EA037277B1 - Производные оксадиазолопиридина для применения в качестве ингибиторов грелин-о-ацилтрасферазы (goat) - Google Patents
Производные оксадиазолопиридина для применения в качестве ингибиторов грелин-о-ацилтрасферазы (goat) Download PDFInfo
- Publication number
- EA037277B1 EA037277B1 EA201990418A EA201990418A EA037277B1 EA 037277 B1 EA037277 B1 EA 037277B1 EA 201990418 A EA201990418 A EA 201990418A EA 201990418 A EA201990418 A EA 201990418A EA 037277 B1 EA037277 B1 EA 037277B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- compound
- hplc
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Изобретение относится к соединениям общей формулы (I)в которой группы R1, R2 и n имеют определения, приведенные в п.1, обладающим ценными фармакологическими свойствами, в частности связываются с грелин-О-ацилтрансферазой (GOAT) и модулируют ее активность. Соединения пригодны для лечения и предупреждения заболеваний, на которые может влиять этот рецептор, такие как метаболические заболевания, в частности ожирение.
Description
Настоящее изобретение относится к новым производным оксадиазолопиридина, которые являются ингибиторами грелин-О-ацилтрансферазы (GOAT), к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к их применению в медицине для профилактики и/или лечения заболеваний, на которые можно оказать влияние путем модуляции функции грелин-О-ацилтрансферазы (GOAT). В частности, фармацевтические композиции в соответствии с изобретением пригодны для профилактики и/или лечения метаболических заболеваний, таких как ожирение, включая, но не ограничиваясь, ожирение у пациентов, страдающих от синдрома Прадера-Вилли (PWS), резистентность к инсулину и диабет, в частности диабет 2 типа.
Предпосылки создания изобретения
Грелин-О-ацилтрансфераза (GOAT) является членом семейства мембраносвязанных белков Оацилтрансферазы (МВОАТ) и единственным ферментом у людей, способным стимулировать реакцию ацилирования пептидного гормона грелина. Связывая жирную кислоту со средней длиной цепи с серином в 3 положении пептида из 28 аминокислот, GOAT превращает неацилированный грелин (UAG) в ацилированный грелин (AG), который является природным лигандом рецептора грелина GHSR1a (рецептор 1а, стимулирующий секрецию гормона роста). Рецептор грелина экспрессируется в различных областях мозга, участвующих в энергетическом гомеостазе. Активация рецептора с помощью AG приводит к стимуляции нейрональных путей, что приводит к увеличению потребления пищи, отложению жира и увеличению веса, таким образом связывая систему грелина с ожирением. У людей AG в плазме крови достигает пика непосредственно перед приемом пищи и падает в ответ на прием пищи (D.E. Cummings et al., Diabetes (2001) 50(8), 1714-1719). Было показано, что инфузия AG увеличивает потребление пищи у худых и страдающих ожирением субъектов (M.R. Druce et al., Int. J. Obes. (2005), 29(9), 1130-1136). До сих пор не было идентифицировано никакого рецептора для UAG, но было показано, что он обладает функциональными антагонистическими эффектами для AG, по меньшей мере, в отношении его метаболических свойств (W. Zhang et al., Endocrinology (2008) 149 (9), 4710-4716). Поскольку ингибитор GOAT будет существенно снижать уровень лиганда AG GHSR1a и одновременно увеличивать функциональный антагонист UAG, он будет полезен для лечения ожирения в качестве вспомогательного средства к диете со сниженной калорийностью и увеличенной физической активности для хронического регулирования веса.
Ненасытный голод и тяжелое ожирение являются характерными признаками синдрома ПрадераВилли (PWS), генетически обусловленного орфанного заболевания со сложной патологией. Уровни AG в плазме пациентов с PWS повышены, а соотношения AG/UAG увеличены, что свидетельствует о причинно-следственной связи (N. Wierup et al., Regulatory Peptides (2002) 107, 63-69; R.J. Kuppens et al., Endocrine (2015) 50(3), 633-642). Следовательно, ингибиторы GOAT могут быть эффективными для снижения тяги к пище и массы тела у пациентов с PWS, ослабляя одно основное бремя, затрагивающее пациентов и их семьи.
Кроме того, система грелина, по-видимому, играет главную роль в гомеостазе глюкозы. Введение AG человеку приводит к подавлению индуцированной глюкозой секреции инсулина и повышению уровня глюкозы в плазме. Инфузия UAG способна противодействовать гипергликемическому эффекту AG (F. Broglio et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2004) 89, 3062-3065). Экспрессия GOAT, грелина и GHSR1a в островках поджелудочной железы человека предполагает паракринную роль в секреции инсулина (A. DelParigi et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2002) 87(12), 5461-5464). Кроме того, UAG способствует выживанию β-клеток поджелудочной железы и островковых клеток человека in vitro (R. Granata et al., Endocrinology (2007) 148(2), 512-529) и предотвращает диабет у крыс, получавших стрептозотоцин (R. Granata et al., J. Med. Chem. (2012) 55(6), 2585-2596). Таким образом, ожидается, что лечение ингибитором GOAT улучшит гомеостаз глюкозы у пациентов с диабетом 2 типа или ожирением с нарушенной толерантностью к глюкозе.
Задача изобретения
Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить новые соединения, в дальнейшем описаны как соединения формулы I, в частности новые производные оксадиазолопиридина, которые активны в отношении грелин-О-ацилтрансферазы (GOAT), а именно они и являются ингибиторами грелинО-ацилтрансферазы (GOAT).
Другая задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить новые соединения, в частности производные оксадиазолопиридина, которые оказывают ингибирующее действие на грелин-Оацилтрансферазу (GOAT) in vitro и/или in vivo и обладают пригодными фармакологическими и фармакокинетическими свойствами для их применения в качестве лекарственных средств.
Другая задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить эффективные ингибиторы грелин-О-ацилтрансферазы (GOAT), в частности, для лечения метаболических заболеваний, ожирения, включая, но не ограничиваясь, ожирение у пациентов, страдающих от синдрома Прадера-Вилли (PWS), резистентности к инсулину и диабета, в частности сахарного диабета 2 типа.
Другая задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить способы лечения заболевания или состояния, опосредованного ингибированием грелин-О-ацилтрансферазы (GOAT) у пациента.
- 1 037277
Другая задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением.
Другая задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить комбинацию по меньшей мере из одного соединения в соответствии с изобретением с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами.
Другие задачи настоящего изобретения станут очевидными для специалиста в данной области техники из описания, приведенного выше и в дальнейшем, а также из примеров.
Ингибиторы грелин-О-ацилтрансферазы (GOAT) известны из уровня техники, см., например, соединения, раскрытые в WO 2013/125732 и WO 2015/073281. Производные оксадиазолопиридина в соответствии с настоящим изобретением являются весьма различными структурно и могут обеспечить несколько преимуществ, таких как повышенная эффективность, высокая метаболическая и/или химическая стабильность, высокая селективность и переносимость, повышенная растворимость, способность преодолевать гематоэнцефалический барьер и возможность образовывать стабильные соли.
Краткое изложение сущности изобретения
В первом аспекте изобретение относится к соединению формулы
в которой X представляет собой СН или N;
R1 выбирают из группы R1-G1, включающей СН3, -СН2ОН и Cl;
R2 независимо друг от друга выбирают из группы R -G1, включающей Н, F, Cl, Br, I, CN, C1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, ОН, -О-(С1-6-алкил), -О-(С3-7-циклоалкил), -О-(С1-3-алкил)-(С3-7-циклоалкил), -О-гетероциклил, -O-(C1-3-алкил)гетероциклил, -О-арил, -О-гетероарил, -S-(С1-3-алкил), -SO-(С1-3-алкил), -SO2-(С1-3-алкил), -NH2, -NH-(С1-6-алкил), -NH-(С3-6-циклоалкил), -NH-(C1-3-алкил)гетероциклил, -NH-(С1-6-алкил)-С(=О)-NH2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-3-алкил), -C(=O)-N(C1-3-алкил)2, -С(=О)ОН, -С(=О)-О-(С1-4-алкил), -C(=O)-(C1-4-алкил), -С1-3-алкил-С(=О)-О-(С1-4-алкил), гетероциклил, гетероарил и 5,6-дигидро-4Н-пирроло [ 1,2-Ь]пиразол-3 -ил, причем каждая алкильная или циклоалкильная группа необязательно независимо является замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, CN и ОН, и причем каждая гетероциклильная группа выбрана из моно- или спироциклической 4-7-членной циклоалкильной группы, в которой 1, 2 или 3 СН2-группы независимо друг от друга заменены посредством О, S, NH или С=О, и причем каждая гетероциклильная группа необязательно замещена 1 или 2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из F, ОН и С1-3-алкила, причем каждая арильная группа выбрана из группы, включающей фенил и нафтил, и причем каждая гетероарильная группа выбрана из 5-членного ароматического цикла, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S или из 6-членного ароматического цикла, содержащего 1 или 2 N, и причем каждая арильная или гетероарильная группа необязательно является замещенной 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей F, CN и C1-3-алкил, которая необязательно замещена одним или несколькими F;
или, если две группы R2 присоединены к соседним атомам С пиридиновой или пиримидиновой группы, они могут быть связаны друг с другом и вместе образовывать -О-СН2-О-, -О-СН2-СН2-О- или -O-CH2-CH2-CH2-O- мостик, в котором 1 или 2 Н атома Н могут быть заменены посредством F или С1-3-алкила; и n означает 1, 2 или 3;
где каждая из вышеупомянутых алкильных групп может быть замещена одним или несколькими F;
изоформы, таутомеры, стереоизомеры, метаболиты, пролекарства, сольваты, гидраты и их соли, в частности их физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями или их комбинации.
Расширение -Gn, используемое в определениях, предназначено для идентификации рода n соответствующего заместителя. Например, R-G1 определяет род 1 заместителя R.
Выражение необязательно замещенный посредством 1 или нескольких атомов F означает, что ни один, или один, вплоть до всех атомов Н, связанных с атомами углерода соответствующей группы или подгруппы, могут быть заменены атомами F, предпочтительно от 1 до 5 атомов Н или, более предпочтительно от 1 до 3 атомов Н могут быть заменены атомами F.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений общей формулы (I) или одну или несколько его фармацевтически приемлемых солей в соответствии с изобретением, необязательно вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
- 2 037277
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний или состояний, которые опосредованы ингибированием грелин-О-ацилтрансферазы (GOAT) у нуждающегося в этом пациента, отличающемуся тем, что соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения, предлагается способ лечения метаболического заболевания или расстройства, такого как ожирение, включая, но не ограничиваясь ожирение у пациентов, страдающих от синдрома Прадера-Вилли, резистентность к инсулину и диабет, в частности сахарный диабет 2 типа, у нуждающегося в этом пациента, отличающийся тем, что пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения, обеспечивают применение соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для терапевтического способа, как описано выше и в дальнейшем.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения, обеспечивают соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для применения в терапевтическом способе, как описано выше и в дальнейшем.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или состояния, опосредованного ингибированием грелин-О-ацилтрансферазы (GOAT) у пациента, который включает в себя стадию введения пациенту, который нуждается в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких дополнительных терапевтических средств.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами для лечения заболеваний или состояний, которые опосредованы ингибированием грелин-О-ацилтрансферазы (GOAT).
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение в соответствии с общей формулой (I) или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, необязательно вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
Другие аспекты в соответствии с изобретением станут очевидными для специалиста в данной области из описания и экспериментальной части, как описано выше и в дальнейшем.
Подробное описание
Если не указано иное, группы, остатки и заместители, в частности X, R1, R2 и n определены, как указано выше и в дальнейшем. Если остатки, заместители или группы встречаются в соединении несколько раз, то они могут иметь одинаковые или разные значения. Некоторые предпочтительные значения отдельных групп и заместителей соединений в соответствии с изобретением будут приведены ниже. Любое и каждое из этих определений может сочетаться друг с другом.
X.
X представляет собой предпочтительно СН или N.
В соответствии с одним вариантом осуществления, X представляет собой CH.
В соответствии с другим вариантом осуществления, X представляет собой N.
R1-G1.
Группу R1 предпочтительно выбирают из группы R1-G1 как определено выше.
В одном варианте осуществления группу R1 выбирают из группы R1-G2, включающей СН3 и Cl.
R1-G3.
В другом варианте осуществления группу R1 выбирают из группы R1-G3, включающей СН3 и -СН2ОН.
R1-G4.
В другом варианте осуществления группу R1 выбирают из группы R1-G4, включающей -СН2ОН и Cl.
R1-G5.
В другом варианте осуществления группу R1 выбирают из группы R1-G5, включающей СН3.
R1-G6.
В другом варианте осуществления группу R1 выбирают из группы R1-G6, включающей -СН2ОН.
R1-G7.
В другом варианте осуществления группу R1 выбирают из группы R1-G7, включающей Cl.
R2-G1.
Группу R2 предпочтительно выбирают из группы R2-G1 как определено выше.
R2-G2.
В другом варианте осуществления группу R2 независимо друг от друга выбирают из группы R2-G2, включающей Н, F, Cl, Br, CN, C1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, ОН, -О-(С1-6-алкил), -О-(С1-3-алкил)-(С3-7-цик
- 3 037277 лоалкил), -О-гетероциклил, -О-(С1.3-алкил)гетероциклил, -О-арил, -О-гетероарил, -8-(С1.3-алкил), -8О2-(С1.3-алкил), -NH2, -ИН-(С1.6-алкил), -ИН-(С3.6-циклоалкил), -ИН-(С1.3-алкил)гетероциклил, -ИН-(С1.6-алкил)-С(=О)-ИН2, -C(=O)-NH2, -С(=О)-ИН-(С1.3-алкил), -С(=О)-(С1.4-алкил), -С1.3-алкилС(=О)-О-(С1.4-алкил), гетероциклил, гетероарил и 5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-3-ил, причем каждая алкильная или циклоалкильная группа необязательно независимо является замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, CN и ОН, и причем каждая гетероциклильная группа выбрана из моно- или спироциклической 4-7-членной циклоалкильной группы, в которой 1, 2 или 3 СН2-группы независимо друг от друга заменены посредством О, S, NH или С=О, и причем каждая гетероциклильная группа необязательно замещена 1 или 2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из F, ОН и С1.3-алкил, причем каждая арильная группа выбрана из группы, включающей фенил и нафтил, и причем каждая гетероарильная группа выбрана из 5-членного ароматического цикла, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S или из 6-членного ароматического цикла, содержащего 1 или 2 N, и причем каждая арильная или гетероарильная группа необязательно является замещенной 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей F и С1.3-алкил, которая необязательно замещена одним или несколькими F;
или, если две группы R2 присоединены к соседним атомам С пиридиновой или пиримидиновой группы, они могут быть связаны друг с другом и вместе образовывать -О-СН2-О-, -О-СН2-СН2-О- или -О-СН2-СН2-СН2-О- мостик.
R2-G3.
В другом варианте осуществления группу R2 независимо друг от друга выбирают из группы R2-G3, включающей F, Cl, Br, CN, С1.3-алкил, С3.6-циклоалкил, -О-(С1.4-алкил), -О-СН2-циклопропил, -О-СН2-гетероциклил, -О-фенил, -О-гетероарил, -S-CH3, -NH2, -МН-(С1.4-алкил), -НН-(С,.3-циклоалкил). -МН-(СН2-гетероциклил), -NH-(Ci.4-anKmi)-C(=O)-NH2, -С(=О)-ИН-(С1.3-алкил), -С(=О)-(С1.4-алкил), гетероциклил, гетероарил и 5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-3-ил, причем каждая алкильная или циклоалкильная группа необязательно независимо является замещенной посредством от одного до трех атомов F или одним CN или одним ОН, и причем каждую гетероциклильную группу выбирают из группы, включающей оксетанил, тетрагидрофуранил, азетидинил, пирролидинил, морфолинил и 1,4-диазепан-5-он, и причем каждая гетероциклильная группа необязательно замещена 1 или 2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из F, ОН и СН3, причем каждую гетероарильную группу выбирают из группы, включающей фуранил, изоксазолил, тиазолил и пиразолил, и причем каждая гетероарильная группа необязательно замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей F, СН3 и CF3.
R2-G4.
В другом варианте осуществления группу R2 независимо друг от друга выбирают из группы R2-G4, включающей F, Cl, Br, CN, СН3, С3.5-циклоалкил, -О-(С1.4-алкил), -О-СН2-гетероциклил, -О-фенил, -S-CH3, -NH2, -ЫН-(С1.4-алкил), -МН-(С3.5-циклоалкил), -МН-(СН2-гетероциклил), -МН-(С1.4-алкил)-С(=О)NH2, гетероциклил, гетероарил и 5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-3-ил, причем каждая алкильная или циклоалкильная группа необязательно независимо является замещенной посредством от одного до трех атомов F или одним CN или одним ОН, и причем каждую гетероциклильную группу выбирают из группы, включающей оксетанил, азетидинил, пирролидинил, морфолинил и 1,4-диазепан-5-он, и причем каждая гетероциклильная группа необязательно замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из F, ОН и СН3, и причем каждую гетероарильную группу выбирают из группы, включающей фуранил и тиазолил.
R2-G5.
В другом варианте осуществления группу R2 независимо выбирают из группы R2-G5, включающей
F, Cl, Br, -CN, -CF3, -О:СН3, -O-CHF2, -O-CH2-CH2-F, -O-CH2-CHF2, -O-CH2-CF3, -O-CH2-CH2CH2-F, -O-CH2-CF2-CH3, FZ FZ yO -S-CH3, -NH2, -NH-CH2-CH2-CH2-F, -NH-CH2-CH2-CHF2,
R2-G6.
В другом варианте осуществления группу R2 независимо выбирают из группы R2-G6, включающей Н, F, Cl, Br, CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -O-CH3, -NH2, -CO-NH2, -CO2H.
n.
Индекс n является целым числом, выбранным из 1, 2 и 3.
Предпочтительно и означает 2 или 3.
-4 037277
В другом варианте осуществления n означает 1 или 2. Более предпочтительно n означает 2.
Следующие предпочтительные варианты осуществления соединений формулы (I) описаны с применением генерических формул I.1-I.11, в которые включены любые таутомеры, сольваты, гидраты и их соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли. R2a и R2b являются такими, как определено для R2.
- 5 037277
Примеры предпочтительных субгенерических вариантов осуществления (Е) в соответствии с настоящим изобретением изложены в нижеследующей табл. 1, где каждая группа заместителей в каждом варианте осуществления определена в соответствии с определениями, изложенными выше, и где все другие заместители формул I, I.1, I.2, I.3, I.4, I.5, I.6, I.7, I.8, I.9, I.10 и I.11 определены в соответствии с определениями, изложенными выше. Например, запись -G1 в столбце под R- и в строке Е1 означает, что в варианте осуществления Е1 заместитель R выбран из определения, обозначенного R-G1. То же самое относится аналогично к другим переменным, включенным в общие формулы.
Таблица 1
| Е | Формула | X | R1- | R2- | η |
| Е1 | I | СН или N | -G1 | -G1 | 1, 2 или 3 |
| Е2 | I | СН или N | -G1 | -G2 | 1, 2 или 3 |
| ЕЗ | I | СН или N | -G5 | -G2 | 1, 2 или 3 |
| Е4 | I | СН или N | -G5 | -G3 | 1, 2 или 3 |
| Е5 | I | СН или N | -G5 | -G4 | 1, 2 или 3 |
| Е6 | I | СН или N | -G5 | -G5 | 1, 2 или 3 |
| Е7 | I | СН или N | -G5 | -G6 | 1, 2 или 3 |
| Е8 | I | СН или N | -G5 | -G1 | 1 или 2 |
| Е9 | I | СН или N | -G5 | -G2 | 1 или 2 |
- 6 037277
| ЕЮ | I | СН или N | -G5 | -G3 | 1 или 2 |
| Ell | I | СН или N | -G5 | -G4 | 1 или 2 |
| Е12 | I | СН или N | -G5 | -G5 | 1 или 2 |
| Е13 | I | СН или N | -G5 | -G6 | 1, 2 или 3 |
| Е14 | I | СН или N | -G5 | -G1 | 1 |
| Е15 | I | СН или N | -G5 | -G2 | 1 |
| Е16 | I | СН или N | -G5 | -G3 | 1 |
| Е17 | I | СН или N | -G5 | -G4 | 1 |
| Е18 | I | СН или N | -G5 | -G5 | 1 |
| Е19 | I | СН или N | -G5 | -G6 | 1 |
| Е20 | I | СН или N | -G5 | -G1 | 2 |
| Е21 | I | СН или N | -G5 | -G2 | 2 |
| Е22 | I | СН или N | -G5 | -G3 | 2 |
| Е23 | I | СН или N | -G5 | -G4 | 2 |
| Е24 | I | СН или N | -G5 | -G5 | 2 |
| Е25 | I | СН или N | -G1 | -G6 | 2 |
| Е26 | I | СН | -G1 | -G1 | 1, 2 или 3 |
| Е27 | I | СН | -G1 | -G2 | 1, 2 или 3 |
| Е28 | I | СН | -G1 | -G3 | 1, 2 или 3 |
| Е29 | I | СН | -G1 | -G4 | 1, 2 или 3 |
| ЕЗО | I | СН | -G1 | -G5 | 1, 2 или 3 |
| Е31 | I | СН | -G1 | -G6 | 1, 2 или 3 |
| Е32 | I | СН | -G5 | -G1 | 1 или 2 |
| ЕЗЗ | I | СН | -G5 | -G2 | 1 или 2 |
| Е34 | I | СН | -G5 | -G3 | 1 или 2 |
| Е35 | I | СН | -G5 | -G4 | 1 или 2 |
| Е36 | I | СН | -G5 | -G5 | 1 или 2 |
| Е37 | I | СН | -G5 | -G6 | 1 или 2 |
| Е38 | I | СН | -G5 | -G1 | 1 |
| Е39 | I | СН | -G5 | -G2 | 1 |
| Е40 | I | СН | -G5 | -G3 | 1 |
| Е41 | I | СН | -G5 | -G4 | 1 |
| Е42 | I | СН | -G5 | -G5 | 1 |
| Е43 | I | СН | -G5 | -G6 | 1 |
| Е44 | I | СН | -G5 | -G1 | 2 |
| Е45 | I | СН | -G5 | -G2 | 2 |
| Е46 | I | СН | -G5 | -G3 | 2 |
| Е47 | I | СН | -G5 | -G4 | 2 |
| Е48 | I | СН | -G5 | -G5 | 2 |
| Е49 | I | СН | -G5 | -G6 | 2 |
| Е50 | I | N | -G1 | -G1 | 1, 2 или 3 |
| Е51 | I | N | -G1 | -G2 | 1, 2 или 3 |
| Е52 | I | N | -G1 | -G3 | 1, 2 или 3 |
| Е53 | I | N | -G1 | -G4 | 1, 2 или 3 |
| Е54 | I | N | -G1 | -G5 | 1, 2 или 3 |
| Е55 | I | N | -G1 | -G6 | 1, 2 или 3 |
| Е56 | I | N | -G5 | -G1 | 1 или 2 |
- 7 037277
| Е57 | I | Ν | -G5 | -G2 | 1 или 2 |
| Е58 | I | Ν | -G5 | -G3 | 1 или 2 |
| Е59 | I | Ν | -G5 | -G4 | 1 или 2 |
| Е60 | I | Ν | -G5 | -G5 | 1 или 2 |
| Е61 | I | Ν | -G6 | -G6 | 1 или 2 |
| Е62 | I | Ν | -G1 | -G1 | 1 |
| Е63 | I | Ν | -G1 | -G2 | 1 |
| Е64 | I | Ν | -G1 | -G3 | 1 |
| Е65 | I | Ν | -G1 | -G4 | 1 |
| Е66 | I | Ν | -G1 | -G5 | 1 |
| Е67 | I | Ν | -G1 | -G6 | 1 |
| Е68 | I | Ν | -G5 | -G1 | 1 |
| Е69 | I | Ν | -G5 | -G2 | 1 |
| Е70 | I | Ν | -G5 | -G3 | 1 |
| Е71 | I | Ν | -G5 | -G4 | 1 |
| Е72 | I | Ν | -G5 | -G5 | 1 |
| Е73 | I | Ν | -G1 | -G6 | 1 |
| Е74 | I | Ν | -G1 | -G1 | 2 |
| Е75 | I | Ν | -G1 | -G2 | 2 |
| Е76 | I | Ν | -G1 | -G3 | 2 |
| Е78 | I | Ν | -G1 | -G4 | 2 |
| Е79 | I | Ν | -G1 | -G5 | 2 |
| Е80 | I | Ν | -G1 | -G6 | 2 |
| Е81 | I | Ν | -G5 | -G1 | 2 |
| Е82 | I | Ν | -G5 | -G2 | 2 |
| Е83 | I | Ν | -G5 | -G3 | 2 |
| Е84 | I | Ν | -G5 | -G4 | 2 |
| Е85 | I | Ν | -G5 | -G5 | 2 |
| Е86 | I | Ν | -G5 | -G6 | 2 |
| Е87 | 1.2 | - | -G5 | -G1 | - |
| Е88 | 1.2 | - | -G5 | -G2 | - |
| Е89 | 1.2 | - | -G5 | -G3 | - |
| Е90 | 1.2 | - | -G5 | -G4 | - |
| Е91 | 1.2 | - | -G5 | -G5 | - |
| Е92 | 1.2 | - | -G5 | -G6 | - |
| Е93 | 1.3 | - | -G5 | -G1 | - |
| Е94 | 1.3 | - | -G5 | -G2 | - |
| Е95 | 1.3 | - | -G5 | -G3 | - |
| Е96 | 1.3 | - | -G5 | -G4 | - |
| Е97 | 1.3 | - | -G5 | -G5 | - |
| Е98 | 1.3 | - | -G5 | -G6 | - |
Другой вариант осуществления относится к тем соединениям формулы мп
в которой R1 представляет собой СН3;
R2a и R2b, каждый независимо, выбраны из группы, включающей F, Cl, Br, -CN, -CF3,
-O-CHF2, -O-CH2-CH2-F, -O-CH2-CHF2, -O-CH2-CF3, -O-CH2-CH2-CH2-F, -O-CH2-CF2-CH3, 0 у -т -,χ·
,.И„, .43 _S.CH3; .Nh2; -NH-CH2-CH2-CH2-F, -nh-ch2-ch2-chf2, Z =' 1 ·:·7'· - - - -0-CH3,
У/н, .χΟ^^ΟΗ η означает 1 или 2;
или к их соли, в частности их фармацевтически приемлемой соли.
-8037277
Предпочтительные соединения в соответствии с изобретением включают в себя
или их соль, в частности их фармацевтически приемлемую соль.
В частности, предпочтительные соединения, включая их таутомеры и стереоизомеры, их соли или любые их сольваты или гидраты описаны в экспериментальной части в дальнейшем.
