem de sindrome de Prader-Willi, reganho de peso corporal, diabetes, em particular diabetes mellitus tipo 2, e resistência à insulina.

[00114] Os compostos de acordo com a invenção são mais particularmente adequados para o tratamento de obesidade.

[00115] A presente invenção ainda fornece um inibidor de GOAT da invenção para uso em um método de medicai tratamento.

[00116] Inibidores de GOAT são úteis, inter alia, na redução da ingestão de alimentos, promoção de perda de peso, e inibição ou redução de ganho de peso. Como resultado, eles

41/192 podem ser usados para o tratamento de diversas condições, doenças ou distúrbios em um indivíduo incluindo, sem limitação, obesidade várias condições, doenças ou distúrbios relacionados à obesidade, por exemplo, diabetes (por exemplo, diabetes tipo 2) . Será subentendido que os inibidores de GOAT podem, dessa forma, indivíduos afetados por condições ser administrados a caracterizadas por controle inadequado do apetite ou, de algum outro modo, superalimentação, por exemplo, transtorno da compulsão alimentar periódica e síndrome de Prader-Willi.

[00117] Dessa forma, a invenção fornece um inibidor de GOAT da invenção para uso em um método de tratamento, inibição ou redução de ganho de peso, promoção de perda de peso e/ou redução de peso corporal em excesso. O tratamento pode ser obtido, por exemplo, por controle do apetite, alimentação, ingestão de alimentos, ingestão calórica e/ou gasto de energia.

[00118] A invenção também fornece um inibidor de GOAT da invenção para uso em um método de tratamento de obesidade, bem como de doenças, distúrbios e condições da saúde associadas incluindo, sem limitação, obesidade mórbida, obesidade antes de cirurgia, inflamação ligada à obesidade, doença da vesícula biliar ligada à obesidade e apnéia do sono induzida por obesidade e problemas respiratórios, degeneração de cartilagem, osteoartrite e complicações para a saúde reprodutiva da obesidade ou sobrepeso como, por exemplo, infertilidade.

[00119] A invenção também fornece um inibidor de GOAT da invenção para uso em um método de prevenção ou tratamento de doença de Alzheimer, diabetes, diabetes tipo 1, diabetes

42/192 tipo 2, pré-diabetes, síndrome de resistência à insulina tolerância associados metabólica, níveis elevados de glicose sanguínea, doença incluindo síndrome metabólica, hiperglicemia, hipertensão, dislipidemia aterogênica, esteatose hepática (fígado gorduroso; incluindo doença de fígado gorduroso não alcoólico (NAFLD) , que inclui esteatohepatite não alcoólica (NASH)) , insuficiência renal, arteriosclerose (por exemplo, aterosclerose), doença macrovascular, doença microvascular, coração diabético (incluindo cardiomiopatia diabética e insuficiência cardíaca como uma complicação diabética), doença cardíaca coronariana, doença arterial periférica ou acidente vascular encefálico.

[00120] A invenção também fornece um inibidor de GOAT da invenção para uso em um método de redução dos níveis circulantes de LDL e/ou aumento da proporção de HDL/LDL.

[00121] Os efeitos dos inibidores de GOAT sobre essas condições podem ser mediados, como um todo ou em parte, por meio de um efeito sobre o peso corporal, ou podem ser independentes deste.

[00122] A invenção ainda fornece o uso de um inibidor de GOAT da invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento, inibição ou redução de ganho de peso, promoção de perda de peso e/ou redução de peso corporal em excesso.

[00123] A invenção também fornece o uso de um inibidor de GOAT da invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento de obesidade, além de doenças, distúrbios e condições da saúde associadas incluindo, sem limitação, obesidade mórbida, obesidade antes de cirurgia, inflamação ligada à obesidade, doença da vesícula biliar ligada à

43/192

respiratórios, degeneração de cartilagem, osteoartrite e complicações para a saúde reprodutiva da obesidade ou sobrepeso como, por exemplo, infertilidade.

[00124] A invenção também fornece o uso de um inibidor de GOAT da invenção na fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de doença de Alzheimer, diabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, pré-diabetes, sindrome de resistência à insulina, tolerância à glicose alterada (IGT), estados de doença associados a níveis elevados de glicose sanguínea, doença metabólica, incluindo sindrome metabólica, hiperglicemia, hipertensão, dislipidemia aterogênica, esteatose hepática (fígado gorduroso; incluindo doença de fígado gorduroso não alcoólico (NAFLD), que inclui esteatohepatite não alcoólica (NASH)), insuficiência renal, arteriosclerose (por exemplo, aterosclerose), doença macrovascular, doença microvascular, coração diabético (incluindo cardiomiopatia diabética e insuficiência cardíaca como uma complicação diabética) , doença cardíaca coronariana, doença arterial periférica ou acidente vascular encefálico.

[00125] A invenção também fornece o uso de um inibidor de GOAT da invenção na fabricação de um medicamento para redução dos níveis circulantes de LDL e/ou aumento da proporção de HDL/LDL.

[00126] A invenção ainda fornece um método de tratamento, inibição ou redução de ganho de peso, promoção de perda de peso e/ou redução de peso corporal em excesso em um indivíduo, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de GOAT da invenção

44/192 ao indivíduo.

[00127] A invenção também fornece um método de tratamento de obesidade, além de doenças, distúrbios e condições da saúde associadas incluindo, sem limitação, obesidade mórbida, obesidade antes de cirurgia, inflamação ligada à obesidade, doença da vesícula biliar ligada à obesidade e apnéia do sono induzida por obesidade e problemas respiratórios, degeneração de cartilagem, osteoartrite e complicações para a saúde reprodutiva da obesidade ou sobrepeso como, por exemplo, infertilidade em um indivíduo, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de GOAT da invenção ao indivíduo.

[00128] A invenção também fornece um método de prevenção ou tratamento de doença de Alzheimer, diabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, pré-diabetes, síndrome de resistência à insulina, tolerância à glicose alterada (IGT), estados de doença associados a níveis elevados de glicose sanguínea, doença metabólica, incluindo síndrome metabólica, hiperglicemia, hipertensão, dislipidemia aterogênica, esteatose hepática (fígado gorduroso; incluindo doença de fígado gorduroso não alcoólico (NAFLD), que inclui esteatohepatite não alcoólica (NASH)), insuficiência renal, arteriosclerose (por exemplo, aterosclerose), doença macrovascular, doença microvascular, coração diabético (incluindo cardiomiopatia diabética e insuficiência cardíaca como uma complicação diabética) , doença cardíaca coronariana, doença arterial periférica ou acidente vascular encefálico em um indivíduo, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de

45/192

GOAT da invenção ao indivíduo.

[00129] A invenção ainda fornece um método de redução dos níveis circulantes de LDL e/ou aumento da proporção de HDL/LDL em um indivíduo, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de GOAT da invenção ao indivíduo.

[00130] A invenção ainda fornece o uso de um inibidor de GOAT como descrito acima em um método de perda de peso cosmética (ou seja, não terapêutica). Será subentendido que referências aos usos terapêuticos de inibidores de GOAT e métodos que compreendem a administração de inibidores de GOAT podem igualmente ser considerados como englobando usos e administração dessas composições.

[00131] Aspectos e modalidades adicionais da presente invenção ficarão evidentes a partir da revelação abaixo.

[00132] A faixa de dose dos compostos de fórmula geral I aplicável por dia é normalmente de 0,001 a 10 mg por kg de peso corporal, por exemplo, de 0,01 a 8 mg por kg de peso corporal do paciente. Cada unidade de dosagem pode conter convenientemente de 0,1 a 1.000 mg, por exemplo, 0,5 a 500 mg.

[00133] A quantidade terapeuticamente eficaz ou dosagem terapêutica real dependerá, evidentemente, de fatores conhecidos por aqueles habilitados na técnica como, por exemplo, da idade e peso do paciente, da via de administração e gravidade da doença. Em qualquer caso, o composto ou composição será administrada em dosagens e de uma forma que permite que uma quantidade terapeuticamente eficaz seja liberada com base na condição única do paciente.

[00134] Os compostos, composições, incluindo quaisquer

46/192

&

Λ ti o

combinações com um ou mais agentes terapêuticos adicionais de acordo com a invenção, podem ser administrados pela via oral, transdérmica, por inalação, parenteral ou sublingual.

Dos métodos de administração possíveis, a ou intravenosa é preferida.

Composições farmacêuticas [00135] Preparações adequadas para compostos de fórmula I, opcionalmente em administração oral administração dos combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, serão evidentes para aqueles com habilidades na técnica e incluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios, losangos, pastilhas, soluções, xaropes, elixires, sachês, injetáveis, inalantes e pós etc. Formulações orais, particularmente formas sólidas como, por exemplo, comprimidos ou cápsulas, são preferidas. O teor dos compostos farmaceuticamente ativos está vantajosamente na faixa de 0,1 a 90% do peso, por exemplo, de 1 a 70% do peso da composição como um todo.

[00136] Comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, por misturação de um ou mais compostos de acordo com a fórmula I com excipientes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes, carreadores, desintegrantes, adjuvantes, tensoativos, aglutinantes e/ou lubrificantes. Os comprimidos também podem consistir em várias camadas. Os excipientes, carreadores e/ou diluentes particulares que são adequados para as preparações desejadas serão familiares àqueles habilitados na técnica com base em seus conhecimentos de especialista. Aqueles preferidos são aqueles que são adequados para formulação e método de administração em particular que são desejados. As preparações ou formulações

47/192 de acordo com a invenção podem ser preparadas com o uso h_s b.(2^ ‘λ ^RuÍ3 --de ^N I métodos conhecidos per se que são familiares àqueles habilitados na técnica como, por exemplo, por misturação ou combinação de pelo menos um composto de fórmula I de acordo com a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável de um

composto desse tipo, e	um	ou mais excipientes,	carreadores
e/ou diluentes.
Terapia combinada
[00137] Um composto	da	invenção	pode ser	administrado
como parte de uma terapia	combinada	junto com	outro agente
ativo para o tratamento	da	doença ou	distúrbio	em questão,

por exemplo, um agente antidiabético, um agente antiobesidade, um agente para o tratamento de sindrome metabólica, um agente antidislipidemia, um agente antihipertensivo, um inibidor da bomba de prótons ou um agente anti-inflamatório. Nesses casos, os dois agentes ativos podem ser dados juntos ou separadamente, por exemplo, como constituintes na mesma composição ou formulação farmacêutica, ou como formulações separadas.

[00138] Dessa forma, um composto da invenção pode ter algum benefício se administrado em combinação com um agente antidiabético de tipo conhecido incluindo, sem limitação, metformina, uma sulfoniluréia, uma glinida, um inibidor de DPP-IV, uma glitazona, um agonista do receptor de GLP-1 (incluindo GLP-1 ou um análogo de GLP-1, uma exendina-4 ou um análogo de exendina-4, qualquer outro agonista do receptor de GLP-1, incluindo liraglutida (Saxenda™, Victoza™), Dulaglutida ou Albiglutida ou um agonista duplo de glucagonGLP-1, por exemplo, como descrito em WO 2008/101017, WO 2008/152403, WO 2010/070252, WO 2010/070253, WO 2010/070255,

48/192 ^r“^b J

WO 2010/070251, WO 2011/006497, WO 2011/160630, WO ¹ **

2011/160633, WO

2013/092703, WO 2014/041195), um inibidor de

SGLT2 (ou seja, um inibidor do transporte de sódio-glicose, por exemplo, uma gliflozina como, por exemplo, empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina ou ipragliflozina) um agonista de

GPR40 (agonista de

FFAR1/FFA1, por exemplo, fasiglifam) ou uma insulina ou um análogo de insulina. Exemplos de análogos de insulina apropriados incluem, sem limitação,

Lantus™,

Novorapid™,

Humalog™, Novomix™, Actraphane™ HM,

Levemir™

Degludec™ e

Apidra™. Outros agentes antidiabéticos relevantes nessa conexão incluem agonistas do receptor de GLP-1, por exemplo, exenatida (Byetta™ e Bydureon™ exendina-4) e Byetta LAR™, lixisenatida (Lyxumia™) e liraglutida (Victoza™).

[00139] Além disso, um composto da invenção pode ser usado em combinação com um agente antiobesidade de tipo conhecido incluindo, sem limitação, peptideo YY ou um análogo deste, neuropeptideo Y (NPY) ou um análogo deste, um antagonista do receptor canabinóide 1, um inibidor de lipase, peptideo pró-ilhota humana (HIP) , um agonista do receptor de melanocortina 4, um agonista do receptor de GLP-1 (incluindo GLP-1 ou um análogo de GLP-1, uma exendina-4 ou um análogo de exendina-4, qualquer outro agonista do receptor de GLP1, incluindo liraglutida (Saxenda™, Victoza™), Dulaglutida ou Albiglutida ou um agonista duplo de glucagon-GLP-1, por exemplo, como descrito em WO 2008/101017, WO 2008/152403, WO 2010/070252, WO 2010/070253, WO 2010/070255, WO 2010/070251,

WO 2011/006497, WO 2011/160630, WO 2011/160633, WO 2013/092703, WO 2014/041195), Orlistat™, Sibutramina™, fentermina, um antagonista do receptor de hormônio de

49/192 concentração de melanina

1, CCK, amilina, pramlintida

leptina, além de análogos destes.

[00140] Um composto da invenção pode ainda ser usado em combinação com um agente anti-hipertensivo de um tipo conhecido incluindo, sem limitação, um inibidor da enzima

conversora	de	angiotensina, um bloqueador do	receptor	de
angiotensina	II, um diurético, um betabloqueador e	um
bloqueador	do	canal de cálcio.
[00141]	Um	composto da invenção ainda	pode	ser

adicionalmente usado em combinação com um agente antidislipidemia de tipo conhecido incluindo, sem limitação, uma estatina, um fibrato, uma niacina, um inibidor de PSCK9 (pró-proteina convertase subtilisina/quexina tipo 9) e um inibidor da absorção de colesterol.

[00142] Um composto da invenção também pode ser usado em combinação com um inibidor da bomba de prótons (ou seja, um agente farmacêutico que possui atividade farmacológica como um inibidor de limitação, um

H*/K⁺-ATPase) de tipo conhecido incluindo, sem agente do tipo de derivado de benzimidazol ou do tipo de derivado de imidazopiridina, por exemplo,

Omeprazol™,

Lansoprazol™,

Dexlansoprazol™, Esomeprazol™,

Pantoprazol™,

Rabeprazol™,

Zolpidem™,

Alpidem™, Saripidem™ ou Necopidem™.

[00143] Além disso, com relação inflamatório, um composto da invenção ao tratamento antipode ser benéfico se administrado em combinação com um agente anti-inflamatório de tipo conhecido, incluindo, sem limitação:

Esteróides e corticosteróides, por exemplo, beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, dexametasona e hidrocortisona;

50/192

Agentes anti-inflamatórios não esteroidais por exemplo, derivados do ácido propiônico (por exemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozin, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofênico e tioxaprofeno); derivados do ácido acético (por exemplo, indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindac, tiopinaco, tolmetina, zidometacina e zomepiraco); derivados do ácido fenâmico (por exemplo, ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico e ácido tolfenâmico); derivados do ácido bifenilcarboxilico (por exemplo, diflunisal e flufenisal); oxicans (por exemplo, isoxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxicam); salicilatos (por exemplo, ácido acetilsalicilico e sulfasalazina); e pirazolonas (por exemplo, apazona, bezpiperilon, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona e fenilbutazona);

Inibidores de COX II, por exemplo, rofecoxib e celecoxib; preparações de interferon beta (por exemplo, interferon beta-la ou interferon beta-lb);

e alguns outros compostos, por exemplo, ácido 5aminossalicilico e pró-fármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis deste.

[00144] Metformina demonstrou ter propriedades antiinf lamatórias (veja, por exemplo, Haffner e cols., Diabetes

54: 1.566-1.572 (2005)) e, dessa forma, também pode ser útil em combinação com compostos da invenção.

51/192

Λ. -

[00145] A dosagem para os parceiros de combinação 'Xv · xT· mencionados acima é normalmente 1/5 da menor dose normalmente recomendada até 1/1 da dose normalmente recomendada.

[00146] De preferência, os compostos da presente invenção e/ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção, opcionalmente em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, são administrados em conjunto com exercícios e/ou uma dieta.

[00147] Portanto, em outro aspecto, essa invenção está relacionada ao uso de um composto de acordo com a invenção em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais descritos nesse relatório descritivo anteriormente ou a seguir para o tratamento de doenças ou condições que podem ser afetadas ou que são mediadas pela inibição de grelina Oacil transferase (GOAT), em particular doenças ou condições como descritas nesse relatório descritivo anteriormente ou a seguir.

[00148] Ainda em outro aspecto, a presente invenção está relacionada a um método para o tratamento de uma doença ou condição mediada pela inibição de grelina O-acil transferase (GOAT) em um paciente, que inclui a etapa de administração ao paciente, preferivelmente um humano, que necessita desse tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais descritos nesse relatório descritivo anteriormente ou a seguir.

[0014 9] O uso do composto de acordo com a invenção em combinação com o agente terapêutico adicional pode ocorrer simultaneamente ou em tempos escalonados.

52/192 £ s

CL co Rub o %

[00150] 0 composto de acordo com a invenção, os (um ou ^f

mais) agentes terapêuticos adicionais podem, ambos, estar presentes juntos em uma formulação, por exemplo, um comprimido ou uma cápsula, ou separadamente em duas formulações idênticas ou diferentes, por denominado kit-de-partes.

[00151] Consequentemente, em outro invenção está relacionada a uma composição exemplo, como um aspecto, essa farmacêutica que compreende um composto de acordo com a invenção e um ou mais agentes terapêuticos adicionais descritos nesse relatório descritivo anteriormente ou a seguir, opcionalmente juntos com um ou mais carreadores e/ou diluentes inertes.

[00152] Outras características e vantagens da presente invenção ficarão evidentes a partir dos Exemplos mais detalhados seguintes que ilustram, como forma de exemplo, os princípios da invenção.

Exemplos [00153] Os exemplos seguintes servem para explicar ainda mais a invenção, sem restringi-la.

[00154] Os compostos descritivos nesse relatório a seguir foram caracterizados por meio de suas massas características após ionização em um espectrômetro de massa e/ou seus tempos de retenção em uma HPLC analítica.

Métodos de HPLC:

[00155] Método 1:

Coluna: Waters XBridge C18, 3 x 30 mm, 2,5 pm

Detecção: Agilent 1200 com Detector de DA e MS

Eluente A: Água (NH3 0,1%); Eluente B: Acetonitrila Gradiente:

Tempo (min.)

