KR20190035859A - 그렐린 o-아실 트랜스퍼라제 (goat) 억제제로서 사용하기 위한 옥사디아졸로피리딘 유도체 - Google Patents

그렐린 o-아실 트랜스퍼라제 (goat) 억제제로서 사용하기 위한 옥사디아졸로피리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 특히 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제 (GOAT)에 결합하고 이의 활성을 조절하는 중요한 약리학적 성질을 갖는 일반 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 대사 질환, 특히 비만과 같은, 이러한 수용체에 의해 영향을 받을 수 있는 질환의 치료 및 예방에 적합하다.
화학식 (I)
Figure pct00285

상기 화학식 (I)에서,
그룹 R1, R2 및 n은 청구항 1에 정의된 바와 같다.

Description

그렐린 O-아실 트랜스퍼라제 (GOAT) 억제제로서 사용하기 위한 옥사디아졸로피리딘 유도체
발명의 분야
본 발명은 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제 (GOAT)의 억제제인 신규한 옥사디아졸로피리딘 유도체, 이들의 제조 방법, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제 (GOAT)의 기능의 조절에 의해 영향을 받을 수 있는 질환의 예방 및/또는 치료을 위한 이들의 의학적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 약제학적 조성물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 프라더-윌리-증후군 (PWS)을 앓는 환자에서 비만을 포함하는 비만, 인슐린 저항성 및 당뇨병, 특히 2형 당뇨병과 같은 대사 질환의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
발명의 배경
그렐린 O-아실트랜스퍼라제 (GOAT)는 막-결합 O-아실 트랜스퍼라제 (MBOAT) 단백질 부류의 일원, 및 펩타이드 호르몬 그렐린 상 아실화 반응을 촉진할 수 있는 사람에서 단독 효소이다. 중간-쇄 지방 산을 28-아미노 산 펩타이드의 세린-3 위치에 결합시켜, GOAT는 아실화되지 않은 그렐린 (UAG)을 아실화 그렐린 (AG)으로 전환시키고, 이는 그렐린 수용체 GHSR1a (성장 호르몬 분비촉진 수용체 1a)의 천연 리간드이다. 그렐린 수용체는 에너지 항상성에 관여하는 뇌의 다양한 영역에서 발현된다. AG에 의한 수용체의 활성화는 증가된 식품 섭취, 지방 침착 및 체중 증가에 이르는 신경세포 경로의 자극을 야기하고, 이에 따라 그렐린 시스템을 비만에 연관시킨다. 사람에서, 혈장에서 AG는 식사시간 직전에 피크이고, 식품 섭취에 반응하여 떨어진다[참조: D.E. Cummings et al., Diabetes (2001) 50(8), 1714-1719]. AG의 주입은 허약하고 비만인 대상자에서 식품 섭취를 증가시키는 것으로 나타났다[참조: M.R. Druce et al., Int. J. Obes. (2005), 29(9), 1130-1136]. 지금까지 어떠한 수용체도 UAG에 대해 확인되지 않았지만, 적어도 이의 대사 성질에 관하여 AG에 대해 기능적 길항성 효과를 갖는 것으로 나타났다[참조: W. Zhang et al., Endocrinology (2008) 149 (9), 4710-4716]. GOAT의 억제제가 실질적으로 GHSR1a 리간드 AG의 수준을 감소시키고 부수적으로 기능적 길항제 UAG를 증가시킬 것이기 때문에, 만성 체중 관리를 위한 감소된-칼로리 식이 및 증가된 신체 활동에 부가하여 비만의 치료에 유용할 것이다.
