KR20200116978A - 그렐린 o-아실 트랜스퍼라제(goat) 억제제로서의 벤질-치환된, (피리딘-3-일)메틸-치환된 또는 (피리딘-4-일)메틸-치환된 옥사디아졸로피리딘 유도체 - Google Patents

그렐린 o-아실 트랜스퍼라제(goat) 억제제로서의 벤질-치환된, (피리딘-3-일)메틸-치환된 또는 (피리딘-4-일)메틸-치환된 옥사디아졸로피리딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20200116978A
KR20200116978A KR1020207025417A KR20207025417A KR20200116978A KR 20200116978 A KR20200116978 A KR 20200116978A KR 1020207025417 A KR1020207025417 A KR 1020207025417A KR 20207025417 A KR20207025417 A KR 20207025417A KR 20200116978 A KR20200116978 A KR 20200116978A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
alkyl
methyl
compound
pyridin
Prior art date
Application number
KR1020207025417A
Other languages
English (en)
Inventor
토마스 트리젤만
체트릭스 고트보우트
흐리스토프 횐케
빅토르 빈토냑
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Publication of KR20200116978A publication Critical patent/KR20200116978A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00386

상기 화학식 I에서,
그룹 R1 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같으며, 가치 있는 약리학적 특성, 특히, 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)에 결합하여 이의 활성을 조절하는 특성을 갖는다. 상기 화합물은 상기 수용체에 의해 영향받을 수 있는 질환, 예를 들면, 대사 질환, 특히 비만의 치료 및 방지에 적합하다.

