JP6651054B2 - グレリンｏ−アシルトランスフェラーゼ（ｇｏａｔ）阻害薬として使用するためのオキサジアゾロピリジン誘導体 - Google Patents

グレリンｏ−アシルトランスフェラーゼ（ｇｏａｔ）阻害薬として使用するためのオキサジアゾロピリジン誘導体 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、グレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の阻害薬である新規オキサジアゾロピリジン誘導体、それらの調製方法、これらの化合物を含有する医薬組成物並びにグレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の機能の調節によって影響され得る疾患の予防及び／又は治療のためのそれらの医学的使用に関する。特に、本発明の医薬組成物は、肥満症等の代謝疾患、例えば、限定するものではないが、プラダー・ウィリー症候群(PWS)、インスリン抵抗性及び糖尿病、特に2型糖尿病を患う患者の肥満症等の予防及び／又は治療に適している。
発明の背景
グレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)は、膜結合型O-アシルトランスフェラーゼ(MBOAT)タンパク質ファミリーのメンバーであり、ヒトにおいてペプチドホルモングレリンに対するアシル化反応を促進できる唯一の酵素である。中鎖脂肪酸を28-アミノ酸ペプチドのセリン-3位に連結することによって、GOATは非アシル化グレリン(UAG)をアシル化グレリン(AG)に変換する。これはグレリン受容体GHSR1a(成長ホルモン分泌促進物質受容体1a)の天然リガンドである。グレリン受容体は、エネルギー恒常性に関与する脳の種々の領域に発現する。AGによる受容体の活性化は、ニューロン経路の刺激をもたらし、食物摂取増加、脂肪沈着及び体重増加につながり、このようにしてグレリン系を肥満症に関連づける。ヒトにおいては、血漿中AGは食事時直前にピークになり、食物摂取に応答して減少する(D.E. Cummings et al., Diabetes (2001) 50(8), 1714-1719)。AGの注入は、痩せた対象及び肥満対象の食物摂取を増やすことが分かっている(M.R. Druce et al., Int. J. Obes. (2005), 29(9), 1130-1136)。今までのところUAGに対する受容体は同定されていないが、AGに対して少なくともその代謝特性に関して機能的拮抗作用を有することが分かっている(W. Zhang et al., Endocrinology (2008) 149 (9), 4710-4716)。GOATの阻害薬は、GHSR1aリガンドAGのレベルを実質的に下げ、同時に機能的アンタゴニストUAGを増やすことになるので、慢性的体重管理のための低カロリーダイエット及び身体活動増加に対する補助として肥満症の治療に役立つことになる。
複雑な病理を伴って遺伝的に引き起こされる難病であるプラダー・ウィリー症候群(PWS)の特有の特徴は、とどまることのない空腹感及び重度の肥満である。PWS対象の血漿中AGレベルが上昇し、AG/UAG比が増加し、因果関係を示唆している(N. Wierup et al., Regulatory Peptides (2002) 107, 63-69; R.J. Kuppens et al., Endocrine (2015) 50(3), 633-642)。従ってGOAT阻害薬は、PWS患者の食物渇望挙動及び体重の低減に効果的である可能性があり、患者及びその家族に及ぼす1つの主要な負担を改善する。
さらにグレリン系は、グルコース恒常性において主要な役割を果たすようである。ヒト対象へのAGの投与は、グルコース誘発インスリン分泌及び血漿中グルコース増加の抑制につながる。UAGの注入は、AGの高血糖性効果に対抗することができる(F. Broglio et al., J.Clin.Endocrinol.Metab. (2004) 89, 3062-3065)。ヒト膵島におけるGOAT、グレリン及びGHSR1aの発現は、インスリン分泌へのパラクリンの役割を示唆する(A. DelParigi et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2002) 87(12), 5461-5464)。さらにUAGは、インビトロでの膵臓β細胞及びヒト島細胞の生存を促進し(R. Granata et al., Endocrinology (2007) 148(2), 512-529)、ストレプトゾトシン処置ラットの糖尿病を予防する(R. Granata et al., J. Med. Chem. (2012) 55(6), 2585-2596)。従ってGOAT阻害薬による治療は、2型糖尿病又は耐糖能障害を伴う肥満を有する患者のグルコース恒常性を改善すると予想される。
本発明の目的
本発明の目的は、グレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)に関して活性である、式Iの化合物として後述する新規化合物、特に新規オキサジアゾロピリジン誘導体を提供することであり、注目すべきことにそれらはグレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)阻害薬である。
本発明のさらなる目的は、インビトロ及び／又はインビボでグレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)への阻害効果を有し、かつ薬物としてそれらを使用するのに適した薬理学的及び薬物動態学的特性を有する新規化合物、特にオキサジアゾロピリジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、特に代謝障害の治療のため、肥満症、例えば、限定するものではないが、プラダー・ウィリー症候群(PWS)、インスリン抵抗性及び糖尿病、特に2型糖尿病を患う患者の肥満症等のために有効なグレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)阻害薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者のグレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の阻害によって媒介される疾患又は状態の治療方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、少なくとも1種の本発明の化合物と1種以上の追加治療薬の組み合わせを提供することである。
当業者には、前述及び後述の記載並びに実施例によって本発明のさらなる目的が明らかになる。
グレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)阻害薬は技術上周知であり、例えばWO 2013/125732及びWO 2015/073281に開示されている化合物を参照されたい。本発明のオキサジアゾロピリジン誘導体は、構造的に全く異なり、いくつかの利点、例えば効力増強、高い代謝的及び／又は化学的安定性、高い選択性及び耐容性、溶解度上昇、血液脳関門を横切る能力並びに安定塩を形成する可能性等をもたらし得る。
発明の概要
第一態様では、本発明は、下記式
Figure 0006651054
 (I)
（式中、
XはCH又はNであり；
R1は、CH3、-CH2OH及びClから成る群R1-G1より選択され；
R2は、H、F、Cl、Br、I、CN、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、OH、-O-(C1-6-アルキル)、-O-(C3-7-シクロアルキル)、-O-(C1-3-アルキル)-(C3-7-シクロアルキル)、-O-ヘテロシクリル、-O-(C1-3-アルキル)-ヘテロシクリル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-S-(C1-3-アルキル)、-SO-(C1-3-アルキル)、-SO2-(C1-3-アルキル)、-NH2、-NH-(C1-6-アルキル)、-NH-(C3-6-シクロアルキル)、-NH-(C1-3-アルキル)-ヘテロシクリル、-NH-(C1-6-アルキル)-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-(C1-3-アルキル)、-C(=O)-N(C1-3-アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)-O-(C1-4-アルキル)、-C(=O)-(C1-4-アルキル)、-C1-3-アルキル-C(=O)-O-(C1-4-アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-イルから成る群R2-G1より互いに独立に選択され、
ここで、各アルキル又はシクロアルキル基は、F、CN及びOHから成る群より選択される1個以上の置換基で任意独立に置換されていてもよく、かつ
各ヘテロシクリル基は、単環式又はスピロ環式4-7員シクロアルキル基から選択され、該基中の1、2又は3個のCH2基は、互いに独立にO、S、NH又はC=Oと置き換わっており、かつ
各ヘテロシクリル基は、F、OH及びC1-3-アルキルから互いに独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく、
各アリール基は、フェニル及び及びナフチルから成る群より選択され、かつ
各ヘテロアリール基は、N、O及びSから独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員芳香環又は1若しくは2個のNを含有する6員芳香環から選択され、かつ
各アリール又はヘテロアリール基は、F、CN及び任意に1個以上のFで置換されていてもよいC1-3-アルキルから成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく；
或いは、2個の基R2がピリジン又はピリミジン基の隣接C原子に付着している場合、それらが互いに結合して一緒に-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-又は-O-CH2-CH2-CH2-O-ブリッジを形成していてもよく、1又は2個のH原子がF又はC1-3-アルキルと置き換わっていてもよく；かつ
nは1、2又は3であり；
上記アルキル基は、それぞれ1個以上のFで置換されていてもよい）
の化合物、
そのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、及び塩、特に無機酸若しくは無機塩基又は有機酸若しくは有機塩基とのその生理学的に許容される塩、或いはこれらの組み合わせに関する。
定義内で用いる延長部分-Gnは、それぞれの置換基の種類nを特定することを意味する。例えば、R-G1は、置換基Rの種類1を特定する。
「任意に1個以上のF原子で置換されていてもよい」という表現は、それぞれの基又は下位部分(submoiety)の炭素原子に結合しているH原子が1個もF原子と置き換わっていないか又は1個から連続的に全てのH原子までがF原子と置き換わっていてよいことを意味し、好ましくは1〜5個のH原子、さらに好ましくは1〜3個のH原子がF原子と置き換わっていてよい。
さらなる態様では、本発明は、本発明の一般式Iの1種以上の化合物又はその1種以上の医薬的に許容される塩を、任意で1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、治療を必要とする患者のグレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)を阻害することによって媒介される疾患又は状態の治療方法において、一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明の別の態様により、治療を必要とする患者の肥満症等の代謝疾患又は障害、例えば、限定するものではないが、プラダー・ウィリー症候群、インスリン抵抗性及び糖尿病、特に2型糖尿病を患う患者の肥満症等の治療方法において、治療的に有効な量の一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、前述及び後述の治療方法用の薬物の製造のための一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の態様により、前述及び後述の治療方法で使用するための一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、患者のグレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の阻害によって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、治療的に有効な量の一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を治療的に有効な量の1種以上の追加治療薬と組み合わせて該治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、グレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の阻害によって媒介される疾患又は状態の治療のための、1種以上の追加治療薬と組み合わせた一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、一般式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩及び1種以上の追加治療薬を、任意で1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
当業者には、前述及び後述の本明細書及び実験パートから本発明の他の態様が明らかになる。
詳細な説明
特に指定のない限り、基、残基、置換基、特にX、R1、R2及びnは、上述及び後述のように定義される。化合物中に残基、置換基、又は基が複数回現れる場合、それらは同一又は異なる意味を有し得る。本発明の化合物の個々の基及び置換基のいくつかの好ましい意味を後述する。これらの定義のいずれもそれぞれ互いに組み合わせてよい。
X：
Xは、好ましくはCH又はNである。
一実施形態によれば、XはCHである。
別の実施形態によれば、XはNである。
R1：
R1-G1：
基R1は、上記定義どおりの群R1-G1から選択されるのが好ましい。
R1-G2：
一実施形態では基R1は、CH3及びClから成る群R1-G2より選択される。
R1-G3：
別の実施形態では基R1は、CH3及び-CH2OHから成る群R1-G3より選択される。
R1-G4：
別の実施形態では基R1は、-CH2OH及びClから成る群R1-G4より選択される。
R1-G5：
別の実施形態では基R1は、CH3から成る群R1-G5より選択される。
R1-G6：
別の実施形態では基R1は、-CH2OHから成る群R1-G6より選択される。
R1-G7：
別の実施形態では基R1は、Clから成る群R1-G7より選択される。
R2:
R2-G1：
基R2は、上記定義どおりの群R2-G1から選択されるのが好ましい。
R2-G2：
別の実施形態では基R2は、H、F、Cl、Br、CN、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、OH、-O-(C1-6-アルキル)、-O-(C1-3-アルキル)-(C3-7-シクロアルキル)、-O-ヘテロシクリル、-O-(C1-3-アルキル)-ヘテロシクリル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-S-(C1-3-アルキル)、-SO2-(C1-3-アルキル)、-NH2、-NH-(C1-6-アルキル)、-NH-(C3-6-シクロアルキル)、-NH-(C1-3-アルキル)-ヘテロシクリル、-NH-(C1-6-アルキル)-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-(C1-3-アルキル)、-C(=O)-(C1-4-アルキル)、-C1-3-アルキル-C(=O)-O-(C1-4-アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-イルから成る群R2-G2より互いに独立に選択され、
ここで、各アルキル又はシクロアルキル基は、F、CN及びOHから成る群より選択される1個以上の置換基で任意独立に置換されていてもよく、かつ
各ヘテロシクリル基は、単環式又はスピロ環式4-7員シクロアルキル基から選択され、該基中の1、2又は3個のCH2基は、互いに独立にO、S、NH又はC=Oと置き換わっており、かつ
各ヘテロシクリル基は、F、OH及びC1-3-アルキルから互いに独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく、
各アリール基は、フェニル及び及びナフチルから成る群より選択され、かつ
各ヘテロアリール基は、N、O及びSから独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員芳香環又は1若しくは2個のNを含有する6員芳香環から選択され、かつ
各アリール又はヘテロアリール基は、F及び任意に1個以上のFで置換されていてもよいC1-3-アルキルから成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく；
或いは、2個の基R2がピリジン又はピリミジン基の隣接C原子に付着している場合、それらが互いに結合して一緒に-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-又は-O-CH2-CH2-CH2-O-ブリッジを形成していてもよい。
R2-G3:
別の実施形態では基R2は、F、Cl、Br、CN、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、-O-(C1-4-アルキル)、-O-CH2-シクロプロピル、-O-CH2-ヘテロシクリル、-O-フェニル、-O-ヘテロアリール、-S-CH3、-NH2、-NH-(C1-4-アルキル)、-NH-(C3-5-シクロアルキル)、-NH-(CH2-ヘテロシクリル)、-NH-(C1-4-アルキル)-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-(C1-3-アルキル)、-C(=O)-(C1-4-アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-イルから成る群R2-G3より互いに独立に選択され、
ここで、各アルキル又はシクロアルキル基は、1〜3個のF原子又は1個のCN又は1個のOHで任意独立に置換されていてもよく、かつ
各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル及び1,4-ジアゼパン-5-オンから成る群より選択され、かつ
各ヘテロシクリル基は、F、OH及びCH3から互いに独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく、
各ヘテロアリール基は、フラニル、イソオキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリルから成る群より選択され、かつ
各ヘテロアリール基は、F、CH3及びCF3から成る群より選択される独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい。
R2-G4：
別の実施形態では基R2は、F、Cl、Br、CN、CH3、C3-5-シクロアルキル、-O-(C1-4-アルキル)、-O-CH2-ヘテロシクリル、-O-フェニル、-S-CH3、-NH2、-NH-(C1-4-アルキル)、-NH-(C3-5-シクロアルキル)、-NH-(CH2-ヘテロシクリル)、-NH-(C1-4-アルキル)-C(=O)-NH2、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-イルから成る群R2-G4より互いに独立に選択され、
ここで、各アルキル又はシクロアルキル基は、1〜3個のF原子又は1個のCN又は1個のOHで任意独立に置換されていてもよく、かつ
各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル及び1,4-ジアゼパン-5-オンから成る群より選択され、かつ
各ヘテロシクリル基は、F、OH及びCH3から独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく、かつ
各ヘテロアリール基は、フラニル及びチアゾリルから成る群より選択される。
R2-G5：
別の実施形態では基R2は、下記から成る群R2-G5より独立に選択される。
F、Cl、Br、-CN、-CF3、
Figure 0006651054
、-O-CH3、-O-CHF2、-O-CH2-CH2-F、-O-CH2-CHF2、-O-CH2-CF3、-O-CH2-CH2-CH2-F、-O-CH2-CF2-CH3、
Figure 0006651054
、-S-CH3、-NH2、-NH-CH2-CH2-CH2-F、-NH-CH2-CH2-CHF2、
Figure 0006651054
R2-G6：
別の実施形態では基R2は、H、F、Cl、Br、CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-O-CF3、-O-CHF2、-O-CH2F、-O-CH3、-NH2、-CO-NH2、-CO2Hから成る群R2-G6より独立に選択される。
n
指数nは、1、2及び3から選択される整数である。
好ましくは、nは2又は3である。
別の実施形態では、nは1又は2である。
さらに好ましくは、nは2である。
式Iの化合物の以下の好ましい実施形態を一般式I.1〜I.11を用いて記載する。そのいずれの互変異性体、溶媒和物、水和物及び塩、特にその医薬的に許容される塩をも包含する。R2a及びR2bは、R2に関する定義どおりである。
Figure 0006651054
Figure 0006651054
本発明の好ましい下位概念の実施形態(E)の例を下表1に示す。表中、各実施形態の各置換基群は前述の定義に従い、式I、I.1、I.2、I.3、I.4、I.5、I.6、I.7、I.8、I.9、I.10及びI.11の全ての他の置換基は前述の定義に従って定義される。例えば、R-という列及びE1の行のエントリー-G1は、実施形態E1の置換基Rが、R-G1と名付けられた定義から選択されることを意味する。一般式に組み込まれた他の変数記号に同じことが同様に当てはまる。
表1：
Figure 0006651054

Figure 0006651054

Figure 0006651054
別の実施形態は、下記式
Figure 0006651054
 (I.2)
（式中、
R1はCH3であり；
R2a及びR2bは、下記：
F、Cl、Br、-CN、-CF3、
Figure 0006651054
、-O-CH3、-O-CHF2、-O-CH2-CH2-F、-O-CH2-CHF2、-O-CH2-CF3、-O-CH2-CH2-CH2-F、-O-CH2-CF2-CH3、
Figure 0006651054
、-S-CH3、-NH2、-NH-CH2-CH2-CH2-F、-NH-CH2-CH2-CHF2、
Figure 0006651054
から成る群よりそれぞれ独立に選択され、かつ
nは1又は2である）
の当該化合物
又はその塩、特に医薬的に許容される塩に関する。
本発明の好ましい化合物として、下記化合物
Figure 0006651054
Figure 0006651054
又はその塩、特に医薬的に許容される塩が挙げられる。
特に好ましい化合物（それらの互変異性体及び立体異性体を含めて）、その塩、又はそのいずれの溶媒和物若しくは水和物についても下記実験セクションで述べる。
本発明の化合物及びそれらの中間体は、当業者に知られ、例えば有機合成の文献に記載されている合成方法を用いて得ることができる。
さらに、本発明は、式Iの化合物の作製方法を提供する。
最適の反応条件及び反応時間は、使用する特定試薬に応じて異なり得る。特に指定のない限り、当業者は溶媒、温度、圧力、及び他の条件を容易に選択することができる。合成例セクションに具体的手順を提供する。典型的に、必要に応じて、反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)又はLC-MSによってモニターすることができ、シリカゲル上クロマトグラフィー、HPLC及び／又は再結晶によって中間体及び生成物を精製し得る。当業者は認めるように、以下の実施例は理解を助けるものであり、特定の試薬又は条件は、個々の化合物の必要に応じて、過度の実験を行なうことなく変更することができる。下記方法で使用する出発材料及び中間体は、商業的に入手可能であるか又は当業者が商業的に入手できる材料から容易に調製可能である。
スキーム1、2、又は3で概要を述べる方法によって式Iの化合物を作製し得る。
Figure 0006651054
スキーム1に示すように、メタノール又はエタノール等の適切な溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウム等の適切な塩基の存在下でのアセチルアセトンと式IIのアルキル化剤(Y＝Cl、Br、I、OMs、OTs)との反応が式IIIの化合物を与える。
トルエン又はベンゼン等の適切な溶媒中、塩化スズ(IV)等の適切なルイス酸の存在下での式IIIの化合物と4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボニトリル(Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States), 1994 , vol. 30, # 5 p. 608 - 611)の反応が式Iの化合物を与える。
Figure 0006651054
スキーム2に示すように、トルエン又はベンゼン等の適切な溶媒中、塩化スズ(IV)等の適切なルイス酸の存在下でのアセト酢酸エチルと4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボニトリル(Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States), 1994 , vol. 30, # 5 p. 608 - 611)のと反応がエステルIVを与える。
トルエン／テトラヒドロフラン混合物等の適切な溶媒中、ナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド(Red-Al(登録商標))又はリチウムアルミニウムヒドリド等の還元剤によるエステルIVの還元がアルコールVを与える。アルコールVは、例えば：ジメチルホルムアミド中のチオニルクロリド(VIaを調製するため)；ジクロロメタン中の三臭化リン(VIbを調製するため)；氷酢酸(VIcを調製するため)等の適切な試薬及び溶媒を用いて対応誘導体VIに変換可能である。
式VIIのヨウ化物は、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、イソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体等の適切な試薬を用いて式VIIIの対応ヘタリールマグネシウムクロリド(hetarylmagnesium chloride)に変換可能である。テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、式VIIIのヘタリールマグネシウムクロリドと式VIの化合物との反応が式Iの化合物を与える。
Figure 0006651054
スキーム3に示すように、テトラヒドロフラン、メタノール又はエタノール等の適切な溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等の適切な試薬を用いる式IVのエステルの鹸化が式IXの酸を与える。N,N-ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル等の適切な溶媒中、炭酸水素ナトリウム等の適切な塩基の存在下での式IXの酸とN-ヨードスクシンイミドの反応が式Xの化合物を与える。官能基の保護及び脱保護は、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscienceに記載されている。例えば、式Xのアミンの保護のためには、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールをN,N-ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中で用いて式XIの化合物を与えることができる。
N-メチル-2-ピロリドン等の適切な溶媒中、リチウムアセチルアセトナートの存在下でジイソプロピル亜鉛等の適切な試薬を用いて式XIの化合物の亜鉛化(Zincation)をインサイツで行なうことができる。これらをN-メチル-2-ピロリドン等の適切な溶媒中、[1,1′-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(II)等の適切な触媒を用いて式II(Y＝Br、I)の化合物との(遷移)金属触媒反応でカップリングさせて式XIIの化合物を与えることができる。メタノール又はエタノール等の適切な溶媒中、濃塩酸水溶液による式XIIの化合物の脱保護が式Iの化合物を与える。
技術上周知であり、また下記実施例で説明する方法による式Iの化合物のさらなる修飾を利用して本発明のさらなる化合物を調製することができる。
提示合成経路は保護基の使用に頼ることがある。例えば、存在する潜在的に反応性の基、例えばヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はイミノを反応中は通常の保護基で保護してよく、反応後にそれらを再び切断する。それぞれの官能性に適した保護基及びそれらの除去は当業者に周知であり、有機合成の文献、例えば“Protecting Groups, 3rd Edition”, Philip J. Kocienski, Theime, 2005又は“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition”, Peter G. M. Wuts, Theadora W. Greene, John Wiley and Sons, 2007に記載されている。
一般式Iの化合物は、後述するようにそれらのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割可能である。従って、例えば、cis／trans混合物はそれらのcis異性体及びtrans異性体に分割可能であり、ラセミ化合物はそれらのエナンチオマーに分離可能である。
cis／trans混合物は、例えば、クロマトグラフィーによってそのcis異性体及びtrans異性体に分割可能である。ラセミ体として存在する一般式Iの化合物は、それ自体既知の方法でそれらの光学対掌体に分離可能であり、一般式Iの化合物のジアステレオマー混合物は、それらの異なる物理化学的性質を利用して、それ自体既知の方法、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶化を用いてそれらのジアステレオマーに分割可能であり；その後に得られた化合物がラセミ体である場合、後述するようにそれらをエナンチオマーに分割し得る。
ラセミ体は、キラル相上のカラムクロマトグラフィーによるか又は光学活性溶媒からの結晶化によるか又はラセミ化合物と塩又は誘導体、例えばエステル若しくはアミド等を形成する光学活性物質との反応によって分割するのが好ましい。塩基性化合物に対してはエナンチオマー的に純粋な酸と、酸性化合物に対してはエナンチオマー的に純粋な塩基と塩を形成し得る。ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマー的に純粋な補助化合物、例えば酸、それらの活性化誘導体、又はアルコールを用いて形成される。このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的性質、例えば、溶解度の差を利用して達成可能であり；適切な薬剤の作用によって純粋なジアステレオマー塩又は誘導体からフリーの対掌体が遊離し得る。該目的に一般的に用いる光学活性酸並びに補助残基として利用可能な光学活性アルコールは当業者に周知である。
上述したように、式Iの化合物は、特に医薬的使用のために、医薬的に許容される塩に変換可能である。本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される塩」は、親化合物をその酸塩又は塩基塩を作ることによって修飾される開示化合物の誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例としては、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸若しくは有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩若しくは有機塩等が挙げられる。
例えば、該塩としては、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、4-メチル-ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸及び酒石酸からの塩が挙げられる。
アンモニア、L-アルギニン、カルシウム、2,2’-イミノビスエタノール、L-リジン、マグネシウム、N-メチル-D-グルカミン、カリウム、ナトリウム及びトリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタンからのカチオンとさらなる医薬的に許容される塩を形成することができる。
本発明の化合物は、この目的で当業者に文献公知の方法と組み合わせてもよい下記実施例に記載の方法を用いても有利に得ることができる。
用語及び定義
本明細書で具体的に定義しない用語は、開示及び文脈を考慮して当業者がそれらに与えることなる意味が与えられるものとする。しかしながら、本明細書で使用する場合、反対に特定していない限り、下記用語は、指定した意味を有し、下記慣例を順守する。
用語「本発明に従う化合物」、「式(I)の化合物」「本発明の化合物」等は、本発明の式(I)の化合物を、それらの互変異性体、立体異性体並びにその混合物及びその塩、特にその医薬的に許容される塩、並びに該化合物の溶媒和物及び水和物（該互変異性体、立体異性体及びその塩の溶媒和物及び水和物を含めて）意味する。
用語「治療」及び「治療すること」は、予防的(preventative)、すなわち予防的(prophylactic)、又は治療的、すなわち、根治的及び／若しくは対症的処置の両方を包含する。従って用語「治療」及び「治療すること」は、前記状態を特に顕性形態で既に発症している患者の治療措置を含む。治療措置は、特定徴候の症状を軽減するための対症療法或いは徴候の状態を逆転若しくは一部逆転させるため又は疾患の進行を停止若しくは減速するための原因療法であり得る。従って本発明の組成物及び方法は、例えば長期間にわたる治療措置並びに慢性療法に使用し得る。さらに用語「治療」及び「治療すること」は、予防的治療、すなわち、前述の状態を発症するリスクのある患者の治療、ひいては前記リスクを減らすことを含む。
本発明が治療を必要とする患者を指すとき、それは主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
用語「治療的に有効な量」は、本明細書に記載の(i)特定疾患又は状態を治療又は予防し、(ii)特定疾患又は状態の1つ以上の症状を減弱、改善、若しくは排除し、又は(iii)特定疾患又は状態の1つ以上の症状の発生を予防するか若しくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
本明細書で使用する用語「調節される」又は「調節すること」、又は「調節する」は、特に指定のない限り、本発明の1種以上の化合物によるグレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の阻害を指す。