만족할 줄 모르는 허기(Insatiable hunger) 및 심각한 비만은 복잡한 병리학을 갖는 유전적으로 야기되는 희귀 질환(genetically caused orphan disease)인 프라더-윌리-증후군 (PWS)의 고유 특성이다. PWS 대상자의 혈장에서 AG 수준은 상승되고, AG/UAG 비는 인과 관계 제시를 증가시킨다[참조: N. Wierup et al., Regulatory Peptides (2002) 107, 63- 69; R.J. Kuppens et al., Endocrine (2015) 50(3), 633-642]. 따라서 GOAT 억제제는 PWS 환자에서 식품 갈망 행동 및 체중을 감소시키는데 효과적일 수 있고, 이는 환자 및 이들 부류에 영향을 미치는 하나의 큰 부담을 완화시킨다.
추가로 그렐린 시스템은 글루코스 항상성에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 사람 대상자에게 AG의 투여는 글루코스-유도 인슐린 분비의 억압 및 혈장 글루코스의 증가를 야기한다. UAG의 주입은 AG의 고혈당 효과를 방해할 수 있다[참조: F. Broglio et al., J.Clin.Endocrinol.Metab. (2004) 89, 3062-3065]. 사람 췌도에서 GOAT, 그렐린 및 GHSR1a의 발현은 인슐린 분비에 대한 주위 분비(paracrine) 역할을 제시한다[참조: A. DelParigi et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2002) 87(12), 5461-5464]. 추가로 UAG는 췌장 β-세포 및 사람 섬 세포 생존을 시험관내에서 촉진하고[참조: R. Granata et al., Endocrinology (2007) 148(2), 512-529] 스트렙토조토신 치료된 래트에서 당뇨병을 예방한다[참조: R. Granata et al., J. Med. Chem. (2012) 55(6), 2585-2596]. 따라서, GOAT 억제제를 사용한 치료는 2형 당뇨병 환자 또는 내당능 장애를 갖는 비만인에서 글루코스 항상성을 개선시킬 것으로 기대된다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물로서 하기에 기술한 신규한 화합물, 특히 신규한 옥사디아졸로피리딘 유도체를 제공하는 것이고, 이는 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제 (GOAT)에 대해 활성이고, 특히 이들은 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제 (GOAT) 억제제이다.
본 발명의 추가 목적은 신규한 화합물, 특히 시험관내 및/또는 생체내에서 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제 (GOAT)에 대한 억제 효과를 갖고 의약으로서 이들을 사용하기에 적합한 약리학적 및 약동학적 성질을 갖는 옥사디아졸로피리딘 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은, 특히 대사 장애의 치료를 위한, 이에 제한되는 것은 아니지만, 프라더-윌리-증후군 (PWS)을 앓는 환자에서 비만을 포함하는 비만, 인슐린 저항성 및 당뇨병, 특히 2형 진성 당뇨병을 위한 효과적인 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제 (GOAT) 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 환자에서 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제 (GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다
본 발명의 추가 목적은 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물의 하나 이상의 추가 치료제와의 병용물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 상기 및 하기 기술 및 실시예에 의해 당해 기술 분야의 숙련가에게 명백해진다.
그렐린 O-아실 트랜스퍼라제 (GOAT) 억제제는 당해 기술 분야에 공지되어 있고, 예를 들면 WO 2013/125732 및 WO 2015/073281에 개시된 화합물을 참조한다. 본 발명의 옥사디아졸로피리딘 유도체는 구조적으로 상당히 상이하고, 개선된 잠재성, 높은 대사 및/또는 화학적 안정성, 높은 선택성 및 내약성(tolerability), 개선된 용해도, 혈액-뇌 장벽을 넘을 수 있는 능력 및 안정한 염을 형성할 가능성과 같은 수개의 이점을 제공할 수 있다.