% Eluente B

Fluxo

Temp. [° C]

53/192

		[ml/min]
0, 00	3	2,2	60
0,20	3	2,2	60
1,20	100	2,2	60
1,25	100	3,0	60
1,40	100	3,0	60

[00156] Método 2:

Coluna: Waters SunFire, 3 x 30 mm, 2,5 pm

Detecção: Agilent 1200 com Detector de DA e MS

Eluente A: Água (ácido trifluoracético 0,1%); Eluente

B: Acetonitrila

Gradiente:

Tempo (min. )	% Eluente B	Fluxo [ml/min]	Temp. [°C]
0,00	3	2,2	60
0,20	3	2,2	60
1,20	100	2,2	60
1,25	100	3,0	60
1,40	100	3,0	60

[00157] Método 3:

Coluna: Waters SunFire C18, 3 x 30 mm, 2,5 pm

Detecção: Agilent 1200 ccm Detector de DA e MS

Eluente A: Água (ácido fórmico 0,1%); Eluente B:

Acetonitrila

Gradiente:

Tempo (min.)	% Eluente B	Fluxo [ml/min]	Temp. [°C]
0,00	3	2,2	60
0,20	3	2,2	60
1,20	100	2,2	60

54/192

1,25	100	3,0	60
1,40	100	3, 0	60

[00158] Método 4:

Coluna: Waters XBridge C18, 3 x 30 mm, 2,5 pm

Detecção: Agilent 1200 com Detector de DA e MS

Eluente A: Água (ácido fórmico 0,1%); Eluente B:

Acetonitrila

Gradiente:

Tempo (min.)	% Eluente B	Fluxo [ml/min]	Temp. [°C]
0, 00	3	2,2	60
0,20	3	2,2	60
1,20	100	2,2	60
1,25	100	3,0	60
1,40	100	3,0	60

[00159] Método 5:

Coluna: Waters XBridge C18, 3 x 30 mm, 2,5 pm

Detecção: Agilent 1100 com DAD, Autoamostrador CTC e

Detector de MS Waters

Eluente A: Água (NH^OH 0,1%); Eluente B: Acetonitrila

Gradiente:

Tempo (min.)	% Eluente B	Fluxo [ml/min]	Temp. [0 C]
0,00	2	2,0	60
1,20	100	2,0	60
1,40	100	2,0	60

[00160] Método 10:

Coluna: Waters XBridge C18, 3,0 x 30 mm, 2,5 pm

Detecção: Waters Acquity com 3100 MS

Eluente A: Água (NH4OH 0,1%); Eluente B: Acetonitrila

55/192

Gradiente :

Tempo (min.)	% Eluente B	Fluxo [ml/min]	Temp. [°C]
0, 00	5	1,5	60
1,30	99, 0	1,5	60
1,50	99, 0	1,5	60

[00161] Método 12:

Coluna: XBridge C18 3, 0 x 30 mm, 2,5 pm

Detecção: Agilent 1200 com Detector de DA e MS

Eluente A: Água (TFA 0,1%); Eluente B: Acetonitrila

Gradiente:

Tempo (min.)	% Eluente B	Fluxo [ml/min]	Temp. [°C]
0, 00	3	2,2	60
0,20	3	2,2	60
1,20	0	2,2	60
1,25	0	2,2	60
1,40	0	2,2	60

[00162] Método 13:

Coluna: Sunfire C18 3,0 x 30 mm, 2,5 pm

Detecção: Waters Acquity, Detector de QDa

Eluente A: Água (TFA 0,1%); Eluente B: Acetonitrila (TFA 0,08%)

Gradiente:

Tempo (min.)	% Eluente B	Fluxo [ml /min]	Temp. [°C]
0,00	5	1,5	40
1,30	100	1,5	40
1,50	100	1,5	40
1,60	5	1,5	40

56/192

Preparação dos compostos de partida:

[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-carboxilico

[00163] 4-Amino-l,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila (preparada de acordo com Chemistry of Heterocyclic Compounds (Nova York, NY, Estados Unidos), 1994, vol. 30, # 5, páginas 608-611) (1,00 g, 9,08 mmol) e acetoacetato de etila (1,15 ml, 9,08 mmol) são dissolvidos em 10 ml de tolueno. Cloreto de estanho (IV) (2,13 ml, 18,2 mmol) é adicionado e a mistura é agitada no refluxo por 30 minutos. A mistura é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é diluído com NaHCO3 (solução aquosa 50% saturada) e a fase aquosa é extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas são secas e concentradas sob pressão reduzida.

Rendimento: 2,47 g (98% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 223 [M+H] ⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,85 min.

B - 7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetanol

57/192

[00164] A reação é realizada sob uma atmosfera de argônio. Uma mistura de éster etílico de ácido 7-amino-5 metil-[ 1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-carboxílico A (1,00 g, 3,60 mmol) em 10 ml tolueno e 5 ml de tetrahidrofurano é resfriada até -78°C.

Hidreto de sódio bis(2-metóxietóxi)alumínio (65% em tolueno;

1,13 ml,

3,78 mmol) é adicionado. Permite-se que a mistura se aqueça até a temperatura ambiente. Após agitação de um dia para o outro em temperatura ambiente, mais hidreto de sódio bis(2-metóxietóxi)alumínio (65% em tolueno, 1,13 ml, 3,78 mmol) é adicionado. Após agitação por mais 1,5 hora, a mistura é diluída com tartrato de sódio-potássio (solução aquosa saturada) e extraída duas vezes com tetrahidrofurano/acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado por RP-HPLC (modificador: ácido trifluoracético).

Rendimento: 530 mg (81% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 181 [M+H]⁺

HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,24 min.

C - 6-Clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4b]piridin-7-ilamina

[00165] 7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4

b]piridin-6-ilmetanol B (30,0 mg, 0,17 mmol) é recolhido em

58/192

0,2 ml de N,N-dimetilformamida

Cloreto de tionila

0,33 mmol) é lentamente adicionada gota a gota. A mistura é agitada por 20 minutos em temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida.

Rendimento: 33,0 mg (100% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 195 [M+H]⁺, que corresponde a éter metilico análogo mediante adição de metanol para análise por HPLC

HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 0,28 min.

D - Hidrobrometo de 6- (bromometil) -5-metil[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

[00166] 7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4b]piridin-6-ilmetanol B (541 mg, 3,00 mmol) é dissolvido em 30 ml de diclorometano. Tribrometo de fósforo (0,10 ml, 1,05 mmol) é adicionado gota a gota e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 4 dias. O sólido é filtrado e lavado com diclorometano.

Rendimento: 850 mg (88% da teoria)

E - Acetato de 7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4b]piridin-6-ilmetila

[00167] 7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo [3,4b]piridin-6-ilmetanol B (25,0 g, 139 mmol) é suspenso em 160

59/192 agitada a 100°C ml de ácido acético concentrado e a mistura é por 1,5 hora. Terc-butil-metil-éter é adicionado em temperatura ambiente e a mistura é agitada por 1 hora.

sólido é filtrado e lavado com éter terc-butil-metilico.

sólido é seco a 50°C sob vácuo.

Rendimento: 23 g (75% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 223 [M+H] ⁺

HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,68 min.

F - Ácido 7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-

7-amino-5-metil[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-carboxilico A (5,00 g,

22,5 mmol) é dissolvido em 45 ml de tetrahidrof urano e hidróxido de sódio (1 M de solução aquosa) (34 ml, 34 mmol) é adicionado. A mistura é agitada por 18 horas em temperatura ambiente. Ácido clorídrico (4 M de solução aquosa) (8,4 ml, mmol) é lentamente adicionado e a mistura é concentrada sob pressão reduzida para gerar um resíduo sólido. Esse material sólido é filtrado, enxaguado com água, e seco sob pressão reduzida.

Rendimento: 3,40 g (78% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 195 [M+H] ⁺ HPLC (Método 12): Tempo de retenção = 0,20 min.

G - 6-Iodo-5-metil-[1,2,5] oxadiazolo [3,4-b]piridin-7ilamina

60/192 [00169] Ácido

b]piridina-6-carboxilico F (3,40 g, 17,5 mmol) é dissolvido em 40 ml de N,N-dimetilformamida, bicarbonato de sódio (1,77 g, 21,0 mmol) e N-iodossuccinimida (4,73 g, 21,0 mmol) são então sequencialmente adicionados. A mistura é agitada por 18 horas em temperatura ambiente e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é diluído com água e agitado por 10 minutos. A mistura é filtrada para coletar o material sólido, que é lavado com água e seco sob pressão reduzida.

Rendimento: 4,65 g (96% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 277 [M+Il]⁺ HPLC (Método 12): Tempo de retenção = 0,67 min.

2.1 - 2-Iodo-5-trifluormetil-isonicotonitrila

[00170] 2-Cloro-5-trifluormetil-isonicotonitrila (3,30 g, 16,0 mmol) é dissolvida em 20 ml de diclorometano e resfriada até 0°C. Ácido hidriódico (57% em água, 1,58 ml, 12,0 mmol) é adicionado e a mistura é agitada por 48 horas. A mistura é lavada com soluções aquosas 50% saturadas de carbonato de potássio e tiossulfato de sódio e depois lavada com solução aquosa concentrada de cloreto de sódio. A camada orgânica é seca, concentrada sob pressão reduzida e purificada por RP-HPLC.

Rendimento: 2,82 g (28% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 299 [M+H] ⁺ HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,01 min.

4.1 - 6-Iodo-nicotinonitrila

61/192

[00171] 2-Bromo-5-cianopiridina (adquirida de ApolloInter) (7,50 g, 41,0 mmol) é dissolvida em 75 ml de dioxano. Iodeto de cobre (I) (1,56 g, 8,20 mmol) e iodeto de sódio (15,4 g, 103 mmol) são adicionados e a mistura é agitada por 10 minutos. N,Ν'-Dimetiletilenodiamina (1,75 ml, 16,4 mmol) é adicionada e a mistura é agitada a 130°C por 18 horas. A mistura é extraída com solução 50% saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: ciclohexano/acetato de etila 110/0 -> 70/30).

Rendimento: 6,60 g (70% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI^-) : m/z = 231 [M+H]⁺ HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,62 min.

6.1 - 2-Iodo-5-trifluormetil-piridina

[00172] Analogamente ao exemplo 4.1, obtida partindo de

2-bromo-5-trifluormetí1-piridína (adquirida de

Rendimento: 93% da teoria

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 274

Aldrich).

[M+H]⁺

HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,03

9.1 - 5-Difluormetil-2-iodopiridina

62/192 co RuD o [00173] Analogamente ao exemplo 4.1, obtida partindo de

2-bromo-5-difluormetil-piridina (adquirida de Manchester).

Rendimento: 97% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-) : m/z = 256 [M+H]⁺

HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,91 min.

10.2 - Éster metilico de ácido (6-iodopiridin-3-il)-

acético
Ck		k
Ύ	0	r V Q	* Ύ	O
	A			JL /
	OH	OH		O
		10.1	10.2
[00174]	Preparado	como descrito em WO	2008/71646	página

91.

11.1 - 5-(1,1-Dxflúor-etil)-2-iodopiridina

[00175] Analogamente ao exemplo 4.1, obtida partindo de 2-bromo-5-(1,1-diflúor-etil)-piridina (adquirida de

Manchester).

Rendimento: 95% da teoria

Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 270 [M+H]⁺

HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,00 min.

[00176] Analogamente ao exemplo 4.1, obtida partindo de 2-bromo-5-flúor-piridina (adquirida de Aldrich).

Rendimento: 83% da teoria

HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,86 min.

63/192

13.1 - 2-Flúor-6-iodopiridina

[00177] Analogamente ao exemplo 4.1, obtida partindo de

2-bromo-6-flúor-piridina (adquirida de ABCR).

Rendimento: 85% da teoria

HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,90 min.

14.2 - 5-Difluormetoxi-2-iodopiridina

14.2

14.1 - 2-Bromo-5-difluormetoxi-piridina [00178] 6-Bromo-piridin-3-ol (adquirido de ABCR) (0,50 g, 2,87 mmol), cloro-diflúor-acetato de sódio (0,88 g, 5,75 mmol) e carbonato de potássio (0,50 g, 3,59 mmol) são dissolvidos em 5 ml de N,N-Dimetilformamida e agitados a 80°C por 18 horas. Água é adicionada e a mistura é extraída com éter dietilico duas vezes. A fase orgânica é seca e concentrada sob pressão reduzida. A mistura é purificada por cromatografia em sílica gel (eluente: ciclohexano/acetato de etila 5% -> 15%).

Rendimento: 0,23 g (35% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI) : m/z = 224, 226 [M+H] ⁺ HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,93 min.

14.2 - 5-Difluormetoxi-2-iodopiridina [00179] Analogamente ao exemplo 4.1, obtida partindo de 2-bromo-5-difluormetoxi-piridina 14.1.

Rendimento: 99% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-) : m/z = 272 [M+H]

HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 0,99 min.

64/192

15.2 - 2-Bromo-3-difluormetoxi-6-iodopiridina

15.1 - 2-Bromo-6-iodopiridin-3-ol [00180] 2-Bromo-piridin-3-ol (adquirido de

Aldrich) (1,00 g, 5,75 mmol) é dissolvido em 13 ml de água, carbonato de potássio (1,51 g, 10,9 mmol) é adicionado e a mistura é agitada até que se torne homogênea.

Iodo sólido (1,58 g,

6,21 mmol) é adicionado e a mistura é agitada a 100°C por 18 horas. A mistura é resfriada até temperatura ambiente, acidificada com ácido clorídrico (1 extraída com acetato de etila. As frações orgânicas são secas com sulfato de sódio e concentradas.

Rendimento: 82% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ): m/z = 299, 301 [M+H]⁺

HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,85 min.

15.2 - 2-Bromo-3-difluormetoxi-6-iodopiridina [00181] Analogamente ao intermediário 14.1, obtida partindo de 2-bromo-6-iodopiridin-3-ol 15.1 e cloro-diflúoracetato de sódio. Carbonato de césio é usado ao invés de carbonato de potássio.

Rendimento: 98% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-): m/z = 349, 351 [M+H]⁺

HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,04 min.

16.1 - 2-Iodo-6-metilsulfanil-piridina

[00182] Analogamente ao exemplo 4.1, obtida partindo de

65/192

2-bromo-6-(metiltio)piridina mistura de reação é agitada (solução 32% em água, 40 ml) &

<z» f^F,sOcO RuD •O (adquirida de Activate). A

110°C por 20 horas. Amônia então adicionada e a reação é derramada em água e extraída com diclorometano, seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida.

Rendimento: 92% da teoria

HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,08

19.2

- 3-Bromo-2-cloro-6-iodopiridina

H-N

19.1

- 5-Bromo-6-cloro-piridin-2-ilamina [00183] 6-Clorc-piridin-2-ilamina (adquirida de

Aldrich) (1,50 g, 11,7 mmol) é dissolvida em 15 ml de N,NDimetilformamida

2,5-diona (2,28 lentamente aquecida resfriada até 5°C. 1-Bromo-pirrolidina

12,8 mmol) é adicionada e a mistura é até a temperatura ambiente. A mistura é derramada sobre água gelada e o precipitado é coletado por filtração e seco sob vácuo.

Rendimento: 91% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-) : m/z = 207, 209 [M+H] ⁺

HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 0,87 min.

19.2 - 3-Bromo-2-cloro-6-iodopiridina [00184] 5-Bromo-6-cloro-piridin-2-ilamina 19.1 (2,00 g, 9,64 mmol) é dissolvida em 20 ml de tetrahidrofurano, iodeto de cobre (I) (2,75 g, 14,5 mmol) é adicionado e diiodometano (6,2 ml, 77,1 mmol) e nitrito de terc-butila (4,59 ml, 38,6 mmol) são adicionados. A mistura é agitada sob refluxo por 1 hora, e depois é resfriada até temperatura ambiente e concentrada. O resíduo é dissolvido em acetato de etila e

66/192 extraído solução orgânica com solução aquosa 10% de tiossulfato de sódio e aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase é lavada com salmoura, seca e concentrada sob pressão reduzida. A mistura é purificada por cromatografia em sílica gel (eluente: ciclohexano/acetato de etila 0% ->

Rendimento: 1,80 g (58% da teoria) Espectrometria de massa (ESI^-) : m/z = 318 [M+H]⁺ HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 1,00 min.

20.1 - 4-Cloro-2-iodo-5-trifluormetil-piridina

[00185] 2,4-dicloro-5-trifluormetil-piridina (adquirida de Manchester) (1,00 g, 4,63 mmol) é dissolvida em 6,0 ml de acetonitrila. Iodeto de sódio (694 mg, 4,63 mmol) e cloreto de acetila (329 μΐ, 4,63 mmol) são adicionados e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 3,5 horas. A mistura é diluída com acetato de etila, lavada com soluções 50% saturadas de bicarbonato de sódio e tiossulfato de sódio, seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por RP-HPLC preparativa (modificador: ácido trifluoracético) .

Rendimento: 220 mg (15% da teoria)

HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 1,02 min.

21.2 - 2,3-Dibromo-6-iodopiridina

21.1

21.2

67/192

21.1 [00186] 5,6-Dibromo-piridin-2-ilamina é preparada como descrito em WO 2005/100353 página 21.

21.2 - 2,3-Dibromo-6-iodopiridina [00187] Analogamente ao exemplo 19.2, obtida partindo de

5,6-dibromo-piridin-2-ilamina e nitrito de terc-butila.

Rendimento: 80% da teoria

22.2 - 3-Bromo-2-flúor-6-iodopiridina

22.1 - 5-Bromo-6-flúor-pxridin-2-ilamina [00188] Analogamente ao exemplo 19.1, obtida partindo de

6-flúor-piridin-2-ilamina (adquirida de Activate) e 1-bromo pirrolidina-2,5-diona.

Rendimento: 60% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-): m/z = 191, 193 [M+H] ⁺

HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 0,75 min.

22.2 - 3-Bromo-2-flúor-6-iodopxridxna [00189] Analogamente ao exemplo 19.2, obtida partindo de

5-bromo-6-flúor-piridin-2-ilamina 22.1 e nitrito de tercbutila .

Rendimento: 61% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-) : m/z = 301, 303 [M+H] ⁺

HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 0,96 min.

23.3 - 3-Bromo-2-difluormetoxi-6-xodopiridxna

23.1 23.2 23.3

23.1 - 6-Difluormetoxi-piridin-2-xlamxna

68/192 [00190] Analogamente ao intermediário partindo de 6-amino-piridin-2-ol (adquirido cloro-diflúor-acetato de sódio. Agitada por 18

14.1, obtida horas a 100°C, extraída com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio ao invés de éter dietilico.

A fase orgânica é lavada com salmoura, seca e concentrada.

Rendimento: 64% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-) : m/z = 161 [M+H] ⁺

HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 0,71 min.

23.2 - 5-Bromo-6-dif luormetoxi-piridin-2-ilamina [00191] Analogamente ao exemplo 19.1, obtida partindo de

6-difluormetoxi-piridin-2-ilamina 23.1 e 1-bromo- pirrolidina-2,5-diona.

Rendimento: 94% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-): m/z = 240, 242 [M+H]⁺

HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 0,89 min.

23.3 - 3-Bromo-2-difluormetoxi-6-iodopiridina [00192] Analogamente ao exemplo 19.2, obtida partindo de 5-bromo-6-difluormetoxi-piridin-2-ilamina 23.2 e nitrito de terc-butila.

Rendimento: 34% da teoria

HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 1,04 min.

24.3 - 2-Cloro-6-iodo-nicotinonitrila

24.1 - 6-Cloro-5-iodopiridin-2-ilamina [00193] Analogamente ao exemplo 19.1, obtida partindo de

6-cloro-piridin-2-ilamina (adquirida de Aldrich), adicionar

69/192

N-iodossuccinimida em temperatura ambiente (elevar temperatura até

80°C) e agitada por 15 minutos.

A mistura derramada sobre água gelada e o precipitado é filtrado seco sob vácuo.

Rendimento:

94% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-) : m/z = 255 [M+H] ⁺

HPLC (Método 12): Tempo de retenção = 0,82 min.

24.2 - 6-Amino-2-cloro-nicotinonitrila [00194] 6-Cloro-5-iodopiridin-2-ilamina 24.1 (4,00 g,

15,7 mmol) é dissolvido em 15 ml de N,N-dimetilformamida, cianeto de zinco (0,997 g, 8,50 mmol) é adicionado e a mistura é agitada vigorosamente durante depuração da mistura com um jato de argônio por 5 min.

(Tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0) (0,642 g, 0,701 mmol) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,784 g, 1,42 mmol) são adicionados e agitados por 10 minutos a 120°C. A mistura é extraída com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é filtrada sobre sílica gel e concentrada. A mistura é purificada por cromatografia em sílica gel (eluente: ciclohexano/acetato de etila 100/0 -> 50/50) .

Rendimento: 1,60 g (66% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 154 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,60 min

24.3 - 2-Cloro-6-iodo-nicotinonitrila [00195] Analogamente ao exemplo 19.2, obtida partindo de

6-Amino-2-cloro-nicotinonitrila 24.2 e nitrito de terc butila.

Rendimento: 60% da teoria

HPLC (Método 4): Tempo de retenção - 0,87 min.