本明細書で使用する用語「媒介される」又は「媒介すること」又は「媒介する」は、特に指定のない限り、本明細書に記載の(i)特定疾患又は状態の予防を含めた治療、(ii)特定疾患又は状態の1つ以上の症状を減弱、改善、若しくは排除、又は(iii)特定疾患又は状態の1つ以上の症状の発生の予防若しくは遅延を指す。
本明細書で使用する用語「置換される」は、指名原子、基又は部分上のいずれか1つ以上の水素が、指示群からの選択により置き換わることを意味する。但し、原子の通常の原子価を超えず、かつ置換の結果、容認できる安定化合物をもたらすことを条件とする。
以下に定義する基(groups)、基(radicals)、又は部分においては、基に先行して炭素原子数を特定することが多く、例えば、C1-6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、2つ以上のサブ基を含む基については、最後に命名されたサブ基がその基の付着点であり、例えば、置換基「アリール-C1-3-アルキル-」は、C1-3-アルキル基に結合しているアリール基を意味し、C1-3-アルキル基が該置換基が付着しているコア又は基に結合している。
本発明の化合物が化学名の形態でも式としても描写されている場合、いずれの矛盾の場合にも、式が優先するものとする。
サブ式ではアスタリスクを用いて、定義どおりにコア分子と結び付いている結合を表示する
置換基の原子の数え方は、置換基が付着しているコア又は基に最も近い原子から始める。
例えば、用語「3-カルボキシプロピル基」は、下記置換基を表す。
Figure 0006651054
この場合、カルボキシ基は、プロピル基の3番目の炭素原子に付着している。用語「1-メチルプロピル-」、「2,2-ジメチルプロピル-」又は「シクロプロピルメチル-」基は、下記基を表す。
Figure 0006651054
サブ基ではアスタリスクを用いて、定義どおりにコア分子と結び付いている結合を表示する。
基の定義において用語「各X、Y及びZ基は、任意に〜で置換されていてもよい」等は、各基X、各基Y及び各基Zが、それぞれ別々の基として又は構成基のそれぞれ一部として、定義どおりに置換され得ることを表す。例えば定義「Rexは、H、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O-を表し、ここで、各アルキル基は、任意に1つ以上のLexで置換されていてもよい」等は、末端アルキル基を含む前述の基のいずれの場合も、すなわち、基C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O-の各場合に、アルキル部分が定義どおりのLexで置換され得ることを意味する。
特に指定のない限り、明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて、所与の化学式又は化学名は互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等)並びにそのラセミ体のみならず、別々のエナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は該異性体及びエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれかの混合物、並びにその医薬的に許容される塩を含めた塩及びその例えば水和物等の溶媒和物（遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含めて）を包含するものとする。
本明細書では「医薬的に許容される」という表現を用いて、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしでヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、かつ合理的な利益／危険比で釣り合っている当該化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指す。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を作ることによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。
上述したもの以外の酸の塩であって、例えば本発明の化合物を精製又は単離するのに役立つ塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキル」（nは1〜nの整数である）は、1〜n個のC原子を有する非環式の飽和した分岐又は直鎖状炭化水素基を表す。例えば用語C1-5-アルキルは、基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を包含する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキレン」（nは1〜nの整数である）は、1〜n個の炭素原子を含有する非環式の直鎖又は分岐鎖二価アルキル基を表す。例えば用語C1-4-アルキレンには、-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C (CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))- 、-(CHCH(CH3)2)-及び-C(CH3)(CH2CH3)-が含まれる。
用語「C2-n-アルケニル」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキル」の定義において、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに二重結合で結合している場合に限定される基について用いられる。例えば用語C2-3-アルケニルとしては、-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2が挙げられる。
用語「C2-n-アルキニル」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n-アルキル」の定義において、前記基の当該炭素原子の少なくとも2個が互いに三重結合で結合している場合に限定される基について用いられる。例えば用語C2-3-アルキニルとしては、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CHが挙げられる。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルキル」（nは整数4〜nである）は、3〜n個のC原子を有する環式の飽和した非分岐炭化水素基を表す。環式基は、単環式、二環式、三環式又はスピロ環式であってよく、単環式が最も好ましい。該シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3.2.1.]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。
式又は基の定義においては上記用語の多くを繰り返し使用してよく、いずれの場合も互いに独立に上記意味の1つを有し得る。
薬理活性
試験化合物とのインキュベーション後のHEK293細胞におけるhGOAT活性の決定
原則：
2つの発現ベクター、すなわち、1つはプレプログレリンcDNAをコードするベクター及び2つ目はヒトGOATcDNAの発現用ベクターが安定にトランスフェクトされたした
HEK293細胞を細胞モデルとして使用する。細胞にオクタン酸を5時間供給した後、細胞培地内でELISA手順によりアシルグレリンを測定する。
材料：
細胞株：Hek293 hGOAT/PPGhrl Clone #1B8オクタン酸ナトリウム、Sigma、Cat.-No. C5038
BSA：Sigma、Cat.-No. A8806
BD ポリ-D-リジン384-ウェルプレート、ブラック-クリアポリスチレンBD Bioscience Cat.-No. 356697348-ウェルELISAヒトアシル化グレリンキット（Bertin Pharmanから購入）(緩衝液、例えば洗浄緩衝液、ELISA緩衝液の詳細組成は不明)
使用した全てのさらなる試薬は、入手可能な最高の分析グレードのものだった。
方法：
384ウェルポリ-D-リジンプレートに5000個の細胞／ウェルの密度で細胞を蒔き、DMEM培地、10%FCS、1×NEAA、ピューロマイシン(0,5μg/ml)及びG418(1mg/ml)内で1日37℃、5%CO2でインキュベートする。次に培地をFCSを含まず、オクタノアート-BSA(最終濃度それぞれ100μM)及びDMSO中の化合物(最終DMSO濃度0,3%)を含有する同一培地に変える。5時間のインキュベーション後、培地内のアシルグレリンをELISAにより測定する。
培地サンプルをElisa緩衝液で1:25希釈し、予め100μLの洗浄緩衝液で4回洗浄した384ウェルELISAプレートに25ulのアリコートを移し、25μlのトレーサー溶液を加える。4℃の温度での一晩(約20時間)のインキュベーション後、1ウェル当たり100μlの洗浄緩衝液で4回プレートを洗浄する。最後に50μlのエルマン試薬を各ウェルに加えてプレートを暗所で20分間インキュベートする。Envisionマルチラベルリーダーで405nmにて吸光度を測定し、サンプルプレートに提供されているアシル化グレリン標準曲線に従ってアシル化グレリンの量を計算する。
各アッセイプレートは、非阻害トランスファー反応の測定用ビヒクルコントロール(1%DMSO)(＝100%Ctl)を含むウェル及び完全阻害GOAT酵素用コントロールとして10μM([Dap3]-グレリン)含むウェルを含有する。
データの分析は、ビヒクルコントロールサンプル内で生成されたアシルグレリンの量と比較した試験化合物の存在下で生成されたアシルグレリンの百分率の計算により行う。GOAT酵素の阻害薬は、100%CTL(非阻害)と0%CTL(完全阻害)との間の値を与えることになる。
8つの異なる化合物濃度の結果のカーブフィッティングに基づいてAssay Explorer又は他の適切なソフトウェアでIC50値を計算する。
結果
Figure 0006651054

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グレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の活性、特に阻害活性を調節するそれらの能力を考慮して、本発明の一般式Iの化合物は、その対応塩を含め、グレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の阻害によって影響され得るか又は媒介される全ての当該疾患又は状態の治療に適している。
従って、本発明は、薬物としての一般式Iの化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおいてグレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の阻害によって媒介される疾患又は状態の治療及び／又は予防のための本発明の一般式Iの化合物又は医薬組成物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物においてグレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の阻害によって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、該治療を必要とする患者、好ましくはヒトに治療的に有効な量の本発明の化合物又は医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
グレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の阻害薬によって媒介される疾患及び状態は、肥満症、例えば、限定するものではないが、プラダー・ウィリー症候群(PWS)を患う患者の肥満症等、体重再増加、糖尿病、特に2型糖尿病、インスリン抵抗性、PWSにおける過食症、むちゃ食い障害、夜間食行動異常症候群(nighttime eating syndrome)並びにアルコール依存症及び／又は麻薬依存症を包含する。
好ましくは、本発明の化合物は、肥満症、体重再増加、2型糖尿病、インスリン抵抗性、並びにPWSにおける過食症及び肥満症を治療するために使用される。
さらに好ましくは、本発明の化合物は、肥満症、体重再増加、2型糖尿病及びインスリン抵抗性を治療するために使用される。
特に、本発明の化合物及び医薬組成物は、肥満症、例えば、限定するものではないが、プラダー・ウィリー症候群を患う患者の肥満症等、体重再増加、糖尿病、特に2型糖尿病、及びインスリン抵抗性の治療に適している。
本発明の化合物は、肥満症の治療に最も特に適している。
本発明はさらに、医学的治療方法に用いる本発明のGOAT阻害薬を提供する。
GOAT阻害薬は、とりわけ、食物摂取の低減、体重減少の促進、及び体重増加の抑制又は低減に役立つ。結果として、GOAT阻害薬は、対象の種々の状態、疾患、又は障害、例えば、限定するものではないが、肥満症及び種々の肥満関連状態、疾患、又は障害、例えば糖尿病(例えば2型糖尿病)等の治療に使用可能である。不十分な食欲コントロール又は他の過剰摂食、例えばむちゃ食い障害及びプラダー・ウィリー症候群を特徴とする状態によって影響される対象に投与し得ることが理解されるであろう。
従って、本発明は、体重増加の治療、抑制又は低減、体重減少の促進及び／又は過剰体重の低減方法に用いる本発明のGOAT阻害薬を提供する。例えば、食欲、摂食、食物摂取、カロリー摂取及び／又はエネルギー消費のコントロールによって治療を達成することができる。
本発明は、肥満症並びに関連疾患、障害及び健康状態、例えば、限定するものではないが、病的肥満、外科術前肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘発睡眠時無呼吸及び呼吸障害、軟骨変性、変形性関節症、及び肥満又は過体重のリプロダクティブ・ヘルス(reproductive health)合併症、例えば不妊症等の治療方法に用いる本発明のGOAT阻害薬をも提供する。
本発明は、アルツハイマー病、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性症候群、耐糖能障害(IGT)、高血糖値と関連する疾患状態、代謝疾患、例えば代謝症候群、高血糖症、高血圧症、アテローム性異常脂質血症、肝臓脂肪症(「脂肪肝」；非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、それ自体非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を含む)、腎不全、動脈硬化症(例えばアテローム性動脈硬化症)、大血管性疾患、微小血管性疾患、糖尿病性心臓(糖尿病性心筋症及び糖尿病合併症としての心不全を含めて)、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患又は脳卒中等の予防又は治療方法に用いる本発明のGOAT阻害薬をも提供する。
本発明は、循環LDLレベルの低減及び／又はHDL／LDL比の増加方法に用いる本発明のGOAT阻害薬をも提供する。
これらの状態へのGOAT阻害薬の効果は、体重への効果によって全体的又は部分的に媒介され得るか、或いはそれと無関係であり得る。
本発明はさらに、体重増加の治療、抑制若しくは低減、体重減少の促進及び／又は過剰体重の低減用薬物の製造における本発明のGOAT阻害薬の使用を提供する。
本発明は、肥満症並びに関連疾患、障害及び健康状態、例えば、限定するものではないが、病的肥満、外科術前肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘発睡眠時無呼吸及び呼吸障害、軟骨変性、変形性関節症、及び肥満又は過体重のリプロダクティブ・ヘルス合併症、例えば不妊症等の治療用薬物の製造における本発明のGOAT阻害薬の使用をも提供する。
本発明は、アルツハイマー病、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性症候群、耐糖能障害(IGT)、高血糖値と関連する疾患状態、代謝疾患、例えば代謝症候群、高血糖症、高血圧症、アテローム性異常脂質血症、肝臓脂肪症(「脂肪肝」；非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、それ自体非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を含む)、腎不全、動脈硬化症(例えばアテローム性動脈硬化症)、大血管性疾患、微小血管性疾患、糖尿病性心臓(糖尿病性心筋症及び糖尿病合併症としての心不全を含めて)、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患又は脳卒中等の予防又は治療用薬物の製造における本発明のGOAT阻害薬の使用をも提供する。
本発明は、循環LDLレベルの低減及び／又はHDL／LDL比の増加用薬物の製造における本発明のGOAT阻害薬の使用をも提供する。
本発明はさらに、対象の体重増加の治療、抑制若しくは低減、体重減少の促進及び／又は過剰体重の低減方法であって、治療的に有効な量の本発明のGOAT阻害薬を対象に投与すことを含む方法を提供する。
本発明は、対象の肥満症並びに関連疾患、障害及び健康状態、例えば、限定するものではないが、病的肥満、外科術前肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘発睡眠時無呼吸及び呼吸障害、軟骨変性、変形性関節症、及び肥満又は過体重のリプロダクティブ・ヘルス合併症、例えば不妊症等の治療方法であって、治療的に有効な量の本発明のGOAT阻害薬を対象に投与すことを含む方法をも提供する。
本発明は、対象のアルツハイマー病、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性症候群、耐糖能障害(IGT)、高血糖値と関連する疾患状態、代謝疾患、例えば代謝症候群、高血糖症、高血圧症、アテローム性異常脂質血症、肝臓脂肪症(「脂肪肝」；非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、それ自体非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を含む)、腎不全、動脈硬化症(例えばアテローム性動脈硬化症)、大血管性疾患、微小血管性疾患、糖尿病性心臓(糖尿病性心筋症及び糖尿病合併症としての心不全を含めて)、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患又は脳卒中の予防又は治療方法であって、治療的に有効な量の本発明のGOAT阻害薬を対象に投与すことを含む方法をも提供する。
本発明はさらに、対象の循環LDLレベルの低減及び／又はHDL／LDL比の増加方法であって、治療的に有効な量の本発明のGOAT阻害薬を対象に投与すことを含む方法を提供する。
本発明はさらに、美容的(すなわち、非治療的)体重減少方法における上記GOAT阻害薬の使用を提供する。GOAT阻害薬の治療的使用及びGOAT阻害薬の投与を含む方法を等しく参照して、該組成物の使用及び投与を包含し得ることが理解されるであろう。
本発明のさらなる態様及び実施形態は、下記開示から明らかになる。
1日に利用可能な一般式Iの化合物の用量範囲は、通常は体重1kg当たり0.001〜10mg、例えば患者の体重1kg当たり0.01〜8mgである。各投薬単位は、0.1〜1000mg、例えば0.5〜500mgを含有するのが好都合であり得る。
実際の治療的に有効な量又は治療用量は、当然に、例えば患者の年齢及び体重、投与経路及び疾患の重症度等の当業者に既知の因子によって決まる。いずれの場合でも患者独特の状態に基づいて送達すべき治療的に有効な量を可能にする用量及び様式で化合物又は組成物を投与することになる。
本発明によれば、1種以上の追加治療薬とのいずれの組み合わせをも含め、化合物、組成物を経口、経皮、吸入、非経口又は舌下経路により投与し得る。可能な投与方法のうち、経口又は静脈内投与が好ましい。
医薬組成物
当業者には任意で1種以上のさらなる治療薬と組み合わせて式Iの化合物を投与するのに適した製剤が明白であり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ロレンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤及び散在等が挙げられる。経口製剤、特に固体剤形、例えば錠剤又はカプセル剤が好ましい。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として組成物の0.1〜90wt.-%、例えば1〜70wt.-%の範囲が有利である。
適切な錠剤は、例えば、式Iの1種以上の化合物を既知賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は潤沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は数層から成ってもよい。当業者は、自身の専門知識に基づいて、望ましい製剤に適した特定の賦形剤、担体及び／又は希釈剤に精通している。好ましいものは、望ましい特定の製剤及び投与方法に適したものである。本発明の調合剤又は製剤は、当業者が精通しているそれ自体公知の方法、例えば、本発明の式Iの少なくとも1種の化合物、又は該化合物の医薬的に許容される塩と、少なくとも1種の賦形剤、担体及び／又は希釈剤を混合するか又は組み合わることによって調製可能である。
併用療法
本発明の化合物は、問題になっている疾患又は障害の治療用の別の活性薬、例えば抗糖尿病薬、抗肥満薬、代謝症候群の治療薬、抗脂質異常症薬、抗高血圧薬、プロトンポンプ阻害薬、又は抗炎症薬との併用療法の一部として投与可能である。このような場合、2種の活性薬を一緒に又は別々に、例えば同一医薬組成物若しくは製剤の成分として、又は別々の製剤として与えてよい。
従って本発明の化合物は、既知タイプの抗糖尿病薬と併用投与すれば、いくらかの利益を有し得る。該抗糖尿病薬としては、限定するものではないが、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、DPP-IV阻害薬、グリタゾン、GLP-1受容体アゴニスト(例えばGLP-1又はGLP-1類似体、エキセンディン-4又はエキセンディン-4類似体、他のいずれものGLP-1受容体アゴニスト、例えばリラグルチド(Saxenda(商標)、Victoza(商標))、デュラグルチド又はアルビグルチド又はグルカゴン-GLP-1デュアルアゴニスト等、例えばWO2008/101017、WO2008/152403、WO2010/070252、WO2010/070253、WO2010/070255、WO2010/070251、WO2011/006497、WO2011/160630、WO2011/160633、WO2013/092703、WO2014/041195に記載どおり)、SGLT2阻害薬(すなわちナトリウム-グルコース輸送の阻害薬、例えばグリフロジン、例えばエンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン又はイプラグリフロジン等)、GPR40アゴニスト(FFAR1/FFA1アゴニスト、例えばファシグリファム)、又はインスリン若しくはインスリン類似体が挙げられる。適切なインスリン類似体の例としては、限定するものではないが、Lantus(商標)、Novorapid(商標)、Humalog(商標)、Novomix(商標)、Actraphane(商標) HM、Levemir(商標) Degludec(商標)及びApidra(商標)が挙げられる。この関係で他の適切な抗糖尿病薬としては、GLP-1受容体アゴニスト、例えばエキセナチド(Byetta(商標)及びBydureon(商標)エキセンディン-4)及びByetta LAR(商標)、リキシセナチド(Lyxumia(商標))及びリラグルチド(Victoza(商標))が挙げられる。
さらに、本発明の化合物は、既知タイプの抗肥満薬と併用可能であり、これには、限定するものではないが、ペプチドYY又はその類似体、ニューロペプチドY(NPY)又はその類似体、カンナビノイド受容体1アンタゴニスト、リパーゼ阻害薬、ヒト膵島形成促進性ペプチド(Human proIslet peptide)(HIP)、メラノコルチン受容体4アゴニスト、GLP-1受容体アゴニスト(例えばGLP-1又はGLP-1類似体、エキセンディン-4又はエキセンディン-4類似体、いずれもの他のGLP-1受容体アゴニスト、例えばリラグルチド(Saxenda(商標)、Victoza(商標))、デュラグルチド又はアルビグルチド又はグルカゴン-GLP-1デュアルアゴニスト等、例えばWO2008/101017、WO2008/152403、WO2010/070252、WO2010/070253、WO2010/070255、WO2010/070251、WO2011/006497、WO2011/160630、WO2011/160633、WO2013/092703、WO2014/041195に記載どおり)、Orlistat(商標)、Sibutramine(商標)、フェンテルミン、メラニン凝集ホルモン受容体1アンタゴニスト、CCK、アミリン、プラムリンチド及びレプチン、並びにこれらの類似体がある。
本発明の化合物は、さらに既知タイプの抗高血圧薬と併用可能であり、これには、限定するものではないが、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体遮断薬、利尿薬、β遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬がある。
本発明の化合物は、さらに既知タイプの抗脂質異常症薬と併用可能であり、これには、限定するものではないが、スタチン系薬剤、フィブラート系薬剤、ナイアシン、PSCK9(プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン9型)阻害薬、及びコレステロール吸収阻害薬がある。
本発明の化合物は、既知タイプのプロトンポンプ阻害薬(すなわちH+/K+-ATPアーゼの阻害薬としての薬理活性を有する医薬)とも併用可能であり、これには、限定するものではないが、ベンズイミダゾール誘導体型又はイミダゾピリジン誘導体型の薬剤、例えばOmeprazole(商標)、Lansoprazole(商標)、Dexlansoprazole(商標)、Esomeprazole(商標)、Pantoprazole(商標)、Rabeprazole(商標)、Zolpidem(商標)、Alpidem(商標)、Saripidem(商標)又はNecopidem(商標)がある。
さらに、抗炎症治療に関して、本発明の化合物は、既知タイプの抗炎症薬と併用投与すると有益であり得る。抗炎症薬としては、限定するものではないが、以下のものがある：
ステロイド及びコルチコステロイド、例えばベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾン；
非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えばプロピオン酸誘導体(例えばアルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン)；酢酸誘導体(例えばインドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク(oxpinac)、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラク)；フェナム酸誘導体(例えばフルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸及びトルフェナム酸)；ビフェニルカルボン酸誘導体(例えばジフルニサール及びフルフェニサール)；オキシカム(例えばイソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム)；サリチラート(例えばアセチルサリチル酸及びスルファサラジン)；及びピラゾロン(例えばアパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン及びフェニルブタゾン)；
COXII阻害薬、例えばロフェコキシブ及びセレコキシブ；インターフェロンβ製剤(例えばインターフェロンβ-1a又はインターフェロンβ-1b)；
及び他の特定化合物、例えば5-アミノサリチル酸並びにそのプロドラッグ及び医薬的に許容される塩。
メトホルミンは、抗炎症特性を有することも実証されており(例えば、Haffner et al., Diabetes 54: 1566-1572 (2005)参照)、そのようなものとして本発明の化合物との併用にも役立ち得る。
上記併用相手の薬用量は、通常は標準的に推奨される最低用量の1/5から標準推奨用量の1/1までである。
好ましくは、本発明の化合物及び／又は任意で1種以上の追加治療薬と組み合わせて本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動及び／又は食事療法と併せて投与される。
従って、別の態様では、本発明は、グレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の阻害によって影響され得るか又は媒介される疾患又は状態、特に前述及び後述の疾患又は状態の治療のための、前述及び後述の1種以上の追加治療薬と組み合わせた本発明の化合物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、患者のグレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の阻害によって媒介される疾患又は状態の治療方法であって、該治療を必要とする患者、好ましくはヒトに、治療的に有効な量の本発明の化合物を、治療的に有効な量の前述及び後述の1種以上の追加治療薬と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
追加治療薬と組み合わせた本発明の化合物の使用は同時又は時間差で行なってよい。
本発明の化合物及び1種以上の追加治療薬が両方とも1つの製剤、例えば錠剤又はカプセル剤に存在してよく、或いは2つの同一又は異なる製剤に別々に、例えばいわゆるキットパーツとして存在してよい。
結果として、別の態様では、本発明は、本発明の化合物と、前述及び後述の1種以上の追加治療薬とを、任意で1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴及び利点は、例として本発明の原理を説明する以下のさらに詳細な実施例から明らかになる。
実施例
下記実施例は、本発明を限定することなく本発明をさらに説明するのに役立つ。
下記化合物については、質量分析計内でのイオン化後のそれらの特徴的質量及び／又は分析HPLCにおけるそれらの保持時間によって特性を明らかにした。
HPLC法：
方法1：
カラム：Waters XBridge C18、3×30mm、2.5μm
検出：Agilent 1200、DA検出器及びMS検出器付き
溶出剤A：水(0.1%NH3)；溶出剤B：アセトニトリル
グラジエント：時間(分) %溶出剤B 流量[mL/分] 温度[℃]
0.00 3 2.2 60
0.20 3 2.2 60
1.20 100 2.2 60
1.25 100 3.0 60
1.40 100 3.0 60
方法2：
カラム：Waters SunFire、3×30mm、2.5μm
検出：Agilent 1200、DA検出器及びMS検出器付き
溶出剤A：水(0.1%トリフルオロ酢酸)；溶出剤B：アセトニトリル
グラジエント：時間(分) %溶出剤B 流量[mL/分] 温度[℃]
0.00 3 2.2 60
0.20 3 2.2 60
1.20 100 2.2 60
1.25 100 3.0 60
1.40 100 3.0 60
方法3：
カラム：Waters SunFire C18、3×30mm、2.5μm
検出：Agilent 1200、DA検出器及びMS検出器付き
溶出剤A：水(0.1%ギ酸)；溶出剤B：アセトニトリル
グラジエント：時間(分) %溶出剤B 流量[mL/分] 温度[℃]
0.00 3 2.2 60
0.20 3 2.2 60
1.20 100 2.2 60
1.25 100 3.0 60
1.40 100 3.0 60
方法4：
カラム：Waters XBridge C18、3×30mm、2.5μm
検出：Agilent 1200、DA検出器及びMS検出器付き
溶出剤A：水(0.1%ギ酸)；溶出剤B：アセトニトリル
グラジエント：時間(分) %溶出剤B 流量[mL/分] 温度[℃]
0.00 3 2.2 60
0.20 3 2.2 60
1.20 100 2.2 60
1.25 100 3.0 60
1.40 100 3.0 60
方法5：
カラム：Waters XBridge C18、3×30mm、2.5μm
検出：Agilent 1100、DAD、CTCオーロサンプラー及びWaters MS検出器付き
溶出剤A：水(0.1%NH4OH)；溶出剤B：アセトニトリル
グラジエント：時間(分) %溶出剤B 流量[mL/分] 温度[℃]
0.00 2 2.0 60
1.20 100 2.0 60
1.40 100 2.0 60
方法10：
カラム：Waters XBridge C18、3.0×30mm、2.5μm
検出：Waters Acquity、3100 MS付き
溶出剤A：水(0.1%NH4OH)；溶出剤B：アセトニトリル
グラジエント：時間(分) %溶出剤B 流量[mL/分] 温度[℃]
0.00 5 1.5 60
1.30 99.0 1.5 60
1.50 99.0 1.5 60
方法12：
カラム：XBridge C18、3.0×30mm、2.5μm
検出：Agilent 1200、DA検出器及びMS検出器付き
溶出剤A：水(0.1%TFA)；溶出剤B：アセトニトリル
グラジエント：時間(分) %溶出剤B 流量[mL/分] 温度[℃]
0.00 3 2.2 60
0.20 3 2.2 60
1.20 0 2.2 60
1.25 0 2.2 60
1.40 0 2.2 60
方法13：
カラム：Sunfire C18、3.0×30mm、2.5μm
検出：Waters Acquity、QDa検出器
溶出剤A：水(0.1%TFA)；溶出剤B：アセトニトリル(0.08%TFA)
グラジエント：時間(分) %溶出剤B 流量[mL/分] 温度[℃]
0.00 5 1.5 40
1.30 100 1.5 40
1.50 100 1.5 40
1.60 5 1.5 40
出発化合物の調製：
Figure 0006651054
A 7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステル
Figure 0006651054
4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボニトリル(Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States), 1994 , vol.30, # 5 p.608 - 611に従って調製)(1.00g、9.08mmol)及びアセト酢酸エチル(1.15mL、9.08mmol)を10mLのトルエンに溶かす。塩化スズ(IV)(2.13mL、18.2mmol)を加えて混合物を還流させながら30分間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をNaHCO3 (半飽和水溶液)で希釈し、水相をジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮する。
収量：2.47g(理論値の98%)
質量分析(ESI+)：m/z=223 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.85分
B 7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメタノール
Figure 0006651054
アルゴン雰囲気下で反応を行なう。10mLのトルエンと5mLのテトラヒドロフラン中の7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステルA(1.00g、3.60mmol)の混合物を-78℃に冷却する。ナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド(トルエン中65%；1.13mL、3.78mmol)を加える。混合物を室温まで温める。室温で一晩撹拌した後、さらにナトリウムビス2-メトキシエトキシ)アルミニウムヒドリド(トルエン中65%、1.13mL、3.78mmol)を加える。さらに1.5時間撹拌した後、混合物を酒石酸カリウムナトリウム(飽和水溶液)で希釈し、テトラヒドロフラン／酢酸エチルで2回抽出する。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をRP-HPLC(モディファイア：トリフルオロ酢酸)で精製する。
収量：530mg(理論値の81%)
質量分析(ESI+)：m/z=181 [M+H]+
HPLC(方法3)：保持時間=0.24分
C 6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメタノールB (30.0mg、0.17mmol)を0.2mLのN,N-ジメチルホルムアミドに取る。チオニルクロリド(24μL、0.33mmol)をゆっくり滴加する。混合物を室温で20分間撹拌してから減圧下で濃縮する。
収量：33.0mg(理論値の100%)
質量分析(ESI+)：m/z=195 [M+H]+、HPLC分析のためにメタノールを添加した状態のメチルエーテル類似体に相当
HPLC(方法2)：保持時間=0.28分
D 6-(ブロモメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-アミン臭化水素酸塩
Figure 0006651054
7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメタノールB (541mg、3.00mmol)を30mLのジクロロメタンに溶かす。三臭化リン(0.10mL、1.05mmol)を滴加して混合物を室温で4日間撹拌する。固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。
収量：850mg(理論値の88%)
E 7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチルアセタート
Figure 0006651054
7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメタノールB (25.0g、139mmol)を160mLの濃酢酸に懸濁させて混合物を100℃で1.5時間撹拌する。tert-ブチル-メチル-エーテルをRTで加えて混合物を1時間撹拌する。固体を濾過し、tert-ブチル-メチル-エーテルで洗浄する。固体を真空下50℃で乾燥させる。
収量：23g(理論値の75%)
質量分析(ESI+)：m/z=223 [M+H]+
HPLC(方法3)：保持時間=0.68分
F 7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボン酸
Figure 0006651054
7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボン酸エチルエステルA(5.00g、22.5mmol)を45mLのテトラヒドロフランに溶かし、水酸化ナトリウム(1M水溶液)(34mL、34mmol)を加える。混合物を室温で18時間撹拌する。塩酸(4 M水溶液)(8.4ml、34mmol)をゆっくり加え、混合物を減圧下で濃縮して固体残渣を得る。この固体物質を濾過し、水ですすぎ、減圧下で乾燥させる。
収量：3.40g(理論値の78%)
質量分析(ESI+)：m/z=195 [M+H]+
HPLC(方法12)：保持時間=0.20分
G 6-ヨード-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボン酸F (3.40g、17.5mmol)を40mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶かしてから、炭酸水素ナトリウム(1.77g、21.0mmol)及びN-ヨードスクシンイミド(4.73g、21.0mmol)を順次加える。混合物を室温で18時間撹拌してから減圧下で濃縮する。残渣を水で希釈し、10分間撹拌する。混合物を濾過して固体物質を収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させる。
収量：4.65g(理論値の96%)
質量分析(ESI+)：m/z=277 [M+H]+
HPLC(方法12)：保持時間=0.67分
2.1 2-ヨード-5-トリフルオロメチル-イソニコトニトリル(isonicotonitrile)
Figure 0006651054
2-クロロ-5-トリフルオロメチル-イソニコトニトリル(3.30g、16.0mmol)を20mlのジクロロメタンに溶かして0℃に冷却する。ヨウ化水素酸(水中57%、1.58mL、12.0mmol)を加えて混合物を48時間撹拌する。混合物を炭酸カリウム半飽和水溶液及びチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄してから濃塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮し、RP-HPLCで精製する。
収量：2.82g(理論値の28%)
質量分析(ESI+)：m/z=299 [M+H]+
HPLC(方法3)：保持時間=1.01分
4.1 6-ヨード-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
2-ブロモ-5-シアノピリジン(Apollo-Interから購入)(7.50g、41.0mmol)を75mLのジオキサンに溶かす。ヨウ化銅(I)(1.56g、8.20mmol)及びヨウ化ナトリウム(15.4g、103mmol)を加えて混合物を10分間撹拌する。N,N`-ジメチルエチレンジアミン(1.75mL、16.4mmol)を加えて混合物を130℃で18時間撹拌する。混合物を炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液で抽出する。水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル110/0→70/30)で精製する。
収量：6.60g(理論値の70%)
質量分析(ESI-)：m/z=231 [M+H]+
HPLC(方法3)：保持時間=0.62分
6.1 2-ヨード-5-トリフルオロメチル-ピリジン
Figure 0006651054
2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ピリジン(Aldrichから購入)から出発することによって、実施例4.1に類似して得た。
収率：理論値の93%
質量分析(ESI+)：m/z=274 [M+H]+
HPLC(方法3)：保持時間=1.03分
9.1 5-ジフルオロメチル-2-ヨード-ピリジン
Figure 0006651054
2-ブロモ-5-ジフルオロメチル-ピリジン(Manchesterから購入)から出発することによって、実施例4.1に類似して得た。
収率：理論値の97%
質量分析(ESI-)：m/z=256 [M+H]+
HPLC(方法3)：保持時間=0.91分
10.2 (6-ヨード-ピリジン-3-イル)-酢酸メチルエステル
Figure 0006651054
WO2008/71646の91ページに記載のとおりに調製した。
11.1 5-(1,1-ジフルオロ-エチル)-2-ヨード-ピリジン
Figure 0006651054
2-ブロモ-5-(1,1-ジフルオロ-エチル)-ピリジン(Manchesterから購入)から出発することによって、実施例4.1に類似して得た。
収率：理論値の95%
質量分析(ESI-)：m/z=270 [M+H]+
HPLC(方法3)：保持時間=1.00分
12.1 5-フルオロ-2-ヨード-ピリジン
Figure 0006651054
2-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン(Aldrichから購入)から出発することによって、実施例4.1に類似して得た。
収率：理論値の83%
HPLC(方法3)：保持時間=0.86分
13.1 2-フルオロ-6-ヨード-ピリジン
Figure 0006651054
2-ブロモ-6-フルオロ-ピリジン(ABCRから購入)から出発することによって、実施例4.1に類似して得た。
収率：理論値の85%
HPLC(方法3)：保持時間=0.90分
14.2 5-ジフルオロメトキシ-2-ヨード-ピリジン
Figure 0006651054
14.1 2-ブロモ-5-ジフルオロメトキシ-ピリジン
6-ブロモ-ピリジン-3-オール(ABCRから購入)(0.50g、2.87mmol)、クロロ-ジフルオロ酢酸ナトリウム(0.88g、5.75mmol)及び炭酸カリウム(0.50g、3.59mmol)を5mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶かして80℃で18時間撹拌する。水を加えて混合物をジエチルエーテルで2回抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル5%→15%)で精製する。
収量：0.23g(理論値の35%)
質量分析(ESI-)：m/z=224, 226 [M+H]+
HPLC(方法3)：保持時間=0.93分
14.2 5-ジフルオロメトキシ-2-ヨード-ピリジン
2-ブロモ-5-ジフルオロメトキシ-ピリジン14.1から出発することによって、実施例4.1に類似して得た。
収率：理論値の99%
質量分析(ESI-)：m/z=272 [M+H]+
HPLC(方法2)：保持時間=0.99分
15.2 2-ブロモ-3-ジフルオロメトキシ-6-ヨード-ピリジン
Figure 0006651054
15.1 2-ブロモ-6-ヨード-ピリジン-3-オール
2-ブロモ-ピリジン-3-オール(Aldrichから購入)(1.00g、5.75mmol)を13mLの水に溶かし、炭酸カリウム(1.51g、10.9mmol)を加え、混合物が均質になるまで混合物を撹拌する。固体ヨウ素(1.58g、6.21mmol)を加えて混合物を100℃で18時間撹拌する。混合物を室温に冷まし、塩酸(1N水溶液)で酸性にして酢酸エチルで抽出する。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮する。
収率：理論値の82%
質量分析(ESI-)：m/z=299, 301 [M+H]+
HPLC(方法3)：保持時間=0.85分
15.2 2-ブロモ-3-ジフルオロメトキシ-6-ヨード-ピリジン
2-ブロモ-6-ヨード-ピリジン-3-オール15.1及びクロロ-ジフルオロ酢酸ナトリウムから出発することによって、実施例4.1に類似して得た。炭酸カリウムの代わりに炭酸セシウムを使用する。
収率：理論値の98%
質量分析(ESI-)：m/z=349, 351 [M+H]+
HPLC(方法3)：保持時間=1.04分
16.1 2-ヨード-6-メチルスルファニル-ピリジン
Figure 0006651054
2-ブロモ-6-(メチルチオ)ピリジン(Activateから購入)から出発することによって、実施例4.1に類似して得た。反応混合物を110℃で20時間撹拌する。次にアンモニア(水中32%の溶液、40mL)を加えて反応を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。
収率：理論値の92%
HPLC(方法3)：保持時間=1.08分
19.2 3-ブロモ-2-クロロ-6-ヨード-ピリジン
Figure 0006651054
19.1 5-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-イルアミン
6-クロロ-ピリジン-2-イルアミン(Aldrichから購入)(1.50g、11.7mmol)を15mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶かして5℃に冷却する。1-ブロモ-ピロリジン-2,5-ジオン(2.28g、12.8mmol)を加えて混合物をゆっくり室温に戻す。混合物を氷水上に注ぎ、沈殿物を濾過で収集して真空下で乾燥させる。
収率：理論値の91%
質量分析(ESI-)：m/z=207, 209 [M+H]+
HPLC(方法4)：保持時間=0.87分
19.2 3-ブロモ-2-クロロ-6-ヨード-ピリジン
5-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-イルアミン19.1(2.00g、9.64mmol)を20mLのテトラヒドロフランに溶かし、ヨウ化銅(I)(2.75g、14.5mmol)を加えてジヨードメタン(6.2ml、77.1mmol)及び亜硝酸tert-ブチル(4.59ml、38.6mmol)を加える。混合物を還流下で1時間撹拌してから混合物を室温に冷まして濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶かし、チオ硫酸ナトリウムの10%水溶液及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル0%→5%)で精製する。
収量：1.80g(理論値の58%)
質量分析(ESI-)：m/z=318 [M+H]+
HPLC(方法4)：保持時間=1.00分
20.1 4-クロロ-2-ヨード-5-トリフルオロメチル-ピリジン
Figure 0006651054
2,4-ジクロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン(Manchesterから購入)(1.00g、4.63mmol)を6.0mLのアセトニトリルに溶かす。ヨウ化ナトリウム(694mg、4.63mmol)及び塩化アセチル(329μL、4.63mmol)を加えて混合物を室温で3.5時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム及びチオ硫酸ナトリウムの半飽和溶液で洗浄し、減圧下で濃縮する。残渣を分取RP-HPLC(モディファイア：トリフルオロ酢酸)で精製する。
収量：220mg(理論値の15%)
HPLC(方法4)：保持時間=1.02分
21.2 2,3-ジブロモ-6-ヨード-ピリジン
Figure 0006651054
21.1
WO2005/100353の21ページの記載どおりに5,6-ジブロモ-ピリジン-2-イルアミンを調製する。
21.2 2,3-ジブロモ-6-ヨード-ピリジン
5,6-ジブロモ-ピリジン-2-イルアミン及び亜硝酸tert-ブチルから出発することによって、実施例19.2に類似して得た。
収率：理論値の80%
22.2 3-ブロモ-2-フルオロ-6-ヨード-ピリジン
Figure 0006651054
22.1 5-ブロモ-6-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン
6-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン(Activateから購入)及び1-ブロモ-ピロリジン-2,5-ジオンから出発することによって、実施例19.1に類似して得た。
収率：理論値の60%
質量分析(ESI-)：m/z=191, 193 [M+H]+
HPLC(方法4)：保持時間=0.75分
22.2 3-ブロモ-2-フルオロ-6-ヨード-ピリジン
5-ブロモ-6-フルオロ-ピリジン-2-イルアミン22.1及び亜硝酸tert-ブチルから出発することによって、実施例19.2に類似して得た。
収率：理論値の61%
質量分析(ESI-)：m/z=301, 303 [M+H]+
HPLC(方法4)：保持時間=0.96分
23.3 3-ブロモ-2-ジフルオロメトキシ-6-ヨード-ピリジン
Figure 0006651054
23.1 6-ジフルオロメトキシ-ピリジン-2-イルアミン
6-アミノ-ピリジン-2-オール(Acrosから購入)及びクロロ-ジフルオロ酢酸ナトリウムから出発することによって、中間体14.1に類似して得た。100℃で18時間撹拌し、ジエチルエーテルの代わりに酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮する。
収率：理論値の64%
質量分析(ESI-)：m/z=161 [M+H]+
HPLC(方法4)：保持時間=0.71分
23.2 5-ブロモ-6-ジフルオロメトキシ-ピリジン-2-イルアミン
6-ジフルオロメトキシ-ピリジン-2-イルアミン23.1及び1-ブロモ-ピロリジン-2,5-ジオンから出発することによって、実施例19.1に類似して得た。
収率：理論値の94%
質量分析(ESI-)：m/z=240, 242 [M+H]+
HPLC(方法4)：保持時間=0.89分
23.3 3-ブロモ-2-ジフルオロメトキシ-6-ヨード-ピリジン
5-ブロモ-6-ジフルオロメトキシ-ピリジン-2-イルアミン23.2及び亜硝酸tert-ブチルから出発することによって、実施例19.2に類似して得た。
収率：理論値の34%
HPLC(方法4)：保持時間=1.04分
24.3 2-クロロ-6-ヨード-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
24.1 6-クロロ-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン
6-クロロ-ピリジン-2-イルアミン(Aldrichから購入)から出発し、室温でN-ヨードスクシンイミドを加え(温度は80℃まで上昇する)、15分間撹拌することよって、実施例19.1に類似して得た。混合物を氷水上に注ぎ、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させる。
収率：理論値の94%
質量分析(ESI-)：m/z=255 [M+H]+
HPLC(方法12)：保持時間=0.82分
24.2 6-アミノ-2-クロロ-ニコチノニトリル
6-クロロ-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン24.1(4.00g、15.7mmol)を15mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶かし、シアン化亜鉛(0.997g、8.50mmol)を加え、混合物をアルゴン流でパージしながら5分間混合物を激しく撹拌する。(トリス(ジベンジリデンアセトン)-二パラジウム(0)(0.642g、0.701mmol)及び1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.784g、1.42mmol)を加えて120℃で10分間撹拌する。混合物を酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液で抽出する。有機相をシリカゲル上で濾過し、濃縮する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル100/0→50/50)で精製する。
収量：1.60g(理論値の66%)
質量分析(ESI+)：m/z=154 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.60分
24.3 2-クロロ-6-ヨード-ニコチノニトリル
6-アミノ-2-クロロ-ニコチノニトリル24.2及び亜硝酸tert-ブチルから出発することによって、実施例19.2に類似して得た。
収率：理論値の60%
HPLC(方法4)：保持時間=0.87分
25.3 3-フルオロ-6-ヨード-ピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
25.1 2-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン1-オキシド
2-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン(Activateから購入)(8.60g、48.9mmol)を75mLのジクロロメタンに溶かしてから0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物(20.4ml、147mmol)を加える。過酸化水素(30%水溶液、5.9ml、58.6mmol)を滴加し、反応を室温で18時間撹拌する。混合物を慎重に炭酸水素ナトリウム希釈飽和水溶液上に注ぐ。有機相を分離し、乾燥させて減圧下で濃縮する。
収量：7.18g(理論値の76%)
質量分析(ESI+)：m/z=192, 194 [M+H]+
HPLC(方法12)：保持時間=0.19 min
25.2 6-ブロモ-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボニトリル
2-ブロモ-5-フルオロ-ピリジン1-オキシド25.1(7.18g、37.4mmol)及び硫酸ジメチル(3.9ml、41.1mmol)を室温で72時間撹拌する。残渣を35mLの水に溶かして0℃に冷却する。この反応混合物に35mlの水中のシアン化ナトリウム(7.45g、146mmol)の調製液を加えて混合物を0℃で20分間撹拌する。固体を濾過により収集して減圧下で乾燥させる。
収量：6.38g(理論値の85%)
質量分析(ESI+)：m/z=200, 202 [M+H]+
HPLC(方法12)：保持時間=0.79分
25.3 3-フルオロ-6-ヨード-ピリジン-2-カルボニトリル
6-ブロモ-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボニトリル25.2から出発することによって、実施例4.1に類似して得た。
収率：理論値の74%
質量分析(ESI-)：m/z=248 [M+H]+
HPLC(方法12)：保持時間=0.83分
26.1 2-ヨード-4-トリフルオロメチル-ピリジン
Figure 0006651054
2-ブロモ-4-トリフルオロメチル-ピリジン(Activateから購入)、塩化アセチル及びヨウ化ナトリウムから出発することによって、中間体20.1に類似して得た。
収率：理論値の99%
27.1 5-ブロモ-2-ヨード-イソニコチノニトリル
Figure 0006651054
5-ブロモ-2-クロロ-イソニコチノニトリル(Apolloから購入)、塩化アセチル及びヨウ化ナトリウムから出発することによって、中間体20.1に類似して得た。
収率：理論値の86%
HPLC(方法3)：保持時間=0.99分
28.1 2-ヨード-イソニコチノニトリル
Figure 0006651054
2-ブロモ-イソニコチノニトリル(Activateから購入)、塩化アセチル及びヨウ化ナトリウムから出発することによって、中間体20.1に類似して得た。
収率：理論値の87%
29.2 2-ヨード-イソニコチンアミド
Figure 0006651054
29.1 2-ヨード-イソニコチノイルクロリド
10mlのジクロロメタンに溶かした2-ヨードイソニコチン酸(Adesisから購入)(0.750g、3.01mmol)の溶液にオキサリルクロリド(0.284ml、3.31mmol)を加える。混合物を室温で18時間撹拌し、そのまま次工程に使用する。
収量：0.80g(理論値の99%)
29.2 2-ヨード-イソニコチンアミド
10mLのジクロロメタン中に2-ヨード-イソニコチノイルクロリド29.1(0.800g、2.99mmol)を含む粗反応溶液にアンモニア溶液(32%水溶液、1.59g、29.9mmol)を添加し、30分間撹拌し、減圧下で濃縮する。
収量：0.49g(理論値の65%)
32.2 5-ブロモ-2-ヨード-4-トリフルオロメチル-ピリジン
Figure 0006651054
32.1 5-ブロモ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン
4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン(Manchesterから購入)及び1-ブロモ-ピロリジン-2,5-ジオンから出発することによって、実施例19.1に類似して得た。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウムの半飽和水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。
収量：1.43g(理論値の96%)
質量分析(ESI-)：m/z=240, 242 [M+H]+
32.2 5-ブロモ-2-ヨード-4-トリフルオロメチル-ピリジン
5-ブロモ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン32.1及び亜硝酸tert-ブチルから出発することによって、実施例19.2に類似して得た。
収率：理論値の60%
33.3 6-ヨード-3-トリフルオロメトキシ-ピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
33.1 2-ブロモ-5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-1-イウム-1-オレアート
市販の2-ブロモ-5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン(Manchester)を20mLのジクロロメタンに溶かして0℃に冷却する。トリフルオロ酢酸無水物(2.26mL、16.1mmol)及び過酸化水素(水中35%溶液、0.941mL、10.7mmol)を加えて混合物を18時間撹拌する。反応混合物をゆっくり炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。
収量：1.40g(理論値の100%)
質量分析(ESI-)：m/z=257, 259 [M+H]+
HPLC(方法3)：保持時間=0.728分
33.2 6-ブロモ-(3-トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-カルボニトリル
2-ブロモ-5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-1-イウム-1-オレアート33.1 (1.40g、5.43mmol)を10mLのアセトニトリルに溶かす。トリエチルアミン(1.14mL、8.1mmol)及びトリメチルシリルシアニド(1.46mL、10.8mmol)を加えて混合物を80℃で40時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィーで(シクロヘキサン／酢酸エチル100/0→80/20の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収量：0.80g(理論値の55%)
質量分析(ESI-)：m/z=266, 268 [M+H]+
HPLC(方法3)：保持時間=1.03分
33.3 6-ヨード-3-トリフルオロメトキシ-ピリジン-2-カルボニトリル
6-ブロモ-3-トリフルオロメトキシ-ピリジン-2-カルボニトリル33.2から出発することによって実施例4.1に類似して得、110℃で20時間撹拌した。アンモニア(32%溶液、40mL)を加え、反応を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮する。
収率：理論値の94%
質量分析(ESI-)：m/z=315 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.99分
34.1 2-ヨード-4-トリフルオロメチル-ピリミジン
Figure 0006651054
2-ブロモ-4-トリフルオロメチル-ピリミジン(Activateから購入)及びヨウ化水素酸(57%水溶液)から出発することによって、実施例46.3に類似して得た。混合物をジオキサン(5mL)に溶かし、50℃で3時間撹拌する。次に混合物を酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウムの半飽和水溶液で洗浄する。有機相をチオ硫酸ナトリウムの20%水溶液及び塩化ナトリウムの半飽和水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させて濃縮する。
収率：理論値の96%
HPLC(方法1)：保持時間=0.90分
35.1 2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン
Figure 0006651054
2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(Manchesterから購入)、ヨウ化ナトリウム及びヨウ化水素酸(57%水溶液)から出発することによって、実施例45.3に類似して得た。混合物をジオキサン(30mL)に溶かし、80℃で1時間撹拌し、室温に冷まして酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウムの半飽和水溶液で洗浄する。有機相をチオ硫酸ナトリウムの20%水溶液及び塩化ナトリウムの半飽和水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させて濃縮する。
収率：理論値の100%
36.1 6-ヨード-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(Arkpharmaから購入)、塩化アセチル及びヨウ化ナトリウムから出発することによって、中間体20.1に類似して得た。混合物を50℃で18時間撹拌する。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させて濃縮する。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで(シクロヘキサン／酢酸エチル100/0→90/10の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収率：理論値の66%
質量分析(ESI-)：m/z=299 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.98分
37.3 3-(ジフルオロメチル)-6-ヨードピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
37.1 2-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-1-イウム-1-オレアート
2-ブロモ-5-ジフルオロメチル-ピリジン(Manchesterから購入)から出発することによって、実施例33.1に類似して得た。
収率：理論値の79%
37.2 6-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル
10mLのアセトニトリル中の2-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)ピリジン-1-イウム-1-オレアート37.1(10.0g、44.6mmol)の溶液にトリエチルアミン(9.4ml、67.0mmol)及びトリメチルシリルシアニド(12.0ml、89.3mmol)を加える。混合物を80℃で18時間撹拌し、シリカゲルを加えて溶媒を減圧下で濃縮する。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル100/0→75/25)で精製する。
収量：6.3g(理論値の61%)
37.3 3-(ジフルオロメチル)-6-ヨードピリジン-2-カルボニトリル
6-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル37.2、塩化アセチル及びヨウ化ナトリウムから出発することによって、中間体20.1に類似して得た。混合物を50℃で30分間撹拌する。酢酸エチルを加えて混合物を半濃縮炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウムの20%水溶液及びブラインで洗浄する。有機相を乾燥させて濃縮する。
収率：理論値の95%
質量分析(ESI-)：m/z=280 [M+H]+
38.1 4-クロロ-6-ヨードピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
6-ブロモ-4-クロロピリジン-2-カルボニトリル(Enamineから購入)から出発することによって、実施例4.1に類似して得、110℃で20時間撹拌した。アンモニア(水中32%、40mL)を加えて反応を水で希釈する。水相をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。
収率：理論値の95%
39.1 5-シクロプロピル-2-ヨードピリジン
Figure 0006651054
2-ブロモ-5-シクロプロピルピリジン(Combi-Phosから購入)(500mg、2.52mmol)を5mLのジオキサンに溶かす。ヨウ化銅(I)(96.2mg、0.50mmol)、ヨウ化ナトリウム (946mg、6.31mmol)及びN,N’-ジメチルエチレンジアミン(105mg、1.01mmol)を加えて混合物を130℃で2時間撹拌する。酢酸エチルを加えて混合物を半濃縮炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を希釈し、減圧下で濃縮する。
収量：541mg(理論値の87%)
質量分析(ESI+)：m/z=245 [M+H]+
HPLC(方法2)：保持時間=0.97分
40.2 5-シクロプロピル-2-ヨードピリジン-4-カルボニトリル
Figure 0006651054
40.1 2-クロロ-5-シクロプロピルピリジン-4-カルボニトリル
アルゴン雰囲気下で5-ブロモ-2-クロロピリジン-4-カルボニトリル(Apolloから購入)(100mg、0.46mmol)を2.5mLのテトラヒドロフランに溶かす。1,1`-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(110mg、0.15mmol)及びシクロプロピル亜鉛ブロミド(4.6mL、2.30mmol)を加えて混合物を50℃で18時間撹拌する。反応を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで(石油エーテル／酢酸エチル99/1→62/38の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収量：35mg(理論値の43%)
質量分析(ESI+)：m/z=179 [M+H]+
HPLC(方法2)：保持時間=0.97分
40.2 5-シクロプロピル-2-ヨードピリジン-4-カルボニトリル
2-クロロ-5-シクロプロピルピリジン-4-カルボニトリル40.1、ヨウ化ナトリウム及び塩化アセチルから出発することによって、中間体20.1に類似して得た。混合物を80℃で4時間撹拌する。酢酸エチルを加えて混合物を半濃縮炭酸水素ナトリウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウムの20%水溶液で洗浄し、かつブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をRP-HPLC(モディファイア：ギ酸)で精製する。
収率：理論値の64%
質量分析(ESI-)：m/z=270 [M+H]+
HPLC(方法2)：保持時間=0.999分
41.2 5-シクロプロポキシ-2-ヨードピリジン
Figure 0006651054
41.1 WO2014/114578の99ページ及び101ページに記載どおりに5-シクロプロポキシ-2-クロロピリジンを調製した。
41.2 5-シクロプロポキシ-2-ヨードピリジン