발명의 요지
첫번째 양상에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 이소형, 호변체, 입체이성체, 대사 산물, 전구 약물, 용매화물, 수화물, 및 염, 특히 무기 산 또는 염기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 조합에 관한 것이다:
화학식 (I)
Figure pct00001
상기 화학식 (I)에서,
X는 CH 또는 N이고;
R1은 CH3, -CH2OH 및 Cl로 이루어진 그룹 R1-G1로부터 선택되고;
R2는 H, F, Cl, Br, I, CN, C1 -6-알킬, C3 -7-사이클로알킬, OH, -O-(C1 -6-알킬), -O-(C3-7-사이클로알킬), -O-(C1 -3-알킬)-(C3 -7-사이클로알킬), -O-헤테로사이클릴, -O-(C1-3-알킬)-헤테로사이클릴, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -S-(C1 -3-알킬), -SO-(C1 -3-알킬), -SO2-(C1 -3-알킬), -NH2, -NH-(C1 -6-알킬), -NH-(C3 -6-사이클로알킬), -NH-(C1 -3-알킬)-헤테로사이클릴, -NH-(C1 -6-알킬)-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1 -3-알킬), -C(=O)-N(C1 -3-알킬)2, -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1 -4-알킬), -C(=O)-(C1 -4-알킬), -C1-3-알킬-C(=O)-O-(C1-4-알킬), 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일로 이루어진 그룹 R2-G1로부터 서로 독립적으로 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 임의로 독립적으로 F, CN 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
각각의 헤테로사이클릴 그룹은 모노- 또는 스피로사이클릭 4-7-원 사이클로알킬 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 1, 2 또는 3개의 CH2-그룹은 서로 독립적으로 O, S, NH 또는 C=O로 대체되고,
각각의 헤테로사이클릴 그룹은 임의로 F, OH 및 C1 -3-알킬로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고,
각각의 아릴 그룹은 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
각각의 헤테로아릴 그룹은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 방향족 사이클 또는 1 또는 2개의 N을 포함하는 6-원 방향족 사이클로부터 선택되고,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 임의로 F, CN 및 하나 이상의 F로 임의로 치환되는 C1 -3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나;
또는, 2개의 그룹 R2가 상기 피리딘 또는 피리미딘 그룹의 인접한 C 원자에 부착되는 경우, 이들은 서로 연결될 수 있고, 함께 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-CH2-O- 브릿지를 형성하고, 여기서, 1 또는 2개의 H 원자는 F 또는 C1 -3-알킬로 대체될 수 있고;
n은 1, 2 또는 3이고;
여기서, 상기 언급된 알킬 그룹 각각은 하나 이상의 F로 치환될 수 있다.
정의에 사용된 연장 -Gn은 각 치환체의 속(genus) n을 확인함을 의미한다. 예를 들면, R-G1은 치환체 R의 속(genus) 1을 한정한다.
표현 "1개 이상의 F 원자로 임의로 치환됨"은 각 그룹 또는 서브모이어티(submoiety)의 탄소 원자에 결합된 0 또는 1개 내지 연속적으로 모든 H 원자가 F 원자로 대체될 수 있음을 의미하고, 바람직하게는 1 내지 5개의 H 원자 또는, 더욱 바람직하게는, 1 내지 3개의 H 원자가 F 원자로 대체될 수 있다.
추가 양상에서 본 발명은 본 발명에 따른 하나 이상의 일반 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염을 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가 양상에서 본 발명은, 일반 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 이를 필요로 하는 환자에서 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제 (GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양상에 따라서, 일반 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 이를 필요로 하는 환자에서 대사 질환 또는 장애, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 프라더-윌리-증후군을 앓는 환자에서 비만을 포함하는 비만, 인슐린 저항성 및 당뇨병, 특히 2형 진성 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양상에 따라서, 상기 및 하기에 기재된 치료 방법을 위한 의약의 제조를 위한 일반 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 양상에 따라서, 상기 및 하기에 기재된 치료 방법에서 사용하기 위한 일반 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
추가 양상에서 본 발명은, 이러한 치료가 필요한 환자에게 일반 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 하나 이상의 추가 치료제의 치료학적 유효량과 병용하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제 (GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 양상에서 본 발명은 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제 (GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 하나 이상의 추가 치료제를 병용한 일반 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
추가 양상에서 본 발명은 일반 화학식 I에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 추가 치료제를, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은 상기 및 하기에 기재된 명세서 및 실험 부분으로부터 당해 기술 분야의 숙련가에게 명백해진다.