70/192

25.3 - 3-Flúor-6-iodopiridina-2-carbonitrila

Z ^¾.

| hs Z5

Cu <o Rub

O

I

25.1 - 1-Óxido de 2-bromo-5-f lúor-piridina [00196] 2-Bromo-5-flúor-piridina (adquirida de Activate) (8,60 g, 48,9 mmol) é dissolvida em 75 ml de diclorometano, e depois resfriada até 0°C e anidrido trifluoracético (20,4 ml, 147 mmol) é adicionado. Peróxido de hidrogênio (solução aquosa 30%, 5,9 ml, 58,6 mmol) é adicionado gota a gota e a reação agitada por 18 horas em temperatura ambiente. A mistura é derramada cuidadosamente em uma solução aquosa saturada diluída de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é separada, seca e concentrada sob pressão reduzida.

Rendimento: 7,18 g (76% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 192, 194 [M+H]⁺ HPLC (Método 12): Tempo de retenção = 0,19 min

25.2 - 6-Bromo-3-f lúor-piridina-2-carbonitrila [00197] 1-Óxido de 2-bromo-5-flúor-piridina 25.1 (7,18 g, 37,4 mmol) e sulfato de dimetila (3,9 ml, 41,1 mmol) são agitados em temperatura ambiente por 72 h. O resíduo é dissolvido em 35 ml de água e resfriado até 0°C. A essa mistura de reação é adicionada uma solução preparada de cianeto de sódio (7,45 g, 146 mmol) em 35 ml de água e a mistura é agitada por 20 minutos a 0°C. 0 sólido é coletado por filtração e seco sob pressão reduzida.

Rendimento: 6,38 g (85% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 200, 202 [M+H] ⁺ HPLC (Método 12): Tempo de retenção = 0,79 min

71/192	o,· o Rut» J2 Ί)
25.3 - 3-Flúor-6-iodopiridina-2-carbonitrila
[00198] Analogamente ao exemplo 4.1, obtida partindo	de

6-Bromo-3-flúor-piridina-2-carbonitrila 25.2.

Rendimento: 74% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-) : m/z = 248 [M+H]⁺

HPLC (Método 12): Tempo de retenção = 0,83 min.

26.1 - 2-Iodo-4-trifluormetil-piridina

[00199] Analogamente

20.1, obtida partindo de 2-bromo-4-trifluormetil-piridina (adquirida de

Activate), cloreto de acetila e iodeto de sódio.

Rendimento: 99% da teoria

27.1 - 5-Bromo-2-iodo-isonicotinonitrila

N N [00200] Analogamente ao intermediário 20.1, obtida partindo de 5-bromo-2-cloro-isonicotinonitrila (adquirida de Apollo), cloreto de acetila e iodeto de sódio.

Rendimento: 86% da teoria

HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,99 min.

28.1 - 2-Iodo-isonicotinonitrila

i

[00201] Analogamente ao intermediário 20.1, obtida

Activate), cloreto de acetila e iodeto de sódio.

partindo de 2-bromo-isonicotinonitrila (adquirida de

72/192

Rendimento: 87% da teoria

29.2 -	2-Iodo-	isonicotinamida
K
Ύ		π Ί	, Ίί
IL	T	I		T
HO'		CI^O	H,N‘
		29.1		29.2
29.1 -	Cloreto	de 2-iodo-isonicotinoila

[00202] A uma solução de ácido 2-iodoisonicotinico (adquirido de Adesis) (0,750 g, 3,01 mmol) dissolvido em 10 ml de diclorometano é adicionado cloreto de oxalila (0,284 ml, 3,31 mmol). A mistura é agitada em temperatura ambiente por 18 horas e usada como tal para a etapa seguinte.

Rendimento: 0,80 g (99% da teoria)

29.2 - 2-Iodo-isonicotinamida [00203] À solução de reação bruta contendo cloreto de 2iodo-isonicotinoila 29.1 (0,800 g, 2,99 mmol) em 10 ml de diclorometano é adicionada solução de amônia (solução aquosa 32%, 1,59 g, 29,9 mmol), agitada por 30 minutos e concentrada sob pressão reduzida.

Rendimento: 0,49 g (65% da teoria)

32.2 - 5-Bromo-2-iodo-4-trifluormetil-piridina

32.2

32.1 - 5-Bromo-4-trif luormetil-piridin-2-ilamina [00204] Analogamente ao exemplo 19.1, obtida partindo de

4-trifluormetil-piridin-2-ilamina (adquirida de Manchester)

73/192

e l-bromo-pirrolidina-2,5-diona.

A mistura é derramada água, extraída com acetato de etila e lavada com uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é seca e concentrada sob pressão reduzida.

Rendimento: 1,43 g (96% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI) : m/z = 240, 242 [M+H]⁺

32.2 - 5-Bromo-2-iodo-4-trifluormetil-piridina [00205] Analogamente ao exemplo 19.2, obtida partindo de

5-bromo-4-trifluormetil-piridin-2-ilamina 32.1 e nitrito de terc-butila.

Rendimento: 60% da teoria

33.3 - 6-Iodo-3-trifluormetoxi-piridina-2-carbonitrila

33.1 2-bromo-5- (trif luormetoxi) piridin-l-io-l-olato [00206] 2-Bromo-5-(trifluormetoxi)piridina (Manchester) comercialmente disponível é dissolvida em 20 ml de diclorometano e resfriada até 0°C. Anidrido de ácido trifluoracético (2,26 ml, 16,1 mmol) e peróxido de hidrogênio (35% solução em água, 0,941 ml, 10,7 mmol) são adicionados e a mistura é agitada por 18 horas. A mistura de reação é lentamente derramada em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas e concentradas sob pressão reduzida.

Rendimento: 1,40 g (100% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI‘) : m/z = 257, 259 [M+H]⁺

HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,728 min.

74/192

[00207] 2-bromo-5-(trifluormetoxi) piridín-l-io-l-olato

33.1 (1,40 g, 5,43 mmol) é dissolvido em 10 ml de acetonitrila. Trietilamina (1,14 ml, 8,1 mmol) e cianeto de trimetilsilila (1,46 ml, 10,8 mmol) são adicionados e a mistura é agitada a 80°C por 40 horas. A mistura é diluída com acetato de etila, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em sílica gel (usando um gradiente de solvente de ciclohexano/acetato de etila de 100/0 a 80/20) .

Rendimento: 0,80 g (55% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI^-): m/z = 266, 268 [M+H] ⁺

HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 1,03 min.

33.3 - 6-Iodo-3-trifluormetoxi-piridina-2-carbonitrila [00208] Analogamente ao exemplo 4.1, obtida partindo de 6-bromo-3-trifluormetoxi-piridina-2-carbonitrila 33.2 e agitada a 110°C por 20 horas. Amônia (solução 32%, 40 ml) é adicionada e a reação é derramada em água e extraída com diclorometano, seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida.

Rendimento: 94% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-): m/z = 315 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,99 min.

34.1 - 2-Iodo-4-trifluormetil-pirimidina

[00209] Analogamente ao exemplo 46.3, obtida partindo de

2-bromo-4-trifluormetil-pirimidina (adquirida de Activate) ζ

Ο

75/192 _λ^^&!πλ'

dissolvida em dioxano (5 ml) e agitada por 3 horas a 50°C.

A mistura é então extraída com acetato de etila e lavada com uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. As fases orgânicas são lavadas com uma solução aquosa a 20% de tiossulfato de sódio e uma solução aquosa 50% saturada de cloreto de sódio. As fases orgânicas são secas e concentradas.

Rendimento: 96% da teoria

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,90 min.

35.1 - 2-Iodo-5-(trifluormetil) pirimidina [00210] Analogamente ao exemplo 46.3, é, obtida partindo de 2-cloro-5-(trifluormetil)pirimidina (adquirida de Manchester), iodeto de sódio e ácido hidriódico (solução aquosa 57%) . A mistura é dissolvida em dioxano (30 ml) , agitada por 1 hora a 80°C, resfriada até temperatura ambiente e extraída com acetato de etila e lavada com uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. As fases orgânicas são lavadas com uma solução aquosa a 20% de tiossulfato de sódio e uma solução aquosa 50% saturada de cloreto de sódio. As fases orgânicas são secas e concentradas.

Rendimento: 100% da teoria

36.1 - 6-Iodo-4-(trifluormetil)piridina-2-carbonitrila

Cl

76/192 [00211] Analogamente ao intermediário 20.1, obtida '^CA/' partindo de

6-cloro-4-(trifluormetil)piridina-2carbonitrila (adquirida de Arkpharma), cloreto de acetila e iodeto de sódio. A mistura é agitada a 50°C por 18 horas. A mistura é derramada em uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano. A fase orgânica é seca e concentrada. 0 resíduo é purificado por cromatografia instantânea em coluna de sílica gel (usando um gradiente de solvente de ciclohexano/acetato de etila de 100/0 a 90/10).

Rendimento: 66% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-): m/z = 299 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,98 min.

37.3 - 3-(dif luormetil)-6-iodopiridina-2-carbonitrila

37.1 - 2-bromo-5-(dif luormetil)piridin-l-io-l-olato [00212] Analogamente ao exemplo 33.1, obtido partindo de 2-bromo-5-difluormetil-piridina (adquirida de Manchester).

Rendimento: 79% da teoria

37.2 - 6-bromo-3- (difluormetil)piridina-2-carbonitrila [00213] A uma solução de 2-bromo-5(difluormetil)piridín-l-ío-l-olato 37.1 (10,0 g, 44,6 mmol) em 10 ml de acetonitrila são adicionados trietilamina (9,4 ml, 67,0 mmol) e cianeto de trimetilsilila (12,0 ml, 89,3 mmol). A mistura é agitada a 80°C por 18 horas, sílica gel é adicionada e o solvente é concentrado sob pressão reduzida. A mistura é purificada por cromatografia em sílica gel (eluente: ciclohexano/acetato de etila 100/0 -> 75/25).

77/192

Rendimento: 6,3 g (61% da teoria)

37.3 - 3- (difluormetil) -6-iodopiridina-2-carbonitrila [00214] Analogamente ao intermediário 20.1, obtida partindo de 6-bromo-3-(difluormetil) piridina-2-carbonitrila 37.2, cloreto de acetila e iodeto de sódio. A mistura é agitada a 50°C por 30 minutos. Acetato de etila é adicionado e a mistura é lavada com uma solução aquosa 50% concentrada de bicarbonato de sódio, uma solução aquosa a 20% de tiossulfato de sódio e salmoura. A fase orgânica é seca e concentrada.

Rendimento: 95% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-) : m/z = 280 [M+H] ⁺

38.1 - 4-Cloro-6-iodopiridina-2-carbonitrila

[00215] Analogamente ao exemplo 4.1, obtida partindo de

6-bromo-4-cloropiridina-2-carbonitrila (adquirida de

Enamine) e agitada a 110°C por 20 horas. Amônia (32% em água, ml) é adicionada e a reação é diluída com água. A fase aquosa é extraída com diclorometano, seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida.

Rendimento: 95% da teoria

39.1 - 5-Ciclopropil-2-iodopiridina

[00216] 2-Bromo-5-ciclopropilpíridina (adquirida de

Combi-Phos) (500 mg, 2,52 mmol) é dissolvida em 5 ml de

dioxano. Iodeto de cobre (I) (96,2 mg, 0,50 mmol), iodeto de

78/192

mg, 1,01 mmol) são adicionados e a mistura é agitada a 130°C por 2 horas. Acetato de etila é adicionado e a mistura é lavada com solução aquosa 50% concentrada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é seca e concentrada sob pressão reduzida.

Rendimento: 541 mg (87% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 245 [M+H] ⁺

HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 0,97 min.

40.2 - 5-Ciclopropil-2-iodopiridina-4-carbonitrila

40.1 - 2-Cloro-5-ciclopropilpiridina-4-carbonitrila [00217] Sob uma atmosfera de argônio, 5-bromo-2 cloropiridina-4-carbonitrila (adquirida de Apollo) (100 mg,

0,46 mmol) é dissolvida em 2,5 ml de tetrahidrofurano. 1,1'Bis-(difenilfosfino)-ferrocenodicloropaládio (II) (110 mg, 0,15 mmol) e brometo de ciclopropil-zinco (4,6 ml, 2,30 mmol) são adicionados e a mistura é agitada a 50°C por 18 horas. A reação é extinta com solução de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano. A fase orgânica é seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea em coluna de sílica gel (usando um gradiente de solvente de éter de petróleo/acetato de etila de 99/1 a 62/38) .

Rendimento: 35 mg (43% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 179 [M + H] ⁺ HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 0,97 min.

79/192

40.2 - 5-Ciclopropil-2-iodopiridina-4-carbonitrila [00218] Analogamente ao intermediário 20.1, obtida partindo de 2-cloro-5-ciclopropilpiridina-4-carbonitrila

40.1, iodeto de sódio e cloreto de acetila. A mistura é agitada a 80°C por 4 horas. Acetato de etila é adicionado e a mistura é lavada com uma solução aquosa 50% concentrada de bicarbonato de sódio e solução aquosa 20% de tiossulfato de sódio e lavada com salmoura. A fase orgânica é seca e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado por

RP-HPLC (modificador: ácido fórmico).

Rendimento: 64% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-): m/z = 270 [M+H]⁺

HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 0,999 min.

41.2 - 5-Ciclopropoxi-2-iodopiridina

41.1 - 5-Ciclopropoxi-2-cloropiridina foi preparada como descrito em WO 2014/114578 página 99 e 101

41.2 - 5-Ciclopropoxi-2-iodopiridina [00219] Analogamente ao intermediário 20.1, obtida partindo de 2-cloro-5-ciclopropoxi-piridina 41.1, iodeto de sódio e cloreto de acetila em acetonitrila. A mistura é agitada a 80°C por 2 dias. Acetato de etila é adicionado e a mistura é lavada com uma solução aquosa 50% concentrada de bicarbonato de sódio, uma solução aquosa 10% de tiossulfato de sódio e salmoura. A fase orgânica é seca e concentrada. 0 resíduo é purificado por RP-HPLC (modificador: ácido fórmico).

Rendimento: 8% da teoria

80/192

Espectrometria de massa (ESI^-): m/z = 261 [M+H]⁺

HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 0,99 min.

42.2 - 3-Ciclopropil-6-iodopiridina-2-carbonitrila

42.1 - 6-Cloro-3-ciclopropilpiridina-2-carbonitrila [00220] Analogamente ao exemplo 40.1, obtida partindo de 3-bromo-6-cloro-piridina-2-carbonitrila (de Aldrich).

Rendimento: 1,44 g (87% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 179 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,98 min.

42.2 - 3-Ciclopropil-6-iodopiridina-2-carbonitrila [00221] Analogamente ao intermediário 20.1, obtida partindo de 6-cloro-3-ciclopropilpiridina-2-carbonitrila 42.1, iodeto de sódio e cloreto de acetila em acetonitrila. A mistura é agitada a 80°C por 2 dias. Acetato de etila é adicionado e a mistura é lavada com uma solução aquosa 50% concentrada de bicarbonato de sódio, uma solução aquosa 10% de tiossulfato de sódio e salmoura. A fase orgânica é seca e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel (usando um gradiente de solvente de ciclohexano/acetato de etila de 94/6 a 84/16).

Rendimento: 29% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-): m/z = 270 [M+H]⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,99 min.

43.3 - 2-Ciclopropil-6-iodopiridina-3-carbonitrila

43.1

43.2

43.3

81/192

43.1 - 6-Cloro-2-iodopiridina-3-carbonitrila preparada como descrito em US 2016/0075704 parágrafo 287289.

43.2 - 6-Cloro-2-ciclopropilpiridina-3-carbonitrila [00222] Analogamente ao exemplo 40.1, obtida partindo de 6-cloro-2-iodopiridina-3-carbonitrila 43.1.

Rendimento: 926 mg (69% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 179 [M+H]⁺ HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 1,04 min.

43.3 - 2-Ciclopropil-6-iodopiridina-3-carbonitrila [00223] Analogamente ao intermediário 20.1, obtida partindo de 6-cloro-2-ciclopropilpiridina-3-carbonitrila 43.2, iodeto de sódio e cloreto de acetila em acetonitrila. A mistura é agitada a 80°C por 2 dias. Acetato de etila é adicionado e a mistura é lavada com uma solução aquosa 50% concentrada de bicarbonato de sódio, uma solução 10% de tiossulfato de sódio e salmoura. A fase orgânica é seca e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel (usando um gradiente de solvente de éter de petróleo/diclorometano de 92/8 a 53/47) .

Rendimento: 118 mg (9% da teoria) Espectrometria de massa (ESI^-) : m/z = 270 [M+H] ⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 1,06 min.

44.1 - 2-Iodo-5-metilsulfanil-piridina

[00224] Analogamente ao exemplo 4.1, obtida partindo de 2-bromo-5-(metiltio)piridina (de Chembridge). A mistura de reação é agitada a 110°C por 20 horas. Amônia (solução 32%, 40 ml) é adicionada, a reação é derramada em água e extraída

82/192 com diclorometano. A fase orgânica é seca e concent

pressão reduzida.

Rendimento: 97% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-) : m/z

252 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção =

0,93 min.

45.2 (E) -N' - (5-ciano-2-iodopirimidin-4-il) -N,Ndime tilme tanimidamida

45.1 - 4-Amino-2-iodopirimidina-5-carbonitrila [00225] 4-Amino-2-cloropirimidina-5-carbonitrila (de

Alfa) (0,80 g, 5,18 mmol) é dissolvida em 8 ml de acetonitrila. Iodotrimetilsilano (0,7 ml, 5,18 mmol) é adicionado e a mistura é agitada a 80°C por 4 horas. Acetato de etila é adicionado e a mistura é lavada com uma solução aquosa concentrada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é seca e concentrada sob pressão reduzida.

Rendimento: 1,0 g (81% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 247 [M+H] ⁺

45.2 - (E)-N'-(5-ciano-2-iodopirimidin-4-il)-N,Ndimetilmetanimidamida [00226] Analogamente ao exemplo 164.1, obtida partindo de 4-amino-2-iodopirimidina-5-carbonitrila 45.1. A mistura é agitada por 2 horas. Acetato de etila é adicionado e a mistura é lavada com uma solução aquosa 50% concentrada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é seca e concentrada sob pressão reduzida.

Rendimento: 490 mg (80% da teoria)

83/192

46.3 - 2-Iodo-5-(trifluormetil) pirimidin-4-amina

46.1 - 2-Cloro-5-(trifluormetil) pirimidin-4-amina [00227] 2,4-Dicloro-5-(trifluormetil)pirimidina (de

Tosch) (40,0 g, 184 mmol) é dissolvida em 300 ml de tetrahidrofurano e a mistura é resfriada até 0°C. Amônia (32% em água; 30,0 ml, 496 mmol) é adicionada gota a gota e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Acetato de etila é adicionado e a mistura de reação é lavada com a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em sílica gel (usando um gradiente de solvente de ciclohexano/acetato de etila de 100/0 a 50/50).

Rendimento: 17,6 g (48% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 198 [M+H]⁺

HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 0,69 min.

46.2 - 4-Cloro-5-(trifluormetil) pirimidin-2-amina [00228] Obtida como um produto colateral usando 2,4dicloro-5-(trifluormetil)pirimidina e amônia.

Rendimento: 18,6 g (48% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 198 [M+H] ⁺

HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 0,81 min.

46.3 - 2-Iodo-5-(trifluormetil)pirimidin-4-amina [00229] 2-Cloro-5-(trifluormetil)pirimidin-4-amina 46.1 (3,00 g, 15,2 mmol) e iodeto de sódio (6,83 g, 45,6 mmol)

84/192 são suspensos em 30 ml de dioxano. Ácido hidriódico (solução

aquosa 57%; 1,76 ml, 15,2 mmol) é adicionado e a mistura é agitada a 50°C por 30 minutos. Solução aquosa saturada de bicarbonato de por filtração.

sódio é adicionada e o precipitado é coletado

O sólido é purificado por cromatografia em sílica gel (usando um gradiente de solvente de ciclohexano/acetato de etila de 100/0 a 80/20).

Rendimento: 1,90 g (43% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI-) : m/z = 290 [M+H]

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,75 min.