アセトニトリル中で2-クロロ-5-シクロプロポキシピリジン41.1、ヨウ化ナトリウム及び塩化アセチルから出発することによって、中間体20.1に類似して得た。混合物を80℃で2日間撹拌する。酢酸エチルを加えて混合物を半濃縮炭酸水素ナトリウム水溶液、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。残渣をRP-HPLC(モディファイア：ギ酸)で精製する。
収率：理論値の8%
質量分析(ESI-)：m/z=261 [M+H]+
HPLC(方法2)：保持時間=0.99分
42.2 3-シクロプロピル-6-ヨードピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
42.1 6-クロロ-3-シクロプロピルピリジン-2-カルボニトリル
3-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-カルボニトリル(Aldrichから購入)から出発することによって、実施例40.1に類似して得た。
収量：1.44g(理論値の87%)
質量分析(ESI+)：m/z=179 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.98分
42.2 3-シクロプロピル-6-ヨードピリジン-2-カルボニトリル
アセトニトリル中で6-クロロ-3-シクロプロピルピリジン-2-カルボニトリル42.1、ヨウ化ナトリウム及び塩化アセチルから出発することによって、中間体20.1に類似して得た。混合物を80℃で2日間撹拌する。酢酸エチルを加えて混合物を半濃縮炭酸水素ナトリウム水溶液、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーで(シクロヘキサン／酢酸エチル94/6→84/16の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収率：理論値の29%
質量分析(ESI-)：m/z=270 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.99分
43.3 2-シクロプロピル-6-ヨードピリジン-3-カルボニトリル
Figure 0006651054
43.1 US2016/0075704のパラグラフ287〜289に記載どおりに6-クロロ-2-ヨードピリジン-3-カルボニトリルを調製した。
43.2 6-クロロ-2-シクロプロピルピリジン-3-カルボニトリル
6-クロロ-2-ヨードピリジン-3-カルボニトリル43.1から出発することによって、実施例40.1に類似して得た。
収量：926mg(理論値の69%)
質量分析(ESI+)：m/z=179 [M+H]+
HPLC(方法2)：保持時間=1.04分
43.3 2-シクロプロピル-6-ヨードピリジン-3-カルボニトリル
アセトニトリル中で6-クロロ-2-シクロプロピルピリジン-3-カルボニトリル43.2、ヨウ化ナトリウム及び塩化アセチルから出発することによって、中間体20.1に類似して得た。混合物を80℃で2日間撹拌する。酢酸エチルを加えて混合物を半濃縮炭酸水素ナトリウム水溶液、10%チオ硫酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーで(石油エーテル／ジクロロメタン92/8→53/47の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収量：118mg(理論値の9%)
質量分析(ESI-)：m/z=270 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=1.06分
44.1 2-ヨード-5-メチルスルファニル-ピリジン
Figure 0006651054
2-ブロモ-5-(メチルチオ)ピリジン(Chembridgeから購入)から出発することによって、実施例4.1に類似して得た。反応混合物を110℃で20時間撹拌する。アンモニア(32%溶液、40mL)を加え、反応を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。
収率：理論値の97%
質量分析(ESI-)：m/z=252 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.93分
45.2 (E)-N'-(5-シアノ-2-ヨードピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルメタンイミドアミド
Figure 0006651054
45.1 4-アミノ-2-ヨードピリミジン-5-カルボニトリル
4-アミノ-2-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(Alfaから)(0.80g、5.18mmol)を8mLのアセトニトリルに溶かす。ヨードトリメチルシラン(0.7mL、5.18mmol)を加えて混合物を80℃で4時間撹拌する。酢酸エチルを加えて混合物を濃縮炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。
収量：1.0g(理論値の81%)
質量分析(ESI+)：m/z=247 [M+H]+
45.2 (E)-N'-(5-シアノ-2-ヨードピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルメタンイミドアミド
4-アミノ-2-ヨードピリミジン-5-カルボニトリル45.1から出発することによって、実施例164.1に類似して得た。混合物を2時間撹拌する。酢酸エチルを加えて混合物を半濃縮炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。
収量：490mg(理論値の80%)
46.3 2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン
Figure 0006651054
46.1 2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン
2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(Toschから)(40.0g、184mmol)を300mLのテトラヒドロフランに溶かして混合物を0℃に冷却する。アンモニア(水中32%；30.0mL、496mmol)を滴加して混合物を室温で18時間撹拌する。酢酸エチルを加えて反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を減圧下で濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィーで(シクロヘキサン／酢酸エチル100/0→50/50の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収量：17.6g(理論値の48%)
質量分析(ESI+)：m/z=198 [M+H]+
HPLC(方法4)：保持時間=0.69分
46.2 4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン
2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン及びアンモニアを用いて副生物として得た。
収量：18.6g(理論値の48%)
質量分析(ESI+)：m/z=198 [M+H]+
HPLC(方法4)：保持時間=0.81分
46.3 2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン
2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン46.1(3.00g、15.2mmol)及びヨウ化ナトリウム(6.83g、45.6mmol)を30mLのジオキサンに懸濁させる。ヨウ化水素酸(57%水溶液；1.76mL、15.2mmol)を加えて混合物を50℃で30分間撹拌する。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、沈殿物を濾過で収集する。固体をシリカゲル上クロマトグラフィーで(シクロヘキサン／酢酸エチル100/0→80/20の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収量：1.90g(理論値の43%)
質量分析(ESI-)：m/z=290 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.75分
50.1 4-クロロ-2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン
4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン46.2(5.00g、25.31mmol)を5mLのアセトニトリルに溶かす。ジヨードメタン(20.0mL、248.3mmol)及び亜硝酸tert-ブチル(6.02mL、50.62mmol)を加えて混合物を70℃で2時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かして10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィーで(シクロヘキサン／酢酸エチル100/0→80/20の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収量：3.74g(理論値の48%)
質量分析(ESI+)：m/z=308 [M+H]+
HPLC(方法4)：保持時間=0.98分
47.1 3-クロロ-6-ヨードピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
アセトニトリル中で6-ブロモ-3-クロロ-2-シアノピリジン(Matrixから)、ヨウ化ナトリウム及び塩化アセチルから出発することによって中間体20.1に類似して得た。50℃で18時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウムの半飽和水溶液で洗浄した。有機相をチオ硫酸ナトリウムの20%水溶液及び塩化ナトリウムの半飽和水溶液で抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をRP-HPLC(モディファイア：トリフルオロ酢酸)で精製する。
収率：理論値の45%
質量分析(ESI-)：m/z=265 [M+H]+
HPLC(方法2)：保持時間=0.98分
48.3 6-ヨード-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
48.2 US2008/275057のページ81に記載どおりに6-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリルを調製した。
48.3 6-ヨード-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル
6-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル48.2、塩化アセチル及びヨウ化ナトリウムから出発することによって中間体20.1に類似して得た。混合物を50℃で3日間撹拌する。ジエチルエーテルエーテルを加えて混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。
収率：理論値の59%
質量分析(ESI-)：m/z=299 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.97分
51.1 2-ヨードピリミジン-4-カルボニトリル
Figure 0006651054
2-クロロピリミジン-4-カルボニトリル(Activateから)、ヨウ化ナトリウム及びヨウ化水素酸(57%水溶液)から出発することによって、実施例46.3に類似して得た。混合物をジオキサン(15mL)に溶かし、100℃で1.5時間撹拌する。混合物を室温に冷まし、酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウムの半飽和水溶液で洗浄する。有機相をチオ硫酸ナトリウムの20%水溶液及び塩化ナトリウムの半飽和水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで(シクロヘキサン／酢酸エチル100/0→80/20の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収率：理論値の72%
質量分析(ESI-)：m/z=231 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.58分
Figure 0006651054
実施例1
6-(5-メトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
1.1 (5-メトキシピリジン-2-イル)マグネシウムクロリド
市販(Activateから)の2-ヨード-5-メトキシピリジン(0.50g、2.13mmol)を3.0mLのテトラヒドロフランに溶かして混合物を-40℃に冷却する。イソプロピル-マグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液、1.64mL、2.13mmol)を-40℃で加えて混合物を30分間撹拌する。粗製混合物を-40℃で維持し、次工程に直接使用する。
最終工程(実施例1)
(5-メトキシピリジン-2-イル)マグネシウムクロリド1.1(350mg、2.08mmol)に-40℃でシアン化銅(I)・ジ(リチウムクロリド)錯体(テトラヒドロフラン中1mol/L、0.18mL、0.18mmol)を加えて反応混合物を-40℃で5分間撹拌する。1.0mLのテトラヒドロフラン中の6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンC(110mg、0.44mmol)をゆっくり加えて混合物を-40℃で撹拌する。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収量：38mg(理論値の32%)
質量分析(ESI+)：m/z=272 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.80分
実施例2
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-5-トリフルオロメチル-イソニコチノニトリル
Figure 0006651054
2.2 4-シアノ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド
-62℃で2-ヨード-5-(トリフルオロ(trifuoro)メチル)ピリジン-4-カルボニトリル2.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例2)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを-65℃で[4-シアノ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド2.2と反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールでクエンチする。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンと水に分配する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。残渣をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の4%
質量分析(ESI+)：m/z=335 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.87分
実施例3
6-(6-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
3.1 (6-クロロ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド
-45℃で2-クロロ-6-ヨード-ピリジン(Anichemから)及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(テトラヒドロフラン中1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例3)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(6-クロロ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド3.1と-45℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の33%
質量分析(ESI+)：m/z=276 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.86分
実施例4
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
4.2 (5-シアノ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド
-60℃で6-ヨード-ニコチノニトリル4.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例4)
-65℃で6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(5-シアノ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド4.2と反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル0%→65%)で精製する。生成物を酢酸エチルから再結晶させる。
収率：理論値の20%
質量分析(ESI+)：m/z=267 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.73分
実施例5
6-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
5.1 (5-ブロモ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド
-60℃で5-ブロモ-2-ヨードピリジン(ABCRから)及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例5)
-65℃で6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(5-ブロモ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド5.1と反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の54%
質量分析(ESI+)：m/z=320, 322 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.84分
実施例6
5-メチル-6-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6.2 [5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド
-60℃で2-ヨード-5-トリフルオロメチル-ピリジン6.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例6)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンC及び[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド6.2から出発することによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の49%
質量分析(ESI+)：m/z=310 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.88分
実施例7
6-(6-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
7.1 (6-ブロモ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド
-60℃で2,6-ジブロモ-ピリジン(Aldrichから)及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例7)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(6-ブロモ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド7.1と-25℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：トリフルオロ酢酸)で精製する。
収率：理論値の49%
質量分析(ESI+)：m/z=320, 322 [M+H]+
HPLC(方法3)：保持時間=0.87分
実施例8
6-(5-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
8.1 (5-クロロ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド
-60℃で5-クロロ-2-ヨード-ピリジン(Activateから)及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例8)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを-25℃で(5-クロロ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド8.1と反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の59%
質量分析(ESI+)：m/z=276 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.62分
実施例9
6-(5-ジフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
9.2 [5-(ジフルオロメチル)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド
-60℃で5-ジフルオロメチル-2-ヨード-ピリジン9.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例9)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを[5-(ジフルオロメチル)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド9.2と-25℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の40%
質量分析(ESI+)：m/z=292 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.78分
実施例10
[6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル
Figure 0006651054
10.3 [5-(2-メトキシ-2-オキソ-エチル)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド
-60℃で(6-ヨード-ピリジン-3-イル)酢酸メチルエステル10.2及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例10)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを[5-(2-メトキシ-2-オキソ-エチル)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド10.3と-25℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC (モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の28%
質量分析(ESI+)：m/z=314 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.76分
実施例11
6-[5-(1,1-ジフルオロ-エチル)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
11.2 [5-(1,1-ジフルオロエチル)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド
-60℃で5-(1,1-ジフルオロ-エチル)-2-ヨード-ピリジン11.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例11)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを[5-(1,1-ジフルオロエチル)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド11.2と-25℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の44%
質量分析(ESI+)：m/z=306 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.85分
実施例12
6-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
12.2 (5-フルオロ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド
-60℃で5-フルオロ-2-ヨード-ピリジン12.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例12)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(5-フルオロ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド12.2と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の19%
質量分析(ESI+)：m/z=260 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.76分
実施例13
6-(6-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
13.2 (6-フルオロ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド
-60℃で2-フルオロ-6-ヨード-ピリジン13.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例13)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(6-フルオロ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド13.2と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の8%
質量分析(ESI+)：m/z=260 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.78分
実施例14
6-(5-ジフルオロメトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
14.3 [5-(ジフルオロメトキシ)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド
-45℃で5-ジフルオロメトキシ-2-ヨード-ピリジン14.2及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例14)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを[5-(ジフルオロメトキシ)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド14.3と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：トリフルオロ酢酸)で精製する。
収率：理論値の7%
質量分析(ESI+)：m/z=308 [M+H]+
HPLC(方法2)：保持時間=0.76分
実施例15
6-(6-ブロモ-5-ジフルオロメトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
15.3 [6-ブロモ-5-(ジフルオロメトキシ)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド
-65℃で2-ブロモ-3-ジフルオロメトキシ-6-ヨード-ピリジン15.2及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例15)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを[6-ブロモ-5-(ジフルオロメトキシ)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド15.3と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の74%
質量分析(ESI+)：m/z=386, 388 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.91分
実施例16
5-メチル-6-(6-メチルスルファニル-ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
16.2 (6-メチルスルファニル-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド
-60℃で2-ヨード-6-メチルスルファニル-ピリジン16.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例16)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(6-メチルスルファニル-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド16.2と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル100/0→20/80)で精製する。
収率：理論値の29%
質量分析(ESI+)：m/z=288 [M+H]+
HPLC(方法3)：保持時間=0.90分
実施例17
5-メチル-6-(5-トリフルオロメトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
17.1 [5-(トリフルオロメトキシ)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド
-55℃で5-ジフルオロメトキシ-2-ヨード-ピリジン(GainBiotechから)及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例17)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ [3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを[5-(トリフルオロメトキシ)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド17.1と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールで希釈する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンと水に分配する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。残渣をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の26%
質量分析(ESI+)：m/z=326 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.89分
実施例18
6-(2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
18.1 (2,3-ジヒドロ-)[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-マグネシウムクロリド
-50℃で6-ヨード-2,3ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン(Adesisから)及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例18)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンC及び(2,3-ジヒドロ-)[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-マグネシウムクロリド18.1から出発することによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル38/62→0/100)で精製する。残渣をメタノールに溶かし、減圧下で濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の30%
質量分析(ESI+)：m/z=300 [M+H]+
HPLC(方法10)：保持時間=0.63分
実施例19
6-(5-ブロム(Brom)32.2-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
19.3 (5-ブロモ-6-クロロ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド
-65℃で3-ブロモ-2-クロロ-6-ヨード-ピリジン19.2及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例19)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(5-ブロモ-6-クロロ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド19.3と-55℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の10%
質量分析(ESI+)：m/z=354, 356 [M+H]+
HPLC(方法4)：保持時間=0.90分
実施例20
6-(4-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
20.2 [4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド
-55℃で4-クロロ-2-ヨード-5-トリフルオロメチル-ピリジン20.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例20)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド20.2と-55℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の24%
質量分析(ESI+)：m/z=344 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.95分
実施例21
6-(5,6-ジブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
21.3 (5,6-ジブロモ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド
-65℃で2,3-ジブロモ-6-ヨード-ピリジン21.2及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例21)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(5,6-ジブロモ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド21.3と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル100/0→50/50)で精製する。
収率：理論値の8%
質量分析(ESI+)：m/z=397, 399, 401 [M+H]+
HPLC(方法4)：保持時間=0.91分
実施例22
6-(5-ブロム(Brom)32.2-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
22.3 (5-ブロモ-6-フルオロ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド
-65℃で3-ブロモ-2-フルオロ-6-ヨード-ピリジン22.2及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例22)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(5-ブロモ-6-フルオロ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド22.3と-70℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル100/0→50/50)で精製する。
収率：理論値の69%
質量分析(ESI+)：m/z=338, 340 [M+H]+
HPLC(方法4)：保持時間=0.84分
実施例23
6-(5-ブロム(Brom)32.2-ジフルオロメトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
23.4 [5-ブロモ-6-(ジフルオロメトキシ)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド
-65℃で3-ブロモ-2-ジフルオロメトキシ-6-ヨード-ピリジン23.3及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例23)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを[5-ブロモ-6-(ジフルオロメトキシ)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド23.4と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC (モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の76%
質量分析(ESI+)：m/z=386, 388 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.97分
実施例24
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-クロロ-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
24.4 (6-クロロ-5-シアノ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド
-65℃で2-クロロ-6-ヨード-ニコチノニトリル24.3及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例24)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(6-クロロ-5-シアノ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド24.4と-70℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル100/0→50/50)で精製する。
収率：理論値の84%
質量分析(ESI+)：m/z=301 [M+H]+
HPLC(方法4)：保持時間=0.79分
実施例25
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
25.4 (6-シアノ-5-フルオロ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド
-65℃で3-フルオロ-6-ヨード-ピリジン-2-カルボニトリル25.3及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例25)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(6-シアノ-5-フルオロ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド25.4と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル100/0→50/50)で精製する。
収率：理論値の75%
質量分析(ESI+)：m/z=285 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.83分
実施例26
5-メチル-6-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
26.2 [4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド
-55℃で2-ヨード-4-トリフルオロメチル-ピリジン26.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例26)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド26.2と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の50%
質量分析(ESI+)：m/z=310 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.89分
実施例27
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-5-ブロモ-イソニコチノニトリル
Figure 0006651054
27.2 (5-ブロモ-4-シアノ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド
-65℃で5-ブロモ-2-ヨード-イソニコチノニトリル27.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例27)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(5-ブロモ-4-シアノ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド27.2と-60℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の4%
質量分析(ESI+)：m/z=344, 346 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.84分
実施例28
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-イソニコチノニトリル
Figure 0006651054
28.2 (4-シアノ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド
-65℃で2-ヨード-イソニコチノニトリル28.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例28)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(4-シアノ-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド28.2と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収量：46mg(理論値の34%)
質量分析(ESI+)：m/z=267 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.74分
実施例29
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-イソニコチンアミド
Figure 0006651054
29.3 (4-カルバモイル-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド
-70℃で2-ヨード-イソニコチンアミド29.2及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例29)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(4-カルバモイル-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド29.3と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の48%
質量分析(ESI+)：m/z=285 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.62分
実施例30
6-(5-クロロ-ピリミジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
30.1 (5-クロロピリミジン-2-イル)-マグネシウムクロリド
-65℃で5-クロロ-2-ヨード-ピリミジン(Activateから)及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例30)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(5-クロロピリミジン-2-イル)-マグネシウムクロリド30.1と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の32%
質量分析(ESI+)：m/z=277 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.79分
実施例31
6-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
31.1 (5-ブロモピリミジン-2-イル)-マグネシウムクロリド
-45℃で5-ブロモ-2-ヨード-ピリミジン(Aldrichから)及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例31)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(5-ブロモピリミジン-2-イル)-マグネシウムクロリド31.1と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。
HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：トリフルオロ酢酸)で精製する。
収量：0.03g(理論値の14%)
質量分析(ESI+)：m/z=320, 322 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.82分
実施例32
6-(5-ブロモ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
32.3 [5-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド
-65℃で5-ブロモ-2-ヨード-4-トリフルオロメチル-ピリジン32.2及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例32)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを[5-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド32.3と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC (モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の23%
質量分析(ESI+)：m/z=387, 389 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.98分
実施例33
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-トリフルオロメトキシ-ピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
33.4 [6-シアノ-5-(トリフルオロメトキシ)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド
-70℃で6-ヨード-3-トリフルオロメトキシ-ピリジン-2-カルボニトリル33.3及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例33)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを[6-シアノ-5-(トリフルオロメトキシ)-2-ピリジル]-マグネシウムクロリド33.4と-70℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル0%→40%)で精製する。
収率：理論値の62%
質量分析(ESI+)：m/z=351 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.91分
実施例34
5-メチル-6-(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルメチル)-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
34.2 [4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-マグネシウムクロリド
-55℃で2-ヨード-4-トリフルオロメチル-ピリミジン34.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例34)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを[4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-マグネシウムクロリド34.2と-70℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル0%→50%)で精製する。
収率：理論値の35%
質量分析(ESI+)：m/z=311 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.81分
実施例35
5-メチル-6-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-アミン
Figure 0006651054
35.2 2-(クロロマグネシオ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン
-65℃で2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン35.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例35)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを2-(クロロマグネシオ)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン35.2と-70℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィーで(シクロヘキサン／酢酸エチル100/0→50/50の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収率：理論値の9%
質量分析(ESI+)：m/z=311 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.83分
実施例36
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
36.2 6-(クロロマグネシオ)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル
-70℃で6-ヨード-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル36.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例36)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを6-(クロロマグネシオ)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル36.2と-70℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィーで(シクロヘキサン／酢酸エチル100/0→50/50の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収率：理論値の48%
質量分析(ESI+)：m/z=335 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.90分
実施例37
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
37.4 6-(クロロマグネシオ)-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル
-70℃で3-(ジフルオロメチル)-6-ヨードピリジン-2-カルボニトリル37.3及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例37)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCと6-(クロロマグネシオ)-3-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル37.4を-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィーで(シクロヘキサン／酢酸エチル100/0→50/50の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収率：理論値の32%
質量分析(ESI+)：m/z=317 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.86分
実施例38
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-4-クロロピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
38.2 4-クロロ-6-(クロロマグネシオ)ピリジン-2-カルボニトリル
-70℃で4-クロロ-6-ヨードピリジン-2-カルボニトリル38.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例38)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを4-クロロ-6-(クロロマグネシオ)ピリジン-2-カルボニトリル38.2と-70℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィーで(シクロヘキサン／酢酸エチル100/0→50/50の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収率：理論値の26%
質量分析(ESI+)：m/z=301 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.84分
実施例39
6-[(5-シクロプロピルピリジン-2-イル)メチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-アミン
Figure 0006651054
39.2 2-(クロロマグネシオ)-5-シクロプロピルピリジン
-70℃で5-シクロプロピル-2-ヨードピリジン39.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例39)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCと2-(クロロマグネシオ)-5-シクロプロピルピリジン39.2を-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。
HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の18%
質量分析(ESI+)：m/z=282 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.89分
実施例40
6-[(5-シクロプロピルピリジン-2-イル)メチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-アミン
Figure 0006651054
40.3 2-(クロロマグネシオ)-5-シクロプロピルピリジン-4-カルボニトリル
-70℃で5-シクロプロピル-2-ヨードピリジン-4-カルボニトリル40.2及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例40)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを2-(クロロマグネシオ)-5-シクロプロピルピリジン-4-カルボニトリル40.3と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで(ジクロロメタン／メタノール99/1→86/14の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収率：理論値の5%
質量分析(ESI+)：m/z=307 [M+H]+
HPLC(方法2)：保持時間=0.76分
実施例41
6-[(5-シクロプロポキシピリジン-2-イル)メチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-アミン
Figure 0006651054
41.3 2-(クロロマグネシオ)-5-シクロプロポキシピリジン
-70℃で5-シクロプロポキシ-2-ヨードピリジン41.2及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例41)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを2-(クロロマグネシオ)-5-シクロプロポキシピリジン41.3と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィーで(石油エーテル／酢酸エチル88/12→0/100の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収率：理論値の3%
質量分析(ESI+)：m/z=298 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.88分
実施例42
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-シクロプロピルピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
42.3 6-(クロロマグネシオ)-3-シクロプロピルピリジン-2-カルボニトリル
-70℃で3-シクロプロピル-6-ヨードピリジン-2-カルボニトリル42.2及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例42)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCと6-(クロロマグネシオ)-3-シクロプロピルピリジン-2-カルボニトリル42.3を-75℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィーで(ジクロロメタン／メタノール88/12→0/100の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収率：理論値の38%
質量分析(ESI+)：m/z=307 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.90分
実施例43
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-シクロプロピルピリジン-3-カルボニトリル
Figure 0006651054
43.4 6-(クロロマグネシオ)-2-シクロプロピルピリジン-3-カルボニトリル
-70℃で2-シクロプロピル-6-ヨードピリジン-3-カルボニトリル43.3及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例43)
6-(ブロモメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-アミン臭化水素酸塩Dを6-(クロロマグネシオ)-2-シクロプロピルピリジン-3-カルボニトリル 43.4と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液に分配する。相を分け、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：トリフルオロ酢酸)で精製する。
収率：理論値の9%
質量分析(ESI+)：m/z=307 [M+H]+
HPLC(方法2)：保持時間=0.81分
実施例44
5-メチル-6-(5-メチルスルファニル-ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
44.2 (5-メチルスルファニル-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド
-60℃で2-ヨード-5-メチルスルファニル-ピリジン44.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
最終工程(実施例44)
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCと(5-メチルスルファニル-2-ピリジル)-マグネシウムクロリド44.2を-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル 0%→80%)で精製する。
収率：理論値の11%
質量分析(ESI+)：m/z=288 [M+H]+
HPLC(方法3)：保持時間=0.80分
実施例45
4-アミノ-2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)ピリミジン-5-カルボニトリル
Figure 0006651054
45.3 (E)-N'-[2-(クロロマグネシオ)-5-シアノピリミジン-4-イル]-N,N-ジメチルメタンイミドアミド
-70℃で(E)-N'-(5-シアノ-2-ヨードピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルメタンイミドアミド45.2及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例1.1に類似して得た。
45.4 (E)-N'-[2-({7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}メチル)-5-シアノピリミジン-4-イル]-N,N-ジメチルメタンイミドアミド
6-クロロメチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンCを(E)-N'-[2-(クロロマグネシオ)-5-シアノピリミジン-4-イル]-N,N-ジメチルメタンイミドアミド45.3と-65℃で反応させることによって、実施例1に類似して得た。HPLC-MSが完全な変換を観測したら、反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の13%
質量分析(ESI+)：m/z=338 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.81分
最終工程(実施例45)
(E)-N'-[2-({7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}メチル)-5-シアノピリミジン-4-イル]-N,N-ジメチルメタンイミドアミド45.4 (20.0mg、0.06mmol)及び0.2mLのHCl(32%水溶液)を2.0mLのメタノールに溶かして混合物を10分間撹拌する。混合物をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収量：5.9mg(理論値の35%)
質量分析(ESI+)：m/z=283 [M+H]+
Figure 0006651054
実施例46
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン
Figure 0006651054
溶液#1：2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-アミン46.3(2.00g、6.93mmol)を30mLのテトラヒドロフランに溶かして混合物を-60℃に冷却する。イソプロピルマグネシウムクロリド・リチウム錯体(1.3M溶液、11.15mL、14.49mmol)を滴加し、混合物を20分間撹拌する。
溶液#2：7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチルアセタートE(1.40g、6.30mmol)を20mLのテトラヒドロフランに溶かして-70℃に冷却する。シアン化銅・塩化リチウム錯体(1M溶液、6.62mL、6.62mmol)を加える。
アルゴン雰囲気下で、46.4を含有する溶液#1をカニューレによって溶液#2に内部温度を-60℃未満に維持しながらゆっくり加える。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1M溶液、6.30mL、6.30mmol)を-60℃でゆっくり加えて混合物を-30℃まで温める。混合物を4M塩酸で酸性にし、塩化アンモニウム飽和水溶液／アンモニア(9/1 v/v溶液)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーで(シクロヘキサン／酢酸エチル100/0→40/60の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収量：736mg(理論値の36%)
質量分析(ESI+)：m/z=326 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.80分
実施例47
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-クロロピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
47.2 3-クロロ-6-(クロロマグネシオ)ピリジン-2-カルボニトリル
-70℃で3-クロロ-6-ヨードピリジン-2-カルボニトリル47.1及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例46に類似して得た。
最終工程(実施例47)
3-クロロ-6-(クロロマグネシオ)ピリジン-2-カルボニトリル47.2及び7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチルアセタートEから出発することによって、実施例46に類似して得た。混合物をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで(シクロヘキサン／酢酸エチル100/0→20/80の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収率：理論値の49%
質量分析(ESI+)：m/z=301 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.85分
実施例48
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
48.4 6-(クロロマグネシオ)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル
-70℃で6-ヨード-(3-トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル48.3及びイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド錯体(1.3M溶液)から出発することによって、実施例46に類似して得た。
最終工程(実施例48)
6-(クロロマグネシオ)-3-(トリフルオロメチル)-ピリジン-2-カルボニトリル48.4及び7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-6-イルメチルアセタートEから出発することによって、実施例46に類似して得た。混合物をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで(シクロヘキサン／酢酸エチル100/0→20/80の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収率：理論値の73%
質量分析(ESI+)：m/z=335 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.91分
実施例49
1-[6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル]-2-メチル-プロパン-1-オン
Figure 0006651054