Соединения в соответствии с изобретением и их промежуточные соединения могут быть получены с использованием способов синтеза, известных специалисту в данной области техники и описанных в литературных источниках по органическому синтезу в качестве примера.
- 9 037277
Кроме того, изобретение обеспечивает способы получения соединения формулы (I).
Оптимальные условия реакции и время реакции могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов. Если не указано иное, специалист в данной области может легко выбрать растворители, температуры, давления и другие условия реакции. Конкретные процедуры приведены в разделе Примеры синтеза. Обычно за ходом реакции можно следить с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) или ЖХ-МС, при необходимости, а промежуточные продукты и продукты можно очищать с помощью хроматографии на силикагеле, ВЭЖХ и/или перекристаллизацией. Следующие примеры являются иллюстративными, и, как признается специалистом в данной области техники, конкретные реагенты или условия могут быть изменены по мере необходимости для отдельных соединений без чрезмерных экспериментов. Исходные вещества и промежуточные продукты, используемые в приведенных ниже способах, являются либо коммерчески доступными, либо их легко получить из коммерчески доступных материалов специалистам в данной области.
Соединение формулы (I) может быть получено способом, приведенным на схемах 1, 2 или 3.
Схема 1 \
II
Как показано на схеме 1, взаимодействие ацетилацетона с алкилирующим агентом формулы II (Y = Cl, Br, I, OMs, OTs) в присутствии пригодного основания, такого как карбонат калия, натрия или цезия, в пригодном растворителе, таком как метанол или этанол, обеспечивает соединение формулы III.
Реакция соединения формулы III с 4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-карбонитрилом (Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, США), 1994, т. 30, # 5, c. 608-611) в присутствии пригодной кислоты Льюиса, такой как хлорид олова (IV), в пригодном растворителе, таком как толуол или бензол, обеспечивает соединение формулы I.
Схема 2
V Via, LG = Cl
Vlb, LG = Br Vic, LG = OAc
X-MgCI
I T * LiCI CIMg^N
VII VIII nh2 я J JL I1 d”(R2>n
Как показано на схеме 2 взаимодействие этилацетоацетата с 4-амино-1,2,5-оксадиазол-3карбонитрилом (Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, США), 1994, т. 30, # 5, с. 608-611) в присутствии пригодной кислоты Льюиса, такой как хлорид олова(IV), в пригодном растворителе, таком как толуол или бензол, обеспечивает сложный эфир IV.
Восстановление сложного эфира IV с восстановителем, таким как гидрид натрий-бис-(2метоксиэтокси)алюминия (Red-Al®) или гидрид литий-алюминия, в пригодном растворителе, таком как смесь толуол/тетрагидрофуран, обеспечивает спирт V. Спирт V может быть превращен в соответствующие производные VI с применением пригодных реагентов и растворителей, таких как: тионилхлорид в диметилформамиде (чтобы получить VIa); трибромид фосфора в дихлорметане (чтобы получить VIb); ледяная уксусная кислота (чтобы получить VIc).
Йодид формулы VII может быть превращен в соответствующий хлорид гетарилмагния формулы VIII с применением пригодного реагента, такого как комплекс хлорид изопропилмагния и хлорид лития, в пригодном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Взаимодействие хлорида гетарилмагния формулы VIII с соединением формулы VI в присутствии комплекса цианида меди(I) и ди(лития хлорида), в пригодном растворителе, таком как тетрагидрофуран, обеспечивает соединение формулы I.
- 10 037277
Схема 3
(R2)n XII
II
Как показано на схеме 3, омыление сложного эфира формулы IV, с применением пригодного реагента, такого как гидроксид лития, натрия или калия, в пригодном растворителе, таком как тетрагидрофуран, метанол или этанол, обеспечивает кислоту формулы IX. Взаимодействие кислоты формулы IX с N-йодсукцинимидом, в присутствии пригодного основания, такого как гидрокарбонат натрия, в пригодном растворителе, таком как N,N-диметилформамид или ацетонитрил, обеспечивает соединение формулы X. Защита и снятие защиты с функциональных групп описаны в Protective Groups in Organic Synthesis, LW. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience. Например, для защиты амина формулы X может быть применен N,N-диметилформамида диметилацеталь в пригодном растворителе, таком как N,N-диметилформамид для обеспечения соединения формулы XI.
Введение цинка в соединение формулы XI можно осуществить in situ с применением пригодного реагента, такого как диизопропилцинк, в присутствии ацетилацетоната лития, в пригодном растворителе, таком как N-метил-2-пирролидон. Их можно сочетать в реакции, катализируемой (переходным) металлом, с соединением формулы II (Y = Br, I) с применением пригодного катализатора, такого как [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), в пригодном растворителе, таком как N-метил-2пирролидон, чтобы получить соединение формулы XII. Снятие защиты с соединения формулы XII концентрированной водной хлористоводородной кислотой в пригодном растворителе, таком как метанол или этанол, обеспечивает соединение формулы I.
Другие модификации соединений формулы (I) способами, известными в уровне техники и показанными в примерах ниже, могут быть применены для получения дополнительных соединений в соответствии с изобретением.
Представленные пути синтеза могут опираться на использование защитных групп. Например, присутствующие потенциально реакционноспособные группы, такие как гидрокси, карбонил, карбокси, амино, алкиламино или имино, могут быть защищены во время реакции обычными защитными группами, которые снова отщепляют после реакции. Пригодные защитные группы для соответствующих функциональных групп и их удаление хорошо известны специалисту в данной области и описаны в литературных источниках по органическому синтезу, например, в Protecting Groups, 3-е изд., Philip J. Kocienski, Theime, 2005 или Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4-e изд., Peter G.M. Wuts, Theadora W. Greene, John Wiley и Sons, 2007.
Соединения общей формулы (I) могут быть разделены на их энантиомеры и/или диастереомеры, как указано ниже. Таким образом, например, цис/транс-смеси могут быть разделены на их цис- и трансизомеры, а рацемические соединения могут быть разделены на их энантиомеры.
цис/транс-Смеси могут быть разделены, например, путем хроматографии на их цис- и трансизомеры. Соединения общей формулы I, которые встречаются в виде рацематов, могут быть разделены способами, известными per se на их оптические антиподы, и диастереомерные смеси соединений общей формулы (I) могут быть разделены на их диастереомеры, используя их различные физико-химические свойства с применением как таковых известных методов, например хроматографии и/или фракционной кристаллизации; если полученные после этого соединения являются рацематами, то они могут быть разделены на энантиомеры, как указано ниже.
Рацематы предпочтительно разделяют с помощью колоночной хроматографии на хиральных фазах или путем кристаллизации из оптически активного растворителя или путем взаимодействия с оптически активным веществом, которое образует соли или производные, такие как сложные эфиры или амиды, с рацемическим соединением. Соли могут быть образованы с энантиомерно чистыми кислотами для основных соединений и с энантиомерно чистыми основаниями для кислотных соединений. Диастереомерные производные образуются с энантиомерно чистыми вспомогательными соединениями, например кислоты, их активированные производные или спирты. Разделение полученной таким образом диастереомерной смеси солей или производных может быть достигнуто за счет использования их различных физико-химических свойств, например различия в растворимости; свободные антиподы могут высвобождаться из чистых диастереомерных солей или производных под действием пригодных агентов. Оптически активные кислоты, обычно используемые для такой цели, а также оптически активные спирты, приме
- 11 037277 нимые в качестве вспомогательных остатков, известны специалистам в данной области.
Как указано выше, соединения формулы (I) могут быть превращены в соли, в частности, для фармацевтического применения, в фармацевтически приемлемые соли. Используемый здесь термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным раскрытых соединений, в которых исходное соединение модифицировано путем получения его кислотных или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ними, соли минеральных или органических кислот основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и тому подобное.
Например, такие соли включают соли бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, лимонной кислоты, этансульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, гентизиновой кислоты, бромистоводородной кислоты, соляной кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, 4-метилбензолсульфоновой кислоты, фосфорной кислоты, салициловой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты и винной кислоты.
Другие фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы с катионами аммиака, Lаргинина, кальция, 2,2'-иминобисэтанола, L-лизина, магния, N-метил-D-глюкамина, калия, натрия и трис-(гидроксиметил)аминометана.
Соединения в соответствии с изобретением преимущественно также можно получить, используя способы, описанные в следующих примерах, которые также могут быть объединены для этой цели со способами, известными специалисту из литературных источников.
Термины и определения
Термины, конкретно не определенные в настоящей заявке, должны иметь значения, которые будут приданы им специалистом в данной области в свете раскрытия и контекста. Однако, как используют в описании, если не указано иное, нижеследующие термины имеют указанное значение, и соблюдаются следующие условные обозначения.
Термины соединение(я) в соответствии с настоящим изобретением, соединение(я) формулы (I), соединение(я) в соответствии с изобретением и тому подобное обозначают соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, включая их таутомеры, стереоизомеры и их смеси и их соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, и сольваты и гидраты таких соединений, включая сольваты и гидраты таких таутомеров, стереоизомеры и их соли.
Термины лечение и обработка охватывают как предупредительное, то есть профилактическое или терапевтическое, т.е. лечебное и/или паллиативное лечение. Таким образом, термины лечение и обработка включают терапевтическое лечение пациентов, у которых уже развилось указанное состояние, в частности, в явной форме. Терапевтическое лечение может быть симптоматическим лечением для облегчения симптомов конкретного показания или причинного лечения для того, чтобы полностью или частично изменить условия показания или для остановки или замедления прогрессирования заболевания. Таким образом, композиции и способы в соответствии с настоящим изобретением можно использовать, например, в качестве терапевтического лечения в течение определенного периода времени, а также для длительной терапии. Кроме того, термины лечение и обработка включают профилактическое лечение, то есть лечение пациентов с риском развития состояния, упомянутого выше, таким образом снижая указанный риск.
Если настоящее изобретение относится к пациентам, нуждающимся в лечении, то в первую очередь оно относится к лечению млекопитающих, в частности людей.
Термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения в соответствии с настоящим изобретением, которое (I) лечит или предотвращает конкретное заболевание или состояние, (II) смягчает, ослабляет или устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания или состояния или (III) предотвращает или задерживает появление одного или нескольких симптомов конкретного заболевания или состояния, описанного в настоящем документе.
Используемые в настоящей заявке термины модулированный или модулирующий или модулировать (модулирует), если не указано иное, относятся к ингибированию грелин-О-ацилтрансферазы (GOAT) одним или несколькими соединениями в соответствии с настоящим изобретением.
Термины опосредованный или опосредование или опосредствовать, используемые в настоящей заявке, если не указано иное, относятся к (I) лечению, включая предупреждение конкретного заболевания или состояния, (II) ослабление, улучшение или устранение одного или большего количества симптомов конкретного заболевания или состояния, или (III) предотвращение или задержку появления одного или большего количества симптомов конкретного заболевания или состояния, описанных в настоящей заявке.
Используемый в настоящей заявке термин замещенный означает, что любой один или несколько атомов водорода на указанном атоме, радикале или фрагменте заменен выбором из указанной группы при условии, что нормальная валентность атома не превышена, и что замещение приводит к приемлемо стабильному соединению.
В группах, радикалах или фрагментах, определенных ниже, число атомов углерода часто указывают перед группой, например C1-6-алкил означает алкильную группу или радикал, имеющий от 1 до 6 атомов
- 12 037277 углерода. Как правило, для групп, включающих две или более подгруппы, последняя названная подгруппа является точкой присоединения радикала, например заместитель арил-С1-3-алкил- означает арильную группу, которая связана с группой C1.3-αлкила, последняя из которых связана с ядром или с группой, к которой присоединен заместитель.
В случае, когда соединение в соответствии с настоящим изобретением изображено в форме химического названия и в виде формулы, в случае любого расхождения преимущественную силу имеет формула.
Звездочка может быть использована в подформулах для обозначения связи, которая связана с основной молекулой, как определено.
Нумерация атомов заместителя начинается с атома, который находится ближе всего к ядру или к группе, к которой присоединен заместитель.
Например, термин 3-карбоксипропильная группа представляет собой следующий заместитель:
3
где карбоксигруппа присоединена к третьему атому углерода пропильной группы. Термины 1метилпропильная, 2,2-диметилпропильная или циклопропилметильная группа представляют собой следующие группы:
сн3 123
А^сн3 * X 3 \_ *12 3 НзС СНз
Звездочка может быть использована в подформулах для обозначения связи, которая связана с основной молекулой, как определено.
В определении группы выражение причем каждая группа X, Y и Z необязательно замещена посредством и тому подобное означает, что каждая группа X, каждая группа Y и каждая группа Z, или каждая в виде отдельной группы, или каждая в виде части составной группы может быть замещена, как определено. Например, определение Rex означает Н, C1.3-αлкил, С3.6-циклоалкил, С3.6-циклоалкил-С1.3алкил или С1-3-алкил-О-, причем каждая алкильная группа необязательно замещена посредством одного или большего количества Lex, или подобное означает, что в каждой из вышеупомянутых групп, которые включают термин алкил, т.е. в каждой из групп С1-3-алкил, С3.6-циклоалкил-С1.3-алкил и С1-3-алкил-О-, алкильный фрагмент может быть замещен посредством Lex, как определено.
Если не указано конкретно, то во всем описании и прилагаемой формуле изобретения данная химическая формула или название должны охватывать таутомеры и все стерео-, оптические и геометрические изомеры (например, энантиомеры, диастереомеры, E/Z изомеры и т.д.) и их рацематы, а также смеси в различных соотношениях отдельных энантиомеров, смесей диастереомеров или смесей любой из вышеуказанных форм, где существуют такие изомеры и энантиомеры, а также соли, включая их фармацевтически приемлемые соли и их сольваты, такие как, например, гидраты, включая сольваты свободных соединений или сольваты соли соединения.
Используемое в настоящей заявке выражение фармацевтически приемлемый относится к тем соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые с медицинской точки зрения пригодны к применению при контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа или дугой трудности, или осложнения, и соизмеримы с разумным соотношением польза/риск.
Используемый в настоящей заявке термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным раскрытых соединений, в которых исходное соединение модифицировано путем получения его кислотных или основных солей.
Соли других кислот, отличающихся от упомянутых выше, которые, например, применимы для очистки или выделения соединений в соответствии с настоящим изобретением (например, соли трифторацетата), также являются частью изобретения.
Термин галоген обычно означает фтор, хлор, бром и йод.
Термин C1.n-aлкил, где n представляет собой целое число от 1 до n, отдельно или в комбинации с другим радикалом, означает ациклический, насыщенный, разветвленный или линейный углеводородный радикал с от 1 до n атомами С. Например, термин C1.5-алкил охватывает радикалы Н3С-, Н3С-СН2-, Н3С-СН2-СН2-, Н3С-СН(СН3)-, Н3С-СН2-СН2-СН2-, Н3С-СН2-СН(СН3)-, Н3С-СН(СН3)-СН2-, Н3С-С(СН3)2, Н3С-СН2-СН2-СН2-СН2-, НзС-СН2-СН2-СН(СНз)-, НзС-СН2-СН(СНз)-СН2-, НзС-СН(СНз)-СН2-СН2-, Н3С-СН2-С(СН3)2-, Н3С-С(СН3)2-СН2-, Н3С-СН(СН3)-СН(СН3)- и Н3С-СН2-СН(СН2СН3)-.
Термин C1.n-алкилен, где n представляет собой целое число от 1 до n, отдельно или в комбинации с другим радикалом, означает ациклический, двухвалентный алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до n атомов углерода. Например, термин C1.4-aлкилен включает -(СН2)-, -(СН2-СН2)-, -(СН(СНз))-, -(СН2-СН2-СН2)-, -(С(СНз)2)-, -(СН(СН2СНз))-, -(СН(СНз>СН2)-, -(СН2-СН(СНз))-, -(СН2-СН2-СН2-СН2)-, -(СН2-СН2-СН(СНз))-, -(СН(СНз)-СН2-СН2)-,
-(СН2-СН(СНз)-СН2)-, -(СН2-С(СНз)2)-, -(С(СНз)2-СН2)-, -(СН(СНз)-СН(СНз))-, -(СН2-СН(СН2СНз))-,
- 13 037277
-(СН(СН2СНз)-СН2)-, -(СЩСН2СН2СН3))-, -(СНСН(СНз)2)- и -С(СНз)(СН2СНз)-.
Термин С2-п-алкенил применяют для группы, определенной в определении для Ci-n-алкила с по меньшей мере двумя атомами углерода, если по меньшей мере два из этих атомов углерода в указанной группе связаны друг с другом посредством двойной связи. Например, термин С2-3-алкенил включает -СН=СН2, -СН=СН-СНз, -СН2-СН=СН2.
Термин С2-n-алкинил применяют для группы, определенной в определении для C1-n-алкила по меньшей мере с двумя атомами углерода, если по меньшей мере два из этих атомов углерода в указанной группе связаны друг с другом посредством тройной связи. Например, термин С2-3-алкинил включает -OCH, -ОС-СН3, -СН2-ОСН.
Термин С3-n-циклоалкил, где n представляет собой целое число от 4 до n, или отдельно, или в комбинации с другим радикалом, означает циклический насыщенный, неразветвленный углеводородный радикал с от 3 до n атомами С. Циклическая группа может быть моно-, би-, три- или спироциклической, наиболее предпочтительно моноциклической. Примеры таких циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклододецил, бицикло[3.2.1.]октил, спиро[4.5]децил, норпинил, норбонил, норкарил, адамантил и т.д.
Многие из приведенных выше терминов могут быть использованы многократно в определении формулы или группы и в каждом случае имеют одно из значений, приведенных выше, независимо друг от друга.
Фармакологическая активность.
Определение активности hGOAT в клетках HEK293 после инкубации с исследуемым соединением.
Принцип.
Клетки HEK293, стабильно трансфицированные двумя векторами экспрессии, один из которых кодирует кДНК препрогрелина, а второй экспрессию GOATcDNA человека, используют в качестве клеточной модели. После подпитки клеток октановой кислотой в течение 5 ч, ацил-грелин измеряют в среде для культивирования клеток с помощью методики ELISA.
Вещества.
Клеточная линия: Hek293 hGOAT/PPGhrl Clone #1B8Sodium octanoate, Sigma, кат. № C5038.
BSA: Sigma, кат. № A8806.
BD поли-Э-лизин 384-луночные планшеты, из черного прозрачного полистирола BD Bioscience кат. № 356697348-лунок ELISA набор ацилированного грелина человека, приобретено у Bertin Pharman (подробный состав буферов, например промывочный буфер, ELISA буфер не известен). Все остальные используемые реагенты имели наивысшую аналитическую степень чистоты.
Метод.
Клетки высевают плотностью 5000 клеток/лунку в 384-луночные планшеты с поли-Э-лизином и инкубируют в течение 1 дня при 37°С, 5% СО2 в среде DMEM, 10% FCS, IxNEAA, пуромицин (0,5 мкг/мл) и G418 (1 мг/мл). Затем среду заменяют на идентичную среду без FCS и содержащую октаноатBSA (конечная концентрация 100 мкм каждая) и соединение в ДМСО (конечная концентрация ДМСО 0,3%). После инкубации в течение 5 ч ацилгрелин в среде измеряют методом ELISA.
Образец среды разводят 1:25 в буфере Elisa, аликвоту А по 25 мкл переносят в 384-луночный планшет для ELISA, предварительно промытый 4 раза 100 мкл промывочного буфера, и добавляют 25 мкл раствора-индикатора. После инкубации в течение ночи (~ 20 ч) при температуре 4°С планшет промывают 4 раза по 100 мкл промывочного буфера на лунку. В конце 50 мкл реагента Эллмана добавляют в каждую лунку, и планшет инкубируют в темноте в течение 20 мин. Поглощаемость измеряют при 405 нм в многоканальном считывателе Envision, количество ацилированного грелина рассчитывают в соответствии со стандартной кривой ацилированного грелина, представленной в той же самой пластине.
Каждый планшет для анализа содержит лунки с контролями лекарственной основы (1% ДМСО) для измерения неингибированной реакции переноса (=100% Ctl) и лунки с 10 мкм ([Dap3]-грелин) в качестве контролей для полностью ингибированного фермента GOAT.
Анализ данных осуществляют путем расчета процента ацил-грелина, продуцируемого в присутствии исследуемого соединения, по сравнению с количеством ацил-грелина, продуцируемого в контрольных образцах лекарственной основы. Ингибитор фермента GOAT дает значения между 100% CTL (без ингибирования) и 0% CTL (полное ингибирование).
Значения IC50 рассчитывают с помощью Assay Explorer или другого пригодного программного обеспечения на основе подбора кривой результатов 8 различных концентраций соединения.
- 14 037277
Результаты.
| Пример | IC50 [нМ] | Пример | IC50 [нМ] | Пример | IC50 [нМ] | Пример | IC50 [нМ] |
| 1 | 1.4 | 43 | 0.37 | 85 | 6.9 | 127 | 0.1 |
| 2 | 3.6 | 44 | 0.17 | 86 | 19 | 128 | 0.096 |
| 3 | 0.46 | 45 | 1.2 | 87 | 9 | 129 | 0.052 |
| 4 | 1.7 | 46 | 0.22 | 88 | 3.3 | 130 | 0.02 |
| 5 | 0.24 | 47 | 2.4 | 89 | 0.43 | 131 | 0.097 |
| 6 | 0.61 | 48 | 0.18 | 90 | 0.54 | 132 | 0.1 |
| 7 | 0.95 | 49 | 0.15 | 91 | 0.35 | 133 | 0.099 |
| 8 | 0.42 | 50 | 2.5 | 92 | 0.058 | 134 | 0.24 |
| 9 | 0.44 | 51 | 20 | 93 | 0.32 | 135 | 0.2 |
| 10 | 13 | 52 | 0.48 | 94 | 0.058 | 136 | 0.033 |
| 11 | 0.13 | 53 | 2.6 | 95 | 0.082 | 137 | 0.054 |
| 12 | 6.5 | 54 | 0.24 | 96 | 0.079 | 138 | 0.075 |
| 13 | 4.4 | 55 | 3.9 | 97 | 0.022 | 139 | 0.02 |
| 14 | 0.67 | 56 | 0.72 | 98 | 1.9 | 140 | 0.15 |
| 15 | 0.038 | 57 | 0.1 | 99 | 0.072 | 141 | 0.14 |
| 16 | 0.28 | 58 | 2.8 | 100 | 0.034 | 142 | 0.027 |
| 17 | 0.22 | 59 | 0.34 | 101 | 0.074 | 143 | 0.046 |
| 18 | 0.32 | 60 | 0.48 | 102 | 0.074 | 144 | 0.055 |
| 19 | 0.047 | 61 | 0.29 | 103 | 0.086 | 145 | 0.32 |
| Пример | IC50 [нМ] | Пример | IC50 [нМ] | Пример | IC50 [нМ] | Пример | IC50 [нМ] |
| 20 | 0.17 | 62 | 0.21 | 104 | 0.98 | 146 | 1.1 |
| 21 | 0.03 | 63 | 0.48 | 105 | 0.12 | 147 | 0.25 |
| 22 | 0.066 | 64 | 0.1 | 106 | 0.11 | 148 | 0.15 |
| 23 | 0.082 | 65 | 0.29 | 107 | 0.33 | 149 | 0.027 |
| 24 | 0.12 | 66 | 0.14 | 108 | 0.026 | 150 | 2.3 |
| 25 | 4.4 | 67 | 0.05 | 109 | 0.093 | 151 | 1.8 |
| 26 | 8.8 | 68 | 0.11 | 110 | 0.28 | 152 | 0.6 |
| 27 | 1.7 | 69 | 0.58 | 111 | 0.1 | 153 | 0.56 |
| 28 | 48 | 70 | 0.082 | 112 | 0.22 | 154 | 0.17 |
| 29 | 16 | 71 | 0.22 | 113 | 31 | 155 | 1.2 |
| 30 | 2.7 | 72 | 1.1 | 114 | 3.9 | 156 | 3.5 |
| 31 | 1.8 | 73 | 0.33 | 115 | 1.2 | 157 | 0.26 |
| 32 | 0.44 | 74 | 2.0 | 116 | 0.83 | 158 | 1.7 |
| 33 | 0.3 | 75 | 2.7 | 117 | 0.19 | 159 | 15 |
| 34 | 3.2 | 76 | 14 | 118 | 0.085 | 160 | 3.0 |
| 35 | 1.8 | 77 | 3.8 | 119 | 0.091 | 161 | 0.89 |
| 36 | 6.9 | 78 | 0.36 | 120 | 4.3 | 162 | 4.6 |
| 37 | 0.2 | 79 | 0.59 | 121 | 0.045 | 163 | 2.5 |
| 38 | 2.6 | 80 | 3.8 | 122 | 0.033 | 164 | 7.4 |
| 39 | 0.18 | 81 | 7.0 | 123 | 0.026 | 165 | 14 |
| 40 | 5.2 | 82 | 1.0 | 124 | 0.056 | 166 | 0.38 |
| 41 | 1.2 | 83 | 0.077 | 125 | 0.038 | 167 | 0.82 |
| 42 | 0.073 | 84 | 0.21 | 126 | 0.17 | 127 | 0.1 |
Ввиду их способности модулировать активность грелин-О-ацилтрансферазы (GOAT), в частности ингибирующую активность, соединения общей формулы (I) в соответствии с изобретением, включая их соответствующие соли, пригодны для лечения всех этих заболеваний или состояний, которые могут быть затронуты или которые опосредованы ингибированием грелин-О-ацилтрансферазы (GOAT).
Соответственно настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) в качестве ле- 15 037277 карственного средства.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения общей формулы (I) или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению для лечения и/или предупреждения заболеваний или состояний, которые опосредованы ингибированием грелин-О-ацилтрансферазы (GOAT) у пациента, предпочтительно у человека.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или состояния, опосредованного ингибированием грелин-О-ацилтрансферазы (GOAT) у млекопитающего, который включает стадию введения пациенту, предпочтительно человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением.
Заболевания и состояния, опосредованные ингибиторами грелин-О-ацилтрансферазы (GOAT), охватывают ожирение, включая, но не ограничиваясь, ожирение у пациентов, страдающих от синдрома Прадера-Вилли (PWS), повторный набор массы тела, диабет, в частности сахарный диабет 2 типа, резистентность к инсулину, гиперфагия при PWS, расстройство пищевого поведения, синдром ночного приема пищи и алкогольная и/или наркотическая зависимость.
Предпочтительно соединения в соответствии с изобретением применяют для лечения ожирения, повторного набора массы тела, диабета 2 типа, резистентности к инсулину и гиперфагии и ожирения при PWS.
Более предпочтительно соединения в соответствии с изобретением применяют для лечения ожирения, повторного набора массы тела, диабета 2 типа и резистентности к инсулину.
