CN109843891B - 用作饥饿激素o-酰基转移酶(goat)抑制剂的噁二唑并吡啶衍生物 - Google Patents

用作饥饿激素o-酰基转移酶(goat)抑制剂的噁二唑并吡啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式I化合物，其中基团R1、R2及n如权利要求1中所定义，这些化合物具有有价值的药理学特性，尤其与饥饿激素O‑酰基转移酶(GOAT)结合且调节其活性。这些化合物适用于治疗及预防可受此受体影响的疾病，诸如代谢疾病，尤其肥胖症。

Description

用作饥饿激素O-酰基转移酶(GOAT)抑制剂的噁二唑并吡啶衍 生物
技术领域
本发明涉及为饥饿激素O-酰基转移酶(ghrelin O-acyl transferase，GOAT)的抑制剂的新颖噁二唑并吡啶衍生物，其制备方法，含有这些化合物的药物组合物，及其用于预防和/或治疗可受饥饿激素O-酰基转移酶(GOAT)的功能调节影响的疾病的医疗用途。具体而言，本发明的药物组合物适用于预防和/或治疗代谢疾病，诸如肥胖(包括但不限于患有普拉德-威利综合征(Prader-Willi-Syndrome，PWS)的患者的肥胖)、胰岛素抗性及糖尿病(尤其2型糖尿病)。
背景技术
饥饿激素O-酰基转移酶(GOAT)为膜结合O-酰基转移酶(membrane-bound O-acyltransferase，MBOAT)蛋白质家族的成员，且为人类中能够促进肽激素饥饿激素上酰化反应的唯一酶。藉由将中链脂肪酸键接至28氨基酸肽的丝氨酸3位，GOAT将未酰化的饥饿激素(unacylated ghrelin，UAG)转化为酰化饥饿激素(acylated ghrelin，AG)，其为饥饿激素受体生长激素促泌素受体1a(growth hormone secretagogue receptor 1a，GHSR1a)的天然配体。饥饿激素受体表现于脑中牵涉于能量恒定中的各种区域中。藉由AG的受体活化引起神经元路径刺激，导致食物摄入增加、脂肪沉积及体重增加，从而使饥饿激素系统与肥胖相关。在人类中，血浆中的AG在进餐时间前即刻达峰值且响应于食物摄入下降(D.E.Cummings等人,Diabetes(2001)50(8),1714-1719)。输注AG已经展示可增加偏瘦及肥胖个体之食物摄入(M.R.Druce等人,Int.J.Obes.(2005),29(9),1130-1136)。迄今为止尚未鉴别针对UAG的受体，但已展示对AG至少在其代谢特性方面有功能性拮抗效应(W.Zhang等人,Endocrinology(2008)149(9),4710-4716)。因为GOAT之抑制剂将实质上降低GHSR1a配体AG之水平且同时增加功能性拮抗剂UAG之水平，所以其可作为用于长期体重管理的减少的卡路里的饮食及增加的身体活动的佐剂用于治疗肥胖。
不饱症及重度肥胖为普拉德-威利综合征(PWS)(具有复杂病理学的基因引起之罕见疾病)之特有特征。PWS个体之血浆中之AG水平升高且AG/UAG比率增加，指示因果关系(N.Wierup等人,Regulatory Peptides(2002)107,63-69；R.J.Kuppens等人,Endocrine(2015)50(3),633-642)。因此，GOAT抑制剂可有效减少PWS患者之食物上瘾行为且减轻其体重，改善影响患者及其家庭之一个主要负担。
此外，饥饿激素系统似乎在葡萄糖体内稳定方面起主要作用。向人类个体给药AG导致葡萄糖诱发的胰岛素分泌的抑制及血浆葡萄糖的增加。输注UAG能够抵消AG之高血糖影响(F.Broglio等人,J.Clin.Endocrinol.Metab.(2004)89,3062-3065)。GOAT、饥饿激素及GHSR1a在人类胰岛中的表现指示对胰岛素分泌的旁分泌作用(A.DelParigi等人,J.Clin.Endocrinol.Metab.(2002)87(12),5461-5464)。另外，UAG有助于胰脏β-细胞及人类胰岛细胞在活体外存活(R.Granata等人,Endocrinology(2007)148(2),512-529)且预防经链佐霉素治疗的大鼠的糖尿病(R.Granata等人,J.Med.Chem.(2012)55(6),2585-2596)。因此，用GOAT抑制剂治疗预期可改良患有2型糖尿病或葡萄糖耐受性异常的肥胖的患者的葡萄糖体内稳定。
本发明的目的
本发明的目的为提供新型化合物，在下文中描述为式I化合物，尤其新型噁二唑并吡啶衍生物，其关于饥饿激素O-酰基转移酶(GOAT)具有活性，值得注意地其为饥饿激素O-酰基转移酶(GOAT)抑制剂。
本发明的另一目的为提供新型化合物，尤其噁二唑并吡啶衍生物，其在活体外和/或活体内对饥饿激素O-酰基转移酶(GOAT)具有抑制效应且具有适合药理学及药物动力学特性以将其用作药剂。
本发明的另一目的为提供有效的饥饿激素O-酰基转移酶(GOAT)抑制剂，尤其用于治疗代谢障碍、肥胖(包括但不限于患有普拉德-威利综合征(PWS)的患者的肥胖)、胰岛素抗性及糖尿病(尤其2型糖尿病)。
本发明的另一目的为提供治疗患者的藉由饥饿激素O-酰基转移酶(GOAT)的抑制而调解的疾病或病况的方法。
本发明的另一目的为提供包含至少一种根据本发明的化合物的药物组合物。
本发明的另一目的为提供至少一种根据本发明的化合物与一或多种另外治疗剂的组合。
藉由上下文的描述及藉由实施例，本发明的其他目的对于本领域技术人员变得显而易见。
饥饿激素O-酰基转移酶(GOAT)抑制剂为本领域中已知的，参见例如揭示于WO2013/125732及WO 2015/073281中的化合物。本发明的噁二唑并吡啶衍生物在结构上相当不同且可提供若干优势，诸如效能提高、代谢和/或化学稳定性高、选择性及耐受性高、溶解度提高、能够跨越血脑屏障且可能形成稳定的盐。
发明内容
在第一方面中，本发明涉及下式的化合物
Figure GDA0001961452320000031
其中
X为CH或N；
R1选自由CH3、-CH2OH及Cl组成的基团R1-G1；
R2彼此独立地选自以下组成的基团R2-G1：H、F、Cl、Br、I、CN、C1-6烷基、C3-7环烷基、OH、-O-(C1-6烷基)、-O-(C3-7环烷基)、-O-(C1-3烷基)-(C3-7环烷基)、-O-杂环基、-O-(C1-3烷基)-杂环基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-(C1-3烷基)、-SO-(C1-3烷基)、-SO2-(C1-3烷基)、-NH2、-NH-(C1-6烷基)、-NH-(C3-6环烷基)、-NH-(C1-3烷基)-杂环基、-NH-(C1-6烷基)-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-(C1-3烷基)、-C(＝O)-N(C1-3烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-4烷基)、-C(＝O)-(C1-4烷基)、-C1-3烷基-C(＝O)-O-(C1-4烷基)、杂环基、杂芳基及5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基，
其中各烷基或环烷基任选独立地经一或多个选自F、CN及OH的取代基取代，且
其中各杂环基选自单或螺环4-7员环烷基，其中1、2或3个CH2基团彼此独立地经O、S、NH或C＝O置换，且
其中各杂环基任选经1或2个彼此独立地选自F、OH及C1-3烷基的取代基取代，
其中各芳基选自苯基及萘基，且
其中各杂芳基选自含有1或2个杂原子的5员芳环或选自含有1或2个N的6员芳环，该1或2个杂原子独立地选自N、O及S，且
其中各芳基或杂芳基任选经1或2个独立地选自F、CN及C1-3烷基的取代基取代，其中C1-3烷基任选经一或多个F取代；
或，若两个基团R2连接至吡啶或嘧啶基团的相邻C原子，则其可彼此键接且共同形成-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-CH2-O-桥，其中1或2个H原子可经F或C1-3烷基置换；且
n为1、2或3；
其中上文提及的烷基中的每一者可经一或多个F取代；
其同功异型物、互变异构体、立体异构体、代谢物、前药、溶剂合物、水合物及盐(尤其其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐)或其组合。
在定义内使用的延伸-Gn意欲识别各自取代基的属n。举例而言，R-G1定义取代基R的属1。
表述「任选经1或多个F原子取代」意谓，无H原子或键结至各自基团或子部分的碳原子的一至所有连续H原子可经F原子置换，优选地1至5个H原子或更优选地1至3个H原子可经F原子置换。
在另一方面中，本发明涉及药物组合物，其包含根据本发明的一或多种通式I化合物或一或多种其药学上可接受的盐，任选连同一或多种惰性载剂和/或稀释剂。
在另一方面中，本发明涉及一种用于治疗有需要的患者的藉由抑制饥饿激素O-酰基转移酶(GOAT)而调解的疾病或病况的方法，其特征在于向患者给药通式I化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供一种用于治疗有需要的患者的代谢疾病或病症的方法，该代谢疾病或病症诸如肥胖(包括但不限于患有普拉德-威利综合征(PWS)之患者的肥胖)、胰岛素抗性及糖尿病(尤其2型糖尿病)，其特征在于向患者给药治疗有效量的通式I化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供通式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于如上下文所描述的治疗方法的药剂。
根据本发明的另一方面，提供通式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于如上下文所描述的治疗方法中。
在另一方面中，本发明涉及一种用于治疗患者的藉由饥饿激素O-酰基转移酶(GOAT)的抑制而调解的疾病或病况的方法，该方法包括步骤：向需要该治疗的患者给药治疗有效量的通式I化合物或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的一或多种另外治疗剂。
在另一方面中，本发明涉及通式I化合物或其药学上可接受的盐与一或多种另外治疗剂组合的用途，其用于治疗藉由饥饿激素O-酰基转移酶(GOAT)的抑制而调解的疾病或病况。
在另一方面中，本发明涉及一种药物组合物，其包含根据通式I化合物或其药学上可接受的盐及一或多种另外治疗剂，任选连同一或多种惰性载剂和/或稀释剂。
根据上下文所描述的说明书及实验部分，本发明的其他方面对于本领域技术人员而言变得显而易见。
具体实施方式
除非另外规定，否则基团、残基及取代基，尤其X、R1、R2及n如上下文所定义。若残基、取代基或基团在化合物中出现若干次，则其可具有相同或不同含义。下文将给出根据本发明的化合物的个别基团及取代基的一些优选含义。这些定义中的任一个及每一个可彼此组合。
X：
X优选为CH或N。
根据一个实施方式，X为CH。
根据另一实施方式，X为N。
R1：
R1-G1：
基团R1优选选自如上文所定义的基团R1-G1。
R1-G2：
在一个实施方式中，基团R1选自由CH3及Cl组成的基团R1-G2。
R1-G3：
在另一实施方式中，基团R1选自由CH3及-CH2OH组成的基团R1-G3。
R1-G4：
在另一实施方式中，基团R1选自由-CH2OH及Cl组成的基团R1-G4。
R1-G5：
在另一实施方式中，基团R1选自由CH3组成的基团R1-G5。
R1-G6：
在另一实施方式中，基团R1选自由-CH2OH组成的基团R1-G6。
R1-G7：
在另一实施方式中，基团R1选自由Cl组成的基团R1-G7。
R2：
R2-G1：
基团R2优选地选自如上文所定义的基团R2-G1。
R2-G2：
在另一实施方式中，基团R2彼此独立地选自以下组成的基团R2-G2：H、F、Cl、Br、CN、C1-6烷基、C3-7环烷基、OH、-O-(C1-6烷基)、-O-(C1-3烷基)-(C3-7环烷基)、-O-杂环基、-O-(C1-3烷基)-杂环基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-(C1-3烷基)、-SO2-(C1-3烷基)、-NH2、-NH-(C1-6烷基)、-NH-(C3-6环烷基)、-NH-(C1-3烷基)-杂环基、-NH-(C1-6烷基)-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-(C1-3烷基)、-C(＝O)-(C1-4烷基)、-C1-3烷基-C(＝O)-O-(C1-4烷基)、杂环基、杂芳基及5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基，
其中各烷基或环烷基任选独立地经一或多个选自F、CN及OH的取代基取代，且
其中各杂环基选自单或螺环4-7员环烷基，其中1、2或3个CH2基团彼此独立地经O、S、NH或C＝O置换，且
其中各杂环基任选经1或2个彼此独立地选自F、OH及C1-3烷基的取代基取代，
其中各芳基选自苯基及萘基，且
其中各杂芳基选自含有1或2个杂原子的5员芳环或选自含有1或2个N的6员芳环，该1或2个杂原子独立地选自N、O及S，且
其中各芳基或杂芳基任选经1或2个独立地选自F及C1-3烷基的取代基取代，其中C1-3烷基任选经一或多个F取代；
或，若两个基团R2连接至吡啶或嘧啶基团的相邻C原子，则其可彼此键接且共同形成-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-CH2-O-桥。
R2-G3：
在另一实施方式中，基团R2彼此独立地选自以下组成的基团R2-G3：F、Cl、Br、CN、C1-3烷基、C3-6环烷基、-O-(C1-4烷基)、-O-CH2-环丙基、-O-CH2-杂环基、-O-苯基、-O-杂芳基、-S-CH3、-NH2、-NH-(C1-4烷基)、-NH-(C3-5环烷基)、-NH-(CH2-杂环基)、-NH-(C1-4烷基)-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-(C1-3烷基)、-C(＝O)-(C1-4烷基)、杂环基、杂芳基及5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基，
其中各烷基或环烷基任选独立地经1至3个F原子或一个CN或一个OH取代，且
其中各杂环基选自：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基及1,4-二氮杂环庚烷-5-酮，且
其中各杂环基任选经1或2个彼此独立地选自F、OH及CH3的取代基取代，
其中各杂芳基选自呋喃基、异噁唑基、噻唑基及吡唑基，且
其中各杂芳基任选经1或2个独立地选自F、CH3及CF3的取代基取代。
R2-G4：
在另一实施方式中，基团R2彼此独立地选自由以下组成的基团R2-G4：F、Cl、Br、CN、CH3、C3-5环烷基、-O-(C1-4烷基)、-O-CH2-杂环基、-O-苯基、-S-CH3、-NH2、-NH-(C1-4烷基)、-NH-(C3-5环烷基)、-NH-(CH2-杂环基)、-NH-(C1-4烷基)-C(＝O)-NH2、杂环基、杂芳基及5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基，
其中各烷基或环烷基任选独立地经1至3个F原子或一个CN或一个OH取代，且
其中各杂环基选自：氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基及1,4-二氮杂环庚烷-5-酮，且
其中各杂环基任选经1或2个独立地选自F、OH及CH3的取代基取代，且
其中各杂芳基选自呋喃基及噻唑基。
R2-G5：
在另一实施方式中，基团R2独立地选自由以下组成的基团R2-G5：
F、Cl、Br、-CN、-CF3、
Figure GDA0001961452320000081
-O-CH3、-O-CHF2、-O-CH2-CH2-F、-O-CH2-CHF2、-O-CH2-CF3、-O-CH2-CH2-CH2-F、-O-CH2-CF2-CH3、
Figure GDA0001961452320000082
-S-CH3、-NH2、-NH-CH2-CH2-CH2-F、-NH-CH2-CH2-CHF2、
Figure GDA0001961452320000083
Figure GDA0001961452320000084
R2-G6：
在另一实施方式中，基团R2独立地选自由以下组成的基团R2-G6：H、F、Cl、Br、CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-O-CF3、-O-CHF2、-O-CH2F、-O-CH3、-NH2、-CO-NH2、-CO2H。
n
指数n为选自1、2及3的整数。
优选地，n为2或3。
在另一实施方式中，n为1或2。
更优选地，n为2。
利用通式I.1至I.11描述式I化合物的以下优选实施方式，其中涵盖其任何互变异构体、溶剂合物、水合物及盐(尤其其药学上可接受的盐)。R2a及R2b如针对R2所定义。
Figure GDA0001961452320000091
Figure GDA0001961452320000101
根据本发明的优选亚属实施方式的实施例(E)阐述于下表1中，其中根据上文阐述的定义来定义各实施方式的各取代基基团，且其中根据上文阐述的定义来定义式I、I.1、I.2、I.3、I.4、I.5、I.6、I.7、I.8、I.9、I.10及I.11之所有其他取代基。举例而言，在R-下之栏中且在E1行中的条目-G1意谓，在实施方式E1中取代基R选自特指R-G1的定义。同样类似应用于并入通式中的其他变量。
表1：
Figure GDA0001961452320000102
Figure GDA0001961452320000111
Figure GDA0001961452320000121
Figure GDA0001961452320000131
另一实施例涉及那些下式的化合物
Figure GDA0001961452320000141
其中
R1为CH3；
R2a及R2b各自独立地选自：
F、Cl、Br、-CN、-CF3、
Figure GDA0001961452320000142
-O-CH3、-O-CHF2、-O-CH2-CH2-F、-O-CH2-CHF2、-O-CH2-CF3、-O-CH2-CH2-CH2-F、-O-CH2-CF2-CH3、
Figure GDA0001961452320000143
-S-CH3、-NH2、-NH-CH2-CH2-CH2-F、-NH-CH2-CH2-CHF2、
Figure GDA0001961452320000144
Figure GDA0001961452320000145
Figure GDA0001961452320000146
且
n为1或2；
或其盐，尤其其药学上可接受的盐。
优选本发明的化合物包括：
Figure GDA0001961452320000147
Figure GDA0001961452320000151
Figure GDA0001961452320000161
或其盐，尤其其药学上可接受的盐。
在下文实验部分描述特别优选的化合物，包括其互变异构体及立体异构体、其盐或其任何溶剂合物或水合物。
例如可利用本领域技术人员已知且描述于有机合成文献中的合成方法来获得根据本发明的化合物及其中间物。
此外，本发明提供用于制备式I化合物的方法。
最佳反应条件及反应时间可视所用特定反应物而变化。除非另外规定，否则一般本领域技术人员可易于选择溶剂、温度、压力及其他反应条件。合成实例部分中提供特定程序。典型地，必要时，可藉由薄层层析(TLC)或LC-MS来监测反应进程，且可藉由在硅胶上层析、HPLC和/或再结晶来纯化中间物及产物。以下实例为说明性的且如本领域技术人员所认识到，可在无不正当实验之情况下针对个别化合物按需要修改特定试剂或条件。以下方法中所使用的起始物质及中间物为市售的或易于由本领域技术人员自市售材料制备。
可藉由流程1、2或3中所概述的方法制备式I化合物：
Figure GDA0001961452320000162
如流程1中所说明，在诸如碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯的适合碱的存在下于诸如甲醇或乙醇的适合溶剂中使乙酰丙酮与式II之烷基化剂(Y＝Cl、Br、I、OM、OT)反应得到式III的化合物。
在诸如氯化锡(IV)的适合路易斯酸(Lewis acid)的存在下于诸如甲苯或苯的适合溶剂中使式III的化合物与4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-甲腈反应(Chemistry ofHeterocyclic Compounds(New York,NY,United States),1994,第30卷,第5期第608-611页)得到式I化合物。
Figure GDA0001961452320000171
如流程2中所说明，在诸如氯化锡(IV)的适合路易斯酸的存在下于诸如甲苯或苯的适合溶剂中使乙酰乙酸乙酯与4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-甲腈反应(Chemistry ofHeterocyclic Compounds(New York,NY,United States),1994,第30卷,第5期第608-611页)得到酯IV。
用诸如双(2-甲氧乙氧基)氢化铝钠
Figure GDA0001961452320000172
或氢化锂铝之还原剂于诸如甲苯/四氢呋喃混合物的适合溶剂中还原酯IV得到醇V。可利用适合试剂及溶剂(诸如：二甲基甲酰胺中的亚硫酰氯(以制备VIa)；二氯甲烷中的三溴化磷(以制备VIb)；冰醋酸(以制备VIc))，使醇V转化成相应衍生物VI。
可于诸如四氢呋喃的适合溶剂中利用诸如异丙基氯化镁氯化锂错合物的适合试剂，使式VII的碘化物转化为相应式VIII的氯化杂芳基镁。在氰化铜(I)二(氯化锂)错合物的存在下于诸如四氢呋喃的适合溶剂中使式VIII的氯化杂芳基镁与式VI的化合物反应得到式I化合物。
Figure GDA0001961452320000181
如流程3中所说明，利用诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的适合试剂于诸如四氢呋喃、甲醇或乙醇的适合溶剂中使式IV的酯皂化得到式IX的酸。在诸如碳酸氢钠的适合碱的存在下于诸如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈的适合溶剂中使式IX的酸与N-碘代丁二酰亚胺反应得到式X的化合物。官能基之保护及去保护描述于『Protective Groups in OrganicSynthesis』,T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience中。举例而言，为了保护式X的胺，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛可用于诸如N,N-二甲基甲酰胺的适合溶剂中以得到式XI的化合物。
可在乙酰基丙酮酸锂的存在下于诸如N-甲基-2-吡咯烷酮的适合溶剂中利用诸如二异丙基锌的适合试剂，在原位对式XI的化合物进行锌化。可在(过渡)金属催化反应中利用诸如[1,1'-双(二-第三丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)的适合催化剂于诸如N-甲基-2-吡咯烷酮的适合溶剂中使这些物质与式II的化合物(Y＝Br、I)偶合以得到式XII的化合物。用浓盐酸水溶液于诸如甲醇或乙醇的适合溶剂中对式XII的化合物脱除保护基得到式I化合物。
藉由本领域中已知且以下实例中所说明的方法对式I化合物的进一步修改可用于制备其他本发明的化合物。
呈现的合成途径可依赖于保护基的使用。举例而言，存在的可能具反应性的基团(诸如羟基、羰基、羧基、氨基、烷氨基或亚氨基)可在反应期间受习知保护基保护，这些保护基在反应后再次裂解。用于各自官能基及其移除之适合保护基已为本领域技术人员所熟知且描述于例如以下的有机合成文献中，「Protecting Groups,第3版」,PhilipJ.Kocienski,Theime,2005或「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,第4版」,Peter G.M.Wuts,Theadora W.Greene,John Wiley and Sons,2007。
式I化合物可拆分为如下所提及的其对映异构体和/或非对映异构体。因此，举例而言，顺式/反式混合物可拆分为其顺式及反式异构体，且外消旋化合物可拆分为其对映异构体。
顺式/反式混合物可例如藉由层析拆分为其顺式及反式异构体。可藉由自身已知的方法将以外消旋体出现的通式I化合物分离成其光学对映体，且可藉由利用不同的物理化学特性使用自身已知的方法(例如层析和/或分步结晶法)将通式I化合物的非对映异构混合物拆分为其非对映异构体；若其后获得的化合物为外消旋体，则其可拆分为如下文所提及的对映异构体。
外消旋体优选藉由管柱层析法于手性相，或藉由自光学活性溶剂结晶，或藉由与光学活性物质(其与外消旋化合物形成盐或衍生物，诸如酯或酰胺)反应拆分。碱性化合物可与对映异构纯酸且酸性化合物可与对映异构纯碱形成盐。与对映异构纯辅助化合物(例如酸、其活化衍生物或醇)形成非对映异构衍生物。可藉由利用不同物理化学特性(例如溶解度之差异)来实现由此获得的盐或衍生物的非对映异构混合物的分离；可藉由适合试剂发作用自纯非对映异构盐或衍生物释放自由对映体。常用于该目的的光学活性酸以及适用作辅助残基的光学活性醇为本领域技术人员已知。
如上所述，式I化合物可转化为盐，尤其为了医药用途而转化为药学上可接受的盐。如本文所用，「药学上可接受的盐」系指所揭示化合物的衍生物，其中母化合物藉由制备其酸盐或碱盐而改变。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基(诸如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(诸如羧酸)的碱金属盐或有机盐；及其类似物。
举例而言，这些盐包括以下盐：苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、龙胆酸、氢溴酸、氢氯酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水杨酸、丁二酸、硫酸及酒石酸。
可与来自氨、L-精氨酸、钙、2,2'-亚氨基双乙醇、L-赖氨酸、镁、N-甲基-D-葡糖胺、钾、钠及三(羟甲基)-氨基甲烷的阳离子形成其他药学上可接受的盐。
根据本发明的化合物亦宜使用描述于以下实例中的方法获得，这些方法亦可出于此目的与熟练人员自文献已知的方法组合。
术语及定义
对本文未具体定义之术语应给出将由本领域技术人员鉴于揭示内容及上下文对其给出之含义。然而，除非相反地规定，否则如本说明书中所使用，以下术语具有指定之含义且将遵守以下约定。
术语「一或多种根据本发明的化合物」、「一或多种式(I)化合物」、「一或多种本发明的化合物」及其类似者表示根据本发明的式(I)化合物，包括其互变异构体、立体异构体及其混合物及其盐(尤其其药学上可接受的盐)及这些化合物之溶剂合物及水合物，包括这些互变异构体、立体异构体及其盐之溶剂合物及水合物。
术语「治疗(treatment/treating)」涵盖预防性(亦即预防疾病的)或治疗性(亦即治愈性和/或缓解性)治疗两者。因此，术语「治疗(treatment/treating)」包含治疗性治疗已经患上该病况，尤其呈明显的形式之患者。治疗性治疗可为症状治疗以减轻具体适应症之症状，或可为病因治疗以逆转或部分逆转适应症之病况或阻止或减缓疾病之进展。因此，本发明的组合物及方法可例如用作经一段时间以及长期治疗的治疗性治疗。另外，术语「治疗(treatment/treating)」包含预防性治疗，亦即治疗处于患上文提及之病况之风险中的患者，因此降低该风险。
当本发明提及需要治疗之患者时，其主要地涉及哺乳动物(尤其人类)中之治疗。
术语「治疗有效量」意指本发明的化合物(i)治疗或预防具体疾病或病况、(ii)减轻、改善或消除具体疾病或病况之一或多种症状、或(iii)预防或推迟本文所描述之具体疾病或病况之一或多种症状发作的量。
除非另外指示，否则如本文所用的术语「调节(modulated/modulating/modulate(s))」系指用一或多种本发明的化合物抑制饥饿激素O-酰基转移酶(GOAT)。
除非另外指示，否则如本文所用的术语「调解(mediated/mediating/mediate)」系指(i)治疗(包括预防)具体疾病或病况，(ii)减轻、改善或消除具体疾病或病况之一或多种症状，或(iii)预防或推迟本文所描述的具体疾病或病况之一或多种症状发作。
如本文所用的术语「经取代」意谓，特指的原子、基团或部分上的任一或多个氢经来自指定群的选择置换，其限制条件为不超出原子的正常价数，且该取代产生可接受地稳定的化合物。
在下文定义的基团(group/radical)或部分中，通常在基团的前规定碳原子数目，例如C1-6烷基意指具有1至6个碳原子的烷基。一般而言，对于包含两个或多于两个子基团之基团而言，最后提及的子基团为基团连接点，例如取代基「芳基-C1-3烷基-」意指芳基键结至C1-3烷基，而后者键结至核心或键结至取代基所连接的基团。
倘若以化学名称及化学式形式描绘本发明的化合物，在有任何分歧的情况下，将以化学式为准。
可在子式中使用星号来指示连接至如所定义的核心分子的键。
取代基原子的记数始于最接近核心或最接近取代基所连接的基团的原子。
举例而言，术语「3-羧丙基-」表示以下取代基：
Figure GDA0001961452320000211
其中羧基连接至丙基的第三个碳原子。术语「1-甲基丙基-」、「2,2-二甲基丙基-」或「环丙基甲基-」表示以下基团：
Figure GDA0001961452320000212
可在子式中使用星号来指示连接至如所定义的核心分子的键。
在基团的定义中，术语「其中各X、Y及Z基团任选经取代」及其类似者表示：各基团X、各基团Y及各基团Z各自作为独立基团或各自作为组成基团的部分可如定义经取代。举例而言，定义「Rex表示H、C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基或C1-3烷基-O-，其中各烷基任选经一或多个Lex取代。」或其类似者表示，在包含术语烷基的上文提及的基团中的每一者中，亦即在C1-3烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基及C1-3烷基-O-中之每一者中，烷基部分可如定义经Lex取代。
除非具体指示，否则在说明书及随附权利要求书范围通篇，给定化学式或名称应涵盖互变异构体及所有立体、光学及几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及其外消旋体，以及不同比例的各自对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或这些异构体及对映异构体存在的任何前述形式的混合物、以及其盐(包括其药学上可接受的盐)及其溶剂合物(诸如水合物)，包括游离化合物的溶剂合物或化合物的盐的溶剂合物。
词组「药学上可接受」在本文中用于指那些化合物、物质、组合物和/或剂型，其在合理医学判断的范畴内，适用于与人类及动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，且与合理益处/风险比率相匹配。
如本文所用，「药学上可接受的盐」指所揭示的化合物的衍生物，其中母化合物藉由制备其酸盐或碱盐而改质。
例如适用于纯化或分离本发明的化合物的不为上文所提及者的酸的盐(例如三氟乙酸盐)亦构成本发明的一部分。
术语卤素一般表示氟、氯、溴及碘。
其中n为1至n之整数的术语「C1-n烷基」单独或与另一基团组合，表示具有1至n个C原子的非环状饱和分支链或直链烃基。举例而言，术语C1-5烷基涵盖基团H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
其中n为整数1至n的术语「C1-n伸烷基」单独或与另一基团组合，表示含有1至n个碳原子的非环状直链或分支链二价烷基。举例而言，术语C1-4伸烷基包括-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及-C(CH3)(CH2CH3)-。
术语「C2-n烯基」用于如「C1-n烷基」的定义中所定义、具有至少两个碳原子的基团，该基团的那些碳原子中的至少两者藉由双键彼此键结。举例而言，术语C2-3烯基包括-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2。
术语「C2-n炔基」用于如「C1-n烷基」的定义中所定义、具有至少两个碳原子的基团，该基团的那些碳原子中的至少两者藉由叁键彼此键结。举例而言，术语C2-3炔基包括-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH。
其中n为整数4至n的术语「C3-n环烷基」单独或与另一基团组合，表示具有3至n个C原子的环状饱和非分支链烃基。环基可为单、双、三或螺环，最佳为单环。这些环烷基之实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环十二烷基、双环[3.2.1.]辛基、螺[4.5]癸基、降蒎基、降冰片基、降蒈基、金刚烷基等。
上文给出的术语中的多者可重复用于定义化学式或基团，且在各情况下彼此独立地具有上文所给出含义中之一者。
药理学活性
测定与测试化合物一起培育后HEK293细胞中之hGOAT活性
原理：
用两种表达载体(一者编码前原饥饿激素cDNA且第二者表现人类GOATcDNA)稳定转染之HEK293细胞用作细胞模型。在用辛酸饲养细胞5小时之后，藉由ELISA程序量测细胞培养基中之酰基饥饿激素。
材料：
细胞株：Hek293hGOAT/PPGhrl纯系#1B8辛酸钠，Sigma，目录号C5038
BSA：Sigma，目录号A8806
BD聚D-赖氨酸384孔盘，黑色透明聚苯乙烯，BD Bioscience目录号356697348孔ELISA人类酰化饥饿激素套组，购自Bertin Pharman(缓冲液(例如洗涤缓冲液、ELISA缓冲液)之具体组成未知)
所使用之所有其他试剂均为可用之最高分析级。
方法：
将细胞以5000个细胞/孔的密度涂于384孔聚D-赖氨酸盘中，且在37℃、5％CO2下于DMEM培养基、10％FCS、1×NEAA、嘌呤霉素(0.5μg/ml)及G418(1mg/ml)中培育1天。随后将培养基换成无FCS且于DMSO(最终DMSO浓度0.3％)中含有辛酸盐-BSA(最终浓度各自为100μM)及化合物之相同培养基。在培育5小时之后，藉由ELISA量测培养基中之酰基饥饿激素。