50.1 - 4-Cloro-2-iodo-5-(trifluormetil)pirimidina [00230] 4-Cloro-5-(trifluormetil) pirímidin-2-amina 46.2 (5,00 g, 25,31 mmol) é dissolvida em 5 ml de acetonitrila.

Diiodometano (20,0 ml, 248,3 mmol) e nitrito de terc-butila (6,02 ml, 50,62 mmol) são adicionados e a mistura é agitada a 70°C por 2 horas. A mistura é concentrada sob pressão reduzida, o resíduo é dissolvido em acetato de etila e lavado com uma solução aquosa 10% de tiossulfato de sódio e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio.

A fase orgânica é lavada com salmoura, seca, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em sílica gel (usando um gradiente de solvente de ciclohexano/acetato de etila de

100/0 a 80/20).

Rendimento: 3,74 g (48% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 308 [M+H]

HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 0,98 min.

47.1 - 3-Cloro-6-iodopiridina-2-carbonitrila

I

[00231] Analogamente ao intermediário 20.1, obtida

85/192

partindo de 6-bromo-3-cloro-2-cianopiridina (de

Matrix) iodeto de sódio e cloreto de acetila em acetonitrila, agitada horas a 50°C e resfriada, extraída com acetato de etila e lavada com uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. As fases orgânicas são extraídas com uma solução aquosa a 20% de tiossulfato de sódio e uma solução aquosa 50% saturada de cloreto de sódio. As fases orgânicas são secas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por RP-HPLC (modificador: ácido trifluoracético).

Rendimento: 45% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-): m/z = 265 [M+H]⁺

HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 0,98 min.

6-Iodo-3-(trifluormetil) piridina-2-carbonitrila

6-cloro-3-(trifluormetil)piridina-2-carbonitrila foi preparada como descrito em US 2008/275057, página 81.

48.3 - 6-Iodo-3-(trifluormetil)piridina-2-carbonitrila [00232] Analogamente ao intermediário 20.1, obtida partindo de 6-cloro-3-(trifluormetil)piridina-2carbonitrila 48.2, cloreto de acetila e iodeto de sódio. A mistura é agitada a 50°C por 3 dias. Éter dietílico é adicionado e a mistura é lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. As fases orgânicas são secas e concentradas sob pressão reduzida.

Rendimento: 59% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-): m/z = 299 [M+H]⁺

86/192

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,97 min.

51.1 - 2-Iodopirimidina-4-carbonitrila

[00233] Analogamente ao exemplo 46.3, obtida partindo de 2-cloropirimidina-4-carbonitrila (de Activate), iodeto de sódio e ácido hidriódico (solução aquosa 57%). A mistura é dissolvida em dioxano (15 ml) e agitada por 1,5 hora a 100°C. A mistura é resfriada até temperatura ambiente, extraída com acetato de etila e lavada com uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. As fases orgânicas são lavadas uma solução aquosa a 20% de tiossulfato de sódio e uma solução aquosa 50% saturada de cloreto de sódio. As fases orgânicas são secas e concentradas. 0 resíduo é purificado por cromatografia instantânea em coluna de sílica gel (usando um gradiente de solvente de ciclohexano/acetato de etila de 100/0 a 80/20).

Rendimento: 72% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-) : m/z = 231 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,58 min.

ci

Y= N, CH

Exemplo 1

6-(5-Metóxi-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

1.1

Ex. 1

/y ¹ * mmol)

87/192

1.1 - Cloreto de (5-metoxipiridin-2-il)magnésio [00234] 2-Iodo-5-metoxipiridina (0,50 g, 2,13 comercialmente disponível (de Activate) é dissolvida em 3,0 ml de tetrahidrofurano e a mistura é resfriada até -40°C. Complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de 1,3 M, 1,64 ml, 2,13 mmol) é adicionado a -40°C e a mistura é agitada por 30 minutos. A mistura bruta é mantida a -40°C e usada diretamente para a etapa seguinte.

Etapa final (exemplo 1) [00235] Ao cloreto de (5-metoxipiridin-2-il)magnésio 1.1 (350 mg, 2,08 mmol) a -40°C é adicionado complexo de cianeto de cobre (I)/di(cloreto de lítio) (1 mol/1 em tetrahidrofurano, 0,18 ml, 0,18 mmol) e a mistura de reação é agitada por 5 minutos a -40°C. 6-Clorometil-5-metil[ 1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina C (110 mg, 0,44 mmol) em 1,0 ml de tetrahidrofurano é lentamente adicionada e a mistura é agitada a -40°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é diluída com metanol, concentrada sob pressão reduzida e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 38 mg (32% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 272 [M+H]⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,80 min.

Exemplo 2

2-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-5-trifluormetil-isonicotinonitrila

2.1

2.2

Ex. 2

88/192

[00236] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de 2-iodo-5-(trifluormetil)piridina-4-carbonitrila 2.1 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de 1,3 M) a -62°C.

Etapa final (exemplo 2) [00237] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7ilamina C com [cloreto de 4-ciano-5-(trifluormetil)-2píridil]-magnésio 2.2 a -65°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é extinta com metanol. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é dividido entre diclorometano e água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo é purificado por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amcnio).

Rendimento: 4% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 335 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,87 min.

Exemplo 3

6-(6-Cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]

3.1

Ex. 3

3.1 - Cloreto de (6-cloro-2-piridí1)-magnésio [00238] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de

2-cloro-6-iodopiridina (de Anichem) e complexo de cloreto de

89/192

isopropilmagnésio/cloreto de lítio (1,3 M solução tetrahidrofurano) a -45°C.

Etapa final (exemplo 3) [00239] Obtida analogamente ao exemplo 1 por reação 6-clorometí1-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7ilamina C com cloreto de (6-cloro-2-piridil)-magnésio 3.1 a -45°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é diluída com metanol, concentrada sob pressão reduzida e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 33% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 276 [M+H] ⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,86 min.

Exemplo 4

6- (7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-nicotinonitrila

4.2 - Cloreto de (5-ciano-2-piridil)-magnésio [00240] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de 6-iodo-nicotinonitrila 4.1 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de 1,3 M) a 60°C.

Etapa final (exemplo 4) [00241] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de 6-clorometi1-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7ilamina C com cloreto de (5-ciano-2-piridil)-magnésio 4.2 a -65°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a

90/192

mistura de reação é dividida entre com acetato de etila

uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas, concentradas e purificadas por cromatografia em sílica gel (eluente: ciclohexano/acetato de etila 0% -> 65%). O produto é recristalizado de acetato de etila.

Rendimento: 20% da teoria

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 267 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,73 min.

Exemplo 5

6-(5-Bromo-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

5.1 - Cloreto de (5-bromo-2-piridil)-magnésio [00242] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de

5- Bromo-2-iodopiridina (de ABCR) e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de 1,3 M) a 60°C.

Etapa final (exemplo 5) [00243] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de

6- clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7ilamina C com cloreto de (5-bromo-2-piridil)-magnésio 5.1 a -65°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é dividida entre com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato

91/192 de etila. A fase orgânica é seca concentrada

por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio) .

Rendimento: 54% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 320, 322 [M+H]⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,84 min.

Exemplo 6

5-Metil-6-(5-trifluormetil-piridin-2-ilmetil)-[1,2,5] oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

6.2 - Cloreto de [5-(trifluormetil)-2-piridil]-magnésio [00244] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de 2-Iodo-5-trifluormetil-piridina 6.1 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de litio (solução de 1,3 M) a 60°C.

Etapa final (exemplo 6) [00245] Obtido analogamente ao exemplo 1 partindo de 6clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3, 4-b]piridin-7ilamina C e cloreto de [5-(trifluormetil)-2-piridil]magnésio 6.2. Quando é observada conversão completa por HPLCMS, a mistura de reação é dividida entre com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca, concentrada e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 49% da teoria

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 310 [M+H] ⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,88 min.

uina¹ /}

92/192

Exemplo 7

6- (6-Bromo-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

7.1 Ex. 7

7.1 - Cloreto de (6-bromo-2-piridil)-magnésio [00246] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo 2,6-Dibromo-piridina (de Aldrich) e complexo de cloreto isopropilmagnésio/cloreto de litio (solução de 1,3 M) a 60°C.

Etapa final (exemplo 7) [00247] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7ilamina C com cloreto de (6-bromo-2-piridil)-magnésio 7.1 a -25°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é dividida entre com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca, concentrada e purificada por RP-HPLC (modificador: ácido trifluoracético) .

Rendimento: 49% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 320, 322 [M+H] ⁺ HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,87 min.

Exemplo 8

6-(5-Cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

93/192

8.1 - Cloreto de (5-cloro-2-piridil)-magnésio [00248] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de 5-Cloro-2-iodopiridina (de Activate) e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de 1,3 M) a -60°C.

Etapa final (exemplo 8) [00249] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7ilamina C com cloreto de (5-cloro-2-piridil)-magnésio 8.1 a -25°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é dividida entre com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca, concentrada e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 59% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 276 [M+H] ⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,62 min.

Exemplo 9

6-(5-Difluormetil-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

9.2 - Cloreto de [5-(difluormetil)-2-piridil]-magnésio [00250] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de 5-difluormetil-2-iodopiridina 9.1 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de 1,3 M) a 60°C.

94/192

Etapa final (exemplo 9) [00251] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7ilamina C com cloreto de [5-(difluormetil)-2-piridil]magnésio 9.2 a -25°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é dividida entre com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca, concentrada e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 40% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 292 [M+H]⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção - 0,78 min.

Exemplo 10

Éster metilico de ácido [6-(7-amino-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-piridin-3-il]acético

NH.

10.3 - Cloreto de [5-(2-metóxi-2-oxo-etil)-2-piridil]magnésio [00252] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de éster metilico de ácido (6-iodo-piridin-3-il)acético 10.2 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de 1,3 M) a -60°C.

Etapa final (exemplo 10) [00253] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7ilamina C com cloreto de [5-(2-metóxi-2-oxo-etil)-2-

95/192 piridil]-magnésio 10.3 a -25°C

Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é dividida entre com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca, concentrada e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 28% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 314 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,76 min.

Exemplo 11

6- [5- (1,1-diflúor-etil) -piridin-2-ilmetil] -5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

CIMg

Cloreto de [5-(1,1-difluoretil)-2-piridil]magnésio [00254] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de

5- (1,1-díflúor-etil)-2-iodopíridina 11.1 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de

1,3 M) a -60°C.

Etapa final (exemplo 11) [00255] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de

6- clorometil-5-metí1-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7 ilamina C com cloreto de [5-(1,1-difluoretil)-2-piridil]magnésio 11.2 a -25°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é dividida entre com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de

96/192

sódio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca, concentrada e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 44% da teoria

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 306 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,85 min.

Exemplo 12

6-(5-Flúor-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

12.1 12.2

12.2 - Cloreto de (5-flúor-2-piridil)-magnésio [00256] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de 5-flúor-2-iodopiridina 12.1 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de 1,3 M) a 60°C.

Etapa final (exemplo 12) [00257] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7ilamína C com cloreto de (5-flúor-2-piridil)-magnésio 12.2 a -65°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é diluída com metanol, concentrada sob pressão reduzida e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 19% da teoria

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 260 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,76 min.

Exemplo 13

97/192

6- (6-Flúor-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5]

13.1

13.2

Ex. 13

13.2 - Cloreto de (6-flúor-2-piridil)-magnésio [00258] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de

2-flúor-6-iodopiridina 13.1 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de litio (solução de 1,3 M) a

60°C.

Etapa final (exemplo 13) [00259] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7ilamina C com cloreto de (6-flúor-2-piridil)-magnésio 13.2 a -65°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é diluída com metanol, concentrada sob pressão reduzida e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 8% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 260 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,78 min.

Exemplo 14

6- (5-Difluormetoxi-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

14.3

F

14.3

Cloreto de [5-(difluormetoxi)-2-piridil]-

98/192 magnésio [00260] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de

5-difluormetoxi-2-iodopiridina 14.2 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de 1,3 M) a

45°C.

Etapa final (exemplo 14) [00261] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de 6-clorometí1-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3, 4-b]piridin-7ilamina C com cloreto de [5-(difluormetoxi)-2-piridil]magnésio 14.3 a 65°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é dividida entre com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca, concentrada e purificada por RP-HPLC (modificador: ácido trifluoracético).

Rendimento: 7% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 308 [M+H]⁺

HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 0,76 min.

Exemplo 15

6-(6-Bromo-5-difluormetoxi-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

15.3

15.3 - Cloreto de [6-bromo-5-(difluormetoxi)-2- piridil]-magnésio [00262] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de

2-bromo-3-difluormetoxi-6-iodopiridina 15.2 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de

99/192

1,3 M) a 65°C.

Etapa final (exemplo 15) [00263] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de

6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7ilamina C com cloreto de [6-bromo-5-(difluormetoxi)-2 piridil]-magnésio 15.3 a -65°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é dividida entre com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca, concentrada e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 74% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) :

m/z = 386, 388 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,91 min.

Exemplo 16

5-Metil-6-(6-metilsulfanil-piridin-2-ilmetil)- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

I

16.2 - Cloreto de (6-metilsulfanil-2-piridil)-magnésio [00264] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de 2-íodo-6-metilsulfaní1-piridina 16.1 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de 1,3 M) a -60°C.

Etapa final (exemplo 16) [00265] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-

100/192 ilamina C com cloreto de (6-metilsulfanil-2-piridil) magnésio 16.2 a 65°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é diluída com metanol, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em sílica gel (eluente: ciclohexano/acetato de etila 100/0 -> 20/80).

Rendimento: 29% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 288 [M+H] ⁺

HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,90 min.

Exemplo 17

5-Metil-6- (5-trif luormetoxi-piridin-2-ilmetil) -[1,2,5]

oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

17.1 -

magnésio [00266] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de

5- difluormetoxi-2-iodopiridina (de GainBiotech) e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de

1,3 M) a -55°C.

Etapa final (exemplo 17) [00267] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de

6- clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo [3,4-b]piridin-7- ilamina C com cloreto de [5-(trifluormetoxi)-2-piridil]magnésio 17.1 a 65°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é diluída com metanol. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é dividido entre diclorometano e água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O

101/192 resíduo é purificado por RP-HPLC (modificador hidróxido

amônio).

Rendimento: 26% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 326 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,89 min.

Exemplo 18

6- (2,3-Diid.ro- [1,4] dioxino [2,3-b] piridin-6-ilmetil) -5metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

18.1

18.1 - Cloreto de (2,3-diidro-)[1,4]dioxino[2,3

b]piridina-6-il)-magnésio [00268] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de 6-iodo-2,3-diidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina (de Adesis) e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de 1,3 M) a -50°C.

Etapa final (exemplo 18) [00269] Obtido analogamente ao exemplo 1 partindo de 6clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7ilamina C e cloreto de (2,3-diidro-) [1,4]dioxino[2,3b]piridina-6-il)-magnésio 18.1. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 38/62 -> 0/100). O resíduo é dissolvido em metanol, concentrado sob pressão reduzida e purificado por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 30% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 300 [M+H] ⁺

102/192

HPLC (Método 10): Tempo de retenção = 0,63 min.

Exemplo 19

6-(5-Bromo-2-cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

19.2

Cl Mg

19.3

Ex. 19

19.3 - cloreto de (5-bromo-6-cloro-2-piridil)-magnésio [00270] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de

3-bromo-2-cloro-6-iodopiridina 19.2 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de 1,3 M) a 65°C.

Etapa final (exemplo 19) [00271] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7ilamina C com cloreto de (5-bromo-6-cloro-2-piridil) magnésio 19.3 a 55°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é dividida entre com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca, concentrada e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 10% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 354, 356 [M+H] ⁺ HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 0,90 min.

Exemplo 20

6- (4-Cloro-5-trifluormetil-piridin-2-ilmetil) -5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

103/192

piridil]-magnésio [00272] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de

4-cloro-2-iodo-5-trifluormetil-piridina 20.1 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de

1,3 M) a -55°C.

Etapa final (exemplo 20) [00273] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7 ilamina C com cloreto de [4-cloro-5-(trifluormetil)-2 piridil]-magnésio 20.2 a 55°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é diluída com metanol, concentrada sob pressão reduzida e purificada por

RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 24% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z

344 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,95 min.

Exemplo 21

6-(5,6-Dibromo-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

21.2

21.3

Ex. 21

21.3 - Cloreto de (5,6-dibromo-2-piridil)-magnésio [00274] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de

104/192

2,3-dibromo-6-iodopiridina 21.2 e complexo isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de 1,3 M) a

65°C.

Etapa final (exemplo 21) [00275] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de

6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3, 4-b]piridin-7ilamina C com cloreto de (5,6-dibromo-2-piridil)-magnésio

21.3 a 65°C. Quando é observada conversão completa por HPLCMS, a mistura de reação é dividida entre com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio.

As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca, concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (eluente:

ciclohexano/acetato de etila 100/0 -> 50/50) .

Rendimento: 8% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 397, 399, 401 [M+H]⁺

HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 0,91 min.

Exemplo 22

6-(5-Bromo-2-flúor-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

22.2

F

Br

22.3 - Cloreto de (5-bromo-6-flúor-2-piridil)-magnésio [00276] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de 3-bromo-2-flúor-6-iodopiridina 22.2 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de 1,3 M) a 65°C.

105/192

Etapa final (exemplo 22) [00277] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de

6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3, 4-b]piridin-7 ilamina C com cloreto de (5-bromc-6-flúor-2-piridil)magnésio 22.3 a 70°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é dividida entre com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca, concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (eluente: ciclohexano/acetato de etila 100/0 -> 50/50) .

Rendimento: 69% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 338, 340 [M+H]⁺

HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 0,84 min.

Exemplo 23

6- (5-Brom32.2-difluormetoxi-piridin-2-ilmetil)-5metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

23.3

23.4

23.4 - Cloreto de [5-bromo-6-(difluormetoxi)-2- piridil]-magnésio [00278] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de 3-bromo-2-difluormetoxi-6-iodopiridina 23.3 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de

1,3 M) a -65°C.

Etapa final (exemplo 23) [00279] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7106/192 ilamina C com cloreto de [5-bromo-6-(difluormetoxi)

2ΛΧ/ piridil]-magnésio 23.4 a 65°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é dividida entre com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca, concentrada e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 76% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 386, 388 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,97 min.

Exemplo 24

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrila

24.3

24.4

Ex. 24

24.4 - Cloreto de (6-cloro-5-ciano-2-pirid.il)-magnésio [00280] Analogamente ao exemplo 1.1, obtida partindo de 2-Cloro-6-iodo-nicotinonitrila 24.3 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de 1,3 M) a 65°C.

Etapa final (exemplo 24) [00281] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7ilamina C com cloreto de (6-cloro-5-ciano-2-piridil)magnésio 24.4 a 70°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é dividida entre com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de

107/192 sódio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída

com acetato de etila. A fase orgânica é seca, concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (eluente:

ciclohexano/acetato de etila 100/0 -> 50/50) .

Rendimento: 84% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 301 [M+H]⁺

HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 0,79 min.

Exemplo 25

6- (7-amino-5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b]piridin-6-

25.4 - Cloreto de (6-ciano-5-flúor-2-piridil)-magnésio [00282] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de 3-Flúor-6-iodopiridina-2-carbonitrila 25.3 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de

1,3 M) a -65°C.

Etapa final (exemplo 25) [00283] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7ilamina C com cloreto de (6-ciano-5-flúor-2-piridil)magnésio 25.4 a -65°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é dividida entre com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca, concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (eluente: ciclohexano/acetato de etila 100/0 -> 50/50) .

108/192

Rendimento: 75% da teoria

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 285 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,83 min.

Exemplo 26

5-Metil-6- (4-trifluormetil-piridin-2-ilmetil) -[1,2,5] oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

26.1

26.2

26.2 - Cloreto de [4-(trifluormetil)-2-piridil]- magnésio [00284] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de 2-iodo-4-trifluormetil-piridina 26.1 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de 1,3 M) a -55°C.

Etapa final (exemplo 26) [00285] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de 6-clorometí1-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7ilamína C com cloreto de [4-(trifluormetil)-2-piridil]magnésio 26.2 a 65°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é dividida entre com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca, concentrada e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio) .