В частности, соединения и фармацевтические композиции в соответствии с изобретением пригодны для лечения ожирения, включая, но не ограничиваясь, ожирение у пациентов, страдающих от синдрома Прадера-Вилли, повторного набора массы тела, диабета, в частности сахарного диабета 2 типа и резистентности к инсулину.
Соединения в соответствии с изобретением в особенности наиболее пригодны для лечения ожирения.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен ингибитор GOAT в соответствии с изобретением для применения в способе медицинского лечения.
Ингибиторы GOAT, в числе других, пригодны для снижения потребления пищи, содействия снижению веса и ингибирования или уменьшения набора массы тела. В результате их можно применять для лечения множества состояний, заболеваний или расстройств у субъекта, включая, но не ограничиваясь этим, ожирение и различные связанные с ожирением состояния, заболевания или расстройства, такие как диабет (например, диабет 2 типа). Понятно, что таким образом ингибиторы GOAT можно вводить субъектам, страдающим от состояний, характеризующихся недостаточным контролем аппетита или в ином случае перекармливанием, таких как компульсивное переедание и синдром Прадера-Вилли.
Таким образом, изобретение обеспечивает ингибитор GOAT в соответствии с изобретением для применения в способе лечения, ингибирования или снижения набора массы тела, способствования потере массы и/или уменьшении избыточной массы тела. Лечение может быть достигнуто, например, путем контроля аппетита, кормления, приема пищи, потребления калорий и/или расхода энергии.
Также изобретение обеспечивает ингибитор GOAT в соответствии с изобретением для применения в способе лечения ожирения, а также связанных с ним заболеваний, расстройств и состояний здоровья, включая, но не ограничиваясь, патологическое ожирение, ожирение до операции, воспаление, связанное с ожирением, ожирение, связанное с заболеванием желчного пузыря и апноэ во время сна, вызванное ожирением и проблемы с дыханием, дегенерация хряща, остеоартрит и осложнения репродуктивного здоровья, связанные с ожирением или избыточным весом, такие как бесплодие.
Также изобретение обеспечивает ингибитор GOAT в соответствии с изобретением для применения в способе предупреждения или лечения болезни Альцгеймера, диабета, диабета 1 типа, диабета 2 типа, преддиабета, синдрома резистентности к инсулину, нарушения толерантности к глюкозе (IGT), болезненных состояний, связанных с повышенным уровнем глюкозы в крови, метаболического заболевания, включая метаболический синдром, гипергликемии, гипертонии, атерогенной дислипидемии, стеатоза печени (жирная печень; в том числе неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), которая сама включает неалкогольный стеатогепатит (NASH)), почечной недостаточности, артериосклероза (например, атеросклероза), макрососудистых заболеваний, микрососудистых заболеваний, диабетического сердца (включая диабетическую кардиомиопатию и сердечную недостаточность как осложнение диабета), ишемической болезни сердца, заболевания периферических артерий или инсульт.
Изобретение также обеспечивает ингибитор GOAT в соответствии с изобретением для применения в способе снижения уровней циркулирующих ЛПНП и/или увеличения соотношения ЛПВПЛПНП.
Воздействие ингибиторов GOAT на эти состояния может быть опосредовано полностью или частично через воздействие на массу тела или может быть независимым от этого.
Кроме того, в изобретении предусмотрено применение ингибитора GOAT в соответствии с изобретением в изготовлении лекарственного средства для лечения, ингибирования или уменьшения набора массы тела, способствования снижению веса и/или уменьшению избыточной массы тела.
- 16 037277
Также изобретение обеспечивает применение ингибитора GOAT в соответствии с изобретением в изготовлении лекарственного средства для лечения ожирения, а также связанных с ним заболеваний, расстройств и состояний здоровья, включая, но не ограничиваясь, патологическое ожирение, ожирение до операции, воспаление, связанное с ожирением, ожирение, связанное с заболеванием желчного пузыря и апноэ во время сна, вызванное ожирением и проблемы с дыханием, дегенерация хряща, остеоартрит и осложнения репродуктивного здоровья, связанные с ожирением или избыточным весом, такие как бесплодие.
Также изобретение обеспечивает применение ингибитора GOAT в соответствии с изобретением в изготовлении лекарственного средства для предупреждения или лечения болезни Альцгеймера, диабета, диабета 1 типа, диабета 2 типа, преддиабета, синдрома резистентности к инсулину, нарушения толерантности к глюкозе (IGT), болезненных состояний, связанных с повышенным уровнем глюкозы в крови, метаболического заболевания, включая метаболический синдром, гипергликемии, гипертонии, атерогенной дислипидемии, стеатоза печени (жирная печень; в том числе неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), которая сама включает неалкогольный стеатогепатит (NASH)), почечной недостаточности, артериосклероза (например, атеросклероза), макрососудистых заболеваний, микрососудистых заболеваний, диабетического сердца (включая диабетическую кардиомиопатию и сердечную недостаточность как осложнение диабета), ишемической болезни сердца, заболевания периферических артерий или инсульт.
Также изобретение обеспечивает применение ингибитора GOAT в соответствии с изобретением в изготовлении лекарственного средства для снижения уровней циркулирующих ЛПНП и/или увеличения соотношения лпвп/лпнп.
Далее изобретение обеспечивает способ лечения, ингибирования или снижения набора массы тела, способствования снижению веса и/или уменьшению избыточной массы тела у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора GOAT в соответствии с изобретением.
Также изобретение обеспечивает способ лечения ожирения, а также связанных с ним заболеваний, расстройств и состояний здоровья, включая, но не ограничиваясь, патологическое ожирение, ожирение до операции, воспаление, связанное с ожирением, ожирение, связанное с заболеванием желчного пузыря и апноэ во время сна, вызванное ожирением и проблемы с дыханием, дегенерация хряща, остеоартрит и осложнения репродуктивного здоровья, связанные с ожирением или избыточным весом, такие как бесплодие у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества ингибитора GOAT в соответствии с изобретением субъекту.
Также изобретение обеспечивает способ предупреждения или лечения болезни Альцгеймера, диабета, диабета 1 типа, диабета 2 типа, преддиабета, синдрома резистентности к инсулину, нарушения толерантности к глюкозе (IGT), болезненных состояний, связанных с повышенным уровнем глюкозы в крови, метаболического заболевания, включая метаболический синдром, гипергликемии, гипертонии, атерогенной дислипидемии, стеатоза печени (жирная печень; в том числе неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), которая сама включает неалкогольный стеатогепатит (NASH)), почечной недостаточности, артериосклероза (например, атеросклероза), макрососудистых заболеваний, микрососудистых заболеваний, диабетического сердца (включая диабетическую кардиомиопатию и сердечную недостаточность как осложнение диабета), ишемической болезни сердца, заболевания периферических артерий или инсульт у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества ингибитора GOAT в соответствии с изобретением субъекту.
Помимо этого изобретение обеспечивает способ снижения уровней циркулирующих ЛПНП и/или увеличения соотношения ЛПВПЛПНП у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора GOAT в соответствии с изобретением.
Помимо этого изобретение обеспечивает применение описанного выше ингибитора GOAT в способе косметической (т.е. нетерапевтической) потери веса. Следует понимать, что ссылки на терапевтическое применение ингибиторов GOAT и способы, включающие введение ингибиторов GOAT, могут быть в равной степени приняты для охвата применения и введения таких композиций.
Дополнительные аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения станут очевидными из описания ниже.
Диапазон доз соединений общей формулы (I), применяемых в сутки, обычно составляет от 0,001 до 10 мг на 1 кг массы тела, например от 0,01 до 8 мг на 1 кг массы тела пациента. Каждая единица дозирования может содержать от 0,1 до 1000 мг, например от 0,5 до 500 мг.
Фактически терапевтически эффективное количество или терапевтическая дозировка, конечно же, будут зависеть от факторов, известных специалистам в данной области, таких как возраст и масса тела пациента, путь введения и тяжесть заболевания. В любом случае соединение или композицию будут вводить в дозировках и таким способом, который позволяет доставлять терапевтически эффективное количество в зависимости от индивидуального состояния пациента.
Соединения, композиции, включая любые комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, в соответствии с изобретением могут быть введены пероральным, транс
- 17 037277 дермальным, ингаляционным, парентеральным или сублингвальным путем. Из возможных способов введения предпочтительным является пероральное или внутривенное введение.
Фармацевтические композиции.
Пригодные препараты для введения соединений формулы (I), необязательно в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, являются очевидными специалистам в данной области техники с общим уровнем подготовки и включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, таблетки для рассасывания, пастилки, растворы, сиропы, эликсиры, саше, средства для инъекции, средства для ингаляции, порошки и т.д. Предпочтение отдают пероральным составам, в частности твердым формам, таким как, например, таблетки или капсулы. Содержание фармацевтически активного соединения (соединений) преимущественно находится в пределах от 0,1 до 90 мас.%, например от 1 до 70 мас.% композиции в целом.
Пригодные таблетки можно изготовить, например, путем смешивания одного или большего количества соединений I с известными наполнителями, например инертными разбавителями, носителями, разрыхлителями, вспомогательными веществами, поверхностно-активными веществами, связующими и/или смазывающими веществами. Таблетки также могут содержать несколько слоев. Конкретные наполнители, носители и/или разбавители, которые подходят для желаемых препаратов, будут известны специалисту в данной области на основании его специальных знаний. Предпочтительными являются те, которые являются подходящими для конкретной композиции и способа введения, которые желательны. Препараты или составы в соответствии с изобретением могут быть получены с применением как таковых известных способов, с которыми знаком специалист в данной области, таких как, например, смешивание или объединение по меньшей мере одного соединения формулы (I) в соответствии с изобретением, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, и одного или нескольких наполнителей, носителей и/или разбавителей.
Комбинированная терапия.
Соединение в соответствии с изобретением можно вводить как часть комбинированной терапии вместе с другим активным средством для лечения рассматриваемого заболевания или расстройства, например, таким как противодиабетическое средство, средство против ожирения, средство для лечения метаболического синдрома, средство против дислипидемии, средство против гипертонии, ингибитор протонного насоса или противовоспалительное средство. В таких случаях два активных средства могут быть введены совместно или раздельно, например, в качестве компонентов в одной и той же фармацевтической композиции или составе или в виде отдельных составов.
Таким образом, соединение в соответствии с изобретением может иметь определенную пользу если его вводить в комбинации с противодиабетическим средством известного типа, включая, но не ограничиваясь, метформин, сульфонилмочевину, глинид, ингибитор DPP-IV, глитазон, агонист рецептора GLP1 (включая GLP-1 или аналог GLP-1, эксендин-4 или аналог эксендина-4, любой другой агонист рецептора GLP-1, включая лираглутид (Saxenda™,Victoza™), дулаглутид или албиглутид или двойной агонист глюкαгон-GLP-1, например, как описано в WO2008/101017, WO2008/152403, WO2010/070252, WO2010/070253, WO2010/070255, WO2010/070251, WO2011/006497, WO2011/160630, WO2011/160633, WO2013/092703, WO2014/041195), ингибитор SGLT2 (т.е. ингибитор транспорта натрия-глюкозы, например глифлозин, такой как эмпаглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин или ипраглифлозин), агонист GPR40 (агонист FFAR1/FFA1, например фазиглифам), или инсулин или аналог инсулина. Примеры пригодных аналогов инсулина включают, но не ограничиваются ними, Lantus™, Novorapid™, Humalog™, Novomix™, Actraphane™ HM, Levemir™ Degludec™ и Apidra™. Другие соответствующие противодиабетические средства в этой связи включают агонисты рецептора GLP-1, такие как эксенатид (Byetta™ и Bydureon™ эксендин-4) и Byetta LAR™, ликсисенатид (Lyxumia™) и лираглутид (Victoza™).
Кроме того, соединение в соответствии с изобретением можно применять в комбинации со средством против ожирения известного типа, включая, но не ограничиваясь, пептид YY или его аналог, нейропептид Y (NPY) или его аналог, антагонист каннабиноидного рецептора 1, ингибитор липазы, проостровковый пептид человека (HIP), агонист рецептора меланокортина 4, агонист рецептора GLP-1 (включая GLP-1 или аналог GLP-1, эксендин-4 или аналог эксендина-4, любой другой агонист рецептора GLP1, включая лираглутид (Saxenda™, Victoza™), дулаглутид или албиглутид или двойной агонист глюкагон-GLP-l, например, как описано в WO2008/101017, WO2008/152403, WO2010/070252, WO2010/070253, WO2010/070255, WO2010/070251, WO2011/006497, WO2011/160630, WO2011/160633, WO2013/092703, WO2014/041195), Orlistat™, Sibutramin™, фентермин, антагонист рецептора 1 меланинконцентрирующего гормона, CCK, амилин, прамлинтид и лептин, а также их аналоги.
Соединение в соответствии с изобретением можно дополнительно применять в комбинации с антигипертензивным средством известного типа, включая, но не ограничиваясь, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, блокатор рецепторов ангиотензина II, диуретическое средство, бета-блокатор и блокатор кальциевых каналов.
Кроме того, соединение в соответствии с изобретением может быть применено в комбинации с антидислипидемическим средством известного типа, включая, но не ограничиваясь этим, статин, фибрат,
- 18 037277 ниацин, ингибитор PSCK9 (пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9) и ингибитор абсорбции холестерина.
Соединение в соответствии с изобретением можно также использовать в комбинации с ингибитором протонного насоса (т.е. фармацевтическим средством, обладающим фармакологической активностью в качестве ингибитора Н+/K+-АТФазы) известного типа, включая, но не ограничиваясь этим, средство типа производного бензимидазола или типа производного имидазопиридина, такие как Omeprazole™, Lansoprazole™, Dexlansoprazole™, Esomeprazole™, Pantoprazole™, Rabeprazole™, Zolpidem™, Alpidem™, Saripidem™ или Necopidem™.
Кроме того, что касается противовоспалительного лечения, то соединение в соответствии с изобретением может быть полезным, если его вводят в комбинации с противовоспалительным средством известного типа, включая, но не ограничиваясь этим:
стероиды и кортикостероиды, такие как беклометазон, метилпреднизолон, бетаметазон, преднизон, дексаметазон и гидрокортизон;
нестероидные противовоспалительные вещества (НПВВ), такие как производные пропионовой кислоты (например, алминопрофен, беноксапрофен, буклоксовая кислота, карпрофен, фенуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен); производные уксусной кислоты (например, индометацин, ацеметацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозовая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, цидометацин и зомепирак); производные фенамовой кислоты (например, флуфенамовая кислота, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, нифлумовая кислота и толфенамовая кислота); производные бифенилкарбоновых кислот (например, дифлунизал и флуфенизал); оксикамы (например, изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикам); салицилаты (например, ацетилсалициловая кислота и сульфасалазин); и пиразолоны (например, апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон и фенилбутазон);
ингибиторы СОХ II, такие как рофекоксиб и целекоксиб; препараты интерферона бета (например, интерферон бета-1а или интерферон бета-1b);
и некоторые другие соединения, такие как 5-аминосалициловая кислота и пролекарства и их фармацевтически приемлемые соли.
Также было продемонстрировано, что метформин обладает противовоспалительными свойствами (см., например, Haffner et al., Diabetes 54: 1566-1572 (2005)) и как таковой может быть также пригодным в комбинации с соединениями в соответствии с изобретением.
Доза для указанных выше компонентов комбинации обычно составляет 1/5 от самой низкой дозы, обычно рекомендуемой, до 1/1 от обычно рекомендуемой дозы.
Предпочтительно соединения в соответствии с настоящим изобретением и/или фармацевтические композиции, содержащие соединение в соответствии с настоящим изобретением необязательно в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами вводят в сочетании с физическими упражнениями и/или диетой.
Следовательно, в другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения в соответствии с изобретением в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, описанными выше и в дальнейшем для лечения заболеваний или состояний, на которые можно воздействовать или которые опосредованы ингибированием грелин-О-ацилтрансферазы (GOAT), в частности заболеваний или состояний, как описано выше и в дальнейшем.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или состояния, опосредованного ингибированием грелин-О-ацилтрансферазы (GOAT) у пациента, который включает стадию введения пациенту, предпочтительно человеку, нуждающемуся в таком лечении терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких дополнительных терапевтических средств, описанных выше и в дальнейшем.
Применение соединения в соответствии с изобретением в комбинации с дополнительным терапевтическим средством может происходить одновременно или поочередно.
Соединение в соответствии с изобретением и одно или несколько дополнительных терапевтических средств оба могут присутствовать вместе в одном препарате, например, в таблетке или капсуле, или отдельно в двух идентичных или разных препаратах, например, в виде так называемого набора частей.
Следовательно, в другом аспекте данное изобретение относится к фармацевтической композиции, которая включает соединение в соответствии с изобретением и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, описанных выше и в дальнейшем, необязательно вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
Другие признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из следующих более подробных примеров, которые иллюстрируют принципы изобретения в качестве примера.
- 19 037277
Примеры
Следующие примеры служат для дополнительного объяснения изобретения, не ограничивая его.
Описанные в дальнейшем соединения были охарактеризованы по их характеристической массе после ионизации в масс-спектрометре и/или по времени их удерживания на аналитической ВЭЖХ.
Методы ВЭЖХ.
Метод 1.
Колонка: Waters XBridge C18, 3x30 мм, 2.5 мкм. Детектирование: Agilent 1200 с DA- и МС-детектор.
Элюент А: вода (0,1% NH3); элюент В: ацетонитрил.
| Градиент: | Время (мин.) | % Элюент В | Поток [мл/мин] | Темп [°C] |
| 0.00 | 3 | 2.2 | 60 | |
| 0.20 | 3 | 2.2 | 60 | |
| 1.20 | 100 | 2.2 | 60 | |
| 1.25 | 100 | 3.0 | 60 | |
| Метод 2. | 1.40 | 100 | 3.0 | 60 |
Колонка: Waters SunFire, 3x30 мм, 2.5 мкм.
Детектирование: Agilent 1200 с DA- и МС-детектор.
Элюент А: вода (0.1% трифторукусная кислота); элюент В: ацетонитрил
| Градиент: | Время (мин.) | % Элюент В | Поток [мл/мин] | Темп [°C] |
| 0.00 | 3 | 2.2 | 60 | |
| 0.20 | 3 | 2.2 | 60 | |
| 1.20 | 100 | 2.2 | 60 | |
| 1.25 | 100 | 3.0 | 60 | |
| 1.40 | 100 | 3.0 | 60 |
Метод 3.
Колонка: Waters SunFire C18, 3x30 мм, 2.5 мкм.
Детектирование: Agilent 1200 с DA- и МС-детектор.
Элюент А: вода (0,1% муравьиная кислота); элюент В: ацетонитрил.
Градиент: Время (мин.) % Элюент В Поток [мл/мин] Темп [°C]
| 0.00 | 3 | 2.2 | 60 | |
| 0.20 | 3 | 2.2 | 60 | |
| 1.20 | 100 | 2.2 | 60 | |
| 1.25 | 100 | 3.0 | 60 | |
| Метод 4. | 1.40 | 100 | 3.0 | 60 |
Колонка: Waters XBridge C18, 3x0 мм, 2.5 мкм.
Детектирование: Agilent 1200 м DA- и МС-детектор.
Элюент А: вода (0.1% муравьиная кислота); элюент В: ацетонитрил.
Градиент: Время (мин.) % Элюент В Поток [мл/мин] Темп [°C]
| 0.00 | 3 | 2.2 | 60 | |
| 0.20 | 3 | 2.2 | 60 | |
| 1.20 | 100 | 2.2 | 60 | |
| 1.25 | 100 | 3.0 | 60 | |
| Метод 5. | 1.40 | 100 | 3.0 | 60 |
Колонка: Waters XBridge C18, 3x30 мм, 2.5 мкм.
Детектирование: Agilent 1100 с DAD, CTC Autosampler и Waters MC-детектор.
Элюент А: вода (0,1 % NH4OH); элюент В: ацетонитрил.
Градиент: Время (мин.) % Элюент В Поток [мл/мин] Темп [°C]
| 0.00 | 2 | 2.0 | 60 |
| 1.20 | 100 | 2.0 | 60 |
| 1.40 | 100 | 2.0 | 60 |
- 20 037277
Метод 10.
Колонка: Waters XBridge C18, 3.0x30 мм, 2.5 мкм.
Детектирование: Waters Acquity с 3100 MS.
Элюент А: вода (0.1 % NH4OH); элюент В: ацетонитрил
Градиент:
| Время (мин.) | % Элюент В | Поток [мл/мин] | Темп [°C] |
| 0.00 | 5 | 1.5 | 60 |
| 1.30 | 99.0 | 1.5 | 60 |
| 1.50 | 99.0 | 1.5 | 60 |
Метод 12.
XBridge C18_3.0x30 мм, 2.5 мкм.
| Детектирование: Agilent 1200 с DA- и МС-детектор. | |||
| Элюент А: вода (0,1% ТФУ); элюент В: | ацетонитрил. | ||
| Градиент: Время (мин.) | % Элюент В | Поток [мл/мин] | Темп [°C] |
| 0.00 | 3 | 2.2 | 60 |
| 0.20 | 3 | 2.2 | 60 |
| 1.20 | 0 | 2.2 | 60 |
| 1.25 | 0 | 2.2 | 60 |
| 1.40 | 0 | 2.2 | 60 |
Метод 13. Sunfire C18_3.0 x 30 мм, 2.5 мкм.
Детектирование: Waters Acquity, QDa Detector.
Элюент А: вода (0,1% ТФУ); элюент В: ацетонитрил (0.08% ТФУ).
Градиент:
| Время (мин.) | % Элюент В | Поток [мл/мин] | Темп [°C] |
| 0.00 | 5 | 1.5 | 40 |
| 1.30 | 100 | 1.5 | 40 |
| 1.50 | 100 | 1.5 | 40 |
| 1.60 | 5 | 1.5 | 40 |
Получение исходных соединений nh2 nh2 'Br nh2
NH, О
V-»
А. Этиловый эфир 7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты
4-Амино-1,2,5-оксадиазол-3-карбонитрил (полученный в соответствии с Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States), 1994, т. 30, # 5, c. 608-611) (1.00 г, 9.08 ммоль) и этилацетоацетат (1.15 мл, 9.08 ммоль) растворяют в 10 мл толуола. Добавляют хлорид олова(IV) (2.13 мл, 18.2 ммоль) и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь концентрируют под сниженным давлением, а остаток разбавляют с NaHCO3 (полунасыщенный водный раствор) и водную фазу экстрагируют с дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат и концентрируют под сниженным давлением.
Выход: 2.47 г (98% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 223 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.85 мин.
В. 7 -Амино-5-метил- [ 1,2,5]оксадиазоло [3,4-b] пиридин-6-илметанол
Реакцию осуществляют под атмосферой аргона. Смесь этилового эфира 7-амино-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты А (1.00 г, 3.60 ммоль) в 10 мл толуола и 5 мл тетрагидрофурана охлаждают до -78°С. Добавляют гидрид натрий-бис-(2-метоксиэтокси)алюминия (65% в толуоле; 1.13 мл, 3.78 ммоль). Смеси дают нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляют еще гидрид натрий-бис-(2-метокси этокси)алюминия (65% в толуоле, 1.13 мл, 3.78 ммоль). После перемешивания в течение еще 1,5 ч смесь разбавляют с тартратом натрий-калия (насыщенный водный раствор) и экстрагируют два раза с тетрагидрофуран/этилацетатом. Объединенные органические слои сушат и концентрируют под сниженным давлением. Остаток очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: трифторукусная кислота).
- 21 037277
Выход: 530 мг (81% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI1): m/z =181 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 0.24 мин.
С. 6-Хлорметил-5-метил-[1,2,5] оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламин
7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметанол В (30.0 мг, 0.17 ммоль) ресуспендируют в 0,2 мл N,N-диметилформамида. Медленно добавляют по каплям тионилхлорид (24 мкл, 0.33 ммоль). Смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре и затем концентрируют под сниженным давлением.
Выход: 33.0 мг (100% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI ): m/z = 195 [М+Н]+, соответствуя метиловому эфиру аналогично при добавлении метанола для анализа ВЭЖХ.
ВЭЖХ (метод 2): время удерживания = 0.28 мин.
D. 6-(Бромметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-амингидробромид
7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметанол В (541 мг, 3.00 ммоль) растворяют в 30 мл дихлорметана. Добавляют по каплям трибромид фосфора (0.10 мл, 1.05 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Твердое вещество фильтруют и промывают с дихлорметаном.
Выход: 850 мг (88% от теории).
Е. 7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметилацетат
7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметанол В (25.0 г, 139 ммоль) суспендируют в 160 мл концентрированной уксусной кислоты и смесь перемешивают при 100°С в течение 1,5 ч. Добавляют трет-бутилметиловый эфир при КТ, и смесь перемешивают в течение 1 ч. Твердое вещество фильтруют и промывают посредством трет-бутилметилового эфира. Твердое вещество сушат при 50°С под вакуумом.
Выход: 23 г (75% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 223 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 0.68 мин.
F. 7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновая кислота
Этиловый эфир 7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновой кислоты А (5.00 г, 22.5 ммоль) растворяют в 45 мл тетрагидрофурана и добавляют гидроксид натрия (1 М водный раствор) (34 мл, 34 ммоль). Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Медленно добавляют хлористоводородную кислоту (4 М водный раствор) (8.4 мл, 34 ммоль), и смесь концентрируют под сниженным давлением с получением твердого остатка. Это твердое вещество фильтруют, промывают водой, и сушат под сниженным давлением.
Выход: 3.40 г (78% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 195 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 12): время удерживания = 0.20 мин.
G. 6-Йод-5-метил- [ 1,2,5]оксадиазоло [3,4-b] пиридин-7-иламин
7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-карбоновую кислоту F (3.40 г, 17.5 ммоль) растворяют в 40 мл N,N-диметилформамида, затем последовательно добавляют бикарбонат натрия (1.77 г, 21.0 ммоль) и N-йодсукцинимид (4.73 г, 21.0 ммоль). Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре и затем концентрируют под сниженным давлением. Остаток разбавляют с водой и перемешивают в течение 10 мин. Смесь фильтруют, чтобы собрать твердое вещество, которое промывают водой и сушат под сниженным давлением.
Выход: 4.65 г (96% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 277 [М+Н]+.
- 22 037277
ВЭЖХ (метод 12): время удерживания = 0.67 мин.
2.1. 2-Йод-5-трифторметилизоникотонитрил
2-Хлор-5-трифторметилизоникотонитрил (3.30 г, 16.0 ммоль) растворяют в 20 мл дихлорметана и охлаждают до 0°С. Добавляют йодистоводородную кислоту (57% в воде, 1.58 мл, 12.0 ммоль) и смесь перемешивают в течение 48 ч. Смесь промывают полунасыщенным водным раствором карбоната калия и тиосульфата натрия, а затем промывают концентрированным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат, концентрируют под сниженным давлением и очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ.