将培养基样品1:25稀释于Elisa缓冲液中，将25μl等分试样转移至预先用100μL洗涤缓冲液洗涤4次之384孔ELISA盘，且添加25μl示踪剂溶液。在4℃温度下隔夜(约20小时)培育之后，用每孔100μl洗涤缓冲液洗涤盘4次。最终，将50μl Ellman试剂添加至各孔，且将盘在暗处培育20分钟。在Envision多标记读取器中量测405nm下之吸亮度，且根据相同盘中所提供的酰化饥饿激素标准曲线计算酰化饥饿激素之量。
各检定盘含有具有媒剂对照(1％DMSO)的孔用于量测非抑制转移反应(＝100％Ctl)及具有10μM([Dap3]-饥饿激素)作为对照的孔用于量测充分抑制之GOAT酶。
藉由计算在测试化合物存在下产生的酰基饥饿激素与媒剂对照样品中产生的酰基饥饿激素的量相比的百分比对数据进行分析。GOAT酶的抑制剂将得到在100％CTL(无抑制)与0％CTL(完全抑制)之间的值。
基于8种不同化合物浓度的结果的曲线拟合用Assay Explorer或其他适合软件计算IC50值。
结果：
Figure GDA0001961452320000241
Figure GDA0001961452320000251
鉴于其调节饥饿激素O-酰基转移酶(GOAT)之活性、尤其抑制活性的能力，根据本发明的通式I化合物(包括其相应盐)适用于治疗可藉由饥饿激素O-酰基转移酶(GOAT)之抑制影响或调解的所有那些疾病或病况。
因此，本发明涉及一种通式I化合物，其作为药剂。
此外，本发明涉及根据本发明的通式I化合物或药物组合物的用途，其用于治疗和/或预防患者、优选人类的藉由饥饿激素O-酰基转移酶(GOAT)之抑制而调解的疾病或病况。
在又一方面中，本发明涉及一种用于治疗哺乳动物之藉由饥饿激素O-酰基转移酶(GOAT)的抑制而调解的疾病或病况之方法，该方法包括步骤：向需要该治疗的患者、优选人类给药治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物。
藉由饥饿激素O-酰基转移酶(GOAT)的抑制剂调解的疾病及病况涵盖肥胖(包括但不限于患有普拉德-威利综合征(PWS)之患者的肥胖)、体重反弹、糖尿病(尤其2型糖尿病)、胰岛素抗性、PWS有关的摄食过量、暴食症、夜食综合征及酒精和/或麻醉剂依赖。
优选地，本发明的化合物用于治疗肥胖、体重反弹、2型糖尿病、胰岛素抗性及PWS有关的摄食过量及肥胖。
更优选地，本发明的化合物用于治疗肥胖、体重反弹、2型糖尿病及胰岛素抗性。
详言之，根据本发明的化合物及药物组合物适用于治疗肥胖(包括但不限于患有普拉德-威利综合征的患者的肥胖)、体重反弹、糖尿病(尤其2型糖尿病)及胰岛素抗性。
根据本发明的化合物最尤其适用于治疗肥胖。
本发明进一步提供本发明的GOAT抑制剂以用于医学治疗的方法。
GOAT抑制剂尤其适用于减少食物摄入、促进体重减轻及抑制或减少体重增加。因此，其可用于治疗个体之多种病况、疾病或病症，包括但不限于肥胖及各种肥胖相关的病况、疾病或病症，诸如糖尿病(例如2型糖尿病)。应理解，因此可向受特征为对食欲失当控制或者过度摄食的病况(诸如暴食症及普拉德-威利综合征)影响的个体给药GOAT抑制剂。
因此，本发明提供本发明的GOAT抑制剂以用于治疗、抑制或减少体重增加、促进体重减轻和/或减少体重超重之方法。可例如藉由控制食欲、摄食、食物摄入、卡路里摄入和/或能量消耗实现治疗。
本发明亦提供本发明的GOAT抑制剂以用于治疗肥胖以及相关疾病、病症及健康病况(包括但不限于病态肥胖、手术前肥胖、与肥胖有关的发炎、与肥胖有关的胆囊疾病及肥胖诱发的睡眠呼吸暂停及呼吸问题、软骨变性、骨关节炎及肥胖或超重的生殖健康并发症(诸如不孕症))的方法。
本发明亦提供本发明的GOAT抑制剂以用于预防或治疗以下疾病的方法：阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、前期糖尿病、胰岛素抗性综合征、葡萄糖耐受性异常(IGT)、与升高的血糖水平相关的疾病病况、包括代谢综合征的代谢疾病、高血糖症、高血压、致动脉粥样硬化血脂异常、肝脂肪变性(「脂肪肝」；包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，其自身包括非酒精性脂肪变性肝炎(NASH))、肾衰竭、动脉硬化(例如动脉粥样硬化)、大血管疾病、微血管疾病、糖尿病性心脏病(包括糖尿病性心肌病及呈糖尿病并发症的心脏衰竭)、冠心病、周边动脉疾病或中风。
本发明亦提供本发明的GOAT抑制剂，以用于降低循环LDL水平和/或增大HDL/LDL比之方法。
GOAT抑制剂对这些病况的效应可完全或部分经由对体重的效应来调解，或可与其无关。
本发明进一步提供本发明的GOAT抑制剂的用途，其用于制造用于治疗、抑制或减少体重增加、促进体重减轻和/或减少体重超重的药剂。
本发明亦提供本发明的GOAT抑制剂的用途，其用于制造用于治疗肥胖以及相关疾病、病症及健康病况(包括但不限于病态肥胖、手术前肥胖、与肥胖有关的发炎、与肥胖有关的胆囊疾病及肥胖诱发的睡眠呼吸暂停及呼吸问题、软骨变性、骨关节炎及肥胖或超重的生殖健康并发症(诸如不孕症))的药剂。
本发明亦提供本发明的GOAT抑制剂的用途，其用于制造用于预防或治疗以下疾病的药剂：阿兹海默氏病、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、前期糖尿病、胰岛素抗性综合征、葡萄糖耐受性异常(IGT)、与升高的血糖水平相关的疾病病况、包括代谢综合征的代谢疾病、高血糖症、高血压、致动脉粥样硬化血脂异常、肝脂肪变性(「脂肪肝」；包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，其自身包括非酒精性脂肪变性肝炎(NASH))、肾衰竭、动脉硬化(例如动脉粥样硬化)、大血管疾病、微血管疾病、糖尿病性心脏病(包括糖尿病性心肌病及呈糖尿病并发症的心脏衰竭)、冠心病、周边动脉疾病或中风。
本发明亦提供本发明的GOAT抑制剂的用途，其用于制造用于降低循环LDL水平和/或增大HDL/LDL比的药剂。
本发明进一步提供在个体中治疗、抑制或减少体重增加、促进体重减轻和/或减少体重超重的方法，该方法包含向个体给药治疗有效量的本发明的GOAT抑制剂。
本发明亦提供治疗个体的肥胖以及相关疾病、病症及健康病况(包括但不限于病态肥胖、手术前肥胖、与肥胖有关的发炎、与肥胖有关的胆囊疾病及肥胖诱发的睡眠呼吸暂停及呼吸问题、软骨变性、骨关节炎及肥胖或超重的生殖健康并发症(诸如不孕症))的方法，该方法包含向个体给药治疗有效量的本发明的GOAT抑制剂。
本发明亦提供预防或治疗个体的以下疾病之方法：阿兹海默氏病、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、前期糖尿病、胰岛素抗性综合征、葡萄糖耐受性异常(IGT)、与升高的血糖水平相关之疾病病况、包括代谢综合征的代谢疾病、高血糖症、高血压、致动脉粥样硬化血脂异常、肝脂肪变性(「脂肪肝」；包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，其自身包括非酒精性脂肪变性肝炎(NASH))、肾衰竭、动脉硬化(例如动脉粥样硬化)、大血管疾病、微血管疾病、糖尿病性心脏病(包括糖尿病性心肌病及呈糖尿病并发症的心脏衰竭)、冠心病、周边动脉疾病或中风，该方法包含向个体给药治疗有效量的本发明的GOAT抑制剂。
本发明进一步提供在个体中降低循环LDL水平和/或增大HDL/LDL比之方法，该方法包含向个体给药治疗有效量的本发明的GOAT抑制剂。
本发明进一步提供如上文所描述的GOAT抑制剂的用途，其用于美容(亦即非治疗性)体重减轻的方法中。应理解，提及GOAT抑制剂的治疗性用途及包含给药GOAT抑制剂的方法可同样视为涵盖这些组合物的用途及给药。
本发明的其他方面及实施例将由以下揭示内容变得显而易见。
每天可用的通式I化合物的剂量范围通常为每公斤体重0.001至10mg，例如每公斤患者体重0.01至8mg。各剂量单位宜含有0.1至1000mg，例如0.5至500mg。
实际治疗有效量或治疗剂量理所当然将视本领域技术人员已知的因素而定，这些因素诸如患者的年龄及体重、给药途径及疾病严重程度。在任何情况下，化合物或组合物将基于患者的独特病况以使得治疗有效量得以递送的剂量及方式给药。
根据本发明的化合物、组合物(包括与一或多种另外治疗剂的任何组合)可藉由经口、经皮、吸入、非经肠或舌下途径给药。可能的给药方法中，经口或静脉内给药系优选的。
药物组合物
适用于任选与一或多种其他治疗剂组合给药式I化合物的制剂对于本领域技术人员而言将为显而易见的，且包括例如锭剂、丸剂、胶囊、栓剂、口含锭、糖衣锭、溶液、糖浆、酏剂、药囊、可注射剂、吸入剂及粉剂等。口服制剂，尤其固体形式(诸如锭剂或胶囊)为优选的。药学活性化合物的含量宜在组合物整体的0.1至90重量％，例如1至70重量％范围内。
可例如藉由将一或多种根据式I化合物与已知赋形剂(例如惰性稀释剂、载剂、崩解剂、佐剂、界面活性剂、黏合剂和/或润滑剂)混合来获得适合锭剂。锭剂亦可由若干层组成。本领域技术人员基于其专业知识将熟悉适用于所需制剂的具体赋形剂、载剂和/或稀释剂。优选的为适用于所需的具体制剂及给药方法的那些。根据本发明的制剂或制剂可利用本领域技术人员熟悉的本身已知的方法来制备，诸如藉由混合或组合至少一种根据本发明的式I化合物或该种化合物的药上可接受的盐与一或多种赋形剂、载剂和/或稀释剂。
组合疗法
本发明化合物可作为组合疗法的一部分与用于治疗所讨论疾病或病症的另一活性剂(例如抗糖尿病剂、抗肥胖剂、治疗代谢综合征之药剂、抗血脂异常剂、抗高血压剂、质子泵抑制剂或消炎剂)一起给药。在这些情况下，两种活性剂可例如以同一药物组合物或制剂中之组分或以独立制剂一起或分别给出。
因此，本发明的化合物在与已知类型的抗糖尿病剂组合给药时可具有一定益处，该抗糖尿病剂包括但不限于二甲双胍、磺酰脲、格列奈(glinide)、DPP-IV抑制剂、格列酮(glitazone)、GLP-1受体促效剂(包括GLP-1或GLP-1类似物、肠促胰岛素类似物-4或肠促胰岛素类似物-4类似物、任何其他GLP-1受体促效剂(包括利拉鲁肽(liraglutide)(SaxendaTM，VictozaTM)、度拉糖肽(Dulaglutide)或阿必鲁肽(Albiglutide))或升糖素-GLP-1双重促效剂，例如如WO2008/101017、WO2008/152403、WO2010/070252、WO2010/070253、WO2010/070255、WO2010/070251、WO2011/006497、WO2011/160630、WO2011/160633、WO2013/092703、WO2014/041195中所描述)、SGLT2抑制剂(亦即钠-葡萄糖输送抑制剂，例如格列净(gliflozin)，诸如恩格列净(empagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)或伊格列净(ipragliflozin))、GPR40促效剂(FFAR1/FFA1促效剂，例如法西格列泛(fasiglifam))或胰岛素或胰岛素类似物。适当胰岛素类似物之实例包括但不限于LantusTM、NovorapidTM、HumalogTM、NovomixTM、ActraphaneTMHM、LevemirTMDegludecTM及ApidraTM。就此而论，其他相关抗糖尿病剂包括GLP-1受体促效剂，诸如艾塞那肽(exenatide)(ByettaTM及BydureonTM肠促胰岛素类似物-4)及Byetta LARTM、利司那肽(lixisenatide)(LyxumiaTM)及利拉鲁肽(VictozaTM)。
此外，本发明的化合物可与已知类型的抗肥胖剂组合使用，该抗肥胖剂包括但不限于肽YY或其类似物、神经肽Y(NPY)或其类似物、大麻素受体1拮抗剂、脂肪酶抑制剂、人类前胰岛肽(Human proIslet Peptide，HIP)、黑色素皮质素受体4促效剂、GLP-1受体促效剂(包括GLP-1或GLP-1类似物、肠促胰岛素类似物-4或肠促胰岛素类似物-4类似物、任何其他GLP-1受体促效剂(包括利拉鲁肽(SaxendaTM，VictozaTM)、度拉糖肽或阿必鲁肽)或升糖素-GLP-1双重促效剂，例如如WO2008/101017、WO2008/152403、WO2010/070252、WO2010/070253、WO2010/070255、WO2010/070251、WO2011/006497、WO2011/160630、WO2011/160633、WO2013/092703、WO2014/041195中所描述)、OrlistatTM、SibutramineTM、苯丁胺、黑色素浓集激素受体1拮抗剂、CCK、淀粉素、普兰林肽(pramlintide)及瘦素以及其类似物。
本发明的化合物可进一步与已知类型的抗高血压剂组合使用，该抗高血压剂包括但不限于血管收缩素转化酶抑制剂、血管收缩素II受体阻断剂、利尿剂、β-阻断剂及钙离子通道阻断剂。
本发明的化合物可又进一步与已知类型的抗血脂异常剂组合使用，该抗血脂异常剂包括但不限于斯达汀(statin)、纤维酸酯、烟酸、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/第9型科星(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PSCK9)抑制剂及胆固醇吸收抑制剂。
本发明的化合物亦可与已知类型的质子泵抑制剂(亦即具有作为H+/K+-ATP酶抑制剂的药理学活性的医药剂)组合使用，该质子泵抑制剂包括但不限于苯并咪唑衍生物类型或咪唑吡啶衍生物类型的药剂，诸如OmeprazoleTM、LansoprazoleTM、DexlansoprazoleTM、EsomeprazoleTM、PantoprazoleTM、RabeprazoleTM、ZolpidemTM、AlpidemTM、SaripidemTM或NecopidemTM。
另外，关于消炎治疗，本发明的化合物在与已知类型的消炎剂组合给药时可为有益的，该消炎剂包括但不限于：
类固醇及皮质类固醇，诸如倍氯米松(beclomethasone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、倍他米松(betamethasone)、泼尼松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)及氢化可体松(hydrocortisone)；
非类固醇消炎剂(NSAID)，诸如丙酸衍生物(例如阿明洛芬(alminoprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奥沙普嗪(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及硫噁洛芬(tioxaprofen))；乙酸衍生物(例如吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、环氯茚酸(clidanac)、双氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋罗芬酸(furofenac)、异丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、噁平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美丁(tolmetin)、齐多美辛(zidometacin)及佐美酸(zomepirac))；芬那酸(fenamic acid)衍生物(例如氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、尼氟酸(niflumic acid)及托芬那酸(tolfenamic acid))；联苯羧酸衍生物(例如二氟尼柳(diflunisal)及氟苯柳(flufenisal))；昔康(oxicams)(例如伊索昔康(isoxicam)、吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替诺昔康(tenoxicam))；水杨酸盐(例如乙酰水杨酸及柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine))；及吡唑啉酮(例如阿帕宗(apazone)、苯哌隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羟布宗(oxyphenbutazone)及苯基丁氮酮)；
COX II抑制剂，诸如罗非昔布(rofecoxib)及塞内昔布(celecoxib)；干扰素β(例如干扰素β-1a或干扰素β-1b)的制剂；
及某些其他化合物，诸如5-氨基水杨酸，及其前药及药学上可接受的盐。
二甲双胍亦经证明具有消炎特性(参见例如Haffner等人,Diabetes 54:1566-1572(2005))且因此亦可适用于与本发明的化合物组合。
上述组合搭配物的剂量通常为正常建议最低剂量的1/5至正常建议剂量的1/1。
优选地，联合运动和/或饮食来给药本发明的化合物和/或包含本发明的化合物任选与一或多种另外治疗剂组合之药物组合物。
因此，在另一方面中，本发明涉及根据本发明的化合物与一或多种于上下文所描述的另外治疗剂组合的用途，其用于治疗可藉由饥饿激素O-酰基转移酶(GOAT)的抑制影响或调解的疾病或病况，尤其如上下文所描述的疾病或病况。
在又一方面中，本发明涉及一种用于治疗患者的藉由饥饿激素O-酰基转移酶(GOAT)的抑制而调解的疾病或病况之方法，该方法包括向需要该治疗之患者(优选人类)给药治疗有效量的本发明的化合物与治疗有效量之一或多种于上下文中所描述的另外治疗剂组合之步骤。
根据本发明的化合物与另外治疗剂组合的使用可同时或以交错时间进行。
根据本发明的化合物及一或多种另外治疗剂可两者一起存在于一种制剂(例如锭剂或胶囊)中，或分别存在于两种相同或不同的制剂中(例如作为所谓的部件的套组(kit-of-parts))。
因此，在另一方面中，本发明涉及一种药物组合物，其包含根据本发明的化合物及一或多种于上下文所描述的另外治疗剂，任选联同一或多种惰性载剂和/或稀释剂。
本发明的其他特征及优点将自以下更详细的实例而变得显而易见，这些实例以举例方式说明本发明的原理。
实施例
以下实例用来进一步解释本发明而不限制本发明。
在下文中描述的化合物经由其在质谱仪中电离后的特征质量和/或其在分析HPLC上的保留时间来表征。
HPLC方法：
方法1：管柱：Waters XBridge C18，3×30mm，2.5μm
侦测：Agilent 1200与DA侦测器及MS侦测器
洗脱剂A：水(0.1％NH3)；洗脱剂B：乙腈
Figure GDA0001961452320000331
方法2：管柱：Waters SunFire，3×30mm，2.5μm
侦测：Agilent 1200与DA侦测器及MS侦测器
洗脱剂A：水(0.1％三氟乙酸)；洗脱剂B：乙腈
Figure GDA0001961452320000332
方法3：管柱：Waters SunFire C18，3×30mm，2.5μm
侦测：Agilent 1200与DA侦测器及MS侦测器
洗脱剂A：水(0.1％甲酸)；洗脱剂B：乙腈
Figure GDA0001961452320000333
方法4：管柱：Waters XBridge C18，3×30mm，2.5μm
侦测：Agilent 1200与DA侦测器及MS侦测器
洗脱剂A：水(0.1％甲酸)；洗脱剂B：乙腈
Figure GDA0001961452320000334
Figure GDA0001961452320000341
方法5：管柱：Waters XBridge C18，3×30mm，2.5μm
侦测：Agilent 1100与DAD、CTC自动取样器及Waters MS侦测器
洗脱剂A：水(0.1％NH4OH)；洗脱剂B：乙腈
Figure GDA0001961452320000342
方法10：管柱：Waters XBridge C18，3.0×30mm，2.5μm
侦测：Waters Acquity与3100MS
洗脱剂A：水(0.1％NH4OH)；洗脱剂B：乙腈
Figure GDA0001961452320000343
方法12：XBridge C18_3.0×30mm，2.5μm
侦测：Agilent 1200与DA侦测器及MS侦测器
洗脱剂A：水(0.1％TFA)；洗脱剂B：乙腈
Figure GDA0001961452320000344
方法13：Sunfire C18_3.0×30mm，2.5μm
侦测：Waters Acquity，QDa侦测器
洗脱剂A：水(0.1％TFA)；洗脱剂B：乙腈(0.08％TFA)
Figure GDA0001961452320000351
制备起始化合物：
Figure GDA0001961452320000352
A 7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
Figure GDA0001961452320000353
将4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-甲腈(根据Chemistry of Heterocyclic Compounds(New York,NY,United States),1994,第30卷,第5期第608-611页制备)(1.00g，9.08mmol)及乙酰乙酸乙酯(1.15mL，9.08mmol)溶解于10mL甲苯中。添加氯化锡(IV)(2.13mL，18.2mmol)，且在回流下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩混合物，且用NaHCO3(半饱和水溶液)稀释残余物，且用二氯甲烷萃取水相。将经合并的有机层干燥，且在减压下浓缩。
产量：2.47g(理论值的98％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝223[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.85分钟。
B 7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲醇
Figure GDA0001961452320000354
反应在氩气氛围下进行。将7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯A(1.00g，3.60mmol)于10mL甲苯及5mL四氢呋喃中的混合物冷却至-78℃。添加双(2-甲氧乙氧基)氢化铝钠(65％于甲苯中；1.13mL，3.78mmol)。使混合物升温至室温。在室温下隔夜搅拌之后，添加另外双(2-甲氧乙氧基)氢化铝钠(65％于甲苯中，1.13mL，3.78mmol)。在进一步搅拌1.5小时之后，将混合物用酒石酸钾钠(饱和水溶液)稀释且用四氢呋喃/乙酸乙酯萃取两次。将经合并的有机层干燥，且在减压下浓缩。藉由RP-HPLC(改质剂：三氟乙酸)纯化残余物。
产量：530mg(理论值的81％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝181[M+H]+
HPLC(方法3)：保留时间＝0.24分钟。
C 6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000361
使7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲醇B(30.0mg，0.17mmol)溶于0.2mL N,N-二甲基甲酰胺中。缓慢逐滴添加亚硫酰氯(24μL，0.33mmol)。将混合物在室温下搅拌20分钟，且随后在减压下浓缩。
产量：33.0mg(理论值的100％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝195[M+H]+，对于HPLC分析对应于在添加甲醇后之甲醚类似物
HPLC(方法2)：保留时间＝0.28分钟。
D 6-(溴甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺氢溴酸盐
Figure GDA0001961452320000362
将7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲醇B(541mg，3.00mmol)溶解于30mL二氯甲烷中。逐滴添加三溴化磷(0.10mL，1.05mmol)且将混合物在室温下搅拌4天。将固体过滤且用二氯甲烷洗涤。
产量：850mg(理论值的88％)
E乙酸7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲酯
Figure GDA0001961452320000363
将7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲醇B(25.0g，139mmol)悬浮于160mL浓乙酸中，且在100℃下搅拌混合物1.5小时。在室温下添加第三丁基-甲基-醚且搅拌混合物1小时。将固体过滤且用第三丁基-甲基-醚洗涤。在50℃下于真空中干燥固体。
产量：23g(理论值的75％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝223[M+H]+
HPLC(方法3)：保留时间＝0.68分钟。
F 7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸
Figure GDA0001961452320000371
将7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸乙酯A(5.00g，22.5mmol)溶解于45mL四氢呋喃中，且添加氢氧化钠(1M水溶液)(34mL，34mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。缓慢添加盐酸(4M水溶液)(8.4ml，34mmol)，且在减压下浓缩混合物以获得固体残余物。将此固体物质过滤，用水冲洗且在减压下进行干燥。
产量：3.40g(理论值的78％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝195[M+H]+
HPLC(方法12)：保留时间＝0.20分钟。
G 6-碘-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000372
将7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酸F(3.40g，17.5mmol)溶解于40ml N,N-二甲基甲酰胺中，随后依序添加碳酸氢钠(1.77g，21.0mmol)及N-碘代丁二酰亚胺(4.73g，21.0mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时且随后在减压下进行浓缩。将残余物用水稀释且搅拌10分钟。过滤混合物以收集固体物质，将其用水洗涤且在减压下干燥。
产量：4.65g(理论值的96％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝277[M+H]+
HPLC(方法12)：保留时间＝0.67分钟。
2.1 2-碘-5-三氟甲基-异烟碱腈
Figure GDA0001961452320000381
将2-氯-5-三氟甲基-异烟碱腈(3.30g，16.0mmol)溶解于20ml二氯甲烷中且冷却至0℃。添加氢碘酸(57％于水中，1.58mL，12.0mmol)且搅拌混合物48小时。将混合物用半饱和碳酸钾及硫代硫酸钠水溶液洗涤且随后用浓氯化钠水溶液洗涤。将有机层干燥，在减压下浓缩且藉由RP-HPLC纯化。
产量：2.82g(理论值的28％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝299[M+H]+
HPLC(方法3)：保留时间＝1.01分钟。
4.1 6-碘-烟碱腈
Figure GDA0001961452320000382
将2-溴-5-氰基吡啶(购自Apollo-Inter)(7.50g，41.0mmol)溶解于75mL二噁烷中。添加碘化铜(I)(1.56g，8.20mmol)及碘化钠(15.4g，103mmol)且搅拌混合物10分钟。添加N,N`-二甲基乙二胺(1.75mL，16.4mmol)且在130℃下搅拌混合物18小时。用半饱和碳酸氢钠溶液萃取混合物。用乙酸乙酯萃取水相。将有机相干燥，且在减压下浓缩。藉由硅胶层析法(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯110/0→70/30)纯化残余物。
产量：6.60g(理论值的70％)
质谱分析(ESI-)：m/z＝231[M+H]+
HPLC(方法3)：保留时间＝0.62分钟。
6.1 2-碘-5-三氟甲基-吡啶
Figure GDA0001961452320000383
类似于实例4.1藉由以2-溴-5-三氟甲基-吡啶(购自Aldrich)为起始物质而获得。
产量：理论值的93％
质谱分析(ESI+)：m/z＝274[M+H]+
HPLC(方法3)：保留时间＝1.03分钟。
9.1 5-二氟甲基-2-碘-吡啶
Figure GDA0001961452320000391
类似于实例4.1藉由以2-溴-5-二氟甲基-吡啶(购自Manchester)为起始物质而获得。
产量：理论值的97％
质谱分析(ESI-)：m/z＝256[M+H]+
HPLC(方法3)：保留时间＝0.91分钟。
10.2(6-碘-吡啶-3-基)-乙酸甲酯
Figure GDA0001961452320000392
如WO2008/71646第91页中所描述来制备
11.1 5-(1,1-二氟-乙基)-2-碘-吡啶
Figure GDA0001961452320000393
类似于实例4.1藉由以2-溴-5-(1,1-二氟-乙基)-吡啶(购自Manchester)为起始物质而获得。
产量：理论值的95％
质谱分析(ESI-)：m/z＝270[M+H]+
HPLC(方法3)：保留时间＝1.00分钟。
12.1 5-氟-2-碘-吡啶
Figure GDA0001961452320000394
类似于实例4.1藉由以2-溴-5-氟-吡啶(购自Aldrich)为起始物质而获得。
产量：理论值的83％
HPLC(方法3)：保留时间＝0.86分钟。
13.1 2-氟-6-碘-吡啶
Figure GDA0001961452320000395
类似于实例4.1藉由以2-溴-6-氟-吡啶(购自ABCR)为起始物质而获得。
产量：理论值的85％
HPLC(方法3)：保留时间＝0.90分钟。
14.2 5-二氟甲氧基-2-碘-吡啶
Figure GDA0001961452320000401
14.1 2-溴-5-二氟甲氧基-吡啶
将6-溴-吡啶-3-醇(购自ABCR)(0.50g，2.87mmol)、氯-二氟-乙酸钠(0.88g，5.75mmol)及碳酸钾(0.50g，3.59mmol)溶解于5ml N,N-二甲基甲酰胺中且在80℃下搅拌18小时。添加水，且用乙醚萃取混合物两次。将有机相干燥，且在减压下浓缩。藉由硅胶层析法(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯5％→15％)纯化混合物。
产量：0.23g(理论值的35％)
质谱分析(ESI-)：m/z＝224，226[M+H]+
HPLC(方法3)：保留时间＝0.93分钟。
14.2 5-二氟甲氧基-2-碘-吡啶
类似于实例4.1藉由以2-溴-5-二氟甲氧基-吡啶14.1为起始物质而获得。
产量：理论值的99％
质谱分析(ESI-)：m/z＝272[M+H]+
HPLC(方法2)：保留时间＝0.99分钟。
15.2 2-溴-3-二氟甲氧基-6-碘-吡啶
Figure GDA0001961452320000402
15.1 2-溴-6-碘-吡啶-3-醇
将2-溴-吡啶-3-醇(购自Aldrich)(1.00g，5.75mmol)溶解于13mL水中，添加碳酸钾(1.51g，10.9mmol)且搅拌混合物直至其变得均匀。添加固体碘(1.58g，6.21mmol)且在100℃下搅拌混合物18小时。将混合物冷却至室温，用盐酸(1N水溶液)酸化且用乙酸乙酯萃取。将有机级分用硫酸钠干燥，且进行浓缩。
产量：理论值的82％
质谱分析(ESI-)：m/z＝299，301[M+H]+
HPLC(方法3)：保留时间＝0.85分钟。
15.2 2-溴-3-二氟甲氧基-6-碘-吡啶
类似于中间物14.1藉由以2-溴-6-碘-吡啶-3-醇15.1及氯-二氟-乙酸钠为起始物质而获得。使用碳酸铯替代碳酸钾。
产量：理论值的98％
质谱分析(ESI-)：m/z＝349，351[M+H]+
HPLC(方法3)：保留时间＝1.04分钟。
16.1 2-碘-6-甲基硫基-吡啶
Figure GDA0001961452320000411
类似于实例4.1藉由以2-溴-6-(甲硫基)吡啶(购自Activate)为起始物质而获得。在110℃下搅拌反应混合物20小时。随后添加氨(32％水溶液，40mL)，且将反应物倾入水中，且用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥且在减压下浓缩。
产量：理论值的92％
HPLC(方法3)：保留时间＝1.08分钟。
19.2 3-溴-2-氯-6-碘-吡啶
Figure GDA0001961452320000412
19.1 5-溴-6-氯-吡啶-2-基胺
将6-氯-吡啶-2-基胺(购自Aldrich)(1.50g，11.7mmol)溶解于15ml N,N-二甲基甲酰胺中且冷却至5℃。添加1-溴-吡咯烷-2,5-二酮(2.28g，12.8mmol)且将混合物缓慢升温至室温。将混合物倾于冰水上，且将沉淀物藉由过滤来收集，且在真空下干燥。
产量：理论值的91％
质谱分析(ESI-)：m/z＝207，209[M+H]+
HPLC(方法4)：保留时间＝0.87分钟。
19.2 3-溴-2-氯-6-碘-吡啶
将5-溴-6-氯-吡啶-2-基胺19.1(2.00g，9.64mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，添加碘化铜(I)(2.75g，14.5mmol)，且添加二碘甲烷(6.2ml，77.1mmol)及亚硝酸第三丁酯(4.59ml，38.6mmol)。在回流下搅拌混合物1小时，且随后将其冷却至室温且进行浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，且用10％硫代硫酸钠水溶液及饱和碳酸氢钠水溶液萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥且在减压下浓缩。藉由硅胶层析法(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯0％→5％)纯化混合物。
产量：1.80g(理论值的58％)
质谱分析(ESI-)：m/z＝318[M+H]+
HPLC(方法4)：保留时间＝1.00分钟。
20.1 4-氯-2-碘-5-三氟甲基-吡啶