Rendimento: 50% da teoria

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 310 [M+H] ⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,89 min.

109/192 _ò

Exemplo 27

2-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-5-bromo-isonicotinonitrila

27.2 - Cloreto de (5-bromo-4-ciano-2-piridil)-magnésio [00286] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de 5-bromo-2-iodo-isonicotinonitrila 27.1 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de 1,3 M) a -65°C.

Etapa final (exemplo 27) [00287] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7ilamina C com cloreto de (5-bromo-4-ciano-2-piridil)magnésio 27.2 a 60°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é diluída com metanol, concentrada sob pressão reduzida e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 4% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 344, 346 [M+H]⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,84 min.

Exemplo 28

2-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-isonicotinonitrila

110/192

28.2 - Cloreto de (4-ciano-2-piridil)-magnésio [00288] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de 2-iodo-isonicotinonitrila 28.1 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de litio (solução de 1,3 M) a 65°C.

Etapa final (exemplo 28) [00289] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de

6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7 ilamina C com cloreto de (4-ciano-2-piridil)-magnésio 28.2 a 65°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é dividida entre com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca, concentrada e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 46 mg (34% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 267 [M+H] ⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,74 min.

Exemplo 2 9

2-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-isonicotinamida

29.3 - Cloreto de (4-carbamoil-2-piridil)-magnésio [00290] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de 2-iodo-isonicotinamida 29.2 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de litio (solução de 1,3 M) a 70°C.

111/192

Etapa final (exemplo 29) [00291] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de

6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7ilamina C com cloreto de (4-carbamoil-2-piridil)-magnésio

29.3 a 65°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-

MS, a mistura de reação é dividida entre com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca, concentrada e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 48% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 285 [M+H]⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,62 min.

Exemplo 30

6-(5-Cloro-pirimidin-2-ilmetil) -5-metil-[1,2,5] oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

Cl Mg

30.1 - Cloreto de (5-cloropirimidin-2-il)-magnésio [00292] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de 5-cloro-2-iodo-pirimidina (de Activate) e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de

1,3 M) a -65°C.

Etapa final (exemplo 30) [00293] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de

6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3, 4-b]piridin-7ilamina C com cloreto de (5-cloropirimidin-2-il)-magnésio

30.1 a 65°C. Quando é observada conversão completa por HPLC112/192 %

%v y

MS, a mistura de reação é dividida entre com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio.

As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca, concentrada e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio) .

Rendimento: 32% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 277 [M+H] ⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,79 min.

Exemplo 31

6-(5-Bromo-pirimidin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

31.1

31.1 - Cloreto de (5-bromopirimidin-2-il)-magnésio [00294] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de

5- bromo-2-iodo-pirimidina (de Aldrich) e complexo de cloreto de isopropílmagnésio/cloreto de lítio (solução de 1,3 M) a -45°C.

Etapa final (exemplo 31) [00295] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de

6- clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7ilamina C com cloreto de (5-bromopirimidin-2-il)-magnésio

31.1 a 65°C. Quando é observada conversão completa por HPLCMS, a mistura de reação é dividida entre com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca, concentrada e purificada por RP-HPLC (modificador: ácido trifluoracético).

^^s,fla' ο

113/192

Rendimento: 0,03 g (14% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 320, 322 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,82 min.

Exemplo 32

6- (5-Bromo-4-trifluormetil-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

NH

Br

32.2

Br

32.3

Br

Ex. 32

32.3 - Cloreto de [5-bromo-4-(trifluormetil)-2- piridil]-magnésio [00296] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de

5- Bromo-2-iodo-4-trifluormetil-piridina 32.2 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de

1,3 M) a -65°C.

Etapa final (exemplo 32) [00297] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de

6- clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7ilamina C com cloreto de [5-bromo-4-(trifluormetil)-2piridil]-magnésio 32.3 a 65°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é dividida entre com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca, concentrada e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 23% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 387, 389 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,98 min.

114/192

Exemplo 33

6- (7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-

ilmetil)-3-trifluormetoxi-piridina-2-carbonitrila

	NHj	1 P
	° jl jl y
33.4	Ex. 33

[6-ciano-5-(trifluormetoxi)-233.4 - Cloreto de piridil]-magnésio [00298] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de

6-iodo-3-trifluormetoxi-piridina-2-carbonitrila 33.3 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de litio (solução de 1,3 M) a -70°C.

Etapa final (exemplo 33) [00299] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de

6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7 ilamina C com cloreto de [6-ciano-5-(trifluormetoxi)-2piridil]-magnésio 33.4 a 70°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é diluída com metanol, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em sílica gel (eluente: ciclohexano/acetato de etila 0% -> 40%).

Rendimento: 62% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 351 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,91 min.

Exemplo 34

5-Metil-6-(4-trifluormetil-pirimidin-2-ilmetil)[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

34.1

34.2

Ex. 34

115/192

[00300] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de

2-Iodo-4-trifluormetil-pirimidina 34.1 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de 1,3 M) a -55°C.

Etapa final (exemplo 34) [00301] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7ilamina C com cloreto de [4-(trifluormetil)pirimidin-2-il]magnésio 34.2 a 70°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é dividida entre com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca, concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (eluente: ciclohexano/acetato de etila 0% -> 50%).

Rendimento: 35% da teoria

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 311 [M+H]⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,81 min.

Exemplo 35

5-Metil-6-[5-(trifluormetil)pirimidin-2-il]metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

35.2 - 2-(Cloro-magnésio)-5-(trifluormetil)pirimidina [00302] Analogamente ao exemplo 1.1, obtida partindo de

2-iodo-5-(trifluormetil)pirimidina 35.1 e complexo de

116/192 cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio

1,3 M) a -65°C.

Etapa final (exemplo 35) [00303] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3, 4-b]piridin-7ilamina C com 2-(cloro-magnésio)-5-(trifluormetil) pirimidina 35.2 a 70°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é dividida entre com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca, concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (usando um gradiente de solvente de ciclohexano/acetato de etila de 100/0 a 50/50).

Rendimento: 9% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 311 [M+H]⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,83 min.

Exemplo 36

6- (7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-4-(trifluormetil)piridina-2-carbonitrila

36.2

36.2 - 6-(Cloro-magnésio)-4-(trifluormetil)piridina-2carbonitrila [00304] Analogamente ao exemplo 1.1, obtida partindo de 6-iodo-4-(trifluormetil)piridina-2-carbonitrila 36.1 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio

117/192 fr. taa (solução de 1,3 M) a -70°C.

Etapa final (exemplo 36) [00305] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de 6-clorometi1-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7ilamina C com 6-(cloro-magnésio)-4-(trifluormetil)piridina2-carbonitrila 36.2 a 70°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é dividida entre com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca, concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (usando um gradiente de solvente de ciclohexano/acetato de etila de 100/0 a 50/50).

Rendimento: 48% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 335 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,90 min.

Exemplo 37

6- (7-amino-5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b]piridin-6ilmetil)-4-(trifluormetil)piridina-2-carbonitrila

37.4

Ex. 37

37.4 - 6-(Cloro-magnésio)-3-(dif luormetil) piridina-2- carbonitrila [00306] Analogamente ao exemplo 1.1, obtida partindo de

3-(difluormetil)-6-iodopiridina-2-carbonitrila 37.3 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de 1,3 M) a -70°C.

Etapa final (exemplo 37)

118/192

ilamina C e 6-(cloro-magnésio)-3-(difluormetil)piridina-2carbonitrila 37.4 a 65°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é dividida entre com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca, concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (usando um gradiente de solvente de ciclohexano/acetato de etila de 100/0 a 50/50).

Rendimento: 32% da teoria

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 317 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,86 min.

Exemplo 38

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-4-cloropiridina-2-carbonitrila

38.2 - 4-Cloro-6-(cloro-magnésio)piridina-2- carbonitrila [00308] Analogamente ao exemplo 1.1, obtida partindo de

4-cloro-6-iodopiridina-2-carbonitrila 38.1 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de

1,3 M) a -70°C.

Etapa final (exemplo 38) [00309] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de 6-clorometí1-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-

119/192 ilamina com carbonitrila

38.2 a

70°C. Quando é observada conversão completa por

HPLC-MS, a mistura de reação é diluída com metanol, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em sílica gel (usando um gradiente de solvente de ciclohexano/acetato de etila de 100/0 a 50/50) .

Rendimento: 26% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 301 [M+H] ⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,84 min.

Exemplo 39

6-[(5-Ciclopropilpiridin-2-il) metil]-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

39.2 - 2-(Cloro-magnésio)-5-ciclopropilpiridina [00310] Analogamente ao exemplo 1.1, obtida partindo de

5- ciclopropil-2-iodopiridina 39.1 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de 1,3 M) a 70°C.

Etapa final (exemplo 39) [00311] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de

6- clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7ilamina C e 2-(cloro-magnésio)-5-ciclopropilpiridina 39.2 a 65°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é diluída com metanol, concentrada sob pressão reduzida e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 18% da teoria

120/192

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 282 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,89 min.

carbonitrila

[00312] Analogamente ao exemplo 1.1, obtida partindo de

5- ciclopropil-2-iodopiridina-4-carbonitrila 40.2 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de litio (solução de

1,3 M) a -70°C.

Etapa final (exemplo 40) [00313] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de

6- clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7- ilamina C com 2-(cloro-magnésio)-5-ciclopropilpiridina-4carbonitrila 40.3 a 65°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é diluída com metanol, concentrada sob pressão reduzida e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio) . O resíduo é purificado por cromatografia instantânea em coluna de sílica gel (usando um gradiente de solvente de diclorometano/metanol de 99/1 a 86/14).

Rendimento: 5% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 307 [M+H] ⁺

HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 0,76 min.

Exemplo 41

121/192

6- [ (5-Ciclopropoxipiridin-2-il)metil] -5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

41.2

	nh2
41.3	Ex. 41

41.3 - 2-(Cloro-magnésio)-5-ciclopropoxipiridina [00314] Analogamente ao exemplo 1.1, obtida partindo de

5- ciclopropoxi-2-iodopiridina 41.2 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de 1,3 M) a 70°C.

Etapa final (exemplo 41) [00315] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de

6- clorometí1-5-metil-[1,2, 5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7ilamina C com 2-(cloro-magnésio)-5-ciclopropoxipiridina 41.3 a 65°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é dividida entre com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca, concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (usando um gradiente de solvente de éter de petróleo/acetato de etila de 88/12 a 0/100) .

Rendimento: 3% da teoria

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 298 [M+H] ⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,88 min.

Exemplo 42

6- (7-Amino-5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b] piridin-6ilmetil)-3-ciclopropilpiridina-2-carbonitrila

122/192

42.3

6-(Cloro-magnésio)-3-ciclopropilpiridina-2 carbonitrila [00316] Analogamente ao exemplo 1.1, obtida partindo de 3-ciclopropil-6-iodopiridina-2-carbonitrila 42.2 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de litio (solução de

1,3 M) a -70°C.

Etapa final (exemplo 42) [00317] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de 6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3, 4-b]piridin-7ilamina C e 6-(cloro-magnésio)-3-ciclopropilpiridina-2carbonitrila 42.3 a 75°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é dividida entre com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca, concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (usando um gradiente de solvente de diclorometano/metanol de 88/12 a 0/100) .

Rendimento: 38% da teoria

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 307 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,90 min.

Exemplo 43

6- (7-Amino-5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b]piridin-6ilmetil)-2-ciclopropilpiridina-3-carbonitrila

43.3

43.4

Ex. 43

43.4

123/192	-¾ Y .£> fva, 1

6- (Cloro-magnésio)-2-ciclopropilpiridina-3carbonitrila [00318] Analogamente ao exemplo 1.1, obtida partindo de

2-ciclopropil-6-iodopiridina-3-carbonitrila 43.3 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de litio (solução de

1,3 M) a -70°C.

Etapa final (exemplo 43) [00319] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de hidrobrometo de 6-(bromometil)-5-metil[ 1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina D com 6-(cloromagnésio)-2-ciclopropilpiridina-3-carbonitrila 43.4 a 65°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é dividida entre com acetato de etila e uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca, concentrada e purificada por RP-HPLC (modificador: ácido trifluoracético).

Rendimento: 9% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 307 [M+H] ⁺ HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 0,81 min.

Exemplo 44

5-Metil-6-(5-metilsulfanil-piridin-2-ilmetil)-[1,2,5] oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

44.1 44.2

44.2 - Cloreto de (5-metilsulfanil-2-piridil)-magnésio [00320] Analogamente ao exemplo 1.1, obtido partindo de

2-iodo-5-metilsulfanil-piridina 44.1 e complexo de cloreto

124/192 de isopropilmagnésio/cloreto de lítio

-60°C.

Etapa final (exemplo 44) [00321] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de

6-clorometil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3, 4-b]piridin-7 ilamina C e cloreto de (5-metilsulfaníl-2-píridil)-magnésio

44.2 a 65 °C. Quando é observada conversão completa por HPLC-

MS, a mistura de reação é diluída com metanol, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em sílica gel (eluente: ciclohexano/acetato de etila 0% -> 80%).

Rendimento: 11% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 288 [M+H] ⁺ HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,80 min.

Exemplo 45

4-Amino-2-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4b]piridin-6-ilmetil)pirimidina-5-carbonitrila

45.3 - (Ε)-N'-[2-(cloro-magnésio)-5-cianopirimidin-4 il]-N,N-dimetilmetanimidamida [00322] Analogamente ao exemplo 1.1, obtida partindo de (Ε)-Ν' -(5-ciano-2-iodopirimidin-4-il)-N,Ndimetilmetanimidamida 45.2 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de 1,3 M) a 70°C.

45.4 - (Ε)-N'-[2-({7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo [3,4-b]piridin-6-il}metil)-5-cianopirimidin-4-il]-N,N dime tilmetanimidamida [00323] Obtido analogamente ao exemplo 1 por reação de

125/192

6-clorometi1-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo-[3, 4-b]piridin-7 ilamina C com (Ε)-N'-[2-(cloro-magnésio)-5-cianopirimidin4-il]-N,N-dimetilmetanimidamida 45.3 a 65°C. Quando é observada conversão completa por HPLC-MS, a mistura de reação é diluída com metanol, concentrada sob pressão reduzida e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 13% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 338 [M+H] ⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,81 min.

Etapa final (exemplo 45) [00324] (Ε)-Ν' -[2-({7-amino-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-il}metil)-5cianopirimidin-4-il]-N,N-dimetilmetanimidamida 45.4 (20,0 mg, 0,06 mmol) e 0,2 ml de HC1 (solução aquosa 32%) são dissolvidos em 2,0 ml metanol e a mistura é agitada por 10 minutos. A mistura é purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 5,9 mg (35% da teoria)

Espectrometria de massa

(ESI ⁺ ) :

Exemplo 46

2-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6- ilmetil)-5-(trifluormetil)pirimidin-4-amina

46.3

46.4

[00325] Solução #1: 2-Iodo-5-(trifluormetil)pirimidin-4amina 46.3 (2,00 g, 6,93 mmol) é dissolvida em 30 ml de

126/192

tetrahidrofurano e a mistura é resfriada até -60°C. Comple de isopropilmagnésio/cloreto litio (solução de 1,3 M, 11,15 ml, 14,49 mmol) é adicionado gota a gota e a mistura é agitada por 20 minutos.

[00326] Solução #2: Acetato de 7-amino-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetila E (1,40 g, 6,30 mmol) é dissolvido em 20 ml de tetrahidrofurano e resfriada até -70°C. Complexo de cianeto de cobre/cloreto de litio (solução de 1 M, 6,62 ml, 6,62 mmol) é adicionado. Sob atmosfera de argônio, solução #1 contendo 46.4 é lentamente adicionada por meio de cânula à solução #2 mantendo a temperatura interna abaixo de -60°C. Bis(trimetilsilil)amida de litio (solução de 1 M em tetrahidrofurano, 6,30 ml, 6,30 mmol) é lentamente adicionada a -60°C e a mistura é aquecida a -30°C. A mistura é acidificada com 4 M de ácido clorídrico, derramada em amônio cloreto/amônia aquoso saturado (solução 9/1 v/v) e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel (usando um gradiente de solvente ciclohexano/acetato de etila de 100/0 a 40/60).

Rendimento: 736 mg (36% da teoria) Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 326 [M+H]⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,80 min.

Exemplo 47

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-3-cloropiridina-2-carbonitrila

NH.

47.1

47.2

Ex. 47

127/192

47.2 carbonitrila

[00327] Analogamente ao exemplo 46, obtida partindo de

3-cloro-6-iodopiridina-2-carbonitrila 47.1 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de

1,3 M) a -70°C.

Etapa final (exemplo 47) [00328] Analogamente ao exemplo 46, obtido partindo de

3-cloro-6-(cloro-magnésio)piridina-2-carbonitrila 47.2 e acetato de 7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin6-ilmetila E. A mistura é purificada por cromatografia instantânea em coluna de sílica gel (usando um gradiente de solvente ciclohexano/acetato de etila de 100/0 a 20/80) .

Rendimento: 49% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 301 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,85 min.

Exemplo 48

6- (7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6 ilmetil)-3-trifluormetil-piridina-2-carbonitrila

Cl Mg

48.4 - 6-(cloro-magnésio)-3-(trif luormetil) piridina-2carbonitrila [00329] Analogamente ao exemplo 46, obtida partindo de 6-iodo-(3-trifluormetil)piridina-2-carbonitrila 48.3 e complexo de cloreto de isopropilmagnésio/cloreto de lítio (solução de 1,3 M) a -70°C.

Etapa final (exemplo 48)

128/192	Rut lei.--- ι
[00330] Analogamente ao exemplo 46, obtido partindo	de V

6-(cloro-magnésio)-3-(trifluormetil)-piridina-2carbonitrila 48.4 e acetato de 7-amino-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-6-ilmetila Ε. A mistura é purificada por cromatografia instantânea em coluna de sílica gel (usando um gradiente de solvente de ciclohexano/acetato de etila de 100/0 a 20/80).

Rendimento: 73% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 335 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,91 min.

Exemplo 4 9

1-[6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin6-ilmetil)-3-trifluormetil-piridin-2-il]-2-metil-propan-lona

[00331] Analogamente ao exemplo

48, obtida à parte do exemplo 48 quando 1,5 equivalente de reagente de Grignard é usado e lítio bis(trimetilsilil)amida não é adicionado à mistura de reação. A mistura é purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 20% da teoria

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 380 [M+H] ⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,93 min.

Exemplo 50

6-[4-Cloro-5-(trifluormetil)pirimidin-2-il]metil-5 metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

F

50.1

50.2

Ex. 50

129/192 [00332] Analogamente ao exemplo 46, obtida partindo

4-cloro-2-iodo-5-(trifluormetil)pirimidina 50.1 e acetato de

7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetila E. A mistura é purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 6% da teoria

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 345 [M+H]⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,94 min.

Exemplo 51

2-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmet.il) pirimidina-4-carbonitrila

NH.

51.1

51.2

Ex. 51 [00333] Analogamente ao exemplo 46, obtida partindo de 2-iodopirimidina-4-carbonitrila 51.1 e acetato de 7-amino-

5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetila E. A mistura é purificada por cromatografia instantânea em coluna de sílica gel (usando um gradiente de solvente de ciclohexano/acetato de etila de 100/0 a 20/80) .

Rendimento: 10% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 268 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,73 min.

R1

R1 •R1

130/192 'O,

V

Exemplo 52

5-Metil-6-(6-trifluormetil-piridin-2-ilmetil)- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

52.1 - 4-(6-Trifluormetil-piridin-2-il)-butan-2-ona [00334] Uma mistura de 2-(clorometil)-6-(trifluormetil) piridina disponível comercialmente (Frontier) (1,00 g, 5,11 mmol), acetil acetona (0,53 ml, 5,11 mmol) e carbonato de potássio (710 mg, 5,11 mmol) em 25 ml metanol é agitada a 80°C por 18 horas. Água é adicionada e o produto é extraído com diclorometano. A camada orgânica é seca e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 100/0 -> 85/15).