상세한 설명
달리 기재되지 않는 한, 그룹, 잔기, 및 치환체, 특히 X, R1, R2 및 n은 상기 및 하기와 같이 정의된다. 잔기, 치환체, 또는 그룹이 화합물 내에서 수회 발생하는 경우, 이들은 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 개별적인 그룹 및 치환체의 일부 바람직한 의미는 하기에 제공될 것이다. 이들 정의 전부 및 각각은 서로 조합될 수 있다.
X:
X는 바람직하게는 CH 또는 N이다.
하나의 실시형태에 따라서, X는 CH이다.
또다른 실시형태에 따라서, X는 N이다.
R1:
R1-G1:
그룹 R1은 바람직하게는 상기 정의된 그룹 R1-G1로부터 선택된다.
R1-G2:
하나의 실시형태에서 그룹 R1은 CH3 및 Cl로 이루어진 그룹 R1-G2로부터 선택된다.
R1-G3:
또다른 실시형태에서 그룹 R1은 CH3 및 -CH2OH로 이루어진 그룹 R1-G3으로부터 선택된다.
R1-G4:
또다른 실시형태에서 그룹 R1은 -CH2OH 및 Cl로 이루어진 그룹 R1-G4로부터 선택된다.
R1-G5:
또다른 실시형태에서 그룹 R1은 CH3으로 이루어진 그룹 R1-G5로부터 선택된다.
R1-G6:
또다른 실시형태에서 그룹 R1은 -CH2OH로 이루어진 그룹 R1-G6으로부터 선택된다.
R1-G7:
또다른 실시형태에서 그룹 R1은 Cl로 이루어진 그룹 R1-G7로부터 선택된다.
R2:
R2-G1:
그룹 R2는 바람직하게는 상기 정의된 그룹 R2-G1로부터 선택된다.
R2-G2:
또다른 실시형태에서 그룹 R2는 H, F, Cl, Br, CN, C1 -6-알킬, C3 -7-사이클로알킬, OH, -O-(C1 -6-알킬), -O-(C1 -3-알킬)-(C3 -7-사이클로알킬), -O-헤테로사이클릴, -O-(C1-3-알킬)-헤테로사이클릴, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -S-(C1 -3-알킬), -SO2-(C1 -3-알킬), -NH2, -NH-(C1 -6-알킬), -NH-(C3 -6-사이클로알킬), -NH-(C1 -3-알킬)-헤테로사이클릴, -NH-(C1 -6-알킬)-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1 -3-알킬), -C(=O)-(C1 -4-알킬), -C1 -3-알킬-C(=O)-O-(C1 -4-알킬), 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일로 이루어진 그룹 R2-G2로부터 서로 독립적으로 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 임의로 독립적으로 F, CN 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
각각의 헤테로사이클릴 그룹은 모노- 또는 스피로사이클릭 4-7-원 사이클로알킬 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 1, 2 또는 3개의 CH2-그룹은 서로 독립적으로 O, S, NH 또는 C=O로 대체되고,
각각의 헤테로사이클릴 그룹은 임의로 F, OH 및 C1 -3-알킬로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고,
각각의 아릴 그룹은 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
각각의 헤테로아릴 그룹은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 방향족 사이클 또는 1 또는 2개의 N을 포함하는 6-원 방향족 사이클로부터 선택되고,
각각의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 임의로 F 및 하나 이상의 F로 임의로 치환되는 C1 -3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나;
또는, 2개의 그룹 R2가 상기 피리딘 또는 피리미딘 그룹의 인접한 C 원자에 부착되는 경우, 이들은 서로 연결될 수 있고, 함께 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-CH2-O- 브릿지를 형성한다.