Figure GDA0001961452320000421
将2,4-二氯-5-三氟甲基-吡啶(购自Manchester)(1.00g，4.63mmol)溶解于6.0mL乙腈中。添加碘化钠(694mg，4.63mmol)及乙酰氯(329μL，4.63mmol)，且将混合物在室温下搅拌3.5小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用半饱和碳酸氢钠及硫代硫酸钠溶液洗涤，干燥且在减压下浓缩。藉由制备RP-HPLC(改质剂：三氟乙酸)纯化残余物。
产量：220mg(理论值的15％)
HPLC(方法4)：保留时间＝1.02分钟。
21.2 2,3-二溴-6-碘-吡啶
Figure GDA0001961452320000422
如WO2005/100353第21页中所描述来制备5,6-二溴-吡啶-2-基胺。
21.2 2,3-二溴-6-碘-吡啶
类似于实例19.2藉由以5,6-二溴-吡啶-2-基胺及亚硝酸第三丁酯为起始物质而获得。
产量：理论值的80％
22.2 3-溴-2-氟-6-碘-吡啶
Figure GDA0001961452320000423
22.1 5-溴-6-氟-吡啶-2-基胺
类似于实例19.1藉由以6-氟-吡啶-2-基胺(购自Activate)及1-溴-吡咯烷-2,5-二酮为起始物质而获得。
产量：理论值的60％
质谱分析(ESI-)：m/z＝191，193[M+H]+
HPLC(方法4)：保留时间＝0.75分钟。
22.2 3-溴-2-氟-6-碘-吡啶
类似于实例19.2藉由以5-溴-6-氟-吡啶-2-基胺22.1及亚硝酸第三丁酯为起始物质而获得。
产量：理论值的61％
质谱分析(ESI-)：m/z＝301，303[M+H]+
HPLC(方法4)：保留时间＝0.96分钟。
23.3 3-溴-2-二氟甲氧基-6-碘-吡啶
Figure GDA0001961452320000431
23.1 6-二氟甲氧基-吡啶-2-基胺
类似于中间物14.1藉由以6-氨基-吡啶-2-醇(购自Acros)及氯-二氟-乙酸钠为起始物质而获得。在100℃下搅拌18小时，用乙酸乙酯及半饱和碳酸氢钠水溶液替代乙醚萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥且浓缩。
产量：理论值的64％
质谱分析(ESI-)：m/z＝161[M+H]+
HPLC(方法4)：保留时间＝0.71分钟。
23.2 5-溴-6-二氟甲氧基-吡啶-2-基胺
类似于实例19.1藉由以6-二氟甲氧基-吡啶-2-基胺23.1及1-溴-吡咯烷-2,5-二酮为起始物质而获得。
产量：理论值的94％
质谱分析(ESI-)：m/z＝240，242[M+H]+
HPLC(方法4)：保留时间＝0.89分钟。
23.3 3-溴-2-二氟甲氧基-6-碘-吡啶
类似于实例19.2藉由以5-溴-6-二氟甲氧基-吡啶-2-基胺23.2及亚硝酸第三丁酯为起始物质而获得。
产量：理论值的34％
HPLC(方法4)：保留时间＝1.04分钟。
24.3 2-氯-6-碘-烟碱腈
Figure GDA0001961452320000441
24.1 6-氯-5-碘-吡啶-2-基胺
类似于实例19.1藉由以6-氯-吡啶-2-基胺(购自Aldrich)为起始物质而获得，在室温下添加N-碘代丁二酰亚胺(温度上升直至80℃)且搅拌15分钟。将混合物倾于冰水上，且将沉淀物过滤，且在真空下干燥。
产量：理论值的94％
质谱分析(ESI-)：m/z＝255[M+H]+
HPLC(方法12)：保留时间＝0.82分钟。
24.2 6-氨基-2-氯-烟碱腈
将6-氯-5-碘-吡啶-2-基胺24.1(4.00g，15.7mmol)溶解于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，添加氰化锌(0.997g，8.50mmol)且剧烈搅拌混合物同时用氩气流吹扫混合物5分钟。添加三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.642g，0.701mmol)及1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(0.784g，1.42mmol)且在120℃下搅拌10分钟。用乙酸乙酯及半饱和碳酸氢钠水溶液萃取混合物。将有机相经硅胶过滤，且进行浓缩。藉由硅胶层析法(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯100/0→50/50)纯化混合物。
产量：1.60g(理论值的66％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝154[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.60分钟
24.3 2-氯-6-碘-烟碱腈
类似于实例19.2藉由以6-氨基-2-氯-烟碱腈24.2及亚硝酸第三丁酯为起始物质而获得。
产量：理论值的60％
HPLC(方法4)：保留时间＝0.87分钟。
25.3 3-氟-6-碘-吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320000442
25.1 2-溴-5-氟-吡啶1-氧化物
将2-溴-5-氟-吡啶(购自Activate)(8.60g，48.9mmol)溶解于75mL二氯甲烷中，随后冷却至0℃，且添加三氟乙酸酐(20.4ml，147mmol)。逐滴添加过氧化氢(30％水溶液，5.9ml，58.6mmol)，且在室温下搅拌反应物18小时。将混合物小心地倾于稀饱和碳酸氢钠水溶液上。将有机相分离，干燥且在减压下浓缩。
产量：7.18g(理论值的76％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝192，194[M+H]+
HPLC(方法12)：保留时间＝0.19分钟
25.2 6-溴-3-氟-吡啶-2-甲腈
在室温下搅拌2-溴-5-氟-吡啶1-氧化物25.1(7.18g，37.4mmol)及硫酸二甲酯(3.9ml，41.1mmol)72小时。将残余物溶解于35mL水中且冷却至0℃。向此反应混合物添加氰化钠(7.45g，146mmol)于35ml水中之制备溶液，且在0℃下搅拌混合物20分钟。将固体藉由过滤来收集，且在减压下干燥。
产量：6.38g(理论值的85％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝200，202[M+H]+
HPLC(方法12)：保留时间＝0.79分钟
25.3 3-氟-6-碘-吡啶-2-甲腈
类似于实例4.1藉由以6-溴-3-氟-吡啶-2-甲腈25.2为起始物质而获得。
产量：理论值的74％
质谱分析(ESI-)：m/z＝248[M+H]+
HPLC(方法12)：保留时间＝0.83分钟。
26.1 2-碘-4-三氟甲基-吡啶
Figure GDA0001961452320000451
类似于中间物20.1藉由以2-溴-4-三氟甲基-吡啶(购自Activate)、乙酰氯及碘化钠为起始物质而获得。
产量：理论值的99％
27.1 5-溴-2-碘-异烟碱腈
Figure GDA0001961452320000452
类似于中间物20.1藉由以5-溴-2-氯-异烟碱腈(购自Apollo)、乙酰氯及碘化钠为起始物质而获得。
产量：理论值的86％
HPLC(方法3)：保留时间＝0.99分钟。
28.1 2-碘-异烟碱腈
Figure GDA0001961452320000461
类似于中间物20.1藉由以2-溴-异烟碱腈(购自Activate)、乙酰氯及碘化钠为起始物质而获得。
产量：理论值的87％
29.2 2-碘-异烟碱酰胺
Figure GDA0001961452320000462
29.1 2-碘-异烟碱酰氯
向2-碘异烟酸(购自Adesis)(0.750g，3.01mmol)溶解于10ml二氯甲烷中之溶液中添加乙二酰氯(0.284ml，3.31mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时且原样用于下一步骤。
产量：0.80g(理论值的99％)
29.2 2-碘-异烟碱酰胺
向含有2-碘-异烟碱酰氯29.1(0.800g，2.99mmol)于10mL二氯甲烷中之粗反应溶液添加氨溶液(32％水溶液，1.59g，29.9mmol)，搅拌30分钟且在减压下浓缩。
产量：0.49g(理论值的65％)
32.2 5-溴-2-碘-4-三氟甲基-吡啶
Figure GDA0001961452320000463
32.1 5-溴-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺
类似于实例19.1藉由以4-三氟甲基-吡啶-2-基胺(购自Manchester)及1-溴-吡咯烷-2,5-二酮为起始物质而获得。将混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取且用半饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相干燥，且在减压下浓缩。
产量：1.43g(理论值的96％)
质谱分析(ESI-)：m/z＝240，242[M+H]+
32.2 5-溴-2-碘-4-三氟甲基-吡啶
类似于实例19.2藉由以5-溴-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺32.1及亚硝酸第三丁酯为起始物质而获得。
产量：理论值的60％
33.3 6-碘-3-三氟甲氧基-吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320000471
33.1 2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶-1-鎓-1-醇盐
将市售2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶(Manchester)溶解于20mL二氯甲烷中且冷却至0℃。添加三氟乙酸酐(2.26mL，16.1mmol)及过氧化氢(35％水溶液，0.941mL，10.7mmol)，且搅拌混合物18小时。将反应混合物缓慢倾入饱和碳酸氢钠水溶液中且用二氯甲烷萃取。将经合并的有机相干燥，且在减压下浓缩。
产量：1.40g(理论值的100％)
质谱分析(ESI-)：m/z＝257，259[M+H]+
HPLC(方法3)：保留时间＝0.728分钟。
33.2 6-溴-(3-三氟甲氧基)吡啶-2-甲腈
将2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶-1-鎓-1-醇盐33.1(1.40g，5.43mmol)溶解于10mL乙腈中。添加三乙胺(1.14mL，8.1mmol)及氰化三甲基硅烷(1.46mL，10.8mmol)，且在80℃下搅拌混合物40小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，在减压下浓缩且藉由硅胶层析(利用100/0至80/20的环己烷/乙酸乙酯的溶剂梯度)纯化。
产量：0.80g(理论值的55％)
质谱分析(ESI-)：m/z＝266，268[M+H]+
HPLC(方法3)：保留时间＝1.03分钟。
33.3 6-碘-3-三氟甲氧基-吡啶-2-甲腈
类似于实例4.1藉由以6-溴-3-三氟甲氧基-吡啶-2-甲腈33.2为起始物质而获得且在110℃下搅拌20小时。添加氨(32％溶液，40mL)，且将反应物倾入水中，且用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥且在减压下浓缩。
产量：理论值的94％
质谱分析(ESI-)：m/z＝315[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.99分钟。
34.1 2-碘-4-三氟甲基-嘧啶
Figure GDA0001961452320000481
类似于实例46.3藉由以2-溴-4-三氟甲基-嘧啶(购自Activate)及氢碘酸(57％水溶液)为起始物质而获得。将混合物溶解于二噁烷(5mL)中且在50℃下搅拌3小时。随后将混合物用乙酸乙酯萃取且用半饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用20％硫代硫酸钠水溶液及半饱和氯化钠水溶液洗涤有机相。将有机相干燥，且浓缩。
产量：理论值的96％
HPLC(方法1)：保留时间＝0.90分钟。
35.1 2-碘-5-(三氟甲基)嘧啶
Figure GDA0001961452320000482
类似于实例46.3藉由以2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(购自Manchester)、碘化钠及氢碘酸(57％水溶液)为起始物质而获得。将混合物溶解于二噁烷(30mL)中，在80℃下搅拌1小时，冷却至室温，且用乙酸乙酯萃取，且用半饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用20％硫代硫酸钠水溶液及半饱和氯化钠水溶液洗涤有机相。将有机相干燥，且浓缩。
产量：理论值的100％
36.1 6-碘-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320000491
类似于中间物20.1藉由以6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(购自Arkpharma)、乙酰氯及碘化钠为起始物质而获得。在50℃下搅拌混合物18小时。将混合物倾入碳酸氢钠水溶液中，且用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，且浓缩。藉由硅胶急骤管柱层析(利用100/0至90/10的环己烷/乙酸乙酯之溶剂梯度)纯化残余物。
产量：理论值的66％
质谱分析(ESI-)：m/z＝299[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.98分钟。
37.3 3-(二氟甲基)-6-碘吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320000492
37.1 2-溴-5-(二氟甲基)吡啶-1-鎓-1-醇盐
类似于实例33.1藉由以2-溴-5-二氟甲基-吡啶(购自Manchester)为起始物质而获得。
产量：理论值的79％
37.2 6-溴-3-(二氟甲基)吡啶-2-甲腈
向2-溴-5-(二氟甲基)吡啶-1-鎓-1-醇盐37.1(10.0g，44.6mmol)于10mL乙腈中之溶液中添加三乙胺(9.4ml，67.0mmol)及氰化三甲基硅烷(12.0ml，89.3mmol)。在80℃下搅拌混合物18小时，添加硅胶且在减压下浓缩溶剂。藉由硅胶层析法(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯100/0→75/25)纯化混合物。
产量：6.3g(理论值的61％)
37.3 3-(二氟甲基)-6-碘吡啶-2-甲腈
类似于中间物20.1藉由以6-溴-3-(二氟甲基)吡啶-2-甲腈37.2、乙酰氯及碘化钠为起始物质而获得。在50℃下搅拌混合物30分钟。添加乙酸乙酯，且用半浓缩碳酸氢钠水溶液、20％硫代硫酸钠水溶液及盐水洗涤混合物。将有机相干燥，且浓缩。
产量：理论值的95％
质谱分析(ESI-)：m/z＝280[M+H]+
38.1 4-氯-6-碘吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320000501
类似于实例4.1藉由以6-溴-4-氯吡啶-2-甲腈(购自Enamine)为起始物质而获得且在110℃下搅拌20小时。添加氨(32％于水中，40mL)且用水稀释反应物。将水相用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥且在减压下浓缩。
产量：理论值的95％
39.1 5-环丙基-2-碘吡啶
Figure GDA0001961452320000502
将2-溴-5-环丙基吡啶(购自Combi-Phos)(500mg，2.52mmol)溶解于5mL二噁烷中。添加碘化铜(I)(96.2mg，0.50mmol)、碘化钠(946mg，6.31mmol)及N,N'-二甲基乙二胺(105mg，1.01mmol)，且在130℃下搅拌混合物2小时。添加乙酸乙酯，且用半浓缩碳酸氢钠水溶液洗涤混合物。将有机相干燥，且在减压下浓缩。
产量：541mg(理论值的87％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝245[M+H]+
HPLC(方法2)：保留时间＝0.97分钟。
40.2 5-环丙基-2-碘吡啶-4-甲腈
Figure GDA0001961452320000503
40.1 2-氯-5-环丙基吡啶-4-甲腈
在氩气氛围下将5-溴-2-氯吡啶-4-甲腈(购自Apollo)(100mg，0.46mmol)溶解于2.5mL四氢呋喃中。添加1,1`-双-(二苯膦基)-二茂铁二氯钯(II)(110mg，0.15mmol)及溴化环丙基锌(4.6mL，2.30mmol)，且在50℃下搅拌混合物18小时。将反应物用碳酸氢钠溶液淬灭且用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，且在减压下浓缩。藉由硅胶急骤管柱层析(利用99/1至62/38的石油醚/乙酸乙酯之溶剂梯度)纯化残余物。
产量：35mg(理论值的43％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝179[M+H]+
HPLC(方法2)：保留时间＝0.97分钟。
40.2 5-环丙基-2-碘吡啶-4-甲腈
类似于中间物20.1藉由以2-氯-5-环丙基吡啶-4-甲腈40.1、碘化钠及乙酰氯为起始物质而获得。在80℃下搅拌混合物4小时。添加乙酸乙酯，且将混合物用半浓缩碳酸氢钠水溶液及20％硫代硫酸钠水溶液洗涤，且用盐水洗涤。将有机相干燥，且在减压下浓缩。藉由RP-HPLC(改质剂：甲酸)纯化残余物。
产量：理论值的64％
质谱分析(ESI-)：m/z＝270[M+H]+
HPLC(方法2)：保留时间＝0.999分钟。
41.2 5-环丙氧基-2-碘吡啶
Figure GDA0001961452320000511
41.1如WO2014/114578第99及101页中所描述来制备5-环丙氧基-2-氯吡啶。
41.2 5-环丙氧基-2-碘吡啶
类似于中间物20.1藉由以乙腈中之2-氯-5-环丙氧基吡啶41.1、碘化钠及乙酰氯为起始物质而获得。在80℃下搅拌混合物2天。添加乙酸乙酯，且用半浓缩碳酸氢钠水溶液、10％硫代硫酸钠水溶液及盐水洗涤混合物。将有机相干燥，且浓缩。藉由RP-HPLC(改质剂：甲酸)纯化残余物。
产量：理论值的8％
质谱分析(ESI-)：m/z＝261[M+H]+
HPLC(方法2)：保留时间＝0.99分钟。
42.2 3-环丙基-6-碘吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320000521
42.1 6-氯-3-环丙基吡啶-2-甲腈
类似于实例40.1藉由以3-溴-6-氯-吡啶-2-甲腈(来自Aldrich)为起始物质而获得。
产量：1.44g(理论值的87％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝179[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.98分钟。
42.2 3-环丙基-6-碘吡啶-2-甲腈
类似于中间物20.1藉由以乙腈中的6-氯-3-环丙基吡啶-2-甲腈42.1、碘化钠及乙酰氯为起始物质而获得。在80℃下搅拌混合物2天。添加乙酸乙酯，且用半浓缩碳酸氢钠水溶液、10％硫代硫酸钠水溶液及盐水洗涤混合物。将有机相干燥，且在减压下浓缩。藉由硅胶层析(利用94/6至84/16的环己烷/乙酸乙酯之溶剂梯度)纯化残余物。
产量：理论值的29％
质谱分析(ESI-)：m/z＝270[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.99分钟。
43.3 2-环丙基-6-碘吡啶-3-甲腈
Figure GDA0001961452320000522
43.1如US2016/0075704第287-289段中所描述来制备6-氯-2-碘吡啶-3-甲腈。
43.2 6-氯-2-环丙基吡啶-3-甲腈
类似于实例40.1藉由以6-氯-2-碘吡啶-3-甲腈43.1为起始物质而获得。
产量：926mg(理论值的69％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝179[M+H]+
HPLC(方法2)：保留时间＝1.04分钟。
43.3 2-环丙基-6-碘吡啶-3-甲腈
类似于中间物20.1藉由以乙腈中的6-氯-2-环丙基吡啶-3-甲腈43.2、碘化钠及乙酰氯为起始物质而获得。在80℃下搅拌混合物2天。添加乙酸乙酯，且用半浓缩碳酸氢钠水溶液、10％硫代硫酸钠溶液及盐水洗涤混合物。将有机相干燥，且在减压下浓缩。藉由硅胶层析(利用92/8至53/47的石油醚/二氯甲烷之溶剂梯度)纯化残余物。
产量：118mg(理论值的9％)
质谱分析(ESI-)：m/z＝270[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝1.06分钟。
44.1 2-碘-5-甲基硫基-吡啶
Figure GDA0001961452320000532
类似于实例4.1藉由以2-溴-5-(甲硫基)吡啶(来自Chembridge)为起始物质而获得。在110℃下搅拌反应混合物20小时。添加氨(32％溶液，40mL)，将反应物倾入水中，且用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，且在减压下浓缩。
产量：理论值的97％
质谱分析(ESI-)：m/z＝252[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.93分钟。
45.2(E)-N'-(5-氰基-2-碘嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲亚胺酰胺
Figure GDA0001961452320000531
45.1 4-氨基-2-碘嘧啶-5-甲腈
将4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲腈(来自Alfa)(0.80g，5.18mmol)溶解于8mL乙腈中。添加碘基三甲基硅烷(0.7mL，5.18mmol)，且在80℃下搅拌混合物4小时。添加乙酸乙酯，且用浓碳酸氢钠水溶液洗涤混合物。将有机相干燥，且在减压下浓缩。
产量：1.0g(理论值的81％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝247[M+H]+
45.2(E)-N'-(5-氰基-2-碘嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲亚胺酰胺
类似于实例164.1藉由以4-氨基-2-碘嘧啶-5-甲腈45.1为起始物质而获得。搅拌混合物2小时。添加乙酸乙酯，且用半浓缩碳酸氢钠水溶液洗涤混合物。将有机相干燥，且在减压下浓缩。
产量：490mg(理论值的80％)
46.3 2-碘-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
Figure GDA0001961452320000541
46.1 2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
将2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(来自Tosch)(40.0g，184mmol)溶解于300mL四氢呋喃中，且将混合物冷却至0℃。逐滴添加氨(32％于水中；30.0mL，496mmol)，且将混合物在室温下搅拌18小时。添加乙酸乙酯，且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物。将有机相在减压下浓缩，且藉由硅胶层析(利用100/0至50/50之环己烷/乙酸乙酯的溶剂梯度)纯化。
产量：17.6g(理论值的48％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝198[M+H]+
HPLC(方法4)：保留时间＝0.69分钟。
46.2 4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
利用2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶及氨，以副产物形式获得。
产量：18.6g(理论值的48％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝198[M+H]+
HPLC(方法4)：保留时间＝0.81分钟。
46.3 2-碘-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
将2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺46.1(3.00g，15.2mmol)及碘化钠(6.83g，45.6mmol)悬浮于30mL二噁烷中。添加氢碘酸(57％水溶液；1.76mL，15.2mmol)，且在50℃下搅拌混合物30分钟。添加饱和碳酸氢钠水溶液，且藉由过滤来收集沉淀物。藉由硅胶层析(利用100/0至80/20之环己烷/乙酸乙酯的溶剂梯度)纯化固体。
产量：1.90g(理论值的43％)
质谱分析(ESI-)：m/z＝290[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.75分钟。
50.1 4-氯-2-碘-5-(三氟甲基)嘧啶
将4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺46.2(5.00g，25.31mmol)溶解于5mL乙腈中。添加二碘甲烷(20.0mL，248.3mmol)及亚硝酸第三丁酯(6.02mL，50.62mmol)，且在70℃下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩混合物，将残余物溶解于乙酸乙酯中且用10％硫代硫酸钠水溶液及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相用盐水洗涤、干燥、在减压下浓缩且藉由硅胶层析(利用100/0至80/20之环己烷/乙酸乙酯的溶剂梯度)纯化。
产量：3.74g(理论值的48％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝308[M+H]+
HPLC(方法4)：保留时间＝0.98分钟。
47.1 3-氯-6-碘吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320000552
类似于中间物20.1藉由以乙腈中之6-溴-3-氯-2-氰基吡啶(来自Matrix)、碘化钠及乙酰氯为起始物质而获得。在50℃下搅拌18小时且冷却，用乙酸乙酯萃取且用半饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用20％硫代硫酸钠水溶液及半饱和氯化钠水溶液萃取有机相。将有机相干燥，且在减压下浓缩。藉由RP-HPLC(改质剂：三氟乙酸)纯化残余物。
产量：理论值的45％
质谱分析(ESI-)：m/z＝265[M+H]+
HPLC(方法2)：保留时间＝0.98分钟。
48.3 6-碘-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320000551
48.2如US2008/275057第81页中所描述来制备6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈。
48.3 6-碘-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈
类似于中间物20.1藉由以6-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈48.2、乙酰氯及碘化钠为起始物质而获得。在50℃下搅拌混合物3天。添加乙醚，且用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和硫代硫酸钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤混合物。将有机相干燥，且在减压下浓缩。
产量：理论值的59％
质谱分析(ESI-)：m/z＝299[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.97分钟。
51.1 2-碘嘧啶-4-甲腈
Figure GDA0001961452320000561
类似于实例46.3藉由以2-氯嘧啶-4-甲腈(来自Activate)、碘化钠及氢碘酸(57％水溶液)为起始物质而获得。将混合物溶解于二噁烷(15mL)中且在100℃下搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯萃取且用半饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用20％硫代硫酸钠水溶液及半饱和氯化钠水溶液洗涤有机相。将有机相干燥，且浓缩。藉由硅胶急骤管柱层析(利用100/0至80/20的环己烷/乙酸乙酯之溶剂梯度)纯化残余物。
产量：理论值的72％
质谱分析(ESI-)：m/z＝231[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.58分钟。
Figure GDA0001961452320000562
实例1
6-(5-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000563
1.1(5-甲氧基吡啶-2-基)氯化镁
将市售(来自Activate)2-碘-5-甲氧基吡啶(0.50g，2.13mmol)溶解于3.0mL四氢呋喃中，且将混合物冷却至-40℃。在-40℃下添加异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液，1.64mL，2.13mmol)，且搅拌混合物30分钟。将粗混合物在-40℃下保存且直接用于下一步骤。
最终步骤(实例1)
在-40℃下向(5-甲氧基吡啶-2-基)氯化镁1.1(350mg，2.08mmol)添加氰化铜(I)二(氯化锂)错合物(1mol/L于四氢呋喃中，0.18mL，0.18mmol)，且在-40℃下搅拌反应混合物5分钟。缓慢添加1.0mL四氢呋喃中之6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺C(110mg，0.44mmol)，且在-40℃下搅拌混合物。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，将反应混合物用甲醇稀释、在减压下浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：38mg(理论值的32％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝272[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.80分钟。
实例2
2-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-5-三氟甲基-异烟碱腈
Figure GDA0001961452320000571
2.2 4-氰基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-62℃下以2-碘-5-(三氟甲基)吡啶-4-甲腈2.1及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例2)
类似于实例1藉由在-65℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺C与[4-氰基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-氯化镁2.2反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，用甲醇淬灭反应混合物。在减压下浓缩反应混合物，且使残余物分配于二氯甲烷与水之间。将有机相经硫酸镁干燥且浓缩。藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化残余物。
产量：理论值的4％
质谱分析(ESI+)：m/z＝335[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.87分钟。
实例3
6-(6-氯-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000581
3.1(6-氯-2-吡啶基)-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-45℃下以2-氯-6-碘-吡啶(来自Anichem)及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M之四氢呋喃溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例3)
类似于实例1藉由在-45℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺C与(6-氯-2-吡啶基)-氯化镁3.1反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，将反应混合物用甲醇稀释、在减压下浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的33％
质谱分析(ESI+)：m/z＝276[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.86分钟。
实例4
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-烟碱腈