Description

그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT) 억제제로서의 벤질-치환된, (피리딘-3-일)메틸-치환된 또는 (피리딘-4-일)메틸-치환된 옥사디아졸로피리딘 유도체
본 발명은, 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제제인 신규한 옥사디아졸로피리딘 유도체, 이의 제조방법, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 기능의 조절에 영향받을 수 있는 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 이의 의학적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 약제학적 조성물은 대사 질환, 예를 들면, 프레더-윌리 증후군(PWS: Prader-Willi-Syndrome), 인슐린 내성 및 당뇨병, 특히 2형 당뇨병을 겪고 있는 환자에서의 비만을 포함하지만 이에 한정되지 않는 비만의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)는 막 결합 O-아실 트랜스퍼라제(MBOAT) 단백질 패밀리의 일원이며, 펩타이드 호르몬 그렐린에 대한 아실화 반응을 촉진할 수 있는 유일한 인간의 효소이다. 중쇄 지방산을 28-아미노산 펩타이드의 세린-3 위치에 연결함으로써, GOAT는 비아실화 그렐린(UAG)을, 그렐린 수용체 GHSR1a(성장 호르몬 분비 촉진 수용체 1a)의 천연 리간드인 아실화 그렐린(AG)으로 전환시킨다. 그렐린 수용체는 에너지 항상성과 관련된 뇌의 다양한 영역에서 발현된다. AG에 의한 상기 수용체의 활성화는, 신경 경로를 자극하여 음식 섭취량, 지방 축적 및 체중 증가를 유도하며, 따라서 그렐린 시스템은 비만과 연결된다. 인간의 경우, 혈장 중의 AG는 식사 직전에 최고점에 도달하여 음식 섭취에 따라 감소된다(D.E. Cummings et al., Diabetes (2001) 50(8), 1714-1719). AG의 주입은 마른 대상체 및 비만 대상체에서 음식 섭취를 증가시키는 것으로 나타났다(M.R. Druce et al., Int. J. Obes. (2005), 29(9), 1130-1136). 지금까지 UAG에 대한 수용체는 확인되지 않았지만, 적어도 대사 특성과 관련하여 AG에 대한 기능적인 길항 효과가 있는 것으로 나타났다(W. Zhang et al., Endocrinology (2008) 149 (9), 4710-4716). GOAT의 억제제가 GHSR1a 리간드 AG의 수준을 실질적으로 감소시키는 동시에 기능적 길항제인 UAG를 증가시키기 때문에, 이는 만성 체중 관리를 위한 칼로리 감소 식이 요법 및 증가된 신체 활동의 보조약(adjunct)으로서 비만 치료에 유용할 것이다.
만족할 수 없는 굶주림과 심각한 비만은 복잡한 병리를 갖는 유전적으로 유발된 고아 질환인 프레더-윌리 증후군(PWS)의 특징적인 소견이다. PWS 대상체의 혈장 중의 AG 수준이 상승하고 AG/UAG 비가 증가되어 인과 관계를 시사한다(N. Wierup et al., Regulatory Peptides (2002) 107, 63-69; R.J. Kuppens et al., Endocrine (2015) 50(3), 633-642). 따라서, GOAT 억제제는 PWS 환자의 음식 갈망 행동 및 체중을 감소시키는 데 효과적일 수 있으며, 상기 환자와 그의 가족에 영향을 미치는 주요한 부담 중 하나를 완화할 수 있다.
또한, 그렐린 시스템은 포도당 항상성에서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 인간 대상체에 대한 AG의 투여는 포도당-유도 인슐린 분비의 억제 및 혈장 포도당의 증가를 야기한다. UAG의 주입은 AG의 고혈당 효과를 상쇄할 수 있다(F. Broglio et al., J.Clin.Endocrinol.Metab. (2004) 89, 3062-3065). 인간 이자섬에서의 GOAT, 그렐린 및 GHSR1a의 발현은 인슐린 분비에서의 주변 분비 역할을 시사한다(A. DelParigi et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2002) 87(12), 5461-5464). 또한, UAG는 시험관내에서 췌장 β-세포 및 인간 섬 세포의 생존을 촉진하고(R. Granata et al., Endocrinology (2007) 148(2), 512-529), 스트렙토조토신 처리된 래트에서 당뇨병을 방지한다(R. Granata et al., J. Med. Chem. (2012) 55(6), 2585-2596). 따라서, GOAT 억제제를 사용하는 치료는 2형 당뇨병 환자 또는 내당능 장애가 있는 비만 환자에서 포도당 항상성을 개선할 것으로 예상된다.
본 발명의 목적
본 발명의 목적은, 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)와 관련하여 활성이며, 이하 화학식 I의 화합물로 개시하는 신규한 화합물, 특히 신규한 옥사디아졸로피리딘 유도체를 제공하는 것이며, 특히 이는 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT) 억제제이다.
본 발명의 추가의 목적은, 시험관내 및/또는 생체내에서 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)에 대한 억제 효과를 가지며, 의약으로 사용하기에 적합한 약리학적 및 약동학적 특성을 갖는 신규한 화합물, 특히 옥사디아졸로피리딘 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 특히, 프레더-윌리 증후군(PWS), 인슐린 내성 및 당뇨병, 특히 2형 진성 당뇨병을 겪고 있는 환자의 비만을 포함하지만 이에 한정되지 않는 비만에 대한 대사 장애를 치료하기 위한, 효과적인 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT) 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 환자에서 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물과 하나 이상의 추가의 치료제의 병용을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 및 하기 설명에 의해 그리고 실시예들에 의해 당업자에게 명백해진다.
그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT) 억제제는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들면, WO 2013/125732 및 WO 2015/073281에 개시된 화합물을 참조. 본 발명의 옥사디아졸로피리딘 유도체는 구조적으로 상당히 상이하며, 다수의 이점, 예를 들면, 강화된 효능, 높은 대사 안정성 및/또는 화학적 안정성, 높은 선택성 및 내약성, 강화된 용해도, 혈액-뇌 장벽의 통과능 및 안정한 염의 형성 가능성을 제공할 수 있다.
발명의 내용
제1 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 동형체(isoform), 토토머, 입체 이성질체, 대사물, 전구 약물, 용매화물, 수화물 및 염, 특히 무기 또는 유기 산 또는 염기를 포함하는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 조합에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R1은 Cl, Br, CN, CH3 및 -N(CH3)2로 이루어지는 그룹 R1-G1로부터 선택되고,
상기 CH3 그룹은 1 내지 3개의 F 또는 1개의 OH로 임의로 치환되고;
R2는 하기 a) 및 b)로 이루어지는 그룹 R2-G1로부터 선택된다:
a) F, Cl, Br, I, CN, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, OH, -O-(C1-6-알킬), -O-(C1-3-알킬)-(C3-7-사이클로알킬), -O-(C1-3-알킬)-헤테로사이클릴, -O-(C3-7-사이클로알킬), -O-헤테로사이클릴, -S-(C1-3-알킬), -SO-(C1-3-알킬), -SO2-(C1-3-알킬), -C(=O)-NRN1RN2, -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-4-알킬) 및 -N=S(=O)(C1-3-알킬)2 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 R3-G1로부터 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체 R3로 임의로 치환되는 페닐, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일 그룹
(여기서, RN1은 H, C1-6-알킬, -(C1-3-알킬)-(C3-7-사이클로알킬), -(C1-3-알킬)-헤테로사이클릴, -(C1-3-알킬)-헤테로아릴, C3-7-사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 RN1-G1로부터 선택되고,
RN2는 H 및 C1-4-알킬로 이루어지는 그룹 RN2-G1로부터 선택되고,
각각의 알킬 그룹은 1 내지 3개의 F로 또는 1개의 OH, CN, COOH 또는 -C(=O)-NH2로 임의로 치환되고,
각각의 사이클로알킬 그룹은 1개 또는 2개의 F로 그리고/또는 1개의 CN, COOH, -C(=O)-NH2 또는 -CH3(이것은 1 내지 3개의 F 또는 1개의 OH로 임의로 치환된다)로 임의로 치환되고,
각각의 헤테로사이클릴 그룹은 모노사이클릭 또는 스피로사이클릭 4 내지 7원 사이클로알킬 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 1, 2 또는 3개의 CH2 그룹은 서로 독립적으로 O, S, NH 또는 C=O로 대체되고,
각각의 헤테로사이클릴 그룹은 F, CN, OH 및 C1-3-알킬로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
각각의 헤테로아릴 그룹은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족 사이클 또는 1개 또는 2개의 N을 함유하는 6원 방향족 사이클로부터 선택되고,
각각의 헤테로아릴 그룹은 F, CN 및 C1-3-알킬(이것은 1개 이상의 F로 임의로 치환된다)로 이루어지는 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다),
b) 다음으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로아릴:
Figure pct00002
(상기 화학식들은 각각, Cl, C1-3-알킬, 사이클로프로필, -O-(C1-3-알킬-), -C(=O)-O-(C1-4-알킬) 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1개의 치환체로 임의로 치환되고,
각각의 알킬 그룹은 1 내지 3개의 F로 임의로 치환되고,
각각의 헤테로아릴 그룹은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족 사이클로부터 선택되고,
각각의 헤테로아릴 그룹은 1개 또는 2개의 CH3 그룹 또는 1개의 CN 그룹으로 임의로 치환된다);
각각의 상기 언급된 알킬 그룹은 1개 이상의 F로 치환될 수 있다.
정의 내에서 사용되는 확장자 -Gn은 각각의 치환체의 종류 n을 식별하고자 한다. 예를 들면, R-G1은 치환체 R의 종류 1을 정의한다.
표현 "1개 이상의 F 원자로 임의로 치환되는"은 각각의 그룹 또는 서브모이어티(submoiety)의 탄소 원자에 결합된 모든 H 원자 중 0개 또는 1개 내지 연속적으로 모든 H 원자가 F 원자로, 바람직하게는 1 내지 5개의 H 원자가, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 H 원자가 F 원자로 대체될 수 있다는 것을 의미한다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물들 중 하나 이상 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 중 하나 이상과 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제를 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여됨을 특징으로 하는, 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에서의 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량이 대사 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여됨을 특징으로 하는, 대사 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서의 대사 질환 또는 장애, 예를 들면, 프레더-윌리 증후군, 인슐린 내성 및 당뇨병, 특히 2형 진성 당뇨병을 겪는 환자에서의 비만을 포함하지만 이로 한정되지 않는 비만과 같은 대사 질환 또는 장애의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 및 하기 개시되는 바와 같은 치료 방법을 위한 의약을 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 및 하기 개시되는 바와 같은 치료 방법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 환자에서 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 치료학적 유효량의 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여 투여 하는 단계를 포함한다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한, 하나 이상의 추가의 치료제와 병용되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 추가의 치료제, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제를 함께 포함하는, 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면들은 상기 및 하기 개시되는 명세서 및 실험 부분으로부터 당업자에게 명백해진다.
달리 언급되지 않는 한, 그룹, 잔기 및 치환체, 특히 R1 및 R2는 상기 및 하기에 정의되는 바와 같다. 잔기, 치환체 또는 그룹이 화합물에서 여러 번 발생하는 경우, 이들은 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 개별 그룹 및 치환체의 일부 바람직한 의미는 이후에 제공될 것이다. 이러한 정의들 모두 그리고 각각은 서로 조합될 수 있다.
R 1 :
R 1 -G1:
그룹 R1은 바람직하게는 상기 정의된 그룹 R1-G1로부터 선택된다.
R 1 -G2:
일 양태에서, 그룹 R1은 Cl, Br, CN, CH3, -CH2F, -CHF2, CF3, -CH2OH 및 -N(CH3)2로 이루어지는 그룹 R1-G2로부터 선택된다.
R 1 -G3:
또 다른 양태에서, 그룹 R1은 Cl, CH3, -CH2F, -CHF2 및 CF3로 이루어지는 그룹 R1-G3으로부터 선택된다.
R 1 -G4:
또 다른 양태에서, 그룹 R1은 -CH3 및 Cl로 이루어지는 그룹 R1-G4로부터 선택된다.
R 1 -G5:
또 다른 양태에서, 그룹 R1은 CH3로 이루어지는 그룹 R1-G5로부터 선택된다.
R 1 -G6:
또 다른 양태에서, 그룹 R1은 Cl로 이루어지는 그룹 R1-G6로부터 선택된다.
R 2 :
R 2 -G1:
그룹 R2는 바람직하게는 상기 정의된 그룹 R2-G1로부터 선택된다.
R 2 -G1a:
또 다른 양태에서, 그룹 R2는 하기 a) 및 b)로 이루어지는 그룹 R2-G1a로부터 서로 독립적으로 선택된다:
a) F, Cl, Br, I, CN, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, OH, -O-(C1-6-알킬), -O-(C1-3-알킬)-(C3-7-사이클로알킬), -O-(C1-3-알킬)-헤테로사이클릴, -O-(C3-7-사이클로알킬), -O-헤테로사이클릴, -S-(C1-3-알킬), -SO-(C1-3-알킬), -SO2-(C1-3-알킬), -C(=O)-NRN1RN2, -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-4-알킬) 및 -N=S(=O)(C1-3-알킬)2 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 R3-G1로부터 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체 R3로 임의로 치환되는 페닐, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일
(여기서, RN1은 H, C1-6-알킬, -(C1-3-알킬)-(C3-7-사이클로알킬), -(C1-3-알킬)-헤테로사이클릴, -(C1-3-알킬)-헤테로아릴, C3-7-사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 RN1-G1로부터 선택되고,
RN2는 H 및 C1-4-알킬로 이루어지는 그룹 RN2-G1로부터 선택되고,
각각의 알킬 그룹은 1 내지 3개의 F로 또는 1개의 OH, CN, COOH 또는 -C(=O)-NH2로 임의로 치환되고,
각각의 사이클로알킬 그룹은 1개 또는 2개의 F로 그리고/또는 1개의 CN, COOH, -C(=O)-NH2 또는 -CH3(이것은 1 내지 3개의 F 또는 1개의 OH로 임의로 치환된다)로 임의로 치환되고,
각각의 헤테로사이클릴 그룹은 모노사이클릭 또는 스피로사이클릭 4 내지 7원 사이클로알킬 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 1, 2 또는 3개의 CH2 그룹은 서로 독립적으로 O, S, NH 또는 C=O로 대체되고,
각각의 헤테로사이클릴 그룹은 F, CN, OH 및 C1-3-알킬로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
각각의 헤테로아릴 그룹은, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족 사이클 또는 1개 또는 2개의 N을 함유하는 6원 방향족 사이클로부터 선택되고,
각각의 헤테로아릴 그룹은 F, CN 및 C1-3-알킬(이것은 1개 이상의 F로 임의로 치환된다)로 이루어지는 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다),
b) 다음으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로아릴:
Figure pct00003
(상기 화학식들은 각각, Cl, C1-3-알킬, 사이클로프로필, -O-(C1-3-알킬-), -C(=O)-O-(C1-4-알킬) 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1개의 치환체로 임의로 치환되고,
각각의 알킬 그룹은 1 내지 3개의 F로 임의로 치환되고,
각각의 헤테로아릴 그룹은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족 사이클로부터 선택되고,
각각의 헤테로아릴 그룹은 1개 또는 2개의 CH3 그룹 또는 1개의 CN 그룹으로 임의로 치환된다).
R 2 -G2:
또 다른 양태에서, 그룹 R2는 하기 a1), a2) 및 b)로 이루어지는 그룹 R2-G2로부터 서로 독립적으로 선택된다:
a1) F, Cl, Br, I, CN, C1-6-알킬, OH, -O-(C1-6-알킬), -O-(C1-3-알킬)-(C3-7-사이클로알킬), -O-헤테로사이클릴, -S-(C1-3-알킬), -SO-(C1-3-알킬), -SO2-(C1-3-알킬), -C(=O)-NRN1RN2, -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-4-알킬) 및 -N=S(=O)(C1-3-알킬)2로 이루어지는 그룹 R3-G2로부터 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체 R3로 임의로 치환되는 페닐
(여기서, RN1은 H, C1-6-알킬, -(C1-3-알킬)-(C3-7-사이클로알킬), -(C1-3-알킬)-헤테로사이클릴, -(C1-3-알킬)-헤테로아릴, C3-7-사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 RN1-G2로부터 선택되고,
RN2는 H 및 C1-4-알킬로 이루어지는 그룹 RN2-G2로부터 선택되고,
각각의 알킬 그룹은 1 내지 3개의 F로 또는 1개의 OH 또는 CN으로 임의로 치환되고,
각각의 사이클로알킬 그룹은 1개 또는 2개의 F로 또는 1개의 -CH3(이것은 1 내지 3개의 F 또는 1개의 OH로 임의로 치환된다)로 임의로 치환되고,
각각의 헤테로사이클릴 그룹은 모노사이클릭 또는 스피로사이클릭 4 내지 7원 사이클로알킬 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 1, 2 또는 3개의 CH2 그룹은 서로 독립적으로 O, S, NH 또는 C=O로 대체되고,
각각의 헤테로사이클릴 그룹은 F, OH 및 C1-3-알킬로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
각각의 헤테로아릴 그룹은, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족 사이클 또는 1개 또는 2개의 N을 함유하는 6원 방향족 사이클로부터 선택되고,
각각의 헤테로아릴 그룹은 F, CN 및 C1-3-알킬(이것은 1개 이상의 F로 임의로 치환된다)로 이루어지는 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다),
a2) F, Cl, Br, I, CN, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, OH, -O-(C1-6-알킬), -O-(C1-3-알킬)-(C3-7-사이클로알킬), -O-(C1-3-알킬)-헤테로사이클릴, -O-(C3-7-사이클로알킬), -O-헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 R3-G3으로부터 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체 R3로 임의로 치환되는 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일 그룹
(여기서, 각각의 알킬 그룹은 1 내지 3개의 F로 또는 1개의 OH, CN, COOH 또는 -C(=O)-NH2로 임의로 치환되고,
각각의 사이클로알킬 그룹은 1개 또는 2개의 F로 그리고/또는 1개의 CN, COOH, -C(=O)-NH2 또는 -CH3(이것은 1 내지 3개의 F 또는 1개의 OH로 임의로 치환된다)로 임의로 치환되고,
각각의 헤테로사이클릴 그룹은 모노사이클릭 또는 스피로사이클릭 4 내지 7원 사이클로알킬 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 1, 2 또는 3개의 CH2 그룹이 서로 독립적으로 O, S, NH 또는 C=O로 대체되고,
각각의 헤테로사이클릴 그룹은 CN 및 C1-3-알킬로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
각각의 헤테로아릴 그룹은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족 사이클로부터 선택되고,
각각의 헤테로아릴 그룹은, CN 및 C1-3-알킬(이것은 1개 이상의 F로 임의로 치환된다)로 이루어지는 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다), 또는
b) 다음으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로아릴:
Figure pct00004
(상기 화학식들은 각각, Cl, C1-3-알킬, 사이클로프로필, -O-(C1-3-알킬-), -C(=O)-O-(C1-4-알킬) 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1개의 치환체로 임의로 치환되고,
각각의 알킬 그룹은 1 내지 3개의 F로 임의로 치환되고,
각각의 헤테로아릴 그룹은, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족 사이클로부터 선택되고,
각각의 헤테로아릴 그룹은 1개 또는 2개의 CH3 그룹 또는 1개의 CN 그룹으로 임의로 치환된다).
R 2 -G2a:
또 다른 양태에서, 그룹 R2는 하기 a1), a2) 및 b)로 이루어지는 그룹 R2-G2a로부터 서로 독립적으로 선택된다:
a1) F, Cl, Br, I, CN, C1-6-알킬, OH, -O-(C1-6-알킬-), -O-(C1-3-알킬)-(C3-7-사이클로알킬), -O-헤테로사이클릴, -S-(C1-3-알킬), -SO-(C1-3-알킬), -SO2-(C1-3-알킬), -C(=O)-NRN1RN2, -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-4-알킬) 및 -N=S(=O)(C1-3-알킬)2로 이루어지는 그룹 R3-G2로부터 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체 R3로 임의로 치환되는 페닐
(여기서, RN1은 H, C1-6-알킬, -(C1-3-알킬)-(C3-7-사이클로알킬), -(C1-3-알킬)-헤테로사이클릴, -(C1-3-알킬)-헤테로아릴, C3-7-사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 RN1-G2로부터 선택되고,
RN2는 H 및 C1-4-알킬로 이루어지는 그룹 RN2-G2로부터 선택되고,
각각의 알킬 그룹은 1 내지 3개의 F로 또는 1개의 OH 또는 CN으로 임의로 치환되고,
각각의 사이클로알킬 그룹은 1개 또는 2개의 F로 또는 1개의 -CH3(이것은 1 내지 3개의 F 또는 1개의 OH로 임의로 치환된다)로 임의로 치환되고,
각각의 헤테로사이클릴 그룹은 모노사이클릭 또는 스피로사이클릭 4 내지 7원 사이클로알킬 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 1, 2 또는 3개의 CH2 그룹은 서로 독립적으로 O, S, NH 또는 C=O로 대체되고,
각각의 헤테로사이클릴 그룹은 F, OH 및 C1-3-알킬로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
각각의 헤테로아릴 그룹은, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족 사이클 또는 1개 또는 2개의 N을 함유하는 6원 방향족 사이클로부터 선택되고,
각각의 헤테로아릴 그룹은 F, CN 및 C1-3-알킬(이것은 1개 이상의 F로 임의로 치환된다)로 이루어지는 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다),
a2) F, Cl, Br, I, CN, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, OH, -O-(C1-6-알킬), -O-(C1-3-알킬)-(C3-7-사이클로알킬), -O-(C1-3-알킬)-헤테로사이클릴, -O-(C3-7-사이클로알킬), -O-헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 R3-G3으로부터 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체 R3로 임의로 치환되는 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일 그룹
(여기서, 각각의 알킬 그룹은 1 내지 3개의 F로 또는 1개의 OH, CN, COOH 또는 -C(=O)-NH2로 임의로 치환되고,
각각의 사이클로알킬 그룹은 1개 또는 2개의 F로 그리고/또는 1개의 CN, COOH, -C(=O)-NH2 또는 -CH3(이것은 1 내지 3개의 F 또는 1개의 OH로 임의로 치환된다)로 임의로 치환되고,
각각의 헤테로사이클릴 그룹은 모노사이클릭 또는 스피로사이클릭 4 내지 7원 사이클로알킬 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 1, 2 또는 3개의 CH2 그룹이 서로 독립적으로 O, S, NH 또는 C=O로 대체되고,
각각의 헤테로사이클릴 그룹은 CN 및 C1-3-알킬로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
각각의 헤테로아릴 그룹은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족 사이클로부터 선택되고,
각각의 헤테로아릴 그룹은, CN 및 C1-3-알킬(이것은 1개 이상의 F로 임의로 치환된다)로 이루어지는 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다), 또는
b) 다음으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로아릴:
Figure pct00005
(상기 화학식들은 각각, Cl, C1-3-알킬, 사이클로프로필, -O-(C1-3-알킬-), -C(=O)-O-(C1-4-알킬) 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1개의 치환체로 임의로 치환되고,
각각의 알킬 그룹은 1 내지 3개의 F로 임의로 치환되고,
각각의 헤테로아릴 그룹은, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족 사이클로부터 선택되고,
각각의 헤테로아릴 그룹은 1개 또는 2개의 CH3 그룹 또는 1개의 CN 그룹으로 임의로 치환된다).
R 2 -G3a:
또 다른 양태에서, 그룹 R2는
F, Cl, Br, I, CN, CH3, OH, -O-(C1-4-알킬), -O-(CH2)-사이클로프로필, -O-헤테로사이클릴, -S-CH3, -SO-CH3, -SO2-CH3, -C(=O)-NRN1RN2, -C(=O)OH, -C(=O)-O-CH3 및 -N=S(=O)(CH3)2로 이루어지는 그룹 R3-G4로부터 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체 R3로 임의로 치환되는 페닐 그룹으로 이루어지는 그룹 R2-G3a로부터 서로 독립적으로 선택되고,
여기서, RN1은 H, C1-5-알킬, -CH2-사이클로프로필, -CH2-헤테로사이클릴, -CH2-헤테로아릴, 사이클로프로필, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 RN1-G3a로부터 선택되고,
RN2는 H 및 CH3로 이루어지는 그룹 RN2-G3a로부터 선택되고,
R2의 치환체, RN1 및 RN2 내의 각각의 알킬 그룹은 1 내지 3개의 F로 또는 1개의 OH 또는 CN으로 임의로 치환되고,
R2의 치환체 및 RN1 내의 각각의 사이클로프로필 그룹은 1개 또는 2개의 F로 또는 1개의 -CH3(이것은 1 내지 3개의 F 또는 1개의 OH로 임의로 치환된다)로 임의로 치환되고,
각각의 헤테로사이클릴 그룹은 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 및 모르폴리닐로 이루어지는 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 C=O로 임의로 대체되고/대체되거나 각각의 헤테로사이클릴 그룹은 1개의 CH3 그룹으로 임의로 치환된다)으로부터 선택되고,
각각의 헤테로아릴 그룹은 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리다지닐 및 피라지닐로 이루어지는 그룹(여기서, 각각의 헤테로아릴 그룹은 CF3 및 CH3로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다)으로부터 선택된다.
R2의 페닐 그룹은 바람직하게는 상기 언급된 R3 그룹 중 1개 또는 2개로 치환된다.
바람직하게는, 상기 R2의 페닐 그룹은 위치 3 및/또는 4에서 치환된다.
R 2 -G3b:
또 다른 양태에서, 그룹 R2는
F, Cl, Br, I, CN, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, -O-CH3, -O-CH2-사이클프로필, -O-CH2-헤테로사이클릴, -O-사이클로부틸, -O-헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 R3-G5로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체 R3으로 치환될 수 있는
Figure pct00006
로 이루어지는 그룹 R2-G3b로부터 서로 독립적으로 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 그룹은 1 내지 3개의 F로 또는 1개의 CN, COOH 또는 -C(=O)-NH2로 임의로 치환되고,
각각의 사이클로알킬 그룹은 1개 또는 2개의 F로 그리고/또는 1개의 CN, COOH 또는 -C(=O)-NH2로 임의로 치환되고,
각각의 헤테로사이클릴 그룹은 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 이들은 각각, 1개의 CN 또는 CH3로 치환될 수 있고,
각각의 헤테로아릴 그룹은 푸라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로 이루어지는 그룹(여기서, 각각의 헤테로아릴 그룹은 CN, CF3 및 CH3로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다)으로부터 선택된다.
R 2 -G4a:
또 다른 양태에서, 그룹 R2는
F, Cl, Br, I, CN, CH3, OH, -O-CH3, -O-(CH2)-사이클로프로필, -O-헤테로사이클릴 및 -C(=O)-NRN1RN2로 이루어지는 그룹 R3-G6으로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체 R3로 임의로 치환되는 페닐 그룹으로 이루어지는 그룹 R2-G4a로부터 서로 독립적으로 선택되고,
여기서, RN1은 H 및 C1-5-알킬로 이루어지는 그룹 RN1-G4a로부터 선택되고,
RN2는 H 및 CH3로 이루어지는 그룹 RN2-G4a로부터 선택되고,
R2의 치환체, RN1 및 RN2 내의 각각의 알킬 그룹은 1 내지 3개의 F로 임의로 치환되고,
각각의 사이클로프로필 그룹은 1개 또는 2개의 F로 또는 1개의 -CH3 또는 CF3로 임의로 치환되고,
각각의 헤테로사이클릴 그룹은 피롤리디닐 및 피페리디닐로 이루어지는 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 C=O로 임의로 대체되고/대체되거나 각각의 헤테로사이클릴 그룹은 1개의 CH3 그룹으로 임의로 치환된다)으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 R2의 페닐 그룹은 위치 3 및/또는 4에서 치환된다.
R 2 -G4b:
또 다른 양태에서, 그룹 R2는
F, Cl, Br, I, CN, C1-5-알킬, C3-5-사이클로알킬, -O-CH3, -O-CH2-사이클프로필, -O-CH2-헤테로사이클릴, -O-헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 R3-G7로부터 선택되는 1개의 치환체 R3으로 치환될 수 있는
Figure pct00007
로 이루어지는 그룹 R2-G4b로부터 서로 독립적으로 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 그룹은 1 내지 3개의 F로 또는 1개의 CN, COOH 또는 -C(=O)-NH2로 임의로 치환되고,
각각의 사이클로알킬 그룹은 1개 또는 2개의 F로 그리고/또는 1개의 CN, COOH 또는 -C(=O)-NH2로 임의로 치환되고,
각각의 헤테로사이클릴 그룹은 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 이들은 각각, 1개의 CN 또는 CH3 그룹으로 치환될 수 있고,
각각의 헤테로아릴 그룹은 푸라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로 이루어지는 그룹(여기서, 각각의 헤테로아릴 그룹은 CN, CF3 및 CH3로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다)으로부터 선택된다.
R 2 -G5:
또 다른 양태에서, 그룹 R2는 하기 a) 및 b)로 이루어지는 그룹 R2-G5로부터 독립적으로 선택된다:
a)
Figure pct00008
로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 아릴 그룹
(상기 화학식들에서, R3a 및 R3b는 다음으로 이루어지는 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다:
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
b) 다음으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 그룹:
Figure pct00012
Figure pct00013
R 2 -G5a:
또 다른 양태에서, 그룹 R2는 하기 a) 및 b)로 이루어지는 그룹 R2-G5a로부터 독립적으로 선택된다:
a)
Figure pct00014
로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 아릴 그룹
(상기 화학식들에서, R3a 및 R3b는 다음으로 이루어지는 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된다:
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
b) 다음으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 그룹:
Figure pct00018
Figure pct00019
R 2 -G6:
또 다른 양태에서, 그룹 R2는
F, Cl, Br, CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CH3, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F 및 -CO-NH2로 이루어지는 그룹 R3-G8로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체 R3로 임의로 치환되는 페닐 또는 피리딘-3-일로 이루어지는 그룹 R2-G6로부터 서로 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, 상기 R2의 페닐 또는 피리딘-3-일 그룹은 위치 3 및/또는 4에서 치환된다.
R 2 -G6a:
또 다른 양태에서, 그룹 R2는
F, Cl, Br, I, CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CH3, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F 및 -CO-NH2로 이루어지는 그룹 R3-G9로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체 R3으로 치환될 수 있는 페닐 그룹으로 이루어지는 그룹 R2-G6a로부터 서로 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, 상기 R2의 페닐 그룹은 위치 3 및/또는 4에서 치환된다.
n
지수 n은 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이다.
바람직하게는, n은 2 또는 3이다.
또 다른 양태에서, n은 1 또는 2이다.
보다 바람직하게는, n은 2이다.
가장 바람직하게는, n은 1이다.
다음의 화학식 I의 화합물의 바람직한 양태들은 화학식 I.1 내지 I.14를 사용하여 설명되며, 이들의 임의의 토토머, 용매화물, 수화물 및 염, 특히 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다. R3은 본원 명세서에서 R3, R3a 또는 R3b에 대하여 정의되는 바와 같다. R3a 및 R3b는 각각 본원 명세서에서 R3, R3a 또는 R3b에 대하여 정의되는 바와 같다.
[화학식 I.1]
Figure pct00020
[화학식 I.2]
Figure pct00021
[화학식 I.3]
Figure pct00022
[화학식 I.4]
Figure pct00023
[화학식 I.5]
Figure pct00024
[화학식 I.6]
Figure pct00025
[화학식 I.7]
Figure pct00026
[화학식 I.8]
Figure pct00027
[화학식 I.9]
Figure pct00028
[화학식 I.10]
Figure pct00029
[화학식 I.11]
Figure pct00030
[화학식 I.12]
Figure pct00031
[화학식 I.13]
Figure pct00032
[화학식 I.14]
Figure pct00033
본 발명에 따른 바람직한 하위 종류(subgeneric) 양태(E)의 예는 하기 표 1에 제시되어 있으며, 각각의 양태의 각각의 치환체 그룹은 상기 제시된 정의에 따라 정의되고, 여기서 화학식 I, I.1 및 I.7의 모든 기타 치환체는 상기 제시한 정의에 따라 정의된다. 예를 들면, R- 아래의 열 및 E1 행의 항목 -G1은, 양태 E1에서 치환체 R이 R-G1로 지정된 정의로부터 선택되는 것을 의미한다. 화학식들에 포함되는 다른 변수에 대해서도 동일하게 적용된다.
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
또 다른 양태는 화학식 I.2의 화합물 또는 이의 염, 특히 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 I.2]
Figure pct00037
상기 화학식 I.2에서,
n은 1, 2 또는 3이고;
R3은 F, Cl, Br, I, CN, C1-6-알킬, OH, -O-(C1-6-알킬-), -O-(C1-3-알킬)-(C3-7-사이클로알킬), -O-헤테로사이클릴, -S-(C1-3-알킬), -SO-(C1-3-알킬), -SO2-(C1-3-알킬), -C(=O)-NRN1RN2, -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-4-알킬) 및 -N=S(=O)(C1-3-알킬)2로 이루어지는 그룹 R3-G2로부터 서로 독립적으로 선택된다
(여기서, RN1은 H, C1-6-알킬, -(C1-3-알킬)-(C3-7-사이클로알킬), -(C1-3-알킬)-헤테로사이클릴, -(C1-3-알킬)-헤테로아릴, C3-7-사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 RN1-G2으로부터 선택되고,
RN2는 H 및 C1-4-알킬로 구성되는 그룹 RN2-G2로부터 선택되고,
각각의 알킬 그룹은 1 내지 3개의 F로 또는 1개의 OH 또는 CN으로 임의로 치환되고,
각각의 사이클로알킬 그룹은 1개 또는 2개의 F로 또는 1개의 -CH3(이것은 1 내지 3개의 F 또는 1개의 OH로 임의로 치환된다)로 임의로 치환되고,
각각의 헤테로사이클릴 그룹은 모노사이클릭 또는 스피로사이클릭 4 내지 7원 사이클로알킬 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 1, 2 또는 3개의 CH2 그룹은 O, S, NH 또는 C=O로 서로 독립적으로 대체되고,
각각의 헤테로사이클릴 그룹은 F, OH 및 C1-3-알킬로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
각각의 헤테로아릴 그룹은, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족 사이클 또는 1개 또는 2개의 N을 함유하는 6원 방향족 사이클로부터 선택되고,
각각의 헤테로아릴 그룹은 F, CN 및 C1-3-알킬(이것은 1개 이상의 F로 임의로 치환된다)로 이루어지는 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
바람직하게는, n은 1 또는 2이고, R3은 페닐 환의 위치 3 및/또는 4에 위치한다.
보다 바람직하게는, R3은 그룹 R3-G3a, R3-G4a 또는 G3-G6a로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음 화학식들 또는 이들의 염, 특히 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
이들의 토토머 및 입체 이성질체, 이들의 염 또는 이들의 임의의 용매화물 또는 수화물을 포함하는 특히 바람직한 화합물은 하기 실험 섹션에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 중간체는, 예를 들면, 당업자에게 공지되고 유기 합성 문헌에 기재된 합성 방법을 사용하여 수득될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
최적의 반응 조건 및 반응 시간은 사용되는 특정 반응물에 따라 다양할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용매, 온도, 압력 및 기타 반응 조건이 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 특정 절차는 합성 실시예 섹션에 제공된다. 일반적으로, 반응의 진행은 필요에 따라 박막 크로마토그래피(TLC) 또는 LC-MS로 모니터링할 수 있으며, 필요에 따라 중간체 및 생성물을 실리카 겔에서의 크로마토그래피, HPLC 및/또는 재결정에 의해 정제할 수 있다. 이하의 실시예들은 예시적이며, 당업자가 인식하는 바와 같이, 특정 시약 또는 조건이 과도한 실험 없이 개별 화합물들에 대해 필요에 따라 변경될 수 있다. 하기 방법에서 사용되는 출발 물질 및 중간체는 상업적으로 입수 가능하거나, 상업적으로 입수 가능한 물질로부터 당업자에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1, 2, 3, 4 또는 5에 개략된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00041
반응식 1에 도시되는 바와 같이, 적합한 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산세슘의 존재 하에, 적절한 용매, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올 중에서 아세틸아세톤과 화학식 II의 알킬화제(Y = Cl, Br, I, OMs, OT)의 반응은 화학식 III의 화합물을 제공한다.
적합한 루이스 산, 예를 들면 염화주석(IV)의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면 톨루엔 또는 벤젠 중에서 화학식 III의 화합물과 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴의 반응(Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States), 1994, vol. 30, # 5 p. 608 - 611)은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
반응식 2
Figure pct00042
반응식 2에 도시되는 바와 같이, 적합한 루이스 산, 예를 들면 염화주석(IV)의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면 톨루엔 또는 벤젠 중에서 에틸 아세토아세테이트와 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴의 반응(Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States), 1994, vol. 30, # 5 p. 608 - 611)은 에스테르 IV를 제공한다.
적합한 용매, 예를 들면 톨루엔/테트라하이드로푸란 혼합물 중에서 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드(Red-Al®) 또는 수소화알루미늄리튬과 같은 환원제로의 에스테르 IV의 환원은 알콜 V를 제공한다. 알콜 V는, 적합한 시약 및 용매, 예를 들면, (VIa를 제조하기 위해) 디메틸포름아미드 중 티오닐클로라이드; (VIb를 제조하기 위해) 디클로로메탄 중 삼브롬화인; (VIc를 제조하기 위해) 빙초산을 사용하여 상응하는 유도체 VI으로 전환될 수 있다.
화학식 VII의 요오다이드는, 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물과 같은 적합한 시약을 사용하여 화학식 VIII의 상응하는 마그네슘 시약으로 전환될 수 있다. 시안화구리(I) 디(염화리튬) 착물의 존재 하에, 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 화학식 VIII의 마그네슘 시약과 화학식 VI의 화합물의 반응은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
반응식 3
Figure pct00043
반응식 3에 도시되는 바와 같이, 적합한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 메탄올 또는 에탄올 중에서 적합한 시약, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하는 화학식 IV의 에스테르의 비누화는 화학식 IX의 산을 제공한다. 탄산수소나트륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서 화학식 IX의 산을 N-요오도석신이미드와 반응시켜 화학식 X의 화합물을 제공한다. 관능 그룹의 보호 및 탈보호는 문헌['Protective Groups in Organic Synthesis', T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience]에 설명되어 있다. 예를 들면, 화학식 X의 아민을 보호하기 위해, N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 사용하여, 화학식 XI의 화합물을 제공할 수 있다. 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로-팔라듐(II)과 같은 적합한 촉매를 사용하는 (전이) 금속 촉매 반응에서의 붕소 시약 XII의 커플링은, 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 농축 수성 염산을 사용하는 화학식 XIII의 화합물의 탈보호는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
반응식 4
Figure pct00044
반응식 4에 도시되는 바와 같이, 커플링 시약, 예를 들면 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(PPA)의 존재 하에 카복실산 XIV와 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴의 반응(Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States), 1994, vol. 30, # 5 p. 608 - 611)은 화학식 XV의 아미드를 제공한다. 디메틸설폭사이드와 같은 적합한 용매 중에서 화학식 XV의 아미드와 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)과 같은 염기의 반응은 화학식 XVI의 화합물을 제공한다. 화합물 XVI은, 예를 들면 (XVIIa를 제조하기 위해) 무용매 옥시염화인, (XVIIb를 제조하기 위해) 무용매 옥시브롬화인과 같은 적절한 시약을 사용하여 상응하는 유도체 XVII로 전환될 수 있다. 화합물 XVIIb는, 다음과 같은 적합한 시약 및 용매를 사용하여 상응하는 유도체 XVIII로 전환될 수 있다: (XVIIIa를 제조하기 위해) 디메틸설폭사이드 중 동 분말의 존재 하에 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트; (XVIIIb를 제조하기 위해) N-메틸피롤리딘 중 시안화칼륨; (XVIIIb를 제조하기 위해) N,N-디메틸아세트아미드 중 비스(디페닐포스피노)페로센의 존재 하에 시안화아연; (XVIIIc를 제조하기 위해) N-메틸피롤리딘 중의 시안화칼륨; (XVIIId를 제조하기 위해) 일산화탄소 분위기 하에 메탄올 중 비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)을 함께 포함하는 아세트산나트륨.
반응식 5
Figure pct00045
반응식 5에 도시되는 바와 같이, 시약 혼합물, 예를 들면 몰리브덴 헥사카보닐, PEPPSI-IPr™ 촉매 및 탄산칼륨의 존재 하에, 아니솔과 같은 용매 중에서 화학식 XI의 화합물과 화학식 XIX의 보론산 시약의 반응은 화학식 XX의 화합물을 제공한다. 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 농축 수성 염산을 사용하는 화학식 XX의 화합물의 탈보호는 화학식 XXI의 화합물을 제공한다.
다르게는, 화학식 XXI의 화합물은, 염화주석(IV)과 같은 적합한 루이스 산의 존재 하에, 톨루엔 또는 벤젠과 같은 적합한 용매 중에서 화학식 XXII의 시약을 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴과 반응(Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States), 1994, vol. 30, # 5 p. 608 - 611)시켜 제조할 수 있다.
당업계에 공지되고 하기 실시예에 예시되는 방법에 의한 화학식 I의 화합물의 추가의 개질을 사용하여 본 발명의 추가 화합물을 제조할 수 있다.
제시되는 합성 경로는 보호 그룹의 사용에 의존할 수 있다. 예를 들면, 존재하는 잠재적인 반응성 그룹, 예를 들면, 하이드록시, 카보닐, 카복시, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노는 일반적인 보호 그룹에 의해 반응 동안 보호될 수 있으며, 상기 일반적인 보호 그룹은 반응 후에 다시 개열된다. 각각의 관능성 및 이들의 제거에 적합한 보호 그룹은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 유기 합성 문헌, 예를 들면, 문헌["Protecting Groups, 3rd Edition", Philip J. Kocienski, Theime, 2005 or "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition", Peter G. M. Wuts, Theadora W. Greene, John Wiley and Sons, 2007]에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 언급되는 바와 같이 이들의 거울상 이성질체 및/또는 부분 입체 이성질체로 분해될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 시스/트랜스 혼합물은 이의 시스 이성질체 및 트랜스 이성질체로 분해될 수 있으며, 라세미 화합물은 이의 거울상 이성질체들로 분리될 수 있다.
시스/트랜스 혼합물은 예를 들면 크로마토그래피에 의해 이의 시스 이성질체 및 트랜스 이성질체로 분해될 수 있다. 라세미체로 발생하는 화학식 I의 화합물은 그 자체로 공지된 방법에 의해 이의 광학 대장체(antipode)들로 분리될 수 있고, 화학식 I의 화합물의 부분 입체 이성질체 혼합물은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화를 사용하여 이의 상이한 물리-화학적 특성을 이용하여 이의 부분 입체 이성질체들로 분해될 수 있으며, 이후에 수득되는 화합물이 라세미체인 경우, 하기 언급되는 바와 같이 거울상 이성질체들로 분해될 수 있다.
라세미체는 바람직하게는, 키랄 상에서의 컬럼 크로마토그래피 또는 광학 활성 용매로부터의 결정화에 의해, 또는 라세미 화합물을 포함하는 에스테르 또는 아미드와 같은 염 또는 유도체를 형성하는 광학 활성 물질과의 반응에 의해 분해된다. 염은 염기성 화합물의 경우 거울상 이성질체적으로 순수한 산으로 형성될 수 있고, 산성 화합물의 경우 거울상 이성질체적으로 순수한 염기로 형성될 수 있다. 부분 입체 이성질체 유도체는 거울상 이성질체적으로 순수한 보조 화합물, 예를 들면, 산, 이의 활성화된 유도체 또는 알콜로 형성된다. 이렇게 수득된 염 또는 유도체의 부분 입체 이성질체 혼합물의 분리는, 이들의 상이한 물리-화학적 특성, 예를 들면 용해도의 차이를 이용하여 달성될 수 있으며, 유리 대장체는 적합한 제제의 작용에 의해 순수한 부분 입체 이성질체 염 또는 유도체로부터 방출될 수 있다. 이러한 목적을 위해 일반적으로 사용되는 광학 활성 산 및 보조 잔기로서 적용 가능한 광학 활성 알콜이 당업자에게 공지되어 있다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 염으로 전환될 수 있으며, 특히 약제학적 용도를 위해 약제학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 본원에 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 이의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 개질되는 개시되는 화합물의 유도체를 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 광물 염 또는 유기 산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리성 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
예를 들면, 이러한 염은 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 겐티스산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 4-메틸-벤젠설폰산, 인산, 살리실산, 석신산, 황산 및 타르타르산으로부터의 염을 포함한다.
암모니아, L-아르기닌, 칼슘, 2,2'-이미노비스에탄올, L-리신, 마그네슘, N-메틸-D-글루카민, 칼륨, 나트륨 및 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄으로부터의 양이온으로 추가의 약제학적으로 허용되는 염이 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 유리하게는 하기 실시예에 기재되는 방법을 사용하여 수득 가능할 수도 있으며, 이는 이러한 목적을 위해 문헌으로부터 숙련가에게 공지된 방법과 조합될 수도 있다.
용어 및 정의
본원 명세서에서 구체적으로 정의되지 않은 용어는 개시 내용 및 문맥에 비추어 당업자에 의해 제공되는 의미가 제공되어야 한다. 그러나, 달리 명시되지 않는 한, 명세서에 사용되는 바와 같이 다음 용어는 지시되는 의미를 가지며, 다음과 같은 관례를 준수한다.
용어 "본 발명에 따른 화합물(들)", "화학식 I의 화합물(들)", "본 발명의 화합물(들)" 등은, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을, 이의 토토머, 입체 이성질체 및 이들의 혼합물, 및 이의 염, 특히 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 상기 토토머, 입체 이성질체 및 이들의 염의 용매화물 및 수화물을 포함하여 나타낸다.
용어 "치료" 및 "치료하는"는 방지적, 즉, 예방적 치료 또는 치료학적, 즉, 치유적 및/또는 완화적 치료를 모두 포함한다. 따라서, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 특히 명백한 형태로 이미 상기 병태가 발병한 환자의 치료학적 치료를 포함한다. 치료학적 치료는, 특정한 적응증의 증상을 완화하기 위한 대증 치료일 수 있거나, 적응증의 상태를 역전시키거나 부분적으로 역전시키거나 질환의 진행을 멈추거나 늦추기 위한 인과적 치료일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은 예를 들면, 일정 시간 기간에 걸친 치료학적 치료로서 그리고 만성 요법을 위하여 사용될 수 있다. 또한, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 예방적 치료, 즉, 상기 언급된 병태를 발병시킬 위험이 있는 환자를 치료하여 상기 위험을 감소시키는 치료를 포함한다.
본 발명이 치료를 필요로 하는 환자를 나타내는 경우, 이는 주로 포유 동물, 특히 인간에서의 치료에 관한 것이다.
용어 "치료학적 유효량"은 (i) 특정 질환 또는 병태를 치료 또는 방지하거나, (ii) 특정 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기술된 특정 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발병을 방지 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "조절되는" 또는 "조절하는" 또는 "조절하다"는 달리 지시되지 않는 한, 하나 이상의 본 발명의 화합물을 사용하는 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "매개되는" 또는 "매개하는" 또는 "매개하다"는 달리 지시되지 않는 한, (i) 특정 질환 또는 병태의 방지를 포함하는 치료, (ii) 특정 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 약화, 개선 또는 제거, 또는 (iii) 본원에 기술된 특정 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발병의 방지 또는 지연을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치환되는"은, 원자의 정상 원자가가 초과되지 않으며 치환이 허용되는 안정한 화합물을 초래하는 경우, 지시된 원자, 라디칼 또는 모이어티 상의 임의의 하나 이상의 수소가 지시된 그룹으로부터의 선택으로 대체되는 것을 의미한다.
이하 정의된 그룹, 라디칼 또는 모이어티에서, 탄소 원자의 수는 종종 상기 그룹 앞에 특정되며, 예를 들면, C1-6-알킬은 탄소수가 1 내지 6인 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로 2개 이상의 하위 그룹을 포함하는 그룹의 경우, 마지막으로 명명된 하위 그룹이 라디칼 부착점이며, 예를 들면, 치환체 "아릴-C1-3-알킬-"은 C1-3-알킬 그룹에 결합된 아릴 그룹을 의미하며, "C1-3-알킬-"은 상기 치환체가 부착된 코어 또는 그룹에 결합된다.
본 발명의 화합물이 화학명 형태 및 화학식으로 묘사되고 임의의 불일치가 있는 경우, 화학식이 우선한다.
정의되는 바와 같이 코어 분자에 연결된 결합을 나타내기 위해 하위 화학식에서 별표를 사용할 수 있다.
치환체의 원자의 번호 부여는 코어에 가장 가까운 원자 또는 치환체가 부착되는 그룹으로부터 출발한다.
예를 들면, 용어 "3-카복시프로필-그룹"은 다음 치환체를 나타낸다:
Figure pct00046
상기 화학식에서, 카복시 그룹은 프로필 그룹의 세 번째 탄소 원자에 부착된다. 용어 "1-메틸프로필-", "2,2-디메틸프로필-" 또는 "사이클로프로필메틸-" 그룹은 다음 그룹을 나타낸다:
Figure pct00047
정의되는 바와 같이 코어 분자에 연결된 결합을 나타내기 위해 하위 화학식에서 별표를 사용할 수 있다.
그룹의 정의에서, 용어 "여기서, 각각의 X, Y 및 Z 그룹은 ~로 임의로 치환된다" 등은, 각각의 그룹 X, 각각의 그룹 Y 및 각각의 그룹 Z가, 각각 별도의 그룹으로 또는 각각 배합된 그룹의 일부로서, 정의되는 바와 같이 치환될 수 있는 것을 나타낸다. 예를 들면, 정의 "Rex는 H, C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-O-를 나타내며, 여기서 각각의 알킬 그룹은 하나 이상의 Lex로 임의로 치환된다" 등은, 용어 알킬을 포함하는 상기 언급된 그룹들 각각에서, 즉, 그룹 C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬 및 C1-3-알킬-O- 각각에서, 알킬 모이어티가 정의된 바와 같이 Lex로 치환될 수 있는 것을 의미한다.
구체적으로 명시되지 않는 한, 명세서 및 첨부되는 청구범위 전체에 걸쳐, 제공되는 화학식 또는 화학명은 이의 토토머 및 모든 입체 이성질체, 광학 이성질체 및 기하학적 이성질체(예를 들면, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, E/Z 이성질체 등) 및 라세미체, 및 상이한 비의 별도의 거울상 이성질체 혼합물, 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 상기 이성질체 및 거울상 이성질체가 존재하는 모든 상기 형태들의 혼합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 염, 및 이의 용매화물, 예를 들면 유리 화합물의 용매화물 또는 상기 화합물의 염의 용매화물을 포함하는 수화물을 포함한다.
어구 "약제학적으로 허용되는"은, 타당한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 그리고 합리적인 이익/위험 비에 상응하여, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 나타내기 위해 본원에서 사용된다.
본원에 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 이의 산성 염 또는 염기성 염을 제조함으로써 개질되는 개시되는 화합물의 유도체를 나타낸다.
예를 들면, 본 발명의 화합물을 정제하거나 단리하는데 유용한 상기 언급된 것 이외의 다른 산의 염(예를 들면, 트리플루오로 아세테이트 염)도 본 발명의 일부를 구성한다.
용어 할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
용어 "C1-n-알킬"(여기서, n은 1 내지 n의 정수이다)은 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합하여, 탄소수 1 내지 n의 비사이클릭(acyclic), 포화, 분지형 또는 선형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C1-5-알킬은 라디칼 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-를 포함한다.
용어 "C1-n-알킬렌"(여기서, n은 1 내지 n의 정수이다)은 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 탄소수 1 내지 n의 비사이클릭, 직쇄 또는 분지쇄 2가 알킬 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C1-4-알킬렌은 -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CHCH(CH3)2)- 및 -C(CH3)(CH2CH3)-을 포함한다.
용어 "C2-n-알케닐"은, 탄소수가 적어도 2 이상인 "C1-n-알킬"에 대한 정의에서 정의된 바와 같은 그룹에 대하여, 상기 그룹의 탄소 원자들 중 적어도 2개가 이중 결합에 의해 서로 결합되는 경우 사용된다. 예를 들면, 용어 C2-3-알케닐은 -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2를 포함한다.
용어 "C2-n-알키닐"은, 탄소수가 적어도 2 이상인 "C1-n-알킬"에 대한 정의에서 정의된 바와 같은 그룹에 대하여, 상기 그룹의 탄소 원자들 중 적어도 2개가 삼중 결합에 의해 서로 결합되는 경우 사용된다. 예를 들면, 용어 C2-3-알키닐은 -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH를 포함한다.
용어 "C3-n-사이클로알킬"(여기서, n은 4 내지 n의 정수이다)은 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여, 탄소수 3 내지 n의 사이클릭, 포화, 비분지형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 사이클릭 그룹은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 스피로사이클릭, 가장 바람직하게는 모노사이클릭일 수 있다. 이러한 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로도데실, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 스피로[4.5]데실, 노르피닐, 노르보닐, 노르카릴, 아다만틸 등을 포함한다.
상기에 제공된 많은 용어는 화학식 또는 그룹의 정의에서 반복적으로 사용될 수 있으며, 각각의 경우에 서로 독립적으로 상기 제공된 의미들 중 하나를 갖는다.
약리학적 활성
시험 화합물과 함께 항온배양한 후, HEK293 세포에서의 hGOAT의 활성 측정
원리:
하나는 프리프로그렐린 cDNA에 대하여 코딩(coding)되고 다른 하나는 인간 GOATcDNA의 발현에 대하여 코딩된 2개의 발현 벡터로 안정적으로 형질 감염된 HEK293 세포를 세포 모델로 사용한다. 상기 세포에 옥탄산을 5시간 동안 공급한 후, ELISA 절차에 의해 세포 배양 배지에서 아실-그렐린을 측정한다.
재료:
세포주: Hek293 hGOAT/PPGhrl Clone #1B8 옥탄산나트륨, Sigma, Cat.-No. C5038
BSA: Sigma, Cat.-No. A8806
BD 폴리-D-리신 384-웰 플레이트, Bertin Pharman에서 구입한 흑색 투명 폴리스티렌 BD Bioscience Cat.-No. 356697348-웰 ELISA 인간 아실화 그렐린 키트(완충액의 자세한 조성, 예를 들면, 세척 퍼퍼(wash-puffer), ELISA 완충액은 미확인)
사용되는 모든 추가의 시약은 사용 가능한 최고 분석 등급이었다.
방법:
384-웰 폴리-D-리신 플레이트에 5,000세포/웰의 밀도로 세포를 배치하고, 37℃, DMEM 배지 중 5% CO2, 10% FCS, 1xNEAA, 퓨로마이신(0.5μg/ml) 및 G418(1mg/ml)에서 1일 동안 항온배양한다. 이후, 상기 배지를 FCS가 없고, 옥타노에이트-BSA(각각 최종 농도 100μM) 및 DMSO 중의 화합물(최종 DMSO 농도 0.3%)을 함유하는 동일한 배지로 변경한다. 5시간 동안 항온배양 후, 배지 중 아실그렐린을 ELISA로 측정한다.
배지 샘플을 Elisa 완충액에 1:25로 희석하고, 25μL의 분취량을 100μL의 세척 완충액으로 미리 4회 세척한 384-웰 ELISA 플레이트로 옮기고, 25μL의 트레이서 용액을 첨가한다. 4℃의 온도에서 밤새(~20시간) 항온배양 후, 상기 플레이트를 웰당 100μL의 세척 완충액으로 4회 세척한다. 마지막으로, 50μL의 엘만(Ellman) 시약을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 어두운 곳에서 20분간 항온배양한다. Envision 다중 표지 판독기에서 405nm에서 흡광도를 측정하여, 동일한 플레이트에 제공된 아실화 그렐린 표준 곡선에 따라 아실화 그렐린의 양을 계산한다.
각각의 검정 플레이트는, 비-억제된 전달 반응(=100% Ctl)을 측정하기 위한 비히클 대조군(1% DMSO)이 있는 웰 및 완전히 억제된 GOAT 효소에 대한 대조군으로서 10μM의 ([Dap3]-그렐린)이 있는 웰을 포함한다.
데이터의 분석은 시험 화합물의 존재 하에 생성된 아실-그렐린을 비히클 대조군 샘플에서 생성된 아실-그렐린의 양과 비교하여 백분율을 계산하여 실시된다. GOAT 효소의 억제제는 100% CTL(억제 없음)과 0% CTL(완전 억제) 사이의 값을 제공한다.
IC50 값은 8가지 상이한 화합물 농도의 결과에 대한 곡선 피팅에 기초하여 Assay Explorer 또는 기타 적합한 소프트웨어로 계산된다.
결과:
Figure pct00048
Figure pct00049
그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 활성, 특히 억제 활성의 조절능의 관점에서, 상응하는 염을 포함하는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은, 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제에 의해 영향받을 수 있거나 매개될 수 있는 질병 또는 병태의 치료에 적합하다.
따라서, 본 발명은 의약으로서의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 환자에서, 바람직하게는 인간에서 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료 및/또는 방지하기 위한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자, 바람직하게는 인간에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제제에 의해 매개되는 질환 및 병태는, 프레더-윌리 증후군(PWS), 체중 회복, 당뇨병, 특히 2형 진성 당뇨병, 인슐린 내성, PWS 중 과식증, 폭식 장애, 야간 식사 증후군 및 알콜 및/또는 마약 의존을 겪고 있는 환자의 비만을 포함하지만 이에 한정되지 않는 비만을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 비만, 체중 회복, 2형 당뇨병, 인슐린 내성, 및 PWS 중 과식증 및 비만을 치료하는데 사용된다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 비만, 체중 회복, 2형 당뇨병 및 인슐린 내성의 치료에 사용된다.
특히, 본 발명에 따른 화합물 및 약제학적 조성물은, 프레더-윌리 증후군, 체중 회복, 당뇨병, 특히 2형 당뇨병 및 인슐린 내성을 겪고 있는 환자의 비만을 포함하지만 이에 한정되지 않는 비만의 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 비만 치료에 가장 특히 적합하다.
본 발명은 의학적 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 GOAT 억제제를 추가로 제공한다.
GOAT 억제제는 특히 음식 섭취량 감소, 체중 감소 촉진, 및 체중 증가 억제 또는 감소에 유용하다. 결과적으로, 이는 비만 및 다양한 비만 관련 병태, 질환 또는 장애, 예를 들면 당뇨병(예를 들면, 2형 당뇨병)을 포함하지만 이에 한정되지 않는 대상체의 다양한 병태, 질환 또는 장애의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, GOAT 억제제가 식욕의 부적절한 조절 또는 다르게는 과식, 예를 들면 폭식 장애 및 프레더-윌리 증후군을 특징으로 하는 병태에 영향을 받는 대상체에게 투여될 수 있는 것이 이해될 것이다.
따라서, 본 발명은 체중 증가를 치료, 억제 또는 감소시키고, 체중 감소를 촉진하고/촉진하거나 과체중을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 GOAT 억제제를 제공한다. 예를 들면, 식욕, 급식, 음식 섭취, 칼로리 섭취 및/또는 에너지 소비를 조절하여 치료가 달성될 수 있다.
본 발명은 또한, 비만, 및 병적 비만, 수술 전 비만, 비만 관련 염증, 비만 관련 담낭 질환 및 비만 유발 수면 무호흡증 및 호흡기 문제, 연골 퇴화, 골관절염 및 불임과 같은 비만 또는 과체중의 생식 건강 합병증을 포함하지만 이로 한정되지 않는 비만 관련 질환, 장애 및 건강 상태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 GOAT 억제제를 제공한다.
본 발명은, 알츠하이머병, 당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 당뇨병 전증, 인슐린 내성 증후군, 내당능 장애(IGT), 혈당 수준 상승 관련 질환 상태, 대사 증후군을 포함하는 대사성 질환, 고혈당증, 고혈압, 죽종 형성 이상 지질 혈증, 간 지방증("지방간"; 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)을 포함하며, 이는 그 자체로 비알콜성 지방간염(NASH)을 포함한다), 신부전, 동맥 경화증(예를 들면, 죽상 동맥 경화증), 거대 혈관 질환, 미세 혈관 질환, 당뇨병성 심장(당뇨병성 심근병증 및 당뇨병성 합병증으로서의 심부전을 포함), 관상 동맥 심장병, 말초 동맥 질환 또는 뇌졸중의 방지 또는 치료 방법에 사용하기 위한 본 발명의 GOAT 억제제를 제공한다.
본 발명은, 순환 LDL의 수준을 낮추고/낮추거나 HDL/LDL 비를 증가시키는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 GOAT 억제제를 제공한다.
상기 병태에 대한 GOAT 억제제의 효과는 체중에 대한 효과를 통해 전체적으로 또는 부분적으로 매개될 수 있거나, 이와는 독립적일 수 있다.
본 발명은 체중 증가를 치료, 억제 또는 감소시키고, 체중 감소를 촉진하고/촉진하거나 과체중을 감소시키기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 GOAT 억제제의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은, 비만, 및 병적 비만, 수술 전 비만, 비만 관련 염증, 비만 관련 담낭 질환 및 비만 유발 수면 무호흡증 및 호흡기 문제, 연골 퇴화, 골관절염, 및 불임과 같은 비만 또는 과체중의 생식 건강 합병증을 포함하지만 이로 한정되지 않는 비만 관련 질환, 장애 및 건강 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 GOAT 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명은, 알츠하이머병, 당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 당뇨병 전증, 인슐린 내성 증후군, 내당능 장애(IGT), 혈당 수준 상승 관련 질환 상태, 대사 증후군을 포함하는 대사성 질환, 고혈당증, 고혈압, 죽종 형성 이상 지질 혈증, 간 지방증("지방간", 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)을 포함하며, 이는 그 자체로 비알콜성 지방간염(NASH)을 포함한다), 신부전, 동맥 경화증(예를 들면, 죽상 동맥 경화증), 거대 혈관 질환, 미세 혈관 질환, 당뇨병성 심장(당뇨병성 심근병증 및 당뇨병성 합병증으로서의 심부전을 포함), 관상 동맥 심장병, 말초 동맥 질환 또는 뇌졸중을 방지 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 GOAT 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명은 순환 LDL의 수준을 낮추고/낮추거나 HDL/LDL 비를 증가시키기 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 GOAT 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명은, 치료학적 유효량의 본 발명의 GOAT 억제제를 대상체에게 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 체중 증가를 치료, 억제 또는 감소시키고, 체중 감소를 촉진하고/촉진하거나 과체중을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은, 치료학적 유효량의 본 발명의 GOAT 억제제를 대상체에게 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 비만, 및 병적 비만, 수술 전 비만, 비만 관련 염증, 비만 관련 담낭 질환 및 비만 유발 수면 무호흡증 및 호흡기 문제, 연골 퇴화, 골관절염, 및 불임과 같은 비만 또는 과체중의 생식 건강 합병증을 포함하지만 이로 한정되지 않는 비만 관련 질환, 장애 및 건강 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은, 치료학적 유효량의 본 발명의 GOAT 억제제를 대상체에게 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 알츠하이머병, 당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 당뇨병 전증, 인슐린 내성 증후군, 내당능 장애(IGT), 혈당 수준 상승 관련 질환 상태, 대사 증후군을 포함하는 대사성 질환, 고혈당증, 고혈압, 죽종 형성 이상 지질 혈증, 간 지방증("지방간", 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)을 포함하며, 이는 그 자체로 비알콜성 지방간염(NASH)을 포함한다), 신부전, 동맥 경화증(예를 들면, 죽상 동맥 경화증), 거대 혈관 질환, 미세 혈관 질환, 당뇨병성 심장(당뇨병성 심근병증 및 당뇨병성 합병증으로서의 심부전을 포함), 관상 동맥 심장병, 말초 동맥 질환 또는 뇌졸중을 방지 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은, 치료학적 유효량의 본 발명의 GOAT 억제제를 대상체에게 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 순환 LDL의 수준을 낮추고/낮추거나 HDL/LDL 비를 증가시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 미용적(즉, 비-치료학적) 체중 감소 방법에서의 상기 기재된 바와 같은 GOAT 억제제의 용도를 제공한다. GOAT 억제제의 치료학적 용도 및 GOAT 억제제의 투여를 포함하는 방법에 대한 언급은 이러한 조성물의 용도 및 투여를 포함하는 것과 동등하게 받아들여질 수 있는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 추가의 측면 및 양태는 하기 개시로부터 명백해질 것이다.
1일당 투여가능한 화학식 I의 화합물의 투여 범위는 일반적으로, 체중 1kg당 0.001 내지 10mg, 예를 들면 환자의 체중 1kg당 0.01 내지 8mg이다. 편리하게는, 각각의 투여량 단위는 0.1 내지 1,000mg, 예를 들면 0.5 내지 500mg을 함유할 수 있다.
물론 실제 치료학적 유효량 또는 치료학적 투여량은 당업자에게 알려진 인자들, 예를 들면 환자의 연령 및 체중, 투여 경로 및 질병의 중증도에 따를 것이다. 임의의 경우, 화합물 또는 조성물은 치료학적 유효량이 환자의 고유한 병태에 따라 전달되게 하는 투여량 및 방식으로 투여될 것이다.
본 발명에 따른 화합물, 하나 이상의 추가의 치료제와의 임의의 병용을 포함하는 조성물은 경구, 경피, 흡입, 비경구 또는 설하 경로로 투여될 수 있다. 사용 가능한 투여 방법들 중에서 경구 또는 정맥내 투여가 바람직하다.
약제학적 조성물
임의로 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여 화학식 I의 화합물을 투여 하기 위한 적합한 제제는 당업자에게 명백할 것이며, 예를 들면, 정제, 환제, 캡슐제, 좌약, 로젠지, 트로키, 용액, 시럽, 엘릭시르, 향낭, 주사제, 흡입제 및 분말 등을 포함한다. 경구 제형, 특히 예를 들면 고체 형태, 예를 들면 정제 또는 캡슐제가 바람직하다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 유익하게는 전체 조성물의 0.1 내지 90wt%, 예를 들면 1 내지 70wt%의 범위이다.
적합한 정제는, 예를 들면, 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물을 공지된 부형제, 예를 들면 불활성 희석제, 담체, 붕해제, 애주번트(adjuvant), 계면활성제, 결합제 및/또는 윤활제와 혼합하여 얻어질 수 있다. 정제는 여러 층으로 구성될 수도 있다. 원하는 제제에 적합한 특정 부형제, 담체 및/또는 희석제는 전문 지식을 바탕으로 하는 숙련가에게 친숙할 것이다. 원하는 특정 제형 및 투여 방법에 적합한 것들이 바람직하다. 본 발명에 따른 제제 또는 제형은 당업자에게 친숙한 그 자체로 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 부형제, 담체 및/또는 희석제를 혼합 또는 병용함으로써 제조될 수 있다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 논의되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 또 다른 활성제, 예를 들면, 항당뇨제, 항비만제, 대사 증후군 치료제, 항-이상 지질 혈증제, 항고혈압제, 양성자 펌프 억제제 또는 항염증제와 함께 병용 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 이 경우, 2개의 활성제가 함께 또는 개별적으로, 예를 들면 동일한 약제학적 조성물 또는 제형의 구성 성분으로, 또는 별도의 제형으로 제공될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은, 메트포르민, 설포닐우레아, 글리나이드, DPP-IV 억제제, 글리타존, GLP-1 수용체 작용제(GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 엑센딘-4 또는 엑센딘-4 유사체, 리라글루타이드(Saxenda™, Victoza™), 둘라글루타이드 또는 알비글루타이드 또는 예를 들면, WO2008/101017, WO2008/152403, WO2010/070252, WO2010/070253, WO2010/070255, WO2010/070251, WO2011/006497, WO2011/160630, WO2011/160633, WO2013/092703, WO2014/041195에 개시되는 글루카곤-GLP-1 이중 작용제를 포함하는 임의의 기타 GLP-1 수용체 작용제 포함), SGLT2 억제제(즉, 나트륨-글루코스 수송 억제제, 예를 들면, 글리플로진, 예를 들면, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진 또는 이프라글리플로진), GPR40 작용제(FFAR1/FFA1 작용제, 예를 들면 파시글리팜), 또는 인슐린 또는 인슐린 유사체를 포함하지만 이에 한정되지 않는 공지된 유형의 항당뇨병제와 병용하여 투여되는 경우, 일부 이익을 가질 수 있다. 적절한 인슐린 유사체의 예는 Lantus™, Novorapid™, Humalog™, Novomix™, Actraphane™ HM, Levemir™, Degludec™ 및 Apidra™를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이와 관련하여 다른 관련 항당뇨병제는 GLP-1 수용체 작용제, 예를 들면, 엑세나타이드(Byetta™ 및 Bydureon™ 엑센딘-4) 및 Byetta LAR™, 릭시세나타이드(Lyxumia™) 및 리라글루타이드(Victoza™)를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은, 펩타이드 YY 또는 이의 유사체, 신경 펩타이드 Y(NPY) 또는 이의 유사체, 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 리파제 억제제, 인간 프로섬 펩타이드(HIP: human proislet peptide), 멜라노코르틴 수용체 4 작용제, GLP-1 수용체 작용제(GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 엑센딘-4 또는 엑센딘-4 유사체, 리라글루타이드(Saxenda™, Victoza™), 둘라글루타이드 또는 알비글루타이드 또는 예를 들면, WO2008/101017, WO2008/152403, WO2010/070252, WO2010/070253, WO2010/070255, WO2010/070251, WO2011/006497, WO2011/160630, WO2011/160633, WO2013/092703, WO2014/041195에 개시되는 글루카곤-GLP-1 이중 작용제를 포함하는 임의의 기타 GLP-1 수용체 작용제 포함), Orlistat™, Sibutramine™, 펜테르민, 멜라닌 농축 호르몬 수용체 1 길항제, CCK, 아밀린, 프람린타이드 및 렙틴 및 이들의 유사체를 포함하지만 이에 한정되지 않는 공지된 유형의 항비만제와 병용하여 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 이뇨제, 베타 차단제 및 칼슘 채널 차단제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 공지된 유형의 항고혈압제와 병용하여 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은, 스타틴, 피브레이트, 니아신, PSCK9(프로단백질 전환효소 섭틸리신/켁신 유형 9) 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 공지된 유형의 항-이상 지질 혈증제와 병용하여 추가로 사용될 수도 있다.
또한 본 발명의 화합물은, 벤즈이미다졸 유도체 유형 또는 이미다조피리딘 유도체 유형의 제제, 예를 들면, Omeprazole™, Lansoprazole™, Dexlansoprazole™, Esomeprazole™, Pantoprazole™, Rabeprazole™, Zolpidem™, Alpidem™, Saripidem™ 또는 Necopidem™을 포함하지만 이에 한정되지 않는 공지된 유형의 양성자 펌프 억제제(즉, H+/K+-ATPase의 억제제로서 약리학적 활성을 갖는 약제학적 제제)와 병용하여 사용될 수도 있다.
또한, 항염증 치료와 관련하여, 본 발명의 화합물은, 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는 공지된 유형의 항염증제와 병용하여 투여되는 경우, 유익할 수 있다:
스테로이드 및 코르티코스테로이드, 예를 들면, 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 덱사메타손 및 하이드로코르티손;
비스테로이드성 항염증제(NSAID), 예를 들면, 프로피온산 유도체(예를 들면, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜 티아프로펜산 및 티옥사프로펜); 아세트산 유도체(예를 들면, 인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 설린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락); 페남산 유도체(예를 들면, 플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산); 비페닐카복실산 유도체(예를 들면, 디플루니살 및 플루페니살); 옥시캄(예를 들면, 이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시캄); 살리실레이트(예를 들면, 아세틸살리실산 및 설파살라진); 및 피라졸론(예를 들면, 아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존 및 페닐부타존);
COX II 억제제, 예를 들면, 로페콕십 및 셀레콕십; 인터페론 베타 제제(예를 들면, 인터페론 베타-1a 또는 인터페론 베타-1b); 및
특정 기타 화합물, 예를 들면, 5-아미노살리실산 및 이의 전구 약물 및 약제학적으로 허용되는 염.
메트포르민도 항염증 특성을 갖는 것으로 입증되었으며(예를 들면, 문헌[Haffner et al., Diabetes 54: 1566-1572 (2005)] 참조), 따라서 이 또한 본 발명의 화합물과 병용하여 유용할 수 있다.
일반적으로, 상기 언급된 병용 파트너의 복용량은 일반적으로 권장되는 최저 복용량의 1/5 내지 일반적으로 권장되는 복용량의 1/1까지이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 화합물과 임의로 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여 포함하는 약제학적 조성물은 운동 및/또는 식이와 함께 투여된다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은, 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제에 영향받을 수 있거나 매개될 수 있는 질환 또는 병태, 특히 상기 및 하기에 기재되는 질환 또는 병태를 치료하기 위해, 상기 및 하기에 기재되는 하나 이상의 추가의 치료제와 병용되는 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자, 바람직하게는 인간에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 치료학적 유효량의 하나 이상의 상기 및 하기에 기재되는 추가의 치료제와 병용하여 투여 하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법에 관한 것이다.
추가의 치료제와 병용하는 본 발명에 따른 화합물의 사용은 동시에 또는 엇갈린 시간에 일어날 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제는 둘 다 1개의 제형으로, 예를 들면 정제 또는 캡슐제로 함께, 또는 2개의 동일하거나 상이한 제형으로, 예를 들면 일명 키트-오브-파트(kit-of-part)로 존재할 수 있다.
결과적으로, 또 다른 측면에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 화합물 및 상기 및 하기에 기재되는 하나 이상의 추가의 치료제를 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특징적인 구성 및 이점은 본 발명의 원리를 예로서 예시하는 이하의 보다 상세한 실시예들로부터 명백해질 것이다.
실시예
다음 실시예들은 본 발명을 제한하지 않고 추가로 설명하는 역할을 한다.
이하에 개시되는 화합물은 질량-분광계에서 이온화의 특성 질량 및/또는 분석 HPLC에서의 체류 시간을 통해 특성 확인되었다.
HPLC 방법:
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
중간체의 제조:
절차 1
중간체 1.1a
Figure pct00054
3-(4-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-프로판아미드
반응을 아르곤 분위기 하에 실시한다. 10mL의 디클로로메탄 중 3-(4-브로모-페닐)-프로피온산(500mg; 2.18mmol) 및 1,1'-카보닐디이미다졸(389mg; 2.40mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 트리에틸아민(440μL; 3.27mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(234mg; 2.40mmol)을 첨가한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 유기층을 HCl(1M 수용액), 물 및 NaHCO3(포화 수용액)로 세척한다. 상기 유기층을 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물을 조 생성물로 추가로 사용한다.
수율: 560mg(이론치의 94%)
HPLC(방법 2): 체류 시간 = 1.026분.
중간체 1.1b
Figure pct00055
4-(4-브로모-페닐)-부탄-2-온
반응을 아르곤 분위기 하에 실시한다. 중간체 1.1a 3-(4-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-프로판아미드(560mg; 2.06mmol)를 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 메틸마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 중 3M 용액; 1.03mL; 3.09mmol)를 적가한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, NH4Cl(포화 수용액)을 첨가한다. 수성 층을 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 합쳐진 유기층을 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물을 조 생성물로 추가로 사용한다.
수율: 464mg(이론치의 99%)
HPLC(방법 2): 체류 시간 = 1.057분.
중간체 1.2a
Figure pct00056
N-메톡시-N-메틸-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로판아미드
중간체 1.1a와 유사하게, 4-(트리플루오로메톡시)하이드로신남산 및 N,O-디메틸하이드록실아민으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
HPLC(방법 2): 체류 시간 = 1.072분.
중간체 1.2b
Figure pct00057
4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-부탄-2-온
중간체 1.1b와 유사하게, 중간체 1.2a N-메톡시-N-메틸-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로판아미드 및 메틸마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
HPLC(방법 2): 체류 시간 = 1.101분.
중간체 1.3a
Figure pct00058
N-메톡시-N-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판아미드
중간체 1.1a와 유사하게, 4-(트리플루오로메틸)하이드로신남산 및 N,O-디메틸하이드록실아민으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
HPLC(방법 2): 체류 시간 = 1.054분.
중간체 1.3b
Figure pct00059
4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-부탄-2-온
중간체 1.1b와 유사하게, 중간체 1.3a N-메톡시-N-메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판아미드 및 메틸마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
HPLC(방법 2): 체류 시간 = 1.073분.
중간체 1.4a
Figure pct00060
3-(4-요오도-페닐)-N-메톡시-N-메틸-프로판아미드
중간체 1.1a와 유사하게, 3-(4-요오도페닐)프로피온산 및 N,O-디메틸하이드록실아민으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
HPLC(방법 2): 체류 시간 = 1.055분.
중간체 1.4b
Figure pct00061
4-(4-요오도-페닐)-부탄-2-온
중간체 1.1b와 유사하게, 중간체 1.4a 3-(4-요오도-페닐)-N-메톡시-N-메틸-프로판아미드 및 메틸마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
HPLC(방법 2): 체류 시간 = 1.098분.
절차 2
중간체 2.1a
Figure pct00062
4-(2-메톡시-4-트리플루오로메톡시-페닐)-부탄-2-온
20mL의 메탄올 중 2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤질 브로마이드(340mg; 1.18mmol), 아세틸아세톤(120μL; 1.18mmol) 및 탄산칼륨(160mg; 1.18mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
수율: 240mg(이론치의 77%)
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.098분.
중간체 2.2a
Figure pct00063
4-(2-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-부탄-2-온
중간체 2.1a와 유사하게, 1-브로모메틸-2-메톡시-4-트리플루오로메틸-벤젠 및 아세틸아세톤으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.100분.
중간체 2.3a
Figure pct00064
4-브로모-1-브로모메틸-2-메톡시-벤젠
10mL의 디클로로메탄 중 (4-브로모-2-메톡시-페닐)-메탄올(500mg; 2.30mmol)을 빙욕에서 냉각시킨다. 삼브롬화인(130μL; 1.39mmol)을 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 15분 동안 교반한다. 상기 혼합물을 냉각된 NaHCO3(반(half) 포화 수용액)에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 증발시킨다.
수율: 720mg(이론치의 100%)
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.133분.
중간체 2.3b
Figure pct00065
4-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-부탄-2-온
중간체 2.1a와 유사하게, 중간체 2.3a [4-브로모-1-브로모메틸-2-메톡시-벤젠] 및 아세틸아세톤으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.073분.
중간체 2.4a
Figure pct00066
3-메톡시-4-(3-옥소-부틸)-벤조니트릴
중간체 2.1a와 유사하게, 4-브로모메틸-3-메톡시-벤조니트릴 및 아세틸아세톤으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 204 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.931분.
중간체 2.5a
Figure pct00067
2-메톡시-4-(3-옥소-부틸)-벤조니트릴
중간체 2.1a와 유사하게, 4-브로모메틸-2-메톡시-벤조니트릴 및 아세틸아세톤으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 204 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.904분.
중간체 2.6a
Figure pct00068
4-(3-브로모-페닐)-부탄-2-온
중간체 2.1a와 유사하게, 3-브로모벤질 브로마이드 및 아세틸아세톤으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 0% -> 15%)에 의해 정제한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 227 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.038분.
중간체 2.7a
Figure pct00069
4-(2,4-디플루오로-페닐)-부탄-2-온
중간체 2.1a와 유사하게, 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 및 아세틸아세톤로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 0% -> 15%)에 의해 정제한다.
질량 분석법(EI): m/z = 184 [M]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.933분.
중간체 2.8a
Figure pct00070
4-(3-옥소-부틸)-벤조니트릴
중간체 2.1a와 유사하게, 4-(브로모메틸)벤조니트릴 및 아세틸아세톤으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 0% -> 15%)에 의해 정제한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 174 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.875분.
중간체 2.9a
Figure pct00071
2-플루오로-5-(3-옥소-부틸)-벤조니트릴
중간체 2.1a와 유사하게, 5-브로모메틸-2-플루오로-벤조니트릴 및 아세틸아세톤으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 0% -> 15%)에 의해 정제한다.
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.946분.
중간체 2.10a
Figure pct00072
메틸 4-(3-옥소부틸)벤조에이트
중간체 2.1a와 유사하게, 4-브로모메틸-벤조산 에틸 에스테르 및 아세틸아세톤으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 0% -> 15%)에 의해 정제한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 207 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.916분.
중간체 2.11a
Figure pct00073
4-(2-메톡시-피리딘-3-일)-부탄-2-온
중간체 2.1a와 유사하게, 3-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 및 아세틸아세톤으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 0% -> 15%)에 의해 정제한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 180 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.838분.
중간체 2.12a
Figure pct00074
4-(4-메탄설포닐-페닐)-부탄-2-온
중간체 2.1a와 유사하게, 1-브로모메틸-4-메탄설포닐-벤젠 및 아세틸아세톤으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 227 [M+H]+
HPLC(방법 2): 체류 시간 = 0.771분.
중간체 2.13a
Figure pct00075
4-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-부탄-2-온
중간체 2.1a와 유사하게, 4-(브로모메틸)-1-메틸-1H-인다졸 및 아세틸아세톤으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 203 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.857분.
중간체 2.14a
Figure pct00076
2-브로모-4-브로모메틸-1-트리플루오로메톡시-벤젠
10mL의 디클로로메탄 중 3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤질 알콜(1.00g; 3.69mmol)을 빙욕에서 냉각시킨다. 삼브롬화인(208μL; 2.21mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온한다. 15분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 냉각된 NaHCO3(반 포화 수용액)에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 감압 하에 농축한다.
수율: 916mg(이론치의 74%)
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.199분.
중간체 2.14b
Figure pct00077
4-(3-브로모-4-트리플루오로메톡시-페닐)-부탄-2-온
중간체 2.1a와 유사하게, 중간체 2.14a [2-브로모-4-브로모메틸-1-트리플루오로메톡시-벤젠] 및 아세틸아세톤으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
질량 분석법(EI): m/z = 310 [M*]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.131분.
중간체 2.15a
Figure pct00078
2-(4-하이드록시메틸-페닐)-아세토니트릴
4-시아노메틸-벤조산(50g; 310mmol)을 500mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, CDI를 부분 방식으로(portion wise) 첨가한다. 반응은 발열성이고, 70℃의 온도에 도달한다. 반응은 적어도 60℃의 온도에서 적어도 1시간 동안 유지한다. 이후, 혼합물을 빙수 중 수소화붕소나트륨 용액에 천천히 부었다. 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지한다. 반응을 실온에서 밤새 교반한다. 상기 반응을 37% HCl 수용액을 사용하여 켄칭하고, 30분 동안 교반한다. EtOAc 및 고형 염화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 추출한다. 유기층을 수산화나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 생성물을 활성탄이 첨가된 디클로로메탄에 용해시킨다. 혼합물을 여과하고, 농축한다.
수율: 36.2g(이론치의 79%)
질량 분석법(EI): m/z = 147 [M*]+
중간체 2.15b
Figure pct00079
2-(4-브로모메틸-페닐)-아세토니트릴
중간체 2.14a와 유사하게, 용매로서 디클로로메탄 대신 메틸 tert-부틸 에테르를 사용하여 중간체 2.15a [2-(4-하이드록시메틸-페닐)-아세토니트릴] 및 삼브롬화인으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 18.2g(이론치의 71%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 210/212 [M+H]+
중간체 2.15c
Figure pct00080
2-[4-(3-옥소-부틸)-페닐]-아세토니트릴
중간체 2.1a와 유사하게, 중간체 2.15b [2-(4-브로모메틸-페닐)-아세토니트릴] 및 아세틸아세톤으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 60mg(이론치의 14%)
질량 분석법(EI): m/z = 188 [M*]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.852분.
절차 3
중간체 3a
Figure pct00081
에틸-7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트
4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴(1.00g; 9.08mmol) 및 에틸 아세토아세테이트(1.15mL; 9.08mmol)를 10mL의 톨루엔에 용해시킨다. 염화주석(IV)(2.13mL; 18.2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 환류 교반한다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 NaHCO3(반 포화 수용액)에 용해시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 합쳐진 유기층을 건조시키고, 감압 하에 농축한다.
수율: 2.47g(이론치의 98%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 223 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.853분.
중간체 3b
Figure pct00082
(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄올
반응을 아르곤 분위기 하에 실시한다. 10mL의 톨루엔 및 5mL의 테트라하이드로푸란 중 중간체 3a [에틸-7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트](1.00g; 3.60mmol)의 혼합물을 -78℃로 냉각시킨다. 나트륨 비스(2-메톡시 에톡시)알루미늄 하이드라이드(톨루엔 중 65%; 1.13mL; 3.78mmol)를 첨가한다. 혼합물은 실온으로 가온한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 추가의 나트륨 비스(2-메톡시 에톡시)알루미늄 하이드라이드(톨루엔 중 65%; 1.13mL; 3.78mmol)를 첨가한다. 추가로 1.5시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 타르타르산칼륨나트륨(포화 수용액)으로 희석하고 테트라하이드로푸란/에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합쳐진 유기층을 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
수율: 530mg(이론치의 81%)
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.239분.
중간체 3c
Figure pct00083
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
중간체 3b (7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄올(30.0mg; 0.17mmol)을 0.2mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨다. 티오닐클로라이드(24.2μL; 0.33mmol)를 천천히 적가하고, 실온에서 20분 동안 교반한다. 혼합물을 증발시키고, 조 생성물로 추가로 사용한다.
수율: 33.0mg(이론치의 100%)
HPLC(방법 2): 체류 시간 = 0.281분.
중간체 3d
Figure pct00084
{7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸 아세테이트
70mL의 농축 아세트산 중 중간체 3b (7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄올(11g; 61.06mmol)의 현탁액을 70℃에서 밤새 교반한다. 반응을 2-메톡시-2-메틸프로판으로 용해시킨다. 생성되는 고체를 여과하고, 2-메톡시-2-메틸프로판으로 세척한다. 고체를 진공 하에 50℃에서 건조시킨다.
수율: 10.3g(이론치의 76%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 223 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.677분.