Выход: 2.82 г (28% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 299 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 1.01 мин.
4.1. 6-Йодникотинонитрил
2-Бром-5-цианопиридин (приобретено у Apollo-Inter) (7.50 г, 41.0 ммоль) растворяют в 75 мл диоксана. Добавляют йодид меди(I) (1.56 г, 8.20 ммоль) и йодид натрия (15.4 г, 103 ммоль), и смесь перемешивают в течение 10 мин. Добавляют N,N'-диметилэтилендиамин (1.75 мл, 16.4 ммоль), и смесь перемешивают при 130°С в течение 18 ч. Смесь экстрагируют при помощи полунасыщенного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат и концентрируют под сниженным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 110/0 ^ 70/30).
Выход: 6.60 г (70% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 231 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 0.62 мин.
6.1. 2-Йод-5-трифторметилпиридин
Аналогично примеру 4.1, полученному исходя из 2-бром-5-трифторметилпиридина (приобретено у Aldrich).
Выход: 93% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 274 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 1.03 мин.
9.1. 5-Дифторметил-2-йодпиридин
Аналогично примеру 4.1, полученному исходя из 2-бром-5-дифторметилпиридина (приобретено у Manchester).
Выход: 97% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 256 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 0.91 мин.
10.2. Метиловый эфир (6-йодпиридин-3-ил)уксусной кислоты
Получают, как описано в WO 2008/71646 с. 91. 11.1 5-(1,1 -Дифторэтил)-2-йодпиридин
Аналогично примеру 4.1, полученному исходя из 2-бром-5-(1,1-дифторэтил)пиридина (приобретено у Manchester).
Выход: 95% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 270 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 1.00 мин.
12.1. 5-Фтор-2-йодпиридин
- 23 037277
Аналогично примеру 4.1, полученному исходя из 2-бром-5-фторпиридина (приобретено у Aldrich).
Выход: 83% от теории.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 0.86 мин.
13.1. 2-Фтор-6-йодпиридин
Аналогично примеру 4.1, полученному исходя из 2-бром-6-фторпиридина (приобретено у ABCR).
Выход: 85% от теории.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 0.90 мин.
14.2. 5 -Дифторметокси-2-йодпиридин
14.1 14.2
14.1 2-Бром-5-дифторметоксипиридин
6-Бромпиридин-3-ол (приобретено у ABCR) (0.50 г, 2.87 ммоль), натрия хлор-дифтор-ацетат (0.88 г, 5.75 ммоль) и карбонат калия (0.50 г, 3.59 ммоль) растворяют в 5 мл N,N-диметилформамида и перемешивают при 80°С в течение 18 ч. Добавляют воду и смесь экстрагируют с диэтиловым эфиром два раза. Органическую фазу сушат и концентрируют под сниженным давлением. Смесь очищают при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 5 ^ 15%).
Выход: 0.23 г (35% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 224, 226 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 0.93 мин.
14.2. 5 -Дифторметокси-2-йодпиридин.
Аналогично примеру 4.1, полученному исходя из 2-бром-5-дифторметоксипиридина 14.1.
Выход: 99% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 272 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 2): время удерживания = 0.99 мин.
15.2. 2-Бром-3-дифторметокси-6-йодпиридин
15.1 15.2
15.1 . 2-Бром-6-йодпиридин-3-ол.
2-Бромпиридин-3-ол (приобретено у Aldrich) (1.00 г, 5.75 ммоль) растворяют в 13 мл воды, добавляют карбонат калия (1.51 г, 10.9 ммоль) и смесь перемешивают, пока она не станет однородной. Добавляют твердый йодин (1.58 г, 6.21 ммоль) и смесь перемешивают при 100°С в течение 18 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют соляной кислотой (1 N водный раствор) и экстрагируют с этилацетатом. Органические фракции сушат сульфатом натрия и концентрируют.
Выход: 82% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 299, 301 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 0.85 мин.
15.2 2-Бром-3 -дифторметокси-6-йодпиридин.
Аналогично промежуточному соединению 14.1, полученному исходя из 2-бром-6-йодпиридин-3ола 15.1 и хлор-дифтор-ацетата натрия. Вместо карбоната калия применяют карбонат цезия.
Выход: 98% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 349, 351 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 1.04 мин.
16.1. 2-Йод-6-метилсульфанилпиридин
Аналогично примеру 4.1, полученному исходя из 2-бром-6-(метилтио)пиридина (приобретено у Activate). Реакционную смесь перемешивают при 110°С в течение 20 ч. Затем добавляют аммиак (32% раствор в воде, 40 мл), и реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют с дихлорметаном, сушат сульфатом натрия и концентрируют под сниженным давлением.
Выход: 92% от теории.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 1.08 мин.
19.2. 3-Бром-2-хлор-6-йодпиридин
19.1 19.2
19.1 5-Бром-6-хлорпиридин-2-иламин 6-хлорпиридин-2-иламин (приобретено у Aldrich) (1.50 г, 11.7 ммоль) растворяют в 15 мл N,N-диметилформамида и охлаждают до 5°С. Добавляют 1-бромпирролидин-2,5-дион (2.28 г, 12.8 ммоль) и смесь медленно нагревают до комнатной температуры. Смесь
- 24 037277 выливают в ледяную воду, и осадок собирают фильтрацией и сушат под вакуумом.
Выход: 91% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 207, 209 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 4): время удерживания = 0.87 мин.
19.2 . 3-Бром-2-хлор-6-йодпиридин.
5-Бром-6-хлорпиридин-2-иламин 19.1 (2.00 г, 9.64 ммоль) растворяют в 20 мл тетрагидрофурана, добавляют йодид меди(I) (2.75 г, 14.5 ммоль) и дийодметан (6.2 мл, 77.1 ммоль) и добавляют третбутилнитрит (4.59 мл, 38.6 ммоль). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, и затем ее охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате и экстрагируют при помощи 10% водного раствора тиосульфата натрия и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу промывают рассолом, сушат и концентрируют под сниженным давлением. Смесь очищают при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 0 ^ 5%).
Выход: 1.80 г (58% от теории)
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 318 [М+Н]+
ВЭЖХ (метод 4): время удерживания = 1.00 мин.
20.1. 4-Хлор-2-йод-5-трифторметилпиридин
2,4-Дихлор-5-трифторметилпиридин (приобретено у Manchester) (1.00 г, 4.63 ммоль) растворяют в 6.0 мл ацетонитрила. Добавляют йодид натрия (694 мг, 4.63 ммоль) и ацетилхлорид (329 мкл, 4.63 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Смесь разбавляют с этилацетатом, промывают полунасыщенными растворами бикарбоната натрия и тиосульфата натрия, сушат и концентрируют под сниженным давлением. Остаток очищают при помощи препаративной ОФ-ВЭЖХ (модификатор: трифторукусная кислота).
Выход: 220 мг (15% от теории).
ВЭЖХ (метод 4): время удерживания = 1.02 мин.
21.2. 2,3-Дибром-6-йодпиридин
21.1 . 5,6-Дибромпиридин-2-иламин получают, как описано в WO2005/100353 с. 21.
21.2 2,3-Дибром-6-йодпиридин.
Аналогично примеру 19.2, полученному исходя из 5,6-дибромпиридин-2-иламина и третбутилнитрила. Выход: 80% от теории.
22.2. 3-Бром-2-фтор-6-йодпиридин
22.1. 5-Бром-6-фторпиридин-2-иламин.
Аналогично примеру 19.1, полученному исходя из 6-фторпиридин-2-иламина (приобретено у Activate) и 1-бром-пирролидин-2,5-диона.
Выход: 60% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 191, 193 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 4): время удерживания = 0.75 мин.
22.2. 3-Бром-2-фтор-6-йодпиридин.
Аналогично примеру 19.2, полученному исходя из 5-бром-6-фторпиридин-2-иламина 22.1 и третбутилнитрила.
Выход: 61% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 301, 303 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 4): время удерживания = 0.96 мин.
23.3. 3-Бром-2-дифторметокси-6-йодпиридин
23.1. 6-Дифторметоксипиридин-2-иламин.
Аналогично промежуточному соединению 14.1, полученному исходя из 6-амино-пиридин-2-ола (приобретено у Acros) и хлордифторацетата натрия. Перемешивают в течение 18 ч при 100°С, экстрагируют с этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия вместо диэтилового эфира. Органическую фазу промывают рассолом, сушат и концентрируют.
Выход: 64% от теории.
- 25 037277
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 161 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 4): время удерживания = 0.71 мин.
23.2. 5-Бром-6-дифторметоксипиридин-2-иламин.
Аналогично примеру 19.1, полученному исходя из 6-дифторметоксипиридин-2-иламина 23.1 и 1бром-пирролидин-2,5 -диона.
Выход: 94% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 240, 242 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 4): время удерживания = 0.89 мин.
23.3. 3 -Бром-2-дифторметокси-6-йодпиридин.
Аналогично примеру 19.2, полученному исходя из 5-бром-6-дифторметоксипиридин-2-иламина 23.2 и трет-бутилнитрита. Выход: 34% от теории ВЭЖХ (метод 4): время удерживания = 1.04 мин.
24.3. 2-Хлор-6-йодникотинонитрил
24.1 24.2 24.3
24.1 6-Хлор-5-йодпиридин-2-иламин.
Аналогично примеру 19.1, полученному исходя из 6-хлорпиридин-2-иламина (приобретено у Aldrich), добавляют N-йодсукцинимид при комнатной температуре (повышение температуры до 80°С) и перемешивают в течение 15 мин. Смесь выливают в ледяную воду, а осадок фильтруют и сушат под вакуумом.
Выход: 94% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 255 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 12): время удерживания = 0.82 мин.
24.2. 6-Амино-2-хлорникотинонитрил.
6-Хлор-5-йодпиридин-2-иламин 24.1 (4.00 г, 15.7 ммоль) растворяют в 15 мл N,Nдиметилформамида, добавляют цианид цинка (0.997 г, 8.50 ммоль) и смесь энергично перемешивают при продувке смеси потоком аргона в течение 5 мин. Добавляют (трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0.642 г, 0.701 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (0.784 г, 1.42 ммоль) и перемешивают в течение 10 мин при 120°С. Смесь экстрагируют с этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу фильтруют через силикагель и концентрируют. Смесь очищают при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 100/0 ^ 50/50).
Выход: 1.60 г (66% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z =154 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.60 мин.
24.3. 2-Хлор-6-йодникотинонитрил.
Аналогично примеру 19.2, полученному исходя из 6-амино-2-хлорникотинонитрила 24.2 и третбутилнитрита.
Выход: 60% от теории ВЭЖХ (метод 4): время удерживания = 0.87 мин.
25.3. 3-Фтор-6-йодпиридин-2-карбонитрил
25.1 25.2 25.3
25.1. 2-Бром-5-фторпиридин 1-оксид.
2-Бром-5-фторпиридин (приобретено у Activate) (8.60 г, 48.9 ммоль) растворяют в 75 мл дихлорметана, затем охлаждают до 0°С и добавляют трифторуксусный ангидрид (20.4 мл, 147 ммоль). Добавляют по каплям пероксид водорода (30% водный раствор, 5.9 мл, 58.6 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Смесь осторожно выливают на разбавленный насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат и концентрируют под сниженным давлением.
Выход: 7.18 г (76% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 192, 194 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 12): время удерживания = 0.19 мин.
25.2. 6-Бром-3-фторпиридин-2-карбонитрил.
2-Бром-5-фторпиридин 1-оксид 25.1 (7.18 г, 37.4 ммоль) и диметилсульфат (3.9 мл, 41.1 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Остаток растворяют в 35 мл воды и охлаждают до 0°С. К этой реакционной смеси добавляют полученный раствор цианида натрия (7.45 г, 146 ммоль) в 35 мл воды, и смесь перемешивают в течение 20 мин при 0°С. Твердое вещество собирают фильтрацией и сушат под сниженным давлением.
Выход: 6.38 г (85% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 200, 202 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 12): время удерживания = 0.79 мин.
- 26 037277
25.3. 3 -Фтор-6-йодпиридин-2-карбонитрил.
Аналогично примеру 4.1, полученному исходя из 6-бром-3-фторпиридин-2-карбонитрила 25.2.
Выход: 74% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 248 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 12): время удерживания = 0.83 мин.
26.1. 2-Йод-4-трифторметилпиридин
Аналогично промежуточному соединению 20.1, полученному исходя из 2-бром-4трифторметилпиридина (приобретено у Activate), ацетилхлорида и йодида натрия.
Выход: 99% от теории.
27.1. 5-Бром-2-йодизоникотинонитрил
Аналогично промежуточному соединению 20.1, полученному исходя из 5-бром-2-хлоризоникотинонитрила (приобретено у Apollo), ацетилхлорида и йодида натрия.
Выход: 86% от теории.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 0.99 мин.
28.1. 2-Йодизоникотинонитрил
Аналогично промежуточному соединению 20.1, полученному исходя из 2-бромизоникотинонитрила (приобретено у Activate), ацетилхлорида и йодида натрия.
Выход: 87% от теории.
29.2. 2-Йодизоникотинамид
29.1 29.2
29.1 2-Йодизоникотиноилхлорид.
К раствору 2-йодоизоникотиновой кислоты (приобретено у Adesis) (0.750 г, 3.01 ммоль), растворенной в 10 мл дихлорметана добавляют оксалилхлорид (0.284 мл, 3.31 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и применяют как таковую в следующей стадии.
Выход: 0.80 г (99% от теории).
29.2 2-Йодизоникотинамид.
К сырому реакционному раствору, содержащему 2-йодизоникотиноилхлорид 29.1 (0.800 г, 2.99 ммоль) в 10 мл дихлорметана добавляют раствор аммиака (32% водный раствор, 1.59 г, 29.9 ммоль), перемешивают в течение 30 мин и концентрируют под сниженным давлением.
Выход: 0.49 г (65% от теории).
32.2. 5-Бром-2-йод-4-трифторметилпиридин
32.1 32.2
32.1. 5-Бром-4-трифторметилпиридин-2-иламин.
Аналогично примеру 19.1, полученному исходя из 4-трифторметилпиридин-2-иламина (приобретено у Manchester) и 1-бромпирролидин-2,5-диона. Смесь выливают в воду, экстрагируют с этилацетатом и промывают полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат и концентрируют под сниженным давлением.
Выход: 1.43 г (96% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 240, 242 [М+Н]+.
32.2. 5-Бром-2-йод-4-трифторметилпиридин.
Аналогично примеру 19.2, полученному исходя из 5-бром-4-трифторметилпиридин-2-иламина 32.1 и трет-бутилнитрита.
Выход: 60% от теории.
- 27 037277
33.3. 6-Йод-3 -трифторметоксипиридин-2-карбонитрил
33.1. 2-Бром-5-(трифторметокси)пиридин-1 -ия-1 -олат.
Коммерчески доступный 2-бром-5-(трифторметокси)пиридин (Manchester) растворяют в 20 мл дихлорметана и охлаждают до 0°С. Добавляют ангидрид трифторукусной кислоты (2.26 мл, 16.1 ммоль) и пероксид водорода (35% раствор в воде, 0.941 мл, 10.7 ммоль), и смесь перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь медленно выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют с дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат и концентрируют под сниженным давлением.
Выход: 1.40 г (100% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 257, 259 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 0.728 мин.
33.2. 6-Бром-(3-трифторметокси)пиридин-2-карбонитрил.
2-Бром-5-(трифторметокси)пиридин-1-ия-1-олат 33.1 (1.40 г, 5.43 ммоль) растворяют в 10 мл ацетонитрила. Добавляют триэтиламин (1.14 мл, 8.1 ммоль) и триметилсилилцианид (1.46 мл, 10.8 ммоль) и смесь перемешивают при 80°С в течение 40 ч. Смесь разбавляют с этилацетатом, концентрируют под сниженным давлением и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (с применением градиента растворителя циклогексан/этилацетата от 100/0 до 80/20).
Выход: 0.80 г (55% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 266, 268 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 1.03 мин.
33.3. 6-Йод-3-трифторметоксипиридин-2-карбонитрил.
Аналогично примеру 4.1, полученному исходя из 6-бром-3-трифторметоксипиридин-2карбонитрила 33.2, и перемешивают при 110°С в течение 20 ч. Добавляют аммиак (32% раствор, 40 мл) и реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют с дихлорметаном, сушат сульфатом натрия и концентрируют под сниженным давлением.
Выход: 94% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 315 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.99 мин.
34.1. 2-Йод-4-трифторметилпиримидин
Аналогично примеру 46.3, полученному исходя из 2-бром-4-трифторметилпиримидина (приобретено у Activate) и йодистоводородной кислоты (57% водный раствор). Смесь растворяют в диоксане (5 мл) и перемешивают в течение 3 ч при 50°С. Смесь затем экстрагируют с этилацетатом и промывают полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы промывают 20%-ным водным раствором тиосульфата натрия и полунасыщенным водным раствором хлорида натрия. Органические фазы сушат и концентрируют.
Выход: 96% от теории.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.90 мин.
35.1. 2-йод-5-(трифторметил)пиримидин
Аналогично примеру 46.3, полученному исходя из 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидина (приобретено у Manchester), йодида натрия и йодистоводородной кислоты (57% водный раствор). Смесь растворяют в диоксане (30 мл), перемешивают в течение 1 ч при 80°С, охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют с этилацетатом и промывают полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы промывают 20%-ным водным раствором тиосульфата натрия и полунасыщенным водным раствором хлорида натрия. Органические фазы сушат и концентрируют.
Выход: 100% от теории.
36.1. 6-Йод-4-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
Аналогично промежуточному соединению 20.1, полученному исходя из 6-хлор-4(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила (приобретено у Arkpharma), ацетилхлорида и йодида натрия.
- 28 037277
Смесь перемешивают при 50°С в течение 18 ч. Смесь выливают в водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют с дихлорметаном. Органическую фазу сушат и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (с применением градиента растворителя циклогексан/этилацетата от 100/0 до 90/10).
Выход: 66% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 299 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.98 мин.
37.3. 3 -(Дифторметил)-6-йодпиридин-2-карбонитрил
37.1. 2-Бром-5-(дифторметил)пиридин-1 -ия-1 -олат.
Аналогично примеру 33.1, полученному исходя из 2-бром-5-дифторметилпиридина (приобретено у Manchester).
Выход: 79% от теории.
37.2. 6-Бром-3-(дифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
К раствору 2-бром-5-(дифторметил)пиридин-1-ия-1-олат 37.1 (10.0 г, 44.6 ммоль) в 10 мл ацетонитрила добавляют триэтиламин (9.4 мл, 67.0 ммоль) и триметилсилилцианид (12.0 мл, 89.3 ммоль). Смесь перемешивают при 80°С в течение 18 ч, добавляют силикагель и растворитель концентрируют под сниженным давлением. Смесь очищают при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 100/0 ^ 75/25).
Выход: 6.3 г (61% от теории).
37.3. 3-(Дифторметил)-6-йодпиридин-2-карбонитрил.
Аналогично промежуточному соединению 20.1, полученному исходя из 6-бром-3(дифторметил)пиридин-2-карбонитрила 37.2, ацетилхлорида и йодида натрия. Смесь перемешивают при 50°С в течение 30 мин. Добавляют этилацетат, и смесь промывают полуконцентрированным водным раствором бикарбоната натрия, 20%-ным водным раствором тиосульфата натрия и рассолом. Органическую фазу сушат и концентрируют.
Выход: 95% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 280 [М+Н]+.
38.1. 4-Хлор-6-йодпиридин-2-карбонитрил
Аналогично примеру 4.1, полученному исходя из 6-бром-4-хлорпиридин-2-карбонитрила (приобретено у Enamin) и перемешивают при 110°С в течение 20 ч. Добавляют аммиак (32% в воде, 40 мл) и реакционную смесь разбавляют с водой. Водную фазу экстрагируют с дихлорметаном, сушат сульфатом натрия и концентрируют под сниженным давлением.
Выход: 95% от теории.
39.1. 5-Циклопропил-2-йодпиридин
2-Бром-5-циклопропилпиридин (приобретено у Combi-Phos) (500 мг, 2.52 ммоль) растворяют в 5 мл диоксана. Добавляют йодид меди (I) (96.2 мг, 0.50 ммоль), йодид натрия (946 мг, 6.31 ммоль) и N,N’диметилэтилендиамин (105 мг, 1.01 ммоль), и смесь перемешивают при 130°С в течение 2 ч. Добавляют этилацетат, и смесь промывают полуконцентрированным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат и концентрируют под сниженным давлением.
Выход: 541 мг (87% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 245 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 2): время удерживания = 0.97 мин.
40.2. 5-Циклопропил-2-йодпиридин-4-карбонитрил
40.1. 2-Хлор-5-циклопропилпиридин-4-карбонитрил.
Под атмосферой аргона 5-бром-2-хлорпиридин-4-карбонитрил (приобретено у Apollo) (100 мг, 0.46 ммоль) растворяют в 2.5 мл тетрагидрофурана. Добавляют 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (II) (110 мг, 0.15 ммоль) и бромид циклопропилцинка (4.6 мл, 2.30 ммоль) и смесь перемешивают при 50°С в течение 18 ч.
- 29 037277
Реакцию гасят раствором бикарбоната натрия и экстрагируют с дихлорметаном.
Органическую фазу сушат и концентрируют под сниженным давлением. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (с применением градиента растворителя из петролейный эфир/этилацетат от 99/1 до 62/38).
Выход: 35 мг (43% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 179 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 2): время удерживания = 0.97 мин.
40.2. 5-Циклопропил-2-йодпиридин-4-карбонитрил.
Аналогично промежуточному соединению 20.1, полученному исходя из 2-хлор-5циклопропилпиридин-4-карбонитрила 40.1, йодида натрия и ацетилхлорида. Смесь перемешивают при 80°С в течение 4 ч. Добавляют этилацетат, и смесь промывают полуконцентрированным водным раствором бикарбоната натрия и 20%-ным водным раствором тиосульфата натрия, и промывают рассолом. Органическую фазу сушат и концентрируют под сниженным давлением. Остаток очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: муравьиная кислота).
Выход: 64% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 270 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 2): время удерживания = 0.999 мин.
41.2. 5-Циклопропокси-2-йодпиридин
41.1 5-Циклопропокси-2-хлорпиридин был получен, как описано в WO 2014/114578 с. 99 и 101.
41.2 5-Циклопропокси-2-йодпиридин.
Аналогично промежуточному соединению 20.1, полученному исходя из 2-хлор-5циклопропоксипиридина 41.1, йодида натрия и ацетилхлорида в ацетонитриле. Смесь перемешивают при 80°С в течение 2 дней. Добавляют этилацетат, и смесь промывают полуконцентрированным водным раствором бикарбоната натрия, 10%-ным водным раствором тиосульфата натрия и рассолом.
Органическую фазу сушат и концентрируют. Остаток очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: муравьиная кислота).
Выход: 8% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 261 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 2): время удерживания = 0.99 мин.
42.2. 3-Циклопропил-6-йодпиридин-2-карбонитрил
42.1. 6-Хлор-3-циклопропилпиридин-2-карбонитрил.
Аналогично примеру 40.1, полученному исходя из 3-бром-6-хлорпиридин-2-карбонитрила (от Aldrich).
Выход: 1.44 г (87% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 179 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.98 мин.
42.2. 3-Циклопропил-6-йодпиридин-2-карбонитрил.
Аналогично промежуточному соединению 20.1, полученному исходя из 6-хлор-3циклопропилпиридин-2-карбонитрила 42.1, йодида натрия и ацетилхлорида в ацетонитриле. Смесь перемешивают при 80°С в течение 2 дней. Добавляют этилацетат, и смесь промывают полуконцентрированным водным раствором бикарбоната натрия, 10%-ным водным раствором тиосульфата натрия и рассолом. Органическую фазу сушат и концентрируют под сниженным давлением. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (с применением градиента растворителя циклогексан/этилацетат от 94/6 до 84/16).
Выход: 29% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 270 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.99 мин.
43.3. 2-Циклопропил-6-йодпиридин-3 -карбонитрил
43.1. 6-Хлор-2-йодпиридин-3-карбонитрил был получен, как описано в US2016/0075704, параграф 287-289.
- 30 037277
43.2. 6-Хлор-2-циклопропилпиридин-3-карбонитрил.
Аналогично примеру 40.1, полученному исходя из 6-хлор-2-йодпиридин-3-карбонитрила 43.1.
Выход: 926 мг (69% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 179 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 2): время удерживания = 1.04 мин.
43.3. 2-Циклопропил-6-йодпиридин-3 -карбонитрил.
Аналогично промежуточному соединению 20.1, полученному исходя из 6-хлор-2-циклопропилпиридин-3-карбонитрила 43.2, йодида натрия и ацетилхлорида в ацетонитриле. Смесь перемешивают при 80°С в течение 2 дней. Добавляют этилацетат, и смесь промывают полуконцентрированным водным раствором бикарбоната натрия, 10%-ным раствором тиосульфата натрия и рассолом. Органическую фазу сушат и концентрируют под сниженным давлением. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (с применением градиента растворителя из петролейный эфир/дихлорметан 92/8 до 53/47).
Выход: 118 мг (9% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 270 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 1.06 мин.
44.1. 2-Йод-5-метилсульфанилпиридин
Аналогично примеру 4.1, полученному исходя из 2-Бром-5-(метилтио)пиридина (от Chembridge). Реакционную смесь перемешивают при 110°С в течение 20 ч. Добавляют аммиак (32% раствор, 40 мл), реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют с дихлорметаном. Органическую фазу сушат и концентрируют под сниженным давлением.
Выход: 97% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 252 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.93 мин.
45.2. (Е)-N'-(5-Циано-2-йодпиримидин-4-ил)-N,N-диметилметанимидамид
45.1. 4-Амино-2-йодпиримидин-5 -карбонитрил.
4-Амино-2-хлорпиримидин-5-карбонитрил (от Alfa) (0.80 г, 5.18 ммоль) растворяют в 8 мл ацетонитрила. Добавляют йодтриметилсилан (0.7 мл, 5.18 ммоль) и смесь перемешивают при 80°С в течение 4 ч. Добавляют этилацетат, и смесь промывают концентрированным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат и концентрируют под сниженным давлением.
Выход: 1.0 г (81% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 247 [М+Н]+.
45.2. (Е)-N'-(5-Циано-2-йодпиримидин-4-ил)-N,N-диметилметанимидамид.
Аналогично примеру 164.1, полученному исходя из 4-амино-2-йодпиримидин-5-карбонитрила 45.1. Смесь перемешивают в течение 2 ч. Добавляют этилацетат, и смесь промывают полуконцентрированным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат и концентрируют под сниженным давлением.
Выход: 490 мг (80% от теории).
46.3. 2-Йод-5-(трифторметил)пиримидин-4-амин
46.1. 2-Хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-амин.