Figure GDA0001961452320000582
4.2(5-氰基-2-吡啶基)-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-60℃下以6-碘-烟碱腈4.1及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例4)
类似于实例1藉由在-65℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与(5-氰基-2-吡啶基)-氯化镁4.2反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，使反应混合物分配于乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将经合并的有机相干燥、浓缩且藉由硅胶层析法(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯0％→65％)纯化。使产物自乙酸乙酯再结晶。
产量：理论值的20％
质谱分析(ESI+)：m/z＝267[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.73分钟。
实例5
6-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000591
5.1(5-溴-2-吡啶基)-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-60℃下以5-溴-2-碘吡啶(来自ABCR)及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例5)
类似于实例1藉由在-65℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与(5-溴-2-吡啶基)-氯化镁5.1反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，使反应混合物分配于乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相干燥、浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的54％
质谱分析(ESI+)：m/z＝320，322[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.84分钟。
实例6
5-甲基-6-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000592
6.2[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-60℃下以2-碘-5-三氟甲基-吡啶6.1及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例6)
类似于实例1藉由以6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C及[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-氯化镁6.2为起始物质而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，使反应混合物分配于乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相干燥、浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的49％
质谱分析(ESI+)：m/z＝310[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.88分钟。
实例7
6-(6-溴-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000601
7.1(6-溴-2-吡啶基)-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-60℃下以2,6-二溴-吡啶(来自Aldrich)及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例7)
类似于实例1藉由在-25℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与(6-溴-2-吡啶基)-氯化镁7.1反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，使反应混合物分配于乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相干燥、浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：三氟乙酸)纯化。
产量：理论值的49％
质谱分析(ESI+)：m/z＝320，322[M+H]+
HPLC(方法3)：保留时间＝0.87分钟。
实例8
6-(5-氯-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000611
8.1(5-氯-2-吡啶基)-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-60℃下以5-氯-2-碘-吡啶(来自Activate)及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例8)
类似于实例1藉由在-25℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺C与(5-氯-2-吡啶基)-氯化镁8.1反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，使反应混合物分配于乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相干燥、浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的59％
质谱分析(ESI+)：m/z＝276[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.62分钟。
实例9
6-(5-二氟甲基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000612
9.2[5-(二氟甲基)-2-吡啶基]-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-60℃下以5-二氟甲基-2-碘-吡啶9.1及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例9)
类似于实例1藉由在-25℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与[5-(二氟甲基)-2-吡啶基]-氯化镁9.2反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，使反应混合物分配于乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相干燥、浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的40％
质谱分析(ESI+)：m/z＝292[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.78分钟。
实例10
[6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-吡啶-3-基]-乙酸甲酯
Figure GDA0001961452320000621
10.3[5-(2-甲氧基-2-侧氧基-乙基)-2-吡啶基]-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-60℃下以(6-碘-吡啶-3-基)乙酸甲酯10.2及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例10)
类似于实例1藉由在-25℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与[5-(2-甲氧基-2-侧氧基-乙基)-2-吡啶基]-氯化镁10.3反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，使反应混合物分配于乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相干燥、浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的28％
质谱分析(ESI+)：m/z＝314[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.76分钟。
实例11
6-[5-(1,1-二氟-乙基)-吡啶-2-基甲基]-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000622
11.2[5-(1,1-二氟乙基)-2-吡啶基]-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-60℃下以5-(1,1-二氟-乙基)-2-碘-吡啶11.1及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例11)
类似于实例1藉由在-25℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺C与[5-(1,1-二氟乙基)-2-吡啶基]-氯化镁11.2反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，使反应混合物分配于乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相干燥、浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的44％
质谱分析(ESI+)：m/z＝306[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.85分钟。
实例12
6-(5-氟-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000631
12.2(5-氟-2-吡啶基)-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-60℃下以5-氟-2-碘-吡啶12.1及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例12)
类似于实例1藉由在-65℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与(5-氟-2-吡啶基)-氯化镁12.2反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，将反应混合物用甲醇稀释、在减压下浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的19％
质谱分析(ESI+)：m/z＝260[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.76分钟。
实例13
6-(6-氟-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000632
13.2(6-氟-2-吡啶基)-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-60℃下以2-氟-6-碘-吡啶13.1及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例13)
类似于实例1藉由在-65℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与(6-氟-2-吡啶基)-氯化镁13.2反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，将反应混合物用甲醇稀释、在减压下浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的8％
质谱分析(ESI+)：m/z＝260[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.78分钟。
实例14
6-(5-二氟甲氧基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000641
14.3[5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-45℃下以5-二氟甲氧基-2-碘-吡啶14.2及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例14)
类似于实例1藉由在-65℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与[5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]-氯化镁14.3反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，使反应混合物分配于乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相干燥、浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：三氟乙酸)纯化。
产量：理论值的7％
质谱分析(ESI+)：m/z＝308[M+H]+
HPLC(方法2)：保留时间＝0.76分钟。
实例15
6-(6-溴-5-二氟甲氧基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000651
15.3[6-溴-5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-65℃下以2-溴-3-二氟甲氧基-6-碘-吡啶15.2及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例15)
类似于实例1藉由在-65℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺C与[6-溴-5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]-氯化镁15.3反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，使反应混合物分配于乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相干燥、浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的74％
质谱分析(ESI+)：m/z＝386，388[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.91分钟。
实例16
5-甲基-6-(6-甲基硫基-吡啶-2-基甲基)-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000652
16.2(6-甲基硫基-2-吡啶基)-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-60℃下以2-碘-6-甲基硫基-吡啶16.1及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例16)
类似于实例1藉由在-65℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与(6-甲基硫基-2-吡啶基)-氯化镁16.2反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，将反应混合物用甲醇稀释、在减压下浓缩且藉由硅胶层析法(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯100/0→20/80)纯化。
产量：理论值的29％
质谱分析(ESI+)：m/z＝288[M+H]+
HPLC(方法3)：保留时间＝0.90分钟。
实例17
5-甲基-6-(5-三氟甲氧基-吡啶-2-基甲基)-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000661
17.1[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-55℃下以5-二氟甲氧基-2-碘-吡啶(来自GainBiotech)及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例17)
类似于实例1藉由在-65℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺C与[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]-氯化镁17.1反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，用甲醇稀释反应混合物。在减压下浓缩反应混合物，且使残余物分配于二氯甲烷与水之间。将有机相经硫酸镁干燥且浓缩。藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化残余物。
产量：理论值的26％
质谱分析(ESI+)：m/z＝326[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.89分钟。
实例18
6-(2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-6-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000662
18.1(2,3-二氢-)[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-6-基)-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-50℃下以6-碘-2,3二氢-[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶(来自Adesis)及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例18)
类似于实例1藉由以6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺C及(2,3-二氢-)[1,4]二氧杂环己烯并[2,3-b]吡啶-6-基)-氯化镁18.1为起始物质而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，在减压下浓缩反应混合物，且藉由硅胶层析法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯38/62→0/100)纯化残余物。将残余物溶解于甲醇中，在减压下浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的30％
质谱分析(ESI+)：m/z＝300[M+H]+
HPLC(方法10)：保留时间＝0.63分钟。
实例19
6-(5-溴-6-氯-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000671
19.3(5-溴-6-氯-2-吡啶基)-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-65℃下以3-溴-2-氯-6-碘-吡啶19.2及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例19)
类似于实例1藉由在-55℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与(5-溴-6-氯-2-吡啶基)-氯化镁19.3反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，使反应混合物分配于乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相干燥、浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的10％
质谱分析(ESI+)：m/z＝354，356[M+H]+
HPLC(方法4)：保留时间＝0.90分钟。
实例20
6-(4-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000681
20.2[4-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-55℃下以4-氯-2-碘-5-二氟甲氧基-吡啶20.1及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例20)
类似于实例1藉由在-55℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与[4-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-氯化镁20.2反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，将反应混合物用甲醇稀释、在减压下浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的24％
质谱分析(ESI+)：m/z＝344[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.95分钟。
实例21
6-(5,6-二溴-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000682
21.3(5,6-二溴-2-吡啶基)-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-65℃下以2,3-二溴-6-碘-吡啶21.2及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例21)
类似于实例1藉由在-65℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与(5,6-二溴-2-吡啶基)-氯化镁21.3反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，使反应混合物分配于乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相干燥、浓缩且藉由硅胶层析法(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯100/0→50/50)纯化。
产量：理论值的8％
质谱分析(ESI+)：m/z＝397，399，401[M+H]+
HPLC(方法4)：保留时间＝0.91分钟。
实例22
6-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000691
22.3(5-溴-6-氟-2-吡啶基)-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-65℃下以3-溴-2-氟-6-碘-吡啶22.2及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例22)
类似于实例1藉由在-70℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与(5-溴-6-氟-2-吡啶基)-氯化镁22.3反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，使反应混合物分配于乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相干燥、浓缩且藉由硅胶层析法(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯100/0→50/50)纯化。
产量：理论值的69％
质谱分析(ESI+)：m/z＝338，340[M+H]+
HPLC(方法4)：保留时间＝0.84分钟。
实例23
6-(5-溴-6--二氟甲氧基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000692
23.4[5-溴-6-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-65℃下以3-溴-2-二氟甲氧基-6-碘-吡啶23.3及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例23)
类似于实例1藉由在-65℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与[5-溴-6-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]-氯化镁23.4反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，使反应混合物分配于乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相干燥、浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的76％
质谱分析(ESI+)：m/z＝386，388[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.97分钟。
实例24
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氯-烟碱腈
Figure GDA0001961452320000701
24.4(6-氯-5-氰基-2-吡啶基)-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-65℃下以2-氯-6-碘-烟碱腈24.3及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例24)
类似于实例1藉由在-70℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与(6-氯-5-氰基-2-吡啶基)-氯化镁24.4反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，使反应混合物分配于乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相干燥、浓缩且藉由硅胶层析法(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯100/0→50/50)纯化。
产量：理论值的84％
质谱分析(ESI+)：m/z＝301[M+H]+
HPLC(方法4)：保留时间＝0.79分钟。
实例25
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-氟-吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320000711
25.4(6-氰基-5-氟-2-吡啶基)-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-65℃下以3-氟-6-碘-吡啶-2-甲腈25.3及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例25)
类似于实例1藉由在-65℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与(6-氰基-5-氟-2-吡啶基)-氯化镁25.4反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，使反应混合物分配于乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相干燥、浓缩且藉由硅胶层析法(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯100/0→50/50)纯化。
产量：理论值的75％
质谱分析(ESI+)：m/z＝285[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.83分钟。
实例26
5-甲基-6-(4-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000712
26.2[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-55℃下以2-碘-4-三氟甲基-吡啶26.1及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例26)
类似于实例1藉由在-65℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-氯化镁26.2反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，使反应混合物分配于乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相干燥、浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的50％
质谱分析(ESI+)：m/z＝310[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.89分钟。
实例27
2-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-5-溴-异烟碱腈
Figure GDA0001961452320000721
27.2(5-溴-4-氰基-2-吡啶基)-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-65℃下以5-溴-2-碘-异烟碱腈27.1及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例27)
类似于实例1藉由在-60℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与(5-溴-4-氰基-2-吡啶基)-氯化镁27.2反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，将反应混合物用甲醇稀释、在减压下浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的4％
质谱分析(ESI+)：m/z＝344，346[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.84分钟。
实例28
2-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-异烟碱腈
Figure GDA0001961452320000722
28.2(4-氰基-2-吡啶基)-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-65℃下以2-碘-异烟碱腈28.1及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例28)
类似于实例1藉由在-65℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与(4-氰基-2-吡啶基)-氯化镁28.2反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，使反应混合物分配于乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相干燥、浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：46mg(理论值的34％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝267[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.74分钟。
实例29
2-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-异烟碱酰胺
Figure GDA0001961452320000731
29.3(4-胺甲酰基-2-吡啶基)-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-70℃下以2-碘-异烟碱酰胺29.2及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例29)
类似于实例1藉由在-65℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与(4-胺甲酰基-2-吡啶基)-氯化镁29.3反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，使反应混合物分配于乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相干燥、浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的48％