중간체 3e
Figure pct00085
7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산
중간체 3a 에틸-7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트(5.000g; 22.502mmol)를 45mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 수산화나트륨(1M 수용액)(33.753mL; 33.753mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 염산(4M 수용액)(8.438mL; 33.753mmol)을 첨가하고, 테트라하이드로푸란을 증발시킨다. 침전물을 여과하고, 세척하고, 건조시킨다.
수율: 3.40g(이론치의 77%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 195 [M+H]+
HPLC(방법 12): 체류 시간 = 0.203분.
중간체 3f
Figure pct00086
6-요오도-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
중간체 3e 7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산(3.400g; 17.512mmol)을 40mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 중탄산염나트륨(1.765g; 21.015mmol) 및 N-요오도석신이미드(4.728g; 21.015mmol)를 첨가한다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 농축하고, 물로 희석한다. 10분 동안 교반한 후, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨다.
수율: 4.65g(이론치의 96%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 277 [M+H]+
HPLC(방법 12): 체류 시간 = 0.673분.
중간체 3g
Figure pct00087
(E)-N'-(6-요오도-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일)-N,N-디메틸메탄이미드아미드
중간체 3f 6-요오도-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민(3.500g; 12.680mmol)을 35mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, N,N-디메틸-포름아미드 디메틸 아세탈(2.037mL; 15.215mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 침전물을 여과한다.
수율: 2.57g(이론치의 61%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 332 [M+H]+
HPLC(방법 12): 체류 시간 = 0.946분.
절차 4
중간체 4.1a
Figure pct00088
3,4-디클로로페닐마그네슘 클로라이드
3,4-디클로로요오도벤젠(800mg; 2.93mmol)을 3mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, -45℃로 냉각시킨다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액; 2.25mL; 2.93mmol)을 적가한다. -45℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 조 생성물로 추가로 사용한다.
수율: 600mg(이론치의 100%)
중간체 4.2a
Figure pct00089
(3-플루오로페닐)마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, 3-플루오로요오도벤젠 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.3a
Figure pct00090
(6-메톡시피리딘-3-일)마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, 5-요오도-2-메톡시피리딘 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.4a
Figure pct00091
(6-플루오로피리딘-3-일)마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -40℃에서 2-플루오로-5-요오도피리딘 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.5a
Figure pct00092
(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -45℃에서 5-브로모-2-트리플루오로메틸피리딘 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.6a
Figure pct00093
(6-시아노피리딘-3-일)마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -55℃에서 2-시아노-5-요오도피리딘 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.7a
Figure pct00094
2-tert-부틸-5-요오도피리딘
5-브로모-2-tert-부틸피리딘(500mg; 2.34mmol)을 5mL의 디옥산에 용해시킨다. 요오드화구리(89mg, 0.47mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에 정치시켰다. 요오드화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하에 몇 분 동안 교반한다. N,N'-디메틸에틸렌디아민(100μL, 0.93mmol)을 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 밤새 교반한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 2회 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축한다.
수율: 610mg(이론치의 95%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 262 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.176분.
중간체 4.7b
Figure pct00095
(6-tert-부틸피리딘-3-일)마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -45℃에서 중간체 4.7a 2-tert-부틸-5-요오도피리딘 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.8a
Figure pct00096
1-(5-브로모-피리딘-2-일)-사이클로프로판-1-카보니트릴
(5-브로모-피리딘-2-일)-아세토니트릴(2.0g; 10.2mmol)을 20mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시킨 후, 수소화나트륨(0.93g; 21.3mmol)을 첨가한다. 반응을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 1,2-디브로모에탄(2.1g; 11.2mmol)을 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물에 이어 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축한다.
수율: 2.2g(이론치의 97%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 223/225 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.934분.
중간체 4.8b
Figure pct00097
1-(5-요오도-피리딘-2-일)-사이클로프로판-1-카보니트릴
중간체 4.7a와 유사하게, 중간체 4.8a 1-(5-브로모-피리딘-2-일)-사이클로프로판-1-카보니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 2.5g(이론치의 94%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 271 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.974분.
중간체 4.8c
Figure pct00098
(6-(1-사이클로프로판카보니트릴)-피리딘-3-일)마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -45℃에서 1-(5-요오도-피리딘-2-일)-사이클로프로판-1-카보니트릴 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.9a
Figure pct00099
3-브로모-2-하이드라지닐피리딘
중간체 4.12a와 유사하게, 3-브로모-2-클로로-피리딘으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 2.64g(이론치의 90.2%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 188/190 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.639분.
중간체 4.9b
Figure pct00100
8-브로모-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
중간체 4.9a 3-브로모-2-하이드라지닐피리딘(350mg; 1.9mmol)을 2mL의 아세트산에 용해시킨다. 혼합물을 밤새 가열 환류시킨다. 혼합물을 농축한다. 상기 혼합물을 여과한 후, 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다. 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 유기상을 상 분리기 카트리지를 통과시켜 건조시키고, 농축한다.
수율: 340g(이론치의 85%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 212/214 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.591분.
중간체 4.9c
Figure pct00101
(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -45℃에서 중간체 4.9b 8-브로모-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.10a
Figure pct00102
8-브로모-3-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
중간체 4.9b와 유사하게, 중간체 4.9a 3-브로모-2-하이드라지닐피리딘 및 아세트산 대신 트리플루오로아세트산으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 생성물은 Prep LC-MS에 의해 정제하지 않고, 디클로로메탄과 중탄산나트륨의 포화 수용액 사이에 분배된다.
수율: 420mg(이론치의 86%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 266/268 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.782분.
중간체 4.10b
Figure pct00103
(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -45℃에서 중간체 4.10a 8-브로모-3-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.11a
Figure pct00104
([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -45℃에서 8-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 0.27g(이론치의 100%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 120 [M+H]+ 물로 켄칭됨
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.212분.
중간체 4.12a
Figure pct00105
3-브로모-2-하이드라지닐-6-(트리플루오로메틸)피리딘
3-브로모-2-클로로-6-트리플루오로메틸-피리딘(0.975g; 3.74mmol)을 5mL의 에탄올에 용해시킨다. 하이드라진 1수화물(0.765mL; 14.98mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100°에서 밤새 교반한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 침전물을 여과하고, 55℃에서 건조시킨다.
수율: 0.76g(이론치의 80%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 256/258 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.694분.
중간체 4.12b
Figure pct00106
8-브로모-5-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
중간체 4.9b와 유사하게, 중간체 4.12a 3-브로모-2-하이드라지닐-6-(트리플루오로메틸)피리딘 및 아세트산 대신 포름산으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 220mg(이론치의 54%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 266/268 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.764분.
중간체 4.12c
Figure pct00107
(5-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -35℃에서 중간체 4.12b 8-브로모-5-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.13a
Figure pct00108
N'-(3-브로모피리딘-2-일)사이클로프로판카보하이드라지드
중간체 4.9a 3-브로모-2-하이드라지닐피리딘(0.50g; 2.659mmol), 사이클로프로판카보닐 클로라이드(0.241mL; 2.659mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.920mL; 5.318mmol) 및 5mL의 디클로로메탄을 0℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압 하에 농축한다.
수율: 0.75g(이론치의 110%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 256/258 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.635분.
중간체 4.13b
Figure pct00109
8-브로모-3-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
중간체 4.9b와 유사하게, 중간체 4.13a N'-(3-브로모피리딘-2-일)사이클로프로판카보하이드라지드 및 아세트산 대신 옥시염화인으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
수율: 0.74g(이론치의 106%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 238/240 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.671분.
중간체 4.13c
Figure pct00110
(3-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)-마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -45℃에서 중간체 4.13b 8-브로모-3-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.14a
Figure pct00111
3-브로모-6-클로로-2-하이드라지닐피리딘
중간체 4.12a와 유사하게, 3-브로모-6-클로로-2-플루오로-피리딘으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 0.08g(이론치의 72%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 222 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.526분.
중간체 4.14b
Figure pct00112
8-브로모-5-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
중간체 4.14a 3-브로모-6-클로로-2-하이드라지닐피리딘(2.637g; 11.85mmol)을 30mL의 디클로로메탄에 용해시킨다. 트리메틸 오르토포르메이트(5.187mL; 47.41mmol)를 첨가한다. 혼합물을 1.25시간 동안 교반한다. 트리플루오로아세트산(0.914mL; 11.85mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 0% -> 35%)에 의해 정제한다.
수율: 1.94g(이론치의 63%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 232 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.659분.
중간체 4.14c
Figure pct00113
(5-클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)-마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -45℃에서 중간체 4.14b 8-브로모-5-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.15a
Figure pct00114
3-브로모-2-클로로-6-디플루오로메톡시-피리딘
5-브로모-6-클로로-피리딘-2-올(1.0g; 4.8mmol), 나트륨 클로로-디플루오로-아세테이트(1.5g; 9.6mmol) 및 탄산칼륨(0.8g; 6.0mmol)을 물/DMF(2.0mL:20mL) 혼합물에 용해시킨다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합쳐진 유기상을 상 분리기 카트리지를 통과시켜 건조시키고, 농축한다.
수율: 1.21g(이론치의 97%)
질량 분석법(EI): m/z = 257 [M*]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.069분.
중간체 4.15b
Figure pct00115
3-브로모-6-(디플루오로메톡시)-2-하이드라지닐피리딘
중간체 4.12a와 유사하게, 중간체 4.15a 3-브로모-2-클로로-6-디플루오로메톡시-피리딘으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 0.61g(이론치의 51%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 254/256 [M+H]+
HPLC(방법 2): 체류 시간 = 0.692분.
중간체 4.15c
Figure pct00116
8-브로모-5-디플루오로메톡시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
중간체 4.14b와 유사하게, 중간체 4.15b 3-브로모-6-(디플루오로메톡시)-2-하이드라지닐피리딘으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 농축한 후, 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 교환 수지를 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 여과하고, 농축한다.
수율: 0.39g(이론치의 45%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 264/266 [M+H]+
HPLC(방법 2): 체류 시간 = 0.734분.
중간체 4.15d
Figure pct00117
[5-(디플루오로메톡시)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일]-마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -45℃에서 중간체 4.15c 8-브로모-5-디플루오로메톡시- [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.16a
Figure pct00118
2-디플루오로메톡시-5-요오도피리딘
5-요오도-피리딘-2-올(6.5g; 29.4mmol)을 100mL의 아세토니트릴에 현탁시킨다. 수소화나트륨(3.47g; 79mmol)을 첨가하고, 혼합물을 몇 분 동안 교반한다. 디플루오로-플루오로설포닐-아세트산(5.17mL; 50.0mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응을 물로 켄칭하고, 농축한다. 반응 혼합물을 물에 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 막 필터로 건조시키고, 농축한다.
수율: 7.96g(이론치의 99%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 관찰되지 않음 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.051분.
중간체 4.16b
Figure pct00119
(2-디플루오로메톡시-피리딘-5-일)마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -60℃에서 중간체 4.16a 2-디플루오로메톡시-5-요오도피리딘 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.17a
Figure pct00120
(2-사이클로부톡시-피리딘-5-일)마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -35℃에서 5-브로모-2-사이클로부톡시-피리딘 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.18a
Figure pct00121
(2-클로로-피리딘-5-일)마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -35℃에서 5-브로모-2-클로로-피리딘 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.19a
Figure pct00122
(4-메틸설파닐페닐)-마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -50℃에서 4-요오도티오아니솔 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(14%)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.20a
Figure pct00123
6-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘
2-아미노-5-요오도피리딘(6.35g; 28.858mmol), 클로로아세트알데하이드(물 중 50%)(4.215mL; 33.186mmol) 및 70mL의 에탄올을 밤새 환류한다. 혼합물을 농축하고, 물 및 디클로로메탄에 용해시킨다. 탄산나트륨 포화 수용액을 첨가한다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 2-메톡시-2-메틸프로판 및 석유 에테르(1/2)에서 결정화한다.
수율: 6.69g(이론치의 95%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 245 [M+H]+
중간체 4.20b
Figure pct00124
(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -45℃에서 중간체 4.20a 6-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.21a
Figure pct00125
7-요오도-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
중간체 4.7a와 유사하게, 7-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 0.39g(이론치의 63%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 246 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.700분.
중간체 4.21b
Figure pct00126
([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -60℃에서 중간체 4.21a 7-요오도-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.22a
Figure pct00127
5-브로모-2-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)피리딘
반응을 질소 분위기 하에 실시한다. 500mL의 아세토니트릴 중 요오도 벤젠 디아세테이트(40.250g; 0.125mol) 용액에 트리플루오로메탄설폰산(37.500g; 0.250mol)을 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 이후, 1-(5-브로모피리딘-2-일)에탄-1-온(25.000g; 0.125mol)을 첨가한다. 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC에 의해 정제한다.
수율: 2.0g(이론치의 7%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 239/241 [M+H]+
중간체 4.22b
Figure pct00128
5-요오도-2-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-피리딘
중간체 4.7a와 유사하게, 5-브로모-2-(2-메틸-옥사졸-5-일)-피리딘으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 0.53g(이론치의 88%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 287 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.872분.
중간체 4.22c
Figure pct00129
[2-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)피리딘-5-일]-마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -60℃에서 중간체 4.22b 5-요오도-2-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-피리딘 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.23a
Figure pct00130
에틸-6-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실레이트
중간체 4.7a와 유사하게, 에틸-6-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실레이트로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 0.35g(이론치의 59%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 317 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.835분.
중간체 4.23b
Figure pct00131
(2-에톡시카보닐이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -60℃에서 중간체 4.23a 에틸-6-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실레이트 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.24a
Figure pct00132
2-(5-요오도-피리딘-2-일)-2-메틸-프로판니트릴
2-브로모-5-요오도-피리딘(1.00g; 3.522mmol) 및 이소부티로니트릴(0.317mL; 3.522mmol)을 10mL의 톨루올에 용해시킨다. 테트라하이드로푸란 중 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 1M 용액(3.522mL; 3.522mmol)을 0℃에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 100℃에서 30분 동안 교반한다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨의 반 포화 수용액으로 세척한다. 유기상을 건조시키고 농축한다.
수율: 0.90g(이론치의 94%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 273 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.013분.
중간체 4.24b
Figure pct00133
2-[5-(클로로마그네시오)피리딘-2-일]-2-메틸프로판니트릴
중간체 4.1a와 유사하게, -60℃에서 중간체 4.24a 2-(5-요오도-피리딘-2-일)-2-메틸-프로판니트릴 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.25a
Figure pct00134
2-에틸-2-(5-요오도-피리딘-2-일)-부탄니트릴
중간체 4.24a와 유사하게, 2-브로모-5-요오도-피리딘 및 톨루올 대신 테트라하이드로푸란 중 2-에틸-부티로니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 0.51g(이론치의 95%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 301 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 1.121분.
중간체 4.25b
Figure pct00135
2-[5-(클로로마그네시오)피리딘-2-일]-2-에틸부탄니트릴
중간체 4.1a와 유사하게, -45℃에서 중간체 4.25a 2-에틸-2-(5-요오도-피리딘-2-일)-부탄니트릴 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.26a
Figure pct00136
1-(5-요오도-피리딘-2-일)-사이클로펜탄-1-카보니트릴
중간체 4.24a와 유사하게, 2-브로모-5-요오도-피리딘 및 사이클로펜탄카보니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 0.46g(이론치의 86%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 299 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.086분.
중간체 4.26b
Figure pct00137
1-[5-(클로로마그네시오)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1-카보니트릴
중간체 4.1a와 유사하게, -45℃에서 중간체 4.26a 1-(5-요오도-피리딘-2-일)-사이클로펜탄-1-카보니트릴 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.27a
Figure pct00138
4-(5-요오도피리딘-2-일)옥산-4-카보니트릴
중간체 4.24a와 유사하게, 2-브로모-5-요오도-피리딘 및 테트라하이드로-피란-4-카보니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 0.40g(이론치의 73%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 315 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.959분.
중간체 4.27b
Figure pct00139
4-[5-(클로로마그네시오)피리딘-2-일]옥산-4-카보니트릴
중간체 4.1a와 유사하게, -45℃에서 중간체 4.27a 4-(5-요오도피리딘-2-일)옥산-4-카보니트릴 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.28a
Figure pct00140
3,3-디플루오로-1-(5-요오도-피리딘-2-일)-사이클로부탄-1-카보니트릴
중간체 4.24a와 유사하게, 2-브로모-5-요오도-피리딘 및 톨루올 대신 테트라하이드로푸란 중 3,3-디플루오로-사이클로부탄카보니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 0.58g(이론치의 93%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 321 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 1.056분.
중간체 4.28b
Figure pct00141
1-[5-(클로로마그네시오)피리딘-2-일]-3,3-디플루오로사이클로부탄-1-카보니트릴
중간체 4.1a와 유사하게, -45℃에서 중간체 4.28a 3,3-디플루오로-1-(5-요오도-피리딘-2-일)-사이클로부탄-1-카보니트릴 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.29a
Figure pct00142
2-브로모-5-(클로로마그네시오)피리딘
중간체 4.1a와 유사하게, -60℃에서 2-브로모-5-요오도피리딘 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.30a
Figure pct00143
2-디플루오로메틸-5-요오도-피리딘
중간체 4.7a와 유사하게, 5-브로모-2-디플루오로메틸-피리딘으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 0.61g(이론치의 99%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 256 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.931분.
중간체 4.30b
Figure pct00144
5-(클로로마그네시오)-2-(디플루오로메틸)피리딘
중간체 4.1a와 유사하게, -60℃에서 중간체 4.30a 2-디플루오로메틸-5-요오도-피리딘 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.31a
Figure pct00145
4-(클로로마그네시오)-2-플루오로벤조니트릴
중간체 4.1a와 유사하게, -65℃에서 2-플루오로-4-요오도벤조니트릴 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1,3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.32a
Figure pct00146
[4-(트리플루오로메틸설파닐)페닐]-마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -50℃에서 4-[(트리플루오로메틸)티오]요오도벤젠 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.33a
Figure pct00147
[4-(디플루오로메톡시)페닐]-마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -55℃에서 4-(디플루오로메톡시)요오도벤젠 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.34a
Figure pct00148
5-요오도-2-메틸-2H-인다졸
중간체 4.7a와 유사하게, 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 0.53g(이론치의 87%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 259 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.926분.
중간체 4.34b
Figure pct00149
5-(클로로마그네시오)-2-메틸-2H-인다졸
중간체 4.1a와 유사하게, -60℃에서 5-요오도-2-메틸-2H-인다졸 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1,3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.35a
Figure pct00150
4-브로모-2-디플루오로메톡시-벤조니트릴
중간체 4.15a와 유사하게, 4-브로모-2-하이드록시벤조니트릴 및 나트륨 클로로-디플루오로-아세테이트로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 1.00g(이론치의 100%)
질량 분석법(EI): m/z = 247 [M*]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 1.025분.
중간체 4.35b
Figure pct00151
2-디플루오로메톡시-4-요오도-벤조니트릴
중간체 4.7a와 유사하게, 중간체 4.35a 4-브로모-2-디플루오로메톡시-벤조니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 1.04g(이론치의 87%)
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.001분.
중간체 4.35c
Figure pct00152
[4-시아노-3-(디플루오로메톡시)페닐]-마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -65℃에서 중간체 4.35b 2-디플루오로메톡시-4-요오도-벤조니트릴 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.36a
Figure pct00153
(3-시아노페닐)-마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -70℃에서 3-요오도-벤조니트릴 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.37a
Figure pct00154
2,4-디요오도-5-트리플루오로메틸-피리딘
2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘(0.500g; 2.315mmol)을 4mL의 아세토니트릴에 용해시킨다. 요오드화나트륨(0.867g; 5.787mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.197mL; 2.778mmol)를 첨가한다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한다. 상들을 분리한다. 유기상을 중탄산나트륨 포화 수용액, 티오황산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 유기상을 건조시키고, 감압 하에 농축한다.
수율: 900mg(이론치의 97%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 400 [M+H]+
HPLC(방법 4): 체류 시간 = 1.048분.
중간체 4.37b
Figure pct00155
4-(클로로마그네시오)-2-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘
중간체 4.1a와 유사하게, -55℃에서 중간체 4.37a 2,4-디요오도-5-트리플루오로메틸-피리딘 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.38a
Figure pct00156
[3-(트리플루오로메틸)페닐]-마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -60℃에서 3-요오도벤조리플루오라이드 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.39a
Figure pct00157
4-요오도-피리딘-2-카보니트릴
중간체 4.7a와 유사하게, 4-브로모피리딘-2-카보니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 110℃에서 20시간 동안 교반한다. 암모니아 32%를 첨가한 후, 반응을 물에 넣고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한다.
수율: 2.50g(이론치의 100%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 231 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.834분.
중간체 4.39b
Figure pct00158
4-(클로로마그네시오)피리딘-2-카보니트릴
중간체 4.1a와 유사하게, -70℃에서 중간체 4.39a 4-요오도-피리딘-2-카보니트릴 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.40a
Figure pct00159
4-(클로로마그네시오)-2-(트리플루오로메틸)피리딘
중간체 4.1a와 유사하게, -70℃에서 4-요오도-3-트리플루오로메틸-피리딘 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.41a
Figure pct00160
1-요오도-3-트리플루오로메톡시-벤젠
중간체 4.7a와 유사하게, 3-(트리플루오로메톡시)브로모벤젠으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 110℃에서 20시간 동안 교반한다. 암모니아 32%를 첨가한 후, 반응을 물에 넣고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한다.
수율: 1.20g(이론치의 100%)
중간체 4.41b
Figure pct00161
[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -65℃에서 중간체 4.41a 1-요오도-3-트리플루오로메톡시-벤젠 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.42a
Figure pct00162
1-요오도-3-트리플루오로메탄설포닐-벤젠
3-(트리플루오로메틸설포닐)아닐린(1.000g; 4.441mmol)을 염산(2M 수용액)(8.881mL; 17.763mmol)에 현탁시키고, 0℃로 냉각시킨다. 7.5mL의 물 중 아질산나트륨(0.337g; 4.885mmol) 및 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 20분 동안 교반한다. 7.5mL의 물 중 요오드화나트륨(1.331g; 8.881mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한다. 염화암모늄의 반 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물을 실리카 겔에 놓고 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 0% -> 20%)에 의해 정제한다.
수율: 1.24g(이론치의 83%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 336 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.135분.
중간체 4.42b
Figure pct00163
[3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]-마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -65℃에서 중간체 4.42a 1-요오도-3-트리플루오로메탄설포닐-벤젠 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.43a
Figure pct00164
4-요오도-2-트리플루오로메톡시-벤조니트릴
중간체 4.7a와 유사하게, 4-브로모-2-트리플루오로메톡시-벤조니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 수득하고, 110℃에서 밤새 교반한다. 수성 암모니아(32%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축한다.
수율: 203mg(이론치의 69%)
질량 분석법(EI): m/z = 313 [M]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 1.055분.
중간체 4.43b
Figure pct00165
4-(클로로마그네시오)-2-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴
중간체 4.1a와 유사하게, -55℃에서 중간체 4.43a 4-요오도-2-트리플루오로메톡시-벤조니트릴 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.44a
Figure pct00166
(3-브로모-4-플루오로-페닐)-마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -60℃에서 2-브로모-1-플루오로-4-요오드벤젠 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.45a
Figure pct00167
(3-브로모-4-시아노-페닐)-마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -65℃에서 2-브로모-4-요오도벤조니트릴 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.46a
Figure pct00168
2-플루오로-1-요오도-4-트리플루오로메톡시-벤젠
중간체 4.7a와 유사하게, 1-브로모-2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득하고, 110℃에서 밤새 교반한다. 물 중 암모니아 32% 용액 및 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축한다.
수율: 1.30g(이론치의 52%)
질량 분석법(EI): m/z = 306 [M*]+
HPLC(방법 2): 체류 시간 = 1.196분.
중간체 4.46b
Figure pct00169
[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -50℃에서 중간체 4.46a 2-플루오로-1-요오도-4-트리플루오로메톡시-벤젠 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.47a
Figure pct00170
3-브로모-2-디플루오로메톡시-피리딘
중간체 4.16a와 유사하게, 3-브로모-2-하이드록시피리딘 및 디플루오로-플루오로설포닐-아세트산으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 450mg(이론치의 32%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 224 [M+H]+
HPLC(방법 2): 체류 시간 = 1.009분.
중간체 4.47b
Figure pct00171
2-디플루오로메톡시-3-요오도-피리딘
중간체 4.7a와 유사하게, 중간체 4.47a 3-브로모-2-디플루오로메톡시-피리딘으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 반 포화 수용액으로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 농축한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 370mg(이론치의 71%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 272 [M+H]+
HPLC(방법 2): 체류 시간 = 1.031분.
중간체 4.47c
Figure pct00172
[2-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]-마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -56℃에서 중간체 4.47b 2-디플루오로메톡시-3-요오도-피리딘 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.48a
Figure pct00173
2-디플루오로메톡시-4-요오도-피리딘
중간체 4.7a와 유사하게, 4-브로모-2-(디플루오로메톡시)피리딘으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득하고, 110℃에서 20시간 동안 교반한다. 수성 암모니아(32%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축한다.
수율: 1.20g(이론치의 99%)
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.059분.
중간체 4.48b
Figure pct00174
[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -70℃에서 중간체 4.48a 2-디플루오로메톡시-4-요오도-피리딘 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.49a
Figure pct00175
2-(디플루오로메톡시)-5-요오도피리딘-3-카보니트릴
중간체 4.16a와 유사하게, 2-하이드록시-5-요오도-니코티노니트릴 및 디플루오로-플루오로설포닐-아세트산으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 271mg(이론치의 56%)
질량 분석법(ESI-): m/z = 295 [M-H]-
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.954분.
중간체 4.49b
Figure pct00176
[5-시아노-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]-마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -65℃에서 중간체 4.49a 2-(디플루오로메톡시)-5-요오도피리딘-3-카보니트릴 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.64a
Figure pct00177
(3-브로모-4-클로로-페닐)마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -50℃에서 2-브로모-1-클로로-4-요오도벤젠 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
중간체 4.65a
Figure pct00178
3-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐]-마그네슘 클로라이드
중간체 4.1a와 유사하게, -50℃에서 2-브로모-4-요오도-1-(트리플루오로메틸)벤젠 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(1.3M 용액)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
최종 화합물의 제조:
절차 5
화합물 1.1
Figure pct00179
6-[(4-브로모페닐)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
상기 반응을 질소 분위기 하에 실시한다. 10mL의 톨루엔 중 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴(225mg; 2.04mmol) 및 중간체 1.1b 4-(4-브로모-페닐)-부탄-2-온(464mg; 2.04mmol) 혼합물에 염화주석(IV)(478μL; 4.09mmol)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 그리고 환류에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 수산화나트륨(1M 수용액) 및 에틸 아세테이트에 용해시키고, 여과 제거한다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축한다. 잔류물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: NH4OH)에 의해 정제한다.
수율: 8.2mg(이론치의 1.3%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 319/321 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.978분.
화합물 1.2
Figure pct00180
5-메틸-6-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 1.1과 유사하게, 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴 및 중간체 1.2b 4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-부탄-2-온으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 325 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 1.019분.
화합물 1.3
Figure pct00181
5-메틸-6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 1.1과 유사하게, 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴 및 중간체 1.3b 4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-부탄-2-온으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 309 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.993분.
화합물 1.4
Figure pct00182
6-[(4-요오도페닐)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 1.1과 유사하게, 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴 및 중간체 1.4b 4-(4-요오도-페닐)-부탄-2-온으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 367 [M+H]+
HPLC(방법 2): 체류 시간 = 0.891분.
화합물 2.1
Figure pct00183
6-{[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 1.1과 유사하게, 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴 및 중간체 2.1a 4-(2-메톡시-4-트리플루오로메톡시-페닐)-부탄-2-온으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: NH4OH)에 의해 정제하고, 비키랄(achiral) 컬럼(컬럼: Viridis2EthylPhyridine 5μm 30 x 100mm; 용리액: CO2/메탄올 5% -> 40%)에 의해 두 번째로 정제한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 355 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.027분.
화합물 2.2
Figure pct00184
6-{[2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 1.1과 유사하게, 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴 및 중간체 2.2a 4-(2-메톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-부탄-2-온으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하고, 비키랄 컬럼(컬럼: Viridis2EthylPhyridine 5μm 30 x 100mm; 용리액: CO2/메탄올 5% -> 40%)에 의해 두 번째로 정제한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 339 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.048분.
화합물 2.3
Figure pct00185
6-[(4-브로모-2-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 1.1과 유사하게, 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴 및 중간체 2.3b 4-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-부탄-2-온으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하고, 비키랄 컬럼(컬럼: Viridis2EthylPhyridine 5μm 30 x 100mm; 용리액: CO2/메탄올 5% -> 40%)에 의해 두 번째로 정제한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 349/351 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.001분.
화합물 2.4
Figure pct00186
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-3-메톡시벤조니트릴
화합물 1.1과 유사하게, 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴 및 중간체 2.4a 3-메톡시-4-(3-옥소-부틸)-벤조니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하고, 비키랄 컬럼(컬럼: Viridis2EthylPhyridine 5μm 30 x 100mm; 용리액: CO2/메탄올 5% -> 40%)에 의해 두 번째로 정제한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 296 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.9분.
화합물 2.5
Figure pct00187
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-메톡시벤조니트릴
화합물 1.1과 유사하게, 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴 및 중간체 2.5a 2-메톡시-4-(3-옥소-부틸)-벤조니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하고, 비키랄 컬럼(컬럼: Viridis2EthylPhyridine 5μm 30 x 100mm; 용리액: CO2/메탄올 5% -> 40%)에 의해 두 번째로 정제한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 296 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.864분.
화합물 2.6
Figure pct00188
6-[(3-브로모페닐)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 1.1과 유사하게, 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴 및 중간체 2.6a 4-(3-브로모-페닐)-부탄-2-온으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 319/321 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.978분.
화합물 2.7
Figure pct00189
6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 1.1과 유사하게, 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴 및 중간체 2.7a 4-(2,4-디플루오로-페닐)-부탄-2-온으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 277 [M+H]+
HPLC(방법 2): 체류 시간 = 0.809분.
화합물 2.8
Figure pct00190
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)벤조니트릴
화합물 1.1과 유사하게, 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴 및 중간체 2.8a 4-(3-옥소-부틸)-벤조니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 266 [M+H]+
HPLC(방법 2): 체류 시간 = 0.721분.
화합물 2.9
Figure pct00191
5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-플루오로벤조니트릴
화합물 1.1과 유사하게, 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴 및 중간체 2.9a 2-플루오로-5-(3-옥소-부틸)-벤조니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 284 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.864분.
화합물 2.10
Figure pct00192
메틸 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)벤조에이트
화합물 1.1과 유사하게, 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴 및 중간체 2.10a 메틸 4-(3-옥소부틸)벤조에이트로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 299 [M+H]+
HPLC(방법 2): 체류 시간 = 0.772분.
화합물 2.11
Figure pct00193
6-[(2-메톡시피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 1.1과 유사하게, 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴 및 중간체 2.11a 4-(2-메톡시-피리딘-3-일)-부탄-2-온으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 272 [M+H]+
HPLC(방법 2): 체류 시간 = 0.677분.
화합물 2.12
Figure pct00194
6-[(4-메탄설포닐페닐)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 1.1과 유사하게, 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴 및 중간체 2.12a 4-(4-메탄설포닐-페닐)-부탄-2-온으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 319 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.719분.
화합물 2.13
Figure pct00195
5-메틸-6-[(1-메틸-1H-인다졸-4-일)메틸]-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 1.1과 유사하게, 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴 및 중간체 2.13a 4-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-부탄-2-온으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 295 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.822분.
화합물 2.14
Figure pct00196
6-{[3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 1.1과 유사하게, 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴 및 중간체 2.14b 4-(3-브로모-4-트리플루오로메톡시-페닐)-부탄-2-온으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 403/405 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.081분.
화합물 2.15
Figure pct00197
2-[4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)페닐] 아세토니트릴
화합물 1.1과 유사하게, 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴 및 중간체 2.15c 2-[4-(3-옥소-부틸)-페닐]-아세토니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 280 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.803분.
화합물 2.16
Figure pct00198
6-벤질-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 1.1과 유사하게, 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴 및 4-페닐-2-부타논으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 241 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.891분.
절차 6
중간체 3.1a
Figure pct00199
1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄-1,3-디온
1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-온(2g; 10.63mmol)을 50mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 수소화나트륨 분산액(60%; 1.275g; 31.89mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한다. 0℃에서 에틸 아세테이트(무수(waterfree) 10.38mL; 106.3mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 반응을 농축한 후, 물로 켄칭하고, HCl(1M 수용액)로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다.
유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 0% -> 30%)에 의해 정제한다.
수율: 2.24g(이론치의 92%)
질량 분석법(ESI-): m/z = 229 [M-H]-
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.679분.
화합물 3.1
Figure pct00200
5-메틸-6-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
상기 반응을 질소 분위기 하에 실시한다. 10mL의 톨루엔 중 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴(700mg; 6.36mmol) 및 중간체 3.1a 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄-1,3-디온(2.295g; 9.54mmol) 혼합물에 염화주석(IV)(1.494mL; 12.72mmol)를 적가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 그리고 환류에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥센/에틸 아세테이트 0% -> 50%)에 의해 정제한다. 생성되는 생성물을 약간의 디옥산에 용해하고, 물을 첨가한다. 생성되는 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시킨다.
수율: 330mg(이론치의 16%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 323 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.959분.
절차 7
화합물 4.0
Figure pct00201
6-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
혼합물을 아르곤 분위기 하에 실시한다. 1mL의 테트라하이드로푸란 중 브로모-(3,4-디플루오로페닐)-마그네슘(3.63mL; 1.81mmol)을 -20℃로 냉각시키고, 2mL의 테트라하이드로푸란 중 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민(100mg; 0.45mmol)을 천천히 적가한다. 불완전한 전환으로 인해, 추가로 1mL의 테트라하이드로푸란 중 브로모-(3,4-디플루오로페닐)마그네슘(3당량)을 -20℃에서 첨가한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 첫 번째는 트리플루오로아세트산 및 두 번째는 NH4OH)에 의해 정제한다.
수율: 14.0mg(이론치의 11%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 277 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.923분.
화합물 4.1
Figure pct00202
6-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.1a 3,4-디클로로페닐마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 309 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.010분.
화합물 4.2
Figure pct00203
6-[(3-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-돌로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.2a (3-플루오로페닐)마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 259 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.900분.
화합물 4.3
Figure pct00204
6-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.3a (6-메톡시피리딘-3-일)마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 272 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.764분.
화합물 4.4
Figure pct00205
6-[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.4a (6-플루오로피리딘-3-일)마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -60℃로 냉각하고, 켄칭 후 바로 정제한다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 0% -> 50%)에 의해 정제한다.
수율: 770mg(이론치의 67%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 260 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.764분.
화합물 4.5
Figure pct00206
5-메틸-6-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.5a (6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -70℃로 냉각시키고, 켄칭 후 바로 정제한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 18mg(이론치의 12%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 310 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.862분.
화합물 4.6
Figure pct00207
5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)피리딘-2-카보니트릴
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.6a (6-시아노피리딘-3-일)마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각시키고, 켄칭 후 바로 정제한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 31mg(이론치의 23%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 267 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.734분.
화합물 4.7
Figure pct00208
6-[(6-tert-부틸피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.7b (6-tert-부틸피리딘-3-일)마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각시키고, 켄칭 후 바로 정제한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 28mg(이론치의 19%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 298 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.920분.
화합물 4.8
Figure pct00209
1-[5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)피리딘-2-일]사이클로프로판-1-카보니트릴
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.8c (6-(1-사이클로프로판카보니트릴)-피리딘-3-일)마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각시키고, 켄칭 후 바로 정제한다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 0% -> 50%)에 의해 정제한다.
수율: 260mg(이론치의 34%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 307 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.828분.
화합물 4.9
Figure pct00210
5-메틸-6-({3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일}메틸)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.9c (3-세틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각시키고, 켄칭 후 바로 정제한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 30mg(이론치의 25%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 296 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.677분.
화합물 4.10
Figure pct00211
5-메틸-6-({3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일}메틸)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.10b (3-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각시키고, 켄칭 후 바로 정제한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다. 이후, 생성물을 MeOH에 용해시키고, 짧은 실리카 겔 패드로 여과하여 암모늄 염을 제거한다.
수율: 45mg(이론치의 32%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 350 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.821분.
화합물 4.11
Figure pct00212
5-메틸-6-({[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일}메틸)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.11a ([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각시키고, 켄칭 후 바로 정제한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 15mg(이론치의 13%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 282 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.639분.
화합물 4.12
Figure pct00213
5-메틸-6-{[5-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.12c (5-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각시키고, 켄칭 후 바로 정제한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
수율: 60mg(이론치의 36%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 350 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.799분.
화합물 4.13
Figure pct00214
6-({3-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일}메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.13c (3-사이클로프로필-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)-마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각시키고, 켄칭 후 바로 정제한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 10mg(이론치의 6%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 322 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.759분.
화합물 4.14
Figure pct00215
6-({5-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일}메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.14c (5-클로로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일)-마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각시키고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 상 분리기 카트리지를 통과하여 건조시키고, 농축한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
수율: 16mg(이론치의 9%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 316 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.717분.
화합물 4.15
Figure pct00216
6-{[5-(디플루오로메톡시)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일]메틸}-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.15d [5-(디플루오로메톡시)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일]-마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각시키고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 상 분리기 카트리지를 통과시켜 건조시키고, 농축한다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 0% -> 30%; 용리액으로 플러싱함: 디클로로메탄/메탄올 1/1)에 의해 정제한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 10mg(이론치의 5%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 348 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.743분.
화합물 4.16
Figure pct00217
6-{[6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.16b (2-디플루오로메톡시-피리딘-5-일)마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -25℃로 냉각시키고, 켄칭 후 바로 정제한다. 이후, 생성물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배한다. 혼합물에 존재하는 고체를 여과하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 0% -> 45%)에 의해 추가로 정제한다.
수율: 2.19g(이론치의 41%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 308 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.882분.
화합물 4.17
Figure pct00218
6-[(6-사이클로부톡시피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.17a (2-사이클로부톡시-피리딘-5-일)마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -60℃로 냉각시키고, 켄칭 후 바로 정제한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 18mg(이론치의 12%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 312 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.874분.
화합물 4.18
Figure pct00219
6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.18a (2-클로로-피리딘-5-일)마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각시키고, 켄칭 후 바로 정제한다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 0% -> 50%)에 의해 정제한다.
수율: 1.15g(이론치의 83%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 276 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.800분.
화합물 4.19
Figure pct00220
5-메틸-6-{[4-(메틸설파닐)페닐]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.19a (4-메틸설파닐페닐)-마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -55℃로 냉각시킨다. 생성물을 중탄산나트륨 포화 수용액 대신 메탄올로 켄칭한다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 디클로로메탄과 염화암모늄의 반 포화 수용액 사이에 분배한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
수율: 70mg(이론치의 22%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 287 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.946분.
화합물 4.20
Figure pct00221
6-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.20b (이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각하고, 중탄산나트륨의 반 포화 수용액으로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 농축한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 34mg(이론치의 24%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 281 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.731분.
화합물 4.21
Figure pct00222
5-메틸-6-({[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일}메틸)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.21b ([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각시키고, 중탄산나트륨의 반 포화 수용액으로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 농축한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 29mg(이론치의 20%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 282 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.652분.
화합물 4.22
Figure pct00223
5-메틸-6-{[6-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)피리딘-3-일]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.22c [2-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)피리딘-5-일]-마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각시키고, 켄칭 후 바로 정제한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 41mg(이론치의 25%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 323 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.758분.
화합물 4.23
Figure pct00224
메틸 6-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카복실레이트
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.23b (2-에톡시카보닐이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각시키고, 켄칭 후 바로 정제한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 25mg(이론치의 14%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 339 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.718분.
화합물 4.24
Figure pct00225
2-[5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)피리딘-2-일]-2-메틸프로판니트릴
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.24b 2-[5-(클로로마그네시오)피리딘-2-일]-2-메틸프로판니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각하고, 중탄산나트륨의 반 포화 수용액으로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 농축한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 55mg(이론치의 18%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 309 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.816분.
화합물 4.25
Figure pct00226
2-[5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)피리딘-2-일]-2-에틸부탄니트릴
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.25b 2-[5-(클로로마그네시오)피리딘-2-일]-2-에틸부탄니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각시키고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 농축한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 81mg(이론치의 43%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 337 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.894분.
화합물 4.26
Figure pct00227
1-[5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1-카보니트릴
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.26b 1-[5-(클로로마그네시오)피리딘-2-일]사이클로펜탄-1-카보니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각시키고, 중탄산나트륨의 반 포화 수용액으로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 농축한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 45mg(이론치의 24%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 335 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.907분.
화합물 4.27
Figure pct00228
4-[5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)피리딘-2-일]옥산-4-카보니트릴
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.27b 4-[5-(클로로마그네시오)피리딘-2-일]옥산-4-카보니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각시키고, 중탄산나트륨의 반 포화 수용액으로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 농축한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 54mg(이론치의 28%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 351 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.777분.
화합물 4.28
Figure pct00229
1-[5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)피리딘-2-일]-3,3-디플루오로사이클로부탄-1-카보니트릴
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.28b 1-[5-(클로로마그네시오)피리딘-2-일]-3,3-디플루오로사이클로부탄-1-카보니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각시키고, 중탄산나트륨의 반 포화 수용액으로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 농축한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 64mg(이론치의 32%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 357 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.870분.
화합물 4.29
Figure pct00230
6-[(6-브로모피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.29a 2-브로모-5-(클로로마그네시오)피리딘으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각시키고, 중탄산나트륨의 반 포화 수용액으로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 농축한다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 0% -> 50%)에 의해 정제한다.
수율: 0.51g(이론치의 32%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 320 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.81분.
화합물 4.30
Figure pct00231
6-{[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.30b 5-(클로로마그네시오)-2-(디플루오로메틸)피리딘으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -25℃로 냉각하고, 중탄산나트륨의 반 포화 수용액으로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 농축한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 0.12g(이론치의 84%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 292 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.685분.
화합물 4.31
Figure pct00232
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-플루오로벤조니트릴
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.31a 4-(클로로마그네시오)-2-플루오로벤조니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각시키고, 켄칭 후 바로 정제한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 52mg(이론치의 33%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 284 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.828분.
화합물 4.32
Figure pct00233
5-메틸-6-({4-[(트리플루오로메틸))설파닐]페닐}메틸)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.32a [4-(트리플루오로메틸설파닐)페닐]-마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각시킨다. 생성물을 중탄산나트륨의 포화 수용액 대신 메탄올로 켄칭한다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 디클로로메탄과 물 사이에 분배한다. 유기상을 건조시키고 농축한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 72mg(이론치의 33%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 341 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 1.023분.
화합물 4.33
Figure pct00234
6-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]메틸}-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.33a [4-(디플루오로메톡시)페닐]-마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -55℃로 냉각시킨다. 생성물을 중탄산나트륨의 포화 수용액 대신 메탄올로 켄칭한다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 디클로로메탄과 물 사이에 분배한다. 유기상을 건조시키고 농축한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 41mg(이론치의 26%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 307 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.900분.
화합물 4.34
Figure pct00235
5-메틸-6-[(2-메틸-2H-인다졸-5-일)메틸]-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.34b 5-(클로로마그네시오)-2-메틸-2H-인다졸로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -25℃로 냉각시키고, 중탄산나트륨의 반 포화 수용액으로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 건조시키고 농축한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
수율: 14mg(이론치의 9%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 295 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.755분.
화합물 4.35
Figure pct00236
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-(디플루오로메톡시)벤조니트릴
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.35c [4-시아노-3-(디플루오로메톡시)페닐]-마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -25℃로 냉각시키고, 중탄산나트륨의 반 포화 수용액으로 켄칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 건조시키고 농축한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 67mg(이론치의 40%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 332 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.872분.
화합물 4.36
Figure pct00237
3-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-벤조니트릴
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.36a (3-시아노페닐)-마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -70℃로 냉각시키고, 메탄올로 켄칭하고, 실리카 겔에 놓는다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 0% -> 50%)에 의해 정제한다.
수율: 850mg(이론치의 58%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 266 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.822분.
화합물 4.37
Figure pct00238
6-{[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.37b 4-(클로로마그네시오)-2-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -78℃로 냉각하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 대신 메탄올로 켄칭한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 100mg(이론치의 21%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 436 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.943분.
화합물 4.38
Figure pct00239
5-메틸-6-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.38a [3-(트리플루오로메틸)페닐]-마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각하고, 메탄올로 켄칭하고, 실리카 겔에 놓는다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 0% -> 70%)에 의해 정제한다. 잔류물을 디에틸 에테르로 결정화하여 여과한다.
수율: 125mg(이론치의 24%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 309 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.006분.
화합물 4.39
Figure pct00240
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)피리딘-2-카보니트릴
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.39b 4-(클로로마그네시오)피리딘-2-카보니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -70℃로 냉각시키고, 메탄올로 켄칭하고, 실리카 겔에 놓는다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 0% -> 100%)에 의해 정제한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화하여 여과한다.
수율: 125mg(이론치의 28%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 267 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.730분.
화합물 4.40
Figure pct00241
5-메틸-6-{[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.40a 4-(클로로마그네시오)-2-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -70℃로 냉각시키고, 메탄올로 켄칭하고, 실리카 겔에 놓는다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 0% -> 80%)에 의해 정제한다. 잔류물을 디에틸 에테르로 결정화하여 여과한다.
수율: 42mg(이론치의 49%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 310 [M+H]+
HPLC(방법 4): 체류 시간 = 0.866분.
화합물 4.41
Figure pct00242
5-메틸-6-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.41b [3-(트리플루오로메톡시)페닐]-마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각하고, 메탄올로 켄칭하고, 실리카 겔에 놓는다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 0% -> 80%)에 의해 정제한다. 잔류물을 디에틸 에테르로 결정화하여 여과한다.
수율: 34mg(이론치의 19%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 325 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.026분.
화합물 4.42
Figure pct00243
5-메틸-6-[(3-트리플루오로메탄설포닐페닐)메틸]-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.42b [3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]-마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각하고, 메탄올로 켄칭하고, 실리카 겔에 놓는다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 0% -> 40%)에 의해 정제한다. 잔류물을 디에틸 에테르로 결정화하여 여과한다.
수율: 74mg(이론치의 36%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 373 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.990분.
화합물 4.43
Figure pct00244
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.43b 4-(클로로마그네시오)-2-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -80℃로 냉각하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 대신 메탄올로 켄칭하고, 농축한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 25mg(이론치의 23%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 350 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.936분.
화합물 4.44
Figure pct00245
6-(3-브로모-4-플루오로-벤질)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.44a (3-브로모-4-플루오로-페닐)-마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각하고, 메탄올로 켄칭하고, 실리카 겔에 놓는다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 0% -> 40%)에 의해 정제한다.
수율: 82mg(이론치의 44%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 337 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.953분.
화합물 4.45
Figure pct00246
4-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-브로모-벤조니트릴
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.45a (3-브로모-4-시아노-페닐)-마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각하고, 메탄올로 켄칭하고, 실리카 겔에 놓는다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 0% -> 40%)에 의해 정제한다.
수율: 37mg(이론치의 38%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 344 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.873분.
화합물 4.46
Figure pct00247
6-(2-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.46b [2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각하고, 메탄올로 켄칭하고, 농축한다. 혼합물을 디클로로메탄 및 중탄산나트륨의 반 포화 수용액으로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 115mg(이론치의 33%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 343 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 1.028분.
화합물 4.47
Figure pct00248
6-{[2-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.47c [2-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]-마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -55℃로 냉각하고, 메탄올로 켄칭하고, 농축한다. 혼합물을 디클로로메탄 및 염화암모늄의 반 포화 수용액으로 추출하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 1회 추출한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 6mg(이론치의 2%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 308 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.899분.
화합물 4.48
Figure pct00249
6-(2-디플루오로메톡시-피리딘-4-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.48b 2-디플루오로메톡시-4-요오도-피리딘으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -70℃로 냉각시키고, 메탄올로 켄칭하고, 실리카 겔에 놓는다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 0% -> 80%)에 의해 정제한다.
수율: 14mg(이론치의 16%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 308 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.883분.
화합물 4.49
Figure pct00250
5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-(디플루오로메톡시)피리딘-3-카보니트릴
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.49b [5-시아노-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]-마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 0℃가 아닌 -65℃로 냉각하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 대신 메탄올로 켄칭하고, 농축한다. 잔류물을 용해시키고, 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 36mg(이론치의 43%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 333 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.862분.
화합물 4.50
Figure pct00251
6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
0.5mL의 테트라하이드로푸란 중 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드(300μL; 0.60mmol)를 -12℃로 냉각시킨다. 0.5mL의 테트라하이드로푸란 중 시안화구리(I) 디(염화리튬) 착물(120mg; 0.12mmol)을 첨가하고, 잠시 동안 교반한다. 그 후, 1mL의 N-메틸피롤리디논 중 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민(95.3mg; 0.48mmol)을 적가한다. -10℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온한다. 상기 혼합물을 물 및 메탄올로 희석하고, 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
수율: 33.0mg(이론치의 21%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 259 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.881분.
화합물 4.51
Figure pct00252
6-[(3-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 3-메톡시페닐마그네슘 브로마이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 271 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.982분.