2,4-Дихлор-5-(трифторметил)пиримидин (от Tosch) (40.0 г, 184 ммоль) растворяют в 300 мл тетрагидрофурана, и смесь охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям аммиак (32% в воде; 30.0 мл, 496 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляют этилацетат, и реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу концентрируют под сниженным давлением и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (с применением градиента растворителя из циклогексан/этилацетат от 100/0 до 50/50).
Выход: 17.6 г (48% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 198 [М+Н]+.
- 31 037277
ВЭЖХ (метод 4): время удерживания = 0.69 мин.
46.2 4-Хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-амин.
Получен в виде побочного продукта с применением 2,4-дихлор-5-(трифторметил)пиримидина и аммиака.
Выход: 18.6 г (48% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 198 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 4): время удерживания = 0.81 мин.
46.3. 2-Йод-5-(трифторметил)пиримидин-4-амин.
2-Хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-амин 46.1 (3.00 г, 15.2 ммоль) и йодид натрия (6.83 г, 45.6 ммоль) суспендируют в 30 мл диоксана. Добавляют йодистоводородную кислоту (57% водный раствор; 1.76 мл, 15.2 ммоль), и смесь перемешивают при 50°С в течение 30 мин. Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а осадок собирают фильтрацией. Твердое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле (с применением градиента растворителя из циклогексан/этилацетат от 100/0 до 80/20).
Выход: 1.90 г (43% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 290 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.75 мин.
50.1. 4-Хлор-2-йод-5-(трифторметил)пиримидин.
4-Хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-амин 46.2 (5.00 г, 25.31 ммоль) растворяют в 5 мл ацетонитрила. Добавляют дийодметан (20.0 мл, 248.3 ммоль) и трет-бутилнитрит (6.02 мл, 50.62 ммоль) и смесь перемешивают при 70°С в течение 2 ч. Смесь концентрируют под сниженным давлением, остаток растворяют в этилацетате и промывают 10%-ным водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывают рассолом, сушат, концентрируют под сниженным давлением и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (с применением градиента растворителя из циклогексан/этилацетата от 100/0 до 80/20).
Выход: 3.74 г (48% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 308 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 4): время удерживания = 0.98 мин.
47.1. 3-Хлор-6-йодпиридин-2-карбонитрил
Аналогично промежуточному соединению 20.1, полученному исходя из 6-бром-3-хлор-2цианопиридина (от Matrix), йодида натрия и ацетилхлорида в ацетонитриле. Перемешивают в течение 18 ч при 50°С и охлаждают, экстрагируют с этилацетатом и промывают полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы экстрагируют 20%-ным водным раствором тиосульфата натрия и полунасыщенным водным раствором хлорида натрия. Органические фазы сушат и концентрируют под сниженным давлением. Остаток очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: трифторукусная кислота)
Выход: 45% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 265 [M+H]+.
ВЭЖХ (метод 2): время удерживания = 0.98 мин.
48.3. 6-Йод-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
48.2. 6-Хлор-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил был получен, как описано в US2008/275057 с. 81.
48.3. 6-Йод-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил.
Аналогично промежуточному соединению 20.1, полученному исходя из 6-хлор-3(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила 48.2, ацетилхлорида и йодида натрия. Смесь перемешивают при 50°С в течение 3 дней. Добавляют диэтиловый эфир, и смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органические фазы сушат и концентрируют под сниженным давлением.
Выход: 59% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 299 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.97 мин.
51.1. 2-Йодпиримидин-4-карбонитрил
- 32 037277
Аналогично примеру 46.3, полученному исходя из 2-хлорпиримидин-4-карбонитрила (от Activate), йодида натрия и йодистоводородной кислоты (57% водный раствор). Смесь растворяют в диоксане (15 мл) и перемешивают в течение 1,5 ч при 100°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют с этилацетатом и промывают полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы промывают 20%-ным водным раствором тиосульфата натрия и полунасыщенным водным раствором хлорида натрия. Органические фазы сушат и концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (с применением градиента растворителя из циклогексан/этилацетат от 100/0 до 80/20).
Выход: 72% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 231 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.58 мин.
Пример 1. 6-(5-Метоксипиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламин
1.1 Хлорид (5-метоксипиридин-2-ил)магния.
Коммерчески доступный (от Activate) 2-йод-5-метоксипиридин (0.50 г, 2.13 ммоль) растворяют в 3.0 мл тетрагидрофурана, и смесь охлаждают до -40°С. Добавляют комплекс хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор, 1.64 мл, 2.13 ммоль) при -40°С и смесь перемешивают в течение 30 мин. Сырую смесь выдерживают при -40°С и применяют непосредственно для следующей стадии.
Конечная стадия (пример 1).
К хлориду (5-метоксипиридин-2-ил)магния 1.1 (350 мг, 2.08 ммоль) при -40°С добавляют комплекс цианида меди(I) и ди(лития хлорид) (1 моль/л в тетрагидрофуране, 0.18 мл, 0.18 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин при -40°С. Медленно добавляют 6-хлорметил-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламин С (110 мг, 0.44 ммоль) в 1.0 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивают при -40°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь разбавляют с метанолом, концентрируют под сниженным давлением и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 38 мг (32% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 272 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.80 мин.
Пример 2. 2-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-5-трифторметилизоникотинонитрил
2.2. Хлорид 4-Циано-5-(трифторметил)-2-пиридил]магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 2-йод-5-(трифторметил)пиридин-4-карбонитрила 2.1 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -62°С.
Конечная стадия (пример 2).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина С с хлоридом [4-циано-5-(трифторметил)-2-пиридил]магния 2.2 при 65°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь гасят метанолом. Реакционную смесь концентрируют под сниженным давлением, и остаток распределяют между дихлорметаном и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 4% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 335 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.87 мин.
Пример 3. 6-(6-Хлорпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламин
3.1. Хлорид (6-хлор-2-пиридил)магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 2-хлор-6-йодпиридина (от Anichem) и комплекса
- 33 037277 хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор в тетрагидрофуране) при -45°С.
Конечная стадия (пример 3).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина С с хлоридом (6-хлор-2-пиридил)магния 3.1 при -45°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь разбавляют с метанолом, концентрируют под сниженным давлением и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 33% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 276 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.86 мин.
Пример 4. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиαзоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)никотинонитрил
4.1 4.2 Пр. 4
4.2. (5-Циано-2-пиридил)магнияхлорид.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 6-йодникотинонитрила 4.1 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -60°С.
Конечная стадия (пример 4).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина С с хлоридом (5-циано-2-пиридил)магния 4.2 при -65°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь распределяют между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушат, концентрируют и очищают при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 0 ^ 65%). Продукт перекристаллизовы вают из этилацетата.
Выход: 20% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 267 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.73 мин.
Пример 5. 6-(5-Бромпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиαзоло[3,4-b]пиридин-7-иламин
5.1. Хлорид (5-бром-2-пиридил)магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 5-бром-2-йодпиридина (от ABCR) и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -60°С.
Конечная стадия (пример 5).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина С с хлоридом (5-бром-2-пиридил)магния 5.1 при -65°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь распределяют между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 54% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 320, 322 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.84 мин.
Пример 6. 5-Метил-6-(5-трифторметилпиридин-2-илметил)-[1,2,5]оксадиαзоло[3,4-b]пиридин-7иламин
6.2. Хлорид [5-(Трифторметил)-2-пиридил]магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 2-йод-5-трифторметилпиридина 6.1 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -60°С.
Конечная стадия (пример 6).
Полученный аналогично примеру 1, исходя из 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло-[3,4b]пиридин-7-иламина С и хлорида [5-(трифторметил)-2-пиридил]магния 6.2. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь распределяют между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модифика
- 34 037277 тор: гидроксид аммония).
Выход: 49% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 310 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.88 мин.
Пример 7. 6-(6-Бромпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламин
7.1 Хлорид (6-Бром-2-пиридил)магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 2,6-дибромпиридина (от Aldrich) и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -60°С.
Конечная стадия (пример 7).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина С с хлоридом (6-бром-2-пиридил)магния 7.1 при -25°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь распределяют между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: трифторукусная кислота).
Выход: 49% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 320, 322 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 0.87 мин.
Пример 8. 6-(5 -Хлорпиридин-2-илметил) - 5 -метил- [1,2,5 ]оксадиазоло [3,4-b] пиридин-7 -иламин
8.1. Хлорид (5-хлор-2-пиридил)магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 5-хлор-2-йодпиридина (от Activate) и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -60°С.
Конечная стадия (пример 8).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил[1,2,5]оксадиαзоло[3,4-b]пиридин-7-иламина С с хлоридом (5-хлор-2-пиридил)магния 8.1 при -25°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь распределяют между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 59% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 276 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.62 мин.
Пример 9. 6-(5 -Дифторметилпиридин-2-илметил) - 5 -метил- [1,2,5 ]оксадиазоло [3,4-b] пиридин-7 иламин мм
9.1 г 9.2 г Пр. 9 г
9.2. Хлорид [5-(дифторметил)-2-пиридил]магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 5-дифторметил-2-йодпиридина 9.1 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -60°С.
Конечная стадия (пример 9).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина С с хлоридом [5-(дифторметил)-2-пиридил]магния 9.2 при -25°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь распределяют между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают с помощью ОФВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 40% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 292 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.78 мин.
- 35 037277
Пример 10. Метиловый эфир [6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6илметил)пиридин-3 -ил] -уксусной кислоты
I
Ю-2 Ю.З Пр. 10
10.3. Хлорид [5-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-пиридил]магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из метилового эфира (6-йодпиридин-3-ил)уксусной кислоты 10.2 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -60°С.
Конечная стадия (пример 10).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламина С с хлоридом [5-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-пиридил]магния 10.3. при -25°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь распределяют между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 28% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 314 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.76 мин.
Пример 11. 6-[5-(1,1 -Дифторэтил)пиридин-2-илметил]-5-метил- [ 1,2,5]оксадиазоло [3,4Ф]пиридин-7 иламин
11.2. Хлорид [5-(1,1-дифторэтил)-2-пиридил]магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 5-(1,1-дифторэтил)-2-йодпиридина 11.1 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -60°С.
Конечная стадия (пример 11).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламина С с хлоридом [5-(1,1-дифторэтил)-2-пиридил]магния 11.2 при -25°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь распределяют между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 44% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 306 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.85 мин.
Пример 12. 6-(5-Фторпиридин-2-илметил)-5 -метил- [ 1,2,5]оксадиазоло [3,4Ф]пиридин-7 -иламин
12.2. Хлорид (5-Фтор-2-пиридил)магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 5-фтор-2-йодпиридина 12.1 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -60°С.
Конечная стадия (пример 12).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламина С с хлоридом (5-фтор-2-пиридил)магния 12.2 при -65°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь разбавляют с метанолом, концентрируют под сниженным давлением и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 19% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 260 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.76 мин.
Пример 13. 6-(6-Фторпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламин
13.2. Хлорид (6-фтор-2-пиридил)магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 2-фтор-6-йодпиридина 13.1 и комплекса хлорида
- 36 037277 изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -60°С.
Конечная стадия (пример 13).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламина С с хлоридом (6-фтор-2-пиридил)магния 13.2. при -65°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь разбавляют с метанолом, концентрируют под сниженным давлением и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 8% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 260 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.78 мин.
Пример 14. 6-(5-Дифторметоксипиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7 иламин
14.3. Хлорид [5-(дифторметокси)-2-пиридил]магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 5-дифторметокси-2-йодпиридина 14.2 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -45°С.
Конечная стадия (пример 14).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламина С с хлоридом [5-(дифторметокси)-2-пиридил]магния 14.3 при -65°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь распределяют между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают с помощью ОФВЭЖХ (модификатор: трифторукусная кислота).
Выход: 7% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 308 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 2): время удерживания = 0.76 мин.
Пример 15.
Ь]пиридин-7-иламин
6-(6-Бром-5 -дифторметоксипиридин-2-илметил)-5 -метил-[1,2,5]оксадиазоло [3,4-
15.3 Хлорид [6-бром-5-(дифторметокси)-2-пиридил]магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 2-бром-3-дифторметокси-6-йодпиридина 15.2 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -65°С.
Конечная стадия (пример 15).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламина С с хлоридом [6-бром-5-(дифторметокси)-2-пиридил]магния 15.3 при 65°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь распределяют между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 74% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 386, 388 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.91 мин.
Пример 16. 5-Метил-6-(6-метилсульфанилпиридин-2-илметил)-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7 иламин
16.2. Хлорид (6-метилсульфанил-2-пиридил)магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 2-йод-6-метилсульфанилпиридина 16.1 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -60°С.
Конечная стадия (пример 16).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламина С с хлоридом (6-метилсульфанил-2-пиридил)магния 16.2 при -65°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь разбавляют с метанолом, концентрируют под сниженным давлением и очищают при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 100/0 ^ 20/80).
- 37 037277
Выход: 29% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 288 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 0.90 мин.
Пример 17. 5-Метил-6-(5-трифторметоксипиридин-2-илметил)-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7иламин
17.1. Хлорид [5-(трифторметокси)-2-пиридил]магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 5-Дифторметокси-2-йодпиридина (от GainB iotech) и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -55°С.
Конечная стадия (пример 17).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло [3,4-b]пиридин-7-иламина С с хлоридом [5-(трифторметокси)-2-пиридил]магния 17.1 при -65°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, реакционную смесь разбавляют с метанолом. Реакционную смесь концентрируют под сниженным давлением, и остаток распределяют между дихлорметаном и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 26% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 326 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.89 мин.
Пример 18. 6-(2,3-Дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридин-6-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло [3,4-Ь]пиридин-7-иламин
18.1. Хлорид(2,3 -дигидро -[1,4] диоксино [2,3 -b] пиридин-6-ил)магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 6-йод-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридина (от Adesis) и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -50°С.
Конечная стадия (пример 18).
Полученный аналогично примеру 1, исходя из 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-7-иламина С и хлорид(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-ил)магния 18.1. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, реакционную смесь концентрируют под сниженным давлением и остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат 38/62 ^ 0/100). Остаток растворяют в метаноле, концентрируют под сниженным давлением и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 30% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 300 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 10): время удерживания = 0.63 мин.
Пример 19. 6-(5-Бром 32.2-хлорпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7иламин
19.3. Хлорид (5-бром-6-хлор-2-пиридил)магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 3-бром-2-хлор-6-йодпиридина 19.2 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -65°С.
Конечная стадия (пример 19).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина С с (5-бром-6-хлор-2-пиридил)магния хлорид 19.3 при -55°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь распределяют между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 10% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 354, 356 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 4): время удерживания = 0.90 мин.
- 38 037277
Пример 20. 6-(4-Хлор-5-трифторметилпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламин
20.2. Хлорид [4-хлор -5- (трифторметил) -2-пиридил] магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 4-хлор-2-йод-5-трифторметилпиридина 20.1 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -55°С.
Конечная стадия (пример 20).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламина С с хлоридом [4-хлор-5-(трифторметил)-2-пиридил]магния 20.2 при -55°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь разбавляют с метанолом, концентрируют под сниженным давлением и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 24% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 344 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.95 мин.
Пример 21. 6-(5,6-Дибромпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламин
21.3. Хлорид (5,6-дибром-2-пиридил)магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 2,3-дибром-6-йодпиридина 21.2 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -65°С.
Конечная стадия (пример 21).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламина С с хлоридом (5,6-дибром-2-пиридил)магния 21.3 при -65°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь распределяют между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 100/0 ^ 50/50).
Выход: 8% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 397, 399, 401 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 4): время удерживания = 0.91 мин.
Пример 22. 6-(5-Бром 32.2-фторпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7иламин
22.3. Хлорид (5-бром-6-фтор-2-пиридил)магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 3-бром-2-фтор-6-йодпиридина 22.2 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -65°С.
Конечная стадия (пример 22).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламина С с хлоридом (5-бром-6-фтор-2-пиридил)магния 22.3 при -70°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь распределяют между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 100/0 ^ 50/50).
Выход: 69% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 338, 340 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 4): время удерживания = 0.84 мин.
Пример 23. 6-(5-Бром 32.2-дифторметоксипиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4Ь]пиридин-7 -иламин
- 39 037277
23.4. Хлорид [5-бром-6-(дифторметокси)-2-пиридил]магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 3-бром-2-дифторметокси-6-йодпиридина 23.3 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -65°С.
Конечная стадия (пример 23).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина С с хлоридом [5-бром-6-(дифторметокси)-2-пиридил]магния 23.4 при -65°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь распределяют между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 76% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 386, 388 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.97 мин.
Пример 24. 6-(7 -Амино-5-метил- [ 1,2,5]оксадиазоло [3,4-b] пиридин-6-илметил)-2-хлорникотинонитрил
24.3 24.4 Пр. 24
24.4. Хлорид (6-хлор-5-циано-2-пиридил)магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 2-Хлор-6-йодникотинонитрила 24.3 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -65°С.
Конечная стадия (пример 24).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина С с хлоридом (6-хлор-5-циано-2-пиридил)магния 24.4 при -70°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь распределяют между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 100/0 ^ 50/50).
Выход: 84% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 301 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 4): время удерживания = 0.79 мин.
Пример 25. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиαзоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-3-фторпиридин-2карбонитрил
25.3 25.4 Пр. 25
25.4. Хлорид (6-циано-5-фтор-2-пиридил)магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 3-Фтор-6-йодпиридин-2-карбонитрила 25.3 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -65°С.
Конечная стадия (пример 25).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина С с хлоридом (6-циано-5-фтор-2-пиридил)магния 25.4 при -65°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь распределяют между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 100/0 ^ 50/50).
Выход: 75% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 285 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.83 мин.
Пример 26. 5-Метил-6-(4-трифторметилпиридин-2-илметил)-[1,2,5]оксадиαзоло[3,4-b]пиридин-7иламин
26.1 26.2
26.2. [4-(Трифторметил)-2-пиридил]магния хлорид.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 2-йод-4-трифторметилпиридина 26.1 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -55°С.
Конечная стадия (пример 26).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло
- 40 037277
[3,4-b]пиридин-7-иламина С с [4-(трифторметил)-2-пиридил]магния хлорид 26.2. при -65°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь распределяют между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают с помощью ОФВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 50% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 310 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.89 мин.
Пример 27. 2-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-5-бром-изоникотинонитрил
27.2. Хлорид (5-бром-4-циано-2-пиридил)магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 5-бром-2-йод-изоникотинонитрила 27.1 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -65°С.
Конечная стадия (пример 27).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина С с хлоридом (5-бром-4-циано-2-пиридил)магния 27.2 при -60°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь разбавляют с метанолом, концентрируют под сниженным давлением и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 4% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 344, 346 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.84 мин.
Пример 28. 2-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)изоникотинонитрил
28.2. Хлорид (4-циано-2-пиридил)магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 2-йодизоникотинонитрила 28.1 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -65°С.
Конечная стадия (пример 28).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина С с (4-циано-2-пиридил)магния хлорид 28.2 при -65°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь распределяют между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 46 мг (34% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 267 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.74 мин.
Пример 29. 2-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)изоникотинамид
29.3. Хлорид (4-карбамоил-2-пиридил)магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 2-йод-изоникотинамида 29.2 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -70°С.
Конечная стадия (пример 29).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина С с хлоридом (4-карбамоил-2-пиридил)магния 29.3 при - 65°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь распределяют между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 48% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 285 [М+Н]+.
- 41 037277
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.62 мин.
Пример 30. 6-(5-Хлорпиримидин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламин
30.1. Хлорид (5-хлорпиримидин-2-ил)магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 5-хлор-2-йод-пиримидина (от Activate) и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -65°С.
Конечная стадия (пример 30).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина С с хлоридом (5-хлорпиримидин-2-ил)магния 30.1 при -65°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь распределяют между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 32% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 277 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.79 мин.
Пример 31. 6-(5-Бромпиримидин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиαзоло[3,4-b]пиридин-7-иламин
31.1. Хлорид (5-бромпиримидин-2-ил)магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 5-бром-2-йод-пиримидина (от Aldrich) и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -45°С.
Конечная стадия (пример 31).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина С с хлоридом (5-бромпиримидин-2-ил)магния 31.1 при -65°С.
Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь распределяют между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: трифторукусная кислота).
Выход: 0.03 г (14% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 320, 322 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.82 мин.
Пример 32. 6-(5-Бром-4-трифторметилпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b] пиридин-7-иламин
32.3. Хлорид [5-бром-4-(трифторметил)-2-пиридил]магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 5-бром-2-йод-4-трифторметилпиридина 32.2 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -65°С.
Конечная стадия (пример 32).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина С с хлоридом [5-бром-4-(трифторметил)-2-пиридил]магния 32.3 при -65°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь распределяют между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 23% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 387, 389 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.98 мин.
Пример 33. 6-(7-Амино-5-метил-[ 1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-3 -трифторметоксипиридин-2-карбонитрил
- 42 037277
33.4. Хлорид [6-циано-5-(трифторметокси)-2-пиридил]магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 6-йод-3-трифторметоксипиридин-2-карбонитрила 33.3 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -70°С.
Конечная стадия (пример 33).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламина С с хлоридом [6-циано-5-(трифторметокси)-2-пиридил]магния 33.4. при -70°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь разбавляют с метанолом, концентрируют под сниженным давлением и очищают при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 0 ^ 40%).
Выход: 62% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 351 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.91 мин.
Пример 34. 5-Метил-6-(4-трифторметилпиримидин-2-илметил)-[1,2,5]оксадиαзоло[3,4-Ь]пиридин-7 иламин
34.2. Хлорид [4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 2-йод-4-трифторметил-пиримидина 34.1 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -55°С.
Конечная стадия (пример 34).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламина С с хлоридом [4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]магния 34.2 при -70°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь распределяют между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 0 ^ 50%).
Выход: 35% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 311 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.81 мин.
Пример 35. 5-Метил-6-[5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]метил-[1,2,5]оксадиαзоло[3,4-Ь]пиридин7-амин
35.2. 2-(Хлормагний)-5 -(трифторметил)пиримидин.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 2-йод-5-(трифторметил)пиримидина 35.1 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -65°С.
Конечная стадия (пример 35).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламина С с 2-(хлормагний)-5-(трифторметил)пиримидином 35.2 при -70°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь распределяют между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (с применением градиента растворителя циклогексан/этилацетат от 100/0 до 50/50).
Выход: 9% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 311 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.83 мин.
Пример 36. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиαзоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметил)-4-(трифторметил)пиридин-2 -кар бонитрил
36.2. 6-(Хлормагний)-4-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 6-йод-4-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрила 36.1 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -70°С.
Конечная стадия (пример 36).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло
- 43 037277
[3,4-b]пиридин-7-иламина С с 6-(хлормагний)-4-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрилом 36.2 при 70°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь распределяют между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (с применением градиента растворителя циклогексан/этилацетат от 100/0 до 50/50).
Выход: 48% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 335 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.90 мин.
Пример 37. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-4-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил
37.4. 6-(Хлормагний)-3-(дифторметил)пиридин-2-карбонитрил Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 3-(дифторметил)-6-йодпиридин-2-карбонитрила 37.3 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -70°С.
Конечная стадия (пример 37).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина С и 6-(хлормагний)-3-(дифторметил)пиридин-2-карбонитрилом 37.4 при -65°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь распределяют между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (с применением градиента растворителя из циклогексан/этилацетат от 100/0 до 50/50).
Выход: 32% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 317 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.86 мин.
Пример 38. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-4-хлорпиридин-2карбонитрил
38.2 4-Хлор-6-(хлормагний)пиридин-2-карбонитрил.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 4-хлор-6-йодпиридин-2-карбонитрила 38.1 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -70°С.
Конечная стадия (пример 38).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина С с 4-хлор-6-(хлормагний)пиридин-2-карбонитрилом 38.2 при -70°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь разбавляют с метанолом, концентрируют под сниженным давлением и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (с применением градиента растворителя из циклогексан/этилацетат от 100/0 до 50/50).
Выход: 26% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 301 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.84 мин.
Пример 39. 6-[(5-Циклопропилпиридин-2-ил)метил]-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7амин
39.2. 2-(Хлормагний)-5-циклопропилпиридин.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 5-циклопропил-2-йодпиридина 39.1 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -70°С.
Конечная стадия (пример 39).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина С и 2-(хлормагний)-5-циклопропилпиридина 39.2 при -65°С.
Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь разбавляют с метанолом, концентрируют под сниженным давлением и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модифика
- 44 037277 тор: гидроксид аммония).
Выход: 18% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 282 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.89 мин.
Пример 40. 6-[(5-Циклопропилпиридин-2-ил)метил]-5-метил-[1,2,5]оксадиaзоло[3,4-b]пиридин-7амин
40.3. 2-(Хлормагний)-5-циклопропилпиридин-4-карбонитрил.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 5-циклопропил-2-йодпиридин-4-карбонитрила 40.2 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -70°С.
Конечная стадия (пример 40).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина С с 2-(хлормагний)-5-циклопропилпиридин-4-карбонитрилом 40.3 при -65°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь разбавляют с метанолом, концентрируют под сниженным давлением и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония). Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (с применением градиента растворителя из дихлорметан/метанола от 99/1 до 86/14).
Выход: 5% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 307 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 2): время удерживания = 0.76 мин.
Пример 41. 6-[(5-Циклопропоксипиридин-2-ил)метил]-5-метил-[1,2,5]оксадиαзоло[3,4-b]пиридин-7амин
41.3. 2-(Хлормагний)-5-циклопропоксипиридин.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 5-циклопропокси-2-йодпиридина 41.2 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -70°С.
Конечная стадия (пример 41).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина С с 2-(хлормагний)-5-циклопропоксипиридином 41.3 при -65°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь распределяют между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (с применением градиента растворителя из петролейный эфир/этилацетат 88/12 0/100).
Выход: 3% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 298 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.88 мин.
Пример 42. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиαзоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-3-циклопропилпиридин-2-карбонитрил
42.3 6-(Хлормагний)-3-циклопропилпиридин-2-карбонитрил.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 3-циклопропил-6-йодпиридин-2-карбонитрила 42.2 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -70°С.
Конечная стадия (пример 42).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина С и 6-(хлормагний)-3-циклопропилпиридин-2-карбонитрила 42.3 при -75°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь распределяют между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (с применением градиента растворителя дихлорметан/метанол из 88/12-0/100).
Выход: 38% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 307 [М+Н]+.
- 45 037277
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.90 мин.