実施例48に類似して、1.5当量のグリニャール試薬を使用し、かつリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを反応混合物に添加しないで、実施例48とは別に得た。混合物をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の20%
質量分析(ESI+)：m/z=380 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.93分
実施例50
6-[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]メチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-アミン
Figure 0006651054
実施例46に類似して、4-クロロ-2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン50.1及び7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチルアセタートEから出発することによって得た。混合物をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の6%
質量分析(ESI+)：m/z=345 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.94分
実施例51
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)ピリミジン-4-カルボニトリル
Figure 0006651054
実施例46に類似して、2-ヨードピリミジン-4-カルボニトリル51.1及び7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチルアセタートEから出発することによって得た。混合物をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで(シクロヘキサン／酢酸エチル100/0→20/80の溶媒グラジエントを用いて)精製する。
収率：理論値の10%
質量分析(ESI+)：m/z=268 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.73分
Figure 0006651054
実施例52
5-メチル-6-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
52.1 4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ブタン-2-オン
25mLのメタノール中の市販(Frontier)の2-(クロロメチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.00g、5.11mmol)、アセチルアセトン(0.53mL、5.11mmol)及び炭酸カリウム(710mg、5.11mmol)の混合物を80℃で18時間撹拌する。水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル100/0→85/15)で精製する。
質量分析(ESI+)：m/z=192 [M+H]+
HPLC(方法3)：保持時間=0.94分
最終工程(実施例52)
窒素雰囲気下で市販の4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボニトリル(ABCR)(45.0mg、0.41mmol)及び4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ブタン-2-オン52.1(88.79mg、0.41mmol)を2.0mLのトルエンに溶かす。塩化スズ(IV) (0.10mL、0.82mmol)を加えて混合物を室温で30分間撹拌する。混合物を110℃で18時間撹拌する。固体を濾過し、RP-HPLC(モディファイア：トリフルオロ酢酸)で精製する。
収量：6mg(理論値の5%)
質量分析(ESI+)：m/z=310 [M+H]+
HPLC(方法2)：保持時間=0.82分
実施例53
5-メチル-6-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
53.1 4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ブタン-2-オン
市販(BroadPharma)の2-(クロロメチル)-6-(メチル)ピリジン及びアセチルアセトンから出発することによって中間体52.1に類似して得た。混合物をRP-HPLC(モディファイア：NH4OH)で精製する。
質量分析(ESI+)：m/z=164 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.73分
最終工程(実施例53)
実施例52に類似して、市販の4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボニトリル(ABCR)及び4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ブタン-2-オン53.1から出発することによって得た。混合物を還流させながら1時間撹拌する。沈殿物を濾過により収集し、1M水酸化ナトリウム溶液に懸濁させる。懸濁液を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をRP-HPLC(モディファイア：NH4OH)で精製する。
収率：理論値の4%
質量分析(ESI+)：m/z=256 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.82分
実施例54
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド
Figure 0006651054
54.1 6-(3-オキソ-ブチル)-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル
市販(Activate)の6-ブロモメチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル及びアセチルアセトンから出発することによって中間体52.1に類似して得た。
収率：理論値の32%
質量分析(ESI+)：m/z=208 [M]+
HPLC(方法3)：保持時間=0.74分
54.2 6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-ピリジン-2-カルボン酸
市販の4-アミノ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボニトリル(ABCR)(303mg、2.76mmol)及び6-(3-オキソ-ブチル)-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル54.1 (571mg、2.76mmol)を20mLのトルエンに溶かす。塩化スズ(IV)(0.65mL、5.51mmol)を加えて混合物を室温で30分間撹拌してから19時間還流させる。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールに取る。水酸化ナトリウム水溶液を加えてスズ塩を濾過する。濾液をRP-HPLC(モディファイア：トリフルオロ酢酸)で精製する。
収量：170mg(理論値の22%)
質量分析(ESI+)：m/z=286 [M+H]+
HPLC(方法3)：保持時間=0.61分
最終工程(実施例54)
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-ピリジン-2-カルボン酸54.2(50.0mg、0.18mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(73.3mg、0.19mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(70μL、0.39mmol)を0.5mLのN,N-ジメチルホルムアミド中で室温にて15分間撹拌する。メチルアミン(テトラヒドロフラン中2M溶液；0.18mL、0.35mmol)を加えて混合物を室温で18時間撹拌する。混合物をメタノールで希釈し、トリフルオロ酢酸で酸性にし、RP-HPLC(モディファイア：トリフルオロ酢酸)で精製する。RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)による別の精製後に生成物を得る。
収量：21mg(理論値の40%)
質量分析(ESI+)：m/z=299 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.73分
実施例55
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-ピリジン-2-カルボン酸ジメチルアミド
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-ピリジン-2-カルボン酸54.2及びジメチルアミン(テトラヒドロフラン中2M溶液)から出発することによって得た。
収量：5.5mg(理論値の10%)
質量分析(ESI+)：m/z=313 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.72分
最終工程(実施例56)
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-ピリジン-2-カルボン酸アミド
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-ピリジン-2-カルボン酸54.2(320mg、1.1mmol)を5mLのN,N-ジメチルホルムアミド及びN,N’-カルボニルジイミダゾール(190mg、1.2mmol)に取る。混合物を室温で2時間撹拌する。混合物を0℃に冷却した後アンモニア(32%水溶液、1.9mL)を加える。混合物を室温で18時間撹拌する。混合物をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収量：130mg(理論値の41%)
質量分析(ESI+)：m/z=285 [M+H]+
HPLC(方法3)：保持時間=0.63分
Figure 0006651054
実施例57
6-(6-フラン-2-イル-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(6-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例3)(50.0mg、0.18mmol)、2-フランボロン酸(30.4mg、0.27mmol)、炭酸カリウム(2M水溶液、200μL、0.40mmol)及び1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(35.5mg、54.4μmol)を2.0mLのジオキサンに溶かす。混合物を100℃で1時間撹拌する。混合物をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収量：8mg(理論値の14%)
質量分析(ESI+)：m/z=308 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.92分
実施例58
5-メチル-6-[(ピリジン-2-イル)メチル]-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-アミン
Figure 0006651054
実施例57の合成時に副生物として得た。混合物をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収量：16mg(理論値の37%)
質量分析(ESI+)：m/z=242 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.72分
実施例59
5-メチル-6-[6-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-ピリジン-2-イルメチル]-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(6-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例3)及び(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)ボロン酸ピナコールエステルから出発することによって得た。混合物をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収量：15mg(理論値の25%)
質量分析(ESI+)：m/z=322 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.76分
実施例60
6-[6-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(6-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例3)及び3,5-ジメチル-4-イソオキサゾールボロン酸から出発することによって得た。混合物をシリカゲル上で濾過し、RP-HPLC(モディファイア：トリフルオロ酢酸)で精製する。
収量：28mg(理論値の47%)
質量分析(ESI+)：m/z=337 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.87分
実施例61
5-メチル-6-[6-(1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリジン-2-イルメチル]-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(6-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例3)及び1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-4-ボロン酸から出発することによって得た。混合物を濾過し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収量：14mg(理論値の39%)
質量分析(ESI+)：m/z=390 [M+H]+
HPLC(方法3)：保持時間=0.91分
実施例62
5-メチル-6-[6-(3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリジン-2-イルメチル]-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(6-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例3)及び3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルから出発することによって得た。混合物をメタノールでクエンチし、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収量：61mg(理論値の90%)
質量分析(ESI+)：m/z=376 [M+H]+
HPLC(方法3)：保持時間=0.86分
Figure 0006651054
実施例63
2-[6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-ピリジン-2-イル]-2-メチル-プロピオニトリル
Figure 0006651054
6-(6-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例3)(50.00mg、0.181mmol)、イソブチロニトリル (0.100mg、1.447mmol)及びナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF中1M溶液(0.500ml、0.50mmol)を1.0mLのテトラヒドロフランに溶かす。混合物をマイクロ波内で100℃にて15分間撹拌する。混合物をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収量：21mg(理論値の37%)
質量分析(ESI-)：m/z=309 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.88分
実施例64
1-[6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-ピリジン-2-イル]-シクロペンタンカルボニトリル
Figure 0006651054
実施例63に類似して、6-(6-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例3)及びシクロペンタンカルボニトリルから出発することによって得た。
収率：理論値の34%
質量分析(ESI-)：m/z=335 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.93分
Figure 0006651054
65.1 6-[5-ブロモ-6-(2,4-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
6-(5-ブロモ-6-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例22)及び2,4-ジメトキシ-ベンジルアミンから出発し、フッ化カリウムの代わりにジイソプロピルエチルアミンを用いることによって得た。120℃で18時間撹拌し、RP-HPLC(モディファイア：トリフルオロ酢酸)で精製した。
収量：0.15g(理論値の58%)
質量分析(ESI+)：m/z=484, 486 [M+H]+
HPLC(方法4)：保持時間=1.07分
65.2 6-(6-アミノ-5-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
10mLのジクロロメタン中の6-[5-ブロモ-6-(2,4-ジメトキシ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]-オキサジアゾロ-[3,4-b]-ピリジン-7-イルアミン65.1(0.271g、0.558mmol)に2.0mLのトリフルオロ酢酸を加える。混合物を18時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンに分配する。相を分け、水相をジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。
収量：0.20g(理論値の107%)
質量分析(ESI+)：m/z=334, 336 [M+H]+
HPLC(方法4)：保持時間=0.83分
最終工程(実施例65)
6-[6-アミノ-5-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-イル)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(6-アミノ-5-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン65.2及び3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾールから出発することによって得た。混合物をシリカゲル上で濾過し、酢酸エチルで洗浄する。混合物をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収量：15mg(理論値の34%)
質量分析(ESI+)：m/z=363 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.81分
実施例66
6-[6-アミノ-5-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(6-アミノ-5-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン65.2及び3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル及び追加のメタノールから出発することによって得た。混合物をシリカゲル上で濾過し、酢酸エチルで洗浄する。混合物をRP-HPLC(モディファイア：トリフルオロ酢酸)で精製する。
収量：18mg(理論値の43%)
質量分析(ESI+)：m/z=352 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.91分
実施例67
6-(6-アミノ-5-チアゾール-5-イル-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(6-アミノ-5-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン65.2及び5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-チアゾールから出発することによって得た。混合物をシリカゲル上で濾過し、酢酸エチルで洗浄する。混合物をRP-HPLC(モディファイア：トリフルオロ酢酸)で精製する。
収量：12mg(理論値の29%)
質量分析(ESI+)：m/z=340 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.63分
実施例68
6-[6-アミノ-5-(2,4-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(6-アミノ-5-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン65.2及び1,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール及び追加のメタノールから出発することによって得た。混合物をシリカゲル上で濾過し、酢酸エチルで洗浄する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：トリフルオロ酢酸)で精製する。残渣をアセトニトリルで希釈し、トリエチルアミンで塩基性にし、RP-HPLC (モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収量：8mg(理論値の24%)
質量分析(ESI+)：m/z=351 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.82分
実施例69
6-(6-アミノ-5-ピラジン-2-イル-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(6-アミノ-5-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン65.2及びピラジン-2-ボロン酸ピナコールエステル及び追加のメタノールから出発することによって得た。混合物をメタノールで希釈し、シリカゲル上で濾過し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収量：9mg(理論値の22%)
質量分析(ESI+)：m/z=335 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.79分
実施例70
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-ジフルオロメトキシ-ピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
6-(6-ブロモ-5-ジフルオロメトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例15)(45.0mg、0.12mmol)を1.0mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶かす。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(6.48mg、0.01mmol)及びシアン化亜鉛(14.9mg、0.13mmol)を加え、反応混合物の中にアルゴンを通して10分間泡立たせる。(トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(5.35mg、0.01mmol)を加えて反応混合物を120℃で10分間撹拌する。混合物をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収量：25mg(理論値の64%)
質量分析(ESI+)：m/z=333 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.86分
実施例71
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-ブロモ-ピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
6-(5,6-ジブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例21)及びシアン化亜鉛から出発することによって、実施例70に類似して得た。混合物をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の30%
質量分析(ESI+)：m/z=345, 347 [M+H]+
HPLC(方法4)：保持時間=0.80分
実施例72
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-フルオロ-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例22)及びシアン化亜鉛から出発することによって実施例70に類似して得た。混合物をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の89%
質量分析(ESI+)：m/z=285 [M+H]+
HPLC(方法4)：保持時間=0.74分
実施例73
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-ジフルオロメトキシ-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-ジフルオロメトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例23)及びシアン化亜鉛から出発することによって実施例70に類似して得た。混合物をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の7%
質量分析(ESI+)：m/z=333 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.89分
実施例74
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例32)及びシアン化亜鉛から出発することによって実施例70に類似して得た。混合物をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の62%
質量分析(ESI+)：m/z=335 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.89分
実施例75
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-カルボニトリル
Figure 0006651054
6-[4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]メチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-アミン(実施例50)及びシアン化亜鉛から出発することによって実施例70に類似して得た。混合物をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の23%
質量分析(ESI+)：m/z=336 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.87分
実施例76
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)ピリジン-3,4-ジカルボニトリル
Figure 0006651054
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-5-ブロモピリジン-4-カルボニトリル(実施例27)及びシアン化亜鉛から出発することによって実施例70に類似して得た。混合物をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の76%
質量分析(ESI+)：m/z=292 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.78分
Figure 0006651054
実施例77
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)ピリミジン-5-カルボニトリル
Figure 0006651054
6-[(5-ブロモピリミジン-2-イル)メチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-アミン(実施例31)及びシアン化亜鉛から出発することによって実施例70に類似して得た。反応混合物をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の87%
質量分析(ESI+)：m/z=268 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.71分
実施例78
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボニトリル
Figure 0006651054
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)ピリミジン-5-カルボニトリル(実施例77)及びトリフルオロメタンスルフィン酸亜鉛から出発することによって実施例165に類似して得た。混合物をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の13%
質量分析(ESI+)：m/z=336 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.88分
実施例79
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボニトリル
Figure 0006651054
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)ピリミジン-5-カルボニトリル(実施例77)及びジフルオロメタンスルフィン酸亜鉛から出発することによって実施例165に類似して得た。混合物をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の12%
質量分析(ESI+)：m/z=318 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.81分
実施例80
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-4-(オキソラン-3-イル)ピリミジン-5-カルボニトリル
Figure 0006651054
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)ピリミジン-5-カルボニトリル(実施例77)(25.0mg、0.09mmol)を1.5mLの炭酸ジエチルと1.0mLの水の混合物に加える。オキソラン-3-スルフィン酸ナトリウム(44.4mg、0.28mmol)を加えて混合物を氷浴で冷却する。2-メチル-プロパ-2-イル-ヒドロペルオキシド(64.1μL、0.47mmol)をゆっくり加える。混合物を90℃で1時間撹拌する。
収量：8mg(理論値の25%)
質量分析(ESI+)：m/z=338 [M+H]+
HPLC(方法4)：保持時間=0.75分
実施例81
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-4-メチルピリミジン-5-カルボニトリル
Figure 0006651054
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)ピリミジン-5-カルボニトリル(実施例77)及びトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウムから出発することによって、実施例80に類似して副生物として得た。混合物をRP-HPLC(モディファイア：トリフルオロ酢酸)で精製する。
収率：理論値の15%
質量分析(ESI+)：m/z=282 [M+H]+
HPLC(方法4)：保持時間=0.69分
実施例82
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-4-(1,1-ジフルオロエチル)ピリミジン-5-カルボニトリル
Figure 0006651054
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)ピリミジン-5-カルボニトリル(実施例77)及び1,1-ジフルオロエタン-1-スルフィン酸ナトリウムから出発することによって実施例80に類似して得た。
収率：理論値の36%
質量分析(ESI+)：m/z=332 [M+H]+
HPLC(方法4)：保持時間=0.83分
実施例83
6-[5-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]メチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-アミン
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例31)及びトリフルオロメタンスルフィン酸亜鉛から出発することによって実施例80に類似して得た。混合物をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の45%
質量分析(ESI+)：m/z=389, 391 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.96分
実施例84
6-[5-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]メチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-アミン
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例31)及びジフルオロメタンスルフィン酸亜鉛から出発することによって実施例80に類似して得た。混合物をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の29%
質量分析(ESI+)：m/z=371, 373 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.89分
実施例85
6-(6-メタンスルフィニル-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