화합물 4.52
Figure pct00253
5-메틸-6-[(3,4,5-트리플루오로페닐)메틸]-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 3,4,5-트리플루오로페닐마그네슘 브로마이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 295 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.949분.
화합물 4.53
Figure pct00254
6-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 4-메톡시페닐마그네슘 브로마이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 271 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.857분.
화합물 4.54
Figure pct00255
6-{[3-(디플루오로메톡시)페닐]메틸}-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
1-(디플루오로메톡시)-3-요오도벤젠(350mg; 1.30mmol)을 10mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고 -70℃로 냉각시킨다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(테트라하이드로푸란 중 1.3M 용액; 0.997mL; 1.30mmol)을 적가한다. -70℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 조 생성물로 추가로 사용한다.
수율: 263mg(이론치의 100%)
90mL의 테트라하이드로푸란 중 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민(55mg; 0.28mmol)을 -70℃로 냉각시킨다. 클로로[3-(디플루오로메톡시)페닐]마그네슘(260mg; 1.28mmol)을 -70℃로 냉각시키고, 시안화구리(I) 디(염화리튬) 착물(테트라하이드로푸란 중 1.0M; 0.111mL; 0.11mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반한다. 그 후, 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥센/에틸 아세테이트 0% -> 50%)에 의해 정제한다.
수율: 57.0mg(이론치의 67%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 307 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.930분.
화합물 4.55
Figure pct00256
6-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.54와 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 2-클로로-4-요오도피리딘으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 44.0mg(이론치의 58%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 276 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.784분.
화합물 4.56
Figure pct00257
5-메틸-6-{[2-(트리플루오로메톡시)피리딘-4-일]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.54와 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 4-요오도-2-(트리플루오로메톡시)피리딘으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 60.0mg(이론치의 67%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 326 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.894분.
화합물 4.57
Figure pct00258
5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
5-요오도-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(300mg; 1.01mmol)을 4mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, -65℃로 냉각시킨다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(테트라하이드로푸란 중 1.3M 용액; 0.855mL; 1.11mmol)을 적가하고, -65℃에서 5분 동안 교반한다.
4mL의 테트라하이드로푸란 중 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민(100mg; 0.50mmol) 및 시안화구리(I) 디(염화리튬) 착물(테트라하이드로푸란 중 1.0M; 0.201mL; 0.20mmol) 용액을 -65℃에서 첨가한다. 반응을 메탄올로 켄칭하고, 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 39mg(이론치의 23%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 334 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.927분.
화합물 4.58
Figure pct00259
5-메틸-6-{[6-(트리플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.57과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 5-요오도-2-(트리플루오로메톡시)피리딘으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 11.0mg(이론치의 22%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 326 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.907분.
화합물 4.59
Figure pct00260
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)벤젠-1,2-디카보니트릴
화합물 4.57과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 4-요오도벤젠-1,2-디카보니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 35.0mg(이론치의 24%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 291 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.795분
화합물 4.60
Figure pct00261
5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보니트릴
화합물 4.57과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 5-요오도-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카보니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 34.0mg(이론치의 31%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 335 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.876분.
화합물 4.61
Figure pct00262
5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-브로모벤조니트릴
화합물 4.57과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 2-브로모-5-요오도벤조니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 31.0mg(이론치의 7%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 344 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.908분.
절차 8
중간체 8.1a
Figure pct00263
1-(플루오로메톡시)-3-요오도벤젠
3-요오도페놀(2.200g; 10.000mmol)을 5mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨다. 탄산칼륨(1.659g, 12.000mmol)을 첨가한다. 혼합물을 10분 동안 교반한다. 브로모(플루오로)메탄(5.500mL; 11.000mmol)을 첨가한다. 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 밤새도록 교반한다. 이후, 이를 80℃에서 2시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 여과한다. 용매를 감압 하에 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 1회, 수산화나트륨(1M 수용액)으로 2회, 염수로 1회 세척한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축한다.
수율: 1.250g(이론치의 50%)
질량 분석법(EI): m/z = 252 [M*]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.465분.
화합물 8.1
Figure pct00264
6-{[3-(플루오로메톡시)페닐]메틸}-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
중간체 8.1a 1-(플루오로메톡시)-3-요오도벤젠(1.20g; 4.76mmol)을 8mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, -60℃로 냉각시킨다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(테트라하이드로푸란 중 1.3M 용액; 4.14mL; 5.38mmol)을 적가하고, -65℃에서 5분 동안 교반한다.
중간체 3d {7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸 아세테이트(300mg; 1.35mmol)와 시안화구리(I) 디(염화리튬) 착물(테트라하이드로푸란 중 1.0M; 0.540mL; 0.54mmol)의 용액을 -65℃에서 냉각시킨다. 상기 용액에 그리냐르 용액을 첨가하고, 반응을 10분 동안 교반한다.
반응을 NaHCO3(포화 수용액)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성되는 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 여과물을 NaHCO3(포화 수용액), 물 및 염수로 세척한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 51mg(이론치의 13%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 289 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.892분.
절차 9
중간체 9a
Figure pct00265
에틸 7-아미노-5-(트리플루오로메틸)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트
25mL의 톨루엔 중 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴(2.5g; 22.71mmol) 및 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트(4.18g; 22.71mmol) 혼합물에 염화주석(IV)(3.99mL; 34.07mmol)를 적가한다. 혼합물을 환류에서 30분 동안 교반한다. 반응을 NaHCO3(반 포화 수용액)로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기층을 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물을 조 생성물로 추가로 사용한다.
수율: 5.78mg(이론치의 92%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 277 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.688분.
중간체 9b
Figure pct00266
[7-아미노-5-(트리플루오로메틸)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일]메탄올
중간체 9a [에틸 7-아미노-5-(트리플루오로메틸)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실레이트](500mg; 1.81mmol)를 5mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 8℃로 냉각시킨다. 수소화알루미늄리튬(테트라하이드로푸란 중 10% 용액)(5mL; 62.34mmol)를 8 내지 10℃에서 적가한다. 5분 동안 교반한 후, 반응을 40mL의 Na2SO4(포화 수용액)로 켄칭하고, 격렬하게 교반한다. 생성되는 고체를 셀라이트로 여과한다. 여과물을 Na2SO4(포화 수용액)로 3회 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물을 조 생성물로 추가로 사용한다.
질량 분석법(ESI-): m/z = 233 [M-H]-
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.672분.
중간체 9c
Figure pct00267
6-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
중간체 9b [7-아미노-5-(트리플루오로메틸)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일]메탄올(125mg; 0.53mmol)을 4ml의 테트라하이드로푸란에 현탁시킨다. 옥살릴클로라이드(60μL; 0.69mmol)를 첨가하고, 밤새 실온에서 교반한다. 잔류물을 조 생성물로 추가로 사용한다.
수율: 135mg(이론치의 100%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 249 [M+H]+ 메틸에스테르
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.830분.
중간체 9d
4-(트리플루오로메틸)페닐마그네슘 클로라이드
Figure pct00268
1-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠(500mg; 1.84mmol)을 10mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, -60℃로 냉각시킨다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물(테트라하이드로푸란 중 1.3M 용액; 2.12mL; 2.76mmol)을 적가한다. -60℃에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 조 생성물로 추가로 사용한다.
수율: 377mg(이론치의 100%)
화합물 9.1
Figure pct00269
5-(트리플루오로메틸)-6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
4mL의 테트라하이드로푸란 중 중간체 9c 6-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민(135mg; 0.53mmol)을 -65로 냉각시킨다. 별도의 플라스크에서, THF 중 중간체 9d 4-(트리플루오로메틸)페닐마그네슘 클로라이드(377mg; 1.84mmol)를 -65℃로 냉각시키고, 시안화구리(I) 디(염화리튬) 착물(테트라하이드로푸란 중 1.0M; 0.214mL; 0.21mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반한다. 이후, 상기 용액을 -65℃에서 미리 준비한 클로라이드(중간체 9C)로 옮기고, 5분 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO3(포화 수용액)로 세척한다. 유기층을 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 61mg(이론치의 32%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 363 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 1.074분.
절차 10
화합물 10.1
Figure pct00270
4-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-페놀
-40℃의 THF 중 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민(457mg; 2.30mmol)에 (4-(트리메틸실릴옥시)페닐)아연 브로마이드(0.5mol/L 용액; 11.5mL; 5.75mmol)를 천천히 첨가하고, -25℃에서 20분 동안 교반한다. 생성물을 메탄올로 켄칭하고, 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석한다. 유기상을 염화나트륨 포화 수용액으로 1회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 잔류물을 최소한의 메탄올에 용해시키고, 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 210mg(이론치의 35%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 257 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.702분.
절차 11
중간체 11a
Figure pct00271
5-메틸-6-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민(3.8g; 19.13mmol)을 80mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, -40℃로 냉각시킨다. 브로모[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아연(테트라하이드로푸란 중 0.5M; 95.6mL; 47.83mmol)을 -40 내지 -20℃의 온도에서 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한다.
혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 0% -> 40%)에 의해 정제한다.
수율: 1.35g(이론치의 22%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 325 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.015분
중간체 11b
Figure pct00272
5-(브로모메틸)-6-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
중간체 11a 5-메틸-6-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민(1.2g; 3.70mmol)을 10mL의 DMF에 용해시키고, N-브로모석신이미드(658mg; 3.70mmol)를 첨가한다. 실온에서 18시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다. 아세토니트릴을 제거하고, NaHCO3를 수성 층에 제공하여 알칼리성 pH로 조정한다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 건조시키고, 감압 하에 농축한다.
수율: 870mg(이론치의 58%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 403 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.086분.
화합물 11.1
Figure pct00273
5-(플루오로메틸)-6-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
반응을 아르곤 분위기 하에 실시한다. 중간체 11b 5-(브로모메틸)-6-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민(200mg; 0.50mmol), 불화세슘(113mg; 0.74mmol) 및 12-CROWN-4(120μL; 0.74mmol)을 4mL의 아세토니트릴에 현탁한다. 반응을 마이크로웨이브에서 100℃에서 45분 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 8mg(이론치의 5%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 343 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.050분.
절차 12
화합물 12.1
Figure pct00274
5-메틸-6-{[3-(1H-피라졸-5-일)페닐]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
1.5mL의 디옥산 중 화합물 2.6 6-[(3-브로모페닐)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민(50.0mg; 0.16mmol) 및 1H-피라졸-3-일 보론산(26.3mg; 0.24mmol)의 혼합물에 탄산나트륨(2M 수용액; 1.00mL)을 첨가한다. 이후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로팔라듐(II)(7.50mg; 0.07mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 합쳐진 유기층을 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
수율: 43.0mg(이론치의 90%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 307 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.810분.
화합물 12.2
Figure pct00275
5-메틸-6-[3-(1H-피라졸-3-일)-4-트리플루오로메톡시-벤질]-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
화합물 12.1과 유사하게, 화합물 2.14 6-{[3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 1H-피라졸-3-일 보론산으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 391 [M+H]+
수율: 13.0mg(이론치의 38%)
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.943분.
화합물 12.3
Figure pct00276
3-[5-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-피리딘-2-일]-티오펜-2-카보니트릴
화합물 12.1과 유사하게, 화합물 4.18 6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 2-시아노티오펜-3-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 탄산나트륨 대신 탄산칼륨을 사용한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 31mg(이론치의 49%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 349 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.885분.
화합물 12.4
Figure pct00277
4-[5-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-피리딘-2-일]-티오펜-3-카보니트릴
화합물 12.1과 유사하게, 화합물 4.18 6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 4-시아노티오펜-3-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 탄산나트륨 대신 탄산칼륨을 사용한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 3mg(이론치의 4.7%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 349 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.85분.
화합물 12.5
Figure pct00278
5-[5-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-피리딘-2-일]-티오펜-2-카보니트릴
화합물 12.1과 유사하게, 화합물 4.18 6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 5-시아노티오펜-2-보론산으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 탄산나트륨 대신 탄산칼륨을 사용한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 9mg(이론치의 15%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 349 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.910분.
화합물 12.6
Figure pct00279
6-{[6-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)피리딘-3-일]메틸}-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 12.1과 유사하게, 화합물 4.18 6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 (3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)보론산으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 탄산나트륨 대신 탄산칼륨을 사용한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 23mg(이론치의 37%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 337 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.816분.
화합물 12.7
Figure pct00280
5-메틸-6-({6-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-3-일}메틸)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 12.1과 유사하게, 화합물 4.18 6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-4-보론산으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 탄산나트륨 대신 탄산칼륨을 사용한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 23mg(이론치의 32%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 390 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.869분.
화합물 12.8
Figure pct00281
5-메틸-6-{[6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리딘-3-일]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 12.1과 유사하게, 화합물 4.18 6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 탄산나트륨 대신 탄산칼륨을 사용한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 11mg(이론치의 19%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 322 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.724분.
화합물 12.9
Figure pct00282
6-{[6-(푸란-2-일)피리딘-3-일]메틸}-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 12.1과 유사하게, 화합물 4.18 6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 2-푸란보론산으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 탄산나트륨 대신 탄산칼륨을 사용한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 15mg(이론치의 27%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 308 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.852분.
화합물 12.10
Figure pct00283
5-메틸-6-({6-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘-3-일}메틸)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 12.1과 유사하게, 화합물 4.18 6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 탄산나트륨 대신 탄산칼륨을 사용한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 3mg(이론치의 4%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 376 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.794분.
화합물 12.11
Figure pct00284
6-{[5-(3,5-디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일]메틸}-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 12.1과 유사하게, 화합물 4.14 6-({5-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일}메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)이속사졸로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 대신 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용한다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/에탄올 0% -> 15%)에 의해 정제한다.
수율: 7.00mg(이론치의 13%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 377 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.790분.
화합물 12.12
Figure pct00285
3-[8-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-5-일]티오펜-2-카보니트릴
화합물 12.1과 유사하게, 화합물 4.14 6-({5-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일}메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사-보롤란-2-일)-티오펜-2-카보니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 대신 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 4.00mg(이론치의 5%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 389 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.810분.
화합물 12.13
Figure pct00286
5-메틸-6-[5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일메틸]-[1,2, 5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
화합물 12.1과 유사하게, 화합물 4.14 6-({5-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일}메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥시보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 대신 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용한다. 혼합물을 실리카 겔로 여과하고, 농축한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
수율: 36.00mg(이론치의 52%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 362 [M+H]+
HPLC(방법 12): 체류 시간 = 0.592분.
절차 13
화합물 13.1
Figure pct00287
{[3-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)페닐]이미노}디메틸-λ 6 -설파논
반응을 아르곤 분위기 하에 실시한다. 2mL의 N,N-디메틸포름아미드 중 화합물 2.6 6-[(3-브로모페닐)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민(50.0mg; 0.16mmol), (메틸설폰이미도일)메탄(18.2mg; 0.20mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(9.35mg; 0.03mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(22.6mg; 0.23mmol)를 아르곤으로 플러싱한다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(11.5mg; 0.01mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한다. 이후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
수율: 14.7mg(이론치의 28%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 332 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.700분.
화합물 13.2
Figure pct00288
{[5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-(트리플루오로메톡시)페닐]이미노}디메틸-λ 6 -설파논
화합물 13.1과 유사하게, 화합물 2.14 6-{[3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민및 (메틸설폰이미도일)메탄으로부터 출발하여 하기 화합물을 수득한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: NH4OH)에 의해 정제한다.
수율: 4mg(이론치의 13%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 416 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.972분.
절차 14
중간체 14a
Figure pct00289
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)벤조산
중간체 3a와 유사하게, 화합물 2.10 메틸 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)벤조에이트 및 수산화리튬(2M 수용액)으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 시트르산과 에틸 아세테이트 사이의 추출에 의해 정제한다. 유기층을 증발시키고, 잔류물을 메탄올/에틸 아세테이트에서 교반하고, 여과 제거하고, 건조시킨다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 285 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.730분.
화합물 14.1
Figure pct00290
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)벤즈아미드
0.5mL의 N,N-디메틸포름아미드 중 중간체 14a 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)벤조산(50mg; 0.18mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(71μL; 0.39mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(73.5mg; 0.19mmol) 용액에 암모니아(디옥산 중 0.5M 용액; 0.70mL; 0.35mmol)를 5분 후에 첨가한다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 역상 크로마토그래피(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 20.4mg(이론치의 41%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 284 [M+H]+
HPLC(방법 5): 체류 시간 = 0.46분.
화합물 14.2
Figure pct00291
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-N,N-디메틸벤즈아미드
화합물 14.1과 유사하게, 중간체 14a 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)벤조산 및 디메틸아민(테트라하이드로푸란 중 2M 용액)으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 18.6mg(이론치의 34%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 312 [M+H]+
HPLC(방법 5): 체류 시간 = 0.55분.
화합물 14.3
Figure pct00292
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-N-[(4-메틸모르폴린-2-일)메틸]벤즈아미드
화합물 14.1과 유사하게, 중간체 14a 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)벤조산 및 C-(4-메틸-모르폴린-2-일)-메틸아민으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. N,N-디이소프로필에틸아민 대신 트리에틸아민을 사용한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 397 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.76분.
화합물 14.4
Figure pct00293
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]벤즈아미드
화합물 14.1과 유사하게, 중간체 14a 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)벤조산 및 C-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-메틸아민으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. N,N-디이소프로필에틸아민 대신 트리에틸아민을 사용한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 378 [M+H]+
HPLC(방법 6): 체류 시간 = 0.438분.
화합물 14.5
Figure pct00294
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-N-(옥산-4-일)벤즈아미드
화합물 14.1과 유사하게, 중간체 14a 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)벤조산 및 4-아미노테트라하이드로피란으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. N,N-디이소프로필에틸아민 대신 트리에틸아민을 사용한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 368 [M+H]+
HPLC(방법 6): 체류 시간 = 0.445분.
화합물 14.6
Figure pct00295
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-N-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]벤즈아미드
화합물 14.1과 유사하게, 중간체 14a 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)벤조산 및 1-아미노-사이클로프로판 메탄올로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. N,N-디이소프로필에틸아민 대신 트리에틸아민을 사용한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 354 [M+H]+
HPLC(방법 6): 체류 시간 = 0.399분.
화합물 14.7
Figure pct00296
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-N-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H -피라졸-4-일]벤즈아미드
화합물 14.1과 유사하게, 중간체 14a 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)벤조산 및 1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일아민으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. N,N-디이소프로필에틸아민 대신 트리에틸아민을 사용한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 432 [M+H]+
HPLC(방법 6): 체류 시간 = 0.590분.
화합물 14.8
Figure pct00297
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-N-[(피라진-2-일)메틸]벤즈아미드
화합물 14.1과 유사하게, 중간체 14a 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)벤조산 및 2-아미노메틸피라진으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. N,N-디이소프로필에틸아민 대신 트리에틸아민을 사용한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 376 [M+H]+
HPLC(방법 6): 체류 시간 = 0.412분.
화합물 14.9
Figure pct00298
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-N-(1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)벤즈아미드
화합물 14.1과 유사하게, 중간체 14a 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)벤조산 및 3-아미노-1-메틸피롤리딘-2-온으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. N,N-디이소프로필에틸아민 대신 트리에틸아민을 사용한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 381 [M+H]+
HPLC(방법 6): 체류 시간 = 0.337분.
화합물 14.10
Figure pct00299
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-N-(1-하이드록시프로판-2-일)벤즈아미드
화합물 14.1과 유사하게, 중간체 14a 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)벤조산 및 2-아미노-1-프로판올로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. N,N-디이소프로필에틸아민 대신 트리에틸아민을 사용한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 342 [M+H]+
HPLC(방법 6): 체류 시간 = 0.339분.
화합물 14.11
Figure pct00300
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]벤즈아미드
화합물 14.1과 유사하게, 중간체 14a 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)벤조산 및 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄아민으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. N,N-디이소프로필에틸아민 대신 트리에틸아민을 사용한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 378 [M+H]+
HPLC(방법 6): 체류 시간 = 0.376분.
화합물 14.12
Figure pct00301
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-N-(옥솔란-3-일)벤즈아미드
화합물 14.1과 유사하게, 중간체 14a 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)벤조산 및 테트라하이드로-푸란-3-일아민으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. N,N-디이소프로필에틸아민 대신 트리에틸아민을 사용한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 354 [M+H]+
HPLC(방법 6): 체류 시간 = 0.420분.
화합물 14.13
Figure pct00302
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-N-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]벤즈아미드
화합물 14.1과 유사하게, 중간체 14a 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)벤조산 및 C-(3-메틸-옥세탄-3-일)-메틸아민으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. N,N-디이소프로필에틸아민 대신 트리에틸아민을 사용한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 368 [M+H]+
HPLC(방법 6): 체류 시간 = 0.446분.
화합물 14.14
Figure pct00303
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-N-[(피리다진-4-일)메틸]벤즈아미드
화합물 14.1과 유사하게, 중간체 14a 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)벤조산 및 4-피리다진메탄아민으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. N,N-디이소프로필에틸아민 대신 트리에틸아민을 사용한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 376 [M+H]+
HPLC(방법 6): 체류 시간 = 0.362분.
화합물 14.15
Figure pct00304
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-N-(2-하이드록시프로필)벤즈아미드
화합물 14.1과 유사하게, 중간체 14a 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)벤조산 및 1-아미노-2-프로판올로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. N,N-디이소프로필에틸아민 대신 트리에틸아민을 사용한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 342 [M+H]+
HPLC(방법 6): 체류 시간 = 0.386분.
화합물 14.16
Figure pct00305
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-N-(1-사이클로프로필-2-하이드록시에틸)벤즈아미드
화합물 14.1과 유사하게, 중간체 14a 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)벤조산 및 2-아미노-2-사이클로프로필에탄-1-올로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. N,N-디이소프로필에틸아민 대신 트리에틸아민을 사용한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 368 [M+H]+
HPLC(방법 6): 체류 시간 = 0.455분.
화합물 14.17
Figure pct00306
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-N-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)벤즈아미드
화합물 14.1과 유사하게, 중간체 14a 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)벤조산 및 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. N,N-디이소프로필에틸아민 대신 트리에틸아민을 사용한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 365 [M+H]+
HPLC(방법 7): 체류 시간 = 0.585분.
화합물 14.18
Figure pct00307
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-N-메틸벤즈아미드
화합물 14.1과 유사하게, 중간체 14a 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)벤조산 및 메틸아민(테트라하이드로푸란 중 2M 용액)으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
질량 분석법(ESI+): m/z = 298 [M+H]+
HPLC(방법 5): 체류 시간 = 0.51분.
절차 15
중간체 15a
Figure pct00308
메틸 5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤조에이트
화합물 2.14 6-{[3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민(0.17g; 0.422mmol)을 5mL의 메탄올에 용해시킨다. 트리에틸아민(0.175mL; 1.265mmol), 아세트산팔라듐(II)(14.2mg; 0.063mmol) 및 1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센(35.065mg; 0.063mmol)을 첨가한다. 혼합물을 5bar의 이산화탄소 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반한다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축한다. 잔류물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
수율: 0.10g(이론치의 62%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 383 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.996분.
중간체 15b
Figure pct00309
5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤조산
중간체 3a와 유사하게, 중간체 15a 메틸 5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤조에이트 및 수산화리튬(2M 수용액)으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 2시간 대신 밤새 교반한다. 잔류물을 농출 HCl로 산성화한다.
수율: 55mg(이론치의 57%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 369 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.896분.
화합물 15.1
Figure pct00310
5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-N,N-디메틸-2-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
화합물 14.1과 유사하게, 중간체 15b 5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤조산 및 디메틸아민(테트라하이드로푸란 중 2M 용액)으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 5mg(이론치의 21%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 396 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.795분.
화합물 15.2
Figure pct00311
5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
화합물 14.1과 유사하게, 중간체 15b 5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤조산 및 암모니아(32%)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 70mg(이론치의 91%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 368 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.782분.
중간체 15c
Figure pct00312
6-[(3-브로모-4-클로로페닐)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.64a (3-브로모-4-클로로-페닐)마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 -40℃가 아닌 -55℃로 냉각하고, 메탄올로 켄칭하고, 실리카 겔에 놓는다. 상기 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 0% -> 70%)에 의해 정제한다.
수율: 2.587g(이론치의 66%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 353 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 1.004분.
중간체 15d
Figure pct00313
메틸 5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-클로로벤조에이트
중간체 15a와 유사하게, 중간체 15c 6-[(3-브로모-4-클로로페닐)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 농축만 하고, 역상 크로마토그래피-HPLC에 의해 정제하지 않는다.
수율: 160mg(이론치의 94%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 333 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.908분.
중간체 15e
Figure pct00314
5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-클로로벤조산
중간체 3a와 유사하게, 중간체 15d 메틸 5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-클로로벤조에이트 및 수산화리튬(2M 수용액)으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 2시간 대신 40℃에서 4시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 농축하고, 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: NH4OH)에 의해 정제한다.
수율: 100mg(이론치의 65%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 319 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.515분.
화합물 15.3
Figure pct00315
5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-클로로벤즈아미드
화합물 14.1과 유사하게, 중간체 15e 5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-클로로벤조산 및 암모니아(메탄올 중 7mol/L)로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 24mg(이론치의 24%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 318 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.703분.
화합물 15.4
Figure pct00316
5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-클로로-N-메틸벤즈아미드
화합물 14.1과 유사하게, 중간체 15e 5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-클로로벤조산 및 메틸 아민(테트라하이드로푸란 중 2M 용액)으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 13mg(이론치의 27%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 332 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.750분.
화합물 15.5
Figure pct00317
5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-클로로-N,N-디메틸벤즈아미드
화합물 14.1과 유사하게, 중간체 15e 5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-클로로벤조산 및 디메틸아민(테트라하이드로푸란 중 2M 용액)으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 10mg(이론치의 20%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 346 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.823분.
중간체 15f
Figure pct00318
6-{[3-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.50과 유사하게, 중간체 3c 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 중간체 4.65a 3-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐]-마그네슘 클로라이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 혼합물을 -40℃가 아닌 -55℃로 냉각하고, 메탄올로 켄칭하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 염화암모늄의 포화 수용액으로 세척한다. 유기층을 건조시키고 농축한다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물에 용해시키고, 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 0.108g(이론치의 17%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 387 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.052분.
중간체 15g
Figure pct00319
메틸 5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트
중간체 15a와 유사하게, 중간체 15f 6-{[3-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 24mg(이론치의 23%)
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.986분.
중간체 15h
Figure pct00320
5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤조산
중간체 3a와 유사하게, 중간체 15g 메틸 5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트 및 수산화리튬(2M 수용액)으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. pH 값을 6 대신 1로 조정한다.
수율: 17mg(이론치의 73%)
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.885분.
화합물 15.6
Figure pct00321
5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-N,N-디메틸-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
화합물 14.1과 유사하게, 중간체 15h 5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤조산 및 디메틸아민(테트라하이드로푸란 중 2M 용액)으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 3mg(이론치의 18%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 380 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.863분.
절차 16
화합물 16.1
Figure pct00322
5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤조니트릴
화합물 2.14 6-{[3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민(30.0mg; 0.07mmol) 및 시안화아연(21.8mg; 0.19mmol)을 1mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 아르곤으로 10분 동안 플러싱한다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(51.6mg; 0.04mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 플러싱한다. 110℃에서 30분 동안, 160℃에서 45분 동안 그리고 200℃에서 45분 동안 마이크로웨이브에서 교반한 후, 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
수율: 9.00mg(이론치의 35%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 350 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.972분.
절차 17
화합물 17.1
Figure pct00323
[4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)페닐]메탄올
1,1'-카보닐디이미다졸(274mg; 1.69mmol)을 15mL의 테트라하이드로푸란 중 중간체 14a 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)벤조산(400mg; 1.41mmol)에 첨가한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 수소화붕소나트륨(63.9mg; 1.69mmol)을 첨가한다. 추가로 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 합쳐진 유기층을 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
수율: 105mg(이론치의 28%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 271 [M+H]+
HPLC(방법 2): 체류 시간 = 0.608분.
중간체 17a
Figure pct00324
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)벤즈알데하이드
화합물 17.1 [4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)페닐]메탄올(560mg; 2.07mmol)을 20mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 데스-마틴-퍼요오디난(1.23g; 2.90mmol)을 실온에서 첨가한다. 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 0% -> 40%)에 의해 정제한다.
수율: 80.0mg(이론치의 14%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 269 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.785분.
화합물 17.2
Figure pct00325
6-{[4-(디플루오로메틸)페닐]메틸}-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
중간체 17a 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)벤즈알데하이드(40.0mg; 0.15mmol)를 1mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 및 -60℃로 냉각시킨다. 디에틴아미노황 트리플루오라이드(23.6μL; 0.18mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고, NaHCO3로 염기화한다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합쳐진 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
수율: 20.0mg(이론치의 46%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 291 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.934분.
절차 18
화합물 18.1
Figure pct00326
6-[(4-메탄설피닐페닐)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
1mL의 클로로포름 중 화합물 4.19 5-메틸-6-{[4-(메틸설파닐)페닐]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민(50.00mg; 0.175mmol) 및 3-클로로퍼옥시벤조산(33.15mg; 0.192mmol)을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄 및 탄산나트륨 포화 수용액으로 추출하고, 유기상을 건조시키고 농축한다. 혼합물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 5mg(이론치의 10%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 303 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.696분.
절차 19
화합물 19.1
Figure pct00327
1-[5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)피리딘-2-일]사이클로프로판-1-카복스아미드
1mL의 에탄올 중 화합물 4.8 1-[5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)피리딘-2-일]사이클로프로판-1-카보니트릴(210.0mg; 0.548mmol) 및 수산화나트륨 4M(600μL; 2.400mmol)을 100℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 염산 4M(400μL; 1.600mmol)을 첨가하고, 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 63mg(이론치의 35%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 325 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.605분.
화합물 19.2
Figure pct00328
1-[5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)피리딘-2-일]사이클로프로판-1-카복실산
화합물 19.1과 유사하게, 화합물 4.8 1-[5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)피리딘-2-일]사이클로프로판-1-카보니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 13mg(이론치의 30%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 326 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.517분.
화합물 19.3
Figure pct00329
2-[5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)피리딘-2-일]-2-메틸프로판아미드
화합물 19.1과 유사하게, 화합물 4.24 2-[5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)피리딘-2-일]-2-메틸프로판니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 24mg(이론치의 22%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 327 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.706분.
화합물 19.4
Figure pct00330
2-[5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)피리딘-2-일]-2-메틸프로판산
화합물 19.1과 유사하게, 화합물 4.24 2-[5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)피리딘-2-일]-2-메틸프로판니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 5mg(이론치의 5%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 328 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.540분.
화합물 19.5
Figure pct00331
5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-브로모벤즈아미드
화합물 4.61 5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-브로모벤조니트릴(50mg; 0.15mmol)을 1mL의 메탄올 및 2mL의 아세토니트릴에 용해시킨다. 수산화나트륨(물 중 4M; 0.182mL; 0.73mmol)을 첨가하고, 60℃에서 밤새 교반한다. 반응을 역상 크로마토그래피(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 22mg(이론치의 42%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 362 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.717분.
화합물 19.6
Figure pct00332
5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-플루오로벤즈아미드
화합물 19.5와 유사하게, 화합물 2.9 5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-플루오로벤조니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 20mg(이론치의 24%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 302 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.697분.
화합물 19.7
Figure pct00333
5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
화합물 4.57 5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(25mg; 0.08mmol)을 500μL의 황산에 용해시키고, 실온에서 밤새 그리고 40℃에서 6시간 동안 교반한다. 반응을 냉각된 Na2CO3(포화 수용액)로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
수율: 9mg(이론치의 34%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 352 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.774분.
절차 20
중간체 20a
Figure pct00334
6-[(6-하이드라지닐피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
중간체 4.12a와 유사하게, 화합물 4.4 6-[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민으로부터 에탄올 없이 출발하여 다음 화합물을 수득하고, 밤새 격렬하게 교반한다.
수율: 0.368g(이론치의 88%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 272 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.644분.
화합물 20.1
Figure pct00335
1-[5-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카보니트릴 트리플루오로-아세트산 염
에탄올(1.0mL) 중 중간체 20a 6-[(6-하이드라지닐피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민(15.0mg; 0.06mmol) 용액에 3-디메틸아미노-2-포르밀-아크릴로니트릴(6.9mg; 0.06mmol) 및 농축 HCl(18μL; 0.08mmol)을 첨가한다. 혼합물을 100℃에서 10분 동안 교반한 후, 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 직접 정제한다.
수율: 19mg(이론치의 77%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 333 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.875분.
화합물 20.2
Figure pct00336
5-메틸-6-{[6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 트리플루오로-아세트산 염
아세트산 대신 염산을 사용하여 중간체 20a 6-[(6-하이드라지닐피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 1,1,3,3-테트라메톡시프로판으로부터 수득한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
수율: 74mg(이론치의 95%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 308 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.829분.
절차 21
화합물 21.1
Figure pct00337
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조니트릴
화합물 4.31 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-플루오로벤조니트릴(25.00mg; 0.088mmol), 2,2,2-트리플루오로-에탄올(0.500mL; 6.945mmol) 및 탄산세슘(71.89mg; 0.221mmol)을 1mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반한다. 상기 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 20mg(이론치의 62%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 364 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.959분.
화합물 21.2
Figure pct00338
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-(2,2-디플루오로에톡시)벤조니트릴
화합물 21.1과 유사하게, 화합물 4.31 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-플루오로벤조니트릴 및 2,2-디플루오로-에탄올로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 18mg(이론치의 59%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 346 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.918분.
화합물 21.3
Figure pct00339
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-{[(3S)-2-옥소피롤리딘-3-일]옥시}벤조니트릴
화합물 21.1과 유사하게, 화합물 4.31 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-플루오로벤조니트릴 및 (S)-3-하이드록시-피롤리딘-2-온으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 17mg(이론치의 53%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 365 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.761분.
화합물 21.4
Figure pct00340
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조니트릴
화합물 21.1과 유사하게, 화합물 4.31 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-플루오로벤조니트릴 및 3,3,3-트리플루오로-1-프로판올로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 11mg(이론치의 33%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 378 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.920분.
화합물 21.5
Figure pct00341
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-[(2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시]벤조니트릴
화합물 21.1과 유사하게, 화합물 4.31 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-플루오로벤조니트릴 및 (2,2-디플루오로사이클로프로필)메탄올로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 18mg(이론치의 56%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 372 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.918분.
화합물 21.6
Figure pct00342
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)벤조니트릴
화합물 21.1과 유사하게, 화합물 4.31 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-플루오로벤조니트릴 및 2-메틸-프로판-1,2-디올로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 11mg(이론치의 35%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 354 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.829분.
화합물 21.7
Figure pct00343
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-{[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메톡시}벤조니트릴
화합물 21.1과 유사하게, 화합물 4.31 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-플루오로벤조니트릴 및 [1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메탄올로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 15mg(이론치의 43%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 404 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.977분.
화합물 21.8
Figure pct00344
4-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-(1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-벤조니트릴
화합물 21.1과 유사하게, 화합물 4.31 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-플루오로벤조니트릴 및 1-메틸-피롤리딘-3-올로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 테트라하이드로푸란 대신 디메틸 설폭사이드를 사용하고, 탄산세슘 대신 부틸산칼륨을 사용한다.
수율: 12mg(이론치의 37%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 365 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.828분.
화합물 21.9
Figure pct00345
4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-{[(3S)-6-옥소피페리딘-3-일]옥시}벤조니트릴
화합물 21.1과 유사하게, 화합물 4.31 4-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-플루오로벤조니트릴 및 (S)-5-하이드록시-피페리딘-2-온으로부터 출발하여 수득한다.
수율: 6mg(이론치의 18%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 379 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.759분.
화합물 21.10
Figure pct00346
5-메틸-6-{[6-(옥솔란-3-일옥시)피리딘-3-일]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 21.1과 유사하게, 화합물 4.4 6-[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 3-하이드록시테트라하이드로푸란으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 4mg(이론치의 10%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 328 [M+H]+
HPLC(방법 5): 체류 시간 = 0.61분.
화합물 21.11
Figure pct00347
5-메틸-6-({6-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]피리딘-3-일}메틸)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 21.1과 유사하게, 화합물 4.4 6-[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민, 3-메틸-3-옥세탄메탄올 및 탄산세슘 대신 나트륨 하이드레이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 38mg(이론치의 58%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 342 [M+H]+
HPLC(방법 14): 체류 시간 = 0.63분.
화합물 21.12
Figure pct00348
5-메틸-6-[6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리딘-3-일메틸]-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
화합물 21.1과 유사하게, 화합물 4.4 6-[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민, 테트라하이드로-4H-피란-4-올 및 탄산세슘 대신 나트륨 하이드레이드로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 90℃에서 4,5시간 동안 교반한다. 냉각하고, 메탄올로 희석하고, 여과한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
수율: 17mg(이론치의 27%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 342 [M+H]+
HPLC(방법 13): 체류 시간 = 0.39분.
화합물 21.13
Figure pct00349
6-[(6-{[(1R)-2,2-디플루오로사이클로프로필]메톡시}피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 21.1과 유사하게, 화합물 4.4 6-[(6-플루오로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민, [(1S)-2,2-디플루오로사이클로프로필]메탄올 및 탄산세슘 대신 수소화나트륨으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다. 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 냉각하고, 메탄올로 희석한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피-HPLC(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 21mg(이론치의 31%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 348 [M+H]+
HPLC(방법 10): 체류 시간 = 0.78분.
절차 22
중간체 22a
Figure pct00350
(E)-N'-{6-[(4-클로로페닐)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일}-N,N-디메틸메탄이미드아미드
중간체 3g (E)-N'-(6-요오도-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일)-N,N-디메틸메탄이미드아미드(50mg; 0.151mmol), 2-(4-클로로-벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(0.076mg; 0.302mmol), 탄산세슘(147mg; 0.453mmol)을 2mL의 테트라하이드로푸란/물(9/1)에 용해시킨다. 아르곤을 혼합물 내로 버블링하고, [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)-페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(147mg; 0.453mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반한다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 0% -> 80%)에 의해 정제한다.
수율: 18mg(이론치의 37%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 330 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 1.101분.
화합물 22.1
Figure pct00351
6-[(4-클로로페닐)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
중간체 22a (E)-N'-{6-[(4-클로로페닐)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일}-N,N-디메틸메탄이미드아미드(18.00mg; 0.05mmol)를 10mL의 메탄올에 용해시키고, 농축 1mL 염산을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 13mg(이론치의 86%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 275 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.937분.
중간체 22b
Figure pct00352
(E)-N,N-디메틸-N'-{5-메틸-6-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일}메탄이미드아미드
반응을 아르곤 분위기 하에 실시한다. 4.5mL의 아니솔 중 중간체 3g (E)-N'-(6-요오도-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일)-N,N-디메틸메탄-이미드아미드(100mg; 0.30mmol), [4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산(124.38mg; 0.60mmol), 탄산칼륨(127.77mg; 0.91mmol), 몰리브덴 헥사카보닐(122.03mg; 0.45mmol) 혼합물에 PEPPSI-IPr™ 촉매 [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)-팔라듐(II) 디클로라이드(21mg; 0.03mmol)를 첨가하고, 마이크로웨이브에서 140℃에서 45분 동안 교반한다. 아니솔을 제거하고, 잔류물을 알록스(Alox)로 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 유기층을 감압 하에 농축하고, 역상 크로마토그래피(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 6.0mg(이론치의 5%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 394 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 1.083분.
화합물 22.2
Figure pct00353
5-메틸-6-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
중간체 22b (E)-N,N-디메틸-N'-{5-메틸-6-[4-(트리플루오로메톡시)벤조일]-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일}메탄이미드아미드(10mg; 0.03mmol)를 5mL의 메탄올에 용해시키고, 0.5mL의 농축 HCl을 첨가한다. 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응을 NaHCO3(포화 수용액)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 5.2mg(이론치의 60%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 339 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.963분.
절차 23
중간체 23.1a
Figure pct00354
3-(4-브로모페닐)-N-(4-시아노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)프로판아미드
4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴(200mg, 1.82mmol)을 5mL의 테트라하이드로푸란 및 트리에틸아민(505μL, 3.63mmol)에 용해시킨다. 3-(4-브로모페닐)프로판산(0.416; 1.8mmol)을 첨가하고, 실온에서 몇 분 동안 교반한다.
1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(에틸 아세테이트 중 PPA 50%)(1.89mL; 3.18mmol)을 첨가한다. 밤새 실온에서 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, NaHCO3(포화 수용액), 물 및 염수로 세척한다. 유기층을 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물을 다이옥산에 용해시키고, 동결 건조한다.
수율: 174mg(이론치의 30%)
질량 분석법(ESI-): m/z = 320 [M-H]-
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.059분.
중간체 23.1b
Figure pct00355
7-아미노-6-[(4-브로모페닐)메틸]-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-5-올
3mL의 디메틸설폭사이드 중 중간체 23.1a [3-(4-브로모페닐)-N-(4-시아노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)프로판아미드](120mg; 0.37mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[3.4.0]운덱-7-엔(DBU)(171mg; 1.12mmol) 혼합물을 140℃에서 밤새 교반한다. 혼합물을 역상 크로마토그래피(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제한다.
수율: 50mg(이론치의 42%)
질량 분석법(ESI-): m/z = 320 [M-H]-
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.916분.
화합물 23.1
Figure pct00356
6-[(4-브로모페닐)메틸]-5-클로로-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
중간체 23.1b [7-아미노-6-[(4-브로모페닐)메틸]-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-5-올](50mg; 0.16mmol) 및 2mL의 옥시염화인을 100℃에서 1시간 동안 교반한다. 잔류물은 역상 크로마토그래피(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
수율: 0.21g(이론치의 40%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 339 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.089분.
화합물 23.2
Figure pct00357
5-클로로-6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 23.1과 유사하게, 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴 및 3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 24mg(이론치의 76%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 329 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.100분.
화합물 23.3
Figure pct00358
5-클로로-6-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 23.1과 유사하게, 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴 및 3-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]프로판산으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 26mg(이론치의 74%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 345 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.117분.
화합물 23.4
Figure pct00359
5-클로로-6-{[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 23.1과 유사하게, 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴 및 3-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 4.7mg(이론치의 4%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 359 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.048분.
화합물 23.5
Figure pct00360
5-클로로-6-[(4-플루오로페닐)메틸]-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 23.1과 유사하게, 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴 및 3-(4-플루오로페닐)프로판산으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 19.8mg(이론치의 35%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 279 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.006분.
화합물 23.6
Figure pct00361
6-[(4-브로모-3-메톡시페닐)메틸]-5-클로로-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 23.1과 유사하게, 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴 및 3-(4-브로모-3-메톡시페닐)프로판산으로부터 출발하여 다음 화합물을 얻습니다.
수율: 12.6mg(이론치의 80%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 369 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.063분.
화합물 23.7
Figure pct00362
4-({7-아미노-5-클로로-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-2-메톡시벤조니트릴
화합물 23.1과 유사하게, 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴 및 3-(4-시아노-3-메톡시페닐)프로판산으로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 3.5mg(이론치의 19%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 316 [M+H]+
HPLC(방법 2): 체류 시간 = 0.851분.
절차 24
중간체 24a
Figure pct00363
N-(4-시아노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드
1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(에틸 아세테이트 중 PPA 50%)(23.66mL; 39.75mmol) 및 3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산(4.955g; 22.71mmol)을 실온에서 15분 동안 교반한다. 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴(2.5g; 22.11mmol)을 추가한다. 에틸 아세테이트를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 90℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응을 빙수로 켄칭하고, 침전물을 여과하고, 건조시킨다.
수율: 6.97g(이론치의 99%)
질량 분석법(ESI-): m/z = 309 [M-H]-
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.071분.
중간체 24b
Figure pct00364
7-아미노-6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-5-올
200mL의 디메틸설폭사이드 중 중간체 24a N-(4-시아노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드(6.97g; 22.47mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)(8.40mL; 56.17mmol) 혼합물을 140℃에서 18시간 동안 교반한다. 반응을 빙수로 켄칭하고, HCl(1M 수용액)로 산성화한다. 침전물을 여과하고, 건조시킨다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥센/에틸 아세테이트 0% -> 50%)에 의해 정제한다.
수율: 3.4g(이론치의 49%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 311 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 0.954분.
화합물 24.1
Figure pct00365
5-브로모-6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
중간체 24b 7-아미노-6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-5-올(1.5g; 4.84mmol) 및 5mL의 옥시브롬화인를 90℃에서 45분 동안 교반한다. 반응을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥센/에틸 아세테이트 0% -> 50%)에 의해 정제한다.
수율: 1.40g(이론치의 77%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 373 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.106분.
중간체 24c
Figure pct00366
메틸 7-아미노-6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트
화합물 24.1 5-브로모-6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민(400mg; 1.07mmol), 아세트산나트륨(203mg; 2.48mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II)(20.3mg; 0.03mmol)을 15mL의 메탄올에 용해시킨다. 반응을 CO 분위기 하에 5bar에서 실온에서 2일 동안 교반한다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥센/에틸 아세테이트 0% -> 40%)에 의해 정제한다.
수율: 200mg(이론치의 53%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 353 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.023분.
화합물 24.2
Figure pct00367
(7-아미노-6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메탄올
중간체 24c 메틸 7-아미노-6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-5-카복실레이트(250mg; 0.71mmol)를 2mL의 톨루올 및 4mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 0℃에서 나트륨 2,5,7,10-테트라옥사-6-알루미나-운데칸-6-유이드(톨루올 중 (Red-Al) 65%ig; 0.43mL; 1.42mmol)를 첨가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 타르타르산칼륨나트륨 용액을 반응에 적가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 건조시키고, 감압 하에 농축한다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(개질제: 트리플루오로아세트산) 및 역상 크로마토그래피(개질제: 수산화암모늄)에 의해 정제된다.
수율: 31mg(이론치의 13%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 325 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.945분.
화합물 24.3
Figure pct00368
N5,N5-디메틸-6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-5,7-디아민 트리플루오로아세트산 염
화합물 24.1 5-브로모-6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민](100mg; 0.27mmol), 시안화아연(31.5mg; 0.27mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(6.56mg; 0.01mmol)을 1mL의 N,N-디메틸아세트아미드에 용해시키고, 150℃에서 1.5시간 동안 그리고 180℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥센/에틸 아세테이트 0% -> 500%) 및 역상 크로마토그래피(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
수율: 17mg(이론치의 14%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 338 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.071분.
화합물 24.4
Figure pct00369
7-아미노-6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-5-카보니트릴
화합물 24.1 5-브로모-6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민(50mg; 0.13mmol) 및 시안화칼륨(10.5mg; 0.16mmol)을 0.5mL의 N-메틸피롤리딘에 용해시키고, 130℃에서 30분 동안 교반한다. 반응을 역상 크로마토그래피(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
수율: 12.7mg(이론치의 30%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 320 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.062분.
화합물 24.5
Figure pct00370
5-(디플루오로메틸)-6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 24.1 5-브로모-6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민(100mg; 0.27mmol) 및 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(130mg; 0.64mmol)를 1mL의 디메틸설폭사이드에 용해시키고, 동 분말(67.9mg; 1.07mmol)을 첨가한다. 반응을 50℃에서 5시간 동안 교반한다. 이를 여과하고, 여과물을 역상 크로마토그래피(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다. 생성물을 4mL의 메탄올에 용해시키고, 수산화나트륨(1M 수용액)(528μL; 0.53mmol)을 첨가한다. 반응을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 용액을 트리플루오로아세트산으로 산성화하고, 역상 크로마토그래피(개질제: 트리플루오로아세트산)에 의해 정제한다.
수율: 37mg(이론치의 41%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 345 [M+H]+
HPLC(방법 3): 체류 시간 = 1.090분.
절차 25
화합물 25.1
Figure pct00371
6-{[6-클로로-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 4.18 6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민(350mg; 1.27mmol)을 9mL의 디클로로메탄 및 3mL 물에 용해시킨다. (디플루오로메탄설포닐옥시)진시오 디플루오로메탄설포네이트(1.123g; 3.43mmol), 트리플루오로아세트산(102μL; 1.32mmol) 및 2-메틸프로판-2-퍼옥솔(517mg; 6.35mmol)을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 사이클로헥센/에틸 아세테이트 0% -> 40%)에 의해 정제한다.
수율: 53g(이론치의 13%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 326 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.914분.
화합물 25.2
Figure pct00372
6-{[6-클로로-4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 25.1과 유사하게, 화합물 4.18 6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 (디플루오로메탄설포닐옥시)진시오 디플루오로메탄설포네이트로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 30mg(이론치의 7%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 326 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.892분.
화합물 25.3
Figure pct00373
6-{[6-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 25.1과 유사하게, 화합물 4.18 6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 (트리플루오로메탄설피닐옥시)진시오 트리플루오로메탄설피네이트로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 39.5mg(이론치의 9%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 344 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.913분.
화합물 25.4
Figure pct00374
6-{[6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
화합물 25.1과 유사하게, 화합물 4.18 6-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 및 (트리플루오로메탄설피닐옥시)진시오 트리플루오로메탄설피네이트로부터 출발하여 다음 화합물을 수득한다.
수율: 16.0mg(이론치의 4%)
질량 분석법(ESI+): m/z = 344 [M+H]+
HPLC(방법 1): 체류 시간 = 0.942분.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
    [화학식 I]
    Figure pct00375