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 192 [M+H] ⁺ HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,94 min.

Etapa final (exemplo 52) [00335] Sob atmosfera de nitrogênio, 4-amino-l,2,5oxadiazol-3-carbonitrila disponível comercialmente (ABCR) (45,0 mg, 0,41 mmol) e 4-(6-trifluormetil-piridin-2-il)butan-2-ona 52.1 (88,79 mg, 0,41 mmol) são dissolvidas em

2,0 ml de tolueno. Cloreto de estanho (IV) (0,10 ml, 0,82 mmol) é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura é agitada a 110°C por 18 horas. O sólido é filtrado e purificado por RP-HPLC (modificador: ácido trifluoracético).

Rendimento: 6 mg (5% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 310 [M+H] ⁺

131/192

HPLC (Método 2): Tempo de retenção = 0,82 min.

Exemplo 53

5-Metil-6-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-[1,2,5] oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

53.1

53.1 - 4-(6-Metil-piridin-2-il)-butan-2-ona [00336] Analogamente ao intermediário 52.1, obtida partindo de (BroadPharma) 2-(clorometil)-6-(metil)piridina disponível comercialmente e acetil acetona. A mistura é purificada por RP-HPLC (modificador: NH4OH).

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 164 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,73 min.

Etapa final (exemplo 53) [00337] Analogamente ao Exemplo 52, obtida partindo de

4-amino-l,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila disponível comercialmente (ABCR) e 4-(6-metil-piridin-2-il)-butan-2ona 53.1. A mistura é agitada no refluxo por 1 hora. O precipitado é coletado por meio de filtração e suspenso em solução de 1 M de hidróxido de sódio. A suspensão é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca e concentrada

sob pressão reduzida.	0 resíduo é	purificado	por RP-HPLC
(modificador: NH4OH) .
Rendimento: 4% da	teoria
Espectrometria de	massa (ESI+) :	m/z = 256	[M+H]+
HPLC (Método 1):	Tempo de retenção = 0,82	min.

Exemplo 54

Metilamida de ácido

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]

132/192

oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil) -piridina-2-carboxilico

Éster metilico

54.1

54.2

de ácido 6-(3-oxo-butil)piridina-2-carboxilico [00338] Analogamente ao intermediário 52.1, obtido partindo de éster metilico de ácido de 6-bromometil piridina-2-carboxilico disponível comercialmente (Activate) e acetil acetona.

Rendimento: 32% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 208 [mj ⁺ HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,74 min.

54.2 - Ácido 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4b]piridin-6-ilmetil)-piridina-2-carboxilico [00339] 4-Amino-l,2,5-oxadiazol-3-carbonitrila comercialmente disponível (ABCR) (303 mg, 2,76 mmol) e éster metilico de ácido 6-(3-oxo-butil)-piridina-2-carboxílico 54.1 (571 mg, 2,76 mmol) são dissolvidos em 20 ml de tolueno. Cloreto de estanho (IV) (0,65 ml, 5,51 mmol) é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, e depois por 19 horas no refluxo. A mistura é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é recolhido em metanol. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio é adicionada e os sais de estanho são filtrados. 0 filtrado é purificado por RPHPLC (modificador: ácido trifluoracético).

Rendimento: 170 mg (22% da teoria) Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 286 [M+H] ⁺ HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,61 min.

Etapa final (exemplo 54) ^^β“'^β'

133/192

*5· [00340] Ácido 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- xS⁰'

b]piridin-6-ilmetil)-piridina-2-carboxílico 54.2 (50,0 mg,

0,18 mmol), hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)N, N,Ν',N'-tetrametilurônio (73,3 mg, 0,19 mmol) e N,Ndiisopropiletilamina (70 pl, 0,39 mmol) em 0,5 ml de N,Ndimetilformamida são agitados em temperatura ambiente por 15 minutos. Metil amina (solução de 2 M em tetrahidrofurano;

O, 18 ml, 0,35 mmol) é adicionada e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura é diluída com metanol, acidificada com ácido trifluoracético e purificada por RP-HPLC (modificador: ácido trifluoracético). O produto é obtido após outra purificação por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 21 mg (40% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 299 [M+H]⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,73 min.

Exemplo 55

Dimetilamida de ácido 6-(7-amino-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)-piridina-2carboxilico [00341] Obtida partindo de ácido 6-(7-amino-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3, 4-b]piridin-6-ilmetil)-piridina-2carboxílico 54.2 e dimetil amina (solução de 2 M em tetrahidrofurano).

Rendimento: 5,5 mg (10% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 313 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,72 min.

134/192

Etapa final (exemplo 56)

Amida de ácido 6- (7-amino-5-metil-[1,2,5] oxadiazolo [3,4-b]piridin-6-ilmetil)-piridina-2-carboxilico

[00342] Ácido

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4

b]piridin-6-ilmetil)-piridina-2-carboxilico 54.2 (320 mg, 1,1 mmol) é recolhido em 5 ml de N, N-dimetilformamida e N,N'carbonildiimidazol (190 mg, 1,2 mmol). A mistura é agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura é resfriada até 0°C antes da adição de amônia (solução aquosa 32%, 1,9 ml). A mistura é agitada por 18 horas em temperatura ambiente. A mistura é purificada por RP-HPLC (modificador:

hidróxido de amônio).

Rendimento: 130 mg (41% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 285 [M+H]⁺

HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,63 min.

Ex. 3

HetAr

Exemplos 57-62

Exemplo 57

6-(6-Furan-2-il-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5] oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

[00343]

6-(6-Cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil135/192

[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 3) mg, 0,18 mmol), ácido 2-furanborônico (30,4 mg, 0,27 mmol), carbonato de potássio (2 M de solução aquosa, 200 μΐ, 0,40 mmol) e dicloreto de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno paládio (35,5 mg, 54,4 pmol) são dissolvidos em 2,0 ml de dioxano. A mistura é agitada a 100°C por 1 hora. A mistura é purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio) .

Rendimento: 8 mg (14% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 308 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,92 min.

Exemplo 58

5-Metil-6-[(piridin-2-il)metil] -[1,2,5]oxadiazolo[3,4b]piridin-7-amina

NH,

Λ

O

N

[00344] Obtida como um subproduto da síntese do Exemplo 57. A mistura é purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 16 mg (37% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 242 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,72 min.

Exemplo 59

5-Metil-6- [6- (3-metil-3H-imidazol-4-il) -piridin-2ilmetil]-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina de

6- (6-Cloro-piridin-2136/192 (exemplo 3) e éster imidazol-5-il)borônico.

% ’ pinacólico de ácido (1-metil-lHA mistura é purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 15 mg (25% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 322 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,76 min.

Exemplo 60

6-[6-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il) -piridin-2-ilmetil]-5- metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

[00346] Obtida partindo de 6-(6-Cloro-piridin-2 ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3, 4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 3) e ácido 3,5-dímetil-4-isoxazolborôníco. A mistura foi filtrada sobre sílica gel e purificada por RPHPLC (modificador: ácido trífluoracético).

Rendimento: 28 mg (47% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 337 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,87 min.

Exemplo 61

5-Metil-6-[6-(l-metil-3-trifluormetil-lH-pirazol-4il) -piridin-2-ilmetil] -[1,2,5] oxadiazolo [3,4-b]piridin-7ilamina

[00347] Obtida partindo de 6-(6-Cloro-piridin-2ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 3) e ácido l-metil-3-trifluormetilpírazol-4

137/192 por RP-HPLC borônico. A mistura foi filtrada e purificada (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 14 mg (39% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 390 [M+H]⁺

HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,91 min.

Exemplo 62

5-Metil-6-[6-(3-trifluormetil-lH-pirazol-4-il)piridin-2-ilmetil]-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7ilamina

[00348] Obtida partindo de 6-(6-Cloro-piridin-2ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3, 4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 3) e éster pinacólico de ácido 3-(trifluormetil)lH-pirazol-4-borônico. A mistura é extinta com metanol, filtrada e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 61 mg (90% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 376 [M+H] ⁺

HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,86 min.

Exemplo 63

- [6- (7-Amino-5-met.il- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b] piridin6-ilmetil)-piridin-2-il]-2-metil-propionitrila

138/192

[00349] 6-(6-Cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo (50,00 mg, 0,181 mmol), isobutironitrila (0,100 mg, mmol) e solução de bis(trimetilsilil)amida de sódio 1 M em THF (0,500 ml, 0,50 mmol) são dissolvidos em 1,0 ml de tetrahidrofurano. A mistura é agitada a 100°C por 15 minutos em um microondas. A mistura é purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 21 mg (37% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI^-) : m/z = 309 [M+H]⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,88 min.

Exemplo 64

1- [6- (7-Amino-5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b]piridin-

6-ilmetil)-piridin-2-il]-ciclopentanocarbonitrila

[00350] Analogamente ao exemplo 63, obtido partindo de

6-(6-Cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 3) e ciclopentanocarbonitrila.

Rendimento: 34% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-) : m/z

335 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,93 min.

MH

Ex. 22

65.1

139/192

NH;
/ “***T		^NH
θ	T 1 1
	N	''Br
	65.2

65.1 - 6-[5-Bxomo-6-(2,4-dimetoxi-benzilamino)— piridin-2-ilmetil] -5-metil - [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b]piridin-

7-ilamina [00351] Obtida partindo de 6-(5-Bromo-6-flúor-piridin-2ilmetil)-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3, 4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 22) e 2,4-dimetoxi-benzilamina usando diisopropiletilamina ao invés de fluoreto de potássio. Agitada por 18 horas a 120°C e purificada por RP-HPLC (modificador: ácido trifluoracético).

Rendimento: 0,15 g (58% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 484, 486 [M+H] ⁺ HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 1,07 min.

65.2 - 6-(6-Amino-5-bromo-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina [00352] À 6-[5-Bromo-6-(2,4-dimetoxi-benzílamino)piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5]-oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-ilamina 65.1 (0,271 g, 0, 558 mmol) em 10 ml de diclorometano, são adicionados 2,0 ml de ácido trifluoracético. A mistura é agitada por 18 h, dividida entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e diclorometano. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas e concentradas sob pressão reduzida.

Rendimento: 0,20 g (107% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 334, 336 [M+H] ⁺ HPLC (Método 4): Tempo de retenção - 0,83 min,

146/192 ilmetil)-5-bromopiridina-4-carbonitrila (exemplo 27) cianeto de zinco. A mistura é purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 76% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 292 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,78 min.

Exemplo 77

2-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6- ilmetil)pirimidina-5-carbonitrila

[00366] Obtida analogamente ao exemplo 70 partindo de 6[(5-bromopirimidin-2-il)metil]-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina (exemplo 31) e cianeto de zinco. A mistura de reação é purificada por RPHPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 87% da teoria

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 268 [M+H] ⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,71 min.

Exemplo 78

147/192

ilmetil)-4-(trifluormetil)pirimidina-5-carbonitrila

[00367] Obtida analogamente ao exemplo 165 partindo de

2-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3, 4-b]piridin-6ilmetil)pirimidina-5-carbonitrila (exemplo 77) e trifluormetanossulfinato de zinco. A mistura é purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 13% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 336 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,88 min.

Exemplo 79

2- (7-Amino-5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b] piridin-6ilmetil) -4- (difluormetil)pirimidina-5-carbonitrila

[00368] Obtida analogamente ao exemplo 165 partindo de

2-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)pirimidina-5-carbonitrila (exemplo 77) e difluormetanossulfinato de zinco. A mistura é purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 12% da teoria

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 318 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,81 min.

Exemplo 80

2- (7-Amino-5-metil-[1,2,5] oxadiazolo [3,4-b] piridin-6ilmetil)-4-(oxolan-3-il)pirimidina-5-carbonitrila

148/192

[00369] 2- (7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4

b]piridin-6-ilmetil)pirimidina-5-carbonitrila (exemplo 77) (25,0 mg, 0,09 mmol) é adicionado a uma mistura de 1,5 ml de dietilcarbonato e 1,0 ml de água. Oxolano-3-sulfinato de sódio (44,4 mg, 0,28 mmol) é adicionado e a mistura é resfriada com um banho gelado. 2-Metil-prop-2-ilhidroperóxido (64,1 μΐ, 0,47 mmol) é adicionado lentamente. A mistura é agitada a 90°C por 1 hora.

Rendimento: 8 mg (25% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 338 [M+H] ⁺ HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 0,75 min.

Exemplo 81

2-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-4-metilpirimidina-5-carbonitrila

[00370] Analogamente ao exemplo 80 obtida como um subproduto partindo de 2-(7-amino-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6-ilmetil)pirimidina-5carbonitrila (exemplo 77) e trifluormetanossulfinato de sódio. A mistura é purificada por RP-HPLC (modificador: ácido trifluoracético).

Rendimento: 15% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 282 [M+H] ⁺

HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 0,69 min.

Exemplo 82

2-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-4-(1,1-difluoretil)pirimidina-5-carbonitrila

149/192

[00371] Analogamente ao exemplo 80, obtida partindo de 2-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)pirimidina-5-carbonitrila (exemplo 77) e 1,1difluoretano-l-sulfinato de sódio.

Rendimento: 36% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 332 [M+H]⁺ HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 0,83 min.

Exemplo 83

6-[5-Bromo-4-(trifluormetil)pirimidin-2-il]metil-5metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

[00372] Analogamente ao exemplo 80, obtida partindo de

6-(5-bromo-pirimidin-2-ilmetil)-5-metil[ 1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 31) e trifluormetanossulfinato de zinco. A mistura é purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 45% da teoria

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 389, 391 [M+H] ⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,96 min.

Exemplo 84

6-[5-Bromo-4-(difluormetil)pirimidin-2-il]metil-5metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

[00373] Analogamente ao exemplo 80, obtida partindo de

6-(5-bromo-pirimidin-2-ilmetil)-5-metil-

150/192 [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo

31) difluormetanossulfinato de zinco. A mistura é purificada por

RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 29% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 371, 373 [M+H] ⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,89 min.

Exemplo 85

6-(6-Metanosulfinil-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

[00374] 5-Metil-6-(6-metilsulfanil-piridin-2-ilmetil)- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 16) (200 mg, 0,70 mmol) é dissolvida em 10 ml de diclorometano. Ácido

3-cloroperoxibenzóico (274,5 mg, 1,60 mmol) é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 75 mg (35% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 304 [M+H] ⁺ HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,65 min.

Exemplo 86

6-(6-Metanosulfonil-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

[00375] Analogamente ao exemplo 85, obtida partindo de

151/192

5-Metil-6-(6-metilsulfanil-piridin-2-ilmetil)[ 1,2,5]oxadiazolo [3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 16) e ácido 3-cloroperoxibenzóico. A mistura de reação é concentrada e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 33% da teoria

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z .= 320 [M+H]⁺ HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,68 min.

Exemplo 87

6- (5-Metanosulfinil-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

NH.

[00376] Analogamente ao exemplo 85, obtida partindo de

5-metil-6-(5-metilsulfanil-piridin-2ilmetil)[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 44) e ácido 3-cloroperoxibenzóico. A mistura é concentrada e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio) .

Rendimento: 54% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z - 304 [M+H] ⁺

HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,60 min.

Exemplo 88

6-(5-Metanosulfonil-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

NH.

[00377] Analogamente ao exemplo 85, obtida partindo de

5-metil-6-(5-metilsulfanil-piridin-2-ilmetil)152/192 [1,2,5]oxadiazolo [ 3,4-b]piridin-7-ilamina c,_.

A» '

ácido 3-cloroperoxibenzóico. A mistura é concentrada e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 38% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 320 [M+H] ⁺

HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,65 min.

Exemplo 89

Amida de ácido 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo [3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-trifluormetil-piridina-2carboxilico

[0037 8] 6- (7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4b]piridin-6-ilmetil)-3-trifluormetil-piridina-2carbonitrila (exemplo 48) (50,0 mg, 0,15 mmol) e hidróxido de sódio (2,0 ml, 34,7 mmol) são dissolvidos em 2,0 ml etanol e a mistura de reação é agitada a 50°C por 2 horas. A mistura de reação é resfriada até temperatura ambiente, acidificada com 4 M de ácido clorídrico (74,8 μΐ, 0,30 mmol) e purificada por RP-HPLC (modificador: ácido trifluoracético).

Rendimento: 14 mg (26% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 353 [M+H] ⁺ HPLC (Método 3): Tempo de retenção = 0,72 min.

Exemplo 90

Amida de ácido 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo [3,4-b]piridin-6-ilmetil)-3-difluormetoxi-piridina-2-

153/192 [00379] Analogamente ao exemplo 89, obtida partindo

6- (7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b] piridin-6ilmetil)-3-difluormetoxi-piridina-2-carbonitrila (exemplo

70) . A mistura é purificada sem adição de ácido clorídrico por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 50% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 351 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,72 min.

Exemplo 91

6-[5-Bromo-6-(3,3,3-triflúor-propóxi)-piridin-2ilmetil] -5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b] piridin.-7-ilamina

[00380] 6-(5-Bromo-6-flúor-piridín-2-ílmetil)-5-metil[1,2, 5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 22) (45,0 mg, 0,13 mmol), 3,3,3-triflúor-propan-l-ol (151,8 mg, 1,33 mmol)) e carbonato de césio (108,4 mg, 0,33 mmol) são dissolvidos em 1,0 ml de tetrahidrofurano e agitada a 120°C por 15 minutos. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 36 mg (62% da teoria)

HPLC (Método 5) :

Tempo de retenção = 0,89 min; m/z =

431, 433 [M+H]⁺

154/192

Exemplo 92

6- [5-Bromo-6- (2,2-dif lúor-etóxi) -piridin-2-ilmetil] -5 metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

[00381] Analogamente ao exemplo 91, obtida partindo de

6-(5-bromo-6-flúor-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo [3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 22) e

2,2-diflúor-etanol.

Rendimento: 103% da teoria

HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 0,82 min; m/z = 399, 401 [M+H]⁺

Exemplo 93

6- [5-Bromo-6- (2,2-diflúor-ciclopropilmetoxi) -piridin2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7ilamina

[00382] Analogamente ao exemplo 91, obtida partindo de

6-(5-bromo-6-flúor-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo [3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 22) e (2,2-difluorciclopropil)metanol.

Rendimento: 68% da teoria

HPLC (Método 5) : Tempo de retenção = 0,88 min; m/z = 425, 427 [M+H]⁺

Exemplo 94 l^-[6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5] oxadiazolo[3,4-b]piridin6-ilmetil)-3-bromo-piridin-2-iloxi] -2-metil-propan-2-ol

155/192

[00383] Analogamente ao exemplo 91, obtido partindo de

6-(5-bromo-6-flúor-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo [3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 22) e 2metil-propano-1,2-diol.

Rendimento: 47% da teoria

HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 0,76 min; m/z =

409, 411 [M+H]⁺

Exemplo 95

6- [5-Bromo-6- (3-metil-oxetan-3-ilmetoxi) -piridin-2ilmetil] -5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina

[00384] Analogamente ao exemplo 91, obtida partindo de

6-(5-bromo-6-flúor-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo [3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 22) e 3metil-3-oxietanometanol.

Rendimento: 63% da teoria

HPLC (Método 5) : Tempo de retenção = 0,81 min; m/z =

420, 422 [M+H]⁺

Exemplo 96

6- [5-Bromo-6- (2,2,2-triflúor-etóxi) -piridin-2ilmetil] -5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina

[00385] Analogamente ao exemplo 91, obtida partindo de

156/192

6- (5-bromo-6-flúor-piridin-2-ilmetil)-5-metil [ 1,2,5]oxadiazolo [3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 22) e

2,2,2-triflúor-etanol.

Rendimento: 74% da teoria

HPLC (Método 5) : Tempo de retenção = 0,87 min; m/z = 417, 419 [M+H]⁺

Exemplo 97

6-(5-Bromo-6-metóxi-piridin-2-ilmetil)-5-metil-[1,2,5] oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

[00386] Analogamente ao exemplo 91, obtida partindo de

6-(5-bromo-6-flúor-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo [3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 22) e metanol, usando N-metil-2-pirrolidona ao invés de tetrahidrofurano como solvente.