R2-G3:
또다른 실시형태에서 그룹 R2는 F, Cl, Br, CN, C1 -3-알킬, C3 -6-사이클로알킬, -O-(C1 -4-알킬), -O-CH2-사이클로프로필, -O-CH2-헤테로사이클릴, -O-페닐, -O-헤테로아릴, -S-CH3, -NH2, -NH-(C1 -4-알킬), -NH-(C3 -5-사이클로알킬), -NH-(CH2-헤테로사이클릴), -NH-(C1 -4-알킬)-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1 -3-알킬), -C(=O)-(C1 -4-알킬), 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일로 이루어진 그룹 R2-G3으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 임의로 독립적으로 1 내지 3개의 F 원자로 또는 하나의 CN 또는 하나의 OH로 치환되고,
각각의 헤테로사이클릴 그룹은 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 1,4-디아제판-5-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
각각의 헤테로사이클릴 그룹은 임의로 F, OH 및 CH3로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고,
각각의 헤테로아릴 그룹은 푸라닐, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
각각의 헤테로아릴 그룹은 임의로 F, CH3 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
R2-G4:
또다른 실시형태에서 그룹 R2는 F, Cl, Br, CN, CH3, C3 -5-사이클로알킬, -O-(C1-4-알킬), -O-CH2-헤테로사이클릴, -O-페닐, -S-CH3, -NH2, -NH-(C1 -4-알킬), -NH-(C3-5-사이클로알킬), -NH-(CH2-헤테로사이클릴), -NH-(C1 -4-알킬)-C(=O)-NH2, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일로 이루어진 그룹 R2-G4로부터 서로 독립적으로 선택되고,
여기서, 각각의 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 임의로 독립적으로 1 내지 3개의 F 원자로 또는 하나의 CN 또는 하나의 OH로 치환되고,
각각의 헤테로사이클릴 그룹은 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 1,4-디아제판-5-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
각각의 헤테로사이클릴 그룹은 임의로 F, OH 및 CH3로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고,
각각의 헤테로아릴 그룹은 푸라닐 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
R2-G5:
또다른 실시형태에서 그룹 R2는 독립적으로 하기로 이루어진 그룹 R2-G5로부터 선택된다:
F, Cl, Br, -CN, -CF3,
Figure pct00002
, -O-CH3, -O-CHF2, -O-CH2-CH2-F, -O-CH2-CHF2, -O-CH2-CF3, -O-CH2-CH2-CH2-F, -O-CH2-CF2-CH3 ,
Figure pct00003
Figure pct00004
, -S-CH3, -NH2, -NH-CH2-CH2-CH2-F, -NH-CH2-CH2-CHF2 ,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
Figure pct00007
R2-G6:
또다른 실시형태에서 그룹 R2는 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -O-CH3, -NH2, -CO-NH2, -CO2H로 이루어진 그룹 R2-G6으로부터 선택된다.
n
지수 n은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이다.
바람직하게는, n은 2 또는 3이다.
또다른 실시형태에서, n은 1 또는 2이다.
보다 바람직하게는, n은 2이다.
화학식 I의 화합물의 하기 바람직한 실시형태는 일반 화학식 I.1 내지 I.11을 사용하여 기재하고, 여기서, 이의 임의의 호변체, 용매화물, 수화물 및 염, 특히 이의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다. R2a 및 R2b는 R2에 대해 정의된 바와 같다.