    상기 화학식 I에서,
    R1은 Cl, Br, CN, CH3 및 -N(CH3)2로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
    상기 CH3 그룹은 1 내지 3개의 F 또는 1개의 OH로 임의로 치환되고;
    R2는 하기 a) 및 b)로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다:
    a) F, Cl, Br, I, CN, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, OH, -O-(C1-6-알킬), -O-(C1-3-알킬)-(C3-7-사이클로알킬), -O-(C1-3-알킬)-헤테로사이클릴, -O-(C3-7-사이클로알킬), -O-헤테로사이클릴, -S-(C1-3-알킬), -SO-(C1-3-알킬), -SO2-(C1-3-알킬), -C(=O)-NRN1RN2, -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-4-알킬) 및 -N=S(=O)(C1-3-알킬)2 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일 그룹
    (여기서, RN1은 H, C1-6-알킬, -(C1-3-알킬)-(C3-7-사이클로알킬), -(C1-3-알킬)-헤테로사이클릴, -(C1-3-알킬)-헤테로아릴, C3-7-사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
    RN2는 H 또는 C1-4-알킬이고,
    각각의 알킬 그룹은 1 내지 3개의 F로 또는 1개의 OH, CN, COOH 또는 -C(=O)-NH2로 임의로 치환되고,
    각각의 사이클로알킬 그룹은 1개 또는 2개의 F로 그리고/또는 1개의 CN, COOH, -C(=O)-NH2 또는 -CH3(이것은 1 내지 3개의 F 또는 1개의 OH로 임의로 치환된다)로 임의로 치환되고,
    각각의 헤테로사이클릴 그룹은 모노사이클릭 또는 스피로사이클릭 4 내지 7원 사이클로알킬 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 1, 2 또는 3개의 CH2 그룹은 서로 독립적으로 O, S, NH 또는 C=O로 대체되고,
    각각의 헤테로사이클릴 그룹은 F, CN, OH 및 C1-3-알킬로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
    각각의 헤테로아릴 그룹은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족 사이클 또는 1개 또는 2개의 N을 함유하는 6원 방향족 사이클로부터 선택되고,
    각각의 헤테로아릴 그룹은 F, CN 및 C1-3-알킬(이것은 1개 이상의 F로 임의로 치환된다)로 이루어지는 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다),
    b) 다음으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로아릴:
    Figure pct00376