Пример 43. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-2-циклопропилпиридин-3 -карбонитрил
43.3 43.4 Пр. 43
43.4. 6-(Хлормагний)-2-циклопропилпиридин-3 -карбонитрил.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 2-циклопропил-6-йодпиридин-3-карбонитрила 43.3 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -70°С.
Конечная стадия (пример 43).
Полученный аналогично примеру 1 путем реакции гидробромида 6-(бромметил)-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-амина D с 6-(хлормагний)-2-циклопропилпиридин-3-карбонитрилом 43.4 при -65°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь распределяют между этилацетатом и полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: трифторукусная кислота).
Выход: 9% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 307 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 2): время удерживания = 0.81 мин.
Пример 44. 5-Метил-6-(5 -метилсульфанилпиридин-2-илметил)-[ 1,2,5]оксадиазоло [3,4Ф]пиридин-7 иламин
44.1 44.2 Пр. 44
44.2. Хлорид (5-метилсульфанил-2-пиридил)магния.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из 2-йод-5-метилсульфанилпиридина 44.1 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -60°С.
Конечная стадия (пример 44).
Полученный аналогично примеру 1 путем взаимодействия 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина С и хлорида (5-метилсульфанил-2-пиридил)магния 44.2 при -65°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь разбавляют с метанолом, концентрируют под сниженным давлением и очищают при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 0 ^ 80%).
Выход: 11% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 288 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 0.80 мин.
Пример 45. 4-Амино-2-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)пиримидин5-карбонитрил
45.3 (Е)-N'-[2-(Хлормагний)-5-цианопиримидин-4-ил]-N,N-диметилметанимидамид.
Аналогично примеру 1.1, полученному исходя из (Е)-N'-(5-циано-2-йодпиримидин-4-ил)-N,Nдиметилметанимидамида 45.2 и комплекса хлорид изопропилмагния и хлорид лития (1.3 М раствор) при -70°С.
45.4. (Е)-N'-[2-({7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-ил}метил)-5-цианопиримидин-4 -ил] -N,N -диметилметанимид амид.
Полученный аналогично примеру 1 путем реакции 6-хлорметил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло-[3,4b]пиридин-7-иламина С с (Е)-N'-[2-(хлормагний)-5-цианопиримидин-4-ил]-N,N-диметилметанимидамидом 45.3 при -65°С. Когда наблюдают полное превращение при помощи ВЭЖХ-МС, то реакционную смесь разбавляют с метанолом, концентрируют под сниженным давлением и очищают с помощью ОФВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 13% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 338 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.81 мин.
Конечная стадия (пример 45).
(Е)-N'-[2-({7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-ил}метил)-5-цианопиримидин-4ил]-N,N-диметилметанимидамид 45.4 (20.0 мг, 0.06 ммоль) и 0.2 мл HCl (32 % водный раствор) растворяют в 2.0 мл метанола и смесь перемешивают в течение 10 мин. Смесь очищают при помощи ОФ- 46 037277
ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 5.9 мг (35% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 283 [M+H]+.
nh2 о ci nh2 Mg\/% о I I ° + H Ч-ri --------* о ] T Π +ri
A AA YA
Y= N, CH
Пример 46. 2-(7-Амино-5-метил- [ 1,2,5]оксадиазоло [3,4-b] пиридин-6-илметил)-5-(трифторметил)пиримидин-4-амин
NH
46.3 46.4 Пр. 46
Раствор #1.
2-Йод-5-(трифторметил)пиримидин-4-амин 46.3 (2.00 г, 6.93 ммоль) растворяют в 30 мл тетрагидрофурана и смесь охлаждают до -60°С. Добавляют по каплям комплекс хлорид изопропилмагния и лития (1.3 М раствор, 11.15 мл, 14.49 ммоль) и смесь перемешивают в течение 20 мин.
Раствор #2.
7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил-ацетат Е (1.40 г, 6.30 ммоль) растворяют в 20 мл тетрагидрофурана и охлаждают до -70°С. Добавляют комплекс цианид меди и хлорид лития (1 М раствор, 6.62 мл, 6.62 ммоль).
Под атмосферой аргона раствор #1, содержащий 46.4, медленно добавляют через канюлю к раствору #2, удерживая внутреннюю температуру ниже -60°С. Медленно добавляют бис-(триметилсилил)амид лития (1 М раствор в тетрагидрофуране, 6.30 мл, 6.30 ммоль) при -60°С и смесь нагревают до -30°С. Смесь подкисляют посредством 4 М хлористоводородной кислоты, выливают в насыщенный водный хлорид аммония/аммиак (9/1 об./об. раствор) и экстрагируют с этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат и концентрируют под сниженным давлением. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (с применением градиента растворителя циклогексан/этилацетат от 100/0 до 40/60).
Выход: 736 мг (36% от теории) Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 326 [М+Н]+ ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.80 мин.
Пример 47. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-3-хлорпиридин-2карбонитрил
47.1 47.2 Пр. 47
47.2. 3-Хлор-6-(хлормагний)пиридин-2-карбонитрил.
Аналогично примеру 46, полученному исходя из 3-хлор-6-йодпиридин-2-карбонитрила 47.1 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -70°С.
Конечная стадия (пример 47).
Аналогично примеру 46, полученному исходя из 3-хлор-6-(хлормагний)пиридин-2-карбонитрила 47.2 и 7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметилацетата Е. Смесь очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (с применением градиента растворителя циклогексан/этилацетат от 100/0 до 20/80).
Выход: 49% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 301 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.85 мин.
Пример 48. 6-(7-Амино-5-метил-[ 1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-3-трифторметилпиридин-2-карбонитрил
48.3 48.4 Пр. 48
48.4. 6-(Хлормагний)-3-(трифторметил)пиридин-2-карбонитрил Аналогично примеру 46, полученному исходя из 6-Йод-(3-трифторметил)пиридин-2-карбонитрила 48.3 и комплекса хлорида изопропилмагния и хлорида лития (1.3 М раствор) при -70°С.
Конечная стадия (пример 48).
Аналогично примеру 46, полученному исходя из 6-(хлормагний)-3-(трифторметил)пиридин-2карбонитрила 48.4 и 7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло-[3,4-b]пиридин-6-илметилацетата Е. Смесь очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (с применением градиента растворителя циклогексан/этилацетат от 100/0 до 20/80).
Выход: 73% от теории.
- 47 037277
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 335 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.91 мин.
Пример 49. 1-[6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-3-трифторметилпиридин-2-ил] -2-метилпропан-1 -он
Аналогично примеру 48, полученному за исключением примера 48, если применяют 1.5 экв. реагента Гриньяра и бис-(триметилсилил)амид лития не добавляют к реакционной смеси. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 20% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 380 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.93 мин.
Пример 50. Ь]пиридин-7-амин
6-[4-Хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]метил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-
Аналогично примеру 46, полученному исходя из 4-хлор-2-йод-5-(трифторметил)пиримидина 50.1 и 7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметилацетата Е. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 6% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 345 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.94 мин.
Пример 51. 2-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)пиримидин-4карбонитрил
Аналогично примеру 46, полученному исходя из 2-йодпиримидин-4-карбонитрила 51.1 и 7-амино5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметилацетата Е. Смесь очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле (с применением градиента растворителя циклогексан/этилацетат от 100/0 до 20/80).
Выход: 10% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 268 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.73 мин.
Пример 52. 5-Метил-6-(6-трифторметилпиридин-2-илметил)-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7иламин
52.1. 4-(6-Трифторметилпиридин-2-ил)-бутан-2-он.
Смесь коммерчески доступного (Frontier) 2-(хлорметил)-6-(трифторметил)пиридина (1.00 г, 5.11 ммоль), ацетилацетона (0.53 мл, 5.11 ммоль) и карбоната калия (710 мг, 5.11 ммоль) в 25 мл метанола перемешивают при 80°С в течение 18 ч. Добавляют воду и продукт экстрагируют с дихлорметаном. Органический слой сушат и концентрируют под сниженным давлением. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат 100/0 ^ 85/15).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 192 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 0.94 мин.
Конечная стадия (пример 52).
Под атмосферой азота коммерчески доступный 4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-карбонитрил (ABCR)
- 48 037277 (45.0 мг, 0.41 ммоль) и 4-(6-трифторметилпиридин-2-ил)-бутан-2-он 52.1 (88.79 мг, 0.41 ммоль) растворяют в 2.0 мл толуола. Добавляют хлорид олова(IV) (0.10 мл, 0.82 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь перемешивают при 110°С в течение 18 ч. Твердое вещество фильтруют и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: трифторукусная кислота).
Выход: 6 мг (5% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 310 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 2): время удерживания = 0.82 мин.
Пример 53. 5-Метил-6-(6-метилпиридин-2-илметил)-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламин
53.1 Пр. 53
53.1 4-(6-Метилпиридин-2-ил)-бутан-2-он.
Аналогично промежуточному соединению 52.1, полученному исходя из коммерчески доступного (BroadPharma) 2-(хлорметил)-6-(метил)пиридина и ацетилацетона. Смесь очищают при помощи ОФВЭЖХ (модификатор: NH4OH).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 164 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.73 мин.
Конечная стадия (пример 53).
Аналогично примеру 52, полученному исходя из коммерчески доступный 4-амино-1,2,5оксадиазол-3-карбонитрил (ABCR) и 4-(6-метилпиридин-2-ил)-бутан-2-он 53.1. Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Осадок собирают фильтрацией и суспендируют в 1 М растворе гидроксида натрия. Суспензию экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат и концентрируют под сниженным давлением. Остаток очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: NH4OH).
Выход: 4% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 256 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.82 мин.
Пример 54. Метиламид 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)пиридин2-карбоновой кислоты
54.1. Метиловый эфир 6-(3-оксо-бутил)пиридин-2-карбоновой кислоты Аналогично промежуточному соединению 52.1, полученному исходя из коммерчески доступного (Activate) метилового эфира 6бромметил-пиридин-2-карбоновой кислоты и ацетилацетона.
Выход: 32% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 208 [М]+.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 0.74 мин.
54.2. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)пиридин-2-карбоновая кислота.
Коммерчески доступный 4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-карбонитрил (ABCR) (303 мг, 2.76 ммоль) и метиловый эфир 6-(3-оксо-бутил)пиридин-2-карбоновой кислоты 54.1 (571 мг, 2.76 ммоль) растворяют в 20 мл толуола. Добавляют хлорид олова(IV) (0.65 мл, 5.51 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем в течение 19 часов при кипячении с обратным холодильником. Смесь концентрируют под сниженным давлением и остаток ресуспендируют в метаноле. Добавляют водный раствор гидроксида натрия и соли олова фильтруют. Фильтрат очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: трифторукусная кислота).
Выход: 170 мг (22% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 286 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 0.61 мин.
Конечная стадия (пример 54).
6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)пиридин-2-карбоновая кислота 54.2 (50.0 мг, 0.18 ммоль), О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафтор-фосфат (73.3 мг, 0.19 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (70 мкл, 0.39 ммоль) в 0.5 мл N,N-диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляют метиламин (2 М раствор в тетрагидрофуране; 0.18 мл, 0.35 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляют с метанолом, подкисляют посредством трифторукусной кислоты и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: трифторукусная кислота). Продукт получают после очередной очистки посредством ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 21 мг (40% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 299 [М+Н]+.
- 49 037277
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.73 мин.
Пример 55. Диметиламид 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)пиридин-2-карбоновой кислоты nh2 о
°. Д J IJ 1 НИ
Полученный, исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)пиридин2-карбоновой кислоты 54.2 и диметиламина (2 М раствор в тетрагидрофуране).
Выход: 5.5 мг (10% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 313 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.72 мин.
Конечная стадия (пример 56). Амид 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6илметил)пиридин-2-карбоновой кислоты nh2 о °J J IJ
6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)пиридин-2-карбоноую кислоту 54.2 (320 мг, 1.1 ммоль) ресуспендируют в 5 мл НП-диметилформамида и П,№-карбонилдиимидазола (190 мг, 1.2 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь охлаждают до 0°С прежде чем добавляют аммиак (32% водный раствор, 1.9 мл). Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 130 мг (41% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 285 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 0.63 мин.
Пример 57. 6-(6-Фуран-2-ил-пиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7иламин
6-(6-Хлорпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламин (пример 3) (50.0 мг, 0.18 ммоль), 2-фуранбороновую кислоту (30.4 мг, 0.27 ммоль), карбонат калия (2 М водный раствор, 200 мкл, 0.40 ммоль) и 1,1'-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия дихлорид (35.5 мг, 54.4 мкмоль) растворяют в 2.0 мл диоксана. Смесь перемешивают при 100°С в течение 1 ч. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 8 мг (14% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 308 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.92 мин.
Пример 58. 5-Метил-6-[(пиридин-2-ил)метил]-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-амин
Полученный в виде побочного продукта при синтезе примера 57. Смесь очищают при помощи ОФВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония). Выход: 16 мг (37% от теории) Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 242 [М+Н]+ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.72 мин.
Пример 59. 5-Метил-6-[6-(3-метил-3Н-имидазол-4-ил)пиридин-2-илметил]-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b] пиридин-7 -иламин
Полученный, исходя из 6-(6-хлорпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7иламина (пример 3) и пинаколового эфира (1-метил-1Н-имидазол-5-ил)бороновой кислоты. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 15 мг (25% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 322 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.76 мин.
- 50 037277
Пример 60. 6-[6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)пиридин-2-илметил]-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4Ь]пиридин-7 -иламин ;N
О
Полученный, исходя из 6-(6-хлорпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7иламина (пример 3) и 3,5-диметил-4-изоксазолбороновой кислоты. Смесь фильтруют через силикагель и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: трифторукусная кислота).
Выход: 28 мг (47% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 337 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.87 мин.
Пример 61. 5-Метил-6-[6-(1-метил-3-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-илметил][ 1,2,5]оксадиазоло [3,4Ф]пиридин-7-иламин
Полученный, исходя из 6-(6-хлорпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7иламина (пример 3) и 1-метил-3-трифторметилпиразол-4-бороновой кислоты. Смесь фильтруют и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 14 мг (39% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 390 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 0.91 мин.
Пример 62. 5-Метил-6-[6-(3-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-илметил]-[1,2,5]оксадиазоло [3,4Ф]пиридин-7 -иламин
Полученный, исходя из 6-(6-Хлорпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7иламина (пример 3) и пинаколового эфира 3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-бороновой кислоты. Смесь гасят метанолом, фильтруют и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 61 мг (90% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 376 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 0.86 мин.
R3 R3
Пр. 3
Примеры 63-64
Пример 63. 2-[6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметил)пиридин-2-ил]-2метил-пропионитрил
6-(6-Хлорпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламин (пример 3) (50.00 мг, 0.181 ммоль), изобутиронитрил (0.100 мг, 1.447 ммоль) и натрия бис-(триметилсилил)амид 1 М раствор в ТГФ (0.500 мл, 0.50 ммоль) растворяют в 1.0 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при 100°С в течение 15 мин в микроволновой печи. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 21 мг (37% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 309 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.88 мин.
Пример 64. 1-[6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметил)пиридин-2-ил]циклопентанкарбонитрил
Аналогично примеру 63, полученному исходя из 6-(6-хлорпиридин-2-илметил)-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламина (пример 3) и циклопентанкарбонитрил.
Выход: 34% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 335 [M+H]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.93 мин.
- 51 037277
65.1. 6-[5-Бром-6-(2,4-диметоксибензиламино)пиридин-2-илметил]-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4Ь]пиридин-7-иламин.
Полученный, исходя из 6-(5-бром-6-фторпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4Ь]пиридин-7-иламина (пример 22) и 2,4-диметоксибензиламина с применением диизопропилэтиламина вместо фторида калия. Перемешивают в течение 18 ч при 120°С и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: трифторукусная кислота).
Выход: 0.15 г (58% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 484, 486 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 4): время удерживания = 1.07 мин.
65.2 6-(6-Амино-5-бромпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламин.
К 6-[5-бром-6-(2,4-диметоксибензиламино)пиридин-2-илметил]-5-метил-[1,2,5]-оксадиазоло-[3,4Ь]пиридин-7-иламину 65.1 (0.271 г, 0.558 ммоль) в 10 мл дихлорметана, добавляют 2.0 мл трифторукусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 18 ч, распределяют между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют с дихлорметаном. Объединенную органическую фазу сушат и концентрируют под сниженным давлением.
Выход: 0.20 г (107% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 334, 336 [M+H]+.
ВЭЖХ (метод 4): время удерживания = 0.83 мин.
Конечная стадия (пример 65). 6-[6-Амино-5-(5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-3-ил)пиридин2-илметил]-5 -метил-[ 1,2,5] оксадиазоло [3,4-b] пиридин-7 -иламин
Полученный, исходя из 6-(6-амино-5-бромпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4Ь]пиридин-7-иламина 65.2 и 3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидро-4Н пирроло[1,2-Ь]пиразола. Смесь фильтруют через силикагель и промывают с этилацетатом. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 15 мг (34% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 363 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.81 мин.
Пример 66. 6-[6-Амино-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)пиридин-2-илметил]-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло [3,4-b] пиридин-7-иламин
Полученный, исходя из 6-(6-амино-5-бромпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4Ь]пиридин-7-иламина 65.2 и пинаколового эфира 3,5-диметилизоксазол-4-бороновой кислоты и дополнительного метанола. Смесь фильтруют через силикагель и промывают с этилацетатом. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: трифторукусная кислота).
Выход: 18 мг (43% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 352 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.91 мин.
Пример 67. 6-(6-Амино-5-тиазол-5-ил-пиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4Ь]пиридин-7-иламин
Полученный, исходя из 6-(6-амино-5-бромпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4Ь]пиридин-7-иламина 65.2 и 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-тиазола. Смесь фильтруют через силикагель и промывают с этилацетатом. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: трифторукусная кислота).
Выход: 12 мг (29% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 340 [М+Н]+.
- 52 037277
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.63 мин.
Пример 68. 6-[6-Амино-5-(2,4-диметил-2Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-илметил]-5-метил-[1,2,5]оксадиαзоло[3,4-b]пиридин-7-иламин
Полученный, исходя из 6-(6-амино-5-бромпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-7-иламина 65.2 и 1,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола, и дополнительного метанола. Смесь фильтруют через силикагель и промывают с этилацетатом. Органическую фазу сушат, концентрируют под сниженным давлением и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: трифторукусная кислота). Остаток разбавляют в ацетонитриле, подщелачивают триэтиламином и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 8 мг (24% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 351 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.82 мин.
Пример 69. 6-(6-Амино-5-пиразин-2-ил-пиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-7-иламин
Полученный, исходя из 6-(6-амино-5-бромпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-7-иламина 65.2 и пинаколового эфира пиразин-2-бороновой кислоты и дополнительного метанола. Смесь разбавляют с метанолом, фильтруют через силикагель, и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор гидроксид аммония).
Выход: 9 мг (22% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 335 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.79 мин.
Пример 70. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиαзоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-3-дифторметоксипиридин-2-карбонитрил
6-(6-Бром-5-дифторметоксипиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламин (пример 15) (45.0 мг, 0.12 ммоль) растворяют в 1.0 мл К,К-диметилформамида. Добавляют бис(дифенилфосфино)ферроцен (6.48 мг, 0.01 ммоль) и цианид цинка (14.9 мг, 0.13 ммоль) и аргон барботируют через реакционную смесь в течение 10 мин. Добавляют (трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(О) (5.35 мг, 0.01 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 120°С в течение 10 мин. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 25 мг (64% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 333 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.86 мин.
Пример 71. карбонитрил
6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметил)-3-бромпиридин-2Полученный
аналогично примеру 70, исходя из 6-(5,6-дибромпиридин-2-илметил)-5-метил
[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина (пример 21) и цианида цинка. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 30% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 345, 347 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 4): время удерживания = 0.80 мин.
Пример 72. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиαзоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-2-фтор-никотинонитрил
Полученный аналогично примеру 70, исходя из 6-(5-бром-6-фторпиридин-2-илметил)-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина (пример 22) и цианида цинка. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 89% от теории.
- 53 037277
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 285 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 4): время удерживания = 0.74 мин.
Пример 7 3. 6-(7-Амино-5 -метил- [1,2,5] оксадиазоло [3,4-b] пиридин-6-илметил)-2 -дифторметоксиникотинонитрил
из
Полученный аналогично примеру 70, исходя
6-(5-бром-6-дифторметоксипиридин-2-илметил)-5 метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина (пример 23) и цианида цинка. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 7% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 333 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.89 мин.
Пример 74. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-4-трифторметилникотинонитрил
Полученный аналогично примеру 70, исходя из 6-(5-бром-4-трифторметилпиридин-2-илметил)-5метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина (пример 32) и цианида цинка. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 62% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 335 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.89 мин.
Пример 75. 2-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-5-(трифторметил)пи римидин-4-карбонитрил
Полученный аналогично примеру 70, исходя из 6-[4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил]метил5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-амина (пример 50) и цианида цинка. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 23% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 336 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.87 мин.
Пример 76. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)пиридин-3,4дикарбонитрил
Полученный аналогично примеру 70, исходя из 2-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4
b]пиридин-6-илметил)-5-бромпиридин-4-карбонитрила (пример 27) и цианида цинка. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 76% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 292 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.78 мин.
Пример 77. 2-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)пиримидин-5карбонитрил
- 54 037277
Полученный аналогично примеру 70, исходя из 6-[(5-бромпиримидин-2-ил)метил]-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-амина (пример 31) и цианида цинка. Реакционную смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 87% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 268 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.71 мин.
Пример 78. 2-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-4-(трифторметил)пиримидин-5-карбонитрил
Полученный аналогично примеру 165, исходя из 2-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-6-илметил)пиримидин-5-карбонитрила (пример 77) и трифторметансульфината цинка. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 13% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 336 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.88 мин.
Пример 79. 2-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-4-(дифторметил)пиримидин-5-карбонитрил
Полученный аналогично примеру 165, исходя из 2-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-6-илметил)пиримидин-5-карбонитрила (пример 77) и дифторметансульфината цинка. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 12% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 318 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.81 мин.
Пример 80. 2-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-4-(оксолан-3ил)пиримидин-5-карбонитрил
2-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)пиримидин-5-карбонитрил (пример 77) (25.0 мг, 0.09 ммоль) добавляют к смеси из 1.5 мл диэтилкарбоната и 1.0 мл воды. Добавляют оксолан-3-сульфинат натрия (44.4 мг, 0.28 ммоль) и смесь охлаждают с помощью ледяной бани. Медленно добавляют 2-метил-проп-2-ил-гидропероксид (64.1 мкл, 0.47 ммоль). Смесь перемешивают при 90°С в течение 1 ч.
Выход: 8 мг (25% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 338 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 4): время удерживания = 0.75 мин.
Пример 81. 2-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-4-метилпиримидин5-карбонитрил
МН
Аналогично примеру 80 полученный в виде побочного продукта, исходя из 2-(7-амино-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)пиримидин-5-карбонитрила (пример 77) и трифторметансульфината натрия. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: трифторукусная кислота).
Выход: 15% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 282 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 4): время удерживания = 0.69 мин.
Пример 82. 2-(7 -Амино-5-метил- [ 1,2,5]оксадиазоло [3,4-b] пиридин-6-илметил)-4-( 1,1 -дифторэтил)пиримидин-5-карбонитрил
МН F F
Аналогично примеру 80, полученному исходя из 2-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-6-илметил)пиримидин-5-карбонитрила (пример 77) и 1,1-дифторэтан-1-сульфината натрия.
Выход: 36% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 332 [М+Н]+.
- 55 037277
ВЭЖХ (метод 4): время удерживания = 0.83 мин.
Пример 83. 6-[5-Бром-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]метил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b] пиридин-7 -амин
Аналогично примеру 80, полученному исходя из 6-(5-бромпиримидин-2-илметил)-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина (пример 31) и трифторметансульфината цинка. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 45% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 389, 391 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.96 мин.
Пример 84. 6-[5-Бром-4-(дифторметил)пиримидин-2-ил]метил-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b] пиридин-7 -амин
Аналогично примеру 80, полученному исходя из 6-(5-бромпиримидин-2-илметил)-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламина (пример 31) и дифторметансульфината цинка. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 29% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 371, 373 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.89 мин.
Пример 85. 6-(6-Метансульфинилпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7иламин nh2 о < Ύ
5-Метил-6-(6-метилсульфанилпиридин-2-илметил)-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-uламин (пример 16) (200 мг, 0.70 ммоль) растворяют в 10 мл дихлорметана. Добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (274.5 мг, 1.60 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют под сниженным давлением, и остаток очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 75 мг (35% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 304 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 0.65 мин.
Пример 86. 6-(6-Метансульфонилпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7иламин
NH, о, ,0 NYS\
Аналогично примеру 85, полученному исходя из 5-метил-6-(6-метилсульфанилпиридин-2-илметил)[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина (пример 16) и 3-хлорпероксибензойной кислоты. Реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 33% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 320 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 0.68 мин.
Пример 87. 6-(5-Метанесульфинилпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло [3,4Ф]пиридин7-иламин nh2
I
Аналогично примеру 85, полученному исходя из 5-метил-6-(5-метилсульфанилпиридин-2-илметил)[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина (пример 44) и 3-хлорпероксибензойной кислоты. Смесь концентрируют и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 54% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 304 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 0.60 мин.
Пример 88. 6-(5-Метансульфонилпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7иламин
- 56 037277
Аналогично примеру 85, полученному исходя из 5-метил-6-(5-метилсульфанилпиридин-2-илметил)[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина (пример 44) и 3-хлорпероксибензойной кислоты. Смесь концентрируют и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 38% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 320 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 0.65 мин.
Пример 89. Амид 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметил)-3трифторметилпиридин-2-карбоновой кислоты
6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметил)-3-трифторметилпиридин-2-карбонитрил (пример 48) (50.0 мг, 0.15 ммоль) и гидроксид натрия (2.0 мл, 34.7 ммоль) растворяют в 2.0 мл этанола и реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют посредством 4 М хлористоводородной кислоты (74.8 мкл, 0.30 ммоль) и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: трифторукусная кислота).
Выход: 14 мг (26% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 353 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 3): время удерживания = 0.72 мин.
Пример 90. Амид 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметил)-3дифторметоксипиридин-2-карбоновой кислоты
Аналогично примеру 89, полученному исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4
b]пиридин-6-илметил)-3-дифторметоксипиридин-2-карбонитрил (пример 70). Смесь очищают без добавления хлористоводородной кислоты посредством ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 50% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 351 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.72 мин.
Примеры 91-102 XR7
Вг
Пр. 19 (Y=CI)
Пример 91. 6-[5 -Бром-6-(3,3,3-трифторпропокси)пиридин-2-илметил] -5 -метил- [ 1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь] пиридин-7 -иламин
6-(5-Бром-6-фторпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламин (пример 22) (45.0 мг, 0.13 ммоль), 3,3,3-трифторпропан-1-ол (151.8 мг, 1.33 ммоль) и карбонат цезия (108.4 мг, 0.33 ммоль) растворяют в 1.0 мл тетрагидрофурана и перемешивают при 120°С в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрируют под сниженным давлением, и остаток очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 36 мг (62% от теории).