质谱分析(ESI+)：m/z＝285[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.62分钟。
实例30
6-(5-氯-嘧啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000732
30.1(5-氯嘧啶-2-基)-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-65℃下以5-氯-2-碘-嘧啶(来自Activate)及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例30)
类似于实例1藉由在-65℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与(5-氯嘧啶-2-基)-氯化镁30.1反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，使反应混合物分配于乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相干燥、浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的32％
质谱分析(ESI+)：m/z＝277[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.79分钟。
实例31
6-(5-溴-嘧啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000741
31.1(5-溴嘧啶-2-基)-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-45℃下以5-溴-2-碘-嘧啶(来自Aldrich)及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例31)
类似于实例1藉由在-65℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与(5-溴嘧啶-2-基)-氯化镁31.1反应而获得。
当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，使反应混合物分配于乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相干燥、浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：三氟乙酸)纯化。
产量：0.03g(理论值的14％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝320，322[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.82分钟。
实例32
6-(5-溴-4-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000751
32.3[5-溴-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-65℃下以5-溴-2-碘-4-三氟甲基-吡啶32.2及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例32)
类似于实例1藉由在-65℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与[5-溴-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-氯化镁32.3反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，使反应混合物分配于乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相干燥、浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的23％
质谱分析(ESI+)：m/z＝387，389[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.98分钟。
实例33
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-三氟甲氧基-吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320000752
33.4[6-氰基-5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-70℃下以6-碘-3-三氟甲氧基-吡啶-2-甲腈33.3及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例33)
类似于实例1藉由在-70℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺C与[6-氰基-5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]-氯化镁33.4反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，将反应混合物用甲醇稀释、在减压下浓缩且藉由硅胶层析法(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯0％→40％)纯化。
产量：理论值的62％
质谱分析(ESI+)：m/z＝351[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.91分钟。
实例34
5-甲基-6-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基甲基)-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000761
34.2[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-55℃下以2-碘-4-三氟甲基-嘧啶34.1及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例34)
类似于实例1藉由在-70℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-氯化镁34.2反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，使反应混合物分配于乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相干燥、浓缩且藉由硅胶层析法(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯0％→50％)纯化。
产量：理论值的35％
质谱分析(ESI+)：m/z＝311[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.81分钟。
实例35
5-甲基-6-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
Figure GDA0001961452320000762
35.2 2-(氯化镁)-5-(三氟甲基)嘧啶
类似于实例1.1藉由在-65℃下以2-碘-5-(三氟甲基)嘧啶35.1及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例35)
类似于实例1藉由在-70℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与2-(氯化镁)-5-(三氟甲基)嘧啶35.2反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，使反应混合物分配于乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相干燥、浓缩且藉由硅胶层析(利用100/0至50/50的环己烷/乙酸乙酯之溶剂梯度)纯化。
产量：理论值的9％
质谱分析(ESI+)：m/z＝311[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.83分钟。
实例36
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320000771
36.2 6-(氯化镁)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈
类似于实例1.1藉由在-70℃下以6-碘-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈36.1及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例36)
类似于实例1藉由在-70℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与6-(氯化镁)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈36.2反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，使反应混合物分配于乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相干燥、浓缩且藉由硅胶层析(利用100/0至50/50的环己烷/乙酸乙酯之溶剂梯度)纯化。
产量：理论值的48％
质谱分析(ESI+)：m/z＝335[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.90分钟。
实例37
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320000781
37.4 6-(氯化镁)-3-(二氟甲基)吡啶-2-甲腈
类似于实例1.1藉由在-70℃下以3-(二氟甲基)-6-碘吡啶-2-甲腈37.3及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例37)
类似于实例1藉由在-65℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与6-(氯化镁)-3-(二氟甲基)吡啶-2-甲腈37.4反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，使反应混合物分配于乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相干燥、浓缩且藉由硅胶层析(利用100/0至50/50的环己烷/乙酸乙酯之溶剂梯度)纯化。
产量：理论值的32％
质谱分析(ESI+)：m/z＝317[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.86分钟。
实例38
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-4-氯吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320000782
38.2 4-氯-6-(氯化镁)吡啶-2-甲腈
类似于实例1.1藉由在-70℃下以4-氯-6-碘吡啶-2-甲腈38.1及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例38)
类似于实例1藉由在-70℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与4-氯-6-(氯化镁)吡啶-2-甲腈38.2反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，将反应混合物用甲醇稀释、在减压下浓缩且藉由硅胶层析(利用100/0至50/50之环己烷/乙酸乙酯的溶剂梯度)纯化。
产量：理论值的26％
质谱分析(ESI+)：m/z＝301[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.84分钟。
实例39
6-[(5-环丙基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
Figure GDA0001961452320000791
39.2 2-(氯化镁)-5-环丙基吡啶
类似于实例1.1藉由在-70℃下以5-环丙基-2-碘吡啶39.1及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例39)
类似于实例1藉由在-65℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与2-(氯化镁)-5-环丙基吡啶39.2反应而获得。
当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，将反应混合物用甲醇稀释、在减压下浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的18％
质谱分析(ESI+)：m/z＝282[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.89分钟。
实例40
6-[(5-环丙基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
Figure GDA0001961452320000792
40.3 2-(氯化镁)-5-环丙基吡啶-4-甲腈
类似于实例1.1藉由在-70℃下以5-环丙基-2-碘吡啶-4-甲腈40.2及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例40)
类似于实例1藉由在-65℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与2-(氯化镁)-5-环丙基吡啶-4-甲腈40.3反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，将反应混合物用甲醇稀释、在减压下浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。藉由硅胶急骤管柱层析(利用99/1至86/14的二氯甲烷/甲醇之溶剂梯度)纯化残余物。
产量：理论值的5％
质谱分析(ESI+)：m/z＝307[M+H]+
HPLC(方法2)：保留时间＝0.76分钟。
实例41
6-[(5-环丙氧基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
Figure GDA0001961452320000801
41.3 2-(氯化镁)-5-环丙氧基吡啶
类似于实例1.1藉由在-70℃下以5-环丙氧基-2-碘吡啶41.2及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例41)
类似于实例1藉由在-65℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与2-(氯化镁)-5-环丙氧基吡啶41.3反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，使反应混合物分配于乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相干燥、浓缩且藉由硅胶层析(利用88/12至0/100的石油醚/乙酸乙酯之溶剂梯度)纯化。
产量：理论值的3％
质谱分析(ESI+)：m/z＝298[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.88分钟。
实例42
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-环丙基吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320000802
42.3 6-(氯化镁)-3-环丙基吡啶-2-甲腈
类似于实例1.1藉由在-70℃下以3-环丙基-6-碘吡啶-2-甲腈42.2及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例42)
类似于实例1藉由在-75℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与6-(氯化镁)-3-环丙基吡啶-2-甲腈42.3反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，使反应混合物分配于乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相干燥、浓缩且藉由硅胶层析(利用88/12至0/100的二氯甲烷/甲醇之溶剂梯度)纯化。
产量：理论值的38％
质谱分析(ESI+)：m/z＝307[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.90分钟。
实例43
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-环丙基吡啶-3-甲腈
Figure GDA0001961452320000811
43.4 6-(氯化镁)-2-环丙基吡啶-3-甲腈
类似于实例1.1藉由在-70℃下以2-环丙基-6-碘吡啶-3-甲腈43.3及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例43)
类似于实例1藉由在-65℃下使6-(溴甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺氢溴酸盐D与6-(氯化镁)-2-环丙基吡啶-3-甲腈43.4反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，使反应混合物分配于乙酸乙酯与半饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，且用乙酸乙酯萃取水相。将有机相干燥、浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：三氟乙酸)纯化。
产量：理论值的9％
质谱分析(ESI+)：m/z＝307[M+H]+
HPLC(方法2)：保留时间＝0.81分钟。
实例44
5-甲基-6-(5-甲基硫基-吡啶-2-基甲基)-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000821
44.2(5-甲基硫基-2-吡啶基)-氯化镁
类似于实例1.1藉由在-60℃下以2-碘-5-甲基硫基-吡啶44.1及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例44)
类似于实例1藉由在-65℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与(5-甲基硫基-2-吡啶基)-氯化镁44.2反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，将反应混合物用甲醇稀释、在减压下浓缩且藉由硅胶层析法(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯0％→80％)纯化。
产量：理论值的11％
质谱分析(ESI+)：m/z＝288[M+H]+
HPLC(方法3)：保留时间＝0.80分钟。
实例45
4-氨基-2-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)嘧啶-5-甲腈
Figure GDA0001961452320000822
45.3(E)-N'-[2-(氯化镁)-5-氰基嘧啶-4-基]-N,N-二甲基甲亚胺酰胺
类似于实例1.1藉由在-70℃下以(E)-N'-(5-氰基-2-碘嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲亚胺酰胺45.2及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
45.4(E)-N'-[2-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-5-氰基嘧啶-4-基]-N,N-二甲基甲亚胺酰胺
类似于实例1藉由在-65℃下使6-氯甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基胺C与(E)-N'-[2-(氯化镁)-5-氰基嘧啶-4-基]-N,N-二甲基甲亚胺酰胺45.3反应而获得。当藉由HPLC-MS观测到完全转化时，将反应混合物用甲醇稀释、在减压下浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的13％
质谱分析(ESI+)：m/z＝338[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.81分钟。
最终步骤(实例45)
将(E)-N'-[2-({7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基}甲基)-5-氰基嘧啶-4-基]-N,N-二甲基甲亚胺酰胺45.4(20.0mg，0.06mmol)及0.2mL HCl(32％水溶液)溶解于2.0mL甲醇中，且搅拌混合物10分钟。藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化混合物。
产量：5.9mg(理论值的35％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝283[M+H]+
Figure GDA0001961452320000831
实例46
2-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
Figure GDA0001961452320000832
溶液1：将2-碘-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺46.3(2.00g，6.93mmol)溶解于30mL四氢呋喃中，且将混合物冷却至-60℃。逐滴添加异丙基氯化镁锂错合物(1.3M溶液，11.15mL，14.49mmol)，且搅拌混合物20分钟。
溶液2：将乙酸7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲酯E(1.40g，6.30mmol)溶解于20mL四氢呋喃中且冷却至-70℃。添加氰化铜氯化锂错合物(1M溶液，6.62mL，6.62mmol)。
在氩气氛围下将含有46.4之溶液1经由导管缓慢添加至溶液2，保持内部温度低于-60℃。在-60℃下缓慢添加双(三甲基硅烷基)氨基锂(1M之四氢呋喃溶液，6.30mL，6.30mmol)，且将混合物升温至-30℃。将混合物用4M盐酸酸化，倾入饱和氯化铵/氨水溶液(9/1v/v溶液)中且用乙酸乙酯萃取。将经合并的有机相干燥，且在减压下浓缩。藉由硅胶层析(利用100/0至40/60的环己烷/乙酸乙酯之溶剂梯度)纯化残余物。
产量：736mg(理论值的36％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝326[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.80分钟。
实例47
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-氯吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320000841
47.2 3-氯-6-(氯化镁)吡啶-2-甲腈
类似于实例46藉由在-70℃下以3-氯-6-碘吡啶-2-甲腈47.1及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例47)
类似于实例46藉由以3-氯-6-(氯化镁)吡啶-2-甲腈47.2及乙酸7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲酯E为起始物质而获得。藉由硅胶急骤管柱层析(利用100/0至20/80的环己烷/乙酸乙酯之溶剂梯度)纯化混合物。
产量：理论值的49％
质谱分析(ESI+)：m/z＝301[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.85分钟。
实例48
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320000842
48.4 6-(氯化镁)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈
类似于实例46藉由在-70℃下以6-碘-(3-三氟甲基)吡啶-2-甲腈48.3及异丙基氯化镁氯化锂错合物(1.3M溶液)为起始物质而获得。
最终步骤(实例48)
类似于实例46藉由以6-(氯化镁)-3-(三氟甲基)-吡啶-2-甲腈48.4及乙酸7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-6-基甲酯E为起始物质而获得。藉由硅胶急骤管柱层析(利用100/0至20/80的环己烷/乙酸乙酯之溶剂梯度)纯化混合物。
产量：理论值的73％
质谱分析(ESI+)：m/z＝335[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.91分钟。
实例49
1-[6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-三氟甲基-吡啶-2-基]-2-甲基-丙-1-酮
Figure GDA0001961452320000851
类似于实例48，除实例48以外使用1.5当量格林纳试剂(Grignard reagent)且不将双(三甲基硅烷基)氨基锂添加至反应混合物而获得。藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化混合物。
产量：理论值的20％
质谱分析(ESI+)：m/z＝380[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.93分钟。
实例50
6-[4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
Figure GDA0001961452320000852
类似于实例46藉由以4-氯-2-碘-5-(三氟甲基)嘧啶50.1及乙酸7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲酯E为起始物质而获得。藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化混合物。
产量：理论值的6％
质谱分析(ESI+)：m/z＝345[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.94分钟。
实例51
2-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)嘧啶-4-甲腈
Figure GDA0001961452320000861
类似于实例46藉由以2-碘嘧啶-4-甲腈51.1及乙酸7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲酯E为起始物质而获得。藉由硅胶急骤管柱层析(利用100/0至20/80的环己烷/乙酸乙酯之溶剂梯度)纯化混合物。
产量：理论值的10％
质谱分析(ESI+)：m/z＝268[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.73分钟。
Figure GDA0001961452320000862
实例52
5-甲基-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000863
52.1 4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-丁-2-酮
在80℃下搅拌市售(Frontier)2-(氯甲基)-6-(三氟甲基)吡啶(1.00g，5.11mmol)、乙酰丙酮(0.53mL，5.11mmol)及碳酸钾(710mg，5.11mmol)于25mL甲醇中的混合物18小时。添加水，且用二氯甲烷萃取产物。将有机层干燥，且在减压下浓缩。藉由硅胶层析法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯100/0→85/15)纯化残余物。
质谱分析(ESI+)：m/z＝192[M+H]+
HPLC(方法3)：保留时间＝0.94分钟。
最终步骤(实例52)
在氮气氛围下将市售4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-甲腈(ABCR)(45.0mg，0.41mmol)及4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-丁-2-酮52.1(88.79mg，0.41mmol)溶解于2.0mL甲苯中。添加氯化锡(IV)(0.10mL，0.82mmol)，且将混合物在室温下搅拌30分钟。在110℃下搅拌混合物18小时。将固体过滤，且藉由RP-HPLC(改质剂：三氟乙酸)纯化。
产量：6mg(理论值的5％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝310[M+H]+
HPLC(方法2)：保留时间＝0.82分钟。
实例53
5-甲基-6-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000871
53.1 4-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-2-酮
类似于中间物52.1藉由以市售(BroadPharma)2-(氯甲基)-6-(甲基)吡啶及乙酰丙酮为起始物质而获得。藉由RP-HPLC(改质剂：NH4OH)纯化混合物。
质谱分析(ESI+)：m/z＝164[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.73分钟。
最终步骤(实例53)
类似于实例52，藉由以市售4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-甲腈(ABCR)及4-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-2-酮53.1为起始物质而获得。在回流下搅拌混合物1小时。将沉淀物经由过滤收集且悬浮于1M氢氧化钠溶液中。用乙酸乙酯萃取悬浮液。将有机相干燥，且在减压下浓缩。藉由RP-HPLC(改质剂：NH4OH)纯化残余物。
产量：理论值的4％
质谱分析(ESI+)：m/z＝256[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.82分钟。
实例54
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺
Figure GDA0001961452320000881
54.1 6-(3-侧氧基-丁基)-吡啶-2-甲酸甲酯
类似于中间物52.1藉由以市售(Activate)6-溴甲基-吡啶-2-甲酸甲酯及乙酰丙酮为起始物质而获得。
产量：理论值的32％
质谱分析(ESI+)：m/z＝208[M+H]+
HPLC(方法3)：保留时间＝0.74分钟。
54.2 6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-吡啶-2-甲酸
将市售4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-甲腈(ABCR)(303mg，2.76mmol)及6-(3-侧氧基-丁基)-吡啶-2-甲酸甲酯54.1(571mg，2.76mmol)溶解于20mL甲苯中。添加氯化锡(IV)(0.65mL，5.51mmol)，且将混合物在室温下搅拌30分钟，且随后在回流下搅拌19小时。在减压下浓缩混合物且将残余物溶于甲醇中。添加氢氧化钠水溶液且过滤锡盐。藉由RP-HPLC(改质剂：三氟乙酸)纯化滤液。
产量：170mg(理论值的22％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝286[M+H]+
HPLC(方法3)：保留时间＝0.61分钟。
最终步骤(实例54)
在室温下搅拌0.5mL N,N-二甲基甲酰胺中之6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-吡啶-2-甲酸54.2(50.0mg，0.18mmol)、六氟-磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲
Figure GDA0001961452320000882
(73.3mg，0.19mmol)及N,N-二异丙基乙胺(70μL，0.39mmol)15分钟。添加甲胺(2M之四氢呋喃溶液；0.18mL，0.35mmol)，且将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用甲醇稀释、用三氟乙酸酸化且藉由RP-HPLC(改质剂：三氟乙酸)纯化。在藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)再次纯化之后获得产物。
产量：21mg(理论值的40％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝299[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.73分钟。
实例55
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-吡啶-2-甲酸二甲酰胺
Figure GDA0001961452320000891