    (상기 화학식들은 각각, Cl, C1-3-알킬, 사이클로프로필, -O-(C1-3-알킬-), -C(=O)-O-(C1-4-알킬) 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1개의 치환체로 임의로 치환되고,
    각각의 알킬 그룹은 1 내지 3개의 F로 임의로 치환되고,
    각각의 헤테로아릴 그룹은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족 사이클로부터 선택되고,
    각각의 헤테로아릴 그룹은 1개 또는 2개의 CH3 그룹 또는 1개의 CN 그룹으로 임의로 치환된다);
    각각의 상기 언급된 알킬 그룹은 1개 이상의 F로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 그룹 R2가 하기 a1), a2) 및 b)로 이루어지는 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되는, 화학식 I의 화합물:
    a1) F, Cl, Br, I, CN, C1-6-알킬, OH, -O-(C1-6-알킬-), -O-(C1-3-알킬)-(C3-7-사이클로알킬), -O-헤테로사이클릴, -S-(C1-3-알킬), -SO-(C1-3-알킬), -SO2-(C1-3-알킬), -C(=O)-NRN1RN2, -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1-4-알킬) 및 -N=S(=O)(C1-3-알킬)2로 이루어지는 그룹 R3-G2로부터 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체 R3로 임의로 치환되는 페닐 그룹
    (여기서, RN1은 H, C1-6-알킬, -(C1-3-알킬)-(C3-7-사이클로알킬), -(C1-3-알킬)-헤테로사이클릴, -(C1-3-알킬)-헤테로아릴, C3-7-사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
    RN2는 H 또는 C1-4-알킬이고,
    각각의 알킬 그룹은 1 내지 3개의 F로 또는 1개의 OH 또는 CN으로 임의로 치환되고,
    각각의 사이클로알킬 그룹은 1개 또는 2개의 F로 또는 -CH3(이것은 1 내지 3개의 F 또는 1개의 OH로 임의로 치환된다)로 임의로 치환되고,
    각각의 헤테로사이클릴 그룹은 모노사이클릭 또는 스피로사이클릭 4 내지 7원 사이클로알킬 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 1, 2 또는 3개의 CH2 그룹은 서로 독립적으로 O, S, NH 또는 C=O로 대체되고,
    각각의 헤테로사이클릴 그룹은 F, OH 및 C1-3-알킬로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
    각각의 헤테로아릴 그룹은, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족 사이클 또는 1개 또는 2개의 N을 함유하는 6원 방향족 사이클로부터 선택되고,
    각각의 헤테로아릴 그룹은 F, CN 및 C1-3-알킬(이것은 1개 이상의 F로 임의로 치환된다)로 이루어지는 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다),
    a2) F, Cl, Br, I, CN, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, OH, -O-(C1-6-알킬), -O-(C1-3-알킬)-(C3-7-사이클로알킬), -O-(C1-3-알킬)-헤테로사이클릴, -O-(C3-7-사이클로알킬), -O-헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹 R3-G3으로부터 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체 R3로 임의로 치환되는 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일 그룹
    (여기서, 각각의 알킬 그룹은 1 내지 3개의 F로 또는 1개의 OH, CN, COOH 또는 -C(=O)-NH2로 임의로 치환되고,
    각각의 사이클로알킬 그룹은 1개 또는 2개의 F로 그리고/또는 1개의 CN, COOH, -C(=O)-NH2 또는 -CH3(이것은 1 내지 3개의 F 또는 1개의 OH로 임의로 치환된다)로 임의로 치환되고,
    각각의 헤테로사이클릴 그룹은 모노사이클릭 또는 스피로사이클릭 4 내지 7원 사이클로알킬 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 1, 2 또는 3개의 CH2 그룹이 서로 독립적으로 O, S, NH 또는 C=O로 대체되고,
    각각의 헤테로사이클릴 그룹은 CN 및 C1-3-알킬로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
    각각의 헤테로아릴 그룹은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족 사이클로부터 선택되고,
    각각의 헤테로아릴 그룹은, CN 및 C1-3-알킬(이것은 1개 이상의 F로 임의로 치환된다)로 이루어지는 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다), 또는
    b) 다음으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로아릴:
    Figure pct00377