5-メチル-6-(6-メチルスルファニル-ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例16)(200mg、0.70mmol)を10mLのジクロロメタンに溶かす。3-クロロペルオキシ安息香酸(274.5mg、1.60mmol)を加えて混合物を室温で30分間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収量：75mg(理論値の35%)
質量分析(ESI+)：m/z=304 [M+H]+
HPLC(方法3)：保持時間=0.65分
実施例86
6-(6-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
5-メチル-6-(6-メチルスルファニル-ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例16)及び3-クロロペルオキシ安息香酸から出発することによって実施例85に類似して得た。反応混合物を濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の33%
質量分析(ESI+)：m/z=320 [M+H]+
HPLC(方法3)：保持時間=0.68分
実施例87
6-(5-メタンスルフィニル-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
5-メチル-6-(5-メチルスルファニル-ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例44)及び3-クロロペルオキシ安息香酸から出発することによって実施例85に類似して得た。混合物を濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の54%
質量分析(ESI+)：m/z=304 [M+H]+
HPLC(方法3)：保持時間=0.60分
実施例88
6-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
5-メチル-6-(5-メチルスルファニル-ピリジン-2-イルメチル)-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例44)及び3-クロロペルオキシ安息香酸から出発することによって実施例85に類似して得た。混合物を濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の38%
質量分析(ESI+)：m/z=320 [M+H]+
HPLC(方法3)：保持時間=0.65分
実施例89
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸アミド
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボニトリル(実施例48)(50.0mg、0.15mmol)及び水酸化ナトリウム(2.0mL、34.7mmol)を2.0mLのエタノールに溶かし、反応混合物を50℃で2時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷まし、4M塩酸(74.8μL、0.30mmol)で酸性にし、RP-HPLC(モディファイア：トリフルオロ酢酸)で精製する。
収量：14mg(理論値の26%)
質量分析(ESI+)：m/z=353 [M+H]+
HPLC(方法3)：保持時間=0.72分
実施例90
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-ジフルオロメトキシ-ピリジン-2-カルボン酸アミド
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-ジフルオロメトキシ-ピリジン-2-カルボニトリル(実施例70)から出発することによって実施例89に類似して得た。塩酸を添加せずに混合物をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の50%
質量分析(ESI+)：m/z=351 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.72分
Figure 0006651054
実施例91
6-[5-ブロモ-6-(3,3,3-トリフルオロ-プロポキシ)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例22)(45.0mg、0.13mmol)、3,3,3-トリフルオロ-プロパン-1-オール(151.8mg、1.33mmol)及び炭酸セシウム(108.4mg、0.33mmol)を1.0mLのテトラヒドロフランに溶かして120℃で15分間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収量：36mg(理論値の62%)
HPLC(方法5)：保持時間=0.89分; m/z = 431, 433 [M+H]+
実施例92
6-[5-ブロモ-6-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例22)及び2,2-ジフルオロ-エタノールから出発することによって実施例91に類似して得た。
収率：理論値の103%
HPLC(方法5)：保持時間=0.82分; m/z = 399, 401 [M+H]+
実施例93
6-[5-ブロモ-6-(2,2-ジフルオロ-シクロプロピルメトキシ)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例22)及び(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メタノールから出発することによって実施例91に類似して得た。
収率：理論値の68%
HPLC(方法5)：保持時間=0.88分；m/z = 425, 427 [M+H]+
実施例94
1-[6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-ブロモ-ピリジン-2-イルオキシ]-2-メチル-プロパン-2-オール
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例22)及び2-メチル-プロパン-1,2-ジオールから出発することによって実施例91に類似して得た。
収率：理論値の47%
HPLC(方法5)：保持時間=0.76分；m/z = 409, 411 [M+H]+
実施例95
6-[5-ブロモ-6-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例22)及び3-メチル-3-オキセタンメタノールから出発することによって実施例91に類似して得た。
収率：理論値の63%
HPLC(方法5)：保持時間=0.81分；m/z = 420, 422 [M+H]+
実施例96
6-[5-ブロモ-6-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例22)及び2,2,2-トリフルオロ-エタノールから出発することによって実施例91に類似して得た。
収率：理論値の74%
HPLC(方法5)：保持時間=0.87分；m/z = 417, 419 [M+H]+
実施例97
6-(5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例22)及びメタノールから出発し、溶媒としてテトラヒドロフランの代わりにN-メチル-2-ピロリドンを用いることによって実施例91に類似して得た。
収率：理論値の70%
HPLC(方法5)：保持時間=0.83分；m/z = 350, 352 [M+H]+
実施例98
6-[5-ブロモ-6-(オキセタン-3-イルオキシ)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例22)及びオキセタン-3-オールから出発することによって実施例91に類似して得た。
収率：理論値の15%
HPLC(方法10)：保持時間=0.82分；m/z = 392, 394 [M+H]+
実施例99
6-[5-ブロモ-6-(2,2-ジフルオロ-プロポキシ)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例22)及び2,2-ジフルオロ-プロパン-1-オールから出発することによって実施例91に類似して得た。
収率：理論値の87%
HPLC(方法10)：保持時間=0.97分；414, 416 [M+H]+
実施例100
6-[5-ブロモ-6-(2-フルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例22)及び2-フルオロ-エタノールから出発することによって実施例91に類似して得た。
収率：理論値の62%
HPLC(方法1)：保持時間=0.95分；m/z = 382, 384 [M+H]+
実施例101
6-[5-ブロモ-6-(3-フルオロ-プロポキシ)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例22)及び3-フルオロ-プロパン-1-オールから出発することによって実施例91に類似して得た。
収率：理論値の36%
HPLC(方法1)：保持時間=1.00分；m/z = 396, 398 [M+H]+
実施例102
6-(5-ブロモ-6-メチルスルファニル-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(40,00mg；0,113mmol)(実施例19)及びナトリウムメタンチオラート(11,860mg；0.170mmol)を2mlのテトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド=1/1に溶かした。120℃で18時間撹拌した。混合物をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収量：9mg(理論値の21%)
HPLC(方法4)：保持時間=0.96分；m/z = 366, 368 [M+H]+
Figure 0006651054
実施例103
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(2,2-ジフルオロ-プロポキシ)-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-フルオロ-ニコチノニトリル(実施例72)及び2,2-ジフルオロ-プロパン-1-オールから出発することによって実施例91に類似して得た。
収率：理論値の43%
質量分析(ESI-)：m/z=361 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.90分
実施例104
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(オキセタン-3-イルオキシ)-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-フルオロ-ニコチノニトリル(実施例72)及びオキセタン-3-オールから出発することによって実施例91に類似して得た。
収率：理論値の55%
質量分析(ESI-)：m/z=339 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.79分
実施例105
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ)-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-フルオロ-ニコチノニトリル(実施例72)及び2-メチル-プロパン-1,2-ジオールから出発することによって実施例91に類似して得た。
収率：理論値の49%
質量分析(ESI-)：m/z=355 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.84分
実施例106
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(2-フルオロ-エトキシ)-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-フルオロ-ニコチノニトリル(実施例72)及び2-フルオロ-エタノールから出発することによって実施例91に類似して得た。
収率：理論値の50%
質量分析(ESI-)：m/z=329 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.84分
実施例107
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-フルオロ-ニコチノニトリル(実施例72)及び2,2,2-トリフルオロ-エタノールから出発することによって実施例91に類似して得た。
収率：理論値の46%
質量分析(ESI-)：m/z=365 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.91分
実施例108
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(3-フルオロ-プロポキシ)-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-フルオロ-ニコチノニトリル(実施例72)及び3-フルオロ-プロパン-1-オールから出発することによって実施例91に類似して得た。
収率：理論値の28%
質量分析(ESI-)：m/z=343 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.89分
実施例109
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-フルオロ-ニコチノニトリル(実施例72)及び2,2-ジフルオロ-エタノールから出発することによって実施例91に類似して得た。
収率：理論値の49%
質量分析(ESI-)：m/z=347 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.87分
実施例110
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロ-プロポキシ)-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-フルオロ-ニコチノニトリル(実施例72)及び3,3,3-トリフルオロ-プロパン-1-オールから出発することによって実施例91に類似して得た。
収率：理論値の37%
質量分析(ESI-)：m/z=379 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.94分
実施例111
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(3-メチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-フルオロ-ニコチノニトリル(実施例72)及び3-メチル-3-オキセタン-メタノールから出発することによって実施例91に類似して得た。
収率：理論値の51%
質量分析(ESI-)：m/z=367 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.85分
実施例112
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(2,2-ジフルオロ-シクロプロピルメトキシ)-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-フルオロ-ニコチノニトリル(実施例72)及び(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-メタノールから出発することによって実施例91に類似して得た。
収率：理論値の54%
質量分析(ESI-)：m/z=373 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.91分
実施例113
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-フルオロ-ニコチノニトリル(実施例72)及び3,3,3-トリフルオロ-プロパン-1-オールから出発することによって実施例91に類似して得た。
収率：理論値の60%
質量分析(ESI-)：m/z=283 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.52分
Figure 0006651054
実施例114
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボニトリル(実施例25)及び2,2,2-トリフルオロ-エタノールから出発することによって実施例91に類似して得た。混合物をRP-HPLC(モディファイア：トリフルオロ酢酸)で精製する。
収率：理論値の58%
質量分析(ESI-)：m/z=365 [M+H]+
HPLC(方法5)：保持時間=0.90分
実施例115
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-(2-フルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボニトリル(実施例25)及び2-フルオロ-エタノールから出発することによって実施例91に類似して得た。混合物をRP-HPLC(モディファイア：トリフルオロ酢酸)で精製する。
収率：理論値の50%
質量分析(ESI-)：m/z=329 [M+H]+
HPLC(方法5)：保持時間=0.78分
実施例116
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-ピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボニトリル(実施例25)及び2,2-ジフルオロ-エタノールから出発することによって実施例91に類似して得た。
収率：理論値の21%
質量分析(ESI-)：m/z=347 [M+H]+
HPLC(方法12)：保持時間=0.71分
実施例117
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イルオキシ)-ピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボニトリル(実施例25)及び2-メチル-2H-ピラゾール-3-オールから出発することによって実施例91に類似して得た。
収率：理論値の51%
質量分析(ESI-)：m/z=363 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.86分
実施例118
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-フェノキシ-ピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボニトリル(実施例25)及びフェノールから出発することによって実施例91に類似して得た。
収率：理論値の33%
質量分析(ESI-)：m/z=359 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.99分
Figure 0006651054
実施例119
6-(6-アミノ-5-ジフルオロメトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(6-ブロモ-5-ジフルオロメトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例15)(50.00mg、0.129mmol)、2,4-ジメトキシ-ベンジルアミン(86.601mg、0.518mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(67.190μL、0.388mmol)を2mLのジメチルスルホキシド中で120℃にて18時間撹拌する。混合物をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。残渣を2mLのジクロロメタンに溶かし、0.50mLのトリフルオロ酢酸で酸性にし、室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮する。
収量：24mg(理論値の35%)
質量分析(ESI+)：m/z=323 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.60分
実施例120
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-ジフルオロメトキシ-1H-ピリジン-2-オン
Figure 0006651054
6-(6-ブロモ-5-ジフルオロメトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例15)及び3,3,3-トリフルオロ-プロパン-1-オールから出発することによって実施例91に類似して得た。
収率：理論値の38%
質量分析(ESI-)：m/z=324 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.63分
Figure 0006651054
実施例121
6-{5-ブロモ-6-[(3-メチル-オキセタン-3-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルメチル}-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例19)(30.00mg、0.085mmol)、C-(3-メチル-オキセタン-3-イル)-メチルアミン(128.36mg、0.001mol)及びフッ化カリウム(24.578mg、0.423mmol)を3mLのN-メチル-2-ピロリジノンに溶かし、150℃で3時間撹拌する。混合物をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収率：理論値の53%
質量分析(ESI+)：m/z=419, 421 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.95分
実施例122
1-[6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-ブロモ-ピリジン-2-イル]-3-メチル-アゼチジン-3-オール
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例19)及び3-メチル-3-アゼチジノールから出発し、フッ化カリウムとN-メチル-2-ピロリジノンの代わりにトリエチルアミンとアセトニトリルを用いることによって実施例121に類似して得た。
収率：理論値の39%
質量分析(ESI+)：m/z=405, 407 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.92分
実施例123
6-(5-ブロモ-6-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例19)及びモルホリンから出発することによって実施例121に類似して得た。
収率：理論値の78%
質量分析(ESI+)：m/z=405, 407 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.96分
実施例124
3-[6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-ブロモ-ピリジン-2-イルアミノ]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例19)及び3-アミノ-2,2-ジメチル-プロピオンアミドから出発することによって実施例121に類似して得た。
収率：理論値の32%
質量分析(ESI+)：m/z=434, 436 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.88分
実施例125
6-(5-ブロモ-6-シクロプロピルアミノ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例19)及びシクロプロピルアミンから出発することによって実施例121に類似して得た。
収率：理論値の30%
質量分析(ESI+)：m/z=375, 377 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=1.03分
実施例126
6-{5-ブロモ-6-[(3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルメチル}-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例19)及びC-(3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3-イル)メチルアミンから出発することによって実施例121に類似して得た。
収率：理論値の71%
質量分析(ESI+)：m/z=433, 435 [M+H]+
HPLC(方法4)：保持時間=0.95分
実施例127
3-[6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-ブロモ-ピリジン-2-イルアミノ]-2,2-ジメチル-プロピオニトリル
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例19)及び3-アミノ-2,2-ジメチル-プロピオニトリルから出発することによって実施例121に類似して得た。
収率：理論値の12%
質量分析(ESI+)：m/z=416, 418 [M+H]+
HPLC(方法4)：保持時間=0.90分
実施例128
6-[5-ブロモ-6-(3,3-ジフルオロ-シクロブチルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例19)、3,3-ジフルオロ-シクロブチルアミン及び追加のトリエチルアミンから出発することによって実施例121に類似して得た。150℃で5時間撹拌し、メタノールでクエンチし、濾過し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製した。
収率：理論値の10%
質量分析(ESI+)：m/z=425, 427 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.98分
実施例129
6-[5-ブロモ-6-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例19)、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩及び追加のトリエチルアミンから出発することによって実施例121に類似して得た。150℃で5時間撹拌し、メタノールでクエンチし、濾過し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製した。
収率：理論値の26%
HPLC(方法5)：保持時間=0.88分、m/z = 410, 412 [M+H]+
実施例130
6-[5-ブロモ-6-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例19)及び2-オキサ-6-アザ-スピロ[3,3]ヘプタンシュウ酸塩から出発し、フッ化カリウムの代わりにジイソプロピルエチルアミンを用いることによって実施例121に類似して得た。反応混合物を120℃で2時間撹拌し、室温に冷まし、メタノールで希釈し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製した。
収率：理論値の47%
HPLC(方法1)：保持時間=0.89分、m/z = 416, 418 [M+H]+
実施例131
1-[6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-ブロモ-ピリジン-2-イル]-[1,4]ジアゼパン-5-オン
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例19)及び[1,4]ジアゼパム-5-オンから出発し、フッ化カリウムの代わりにジイソプロピルエチルアミンを用いることによって実施例121に類似して得た。
収率：理論値の46%
HPLC(方法1)：保持時間=0.83分、m/z = 433, 435 [M+H]+
実施例132
6-[5-ブロモ-6-(3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例19)、3,3-ジフルオロ-ピロリジン塩酸塩及び追加のジイソプロピルエチルアミンから出発することによって実施例121に類似して得た。
収率：理論値の19%
HPLC(方法1)：保持時間=1.04分、m/z = 424, 426 [M+H]+
実施例133
6-[5-ブロモ-6-(3,3-ジフルオロ-プロピルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例19)及び3,3-ジフルオロ-プロピルアミン塩酸塩から出発することによって実施例121に類似して得た。150℃で18時間撹拌し、メタノールでクエンチし、濾過し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製した。
収率：理論値の17%
HPLC(方法1)：保持時間=0.98分、m/z = 412, 414 [M+H]+
実施例134
6-[5-ブロモ-6-(3,3,3-トリフルオロ-プロピルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例19)、3,3,3-トリフルオロ-プロピルアミン塩酸塩及び追加のジイソプロピルエチルアミンから出発することによって実施例121に類似して得た。150℃で1時間撹拌し、メタノールでクエンチし、濾過し、RP-HPLC (モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製した。
収率：理論値の11%
HPLC(方法1)：保持時間=0.93分、m/z = 430, 432 [M+H]+
Figure 0006651054
実施例135
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-[(3-メチル-オキセタン-3-イルメチル)-アミノ]-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-クロロ-ニコチノニトリル(実施例24)及びC-(3-メチル-オキセタン-3-イル)-メチルアミンから出発することによって実施例121に類似して得た。
収率：理論値の38%
質量分析(ESI+)：m/z=366 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.83分
実施例136
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-モルホリン-4-イル-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-クロロ-ニコチノニトリル(実施例24)及びモルホリンから出発することによって実施例121に類似して得た。
収率：理論値の41%
質量分析(ESI+)：m/z=352 [M+H]+
HPLC(方法10)：保持時間=0.68分
実施例137
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-クロロ-ニコチノニトリル(実施例24)及び2-オキサ-6-アザ-スピロ[3,3]ヘプタンシュウ酸塩から出発し、フッ化カリウムの代わりにジイソプロピルエチルアミンを用いることによって実施例121に類似して得た。
収率：理論値の58%
質量分析(ESI+)：m/z=364 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.82分
実施例138
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(3-ヒドロキシ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-クロロ-ニコチノニトリル(実施例24)及び3-メチル-3-アゼチジノールから出発し、フッ化カリウムの代わりにトリエチルアミンを用いることによって実施例121に類似して得た。
収率：理論値の72%
質量分析(ESI+)：m/z=352 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.82分
実施例139
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-シクロプロピルアミノ-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-クロロ-ニコチノニトリル(実施例24)及びシクロプロピルアミンから出発することによって実施例121に類似して得た。
収率：理論値の27%
質量分析(ESI+)：m/z=322 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.83分
実施例140
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(3,3-ジフルオロ-シクロブチルアミノ)-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-クロロ-ニコチノニトリル(実施例24)及び3,3-ジフルオロ-シクロブチルアミンから出発し、フッ化カリウムの代わりにジイソプロピルエチルアミンを用いることによって実施例121に類似して得た。
収率：理論値の67%
質量分析(ESI+)：m/z=372 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.93分
実施例141
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(5-オキソ-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-クロロ-ニコチノニトリル(実施例24)及び[1,4]ジアゼパム-5-オンから出発し、フッ化カリウムの代わりにジイソプロピルエチルアミンを用いることによって実施例121に類似して得た。
収率：理論値の68%
質量分析(ESI+)：m/z=379 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.74分
実施例142
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-クロロ-ニコチノニトリル(実施例24)及び3,3-ジフルオロ-アゼチジン塩酸塩から出発し、フッ化カリウムの代わりにジイソプロピルエチルアミンを用いることによって実施例121に類似して得た。
収率：理論値の63%
質量分析(ESI+)：m/z=358 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.91分
実施例143
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル)-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-クロロ-ニコチノニトリル(実施例24)、3,3-ジフルオロ-ピロリジン塩酸塩及び追加のジイソプロピルエチルアミンから出発することによって実施例121に類似して得た。
収率：理論値の69%
質量分析(ESI+)：m/z=372 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.93分
実施例144