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
본 발명에 따른 바람직한 아속 실시형태 (E)의 예는 하기 표 1에 나열되고, 여기서, 각 실시형태의 각각의 치환체 그룹은 하기에 열거된 정의에 따라서 정의되고, 여기서, 화학식 I, I.1, I.2, I.3, I.4, I.5, I.6, I.7, I.8, I.9, I.10 및 I.11의 모든 다른 치환체는 상기 열거된 정의에 따라 정의된다. 예를 들면, R- 아래의 컬럼에서 및 E1의 라인에서 표제 -G1은 실시형태 E1에서 치환체 R이 지정된 R-G1의 정의로부터 선택된다. 동일한 것은 일반 화학식에 포함되는 다른 변수와 유사하게 적용된다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
또다른 실시형태는 화학식 (I.2)의 화합물 또는 이의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 (I.2)
Figure pct00015
상기 화학식 (I.2)에서,
R1은 CH3이고;
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
F, Cl, Br, -CN, -CF3,
Figure pct00016
, -O-CH3, -O-CHF2, -O-CH2-CH2-F, -O-CH2-CHF2, -O-CH2-CF3, -O-CH2-CH2-CH2-F, -O-CH2-CF2-CH3 ,
Figure pct00017
Figure pct00018
, -S-CH3, -NH2, -NH-CH2-CH2-CH2-F, -NH-CH2-CH2-CHF2,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
n은 1 또는 2이다.
바람직한 본 발명의 화합물은 하기 화합물 및 또는 이의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:
Figure pct00021
Figure pct00022
이의 호변체 및 입체이성체, 이의 염, 또는 임의의 이의 용매화물 또는 수화물을 포함하는 특히 바람직한 화합물은, 하기 실험 섹션에 기재된다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 중간체는 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되고 예를 들면, 유기 합성 문헌에 기재된 합성 방법을 사용하여 수득할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
최적의 반응 조건 및 반응 시간은 사용되는 구체적인 반응물에 좌우되어 가변적일 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용매, 온도, 압력, 및 다른 반응 조건은 당해 기술 분야의 일반적인 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 구체적인 절차는 합성 실시예 섹션에서 제공된다. 전형적으로, 반응 진행은, 목적하는 경우, 박층 크로마토그래피 (TLC) 또는 LC-MS에 의해 모니터링될 수 있고, 중간체 및 생성물은 실리카 겔 상 크로마토그래피, HPLC 및/또는 재결정화에 의해 정제될 수 있다. 하기 실시예는 예시적이고, 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 인지되는 바와 같이, 구체적인 시약 또는 조건을 과도한 실험없이 개별적인 화합물에 대해 필요한 경우 변형될 수 있다. 사용되는 출발 물질 및 중간체는, 하기 방법에서, 시판되거나 시판되는 물질로부터 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 용이하게 제조된다.
화학식 I의 화합물을 반응식 1, 2, 또는 3에 요약된 방법으로 제조할 수 있다:
반응식 1
Figure pct00023
반응식 1에 나타낸 바와 같이 아세틸아세톤과 화학식 II(Y = Cl, Br, I, OMs, OTs)의 알킬화제를 적합한 염기, 예를 들면, 칼륨, 나트륨 또는 세슘 카보네이트의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올 중에서 반응시켜, 화학식 III의 화합물을 제공한다.
화학식 III의 화합물과 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴[참조: Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States), 1994 , vol. 30, # 5 p. 608 - 611]을 적합한 루이스 산, 예를 들면, 주석 (IV) 클로라이드의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, 톨루엔 또는 벤젠에서 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
반응식 2
Figure pct00024
반응식 2에 나타낸 바와 같이 에틸 아세토아세테이트와 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴[참조: Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States), 1994 , vol. 30, # 5 p. 608 - 611]을 적합한 루이스 산, 예를 들면, 주석 (IV) 클로라이드의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, 톨루엔 또는 벤젠 중에 반응시켜, 에스테르 (IV)를 제공한다.
에스테르 (IV)를 환원제, 예를 들면, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드 (Red-Al®) 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드로, 적합한 용매, 예를 들면, 톨루엔 / 테트라하이드로푸란 혼합물 중에서 환원시켜, 알코올 (V)을 제공한다. 알코올 (V)을 적합한 시약 및 용매, 예를 들면: 티오닐클로라이드를 사용하여 디메틸포름아미드 중에서 ((VIa)를 제조함); 인 트리브로마이드를 사용하여 디클로로메탄 중에서 ((VIb)를 제조함); 빙초산 아세트산을 사용하여 ((VIc)를 제조함) 상응하는 유도체 (VI)로 전환시킬 수 있다.