    (상기 화학식들은 각각, Cl, C1-3-알킬, 사이클로프로필, -O-(C1-3-알킬-), -C(=O)-O-(C1-4-알킬) 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1개의 치환체로 임의로 치환되고,
    각각의 알킬 그룹은 1 내지 3개의 F로 임의로 치환되고,
    각각의 헤테로아릴 그룹은, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족 사이클로부터 선택되고,
    각각의 헤테로아릴 그룹은 1개 또는 2개의 CH3 그룹 또는 1개의 CN 그룹으로 임의로 치환된다).
  3. 제2항에 있어서, 상기 그룹 R2가 하기 a1) 및 a2)로 이루어지는 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되는, 화학식 I의 화합물:
    a1) F, Cl, Br, I, CN, CH3, OH, -O-(C1-4-알킬), -O-(CH2)-사이클로프로필, -O-헤테로사이클릴, -S-CH3, -SO-CH3, -SO2-CH3, -C(=O)-NRN1RN2, -C(=O)OH, -C(=O)-O-CH3 및 -N=S(=O)(CH3)2로 이루어지는 그룹 R3-G4로부터 서로 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체 R3로 임의로 치환되는 페닐 그룹
    (여기서, RN1은 H, C1-5-알킬, -CH2-사이클로프로필, -CH2-헤테로사이클릴, -CH2-헤테로아릴, 사이클로프로필, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고,
    RN2는 H 또는 CH3이고,
    R2의 치환체, RN1 및 RN2 내의 각각의 알킬 그룹은 1 내지 3개의 F로 또는 1개의 OH 또는 CN으로 임의로 치환되고,
    R2의 치환체 및 RN1 내의 각각의 사이클로프로필 그룹은 1개 또는 2개의 F로 또는 1개의 -CH3(이것은 1 내지 3개의 F 또는 1개의 OH로 임의로 치환된다)로 임의로 치환되고,
    각각의 헤테로사이클릴 그룹은 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐 및 모르폴리닐로 이루어지는 그룹(여기서, 1개의 CH2 그룹은 C=O로 임의로 대체되고/대체되거나 각각의 헤테로사이클릴 그룹은 1개의 CH3 그룹으로 임의로 치환된다)으로부터 선택되고,
    각각의 헤테로아릴 그룹은 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리다지닐 및 피라지닐로 이루어지는 그룹(여기서, 각각의 헤테로아릴 그룹은 CF3 및 CH3로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다)으로부터 선택된다) 또는
    a2) F, Cl, Br, I, CN, C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, -O-CH3, -O-CH2-사이클프로필, -O-CH2-헤테로사이클릴, -O-사이클로부틸, -O-헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체 R3로 임의로 치환될 수 있는
    Figure pct00378