ВЭЖХ (метод 5): время удерживания = 0.89 мин; m/z = 431, 433 [М+Н]+.
Пример 92. 6-[5-Бром-6-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-илметил]-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4Ь]пиридин-7-иламин
Аналогично примеру 91, полученному исходя из 6-(5-бром-6-фторпиридин-2-илметил)-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина (пример 22) и 2,2-дифторэтанола.
Выход: 103% от теории.
ВЭЖХ (метод 5): время удерживания = 0.82 мин; m/z = 399, 401 [М+Н]+.
93.
Пример
6-[5-Бром-6-(2,2-дифторциклопропилметокси)пиридин-2-илметил]-5-метил
[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламин
Аналогично примеру 91, полученному исходя из 6-(5-бром-6-фторпиридин-2-илметил)-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламина (пример 22) и (2,2-дифторциклопропил)метанола.
- 57 037277
Выход: 68% от теории.
ВЭЖХ (метод 5): время удерживания = 0.88 мин; m/z = 425, 427 [М+Н]+.
Пример 94. 1-[6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксαдиαзоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-3-бромпиридин-2илокси]-2-метилпропан-2-ол
Аналогично примеру 91, полученному исходя из 6-(5-бром-6-фторпиридин-2-илметил)-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина (пример 22) и 2-метилпропан-1,2-диола.
Выход: 47% от теории.
ВЭЖХ (метод 5): время удерживания = 0.76 мин; m/z = 409, 411 [М+Н]+.
Пример 95. 6-[5-Бром-6-(3-метилоксетан-3-илметокси)пиридин-2-илметил]-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло [3,4-b] пиридин-7-иламин
Аналогично примеру 91, полученному исходя из 6-(5-бром-6-фторпиридин-2-илметил)-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина (пример 22) и 3-метил-3-оксетанметанола.
Выход: 63% от теории.
ВЭЖХ (метод 5): время удерживания = 0.81 мин; m/z = 420, 422 [М+Н]+.
Пример 96. 6-[5-Бром-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-илметил]-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4Ь]пиридин-7-иламин
Аналогично примеру 91, полученному исходя из 6-(5-бром-6-фторпиридин-2-илметил)-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ъ]пиридин-7-иламина (пример 22) и 2,2,2-трифторэтанола.
Выход: 74% от теории.
ВЭЖХ (метод 5): время удерживания = 0.87 мин; m/z = 417, 419 [М+Н]+.
Пример 97. 6-(5-Бром-6-метоксипиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7иламин
NH
Аналогично примеру 91, полученному исходя из 6-(5-бром-6-фторпиридин-2-илметил)-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина (пример 22) и метанола, применяют N-метил-2-пирролидон вместо тетрагидрофурана в качестве растворителя.
Выход: 70% от теории.
ВЭЖХ (метод 5): время удерживания = 0.83 мин; m/z = 350, 352 [М+Н]+.
Пример 98. 6-[5-Бром-6-(оксетан-3-илокси)пиридин-2-илметил]-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4Ь]пиридин-7-иламин
Аналогично примеру 91, полученному исходя из 6-(5-бром-6-фторпиридин-2-илметил)-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина (пример 22) и оксетан-3-ола.
Выход: 15% от теории.
ВЭЖХ (метод 10): время удерживания = 0.82 мин; m/z = 392, 394 [М+Н]+.
Пример 99. 6-[5-Бром-6-(2,2-дифторпропокси)пиридин-2-илметил]-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4Ь]пиридин-7-иламин
Аналогично примеру 91, полученному исходя из 6-(5-бром-6-фторпиридин-2-илметил)-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина (пример 22) и 2,2-дифторпропан-1-ола.
Выход: 87% от теории.
ВЭЖХ (метод 10): время удерживания = 0.97 мин; 414, 416 [М+Н]+.
Пример 100. 6-[5-Бром-6-(2-фторэтокси)пиридин-2-илметил]-5-метил- [ 1,2,5]оксадиазоло [3,4Ь]пиридин-7-иламин
МИ
Аналогично примеру 91, полученному исходя из 6-(5-бром-6-фторпиридин-2-илметил)-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ъ]пиридин-7-иламина (пример 22) и 2-фторэтанола.
- 58 037277
Выход: 62% от теории.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.95 мин; m/z = 382, 384 [М+Н]+.
Пример 101. 6-[5 -Бром-6-(3 -фторпропокси)пиридин-2-илметил]-5-метил- [ 1,2,5]оксадиазоло [3,4Ь]пиридин-7-иламин
Аналогично примеру 91, полученному исходя из 6-(5-бром-6-фторпиридин-2-илметил)-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина (пример 22) и 3-фторпропан-1-ола.
Выход: 36% от теории.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 1.00 мин; m/z = 396, 398 [М+Н]+.
Пример 102. 6-(5-Бром-6-метилсульфанилпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4Ь]пиридин-7-иламин
6-(5-Бром-6-хлорпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламин (40,00 мг; 0,113 ммоль) (пример 19) и метантиолат натрия (11,860 мг; 0.170 ммоль), растворенный в 2 мл тетрагидрофуран/диметилформамид = 1/1. Перемешивают при 120°С в течение 18 ч. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 9 мг (21% от теории).
ВЭЖХ (метод 4): время удерживания = 0.96 мин; m/z = 366, 368 [М+Н]+.
Пример 103. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-2-(2,2-дифторпропокси)никотинонитрил
Аналогично примеру 91, полученному исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-6-илметил)-2-фтор-никотинонитрила (пример 72) и 2,2-дифторпропан-1-ола.
Выход: 43% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 361 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.90 мин.
Пример 104. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиαзоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-2-(оксетан-3илокси)никотинонитрил
Аналогично примеру 91, полученному исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-6-илметил)-2-фтор-никотинонитрила (пример 72) и оксетан-3-ола.
Выход: 55% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 339 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.79 мин.
Пример 105. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиαзоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-2-(2-гидрокси-2метил-пропокси)никотинонитрил
Аналогично примеру 91, полученному исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-6-илметил)-2-фтор-никотинонитрила (пример 72) и 2-метилпропан-1,2-диола.
Выход: 49% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-) : m/z = 355 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.84 мин.
Пример 106. 6-(7-Амино-5-метил- [ 1,2,5]оксадиазоло [3,4-b] пиридин-6-илметил)-2-(2-фторэтокси)никотинонитрил
Аналогично примеру 91, полученному исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-6-илметил)-2-фторникотинонитрила (пример 72) и 2-фторэтанола.
- 59 037277
Выход: 50% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-) : m/z = 329 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.84 мин.
Пример 107. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксαдиαзоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)никотинонитрил
Аналогично примеру 91, полученному исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-6-илметил)-2-фторникотинонитрила (пример 72) и 2,2,2-трифторэтанола.
Выход: 46% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-) : m/z = 365 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.91 мин.
Пример 108. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-2-(3-фторпропокси)никотинонитрил
NH
Аналогично примеру 91, полученному исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-6-илметил)-2-фторникотинонитрила (пример 72) и 3-фторпропан-1-ола.
Выход: 28% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 343 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.89 мин.
Пример 109. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-2-(2,2-дифторэтокси)никотинонитрил
Аналогично примеру 91, полученному исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-6-илметил)-2-фторникотинонитрила (пример 72) и 2,2-дифторэтанола.
Выход: 49% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-) : m/z = 347 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.87 мин.
Пример 110. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-2-(3,3,3-трифторпропокси)никотинонитрил
Аналогично примеру 91, полученному исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-6-илметил)-2-фторникотинонитрила (пример 72) и 3,3,3-трифторпропан-1-ола.
Выход: 37% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 379 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.94 мин.
Пример 111. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-2-(3-метилоксетан3 -илметокси)никотинонитрил
Аналогично примеру 91, полученному исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-6-илметил)-2-фтор-никотинонитрила (пример 72) и 3-метил-3-оксетанметанола.
Выход: 51% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 367 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.85 мин.
Пример 112. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-2-(2,2-дифторциклопропилметокси)никотинонитрил
Аналогично примеру 91, полученному исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-6-илметил)-2-фтор-никотинонитрила (пример 72) и (2,2-дифторциклопропил)метанола.
Выход: 54% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 373 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.91 мин.
- 60 037277
Пример 113. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -карбонитрил
Аналогично примеру 91, полученному исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-6-илметил)-2-фтор-никотинонитрила (пример 72) и 3,3,3-трифторпропан-1-ола.
Выход: 60% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 283 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.52 мин.
Пример 114. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-карбонитрил
Аналогично примеру 91, полученному исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-6-илметил)-3-фторпиридин-2-карбонитрила (пример 25) и 2,2,2-трифторэтанола. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: трифторукусная кислота).
Выход: 58% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 365 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 5): время удерживания = 0.90 мин.
Пример 115. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-3-(2-фторэтокси)пиридин-2-карбонитрил
Аналогично примеру 91, полученному исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-6-илметил)-3-фторпиридин-2-карбонитрила (пример 25) и 2-фторэтанола. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: трифторукусная кислота).
Выход: 50% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 329 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 5): время удерживания = 0.78 мин.
Пример 116. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-3-(2,2-дифторэтокси)пиридин-2-карбонитрил
Аналогично примеру 91, полученному исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-6-илметил)-3-фторпиридин-2-карбонитрила (пример 25) и 2,2-дифторэтанола.
Выход: 21% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 347 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 12): время удерживания = 0.71 мин.
Пример 117. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-3-(2-метил-2Нпиразол-3-илокси)пиридин-2-карбонитрил
Аналогично примеру 91, полученному исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-6-илметил)-3-фторпиридин-2-карбонитрила (пример 25) и 2-метил-2Н-пиразол-3-ола.
Выход: 51% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 363 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.86 мин.
- 61 037277
Пример 118. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметил)-3-феноксипиридин-2-карбонитрил
Аналогично примеру 91, полученному исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4Ь]пиридин-6-илметил)-3-фторпиридин-2-карбонитрила (пример 25) и фенола.
Выход: 33% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 359 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.99 мин.
Пример 119. 6-(6-Амино-5-дифторметоксипиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4Ь]пиридин-7-иламин
6-(6-Бром-5-дифторметоксипиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламин (пример 15) (50.00 мг, 0.129 ммоль), 2,4-диметокси-бензиламин (86.601 мг, 0.518 ммоль) и N,Nдиизопропилэтиламин (67.190 мкл, 0.388 ммоль) в 2 мл диметилсульфоксида перемешивают при 120°С в течение 18 ч. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония). Остаток растворяют в 2 мл дихлорметана, подкисляют посредством 0.50 мл трифторукусной кислоты, перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. и концентрируют под сниженным давлением.
Выход: 24 мг (35% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 323 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.60 мин.
Пример 120. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметил)-3-дифторметокси1 Н-пиридин-2-он
Аналогично примеру 91, полученному исходя из 6-(6-бром-5-дифторметоксипиридин-2-илметил)-5метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламина (пример 15) и 3,3,3-трифторпропан-1-ола.
Выход: 38% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI-): m/z = 324 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.63 мин.
Пр. 19 Примеры 121-134
Пример 121. 6-{5-Бром-6-[(3-метилоксетан-3-илметил)амино]пиридин-2-илметил}-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламин о ми2 ы А /х .Ν. ^-ΝΗ
6-(5-Бром-6-хлорпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламин (пример 19) (30.00 мг, 0.085 ммоль), С-(3-метилоксетан-3-ил)метиламин (128.36 мг, 0.001 моль) и фторид калия (24.578 мг, 0.423 ммоль) растворяют в 3 мл N-метил-2-пирролидинона и перемешивают в течение 3 ч при 150°С. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 53% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 419, 421 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.95 мин.
- 62 037277
Пример 122. 1-[6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметил)-3-бромпиридин2-ил] -3 -метил-азетидин-3 -ол
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(5-бром-6-хлорпиридин-2-илметил)-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламина (пример 19) и 3-метил-3-азетидинола с применением триэтиламина и ацетонитрила вместо фторида калия и N-метил-2-пирролидинона.
Выход: 39% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 405, 407 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.92 мин.
Пример 123. 6-(5-Бром-6-морфолин-4-ил-пиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4Ь]пиридин-7 -иламин NH2 θ X X 1 Т N N^
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(5-бром-6-хлорпиридин-2-илметил)-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламина (пример 19) и морфолина.
Выход: 78% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 405, 407 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.96 мин.
Пример 124. 3-[6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметил)-3-бромпиридин2-иламино]-2,2-диметилпропионамид
X^NH2 I П
ОХХХ
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(5-бром-6-хлорпиридин-2-илметил)-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламина (пример 19) и 3-амино-2,2-диметилпропионамида.
Выход: 32% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 434, 436 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.88 мин.
Пример 125. 6-(5-Бром-6-циклопропиламинопиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4Ь]пиридин-7 -иламин r Y
Hi^Br
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(5-бром-6-хлорпиридин-2-илметил)-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламина (пример 19) и циклопропиламина.
Выход: 30% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 375, 377 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 1.03 мин.
Пример 126. 6-{5-Бром-6-[(3-метилтетрагидрофуран-3-илметил)амино]пиридин-2-илметил}-5метил-[1,2,5]оксадиαзоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламин
Р nh2 [ °: XX XX
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(5-бром-6-хлорпиридин-2-илметил)-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламина (пример 19) и С-(3-метилтетрагидрофуран-3ил)метиламина.
Выход: 71% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 433, 435 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 4): время удерживания = 0.95 мин.
Пример 127. 3-[6-(7-Амино-5-метил-[ 1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметил)-3-бромпиридин2-иламино]-2,2-диметилпропионитрил
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(5-бром-6-хлорпиридин-2-илметил)-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламина (пример 19) и 3-амино-2,2-диметилпропионитрила.
- 63 037277
Выход: 12% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 416, 418 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 4): время удерживания = 0.90 мин.
Пример 128. 6-[5-Бром-6-(3,3-дифторциклобутиламино)пиридин-2-илметил]-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло [3,4-Ь]пиридин-7-иламин
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(5-бром-6-хлорпиридин-2-илметил)-5-метил
[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламина (пример 19), 3,3-дифтор-циклобутиламина и дополнительного триэтиламина. Перемешивают в течение 5 ч при 150°С, гасят метанолом, фильтруют и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 10% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 425, 427 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.98 мин.
Пример 129. 6-[5-Бром-6-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-илметил]-5-метил-[ 1,2,5]оксадиазоло [3,4-Ь]пиридин-7 -иламин
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(5-бром-6-хлорпиридин-2-илметил)-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламина (пример 19), гидрохлорида 3,3-дифторазетидина и дополнительного триэтиламина. Перемешивают в течение 5 ч при 150°С, гасят метанолом, фильтруют и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 26% от теории.
ВЭЖХ (метод 5): время удерживания = 0.88 мин; m/z = 410, 412 [М+Н]+.
Пример 130. 6-[5-Бром-6-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)пиридин-2-илметил]-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламин
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(5-бром-6-хлорпиридин-2-илметил)-5-метил
[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламина (пример 19) и соли 2-окса-6-аза-спиро[3,3]гептанщавелевой кислоты с применением диизопропилэтиламина вместо фторида калия. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 120°С, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют с метанолом и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 47% от теории.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.89 мин; m/z = 416, 418 [М+Н]+.
Пример 131. 1-[6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметил)-3-бромпиридин2-ил]-[1,4]диазепан-5-он
Полученный аналогично примеру 121, исходя [ 1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламина (пример пропилэтиламина вместо фторида калия.
из 6-(5-бром-6-фторпиридин-2-илметил)-5-метил19) и [1,4]диазепам-5-она с применением диизоВыход: 46% от теории.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.83 мин, m/z = 433, 435 [М+Н]+.
Пример 132. 6-[5-Бром-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-2-илметил]-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло [3,4-Ь]пиридин-7-иламин.
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(5-бром-6-хлорпиридин-2-илметил)-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламина (пример 19), соли 3,3-дифторпирролидинхлористоводородной кислоты и дополнительного диизопропилэтиламина.
Выход: 19% от теории.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 1.04 мин; m/z = 424, 426 [М+Н]+.
- 64 037277
Пример 133. 6-[5-Бром-6-(3,3-дифторпропиламино)пиридин-2-илметил]-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло [3,4-b] пиридин-7-иламин
Полученный аналогично примеру 121,
исходя из 6-(5-бром-6-хлорпиридин-2-илметил)-5-метил
[1,2,5]оксадиαзоло[3,4-b]пиридин-7-иламина (пример 19) и гидрохлорида 3,3-дифторпропиламина. Перемешивают в течение 18 ч при 150°С, гасят метанолом, фильтруют и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 17% от теории.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.98 мин; m/z = 412, 414 [М+Н]+.
Пример 134. 6-[5 -Бром-6-(3,3,3 -трифторпропиламино)пиридин-2-илметил]-5 -метил-[1,2,5]оксадиαзоло[3,4-b]пиридин-7-иламин
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(5-бром-6-хлорпиридин-2-илметил)-5-метил
[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламин (пример 19), гидрохлорида 3,3,3-трифторпропиламина и дополнительного диизопропилэтиламина. Перемешивают 1 ч при 150°С, гасят метанолом, фильтруют и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 11% от теории.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.93 мин; m/z = 430, 432 [М+Н]+.
Пример 135. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиαзоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-2-[(3-метилоксетан3-илметил)амино]никотинонитрил о
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-6-илметил)-2-хлорникотинонитрила (пример 24) и С-(3-метилоксетан-3-ил)метиламин.
Выход: 38% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 366 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.83 мин.
Пример 136. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-2-морфолин-4-илникотинонитрил
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-6-илметил)-2-хлорникотинонитрила (пример 24) и морфолина.
Выход: 41% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 352 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 10): время удерживания = 0.68 мин.
Пример 137. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиαзоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-2-(2-окса-6-азаспиро [3.3] гепт-6-ил)никотинонитрил
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-6-илметил)-2-хлорникотинонитрила (пример 24) и соли 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептанщавелевой кислоты с применением диизопропилэтиламина вместо фторида калия.
Выход: 58% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 364 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.82 мин.
- 65 037277
Пример 138. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-2-(3-гидрокси-3метил-азетидин-1 -ил)никотинонитрил
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-6-илметил)-2-хлорникотинонитрила (пример 24) и 3-метил-3-азетидинола с применением триэтиламина вместо фторида калия.
Выход: 72% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 352 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.82 мин.
Пример 139. 6-(7-Амино-5-метил- [ 1,2,5]оксадиазоло [3,4-b] пиридин-6-илметил)-2-циклопропиламиноникотинонитрил
исходя
Полученный аналогично примеру 121, из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4
b]пиридин-6-илметил)-2-хлорникотинонитрила (пример 24) и циклопропиламина.
Выход: 27% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 322 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.83 мин.
Пример 140. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-2-(3,3-дифторциклобутиламино)никотинонитрил
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-6-илметил)-2-хлорникотинонитрила (пример 24) и 3,3-дифтор-циклобутиламина с применением диизопропилэтиламина вместо фторида калия.
Выход: 67% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 372 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.93 мин.
Пример 141. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиaзоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-2-(5-оксо-[1,4]диазепан-1 -ил)никотинонитрил
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-6-илметил)-2-хлорникотинонитрила (пример 24) и [1,4]диазепам-5-она с применением диизопропилэтиламина вместо фторида калия.
Выход: 68% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 379 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.74 мин.
Пример 142. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-2-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)никотинонитрил
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4
b]пиридин-6-илметил)-2-хлорникотинонитрилa (пример 24) и гидрохлорида 3,3-дифторазетидина с применением диизопропилэтиламина вместо фторида калия.
Выход: 63% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 358 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.91 мин.
Пример 143. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ъ]пиридин-6-илметил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)никотинонитрил
Полученный аналогично примеру 121, b]пиридин-6-илметил)-2-хлорникотинонитрила исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4(пример 24), гидрохлорида 3,3-дифторпирролидина и
- 66 037277 дополнительного диизопропилэтиламина.
Выход: 69% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 372 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.93 мин.
Пример 144. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметил)-2-(3,3-дифторпропиламино)никотинонитрил
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4Ь]пиридин-6-илметил)-2-хлорникотинонитрила (пример 24), гидрохлорида 3,3-дифторпропиламина и диизопропилэтиламина. Перемешивают в течение 30 мин при 150°С, гасят метанолом, фильтруют и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 85% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 360 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.88 мин.
Пример 145. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметил)-2-(3,3,3-трифторпропиламино)никотинонитрил
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4Ь]пиридин-6-илметил)-2-хлорникотинонитрила (пример 24), гидрохлорида 3,3,3-трифторпропиламина и дополнительного диизопропилэтиламина.
Выход: 77% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 378 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.91 мин.
Пример 146. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметил)-2-(2-циано-2,2диметил-этиламино)никотинонитрил
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4Ь]пиридин-6-илметил)-2-хлорникотинонитрила (пример 24) и 3-амино-2,2-диметилпропионитрила.
Выход: 37% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 363 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.86 мин.
Пример 147. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметил)-2-[(3-метилтетрагидрофуран-3-илметил)амино]никотинонитрил
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4Ь]пиридин-6-илметил)-2-хлорникотинонитрила (пример 24) и С-(3-метилтетрагидрофуран-3ил)метиламина.
Выход: 60% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 380 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.88 мин.
Пример 148. 3-[6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметил)-3-циано-пиридин-2-иламино]-2,2-диметилпропионамид
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4Ь]пиридин-6-илметил)-2-хлорникотинонитрила (пример 24) и 3-амино-2,2-диметилпропионамида.
Выход: 68% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 381 [М+Н]+.
- 67 037277
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.79 мин.
Пример 149. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-2-(3-фторпропиламино)никотинонитрил
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4Ь]пиридин-6-илметил)-2-хлорникотинонитрила (пример 24), гидрохлорида 3-фторпропиламина и дополнительного диизопропилэтиламина. Перемешивают в течение 30 мин при 150°С, гасят метанолом, фильтруют и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 75% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 342 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.89 мин.
Пример 150. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-3-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)пиридин-2-карбонитрил
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-6-илметил)-3-фторпиридин-2-карбонитрила (пример 25) и гидрохлорида 3,3дифторпирролидина с применением диизопропилэтиламина вместо фторида калия.
Выход: 39% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 372 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 5): время удерживания = 0.74 мин.
Пример 151. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-3-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-2-карбонитрил
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-6-илметил)-3-фторпиридин-2-карбонитрила (пример 25) и гидрохлорида 3,3-дифторазетидина с применением диизопропилэтиламина вместо фторида калия.
Выход: 38% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 358 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 5): время удерживания = 0.72 мин.
Пример 152. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-3-морфолин-4-илпиридин-2-карбонитрил
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-6-илметил)-3-фторпиридин-2-карбонитрила (пример 25) и морфолина с применением диизопропилэтиламина вместо фторида калия.
Выход: 35% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 352 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 5): время удерживания = 0.64 мин.
Пример 153. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-3-(2-фторэтиламино)пиридин-2-карбонитрил
н
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-6-илметил)-3-фторпиридин-2-карбонитрила (пример 25) и гидрохлорида 2-фторэтиламина с применением диизопропилэтиламина вместо фторида калия.
Выход: 31% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 328 [М+Н]+.
- 68 037277
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.83 мин.
Пример 154. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметил)-3-(2,2-дифторэтиламино)пиридин-2-карбонитрил
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4Ь]пиридин-6-илметил)-3-фторпиридин-2-карбонитрила (пример 25) и 2,2-дифторэтиламина с применением диизопропилэтиламина вместо фторида калия.
Выход: 17% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 346 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.86 мин.
Пример 155. 6-(7 -Амино-5 -метил- [ 1,2,5]оксадиазоло [3,4-Ь]пиридин-6-илметил)-3 -(4-фтор-пиразол1 -ил)пиридин-2-карбонитрил
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4Ь]пиридин-6-илметил)-3-фторпиридин-2-карбонитрила (пример 25) и 4-фтор-1Н-пиразола с применением диизопропилэтиламина вместо фторида калия.
Выход: 28% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 351 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.87 мин.
Пример 156. 6-(7 -Амино-5 -метил- [1,2,5] оксадиазоло [3,4-b] пиридин-6-илметил)-3 -(3 -трифторметилпиразол-1 -ил)пиридин-2-карбонитрил
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4Ь]пиридин-6-илметил)-3-фторпиридин-2-карбонитрила (пример 25) и 3-трифторметил-1Н-пиразола с применением диизопропилэтиламина вместо фторида калия.
Выход: 18% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 401 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 13): время удерживания = 0.65 мин.
Пример 157. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметил)-3-пиразол-1-илпиридин-2-карбонитрил
Полученный аналогично примеру 121, исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4Ь]пиридин-6-илметил)-3-фторпиридин-2-карбонитрила (пример 25) и 1Н-пиразола с применением диизопропилэтиламина вместо фторида калия.
Выход: 31% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 333 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.83 мин.
Пример 158. 6-(7 -Амино-5 -метил- [ 1,2,5]оксадиазоло [3,4-Ь]пиридин-6-илметил)пиридин-2,3 дикар бонитрил
6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметил)-2-фторникотинонитрил (пример 72) (150.00 мг, 0.528 ммоль) и цианид калия (51.543 мг, 0.792 ммоль) растворяют в 4 мл диметилсульфоксида и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь экстрагируют с этилацетатом и промывают полунасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу концентрируют под сниженным давлением и очищают при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат 100/0 ^ 45/65). Продукт кристаллизуют из этилацетат/циклогексан = 1/1 и собирают фильтрацией.
Выход: 72% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 292 [М+Н]+.
- 69 037277
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.80 мин.
Пример 159. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-3-метансульфо нилпиридин-2-ол <Э .N. /он с/'о
6-(5-Бром-6-фторпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламин (пример 22) (50.00 мг, 0.148 ммоль) и метансульфинат натрия (15.096 мг, 0.148 ммоль) растворяют в 0.909 мл диметилсульфоксида и перемешивают в течение 1 ч при 100°С в микроволновой печи. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 8 мг (16% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 336 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.55 мин.
Пример 160. 6-(5,6-бис-Метансульфонилпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-7-иламин
Аналогично примеру 159, полученному исходя из 6-(5-бром-6-фторпиридин-2-илметил)-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина (пример 22).
Выход: 13% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 398 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.63 мин.
Пример 161. 6-(5-Бром-6-метансульфонилпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-7-иламин
Аналогично примеру 159, полученному исходя из 6-(5-бром-6-фторпиридин-2-илметил)-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламина (пример 22).
Выход: 8% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 398, 399, 401 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.71 мин.