Rendimento: 70% da teoria

HPLC (Método 5) : Tempo de retenção = 0,83 min; m/z = 350, 352 [M+H]⁺

Exemplo 98

6- [5-Bromo-6- (oxetan-3-ilóxi) -piridin-2-ilmetil] -5metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

[00387] Analogamente ao exemplo 91, obtida partindo de

6-(5-bromo-6-flúor-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo [3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 22) e oxetan-3-ol.

_xÇ^s’^nfll o.

157/192 c>

o o CL íe

Rendimento: 15% da teoria

HPLC (Método 10): Tempo de retenção = 0,82 min; m/z =

392, 394 [M+H]⁺

Exemplo 99

6-[5-Bromo-6-(2,2-diflúor-propóxi) -piridin-2-ilmetil]5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

-te·.

[00388] Analogamente ao exemplo 91, obtida partindo de

6-(5-bromo-6-flúor-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo [3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 22) e

2,2-diflúor-propan-l-ol.

Rendimento: 87% da teoria

HPLC (Método 10) : Tempo de retenção = 0,97 min; 414,

416 [M+H]⁺

Exemplo 100

6-[5-Bromo-6-(2-flúor-etóxi)-piridin-2-ilmetil]-5metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

[00389] Analogamente ao exemplo 91, obtida partindo de 6-(5-bromo-6-flúor-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo [3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 22) e 2flúor-etanol.

Rendimento: 62% da teoria

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,95 min; m/z = 382, 384 [M+H]⁺

Exemplo 101

158/192 .1»' 0'

[00390] Analogamente ao exemplo 91, obtida partindo de

6-(5-bromo-6-flúor-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo [ 3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 22) e 3flúor-propan-1-ol.

Rendimento: 36% da teoria

HPLC (Método 1) : Tempo de retenção = 1,00 min; m/z = 396, 398 [M+H]⁺

Exemplo 102

6- (5-Bromo-6-metilsulfanil-piridin-2-ilmetil) -5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

[00391] 6-(5-Bromo-6-cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (40,00 mg; 0,113 mmol) (exemplo 19) e metanotiolato de sódio (11,860 mg; 0,170 mmol) dissolvidos em 2 ml de tetrahidrofurano/dimetil formamida = 1/1. Agitada a 120°C por 18 horas. A mistura é purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 9 mg (21% da teoria)	0,96 min
HPLC (Método 4):	Tempo de retenção =
366, 368 [M+H]+
NH,		NH,
o		0
	N	'ν=^νΑ

Ex. 72

Exemplos 103-113

159/192

Exemplo 103

6- (7-Amino-5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b]piridin-6 ilmetil)-2-(2,2-diflúor-propóxi)-nicotinonitrila

[00392] Analogamente ao exemplo 91, obtida partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6 ilmetil)-2-flúor-nicotinonitrila (exemplo 72) e 2,2-diflúorpropan-l-ol.

Rendimento: 43% da teoria

Espectrometria de massa (ESI~) : m/z = 361 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,90 min.

Exemplo 104

6- (7-Amino-5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b]piridin-6 ilmetil)-2-(oxetan-3-ilóxi)-nicotinonitrila

[00393] Analogamente ao exemplo 91, obtida partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-2-flúor-nicotinonitrila (exemplo 72) e oxetan-3-ol.

Rendimento: 55% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-) : m/z = 339 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,79 min.

Exemplo 105

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6 ilmetil)-2-(2-hidróxi-2-metil-propóxi)-nicotinonitrila

160/192

partindo [00394] Analogamente ao exemplo 91,

6- (7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6 ilmetil)-2-flúor-nicotinonitrila (exemplo 72) e 2-metilpropano-1,2-diol.

Rendimento: 49% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-): m/z = 355 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,84 min.

Exemplo 106

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-2-(2-flúor-etóxi)-nicotinonitrila

[00395] Analogamente ao exemplo 91, obtida partindo de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-2-flúor-nicotinonitrila (exemplo 72) e 2-flúoretanol.

Rendimento: 50% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-): m/z = 329 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,84 min.

Exemplo 107

6- (7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-2-(2,2,2-triflúor-etóxi)-nicotinonitrila

[00396] Analogamente ao exemplo 91, obtida partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3, 4-b]piridin-6ilmetil)-2-flúor-nicotinonitrila (exemplo 72) e 2,2,2 triflúor-etanol.

161/192

Rendimento: 46% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-): m/z = 365 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,91 min.

Exemplo 108

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-2-(3-flúor-propóxi)-nicotinonitrila

NH,

[00397] Analogamente ao exemplo 91, obtida partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-2-flúor-nicotinonitrila (exemplo 72) e 3-flúorpropan-l-ol.

Rendimento: 28% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-): m/z = 343 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,89 min.

Exemplo 109

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-2-(2,2-diflúor-etóxi)-nicotinonitrila

[00398] Analogamente ao exemplo 91, obtida partindo de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-2-flúor-nicotinonitrila (exemplo 72) e 2,2-diflúoretanol.

Rendimento: 49% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-): m/z = 347 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,87 min.

Exemplo 110

162/192

[00399] Analogamente ao exemplo 91, obtida partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-2-flúor-nicotinonitrila (exemplo 72) e 3,3,3triflúor-propan-l-ol.

Rendimento: 37% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-) : m/z = 379 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,94 min.

Exemplo 111

6- (7-Amino-5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b]piridin-6ilmetil) -2- (3-metil-oxetan-3-ilmetoxi) -nicotinonitrila

[00400] Analogamente ao exemplo 91, obtida partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3, 4-b]piridin-6ilmetil)-2-flúor-nicotinonitrila (exemplo 72) e 3-metil-3oxetano-metanol.

Rendimento: 51% da teoria

Espectrometria de massa (ESI*): m/z = 367 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,85 min.

Exemplo 112

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-2- (2,2-diflúor-ciclopropilmetoxi)-nicotinonitrila

163/192

[00401] Analogamente ao exemplo 91, obtida partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6 ilmetil)-2-flúor-nicotinonitrila (exemplo 72) e (2,2 difluorciclopropil)-metanol.

Rendimento: 54% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-) : m/z = 373 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,91 min.

Exemplo 113

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-2-oxo-l,2-diidro-piridina-3-carbonitrila

[00402] Analogamente ao exemplo 91, obtida partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6 ilmetil)-2-flúor-nicotinonitrila (exemplo 72) e 3,3,3triflúor-propan-l-ol.

Rendimento: 60% da teoria

Espectrometria de massa (ESI'): m/z = 283 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,52 min.

N

R9

Exemplos 114-118

Exemplo 114

6- (7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-piridina-2-carbonitrila

164/192

[00403] Analogamente ao exemplo 91, obtida partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6 ilmetil)-3-flúor-piridina-2-carbonitrila (exemplo 25) e

2,2,2-triflúor-etanol. A mistura é purificada por RP-HPLC (modificador: ácido trifluoracético).

Rendimento: 58% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-) : m/z = 365 [M+H]⁺

HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 0,90 min.

Exemplo 115

6- (7-Amino-5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b]piridin-6ilmetil)-3-(2-flúor-etóxi)-piridina-2-carbonitrila

[00404] Analogamente ao exemplo 91, obtida partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3, 4-b]piridin-6ilmetil)-3-flúor-piridina-2-carbonitrila (exemplo 25) e 2 flúor-etanol. A mistura é purificada por RP-HPLC (modificador: ácido trifluoracético).

Rendimento: 50% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-) : m/z = 329 [M+H] ⁺

HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 0,78 min.

Exemplo 116

6- (7-Amino-5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b] piridin-6ilmetil)-3-(2,2-diflúor-etóxi)-piridina-2-carbonitrila

165/192 e Fls

Q.

O ^Rub %

[00405] Analogamente ao exemplo 91, obtida partindo de ^e

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-3-flúor-piridina-2-carbonitrila (exemplo 25) e 2,2diflúor-etanol.

Rendimento: 21% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-): m/z = 347 [M+H]⁺

HPLC (Método 12): Tempo de retenção = 0,71 min.

Exemplo 117 \fo

6- (7-Amino-5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b]piridin-6ilmetil)-3-(2-metil-2H-pirazol-3-ilóxi)-piridina-2-

Exemplos 114-118 [00406] Analogamente ao exemplo 91, obtida partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6 ilmetil)-3-flúor-piridina-2-carbonitrila (exemplo 25) e 2metil-2H-pirazol-3-ol.

Rendimento: 51% da teoria

Espectrometria de massa (ESI'): m/z = 363 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,86 min.

Exemplo 118

6- (7-Amino-5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b] piridin-6ilmetil)-3-fenóxi-piridina-2-carbonitrila

166/192 [00407] Analogamente ao exemplo 91, obtida partindo

6- (7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-3-flúor-pirídina-2-carbonitrila (exemplo

25) fenol.

Rendimento: 33% da teoria [M+H]⁺

(Método 1):

HPLC

Exemplo 119

6-(6-Amino-5-difluormetoxi-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

[00408] 6-(6-Bromo-5-difluormetoxi-piridin-2-ilmetil)

5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo

15) (50,00 mg, 0,129 mmol), 2,4-dimetoxi-benzilamina (86,601 mg, 0,518 mmol) e mmol) em 2 ml de por 18 horas.

N,N-diisopropiletilamina (67,190 pl, 0,388 sulfóxido de dimetila são agitados a 120°C

A mistura é purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio). 0 resíduo é dissolvido em 2 ml de diclorometano, acidifiçado com 0,50 ml de ácido trifluoracético, agitado em temperatura ambiente por 3 h e concentrado sob pressão reduzida.

167/192

Rendimento: 24 mg (35% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 323 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,60 min.

Exemplo 120

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-3-difluormetoxi-lH-piridin-2-ona

[00409] Analogamente ao exemplo 91, obtida partindo de

6-(6-bromo-5-difluormetoxi-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 15) e

3,3,3-triflúor-propan-l-ol.

Rendimento: 38% da teoria

Espectrometria de massa (ESI^-): m/z = 324 [M+H]⁺

HPLC	(Método 1):	Tempo de retenção = 0,63 min.
NH,				NH,		R10 I
		xCI			,N.
			Τι ί	R11
o			o
n^n^			\ —
	Br	N		xBr

Ex. 19 Exemplos 121-134

Exemplo 121

6-{5-Bromo-6-[(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-amino]piridin-2-ilmetil}-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin7-ilamina

[00410] 6-(5-Bromo-6-cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo

19)

168/192 a . o¹

A. λ

Q.

O S- R.

^b,

C- (3-metil-oxetan-3-il)-metilamina (30,00 mg, 0,085 mmo1), (128,36 mg, 0,001 mol) e fluoreto de potássio (24,578 mg, 0, 423 mmol) são dissolvidos em 3 ml de N-metil-2pirrolidinona e agitados por 3 horas a 150°C. A mistura é purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 53% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 419, 421 [M+H] ⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,95 min.

Exemplo 122

1“[6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin6-ilmetil)-3-bromo-piridin-2-il]-3-metil-azetidin-3-ol

[00411] Obtido analogamente ao exemplo 121 partindo de

6-(5-bromo-6-cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo [3, 4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 19) e 3metil-3-azetidinol usando trietilamina e acetonitrila ao invés de fluoreto de potássio e N-metil-2-pirrolidinona.

Rendimento: 39% da teoria

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 405, 407 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,92 min.

Exemplo 123

6-(5-Bromo-6-morfolin-4-il-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

169/192

[M+H]⁺

6-(5-bromo-6-cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo morfolino.

Rendimento: 78% da teoria

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 405, 407 HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,96 min.

Exemplo 124

- [6 - (7-Amino-5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b] piridin6-ilmetil)-3-bromo-piridin-2-ilamino]-2,2-dimetilpropionamida

[00413] Obtido analogamente ao exemplo 121 partindo de

6-(5-bromo-6-cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo [3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 19) e 3amino-2,2-dimetil-propionamida.

Rendimento: 32% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 434, 436 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,88 min.

Exemplo 125

6- (5-Bromo-6-ciclopropilamino-piridin-2-ilmetil) -5metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

[00414] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de

6-(5-bromo-6-cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo [3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 19) e

170/192

ciclopropilamina.

Rendimento: 30% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 375, 377 [M+H]⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 1,03 min.

Exemplo 126

6-{5-Bromo-6-[(3-metil-tetrahidro-furan-3-ilmetil)amino]-piridin-2-ilmetil}-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-

6-(5-bromo-6-cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo [3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 19) e C- (3-metil-tetrahidro-furan-3-il)metilamina.

Rendimento: 71% da teoria

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 433, 435 [M+H] ⁺ HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 0,95 min.

Exemplo 127

3-[6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin6-ilmetil)-3-bromo-piridin-2-ilamino]-2,2-dimetil-

6-(5-bromo-6-cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo [3, 4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 19) e 3amino-2,2-dimetil-propionitrila.

171/192

Rendimento: 12% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 416, 418 [M+H] ⁺

HPLC (Método 4): Tempo de retenção = 0,90 min.

Exemplo 128

6- [5-Bromo-6- (3,3-dif lúor-ciclobutilamino) -piridin-2ilmetil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b] piridin-7-ilamina

[00417] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de

6-(5-bromo-6-cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo [3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 19),

3,3-diflúor-ciclobutilamina e trietilamina adicional. Agitada por 5 horas a 150°C, extinza com metanol, filtrada e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio) .

Rendimento: 10% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 425, 427 [M+H] ⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,98 min.

Exemplo 129

6-[5-Bromo-6-(3,3-diflúor-azetidin-l-il)-piridin-2ilmetil] -5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b]piridin-7-ilamina

F

nh2	H-f ,N.
o	T T

[00418] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de

6- (5-bromo-6-cloro-piridin-2-ilmetil) -5-metil- [1,2,5]oxadiazolo [3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 19), cloridrato de 3,3-difluorazetidina e trietilamina adicional. Agitada por 5 horas a 150°C, extinta com metanol, filtrada

172/192

O j ¹

X 7 e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio) .

Rendimento: 26% da teoria

HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 0,88 min, m/z

410, 412 [M+H]⁺

Exemplo 130

6-[5-Bromo-6-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il) piridin-2-ilmetil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4b]piridina-7-ilamina

[00419] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de

6-(5-bromo-6-cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 19) e sal oxálico usando diisopropiletilamina ao invés de fluoreto mistura de reação foi agitada por 2 horas a de potássio. A

120°C, resfriada até temperatura ambiente, diluída com metanol e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio) .

Rendimento: 47% da teoria

HPLC (Método 1) : Tempo de retenção = 0,89 min, m/z = 416, 418 [M+H]⁺

Exemplo 131

1“ [6” (7-Amino-5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b]piridin6-ilmetil)-3-bromo-piridin-2-il]-[1,4]diazepan-5-ona

[00420] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de

6-(5-bromo-6-flúor-piridin-2-ilmetil)-5-metil-

173/192 [1,2,5]oxadiazolo [3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 19) e [1,4]diazepam-5-ona usando diisopropiletilamina ao invés de fluoreto de potássio.

Rendimento: 46% da teoria

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,83 min, m/z = 433, 435 [M+H]⁺

Exemplo 132

6- [5-Bromo-6- (3,3-diflúor-pirrolidin-l-il) -piridin-2ilmetil] -5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b]piridin-7-ilamina

[00421] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de

6-(5-bromo-6-cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 19), sal clorídrico de 3,3-diflúor-pirrolidina e diisopropiletilamina adicional.

Rendimento: 19% da teoria

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 1,04 min, m/z = 424, 426 [M+H]⁺

Exemplo 133

6- [5-Bromo-6- (3,3-diflúor-propilamino) -piridin-2ilmetil] -5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b] piridin-7-ilamina

[00422] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de

6-(5-bromo-6-cloro-piridin-2-ilmetil) -5-metil- [1,2,5]oxadiazolo [3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 19) e sal de cloridrato de 3,3-diflúor-propilamina. Agitada por 18

174/192 %

A. j C Ru» J/ K. f -horas a 150°C, extinta com metanol, filtrada e purificada ' por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 17% da teoria

HPLC (Método 1) : Tempo de retenção = 0,98 min, m/z = 412, 414 [M+H]⁺

Exemplo 134

6- [5-Bromo-6-(3,3,3-triflúor-propilamino)-piridin-2ilmetil]-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

[00423] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de

6-(5-bromo-6-cloro-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo [3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 19), sal de cloridrato de 3,3,3-triflúor-propilamina e diisopropiletilamina adicional. Agitada 1 hora a 150°C, extinta com metanol, filtrada e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 11% da teoria

	HPLC (Método	1) : Tempo de	retenção	= 0, 93	min,	m/z =
430,	432 [M+H]+
	nh2			nh2		RI 2 I
		^Cl
					1 '	< R13
0			° 1
	o			N
		N
	Ex. 24			Exemplos	135-	149

Exemplo 135

6- (7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-2-[(3-metil-oxetan-3-ilmetil)-amino] nicotinonitrila

175/192

[00424] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6 ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrila (exemplo 24) e C-(3-metil oxetan-3-il)-metilamina.

Rendimento: 38% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 366 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,83 min.

Exemplo 136

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-2-morfolin-4-il-nicotinonitrila

[00425] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3, 4-b]piridin-6ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrila (exemplo 24) e morfolino.

Rendimento: 41% da teoria

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 352 [M+H] ⁺ HPLC (Método 10): Tempo de retenção = 0,68 min.

Exemplo 137

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-2-(2-oxa-6-aza-espiro[3.3]hept-6-il)nicotinonitrila

176/192

s

Q>

Q g c£

S [00426] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrila (exemplo 24) e sal de ácido 2-oxa-6-aza-espiro[3.3]heptanc oxálico usando diisopropiletilamina ao invés de fluoreto de potássio.

Rendimento: 58% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 364 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,82 min.

Exemplo 138

6- (7-Amino-5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b]piridin-6ilmetil)-2-(3-hidróxi-3-metil-azetidin-l-il)nicotinonitrila

[00427] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3, 4-b]piridin-6ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrila (exemplo 24) e 3-metil-3azetidinol usando trietilamina ao invés de fluoreto de potássio.

Rendimento: 72% da teoria

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 352 [M+H] ⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,82 min.

Exemplo 139

6- (7-Amino-5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b] piridin-6ilmetil)-2-ciclopropilamino-nicotinonitrila

[00428] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de

177/192

6- (7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrila (exemplo 24) e ciclopropilamina.

Rendimento: 27% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 322 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,83 min.

Exemplo 140

6- (7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil) -2- (3,3-dif lúor-ciclobutilamino) -nicotinonitrila

F [00429] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3, 4-b]piridin-6ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrila (exemplo 24) e 3,3-diflúorciclobutilamina usando diisopropiletilamina ao invés de fluoreto de potássio.

Rendimento: 67% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 372 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,93 min.

Exemplo 141

6- (7-Amino-5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b]piridin-6ilmetil)-2-(5-oxo-[1,4]diazepan-l-il)-nicotinonitrila

[00430] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3, 4-b]piridin-6ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrila (exemplo 24) e

178/192 [ 1,4]diazepam-5-ona usando diisopropiletilamina ao fluoreto de potássio.

Rendimento: 68% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 379 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,74 min.

Exemplo 142

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-2-(3,3-diflúor-azetidin-l-il)-nicotinonitrila

F

[00431] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrila (exemplo 24) e sal clorídrico de 3,3-diflúor-azetidina usando diisopropiletilamina ao invés de fluoreto de potássio.

Rendimento: 63% da teoria

Espectrometria de massa (ESI*) : m/z = 358 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,91 min.

Exemplo 143

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-2-(3,3-diflúor-pirrolidin-l-il) -nicotinonitrila

[00432] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3, 4-b]piridin-6ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrila (exemplo 24), cloridrato de

3,3-diflúor-pirrolidina e diisopropiletilamina adicional.

179/192

Rendimento: 69% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 372 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,93 min.