藉由以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-吡啶-2-甲酸54.2及二甲胺(2M之四氢呋喃溶液)为起始物质而获得。
产量：5.5mg(理论值的10％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝313[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.72分钟。
最终步骤(实例56)
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-吡啶-2-甲酸酰胺
Figure GDA0001961452320000892
将6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-吡啶-2-甲酸54.2(320mg，1.1mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺及N,N'-羰基二咪唑(190mg，1.2mmol)中。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物冷却至0℃，随后添加氨(32％水溶液，1.9mL)。将混合物在室温下搅拌18小时。藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化混合物。
产量：130mg(理论值的41％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝285[M+H]+
HPLC(方法3)：保留时间＝0.63分钟。
Figure GDA0001961452320000901
实例57
6-(6-呋喃-2-基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000902
将6-(6-氯-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例3)(50.0mg，0.18mmol)、2-呋喃
Figure GDA0001961452320000904
酸(30.4mg，0.27mmol)、碳酸钾(2M水溶液，200μL，0.40mmol)及1,1'-双(二-第三丁基膦基)二茂铁二氯化钯(35.5mg，54.4μmol)溶解于2.0mL二噁烷中。在100℃下搅拌混合物1小时。藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化混合物。
产量：8mg(理论值的14％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝308[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.92分钟。
实例58
5-甲基-6-[(吡啶-2-基)甲基]-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
Figure GDA0001961452320000903
当合成实例57时作为副产物获得。藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化混合物。
产量：16mg(理论值的37％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝242[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.72分钟。
实例59
5-甲基-6-[6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-吡啶-2-基甲基]-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000911
藉由以6-(6-氯-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例3)及(1-甲基-1H-咪唑-5-基)
Figure GDA0001961452320000913
酸频哪醇酯为起始物质而获得。藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化混合物。
产量：15mg(理论值的25％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝322[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.76分钟。
实例60
6-[6-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-吡啶-2-基甲基]-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000912
藉由以6-(6-氯-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例3)及3,5-二甲基-4-异噁唑
Figure GDA0001961452320000914
酸为起始物质而获得。将混合物经硅胶过滤且藉由RP-HPLC(改质剂：三氟乙酸)纯化。
产量：28mg(理论值的47％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝337[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.87分钟。
实例61
5-甲基-6-[6-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基甲基]-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000916
藉由以6-(6-氯-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例3)及1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-
Figure GDA0001961452320000915
酸为起始物质而获得。将混合物过滤，且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：14mg(理论值的39％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝390[M+H]+
HPLC(方法3)：保留时间＝0.91分钟。
实例62
5-甲基-6-[6-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基甲基]-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000922
藉由以6-(6-氯-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例3)及(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-
Figure GDA0001961452320000923
酸频哪醇酯为起始物质而获得。将混合物用甲醇淬灭、过滤且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：61mg(理论值的90％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝376[M+H]+
HPLC(方法3)：保留时间＝0.86分钟。
Figure GDA0001961452320000921
实例63
2-[6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-吡啶-2-基]-2-甲基-丙腈
Figure GDA0001961452320000924
将6-(6-氯-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例3)(50.00mg，0.181mmol)、异丁腈(0.100mg，1.447mmol)及1M双(三甲基硅烷基)氨基钠于THF中之溶液(0.500ml，0.50mmol)溶解于1.0mL四氢呋喃中。在微波中在100℃下搅拌混合物15分钟。藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化混合物。
产量：21mg(理论值的37％)
质谱分析(ESI-)：m/z＝309[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.88分钟。
实例64
1-[6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-吡啶-2-基]-环戊烷甲腈
Figure GDA0001961452320000932
类似于实例63藉由以6-(6-氯-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例3)及环戊烷甲腈为起始物质而获得。
产量：理论值的34％
质谱分析(ESI-)：m/z＝335[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.93分钟。
Figure GDA0001961452320000931
65.1 6-[5-溴-6-(2,4-二甲氧基-苯甲基氨基)-吡啶-2-基甲基]-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
藉由使用二异丙基乙胺替代氟化钾，以6-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例22)及2,4-二甲氧基-苯甲胺为起始物质而获得。在120℃下搅拌18小时且藉由RP-HPLC(改质剂：三氟乙酸)纯化。
产量：0.15g(理论值的58％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝484，486[M+H]+
HPLC(方法4)：保留时间＝1.07分钟。
65.2 6-(6-氨基-5-溴-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
向10mL二氯甲烷中之6-[5-溴-6-(2,4-二甲氧基-苯甲基氨基)-吡啶-2-基甲基]-5-甲基-[1,2,5]-噁二唑并-[3,4-b]-吡啶-7-基胺65.1(0.271g，0.558mmol)中添加2.0mL三氟乙酸。搅拌混合物18小时，使混合物分配于饱和碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷之间。分离各相，且用二氯甲烷萃取水相。将经合并的有机相干燥，且在减压下浓缩。
产量：0.20g(理论值的107％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝334，336[M+H]+
HPLC(方法4)：保留时间＝0.83分钟
最终步骤(实例65)
6-[6-氨基-5-(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-吡啶-2-基甲基]-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000941
藉由6-(6-氨基-5-溴-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺65.2及3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼戊环(dioxaborolan)-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑起始而获得。将混合物经硅胶过滤且用乙酸乙酯洗。藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化混合物。
产量：15mg(理论值的34％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝363[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.81分钟。
实例66
6-[6-氨基-5-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-吡啶-2-基甲基]-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000943
藉由以6-(6-氨基-5-溴-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺65.2及3,5-二甲基异噁唑-4-
Figure GDA0001961452320000942
酸频哪醇酯及另外甲醇为起始物质而获得。将混合物经硅胶过滤且用乙酸乙酯洗涤。藉由RP-HPLC(改质剂：三氟乙酸)纯化混合物。
产量：18mg(理论值的43％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝352[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.91分钟。
实例67
6-(6-氨基-5-噻唑-5-基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000951
藉由以6-(6-氨基-5-溴-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺65.2及5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼戊环-2-基)-噻唑为起始物质而获得。将混合物经硅胶过滤且用乙酸乙酯洗涤。藉由RP-HPLC(改质剂：三氟乙酸)纯化混合物。
产量：12mg(理论值的29％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝340[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.63分钟。
实例68
6-[6-氨基-5-(2,4-二甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-2-基甲基]-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000952
藉由以6-(6-氨基-5-溴-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺65.2及1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑及另外甲醇为起始物质而获得。将混合物经硅胶过滤且用乙酸乙酯洗涤。将有机相干燥、在减压下浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：三氟乙酸)纯化。将残余物在乙腈中稀释、用三乙胺碱化且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：8mg(理论值的24％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝351[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.82分钟。
实例69
6-(6-氨基-5-吡嗪-2-基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320000964
藉由以6-(6-氨基-5-溴-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺65.2及吡嗪-2-
Figure GDA0001961452320000961
酸频哪醇酯及另外甲醇为起始物质而获得。将混合物用甲醇稀释，经硅胶过滤且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：9mg(理论值的22％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝335[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.79分钟。
实例70
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-二氟甲氧基-吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320000962
将6-(6-溴-5-二氟甲氧基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例15)(45.0mg，0.12mmol)溶解于1.0mL N,N-二甲基甲酰胺中。添加双(二苯基膦基)二茂铁(6.48mg，0.01mmol)及氰化锌(14.9mg，0.13mmol)，且将氩气鼓泡通过反应混合物10分钟。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(5.35mg，0.01mmol)，且在120℃下搅拌反应混合物10分钟。藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化混合物。
产量：25mg(理论值的64％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝333[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.86分钟。
实例71
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-溴-吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320000963
类似于实例70藉由以6-(5,6-二溴-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例21)及氰化锌为起始物质而获得。藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化混合物。
产量：理论值的30％
质谱分析(ESI+)：m/z＝345，347[M+H]+
HPLC(方法4)：保留时间＝0.80分钟。
实例72
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氟-烟碱腈
Figure GDA0001961452320000971
类似于实例70藉由以6-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例22)及氰化锌为起始物质而获得。藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化混合物。
产量：理论值的89％
质谱分析(ESI+)：m/z＝285[M+H]+
HPLC(方法4)：保留时间＝0.74分钟。
实例73
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-二氟甲氧基-烟碱腈
Figure GDA0001961452320000972
类似于实例70藉由以6-(5-溴-6-二氟甲氧基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例23)及氰化锌为起始物质而获得。藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化混合物。
产量：理论值的7％
质谱分析(ESI+)：m/z＝333[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.89分钟。
实例74
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-4-三氟甲基-烟碱腈
Figure GDA0001961452320000981
类似于实例70藉由以6-(5-溴-4-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例32)及氰化锌为起始物质而获得。藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化混合物。
产量：理论值的62％
质谱分析(ESI+)：m/z＝335[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.89分钟。
实例75
2-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-甲腈
Figure GDA0001961452320000982
类似于实例70藉由以6-[4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺(实例50)及氰化锌为起始物质而获得。藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化混合物。
产量：理论值的23％
质谱分析(ESI+)：m/z＝336[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.87分钟。
实例76
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)吡啶-3,4-二甲腈
Figure GDA0001961452320000983
类似于实例70藉由以2-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-5-溴吡啶-4-甲腈(实例27)及氰化锌为起始物质而获得。藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化混合物。
产量：理论值的76％
质谱分析(ESI+)：m/z＝292[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.78分钟。
Figure GDA0001961452320000991
实例77
2-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)嘧啶-5-甲腈
Figure GDA0001961452320000992
类似于实例70藉由以6-[(5-溴嘧啶-2-基)甲基]-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺(实例31)及氰化锌为起始物质而获得。藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化反应混合物。
产量：理论值的87％
质谱分析(ESI+)：m/z＝268[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.71分钟。
实例78
2-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲腈
Figure GDA0001961452320000993
类似于实例165藉由以2-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)嘧啶-5-甲腈(实例77)及三氟甲烷亚磺酸锌为起始物质而获得。藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化混合物。
产量：理论值的13％
质谱分析(ESI+)：m/z＝336[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.88分钟。
实例79
2-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-4-(二氟甲基)嘧啶-5-甲腈
Figure GDA0001961452320001001
类似于实例165藉由以2-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)嘧啶-5-甲腈(实例77)及二氟甲烷亚磺酸锌为起始物质而获得。藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化混合物。
产量：理论值的12％
质谱分析(ESI+)：m/z＝318[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.81分钟。
实例80
2-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-4-(氧杂环戊烷-3-基)嘧啶-5-甲腈
Figure GDA0001961452320001002
将2-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)嘧啶-5-甲腈(实例77)(25.0mg，0.09mmol)添加至1.5mL碳酸二乙酯与1.0mL水的混合物。添加氧杂环戊烷-3-亚磺酸钠(44.4mg，0.28mmol)，且用冰浴冷却混合物。缓慢添加2-甲基-丙-2-基-氢过氧化物(64.1μL，0.47mmol)。在90℃下搅拌混合物1小时。
产量：8mg(理论值的25％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝338[M+H]+
HPLC(方法4)：保留时间＝0.75分钟。
实例81
2-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-4-甲基嘧啶-5-甲腈
Figure GDA0001961452320001003
类似于实例80藉由以2-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)嘧啶-5-甲腈(实例77)及三氟甲烷亚磺酸钠为起始物质而获得。藉由RP-HPLC(改质剂：三氟乙酸)纯化混合物。
产量：理论值的15％
质谱分析(ESI+)：m/z＝282[M+H]+
HPLC(方法4)：保留时间＝0.69分钟。
实例82
2-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-4-(1,1-二氟乙基)嘧啶-5-甲腈
Figure GDA0001961452320001011
类似于实例80藉由以2-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)嘧啶-5-甲腈(实例77)及1,1-二氟乙烷-1-亚磺酸钠为起始物质而获得。
产量：理论值的36％
质谱分析(ESI+)：m/z＝332[M+H]+
HPLC(方法4)：保留时间＝0.83分钟。
实例83
6-[5-溴-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
Figure GDA0001961452320001012
类似于实例80藉由以6-(5-溴-嘧啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例31)及三氟甲烷亚磺酸锌为起始物质而获得。藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化混合物。
产量：理论值的45％
质谱分析(ESI+)：m/z＝389，391[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.96分钟。
实例84
6-[5-溴-4-(二氟甲基)嘧啶-2-基]甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
Figure GDA0001961452320001021
类似于实例80藉由以6-(5-溴-嘧啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例31)及二氟甲烷亚磺酸锌为起始物质而获得。藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化混合物。
产量：理论值的29％
质谱分析(ESI+)：m/z＝371，373[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.89分钟。
实例85
6-(6-甲亚磺酰基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320001022
将5-甲基-6-(6-甲基硫基-吡啶-2-基甲基)-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例16)(200mg，0.70mmol)溶解于10mL二氯甲烷中。添加3-氯过氧苯甲酸(274.5mg，1.60mmol)且将混合物在室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物，且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化残余物。
产量：75mg(理论值的35％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝304[M+H]+
HPLC(方法3)：保留时间＝0.65分钟。
实例86
6-(6-甲磺酰基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320001023
类似于实例85藉由以5-甲基-6-(6-甲基硫基-吡啶-2-基甲基)-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例16)及3-氯过氧苯甲酸为起始物质而获得。将反应混合物浓缩，且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的33％
质谱分析(ESI+)：m/z＝320[M+H]+
HPLC(方法3)：保留时间＝0.68分钟。
实例87
6-(5-甲亚磺酰基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320001031
类似于实例85藉由以5-甲基-6-(5-甲基硫基-吡啶-2-基甲基)-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例44)及3-氯过氧苯甲酸为起始物质而获得。将混合物浓缩，且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的54％
质谱分析(ESI+)：m/z＝304[M+H]+
HPLC(方法3)：保留时间＝0.60分钟。
实例88
6-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320001032
类似于实例85藉由以5-甲基-6-(5-甲基硫基-吡啶-2-基甲基)-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例44)及3-氯过氧苯甲酸为起始物质而获得。将混合物浓缩，且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的38％
质谱分析(ESI+)：m/z＝320[M+H]+
HPLC(方法3)：保留时间＝0.65分钟。
实例89
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸酰胺
Figure GDA0001961452320001033
将6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈(实例48)(50.0mg，0.15mmol)及氢氧化钠(2.0mL，34.7mmol)溶解于2.0mL乙醇中，且在50℃下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物冷却至室温，用4M盐酸(74.8μL，0.30mmol)酸化且藉由RP-HPLC(改质剂：三氟乙酸)纯化。
产量：14mg(理论值的26％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝353[M+H]+
HPLC(方法3)：保留时间＝0.72分钟。
实例90
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸酰胺
Figure GDA0001961452320001042
类似于实例89藉由以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-二氟甲氧基-吡啶-2-甲腈(实例70)为起始物质而获得。不添加盐酸，藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化混合物。
产量：理论值的50％
质谱分析(ESI+)：m/z＝351[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.72分钟。
Figure GDA0001961452320001041
实例91
6-[5-溴-6-(3,3,3-三氟-丙氧基)-吡啶-2-基甲基]-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320001043
将6-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例22)(45.0mg，0.13mmol)、3,3,3-三氟-丙-1-醇(151.8mg，1.33mmol)及碳酸铯(108.4mg，0.33mmol)溶解于1.0mL四氢呋喃中，且在120℃下搅拌15分钟。在减压下浓缩反应混合物，且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化残余物。
产量：36mg(理论值的62％)
HPLC(方法5)：保留时间＝0.89分钟；m/z＝431，433[M+H]+
实例92
6-[5-溴-6-(2,2-二氟-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320001051