Пример 162. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)-2-метансульфонилникотинонитрил
Аналогично примеру 159, полученному исходя из 6-(7-амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4b]пиридин-6-илметил)-2-фторникотинонитрила (пример 72).
Выход: 24 мг (39% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 345 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.70 мин.
Пример 163. 6-(7 -Амино-5-метил- [ 1,2,5]оксадиазоло [3,4-b]пиридин-6-илметил)-3-бром-1Нпиридин-2-он
6-(5-Бром-6-фторпиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламин (пример 22) (50.00 мг, 0.148 ммоль) и гидроксид калия (5 М водный раствор) (0.10 мл, 0.35 ммоль) растворяют в 1.0 мл диметилсульфоксида и перемешивают в течение 5 мин при 120°С. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 36 мг (72% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 336, 338 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.61 мин.
Пример 164. 6-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-6-илметил)пиридин-2карбонитрил
164.1. N'-(6-Йод-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-ил)-N,N-диметилформамидин.
6-Йод-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-b]пиридин-7-иламин G (3.50 г, 12.7 ммоль) растворяют в 35
- 70 037277 мл Ν,Ν-диметилформамида и диметилацеталь Ν,Ν-диметилформамида (2.04 мл, 15.2 ммоль) добавляют при комнатной температуре. Смесь перемешивают 1 ч, разбавляют с диэтиловым эфиром и продукт собирают фильтрацией.
Выход: 2.57 г (61% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 332 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 12): время удерживания = 0.95 мин.
164.2. N'-[6-(6-Цианопиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-ил]-N,Nдиметилформамидин.
N'-(6-Йод-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-ил)-N,N-диметилформамидин 164.1 (100 мг, 0.302 ммоль) и ацетилацетонат лития (3 мг, 0.030 ммоль) растворяют в 0.50 мл N-метил-2-пирролидона. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, добавляют раствор диизопропилцинка (1 М раствор в толуоле, 0.166 мл, 0.166 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляют дихлорид [1,Г-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладия(П) (19 мг, 0.030 ммоль) и 6Бромметилпиридин-2-карбонитрил (приобретено у ABCR GmbH & Co. KG) (89 мг, 0.453 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют с этилацетатом, фильтруют через алокс, концентрируют под сниженным давлением и очищают с помощью ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 21 мг (21% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 322 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.93 мин.
Конечная стадия (пример 164).
К N'-[6-(6-цианопиридин-2-илметил)-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло-[3,4-Ь]пиридин-7-ил]-N,N-диметилформамидину 164.2 (20.00 мг, 0.062 ммоль) в 10 мл метанола добавляют 1.0 мл конц. хлористоводородной кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 60°С. Смесь медленно выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют с этилацетатом. Органические фазы сушат, концентрируют под сниженным давлением и остаток очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 11 мг (70% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 267 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.75 мин.
Пример 165. 2-(7-Амино-5-метил- [ 1,2,5]оксадиазоло [3,4-Ь]пиридин-6-илметил)-6-(дифторметил)пиримидин-4-карбонитрил
2-(7-Амино-5-метил-[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-6-илметил)пиримидин-4-карбонитрил (пример 51) (160 мг, 0.60 ммоль) растворяют в 6.0 мл дихлорметана и добавляют 2.0 мл воды и дифторметансульфинат цинка (0.48 г, 1.62 ммоль). Добавляют трифторукусную кислоту (0.05 мл, 0.62 ммоль) и 2метил-проп-2-ил-гидропероксид (0.39 г, 2.99 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель концентрируют под сниженным давлением, и остаток очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония).
Выход: 6.0 мг (3% от теории).
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 318 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.82 мин.
Пример 166. 6-[5 -хлор-4-(Дифторметил)пиримидин-2-ил]метил-5 -метил- [ 1,2,5]оксадиазоло [3,4Ь]пиридин-7-амин
и пример 167. 6-[5-Хлор-4,6-бис-(дифторметил)пиримидин-2-ил]метил-5-метил-1,2,5]оксадиазоло [3,4Ф]пиридин-7 -амин
Аналогично примеру 80, полученному исходя из 6-(5-хлорпиримидин-2-илметил)-5-метил[1,2,5]оксадиазоло[3,4-Ь]пиридин-7-иламина (пример 30) и дифторметансульфинат цинка. Смесь очищают при помощи ОФ-ВЭЖХ (модификатор: гидроксид аммония) 6-[5-хлор-4-(дифторметил)пиримидин-2
- 71 037277 ил]метил-5 -метил- [ 1,2,5]оксадиазоло [3,4-Ь]пиридин-7-амин.
Выход: 28% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 327 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.88 мин.
6-[5 -Хлор-4,6-бис-(дифторметил)пиримидин-2-ил]метил-5 -метил- [ 1,2,5]оксадиазоло [3,4Ф]пиридин7-амин.
Выход: 11% от теории.
Масс-спектрометрия (ESI+): m/z = 377 [М+Н]+.
ВЭЖХ (метод 1): время удерживания = 0.94 мин.
Claims (35)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулыв которой X представляет собой СН или N;R1 выбирают из группы, включающей СН3, -СН2ОН и Cl;R2 независимо друг от друга выбран из группы, включающей Н, F, Cl, Br, I, CN, C1-6-αлкил, С3-7-циклоалкил, ОН, -О-(С1-6-алкил), -О-(С3-7-циклоалкил), -О-(С1-3-алкил)-(С3-7-циклоалкил), -О-гетероциклил, -О-(С1-3-алкил)гетероциклил, -О-арил, -О-гетероарил, -S-(С1-3-aлкил), -SO-(С1-3-алкил), -SO2-(С1-3-алкил), -NH2, -NH-(С1-6-алкил), -NH-(С3-6-циклоалкил), -NH-(С1-3-алкил)гетероциклил, -NH-(C1-6-алкил)-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1.з-алкил), -С(=О)-N(С1.з-алкил)2, -С(=О)ОН, -С(=О)-О-(С1-4-алкил), -C(=O)-(C1-4-алкил), -С1-3-алкил-С(=О)-О-(С1-4-алкил), гетероциклил, гетероарил и 5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол-3-ил, причем каждая алкильная или циклоалкильная группа необязательно независимо является замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, CN и ОН, и причем каждая гетероциклильная группа выбрана из моно- или спироциклической 4-7-членной циклоалкильной группы, в которой 1, 2 или 3 СН2-группы независимо друг от друга заменены посредством О, S, NH или С=О, и причем каждая гетероциклильная группа необязательно замещена 1 или 2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из F, ОН и С1-3-алкила, причем каждая арильная группа выбрана из группы, включающей фенил и нафтил, и причем каждая гетероарильная группа выбрана из 5-членного ароматического цикла, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S или из 6-членного ароматического цикла, содержащего 1 или 2 N, и причем каждая арильная или гетероарильная группа необязательно является замещенной 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей F, CN и С1-3-алкил;или, если две группы R2 присоединены к соседним атомам С пиридиновой или пиримидиновой группы, они могут быть связаны друг с другом и вместе образовывать -О-СН2-О-, -О-СН2-СН2-О- или -O-CH2-CH2-CH2-O- мостик, в котором 1 или 2 Н атома Н могут быть заменены посредством F или С1.3алкила; и n означает 1, 2 или 3;где каждая из вышеупомянутых алкильных групп может быть замещена одним или несколькими F; или его соль.
- 2. Соединение формулы (I) по п.1, гдеR1 представляет собой -СН3 и n означает 1 или 2.
- 3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, гдеR2 независимо друг от друга выбран из группы, включающей Н, F, Cl, Br, CN, C1-6-aлкил, С3-7-циклоалкил, ОН, -О-(С1-6-алкил), -О-(С1-3-алкил)-(С3-7-циклоалкил), -О-гетероциклил, -О-(С1-3-алкил)гетероциклил, -О-арил, -О-гетероарил, -S-(С1-3-aлкил), -SO2-(С1-3-алкил), -NH2, -NH-(С1-6-aлкил), -NH-(С3-6циклоалкил), -NH-(С1-3-алкил)гетероциклил, -NH-(С1-6-алкил)-С(=О)-NH2, -C(=O)-NH2, -С(=О)-NH-(С1.3алкил), -С(=О)-(С1-4-алкил), -С1-3-алкил-С(=О)-О-(C1-4-алкил), гетероциклил, гетероарил и 5,6-дигидро4Н-пирроло [ 1,2-Ь]пиразол-3 -ил, причем каждая алкильная или циклоалкильная группа необязательно независимо является замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей F, CN и ОН, и причем каждая гетероциклильная группа выбрана из моно- или спироциклической 4-7-членной циклоалкильной группы, в которой 1, 2 или 3 СН2-группы независимо друг от друга заменены посредством О, S, NH или С=О, и причем каждая гетероциклильная группа необязательно замещена 1 или 2 заместителями, незави- 72 037277 симо друг от друга выбранными из F, ОН и Ομ3-алкила, причем каждая арильная группа выбрана из группы, включающей фенил и нафтил, и причем каждая гетероарильная группа выбрана из 5-членного ароматического цикла, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и S или из 6-членного ароматического цикла, содержащего 1 или 2 Ν, и причем каждая арильная или гетероарильная группа необязательно является замещенной 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей F и С1.3-алкил, который необязательно замещен одним или несколькими F;или, если две группы R2 присоединены к соседним атомам С пиридиновой или пиримидиновой группы, они могут быть связаны друг с другом и вместе образовывать -О-СН2-О-, -О-СН2-СН2-О- или -О-СН2-СН2-СН2-О- мостик.
- 4. Соединение формулы (I) по п.3, гдеR2 независимо друг от друга выбран из группы, включающей F, Cl, Br, CN, С1.3-алкил, С3.6-циклоалкил, -О-(С1.4-алкил), -О-СН2-циклопропил, -О-СН2-гетероциклил, -О-фенил, -О-гетероарил, -S-CH3, -NH2, -№Н-(С1.4-алкил), -ХН-(С3.5-циклоалкил), -ХН-(СН2-гетероциклил), -ХН-(С1.4-алкил)-С(=О)-ХН2, -С(=О)-№Н-(С1.3-алкил), -С(=О)-(С1.4-алкил), гетероциклил, гетероарил и 5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2Ь]пиразол-3-ил, причем каждая алкильная или циклоалкильная группа необязательно независимо является замещенной посредством от одного до трех атомов F или одним CN или одним ОН, и причем каждую гетероциклильную группу выбирают из группы, включающей оксетанил, тетрагидрофуранил, азетидинил, пирролидинил, морфолинил и 1,4-диазепан-5-он, и причем каждая гетероциклильная группа необязательно замещена 1 или 2 заместителями, независимо друг от друга выбранными из F, ОН и СН3, причем каждую гетероарильную группу выбирают из группы, включающей фуранил, изоксазолил, тиазолил и пиразолил, и причем каждая гетероарильная группа необязательно замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей F, СН3 и CF3.
- 5. Соединение формулы (I) по п.4, гдеR2 независимо друг от друга выбран из группы, включающей F, Cl, Br, CN, СН3, С3.5-циклоалкил, -О-(С1.4-алкил), -О-СН2-гетероциклил, -О-фенил, -S-CH3, -NH2, -ИН-(С1.4-алкил), -ХН-(С3.5-циклоалкил), -ИН-(СН2-гетероциклил), -ХН-(С1.4-алкил)-С(=О)-ХН2, гетероциклил, гетероарил и 5,6-дигидро-4Н-пирроло [ 1,2-Ь] пиразол-3 -ил, причем каждая алкильная или циклоалкильная группа необязательно независимо является замещенной посредством от одного до трех атомов F или одним CN или одним ОН, и причем каждую гетероциклильную группу выбирают из группы, включающей оксетанил, азетидинил, пирролидинил, морфолинил и 1,4-диазепан-5-он, и причем каждая гетероциклильная группа необязательно замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из F, ОН и СН3, и причем каждую гетероарильную группу выбирают из группы, включающей фуранил и тиазолил.
- 6. Соединение формулы (I) по п.5, гдеR2 независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Br, -CN, -CF3, -О-СН3, -O-CHF2,V /ГД-o-ch2-ch2-f, -o-ch2-chf2, -o-ch2-cf3, -o-ch2-ch2-ch2-f, -o-ch2-cf2-ch3, _S_CH3,Hf,ij сн. О > Д H V H hvh·-NH2, -NH-CH2-CH2-CH2-F, -NH-CH2-CH2-CHF2,
- 7. Соединение формулы (I) по любому из предыдущих пунктов, где X представляет собой СН.
- 8. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-6, где X представляет собой N.
- 9. Соединение по п.1, имеющее формулуNH.zN о' 'ν в которой R1 представляет собой СН3;R2a и R2b, каждый независимо, выбраны изR2a _2Ь К (12) группы, включающей H, F, Cl, Br, -CN, -CF3-о-сн3, -o-chf2, -o-ch2-ch2-f, -o-ch2-chf2, -o-ch2-cf3, -o-ch2-ch2-ch2-f, -o-ch2-cf2-ch3, 0H w -S-CH3, -NH2, -nh-ch2-ch2-ch2-f, -NH-CH2-CH2-CHF2, a « при условии, что только один из R2a и R2b может представлять собой Н, или его соль.-73 037277
- 10. Соединение поп.1, выбранное изили его соль.
- 11. Соединение по п.10, где указанное соединение представляет собойNH
- 12. Соединение поп.10, где указанное соединение представляет собой
- 13. Соединение по п.10, где указанное соединение представляет собой- 74 037277
- 14. Соединение по п.10, где указанное соединение представляет собой
- 15. Соединение по п.10, где указанное соединение представляет собой nh2
- 16. Соединение по п.10, где указанное соединение представляет собой
- 17. Соединение по п.10, где указанное соединение представляет собой nh2
- 18. Соединение по п.10, где указанное соединение представляет собой
- 19. Соединение по п.10, где указанное соединение представляет собойF
- 20. Соединение по п.10, где указанное соединение представляет собой
- 21. Соединение по п.10, где указанное соединение представляет собойF
- 22. Соединение по п.10, где указанное соединение представляет собой
- 23. Соединение по п.10, где указанное соединение представляет собой- 75 037277
- 24. Соединение по п.10, где указанное соединение представляет собой
- 25. Соединение по п.10, где указанное соединение представляет собой
- 26. Соединение по п.10, где указанное соединение представляет собой
- 27. Соединение по п.10, где указанное соединение представляет собой
- 28. Соединение по п.10, где указанное соединение представляет собой
- 29. Фармацевтически приемлемая соль соединения по любому из пп.1-28.
- 30. Применение соединения по любому из пп.1-28 или его фармацевтически приемлемой соли по п.29 в качестве лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении грелин-О-ацилтрансферазы (GOAT).
- 31. Применение соединения по любому из пп.1-28 или его фармацевтически приемлемой соли по п.29 для лечения ожирения, сахарного диабета 2 типа, резистентности к инсулину и/или ожирения у пациентов, страдающих от синдрома Прадера-Вилли.
- 32. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-28 или его фармацевтически приемлемую соль по п.29 вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
- 33. Способ лечения заболевания или состояния, которое опосредовано ингибированием активности грелин-О-ацилтрансферазы (GOAT), отличающийся тем, что соединение по любому из п.1-28 или его фармацевтически приемлемую соль по п.29 вводят нуждающемуся в этом пациенту.
- 34. Применение соединения по любому из пп.1-28 или его фармацевтически приемлемой соли по п.29 для получения лекарственного средства для лечения ожирения, сахарного диабета 2 типа или резистентности к инсулину.
- 35. Применение по п.34, где ожирение включает ожирение у пациентов, страдающих от синдрома Прадера-Вилли.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP16183047 | 2016-08-05 | ||
| PCT/EP2017/069274 WO2018024653A1 (en) | 2016-08-05 | 2017-07-31 | Oxadiazolopyridine derivates for use as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201990418A1 EA201990418A1 (ru) | 2019-08-30 |
| EA037277B1 true EA037277B1 (ru) | 2021-03-03 |
Family
ID=56609762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201990418A EA037277B1 (ru) | 2016-08-05 | 2017-07-31 | Производные оксадиазолопиридина для применения в качестве ингибиторов грелин-о-ацилтрасферазы (goat) |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9994591B2 (ru) |
| EP (1) | EP3494120B1 (ru) |
| JP (1) | JP6651054B2 (ru) |
| KR (1) | KR102496075B1 (ru) |
| CN (1) | CN109843891B (ru) |
| AR (1) | AR109296A1 (ru) |
| AU (1) | AU2017307033B2 (ru) |
| CA (1) | CA3033058A1 (ru) |
| CL (1) | CL2019000274A1 (ru) |
| CO (1) | CO2019000601A2 (ru) |
| CY (1) | CY1124381T1 (ru) |
| DK (1) | DK3494120T3 (ru) |
| EA (1) | EA037277B1 (ru) |
| ES (1) | ES2874587T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20210908T1 (ru) |
| HU (1) | HUE054928T2 (ru) |
| IL (1) | IL264506B (ru) |
| LT (1) | LT3494120T (ru) |
| MA (1) | MA45843B1 (ru) |
| MX (1) | MX2019001427A (ru) |
| MY (1) | MY197064A (ru) |
| PE (1) | PE20190414A1 (ru) |
| PH (1) | PH12019500254A1 (ru) |
| PL (1) | PL3494120T3 (ru) |
| PT (1) | PT3494120T (ru) |
| RS (1) | RS61937B1 (ru) |
| SA (1) | SA519401039B1 (ru) |
| SG (1) | SG11201811804QA (ru) |
| SI (1) | SI3494120T1 (ru) |
| TW (1) | TWI749042B (ru) |
| UA (1) | UA124267C2 (ru) |
| WO (1) | WO2018024653A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2020008116A (es) | 2018-02-02 | 2020-09-25 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de oxadiazolopiridina sustituidos con heterociclilo para usar como inhibidores de ghrelin o-aciltransferasa (goat). |
| MX2020007994A (es) | 2018-02-02 | 2020-09-09 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de triazolopirimidina para usar como inhibidores de ghrelin o-aciltransferasa (goat). |
| EP3746449B1 (en) * | 2018-02-02 | 2022-03-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pyrazole- and indazole-substituted oxadiazolopyridine derivatives for use as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors |
| PE20210174A1 (es) * | 2018-02-02 | 2021-01-29 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de oxadiazolopiridina sustituidos con bencilo, (piridin-3-il)metilo o (piridin-4-il)metilo como inhibidores de ghrelin o-aciltransferasa (goat) |
| CN115916789A (zh) | 2020-05-22 | 2023-04-04 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 制备烷基7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶羧酸酯的连续方法 |
| WO2021233882A1 (en) | 2020-05-22 | 2021-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing alkyl 7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridine-carboxylate |
| CN112014340A (zh) * | 2020-09-01 | 2020-12-01 | 广西玮美生物科技有限公司 | 非人灵长类动物胃饥饿素的检测方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013125732A1 (en) * | 2012-02-24 | 2013-08-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Aromatic ring compound |
| WO2015073281A1 (en) * | 2013-11-14 | 2015-05-21 | Eli Lilly And Company | Substituted piperidyl-ethyl-pyrimidine as ghrelin o-acyl transferase inhibitor |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2241496B1 (es) | 2004-04-15 | 2006-12-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridina. |
| CL2007003580A1 (es) | 2006-12-11 | 2009-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos derivados de piridazina, antagonistas de mch; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; procedimiento de preparacion; y uso del compuesto en el tratamiento de trastornos metabolicos y/o trastornos alimentarios como obesidad, bulimia, anorexia, hiperfagia, diabetes. |
| KR20090119876A (ko) | 2007-02-15 | 2009-11-20 | 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 | 글루카곤/ｇｌｐ-1 수용체 공동-항진물질 |
| ATE520714T1 (de) | 2007-06-15 | 2011-09-15 | Zealand Pharma As | Glucagonanaloga |
| CN102292348B (zh) | 2008-12-15 | 2015-07-08 | 西兰制药公司 | 胰高血糖素类似物 |
| PL2370460T3 (pl) | 2008-12-15 | 2014-09-30 | Zealand Pharma As | Analogi glukagonu |
| KR20110126589A (ko) | 2008-12-15 | 2011-11-23 | 질랜드 파마 에이/에스 | 글루카곤 유사체 |
| CA2747155A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-24 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| AP3329A (en) | 2009-07-13 | 2015-06-30 | Zealand Pharma As | Acylated glucagon analogues |
| UY33462A (es) | 2010-06-23 | 2012-01-31 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
| AP2013006671A0 (en) | 2010-06-24 | 2013-01-31 | Zealand Pharma As | Glucagon analogues |
| AP2014007797A0 (en) | 2011-12-23 | 2014-07-31 | Boehringer Ingelheim Int | Glucagon analogues |
| TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
| EP3193939A4 (en) * | 2014-09-17 | 2018-10-24 | The Regents of The University of California | Small lipopeptidomimetic inhibitors of ghrelin o-acyl transferase |
| AR104672A1 (es) | 2015-04-15 | 2017-08-09 | Lilly Co Eli | Inhibidores de grelina o-aciltransferasa |
| AR104673A1 (es) | 2015-04-15 | 2017-08-09 | Lilly Co Eli | Inhibidores de grelina o-aciltransferasa |
| EP3746449B1 (en) * | 2018-02-02 | 2022-03-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pyrazole- and indazole-substituted oxadiazolopyridine derivatives for use as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors |
| MX2020007994A (es) | 2018-02-02 | 2020-09-09 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de triazolopirimidina para usar como inhibidores de ghrelin o-aciltransferasa (goat). |
| MX2020008116A (es) * | 2018-02-02 | 2020-09-25 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de oxadiazolopiridina sustituidos con heterociclilo para usar como inhibidores de ghrelin o-aciltransferasa (goat). |
| PE20210174A1 (es) | 2018-02-02 | 2021-01-29 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de oxadiazolopiridina sustituidos con bencilo, (piridin-3-il)metilo o (piridin-4-il)metilo como inhibidores de ghrelin o-aciltransferasa (goat) |
-
2017
- 2017-07-31 PL PL17743064T patent/PL3494120T3/pl unknown
- 2017-07-31 EP EP17743064.2A patent/EP3494120B1/en active Active
- 2017-07-31 US US15/664,119 patent/US9994591B2/en active Active
- 2017-07-31 SI SI201730770T patent/SI3494120T1/sl unknown
- 2017-07-31 MA MA45843A patent/MA45843B1/fr unknown
- 2017-07-31 PT PT177430642T patent/PT3494120T/pt unknown
- 2017-07-31 CN CN201780047100.1A patent/CN109843891B/zh active Active
- 2017-07-31 MY MYPI2018002719A patent/MY197064A/en unknown
- 2017-07-31 ES ES17743064T patent/ES2874587T3/es active Active
- 2017-07-31 AU AU2017307033A patent/AU2017307033B2/en active Active
- 2017-07-31 KR KR1020197006448A patent/KR102496075B1/ko active IP Right Grant
- 2017-07-31 SG SG11201811804QA patent/SG11201811804QA/en unknown
- 2017-07-31 EA EA201990418A patent/EA037277B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2017-07-31 LT LTEP17743064.2T patent/LT3494120T/lt unknown
- 2017-07-31 JP JP2019506164A patent/JP6651054B2/ja active Active
- 2017-07-31 RS RS20210702A patent/RS61937B1/sr unknown
- 2017-07-31 DK DK17743064.2T patent/DK3494120T3/da active
- 2017-07-31 UA UAA201901840A patent/UA124267C2/uk unknown
- 2017-07-31 MX MX2019001427A patent/MX2019001427A/es unknown
- 2017-07-31 WO PCT/EP2017/069274 patent/WO2018024653A1/en unknown
- 2017-07-31 HU HUE17743064A patent/HUE054928T2/hu unknown
- 2017-07-31 CA CA3033058A patent/CA3033058A1/en active Pending
- 2017-07-31 PE PE2019000271A patent/PE20190414A1/es unknown
- 2017-08-04 TW TW106126319A patent/TWI749042B/zh active
- 2017-08-04 AR ARP170102213A patent/AR109296A1/es unknown
-
2018
- 2018-05-09 US US15/974,882 patent/US10308667B2/en not_active Ceased
-
2019
- 2019-01-22 CO CONC2019/0000601A patent/CO2019000601A2/es unknown
- 2019-01-28 IL IL264506A patent/IL264506B/en active IP Right Grant
- 2019-02-01 CL CL2019000274A patent/CL2019000274A1/es unknown
- 2019-02-05 SA SA519401039A patent/SA519401039B1/ar unknown
- 2019-02-06 PH PH12019500254A patent/PH12019500254A1/en unknown
-
2020
- 2020-10-14 US US17/069,940 patent/USRE49446E1/en active Active
-
2021
- 2021-06-08 HR HRP20210908TT patent/HRP20210908T1/hr unknown
- 2021-06-14 CY CY20211100525T patent/CY1124381T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013125732A1 (en) * | 2012-02-24 | 2013-08-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Aromatic ring compound |
| WO2015073281A1 (en) * | 2013-11-14 | 2015-05-21 | Eli Lilly And Company | Substituted piperidyl-ethyl-pyrimidine as ghrelin o-acyl transferase inhibitor |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KUPPENS R. J.; DIÈNE G.; BAKKER N. E.; MOLINAS C.; FAYE S.; NICOLINO M.; BERNOUX D.; DELHANTY P. J.; VAN DER LELY A. J.; ALLAS S.;: "Elevated ratio of acylated to unacylated ghrelin in children and young adults with Prader-Willi syndrome", ENDOCRINE, HUMANA PRESS, INC., US, vol. 50, no. 3, 20 May 2015 (2015-05-20), US, pages 633 - 642, XP035951970, ISSN: 1355-008X, DOI: 10.1007/s12020-015-0614-x * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI749042B (zh) | 作為飢餓素o-醯基轉移酶(goat)抑制劑的㗁二唑吡啶衍生物 | |
| EP3746443B1 (en) | Triazolopyrimidine derivatives for use as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors | |
| EP3746451B1 (en) | Benzyl-, (pyridin-3-yl)methyl- or (pyridin-4-yl)methyl-substituted oxadiazolopyridine derivatives as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors | |
| JP7150032B2 (ja) | グレリンｏ－アシルトランスフェラーゼ（ｇｏａｔ）阻害薬として使用するためのヘテロシクリル置換オキサジアゾロピリジン誘導体 | |
| JP7225253B2 (ja) | グレリンｏ－アシルトランスフェラーゼ（ｇｏａｔ）阻害剤として使用するためのピラゾール置換及びインダゾール置換オキサジアゾロピリジン誘導体 | |
| NZ749290B2 (en) | Oxadiazolopyridine derivates for use as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors | |
| BR102017016829A2 (pt) | Derivados de oxadiazolopiridina para uso como inibidores de grelina o-acil transferase (goat) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG TJ TM |