Exemplo 144

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6 ilmetil)-2-(3,3-diflúor-propilamino)-nicotinonitrila

[00433] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrila (exemplo 24), sal de cloridrato de 3,3-diflúor-propilamina e diisopropiletilamina. Agitada por 30 minutos a 150°C extinta com metanol, filtrada e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 85% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 360 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,88 min.

Exemplo 145

6- (7-Amino-5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b] piridin-6 ilmetil)-2-(3,3,3-triflúor-propilamino)-nicotinonitrila

[00434] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3, 4-b]piridin-6ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrila (exemplo 24), sal de cloridrato de 3,3,3-triflúor-propilamina e diisopropiletilamina adicional.

180/192

Rendimento: 77% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 378 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,91 min.

Exemplo 146

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil) -2- (2-ciano-2,2-dimetil-etilamino) -nicotinonitrila

[00435] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrila (exemplo 24) e 3-amino-2,2dimetil-propionitrila.

Rendimento: 37% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 363 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,86 min.

Exemplo 147

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-2-[(3-metil-tetrahidro-furan-3-ilmetil)-amino]nicotinonitrila

[00436] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrila (exemplo 24) e C-(3-metil tetrahidro-furan-3-il)-metilamina.

Rendimento: 60% da teoria

181/192

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 380 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,88 min.

Exemplo 148

3-[6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin6-ilmetil)-3-ciano-piridin-2-ilamino]-2,2-dimetil-

[00437] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3, 4-b]piridin-6ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrila (exemplo 24) e 3-amino-2,2dimetil-propionamida.

Rendimento: 68% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 381 [M+H] ⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,79 min.

Exemplo 149

6- (7-Amino-5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b]piridin-6ilmetil)-2-(3-flúor-propilamino)-nicotinonitrila

NH [00438] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-2-cloro-nicotinonitrila (exemplo 24), sal de 3flúor-propilamina cloridrato e diisopropiletilamina adicional. Agitada por 30 minutos a 150°C, extinta com metanol, filtrada e purificada por RP-HPLC (modificador:

hidróxido de amônio).

182/192

Rendimento: 75% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 342 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,89 min.

6- (7-Amino-5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b]piridin-6ilmetil)-3-(3,3-diflúor-pirrolidin-l-il)-piridina-2carbonitrila

[00439] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de 6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3, 4-b]piridin-6ilmetil)-3-flúor-piridina-2-carbonitrila (exemplo 25) e sal clorídrico de 3,3-diflúor-pirrolidina usando diisopropiletilamina ao invés de fluoreto de potássio.

Rendimento: 39% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 372 [M+H] ⁺

HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 0,74 min.

Exemplo 151

6- (7-Amino-5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b] piridin-6ilmetil)-3-(3,3-diflúor-azetidin-l-il)-piridina-2carbonitrila

[00440] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de

183/192

6- (7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6 ilmetil)-3-flúor-piridina-2-carbonitrila (exemplo 25) e sal clorídrico de 3,3-diflúor-azetídina usando diisopropiletilamina ao invés de fluoreto de potássio.

Rendimento: 38% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 358 [M+H] ⁺

HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 0,72 min.

Exemplo 152

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-3-morfolin-4-il-piridina-2-carbonitrila

[00441] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ílmetil)-3-flúor-piridina-2-carbonitríla (exemplo 25) e morfolino usando diisopropiletilamina ao invés de fluoreto de potássio.

Rendimento: 35% da teoria

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 352 [M+H] ⁺

HPLC (Método 5): Tempo de retenção = 0,64 min.

Exemplo 153

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-3-(2-flúor-etilamino)-piridina-2-carbonitrila

[00442] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetí1)-3-flúor-pirídína-2-carbonitrila (exemplo 25) e sal

184/192 clorídrico de 2-flúor-etilamina usando diisopropiletilamina ao invés de fluoreto de potássio.

Rendimento: 31% da teoria

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 328 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,83 min.

Exemplo 154

6- (7-Amino-5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b]piridin-6ilmetil) -3- (2,2-dif lúor-etilamino) -piridina-2-carbonitrila

NH

[00443] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-3-flúor-piridina-2-carbonitrila (exemplo 25) e 2,2diflúor-etilamína usando diisopropiletilamina ao invés de fluoreto de potássio.

Rendimento: 17% da teoria

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 346 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,86 min.

Exemplo 155

6- (7-Amino-5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b] piridin-6ilmetil)-3- (4-flúor-pirazol-l-il) -piridina-2-carbonitrila

NH [00444] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-3-flúor-piridina-2-carbonitrila (exemplo 25) e 4flúor-lH-pirazol usando diisopropiletilamina ao invés de fluoreto de potássio.

185/192

Rendimento: 28% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 351 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,87 min.

Exemplo 156

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-3-(3-trifluormetil-pirazol-l-il)-piridina-2carbonitrila

[00445] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-3-flúor-piridina-2-carbonitrila (exemplo 25) e 3trifluormetil-lH-pirazol usando diisopropiletilamina ao invés de fluoreto de potássio.

Rendimento: 18% da teoria

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z = 401 [M+H] ⁺ HPLC (Método 13): Tempo de retenção = 0,65 min.

Exemplo 157

6- (7-Amino-5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b] piridin-6ilmetil)-3-pirazol-l-il-piridina-2-carbonitrila

N^/ [00446] Obtida analogamente ao exemplo 121 partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-3-flúor-piridina-2-carbonitrila (exemplo 25) e 1Hpirazol usando diisopropiletilamina ao invés de fluoreto de potássio.

186/192

Rendimento: 31% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 333 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,83 min.

Exemplo 158

6- (7-Amino-5-metil- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b]pxrxdxn-6 ilmetil)-pirxdina-2,3-dicarbonitrila

[0044 7] 6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo [3,4 —

b]piridin-6-ilmetil)-2-flúor-r.icotinonitrila (exemplo 72) (150,00 mg, 0,528 mmol) e cianeto de potássio (51,543 mg, 0,792 mmol) são dissolvidos em 4 ml de sulfóxido de dimetila e agitados em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura é extraída com acetato de etila e lavada com uma solução aquosa 50% saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em sílica gel (eluente: ciclohexano/acetato de etila 100/0 -> 45/65). 0 produto é cristalizado por acetato de etila/ciclohexano = 1/1 e coletado por filtração.

Rendimento: 72% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 292 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,80 min.

Exemplo 159

6- (7-Amino-5-metxl- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b]pxrxdin-6 xlmetil)-3-metanosulfonxl-pxridin-2-ol

[00448] 6-(5-Bromo-6-flúor-piridin-2-ilmetil)-5-metil-

187/192

[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo (50,00 mg, 0,148 mmol) e metanossulfinato de sódio (15,096 mg, 0,148 mmol) são dissolvidos em 0,909 ml de sulfóxido de dimetila e agitados por 1 hora a 100°C em um microondas. A mistura é purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 8 mg (16% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 336 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,55 min.

Exemplo 160

6- (5,6-Bis-metanosulfonil-piridin-2-ilmetil) -5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

[00449] Analogamente ao exemplo 159, obtida partindo de

6-(5-bromo-6-flúor-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 22).

Rendimento: 13% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 398 [M+H] ⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,63 min.

Exemplo 161

6-(5-Bromo-6-metanosulfonil-piridin-2-ilmetil)-5metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina

[00450] Analogamente ao exemplo 159, obtida partindo de

6-(5-bromo-6-flúor-piridin-2-ilmetil)-5-metil[ 1,2,5]oxadiazolo [3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 22).

188/192

Rendimento: 8% da teoria

Espectrometria de massa (ESI⁺) : m/z

[M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,71 min.

Exemplo 162

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6 ilmetil)-2-metanosulfonil-nicotinonitrila

N / o

N

[00451] Analogamente ao exemplo 159, obtida partindo de

6-(7-amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-2-flúor-nicotinonitrila (exemplo 72).

Rendimento: 24 mg (39% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 345 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,70 min.

Exemplo 163

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-3-bromo-lH-piridin-2-ona

[00452] 6-(5-Bromo-6-flúor-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 22) (50,00 mg, 0,148 mmol) e hidróxido de potássio (5 M de solução aquosa) (0,10 ml, 0,35 mmol) são dissolvidos em 1,0 ml de sulfóxido de dimetila e agitados por 5 minutos a 120°C. A mistura é purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 36 mg (72% da teoria)

189/192

Espectrometria de massa (ESI⁺) m/z = 336, 338 [M+H]

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,61 min.

Exemplo 164

6-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-piridina-2-carbonitrila

Ex. 164

164.1 - Ν'— (6-Iodo-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4 —

b]piridin-7-il)-N,N-dimetil-formamidina [00453] 6-Iodo-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin7-ilamina G (3,50 g, 12,7 mmol) é dissolvida em 35 ml de N,N-dimetilformamida e acetato de N,N-dimetilformamida dimetila (2,04 ml, 15,2 mmol) é adicionado em temperatura ambiente. A mistura é agitada 1 hora, diluída com éter dietilico e o produto é coletado por filtração.

Rendimento: 2,57 g (61% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 332 [M+H] ⁺ HPLC (Método 12): Tempo de retenção = 0,95 min.

164.2 - Ν'-[6-(6-Ciano-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-il]-N,N-dimetil- formamidina [004 54] Ν' - ( 6-Iodo-5-metil-[l,2,5]oxadiazolo[3,4b]piridin-7-il)-N,N-dimetil-formamidina 164.1 (100 mg, 0,302 mmol) e acetilacetonato de lítio (3 mg, 0,030 mmol) são dissolvidos em 0,50 ml de N-metil-2-pirrolidona. A mistura de reação é resfriada até 0°C, solução de diisopropil-zinco (solução de 1 M em tolueno, 0,166 ml, 0,166 mmol) é adicionada e a mistura de reação é agitada em temperatura

190/192 ambiente por 18 horas. Dicloreto butilfosfino)-ferroceno]paládio (II) (19 mg, 0,030 mmol) e

6-bromometil-piridina-2-carbonitrila (adquirida de ABCR GmbH & Co. KG) (89 mg, 0,453 mmol) são adicionados e a mistura de reação é agitada a 80°C por 2 horas. A mistura de reação é diluída com acetato de etila, filtrada sobre alox, concentrada sob pressão reduzida e purificada por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 21 mg (21% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 322 [M+H]⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,93 min.

Etapa final (exemplo 164) [00455] À N'-[6-(6-Ciano-piridin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]piridin-7-il]-N,N-dimetilformamidina 164.2 (20,00 mg, 0,062 mmol) em 10 ml de metanol é adicionado 1,0 ml ácido clorídrico concentrado e a mistura de reação é agitada por 2 horas a 60°C. A mistura é derramada lentamente em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas são secas, concentradas sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

Rendimento: 11 mg (70% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 267 [M+H] ⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,75 min.

Exemplo 165

2-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-6ilmetil)-6-(difluormetil)pirimidina-4-carbonitrila

F

F

191/192 [00456] 2-(7-Amino-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4

b]piridin-6-ílmetí1)pirimídína-4-carbonitríla (exemplo 51) (160 mg, 0,60 mmol) é dissolvida em 6,0 ml de diclorometano e 2,0 ml de água e difluormetanossulfinato de zinco (0,48 g, 1,62 mmol) é adicionado. Ácido trifluoracético (0,05 ml, 0,62 mmol) e 2-metil-prop-2-il-hidroperóxido (0,39 g, 2,99 mmol) são adicionados e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 18 horas. 0 solvente é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por RP-HPLC (modificador: hidróxido dc amônio).

Rendimento: 6,0 mg (3% da teoria)

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 318 [M+H] ⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,82 min.

NH.

ci

Ex. 30

Exemplo 166

6-[5-Cloro-4-(difluormetil)pirimidin-2-il]metil-5metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina e

Exemplo 167

6-[5-Cloro-4,6-bis(difluormetil)pirimidin-2-il]metil5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina

NH.

Cl

F F

192/192 [00457] Analogamente ao exemplo 80 obtidas partindo

6-(5-cloro-pirimidin-2-ilmetil)-5-metil- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-ilamina (exemplo 30) e difluormetanossulfinato de zinco. A mistura é purificada por

RP-HPLC (modificador: hidróxido de amônio).

[00458] 6-[5-cloro-4-(difluormetil)pirimidin-2il]metil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina :

Rendimento: 28% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 327 [M+H]⁺ HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,88 min.

[004 59] 6- [5-cloro-4,6-bis(difluormetil)pirimidin-2il]metil-5-metil-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]piridin-7-amina : Rendimento: 11% da teoria

Espectrometria de massa (ESI ⁺ ) : m/z = 377 [M+H] ⁺

HPLC (Método 1): Tempo de retenção = 0,94 min.

1/14

1. Composto caracterizado em que:

Claims (6)

1. REIVINDICAÇÕES é CH ou N;

   Λ é selecionado do grupo que consiste

   -CHzOH e

   Cl;

   R² é, independentemente um do outro, selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, I, CN,

   Ci-6-alquil,

   C₃7-cicloalquil, OH, -0-(Ci-6-alquil) , -0-(C3-7-cicloalquil)

   0- (Ci-3-alquil) - (C3-7-cicloalquil) ,

   -O-heterociclil, -0-(Ci3-alquil)-heterociclil, -0-aril,

   -O-heteroaril, -S- (C1-3alquil) , -S0-(Ci-3-alquil) , -SO2- (Ci-3-alquil) , -NH2, -NH-(Ci6-alquil),

   -NH- (C3-6-cicloalquil) ,

   -NH- (Ci-3-alquil) heterociclil, -NH-(Ci-6-alquil)-C (=0)-NH2, -C(=0)-NH2,

   C (=0) -NH- (Ci-3-alquil)

   C (=0) -0- (Ci-4-alquil) ,

   C (=0) -0- (Ci-4-alquil) ,

   -C (=0) -N (Ci-3-alquil) 2, -C (=0) OH, —C(=0)- (Ci-4-alquil), -Ci-3-alquilheterociclil, heteroaril e 5,6 diidro-4H-pirrolo[l,2-b]pirazol-3-il, em que cada grupo alquil ou cicloalquil é opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em F, CN e OH, e em que cada grupo heterociclil é selecionado de um grupo cicloalquil mono- ou espirocíclico de 4-7 membros, no qual 1, 2 ou 3 grupos CH2 são, independentemente um do outro, substituídos por 0, S, NH ou C=0, e em que cada grupo heterociclil é opcionalmente

   Petição 870180026041, de 02/04/2018, pág. 6/19
2. 2/14 substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, independentemente um do outro, de F, OH e Ci-3-alquil, em que cada grupo aril é selecionado de um grupo que consiste em fenil e naftil, e em que cada grupo heteroaril é selecionado de um ciclo aromático de 5 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente de N, 0 e S ou de um ciclo aromático de 6 membros contendo 1 ou 2 N, e em que cada grupo aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente de um grupo que consiste em F, CN e C1-3alquil, que é opcionalmente substituído com um ou mais F;

   ou, se dois grupos R² estão anexados a átomos de C adjacentes do grupo piridina ou pirimidina, eles podem estar ligados um ao outro e juntos formam uma ponte -O-CH2-O-, -0CH2-CH2-O- ou -O-CH2-CH2-CH2-O-, na qual 1 ou 2 átomos de H podem ser substituídos com F ou Ci-3-alquil; e n é 1, 2 ou 3;

   em que cada um dos grupos mencionados acima alquil pode ser substituído com um ou mais F;

   ou um sal deste.

   2. Composto de fórmula (I) , de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R¹ é -CH₃; e n é 1 ou 2. 3. Composto de fórmula (I) , de acordo com a

   reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que:

   R² é, independentemente um do outro, selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, CN, Ci-6-alquil, C3-7cicloalquil, OH, -0-(Ci-6-alquil) , -0- (Ci-3-alquil) - (C3-7Petição 870180026041, de 02/04/2018, pág. 7/19
3. 3/14 cicloalquil), -O-heterociclil, -0-(Ci-3-alquil) heterociclil, -0-aril, -O-heteroaril, -S-(Ci-3-alquil) , -SO2(Ci-3-alquil) , -NH₂, -NH- (Ci-₆-alquil) , -NH- (C₃-₆cicloalquil) , -NH-(Ci-3-alquil)-heterociclil, -NH- (C1-6alquil)-C (=0)-NH₂, -C(=O)-NH₂, -C (=0) -NH- (Ci-3-alquil) ,

   C (=0) - (Ci-4-alquil) , -Ci-3-alquil-C (=0) -0- (Ci-4-alquil) , heterociclil, heteroaril e 5,6-diidro-4H-pirrolo[1,2b]pirazol-3-il, em que cada grupo alquil ou cicloalquil é opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em F, CN e OH, e em que cada grupo heterociclil é selecionado de um grupo cicloalquil mono- ou espirocíclico de 4-7 membros, no qual 1, 2 ou 3 grupos CH₂ são, independentemente um do outro, substituídos por 0, S, NH ou C=0, e em que cada grupo heterociclil é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, independentemente um do outro, de F, 0H e Ci-3-alquil, em que cada grupo aril é selecionado de um grupo que consiste em fenil e naftil, e em que cada grupo heteroaril é selecionado de um ciclo aromático de 5 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados independentemente de N, 0 e S ou de um ciclo aromático de 6 membros contendo 1 ou 2 N, e em que cada grupo aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente de um grupo que consiste em F e C1-3alquil, que é opcionalmente substituído com um ou mais F;

   ou, se dois grupos R² estão anexados a átomos de C adjacentes do grupo piridina ou pirimidina, eles podem estar

   Petição 870180026041, de 02/04/2018, pág. 8/19
4. 4/14 ligados um ao outro e juntos formam uma ponte -O-CH2-O-, -0CH2-CH2-O- ou -O-CH2-CH2-CH2-O-.

   4. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que:

   R² é, independentemente um do outro, selecionado do grupo que consiste em F, Cl, Br, CN, Ci-3-alquil, C3-6cicloalquil, -0-(Ci-4-alquil), -0-CH2-ciclopropil, -O-CH2heterociclil, -0-fenil, -O-heteroaril, -S-CH3, -NH2, -NH-(Ci4-alquil) , -NH-(C3-5-cicloalquil) , -NH-(CH2-heterociclil) , NH-(Ci-4-alquil)-C (=0)-NH₂, -C (=0) -NH- (Ci-3-alquil) , -C (=0)(Ci-4-alquil), heterociclil, heteroaril e 5,6-diidro-4Hpirrolo[l,2-b]pirazol-3-il, em que cada grupo alquil ou cicloalquil é opcionalmente substituído independentemente com um a três átomos de F ou com um CN ou um 0H, e em que cada grupo heterociclil é selecionado de um grupo que consiste em oxetanil, tetrahidrofuranil, azetidinil, pirrolidinil, morfolinil e 1,4-diazepan-5-ona, e em que cada grupo heterociclil é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados, independentemente um do outro, de F, 0H e CH3, em que cada grupo heteroaril é selecionado de um grupo que consiste em furanil, isoxazolil, tiazolil e pirazolil, e em que cada grupo heteroaril é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente de um grupo que consiste em F, CH3 e CF3.
5. 5. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que:

   R² é, independentemente um do outro, selecionado do

   Petição 870180026041, de 02/04/2018, pág. 9/19

   5/14 grupo que consiste em F, Cl, Br, CN, CH3, C₃-5-cicloalquil, 0-(Ci-4-alquil), -0-CH2-heterociclil, -0-fenil, -S-CH3, -NH2, -NH-(Ci-4-alquil) , -NH- (C₃-5-cicloalquil) , -NH-(CH₂heterociclil), -NH-(Ci-4-alquil)-C (=0)-NH₂, heterociclil, heteroaril e 5,6-diidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-il, em que cada grupo alquil ou cicloalquil é opcionalmente substituído independentemente com um a três átomos de F ou com um CN ou um OH, e em que cada grupo heterociclil é selecionado de um grupo que consiste em oxetanil, azetidinil, pirrolidinil, morfolinil e 1,4-diazepan-5-ona, e em que cada grupo heterociclil é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados independentemente de F, OH e CH3, e em que cada grupo heteroaril é selecionado de um grupo que consiste em furanil e tiazolil.
6. 6. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que:

   R² é independentemente selecionado do grupo que consiste