类似于实例91藉由以6-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例22)及2,2-二氟-乙醇为起始物质而获得。
产量：理论值的103％
HPLC(方法5)：保留时间＝0.82分钟；m/z＝399，401[M+H]+
实例93
6-[5-溴-6-(2,2-二氟-环丙基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320001052
类似于实例91藉由以6-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例22)及(2,2-二氟环丙基)甲醇为起始物质而获得。
产量：理论值的68％
HPLC(方法5)：保留时间＝0.88分钟；m/z＝425，427[M+H]+
实例94
1-[6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-溴-吡啶-2-基氧基]-2-甲基-丙-2-醇
Figure GDA0001961452320001053
类似于实例91藉由以6-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例22)及2-甲基-丙-1,2-二醇为起始物质而获得。
产量：理论值的47％
HPLC(方法5)：保留时间＝0.76分钟；m/z＝409，411[M+H]+
实例95
6-[5-溴-6-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320001061
类似于实例91藉由以6-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例22)及3-甲基-3-氧杂环丁烷甲醇为起始物质而获得。
产量：理论值的63％
HPLC(方法5)：保留时间＝0.81分钟；m/z＝420，422[M+H]+
实例96
6-[5-溴-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320001062
类似于实例91藉由以6-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例22)及2,2,2-三氟-乙醇为起始物质而获得。
产量：理论值的74％
HPLC(方法5)：保留时间＝0.87分钟；m/z＝417，419[M+H]+
实例97
6-(5-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320001063
类似于实例91藉由以6-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例22)及甲醇为起始物质而获得，使用N-甲基-2-吡咯烷酮替代四氢呋喃作为溶剂。
产量：理论值的70％
HPLC(方法5)：保留时间＝0.83分钟；m/z＝350，352[M+H]+
实例98
6-[5-溴-6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-吡啶-2-基甲基]-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320001071
类似于实例91藉由以6-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例22)及氧杂环丁-3-醇为起始物质而获得。
产量：理论值的15％
HPLC(方法10)：保留时间＝0.82分钟；m/z＝392，394[M+H]+
实例99
6-[5-溴-6-(2,2-二氟-丙氧基)-吡啶-2-基甲基]-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320001072
类似于实例91藉由以6-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例22)及2,2-二氟-丙-1-醇为起始物质而获得。
产量：理论值的87％
HPLC(方法10)：保留时间＝0.97分钟；414，416[M+H]+
实例100
6-[5-溴-6-(2-氟-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320001073
类似于实例91藉由以6-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例22)及2-氟-乙醇为起始物质而获得。
产量：理论值的62％
HPLC(方法1)：保留时间＝0.95分钟；m/z＝382，384[M+H]+
实例101
6-[5-溴-6-(3-氟-丙氧基)-吡啶-2-基甲基]-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320001081
类似于实例91藉由以6-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例22)及3-氟-丙-1-醇为起始物质而获得。
产量：理论值的36％
HPLC(方法1)：保留时间＝1.00分钟；m/z＝396，398[M+H]+
实例102
6-(5-溴-6-甲基硫基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320001082
将6-(5-溴-6-氯-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(40,00mg；0,113mmol)(实例19)及甲硫醇钠(11,860mg；0.170mmol)溶解于2ml 1/1的四氢呋喃/二甲基甲酰胺中。在120℃下搅拌18小时。藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化混合物。
产量：9mg(理论值的21％)
HPLC(方法4)：保留时间＝0.96分钟；m/z＝366，368[M+H]+
Figure GDA0001961452320001083
实例103
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-(2,2-二氟-丙氧基)-烟碱腈
Figure GDA0001961452320001084
类似于实例91藉由以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氟-烟碱腈(实例72)及2,2-二氟-丙-1-醇为起始物质而获得。
产量：理论值的43％
质谱分析(ESI-)：m/z＝361[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.90分钟。
实例104
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-烟碱腈
Figure GDA0001961452320001091
类似于实例91藉由以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氟-烟碱腈(实例72)及氧杂环丁-3-醇为起始物质而获得。
产量：理论值的55％
质谱分析(ESI-)：m/z＝339[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.79分钟。
实例105
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-烟碱腈
Figure GDA0001961452320001092
类似于实例91藉由以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氟-烟碱腈(实例72)及2-甲基-丙-1,2-二醇为起始物质而获得。
产量：理论值的49％
质谱分析(ESI-)：m/z＝355[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.84分钟。
实例106
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-(2-氟-乙氧基)-烟碱腈
Figure GDA0001961452320001093
类似于实例91藉由以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氟-烟碱腈(实例72)及2-氟-乙醇为起始物质而获得。
产量：理论值的50％
质谱分析(ESI-)：m/z＝329[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.84分钟。
实例107
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-烟碱腈
Figure GDA0001961452320001101
类似于实例91藉由以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氟-烟碱腈(实例72)及2,2,2-三氟-乙醇为起始物质而获得。
产量：理论值的46％
质谱分析(ESI-)：m/z＝365[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.91分钟。
实例108
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-(3-氟-丙氧基)-烟碱腈
Figure GDA0001961452320001102
类似于实例91藉由以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氟-烟碱腈(实例72)及3-氟-丙-1-醇为起始物质而获得。
产量：理论值的28％
质谱分析(ESI-)：m/z＝343[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.89分钟。
实例109
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-(2,2-二氟-乙氧基)-烟碱腈
Figure GDA0001961452320001103
类似于实例91藉由以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氟-烟碱腈(实例72)及2,2-二氟-乙醇为起始物质而获得。
产量：理论值的49％
质谱分析(ESI-)：m/z＝347[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.87分钟。
实例110
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-(3,3,3-三氟-丙氧基)-烟碱腈
Figure GDA0001961452320001111
类似于实例91藉由以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氟-烟碱腈(实例72)及3,3,3-三氟-丙-1-醇为起始物质而获得。
产量：理论值的37％
质谱分析(ESI-)：m/z＝379[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.94分钟。
实例111
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-烟碱腈
Figure GDA0001961452320001112
类似于实例91藉由以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氟-烟碱腈(实例72)及3-甲基-3-氧杂环丁烷-甲醇为起始物质而获得。
产量：理论值的51％
质谱分析(ESI-)：m/z＝367[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.85分钟。
实例112
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-(2,2-二氟-环丙基甲氧基)-烟碱腈
Figure GDA0001961452320001113
类似于实例91藉由以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氟-烟碱腈(实例72)及(2,2-二氟环丙基)-甲醇为起始物质而获得。
产量：理论值的54％
质谱分析(ESI-)：m/z＝373[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.91分钟。
实例113
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-侧氧基-1,2-二氢-吡啶-3-甲腈
Figure GDA0001961452320001122
类似于实例91藉由以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氟-烟碱腈(实例72)及3,3,3-三氟-丙-1-醇为起始物质而获得。
产量：理论值的60％
质谱分析(ESI-)：m/z＝283[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.52分钟。
Figure GDA0001961452320001121
实例114
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320001123
类似于实例91藉由以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-氟-吡啶-2-甲腈(实例25)及2,2,2-三氟-乙醇为起始物质而获得。藉由RP-HPLC(改质剂：三氟乙酸)纯化混合物。
产量：理论值的58％
质谱分析(ESI-)：m/z＝365[M+H]+
HPLC(方法5)：保留时间＝0.90分钟。
实例115
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-(2-氟-乙氧基)-吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320001124
类似于实例91藉由以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-氟-吡啶-2-甲腈(实例25)及2-氟-乙醇为起始物质而获得。藉由RP-HPLC(改质剂：三氟乙酸)纯化混合物。
产量：理论值的50％
质谱分析(ESI-)：m/z＝329[M+H]+
HPLC(方法5)：保留时间＝0.78分钟。
实例116
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-(2,2-二氟-乙氧基)-吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320001131
类似于实例91藉由以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-氟-吡啶-2-甲腈(实例25)及2,2-二氟-乙醇为起始物质而获得。
产量：理论值的21％
质谱分析(ESI-)：m/z＝347[M+H]+
HPLC(方法12)：保留时间＝0.71分钟。
实例117
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氧基)-吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320001132
类似于实例91藉由以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-氟-吡啶-2-甲腈(实例25)及2-甲基-2H-吡唑-3-醇为起始物质而获得。
产量：理论值的51％
质谱分析(ESI-)：m/z＝363[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.86分钟。
实例118
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-苯氧基-吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320001142
类似于实例91藉由以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-氟-吡啶-2-甲腈(实例25)及苯酚为起始物质而获得。
产量：理论值的33％
质谱分析(ESI-)：m/z＝359[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.99分钟。
Figure GDA0001961452320001141
实例119
6-(6-氨基-5-二氟甲氧基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320001143
在120℃下将2mL二甲亚砜中之6-(6-溴-5-二氟甲氧基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例15)(50.00mg，0.129mmol)、2,4-二甲氧基-苯甲胺(86.601mg，0.518mmol)及N,N-二异丙基乙胺(67.190μL，0.388mmol)搅拌18小时。藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化混合物。将残余物溶解于2mL二氯甲烷中，用0.50mL三氟乙酸酸化，在室温下搅拌3小时且在减压下浓缩。
产量：24mg(理论值的35％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝323[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.60分钟。
实例120
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-二氟甲氧基-1H-吡啶-2-酮
Figure GDA0001961452320001152
类似于实例91藉由以6-(6-溴-5-二氟甲氧基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例15)及3,3,3-三氟-丙-1-醇为起始物质而获得。
产量：理论值的38％
质谱分析(ESI-)：m/z＝324[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.63分钟。
Figure GDA0001961452320001151
实例121
6-{5-溴-6-[(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-氨基]-吡啶-2-基甲基}-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320001153
将6-(5-溴-6-氯-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例19)(30.00mg，0.085mmol)、C-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲胺(128.36mg，0.001mol)及氟化钾(24.578mg，0.423mmol)溶解于3mL N-甲基-2-吡咯烷酮中且在150℃下搅拌3小时。藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化混合物。
产量：理论值的53％
质谱分析(ESI+)：m/z＝419，421[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.95分钟。
实例122
1-[6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-溴-吡啶-2-基]-3-甲基-氮杂环丁-3-醇
Figure GDA0001961452320001161
类似于实例121，藉由使用三乙胺及乙腈替代氟化钾及N-甲基-2-吡咯烷酮，以6-(5-溴-6-氯-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例19)及3-甲基-3-氮杂环丁醇为起始物质而获得。
产量：理论值的39％
质谱分析(ESI+)：m/z＝405，407[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.92分钟。
实例123
6-(5-溴-6-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320001162
类似于实例121藉由以6-(5-溴-6-氯-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例19)及吗啉为起始物质而获得。
产量：理论值的78％
质谱分析(ESI+)：m/z＝405，407[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.96分钟。
实例124
3-[6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-溴-吡啶-2-基氨基]-2,2-二甲基-丙酰胺
Figure GDA0001961452320001163
类似于实例121藉由以6-(5-溴-6-氯-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例19)及3-氨基-2,2-二甲基-丙酰胺为起始物质而获得。
产量：理论值的32％
质谱分析(ESI+)：m/z＝434，436[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.88分钟。
实例125
6-(5-溴-6-环丙氨基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320001171
类似于实例121藉由以6-(5-溴-6-氯-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例19)及环丙胺为起始物质而获得。
产量：理论值的30％
质谱分析(ESI+)：m/z＝375，377[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝1.03分钟。
实例126
6-{5-溴-6-[(3-甲基-四氢-呋喃-3-基甲基)-氨基]-吡啶-2-基甲基}-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320001172
类似于实例121藉由以6-(5-溴-6-氯-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例19)及C-(3-甲基-四氢-呋喃-3-基)-甲胺为起始物质而获得。
产量：理论值的71％
质谱分析(ESI+)：m/z＝433，435[M+H]+
HPLC(方法4)：保留时间＝0.95分钟。
实例127
3-[6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-溴-吡啶-2-基氨基]-2,2-二甲基-丙腈
Figure GDA0001961452320001173
类似于实例121藉由以6-(5-溴-6-氯-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例19)及3-氨基-2,2-二甲基-丙腈为起始物质而获得。
产量：理论值的12％
质谱分析(ESI+)：m/z＝416，418[M+H]+
HPLC(方法4)：保留时间＝0.90分钟。
实例128
6-[5-溴-6-(3,3-二氟-环丁氨基)-吡啶-2-基甲基]-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320001181
类似于实例121藉由以6-(5-溴-6-氯-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例19)、3,3-二氟-环丁胺及另外三乙胺为起始物质而获得。在150℃下搅拌5小时，用甲醇淬灭，过滤且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的10％
质谱分析(ESI+)：m/z＝425，427[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.98分钟。
实例129
6-[5-溴-6-(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-基甲基]-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320001182
类似于实例121藉由以6-(5-溴-6-氯-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例19)、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐及另外三乙胺为起始物质而获得。在150℃下搅拌5小时，用甲醇淬灭，过滤且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的26％
HPLC(方法5)：保留时间＝0.88分钟，m/z＝410，412[M+H]+
实例130
6-[5-溴-6-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-吡啶-2-基甲基]-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320001191
类似于实例121，藉由使用二异丙基乙胺替代氟化钾，以6-(5-溴-6-氯-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例19)及2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷草酸盐为起始物质而获得。将反应混合物在120℃下搅拌2小时，冷却至室温，用甲醇稀释且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的47％
HPLC(方法1)：保留时间＝0.89分钟，m/z＝416，418[M+H]+
实例131
1-[6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-溴-吡啶-2-基]-[1,4]二氮杂环庚-5-酮
Figure GDA0001961452320001192
类似于实例121，藉由使用二异丙基乙胺替代氟化钾，以6-(5-溴-6-氯-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例19)及[1,4]二氮杂环庚-5-酮为起始物质而获得。
产量：理论值的46％
HPLC(方法1)：保留时间＝0.83分钟，m/z＝433，435[M+H]+
实例132
6-[5-溴-6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基甲基]-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320001193
类似于实例121藉由以6-(5-溴-6-氯-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例19)、3,3-二氟-吡咯烷盐酸盐及另外二异丙基乙胺为起始物质而获得。
产量：理论值的19％
HPLC(方法1)：保留时间＝1.04分钟，m/z＝424，426[M+H]+
实例133
6-[5-溴-6-(3,3-二氟-丙氨基)-吡啶-2-基甲基]-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320001202
类似于实例121藉由以6-(5-溴-6-氯-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例19)及3,3-二氟-丙胺盐酸盐为起始物质而获得。在150℃下搅拌18小时，用甲醇淬灭，过滤且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的17％
HPLC(方法1)：保留时间＝0.98分钟，m/z＝412，414[M+H]+
实例134
6-[5-溴-6-(3,3,3-三氟-丙氨基)-吡啶-2-基甲基]-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320001203
类似于实例121藉由以6-(5-溴-6-氯-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例19)、3,3,3-三氟-丙胺盐酸盐及另外二异丙基乙胺为起始物质而获得。在150℃下搅拌1小时，用甲醇淬灭，过滤且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的11％
HPLC(方法1)：保留时间＝0.93分钟，m/z＝430，432[M+H]+
Figure GDA0001961452320001201
实例135
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-[(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-氨基]-烟碱腈
Figure GDA0001961452320001211
类似于实例121藉由以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氯-烟碱腈(实例24)及C-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲胺为起始物质而获得。
产量：理论值的38％
质谱分析(ESI+)：m/z＝366[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.83分钟。
实例136
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-吗啉-4-基-烟碱腈
Figure GDA0001961452320001212
类似于实例121藉由以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氯-烟碱腈(实例24)及吗啉为起始物质而获得。
产量：理论值的41％
质谱分析(ESI+)：m/z＝352[M+H]+
HPLC(方法10)：保留时间＝0.68分钟。
实例137
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-烟碱腈
Figure GDA0001961452320001213
类似于实例121，藉由使用二异丙基乙胺替代氟化钾，以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氯-烟碱腈(实例24)及2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷草酸盐为起始物质而获得。
产量：理论值的58％
质谱分析(ESI+)：m/z＝364[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.82分钟。
实例138
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-烟碱腈
Figure GDA0001961452320001221
类似于实例121，藉由使用三乙胺替代氟化钾，以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氯-烟碱腈(实例24)及3-甲基-3-氮杂环丁醇为起始物质而获得。
产量：理论值的72％
质谱分析(ESI+)：m/z＝352[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.82分钟。
实例139
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-环丙氨基-烟碱腈
Figure GDA0001961452320001222
类似于实例121藉由以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氯-烟碱腈(实例24)及环丙胺为起始物质而获得。
产量：理论值的27％
质谱分析(ESI+)：m/z＝322[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.83分钟。
实例140
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-(3,3-二氟-环丁氨基)-烟碱腈
Figure GDA0001961452320001223
类似于实例121，藉由使用二异丙基乙胺替代氟化钾，以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氯-烟碱腈(实例24)及3,3-二氟-环丁胺为起始物质而获得。
产量：理论值的67％
质谱分析(ESI+)：m/z＝372[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.93分钟。
实例141
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-(5-侧氧基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-烟碱腈
Figure GDA0001961452320001231
类似于实例121，藉由使用二异丙基乙胺替代氟化钾，以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氯-烟碱腈(实例24)及[1,4]二氮杂环庚-5-酮为起始物质而获得。
产量：理论值的68％
质谱分析(ESI+)：m/z＝379[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.74分钟。
实例142
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-烟碱腈
Figure GDA0001961452320001232