    (여기서, 각각의 알킬 그룹은 1 내지 3개의 F로 또는 1개의 CN, COOH 또는 -C(=O)-NH2로 임의로 치환되고,
    각각의 사이클로알킬 그룹은 1개 또는 2개의 F로 그리고/또는 1개의 CN, COOH 또는 -C(=O)-NH2로 임의로 치환되고,
    각각의 헤테로사이클릴 그룹은 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 이들은 각각, 1개의 CN 또는 CH3로 치환될 수 있고,
    각각의 헤테로아릴 그룹은 푸라닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 헤테로아릴 그룹은, CN, CF3 및 CH3로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다).
  4. 제3항에 있어서, R2가
    Figure pct00379
    로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 아릴 그룹으로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    상기 화학식들에서,
    R3a 및 R3b는 다음으로 이루어지는 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되는, 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00380

    Figure pct00381

    Figure pct00382
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 Cl, Br, CN, CH3, -CH2F, -CHF2, CF3, -CH2OH 및 -N(CH3)2로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -CH3인, 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 다음 화학식들로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00383

    Figure pct00384

    Figure pct00385
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 의약으로 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 비만, 2형 진성 당뇨병, 인슐린 내성 및/또는 프레더-윌리 증후군(Prader-Willi Syndrome)을 겪고 있는 환자에서의 비만을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제를 함께 포함하는. 약제학적 조성물.
  12. 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 활성의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 특징으로 하는, 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제(GOAT)의 활성의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 추가의 치료제와, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제를 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 프레더-윌리 증후군을 겪고 있거나, 2형 진성 당뇨병을 겪고 있거나, 인슐린 내성을 겪고 있는 환자에서의 비만을 포함하는 비만을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
KR1020207025417A 2018-02-02 2019-01-28 그렐린 o-아실 트랜스퍼라제(goat) 억제제로서의 벤질-치환된, (피리딘-3-일)메틸-치환된 또는 (피리딘-4-일)메틸-치환된 옥사디아졸로피리딘 유도체 KR20200116978A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18154824 2018-02-02
EP18154824.9 2018-02-02
PCT/EP2019/051989 WO2019149657A1 (en) 2018-02-02 2019-01-28 Benzyl-, (pyridin-3-yl)methyl- or (pyridin-4-yl)methyl-substituted oxadiazolopyridine derivatives as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200116978A true KR20200116978A (ko) 2020-10-13

Family

ID=61157050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207025417A KR20200116978A (ko) 2018-02-02 2019-01-28 그렐린 o-아실 트랜스퍼라제(goat) 억제제로서의 벤질-치환된, (피리딘-3-일)메틸-치환된 또는 (피리딘-4-일)메틸-치환된 옥사디아졸로피리딘 유도체

Country Status (21)

Country Link
US (1) US11254688B2 (ko)
EP (1) EP3746451B1 (ko)
JP (1) JP7015396B2 (ko)
KR (1) KR20200116978A (ko)
CN (1) CN111655700B (ko)
AU (1) AU2019215707A1 (ko)
BR (1) BR112020013082A2 (ko)
CA (1) CA3087826A1 (ko)
CL (1) CL2020001907A1 (ko)
CO (1) CO2020009299A2 (ko)
CR (1) CR20200332A (ko)
EA (1) EA202091805A1 (ko)
EC (1) ECSP20050785A (ko)
IL (1) IL276136A (ko)
JO (1) JOP20200190A1 (ko)
MA (1) MA53075A (ko)
MX (1) MX2020008053A (ko)
PE (1) PE20210174A1 (ko)
PH (1) PH12020551168A1 (ko)
SG (1) SG11202006125VA (ko)
WO (1) WO2019149657A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE054928T2 (hu) 2016-08-05 2021-10-28 Boehringer Ingelheim Int Oxadiazolopiridin-származékok ghrelin O-aciltranszferáz (GOAT)-inhibitorokként törtenõ alkalmazásra
WO2019149658A1 (en) * 2018-02-02 2019-08-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole- and indazole-substituted oxadiazolopyridine derivatives for use as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors
MX2020007994A (es) 2018-02-02 2020-09-09 Boehringer Ingelheim Int Derivados de triazolopirimidina para usar como inhibidores de ghrelin o-aciltransferasa (goat).
CR20200332A (es) 2018-02-02 2020-09-03 Boehringer Ingelheim Int Derivados de oxadiazolopiridina sustitidos con bencilo, (piridin-3-il)metilo o (piridin-4-il)metilo como inhibidores de ghrelin o-aciltransferasa (goat)
JP2023526351A (ja) 2020-05-22 2023-06-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アルキル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレートの製造方法
EP4153600A1 (en) 2020-05-22 2023-03-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Continuous process for manufacturing alkyl 7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridine-carboxylate
WO2023114472A1 (en) * 2021-12-16 2023-06-22 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Heterocyclic compounds as 5ht2a biased agonists
CN114426516B (zh) * 2022-02-16 2022-11-04 安徽有吉医药科技有限公司 一种2-氨基-3-溴吡啶的制备方法

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004082383A1 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Basf Aktiengesellschaft Use of triazolopyrimidines for combating nematode diseases of plants
AU2007273057A1 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazoles as ghrelin receptor antagonists
EP2111414B1 (en) 2007-02-15 2014-07-02 Indiana University Research and Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
EP3088397B1 (en) 2007-04-11 2019-04-10 Canbas Co. Ltd. Compounds that abrogate the cell cycle g2 checkpoint for use in the treatment of cancer
CA2687611A1 (en) 2007-05-24 2008-11-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Novel sulphoximine-substituted quinoline and quinazoline derivatives as kinase inhibitors
DK2158214T3 (da) 2007-06-15 2011-12-05 Zealand Pharma As Glukagonanaloger
FR2934058B1 (fr) 2008-07-15 2010-09-24 Centre Nat Rech Scient Dispositif de projection interferometrique a trois ouvertures pour produire une tache constituee de structures fines
FR2933989B1 (fr) 2008-07-16 2013-03-08 Commissariat Energie Atomique Procede de purification de microorganismes presents dans des echantillons liquides
FR2933975B1 (fr) 2008-07-17 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de preparation de benzocyclobutenes fonctionnalises,et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
MX2011006314A (es) 2008-12-15 2011-09-22 Zealand Pharma As Analogos de glucagon.
BRPI0823379A2 (pt) 2008-12-15 2015-07-14 Zealand Pharma As Análogos de glucagon
EA020596B1 (ru) 2008-12-15 2014-12-30 Зилэнд Фарма А/С Аналоги глюкагона
AU2008365555B2 (en) 2008-12-15 2016-01-14 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
JP6054742B2 (ja) 2009-07-13 2016-12-27 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ アシル化グルカゴン類似体
US20110078154A1 (en) 2009-09-28 2011-03-31 Accenture Global Services Gmbh Recruitment screening tool
AR081975A1 (es) 2010-06-23 2012-10-31 Zealand Pharma As Analogos de glucagon
AU2011269430A1 (en) 2010-06-24 2013-01-10 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
CN104144696A (zh) 2011-12-23 2014-11-12 西兰制药公司 胰高血糖素类似物
WO2013125732A1 (en) * 2012-02-24 2013-08-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic ring compound
WO2013192388A1 (en) * 2012-06-20 2013-12-27 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for regulating glucose homeostasis and insulin action
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
UA118034C2 (uk) 2013-11-14 2018-11-12 Елі Ліллі Енд Компані Заміщений піперидилетилпіримідин як інгібітор грелін-o-ацилтрансферази
US20170275249A1 (en) * 2014-09-17 2017-09-28 The Regents Of The University Of California Small lipopeptidomimetic inhibitors of ghrelin o-acyl transferase
JP6615896B2 (ja) 2015-01-30 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アルドステロン合成酵素阻害剤
AR104673A1 (es) * 2015-04-15 2017-08-09 Lilly Co Eli Inhibidores de grelina o-aciltransferasa
AR104672A1 (es) * 2015-04-15 2017-08-09 Lilly Co Eli Inhibidores de grelina o-aciltransferasa
JP6957460B2 (ja) 2015-10-22 2021-11-02 カビオン・インコーポレイテッドＣａｖｉｏｎ， Ｉｎｃ． アンジェルマン症候群および関連する障害の処置方法
HUE054928T2 (hu) * 2016-08-05 2021-10-28 Boehringer Ingelheim Int Oxadiazolopiridin-származékok ghrelin O-aciltranszferáz (GOAT)-inhibitorokként törtenõ alkalmazásra
NZ750126A (en) * 2016-08-11 2022-07-01 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of irritable bowel syndrome
WO2018044663A1 (en) 2016-08-29 2018-03-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted n'-hydroxycarbamimidoyl-1,2,5-oxadiazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
EP3746450B1 (en) 2018-02-02 2022-03-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Heterocyclyl-substituted oxadiazolopyridine derivatives for use as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors
CR20200332A (es) 2018-02-02 2020-09-03 Boehringer Ingelheim Int Derivados de oxadiazolopiridina sustitidos con bencilo, (piridin-3-il)metilo o (piridin-4-il)metilo como inhibidores de ghrelin o-aciltransferasa (goat)
MX2020007994A (es) 2018-02-02 2020-09-09 Boehringer Ingelheim Int Derivados de triazolopirimidina para usar como inhibidores de ghrelin o-aciltransferasa (goat).
WO2019149658A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole- and indazole-substituted oxadiazolopyridine derivatives for use as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US11254688B2 (en) 2022-02-22
CL2020001907A1 (es) 2020-10-30
CR20200332A (es) 2020-09-03
CA3087826A1 (en) 2019-08-08
CN111655700A (zh) 2020-09-11
AU2019215707A1 (en) 2020-07-09
JP7015396B2 (ja) 2022-02-15
US20210053985A1 (en) 2021-02-25
CO2020009299A2 (es) 2020-08-21
MA53075A (fr) 2021-05-12
CN111655700B (zh) 2023-07-18
PH12020551168A1 (en) 2021-05-31
BR112020013082A2 (pt) 2020-12-01
EP3746451A1 (en) 2020-12-09
MX2020008053A (es) 2020-09-07
SG11202006125VA (en) 2020-07-29
IL276136A (en) 2020-09-30
EA202091805A1 (ru) 2020-12-16
ECSP20050785A (es) 2020-09-30
PE20210174A1 (es) 2021-01-29
JOP20200190A1 (ar) 2020-07-29
WO2019149657A1 (en) 2019-08-08
EP3746451B1 (en) 2023-07-12
JP2021512113A (ja) 2021-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20200116978A (ko) 그렐린 o-아실 트랜스퍼라제(goat) 억제제로서의 벤질-치환된, (피리딘-3-일)메틸-치환된 또는 (피리딘-4-일)메틸-치환된 옥사디아졸로피리딘 유도체
CN111683951B (zh) 用作饥饿素o-酰基转移酶(goat)抑制剂的三唑并嘧啶衍生物
JP7050791B2 (ja) ベンジルオキシピリジルシクロプロパンカルボン酸、その医薬組成物及び使用
JP7050792B2 (ja) ベンジルオキシピラジニルシクロプロパンカルボン酸、その医薬組成物及び使用
JP6651054B2 (ja) グレリンｏ−アシルトランスフェラーゼ（ｇｏａｔ）阻害薬として使用するためのオキサジアゾロピリジン誘導体
JP7225253B2 (ja) グレリンｏ－アシルトランスフェラーゼ（ｇｏａｔ）阻害剤として使用するためのピラゾール置換及びインダゾール置換オキサジアゾロピリジン誘導体
JP7150032B2 (ja) グレリンｏ－アシルトランスフェラーゼ（ｇｏａｔ）阻害薬として使用するためのヘテロシクリル置換オキサジアゾロピリジン誘導体