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(3,3-ジフルオロ-プロピルアミノ)-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-クロロ-ニコチノニトリル(実施例24)、3,3-ジフルオロ-プロピルアミン塩酸塩及びジイソプロピルエチルアミンから出発することによって実施例121に類似して得た。150℃で30分間撹拌し、メタノールでクエンチし、濾過し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製した。
収率：理論値の85%
質量分析(ESI+)：m/z=360 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.88分
実施例145
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(3,3,3-トリフルオロ-プロピルアミノ)-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-クロロ-ニコチノニトリル(実施例24)、3,3,3-トリフルオロ-プロピルアミン塩酸塩及び追加のジイソプロピルエチルアミンから出発することによって実施例121に類似して得た。
収率：理論値の77%
質量分析(ESI+)：m/z=378 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.91分
実施例146
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(2-シアノ-2,2-ジメチル-エチルアミノ)-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-クロロ-ニコチノニトリル(実施例24)及び3-アミノ-2,2-ジメチル-プロピオニトリルから出発することによって実施例121に類似して得た。
収率：理論値の37%
質量分析(ESI+)：m/z=363 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.86分
実施例147
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-[(3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3-イルメチル)-アミノ]-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-クロロ-ニコチノニトリル(実施例24)及びC-(3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3-イル)-メチルアミンから出発することによって実施例121に類似して得た。
収率：理論値の60%
質量分析(ESI+)：m/z=380 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.88分
実施例148
3-[6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-シアノ-ピリジン-2-イルアミノ]-2,2-ジメチル-プロピオンアミド
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-クロロ-ニコチノニトリル(実施例24)及び3-アミノ-2,2-ジメチル-プロピオンアミドから出発することによって実施例121に類似して得た。
収率：理論値の68%
質量分析(ESI+)：m/z=381 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.79分
実施例149
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-(3-フルオロ-プロピルアミノ)-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-クロロ-ニコチノニトリル(実施例24)、3-フルオロ-プロピルアミン塩酸塩及び追加のジイソプロピルエチルアミンから出発することによって実施例121に類似して得た。150℃で30分間撹拌し、メタノールでクエンチし、濾過し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製した。
収率：理論値の75%
質量分析(ESI+)：m/z=342 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.89分
Figure 0006651054
実施例150
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-(3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボニトリル(実施例25)及び3,3-ジフルオロ-ピロリジン塩酸塩から出発し、フッ化カリウムの代わりにジイソプロピルエチルアミンを用いることによって実施例121に類似して得た。
収率：理論値の39%
質量分析(ESI+)：m/z=372 [M+H]+
HPLC(方法5)：保持時間=0.74分
実施例151
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-ピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボニトリル(実施例25)及び3,3-ジフルオロ-アゼチジン塩酸塩から出発し、フッ化カリウムの代わりにジイソプロピルエチルアミンを用いることによって実施例121に類似して得た。
収率：理論値の38%
質量分析(ESI+)：m/z=358 [M+H]+
HPLC(方法5)：保持時間=0.72分
実施例152
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボニトリル(実施例25)及びモルホリンから出発し、フッ化カリウムの代わりにジイソプロピルエチルアミンを用いることによって実施例121に類似して得た。
収率：理論値の35%
質量分析(ESI+)：m/z=352 [M+H]+
HPLC(方法5)：保持時間=0.64分
実施例153
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-(2-フルオロ-エチルアミノ)-ピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボニトリル(実施例25)及び2-フルオロ-エチルアミン塩酸塩から出発し、フッ化カリウムの代わりにジイソプロピルエチルアミンを用いることによって実施例121に類似して得た。
収率：理論値の31%
質量分析(ESI+)：m/z=328 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.83分
実施例154
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-(2,2-ジフルオロ-エチルアミノ)-ピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボニトリル(実施例25)及び2,2-ジフルオロ-エチルアミンから出発し、フッ化カリウムの代わりにジイソプロピルエチルアミンを用いることによって実施例121に類似して得た。
収率：理論値の17%
質量分析(ESI+)：m/z=346 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.86分
実施例155
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-(4-フルオロ-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボニトリル(実施例25)及び4-フルオロ-1H-ピラゾールから出発し、フッ化カリウムの代わりにジイソプロピルエチルアミンを用いることによって実施例121に類似して得た。
収率：理論値の28%
質量分析(ESI+)：m/z=351 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.87分
実施例156
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-(3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)-ピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボニトリル(実施例25)及び3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾールから出発し、フッ化カリウムの代わりにジイソプロピルエチルアミンを用いることによって実施例121に類似して得た。
収率：理論値の18%
質量分析(ESI+)：m/z=401 [M+H]+
HPLC(方法13)：保持時間=0.65分
実施例157
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-ピラゾール-1-イル-ピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボニトリル(実施例25)及び1H-ピラゾールから出発し、フッ化カリウムの代わりにジイソプロピルエチルアミンを用いることによって実施例121に類似して得た。
収率：理論値の31%
質量分析(ESI+)：m/z=333 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.83分
実施例158
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-ピリジン-2,3-ジカルボニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-フルオロ-ニコチノニトリル(実施例72)(150.00mg、0.528mmol)及びシアン化カリウム(51.543mg、0.792mmol)を4mLのジメチルスルホキシドに溶かし、室温で1時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム半飽和水溶液で洗浄する。有機相を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル100/0→45/65)で精製する。生成物を酢酸エチル／シクロヘキサン=1/1から再結晶させ、濾過によって収集する。
収率：理論値の72%
質量分析(ESI+)：m/z=292 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.80分
実施例159
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-メタンスルホニル-ピリジン-2-オール
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例22)(50.00mg、0.148mmol)及びメタンスルフィン酸ナトリウム(15.096mg、0.148mmol)を0.909mLのジメチルスルホキシドに溶かしてマイクロ波内で100℃にて1時間撹拌する。混合物をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収量：8mg(理論値の16%)
質量分析(ESI+)：m/z=336 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.55分
実施例160
6-(5,6-ビス-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例22)から出発することによって実施例159に類似して得た。
収率：理論値の13%
質量分析(ESI+)：m/z=398 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.63分
実施例161
6-(5-ブロモ-6-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例22)から出発することによって実施例159に類似して得た。
収率：理論値の8%
質量分析(ESI+)：m/z=398, 399, 401 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.71分
実施例162
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-メタンスルホニル-ニコチノニトリル
Figure 0006651054
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-2-フルオロ-ニコチノニトリル(実施例72)から出発することによって実施例159に類似して得た。
収量：24mg(理論値の39%)
質量分析(ESI+)：m/z=345 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.70分
実施例163
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-3-ブロモ-1H-ピリジン-2-オン
Figure 0006651054
6-(5-ブロモ-6-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例22)(50.00mg、0.148mmol)及び水酸化カリウム(5M水溶液)(0.10ml、0.35mmol)を1.0mLのジメチルスルホキシドに溶かして120℃で5分間撹拌する。混合物をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収量：36mg(理論値の72%)
質量分析(ESI+)：m/z=336, 338 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.61分
実施例164
6-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-ピリジン-2-カルボニトリル
Figure 0006651054
164.1 N'-(6-ヨード-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イル)-N,N-ジメチル-ホルムアミジン
6-ヨード-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミンG (3.50g、12.7mmol)を35mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶かし、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタート(2.04ml、15.2mmol)を室温で加える。混合物を1時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、生成物を濾過によって収集する。
収量：2.57g(理論値の61%)
質量分析(ESI+)：m/z=332 [M+H]+
HPLC(方法12)：保持時間=0.95分
164.2 N'-[6-(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イル]-N,N-ジメチル-ホルムアミジン
N'-(6-ヨード-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イル)-N,N-ジメチル-ホルムアミジン164.1(100mg、0.302mmol)及びリチウムアセチルアセトナート(3mg、0.030mmol)を0.50mLのN-メチル-2-ピロリドンに溶かす。反応混合物を0℃に冷却し、ジイソプロピル亜鉛溶液(トルエン中1M溶液、0.166ml、0.166mmol)を加えて反応混合物を室温で18時間撹拌する。[1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(19mg、0.030mmol)及び6-ブロモメチル-ピリジン-2-カルボニトリル(ABCR GmbH & Co. KGから購入)(89mg、0.453mmol)を加えて反応混合物を80℃で2時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、アロックス(alox)上で濾過し、減圧下で濃縮し、RP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収量：21mg(理論値の21%)
質量分析(ESI+)：m/z=322 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.93分
最終工程(実施例164)
10mLのメタノール中のN'-[6-(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ-[3,4-b]ピリジン-7-イル]-N,N-ジメチル-ホルムアミジン164.2(20.00mg、0.062mmol)に1.0mLの濃塩酸を加えて反応混合物を60℃で2時間撹拌する。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中にゆっくり注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収量：11mg(理論値の70%)
質量分析(ESI+)：m/z=267 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.75分
実施例165
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)-6-(ジフルオロメチル)ピリミジン-4-カルボニトリル
Figure 0006651054
2-(7-アミノ-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イルメチル)ピリミジン-4-カルボニトリル(実施例51)(160mg、0.60mmol)を6.0mLのジクロロメタン及び2.0mLの水に添加し、ジフルオロメタンスルフィン酸亜鉛(0.48g、1.62mmol)を加える。トリフルオロ酢酸(0.05mL、0.62mmol)及び2-メチル-プロパ-2-イル-ヒドロペルオキシド(0.39g、2.99mmol)を加えて混合物を室温で18時間撹拌する。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
収量：6.0mg(理論値の3%)
質量分析(ESI+)：m/z=318 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.82分
Figure 0006651054
実施例166
6-[5-クロロ-4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]メチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-アミン
Figure 0006651054
及び
実施例167
6-[5-クロロ-4,6-ビス(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]メチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-アミン
Figure 0006651054
6-(5-クロロ-ピリミジン-2-イルメチル)-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-イルアミン(実施例30)及びジフルオロメタンスルフィン酸亜鉛から出発することによって実施例80に類似して得た。混合物をRP-HPLC(モディファイア：水酸化アンモニウム)で精製する。
6-[5-クロロ-4-(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]メチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-アミン：
収率：理論値の28%
質量分析(ESI+)：m/z=327 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.88分
6-[5-クロロ-4,6-ビス(ジフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]メチル-5-メチル-[1,2,5]オキサジアゾロ[3,4-b]ピリジン-7-アミン：
収率：理論値の11%
質量分析(ESI+)：m/z=377 [M+H]+
HPLC(方法1)：保持時間=0.94分

Claims (35)

  1. 下記式
    Figure 0006651054
     (I)
    （式中、
    XはCH又はNであり；
    R1は、CH3、-CH2OH及びClから成る群より選択され；
    R2は、H、F、Cl、Br、I、CN、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、OH、-O-(C1-6-アルキル)、-O-(C3-7-シクロアルキル)、-O-(C1-3-アルキル)-(C3-7-シクロアルキル)、-O-ヘテロシクリル、-O-(C1-3-アルキル)-ヘテロシクリル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-S-(C1-3-アルキル)、-SO-(C1-3-アルキル)、-SO2-(C1-3-アルキル)、-NH2、-NH-(C1-6-アルキル)、-NH-(C3-6-シクロアルキル)、-NH-(C1-3-アルキル)-ヘテロシクリル、-NH-(C1-6-アルキル)-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-(C1-3-アルキル)、-C(=O)-N(C1-3-アルキル)2、-C(=O)OH、-C(=O)-O-(C1-4-アルキル)、-C(=O)-(C1-4-アルキル)、-C1-3-アルキル-C(=O)-O-(C1-4-アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-イルから成る群より互いに独立に選択され、
    ここで、各アルキル又はシクロアルキル基は、F、CN及びOHから成る群より選択される1個以上の置換基で任意独立に選択されていてもよく、かつ
    各ヘテロシクリル基は、単環式又はスピロ環式4-7員シクロアルキル基から選択され、該基中の1、2又は3個のCH2基は、互いに独立にO、S、NH又はC=Oと置き換わっており、かつ
    各ヘテロシクリル基は、F、OH及びC1-3-アルキルから互いに独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく、
    各アリール基は、フェニル及びナフチルから成る群より選択され、かつ
    各ヘテロアリール基は、N、O及びSから独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員芳香環又は1若しくは2個のNを含有する6員芳香環から選択され、かつ
    各アリール又はヘテロアリール基は、F、CN及び任意に1個以上のFで置換されていてもよいC1-3-アルキルから成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく；
    或いは、2つの基R2がピリジン又はピリミジン基の隣接C原子に付着している場合、それらが互いに結合して一緒に-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-又は-O-CH2-CH2-CH2-O-ブリッジを形成していてもよく、該ブリッジ中の1又は2個のH原子は、F又はC1-3-アルキルと置き換わっていてもよく；かつ
    nは1、2又は3であり；
    前記各アルキル基は、1個以上のFで置換されていてもよい）
    の化合物
    又はその塩。
  2. R1が-CH3であり；かつ
    nが1又は2である、
    請求項1に記載の式(I)の化合物。
  3. R2が、H、F、Cl、Br、CN、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、OH、-O-(C1-6-アルキル)、-O-(C1-3-アルキル)-(C3-7-シクロアルキル)、-O-ヘテロシクリル、-O-(C1-3-アルキル)-ヘテロシクリル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-S-(C1-3-アルキル)、-SO2-(C1-3-アルキル)、-NH2、-NH-(C1-6-アルキル)、-NH-(C3-6-シクロアルキル)、-NH-(C1-3-アルキル)-ヘテロシクリル、-NH-(C1-6-アルキル)-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-(C1-3-アルキル)、-C(=O)-(C1-4-アルキル)、-C1-3-アルキル-C(=O)-O-(C1-4-アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-イルから成る群より互いに独立に選択され、
    ここで、各アルキル又はシクロアルキル基は、F、CN及びOHから成る群より選択される1個以上の置換基で任意独立に置換されていてもよく、かつ
    各ヘテロシクリル基は、単環式又はスピロ環式4-7員シクロアルキル基から選択され、該基中の1、2又は3個のCH2基は、互いに独立にO、S、NH又はC=Oと置き換わっており、かつ
    各ヘテロシクリル基は、F、OH及びC1-3-アルキルから互いに独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく、
    各アリール基は、フェニル及びナフチルから成る群より選択され、かつ
    各ヘテロアリール基は、N、O及びSから独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含有する5員芳香環又は1若しくは2個のNを含有する6員芳香環から選択され、かつ
    各アリール又はヘテロアリール基は、F及び任意に1個以上のFで置換されていてもよいC1-3-アルキルから成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく；
    或いは、2つの基R2がピリジン又はピリミジン基の隣接C原子に付着している場合、それらが互いに結合して一緒に-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-又は-O-CH2-CH2-CH2-O-ブリッジを形成していてもよい、
    請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。
  4. R2が、F、Cl、Br、CN、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、-O-(C1-4-アルキル)、-O-CH2-シクロプロピル、-O-CH2-ヘテロシクリル、-O-フェニル、-O-ヘテロアリール、-S-CH3、-NH2、-NH-(C1-4-アルキル)、-NH-(C3-5-シクロアルキル)、-NH-(CH2-ヘテロシクリル)、-NH-(C1-4-アルキル)-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-(C1-3-アルキル)、-C(=O)-(C1-4-アルキル)、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-イルから成る群より互いに独立に選択され、
    ここで、各アルキル又はシクロアルキル基は、1〜3個のF原子又は1個のCN又は1個のOHで任意独立に置換されていてもよく、かつ
    各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル及び1,4-ジアゼパン-5-オンから成る群より選択され、かつ
    各ヘテロシクリル基は、F、OH及びCH3から互いに独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく、
    各ヘテロアリール基は、フラニル、イソオキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリルから成る群より選択され、かつ
    各ヘテロアリール基は、F、CH3及びCF3から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい、
    請求項3に記載の式(I)の化合物。
  5. R2が、F、Cl、Br、CN、CH3、C3-5-シクロアルキル、-O-(C1-4-アルキル)、-O-CH2-ヘテロシクリル、-O-フェニル、-S-CH3、-NH2、-NH-(C1-4-アルキル)、-NH-(C3-5-シクロアルキル)、-NH-(CH2-ヘテロシクリル)、-NH-(C1-4-アルキル)-C(=O)-NH2、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及び5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-イルから成る群より互いに独立に選択され、
    ここで、各アルキル又はシクロアルキル基は、1〜3個のF原子又は1個のCN又は1個のOHで任意独立に置換されていてもよく、かつ
    各ヘテロシクリル基は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル及び1,4-ジアゼパン-5-オンから成る群より選択され、かつ
    各ヘテロシクリル基は、F、OH及びCH3から独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく、かつ
    各ヘテロアリール基は、フラニル及びチアゾリルから成る群より選択される、
    請求項4に記載の式(I)の化合物。
  6. R2が下記：
    F、Cl、Br、-CN、-CF3、
    Figure 0006651054
     、-O-CH3、-O-CHF2、-O-CH2-CH2-F、-O-CH2-CHF2、-O-CH2-CF3、-O-CH2-CH2-CH2-F、-O-CH2-CF2-CH3、
    Figure 0006651054
     、-S-CH3、-NH2、-NH-CH2-CH2-CH2-F、-NH-CH2-CH2-CHF2、
    Figure 0006651054
     から成る群より独立に選択される、
    請求項5に記載の式(I)の化合物。
  7. XがCHである、
    請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
  8. XがNである、
    請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
  9. 下記式
    Figure 0006651054
     (I.2)
    （式中、
    R1はCH3であり；
    R2a及びR2bは、下記：
    H、F、Cl、Br、-CN、-CF3、
    Figure 0006651054
     、-O-CH3、-O-CHF2、-O-CH2-CH2-F、-O-CH2-CHF2、-O-CH2-CF3、-O-CH2-CH2-CH2-F、-O-CH2-CF2-CH3、
    Figure 0006651054
     、-S-CH3、-NH2、-NH-CH2-CH2-CH2-F、-NH-CH2-CH2-CHF2、
    Figure 0006651054
     から成る群よりそれぞれ独立に選択される）
    を有する請求項1に記載の化合物、又はその塩。
  10. 下記化合物：
    Figure 0006651054
    Figure 0006651054
     から成る群より選択される、
    請求項1に記載の化合物、又はその塩。
  11. 下記化合物である請求項１０記載の化合物、又はその塩。
    Figure 0006651054
  12. 下記化合物である請求項１０記載の化合物、又はその塩。
    Figure 0006651054
  13. 下記化合物である請求項１０記載の化合物、又はその塩。
    Figure 0006651054
  14. 下記化合物である請求項１０記載の化合物、又はその塩。
    Figure 0006651054
  15. 下記化合物である請求項１０記載の化合物、又はその塩。
    Figure 0006651054
  16. 下記化合物である請求項１０記載の化合物、又はその塩。
    Figure 0006651054
  17. 下記化合物である請求項１０記載の化合物、又はその塩。
    Figure 0006651054
  18. 下記化合物である請求項１０記載の化合物、又はその塩。
    Figure 0006651054
  19. 下記化合物である請求項１０記載の化合物、又はその塩。
    Figure 0006651054
  20. 下記化合物である請求項１０記載の化合物、又はその塩。
    Figure 0006651054
  21. 下記化合物である請求項１０記載の化合物、又はその塩。
    Figure 0006651054
  22. 下記化合物である請求項１０記載の化合物、又はその塩。
    Figure 0006651054
  23. 下記化合物である請求項１０記載の化合物、又はその塩。
    Figure 0006651054
  24. 下記化合物である請求項１０記載の化合物、又はその塩。
    Figure 0006651054
  25. 下記化合物である請求項１０記載の化合物、又はその塩。
    Figure 0006651054
  26. 下記化合物である請求項１０記載の化合物、又はその塩。
    Figure 0006651054
  27. 下記化合物である請求項１０記載の化合物、又はその塩。
    Figure 0006651054
  28. 下記化合物である請求項１０記載の化合物、又はその塩。
    Figure 0006651054
  29. 請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物の医薬的に許容される塩。
  30. 請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
  31. 肥満症、2型糖尿病、インスリン抵抗性及び／又はプラダー・ウィリー症候群を患う患者の肥満症の治療を行うための、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
  32. 請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を、任意に含まれていてもよい1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む、医薬組成物。
  33. グレリンO-アシルトランスフェラーゼ(GOAT)の活性を阻害することによって媒介される疾患又は状態の治療を行うための、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
  34. 請求項1〜28のいずれか1項に記載の1種以上の化合物又はその医薬的に許容される塩及び1種以上の追加治療薬を、任意で1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む、医薬組成物。
  35. 2型糖尿病、インスリン抵抗性、又は（プラダー・ウィリー症候群を患う患者の肥満症を含む）肥満症の治療用薬物の調製のための、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
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