类似于实例121，藉由使用二异丙基乙胺替代氟化钾，以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氯-烟碱腈(实例24)及3,3-二氟-氮杂环丁烷盐酸盐为起始物质而获得。
产量：理论值的63％
质谱分析(ESI+)：m/z＝358[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.91分钟。
实例143
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-烟碱腈
Figure GDA0001961452320001241
类似于实例121藉由以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氯-烟碱腈(实例24)、3,3-二氟-吡咯烷盐酸盐及另外二异丙基乙胺为起始物质而获得。
产量：理论值的69％
质谱分析(ESI+)：m/z＝372[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.93分钟。
实例144
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-(3,3-二氟-丙氨基)-烟碱腈
Figure GDA0001961452320001242
类似于实例121藉由以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氯-烟碱腈(实例24)、3,3-二氟-丙胺盐酸盐及二异丙基乙胺为起始物质而获得。在150℃下搅拌30分钟，用甲醇淬灭，过滤且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的85％
质谱分析(ESI+)：m/z＝360[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.88分钟。
实例145
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-(3,3,3-三氟-丙氨基)-烟碱腈
Figure GDA0001961452320001243
类似于实例121藉由以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氯-烟碱腈(实例24)、3,3,3-三氟-丙胺盐酸盐及另外二异丙基乙胺为起始物质而获得。
产量：理论值的77％
质谱分析(ESI+)：m/z＝378[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.91分钟。
实例146
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-(2-氰基-2,2-二甲基-乙氨基)-烟碱腈
Figure GDA0001961452320001251
类似于实例121藉由以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氯-烟碱腈(实例24)及3-氨基-2,2-二甲基-丙腈为起始物质而获得。
产量：理论值的37％
质谱分析(ESI+)：m/z＝363[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.86分钟。
实例147
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-[(3-甲基-四氢-呋喃-3-基甲基)-氨基]-烟碱腈
Figure GDA0001961452320001252
类似于实例121藉由以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氯-烟碱腈(实例24)及C-(3-甲基-四氢-呋喃-3-基)-甲胺为起始物质而获得。
产量：理论值的60％
质谱分析(ESI+)：m/z＝380[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.88分钟。
实例148
3-[6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-氰基-吡啶-2-基氨基]-2,2-二甲基-丙酰胺
Figure GDA0001961452320001262
类似于实例121藉由以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氯-烟碱腈(实例24)及3-氨基-2,2-二甲基-丙酰胺为起始物质而获得。
产量：理论值的68％
质谱分析(ESI+)：m/z＝381[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.79分钟。
实例149
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-(3-氟-丙氨基)-烟碱腈
Figure GDA0001961452320001263
类似于实例121藉由以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氯-烟碱腈(实例24)、3-氟-丙胺盐酸盐及另外二异丙基乙胺为起始物质而获得。在150℃下搅拌30分钟，用甲醇淬灭，过滤且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：理论值的75％
质谱分析(ESI+)：m/z＝342[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.89分钟。
Figure GDA0001961452320001261
实例150
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320001271
类似于实例121，藉由使用二异丙基乙胺替代氟化钾，以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-氟-吡啶-2-甲腈(实例25)及3,3-二氟-吡咯烷盐酸盐为起始物质而获得。
产量：理论值的39％
质谱分析(ESI+)：m/z＝372[M+H]+
HPLC(方法5)：保留时间＝0.74分钟。
实例151
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320001272
类似于实例121，藉由使用二异丙基乙胺替代氟化钾，以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-氟-吡啶-2-甲腈(实例25)及3,3-二氟-氮杂环丁烷盐酸盐为起始物质而获得。
产量：理论值的38％
质谱分析(ESI+)：m/z＝358[M+H]+
HPLC(方法5)：保留时间＝0.72分钟。
实例152
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-吗啉-4-基-吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320001273
类似于实例121，藉由使用二异丙基乙胺替代氟化钾，以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-氟-吡啶-2-甲腈(实例25)及吗啉为起始物质而获得。
产量：理论值的35％
质谱分析(ESI+)：m/z＝352[M+H]+
HPLC(方法5)：保留时间＝0.64分钟。
实例153
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-(2-氟-乙氨基)-吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320001281
类似于实例121，藉由使用二异丙基乙胺替代氟化钾，以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-氟-吡啶-2-甲腈(实例25)及2-氟-乙胺盐酸盐为起始物质而获得。
产量：理论值的31％
质谱分析(ESI+)：m/z＝328[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.83分钟。
实例154
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-(2,2-二氟-乙氨基)-吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320001282
类似于实例121，藉由使用二异丙基乙胺替代氟化钾，以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-氟-吡啶-2-甲腈(实例25)及2,2-二氟-乙胺为起始物质而获得。
产量：理论值的17％
质谱分析(ESI+)：m/z＝346[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.86分钟。
实例155
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-(4-氟-吡唑-1-基)-吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320001283
类似于实例121，藉由使用二异丙基乙胺替代氟化钾，以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-氟-吡啶-2-甲腈(实例25)及4-氟-1H-吡唑为起始物质而获得。
产量：理论值的28％
质谱分析(ESI+)：m/z＝351[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.87分钟。
实例156
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320001291
类似于实例121，藉由使用二异丙基乙胺替代氟化钾，以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-氟-吡啶-2-甲腈(实例25)及3-三氟甲基-1H-吡唑为起始物质而获得。
产量：理论值的18％
质谱分析(ESI+)：m/z＝401[M+H]+
HPLC(方法13)：保留时间＝0.65分钟。
实例157
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-吡唑-1-基-吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320001292
类似于实例121，藉由使用二异丙基乙胺替代氟化钾，以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-氟-吡啶-2-甲腈(实例25)及1H-吡唑为起始物质而获得。
产量：理论值的31％
质谱分析(ESI+)：m/z＝333[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.83分钟。
实例158
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-吡啶-2,3-二甲腈
Figure GDA0001961452320001301
将6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氟-烟碱腈(实例72)(150.00mg，0.528mmol)及氰化钾(51.543mg，0.792mmol)溶解于4mL二甲亚砜中，且在室温下搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯萃取且用半饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相在减压下浓缩，且藉由硅胶层析法(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯100/0→45/65)纯化。使产物自乙酸乙酯/环己烷＝1/1结晶且藉由过滤收集。
产量：理论值的72％
质谱分析(ESI+)：m/z＝292[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.80分钟。
实例159
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-甲磺酰基-吡啶-2-醇
Figure GDA0001961452320001302
将6-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例22)(50.00mg，0.148mmol)及甲烷亚磺酸钠(15.096mg，0.148mmol)溶解于0.909mL二甲亚砜中，且在100℃下于微波中搅拌1小时。藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化混合物。
产量：8mg(理论值的16％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝336[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.55分钟。
实例160
6-(5,6-双-甲磺酰基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320001303
类似于实例159藉由以6-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例22)为起始物质而获得。
产量：理论值的13％
质谱分析(ESI+)：m/z＝398[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.63分钟。
实例161
6-(5-溴-6-甲磺酰基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺
Figure GDA0001961452320001311
类似于实例159藉由以6-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例22)为起始物质而获得。
产量：理论值的8％
质谱分析(ESI+)：m/z＝398，399，401[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.71分钟。
实例162
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-甲磺酰基-烟碱腈
Figure GDA0001961452320001312
类似于实例159藉由以6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-2-氟-烟碱腈(实例72)为起始物质而获得。
产量：24mg(理论值的39％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝345[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.70分钟。
实例163
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-3-溴-1H-吡啶-2-酮
Figure GDA0001961452320001313
将6-(5-溴-6-氟-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例22)(50.00mg，0.148mmol)及氢氧化钾(5M水溶液)(0.10ml，0.35mmol)溶解于1.0mL二甲亚砜中，且在120℃下搅拌5分钟。藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化混合物。
产量：36mg(理论值的72％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝336，338[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.61分钟。
实例164
6-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-吡啶-2-甲腈
Figure GDA0001961452320001321
164.1N'-(6-碘-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基)-N,N-二甲基-甲脒
将6-碘-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺G(3.50g，12.7mmol)溶解于35mL N,N-二甲基甲酰胺中，且在室温下添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.04ml，15.2mmol)。将混合物搅拌1小时，用乙醚稀释，且藉由过滤收集产物。
产量：2.57g(理论值的61％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝332[M+H]+
HPLC(方法12)：保留时间＝0.95分钟。
164.2N'-[6-(6-氰基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基]-N,N-二甲基-甲脒
将N'-(6-碘-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基)-N,N-二甲基-甲脒164.1(100mg，0.302mmol)及乙酰基丙酮酸锂(3mg，0.030mmol)溶解于0.50mL N-甲基-2-吡咯烷酮中。将反应混合物冷却至0℃，添加二异丙基锌溶液(1M之甲苯溶液，0.166ml，0.166mmol)且在室温下搅拌反应混合物18小时。添加[1,1'-双(二-第三丁基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)(19mg，0.030mmol)及6-溴甲基-吡啶-2-甲腈(购自ABCR GmbH&Co.KG)(89mg，0.453mmol)，且在80℃下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，经alox过滤，在减压下浓缩且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化。
产量：21mg(理论值的21％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝322[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.93分钟。
最终步骤(实例164)
向10mL甲醇中之N'-[6-(6-氰基-吡啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并-[3,4-b]吡啶-7-基]-N,N-二甲基-甲脒164.2(20.00mg，0.062mmol)添加1.0mL浓盐酸，且在60℃下搅拌反应混合物2小时。将混合物缓慢倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，且用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，在减压下浓缩，且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化残余物。
产量：11mg(理论值的70％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝267[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.75分钟。
实例165
2-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)-6-(二氟甲基)嘧啶-4-甲腈
Figure GDA0001961452320001332
将2-(7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-6-基甲基)嘧啶-4-甲腈(实例51)(160mg，0.60mmol)溶解于6.0mL二氯甲烷中，且添加2.0mL水及二氟甲烷亚磺酸锌(0.48g，1.62mmol)。添加三氟乙酸(0.05mL，0.62mmol)及2-甲基-丙-2-基-氢过氧化物(0.39g，2.99mmol)，且将混合物在室温下搅拌18小时。在减压下浓缩溶剂，且藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化残余物。
产量：6.0mg(理论值的3％)
质谱分析(ESI+)：m/z＝318[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.82分钟。
Figure GDA0001961452320001331
实例166
6-[5-氯-4-(二氟甲基)嘧啶-2-基]甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
Figure GDA0001961452320001341
及
实例167
6-[5-氯-4,6-双(二氟甲基)嘧啶-2-基]甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺
Figure GDA0001961452320001342
类似于实例80藉由以6-(5-氯-嘧啶-2-基甲基)-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-基胺(实例30)及二氟甲烷亚磺酸锌为起始物质而获得。藉由RP-HPLC(改质剂：氢氧化铵)纯化混合物。
6-[5-氯-4-(二氟甲基)嘧啶-2-基]甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺：
产量：理论值的28％
质谱分析(ESI+)：m/z＝327[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.88分钟。
6-[5-氯-4,6-双(二氟甲基)嘧啶-2-基]甲基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶-7-胺：
产量：理论值的11％
质谱分析(ESI+)：m/z＝377[M+H]+
HPLC(方法1)：保留时间＝0.94分钟。

Claims (34)

1.下式的化合物
Figure FDA0003193077380000011
或其盐，
其中
X为CH或N；
R1选自CH3、-CH2OH及Cl；
R2彼此独立地选自：H、F、Cl、Br、I、CN、C1-6烷基、C3-7环烷基、OH、-O-(C1-6烷基)、-O-(C3-7环烷基)、-O-(C1-3烷基)-(C3-7环烷基)、-O-杂环基、-O-(C1-3烷基)-杂环基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-(C1-3烷基)、-SO-(C1-3烷基)、-SO2-(C1-3烷基)、-NH2、-NH-(C1-6烷基)、-NH-(C3-6环烷基)、-NH-(C1-3烷基)-杂环基、-NH-(C1-6烷基)-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-(C1-3烷基)、-C(＝O)-N(C1-3烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-(C1-4烷基)、-C(＝O)-(C1-4烷基)、-C1-3烷基-C(＝O)-O-(C1-4烷基)、杂环基、杂芳基及5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基，
其中各烷基或环烷基任选独立地经一或多个选自F、CN及OH的取代基取代，且
其中各杂环基选自单或螺环4-7元环烷基，其中1、2或3个CH2基团彼此独立地经O、S、NH或C＝O置换，且
其中各杂环基任选经1或2个彼此独立地选自F、OH及C1-3烷基的取代基取代，
其中各芳基选自苯基及萘基，且
其中各杂芳基选自含有1或2个独立地选自N、O及S的杂原子的5元芳环或选自含有1或2个N的6元芳环，且
其中各芳基或杂芳基任选经1或2个独立地选自F、CN及C1-3烷基的取代基取代，其中C1-3烷基任选经1或多个F取代；
或，若两个基团R2连接至吡啶或嘧啶基团的相邻C原子，则其可彼此键接且共同形成-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-CH2-O-桥，其中1或2个H原子可经F或C1-3烷基置换；且
n为1、2或3；
其中上文提及的烷基中的每一个可经一或多个F取代。
2.如权利要求1的式(I)化合物，其中
R1为-CH3；且
n为1或2。
3.如权利要求1的式(I)化合物，其中
R2彼此独立地选自：H、F、Cl、Br、CN、C1-6烷基、C3-7环烷基、OH、-O-(C1-6烷基)、-O-(C1-3烷基)-(C3-7环烷基)、-O-杂环基、-O-(C1-3烷基)-杂环基、-O-芳基、-O-杂芳基、-S-(C1-3烷基)、-SO2-(C1-3烷基)、-NH2、-NH-(C1-6烷基)、-NH-(C3-6环烷基)、-NH-(C1-3烷基)-杂环基、-NH-(C1-6烷基)-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-(C1-3烷基)、-C(＝O)-(C1-4烷基)、-C1-3烷基-C(＝O)-O-(C1-4烷基)、杂环基、杂芳基及5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基，
其中各烷基或环烷基任选独立地经一或多个选自F、CN及OH的取代基取代，且
其中各杂环基选自单或螺环4-7元环烷基，其中1、2或3个CH2基团彼此独立地经O、S、NH或C＝O置换，且
其中各杂环基任选经1或2个彼此独立地选自F、OH及C1-3烷基的取代基取代，
其中各芳基选自苯基及萘基，且
其中各杂芳基选自含有1或2个独立地选自N、O及S的杂原子的5元芳环或选自含有1或2个N的6元芳环，且
其中各芳基或杂芳基任选经1或2个独立地选自F及C1-3烷基的取代基取代，其中C1-3烷基任选经一或多个F取代；
或，若两个基团R2连接至吡啶或嘧啶基团的相邻C原子，则其可彼此键接且共同形成-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-CH2-O-桥。
4.如权利要求3的式(I)化合物，其中
R2彼此独立地选自：F、Cl、Br、CN、C1-3烷基、C3-6环烷基、-O-(C1-4烷基)、-O-CH2-环丙基、-O-CH2-杂环基、-O-苯基、-O-杂芳基、-S-CH3、-NH2、-NH-(C1-4烷基)、-NH-(C3-5环烷基)、-NH-(CH2-杂环基)、-NH-(C1-4烷基)-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-(C1-3烷基)、-C(＝O)-(C1-4烷基)、杂环基、杂芳基及5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基，
其中各烷基或环烷基任选独立地经1至3个F原子或一个CN或一个OH取代，且
其中各杂环基选自：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基及1,4-二氮杂环庚烷-5-酮，且
其中各杂环基任选经1或2个彼此独立地选自F、OH及CH3的取代基取代，
其中各杂芳基选自呋喃基、异噁唑基、噻唑基及吡唑基，且
其中各杂芳基任选经1或2个独立地选自F、CH3及CF3的取代基取代。
5.如权利要求4的式(I)化合物，其中
R2彼此独立地选自：F、Cl、Br、CN、CH3、C3-5环烷基、-O-(C1-4烷基)、-O-CH2-杂环基、-O-苯基、-S-CH3、-NH2、-NH-(C1-4烷基)、-NH-(C3-5环烷基)、-NH-(CH2-杂环基)、-NH-(C1-4烷基)-C(＝O)-NH2、杂环基、杂芳基及5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基，
其中各烷基或环烷基任选独立地经1至3个F原子或一个CN或一个OH取代，且
其中各杂环基选自：氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基及1,4-二氮杂环庚烷-5-酮，且
其中各杂环基任选经1或2个独立地选自F、OH及CH3的取代基取代，且
其中各杂芳基选自呋喃基及噻唑基。
6.如权利要求5的式(I)化合物，其中
R2独立地选自：
F、Cl、Br、-CN、-CF3、
Figure FDA0003193077380000031
-O-CH3、-O-CHF2、-O-CH2-CH2-F、-O-CH2-CHF2、-O-CH2-CF3、-O-CH2-CH2-CH2-F、-O-CH2-CF2-CH3、
Figure FDA0003193077380000032
-S-CH3、-NH2、-NH-CH2-CH2-CH2-F、-NH-CH2-CH2-CHF2、
Figure FDA0003193077380000041
Figure FDA0003193077380000042
Figure FDA0003193077380000043
及
Figure FDA0003193077380000044
7.如权利要求1的式(I)化合物，其中X为CH。
8.如权利要求1的式(I)化合物，其中X为N。
9.如权利要求1的化合物，其具有下式
Figure FDA0003193077380000045
或其盐
其中
R1为CH3；且
R2a及R2b各自独立地选自：
H、F、Cl、Br、-CN、-CF3、
Figure FDA0003193077380000046
-O-CH3、-O-CHF2、-O-CH2-CH2-F、-O-CH2-CHF2、-O-CH2-CF3、-O-CH2-CH2-CH2-F、-O-CH2-CF2-CH3、
Figure FDA0003193077380000047
-S-CH3、-NH2、-NH-CH2-CH2-CH2-F、-NH-CH2-CH2-CHF2、
Figure FDA0003193077380000051
Figure FDA0003193077380000052
Figure FDA0003193077380000053
及
Figure FDA0003193077380000054
前提条件是R2a及R2b中仅一个为H。
10.如权利要求1的化合物，其选自：
Figure FDA0003193077380000055
Figure FDA0003193077380000061
Figure FDA0003193077380000062
及
Figure FDA0003193077380000063
或其盐。
11.如权利要求10的化合物，其中所述化合物为：
Figure FDA0003193077380000071
12.如权利要求10的化合物，其中所述化合物为：
Figure FDA0003193077380000072
13.如权利要求10的化合物，其中所述化合物为：
Figure FDA0003193077380000073
14.如权利要求10的化合物，其中所述化合物为：
Figure FDA0003193077380000074
15.如权利要求10的化合物，其中所述化合物为：
Figure FDA0003193077380000075
16.如权利要求10的化合物，其中所述化合物为：
Figure FDA0003193077380000076
17.如权利要求10的化合物，其中所述化合物为：
Figure FDA0003193077380000081
18.如权利要求10的化合物，其中所述化合物为：
Figure FDA0003193077380000082
19.如权利要求10的化合物，其中所述化合物为：
Figure FDA0003193077380000083
20.如权利要求10的化合物，其中所述化合物为：
Figure FDA0003193077380000084
21.如权利要求10的化合物，其中所述化合物为：
Figure FDA0003193077380000085
22.如权利要求10的化合物，其中所述化合物为：
Figure FDA0003193077380000086
23.如权利要求10的化合物，其中所述化合物为：
Figure FDA0003193077380000091
24.如权利要求10的化合物，其中所述化合物为：
Figure FDA0003193077380000092
25.如权利要求10的化合物，其中所述化合物为：
Figure FDA0003193077380000093
26.如权利要求10的化合物，其中所述化合物为：
Figure FDA0003193077380000094
27.如权利要求10的化合物，其中所述化合物为：
Figure FDA0003193077380000095
28.如权利要求10的化合物，其中所述化合物为：
Figure FDA0003193077380000096
29.如权利要求1至28中任一项的化合物的药学上可接受的盐。
30.如权利要求1至28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药剂。
31.药物组合物，其包含如权利要求1至28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，任选连同一或多种惰性载剂及/或稀释剂。
32.一种如权利要求1至28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗藉由抑制饥饿激素O-酰基转移酶(GOAT)的活性而调解的疾病或病况的药剂。
33.药物组合物，其包含一或多种如权利要求1至28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐及一或多种另外治疗剂，任选连同一或多种惰性载剂及/或稀释剂。
34.一种如权利要求1至28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗肥胖，包括患有普拉德-威利综合征的患者的肥胖，2型糖尿病或胰岛素抗性的药剂。
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