화학식 VII의 요오다이드를 적합한 시약, 예를 들면, 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물을 사용하여, 적합한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중에서 화학식 VIII의 상응하는 헤트아릴마그네슘 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 화학식 VIII의 헤트아릴마그네슘 클로라이드와 화학식 VI의 화합물을 구리(I)시아나이드 디(리튬 클로라이드) 착물의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중에서 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
반응식 3
Figure pct00025
반응식 3에 나타낸 바와 같이 화학식 IV의 에스테르를, 적합한 시약, 예를 들면, 리튬, 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드를 사용하여, 적합한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 메탄올 또는 에탄올 중에서 비누화하여, 화학식 IX의 산을 제공한다. 화학식 IX의 산과 N-요오도석신이미드를, 적합한 염기, 예를 들면, 나트륨 수소 카보네이트의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서 반응시켜, 화학식 X의 화합물을 제공한다. 관능 그룹의 보호 및 탈보호는 문헌에 기재되어 있다[참조: 'Protective Groups in Organic Synthesis', T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience]. 예를 들면, 화학식 X의 아민의 보호를 위해, N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 적합한 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 중에서 사용하여 화학식 XI의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 XI의 화합물의 아연화(Zincation)는 적합한 시약, 예를 들면, 디이소프로필아연을 사용하여, 리튬 아세틸아세토네이트의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, N-메틸-2-피롤리돈 중에서 동일계내에서 수행될 수 있다. 이들은 적합한 용매, 예를 들면, N-메틸-2-피롤리돈 중에서 적합한 촉매, 예를 들면, [1,1'-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센]디클로로-팔라듐(II)를 사용하는 화학식 II (Y = Br, I)의 화합물과의 (전이) 금속 촉매 반응에서 커플링되어 화학식 XII의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 XII의 화합물을 진한 수성 하이드로클로르산으로, 적합한 용매, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올 중에서 탈보호하여, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
당해 기술 분야에 공지되고 하기 실시예에 나타낸 화학식 I의 화합물의 추가 변형은, 추가적인 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
제시된 합성 경로는 보호 그룹을 사용하여 신뢰할 수 있다. 예를 들면, 하이드록시, 카보닐, 카복시, 아미노, 알킬아미노, 또는 이미노와 같은 제시된 잠재적 반응성 그룹은, 반응 동안 통상적 보호 그룹에 의해 보호될 수 있고, 이는 다시 반응 후 개열된다. 각 관능기(functionalities)를 위한 적합한 보호 그룹 및 이의 제거는 당해 기술 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있고, 예를 들면, 유기 합성 문헌[참조: "Protecting Groups, 3rd Edition", Philip J. Kocienski, Theime, 2005 또는 "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition", Peter G. M. Wuts, Theadora W. Greene, John Wiley and Sons, 2007]에 기재된다.
일반 화학식 I의 화합물은 하기 언급된 이들의 에난티오머 및/또는 부분입체이성체로 분해될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 시스/트랜스 혼합물은 이들의 시스 및 트랜스 이성체로 분해될 수 있고, 라세미 화합물은 이들의 에난티오머로 분리될 수 있다.
시스/트랜스 혼합물은, 예를 들면, 크로마토그래피에 의해 이의 시스 및 트랜스 이성체로 분해될 수 있다. 라세미체로서 발생하는 일반 화학식 I의 화합물은 자체 공지된 방법에 의해 이들의 광학적 안티포드(optical antipodes)로 분리될 수 있고, 일반 화학식 I의 화합물의 부분입체이성체 혼합물은 자체 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별결정화를 사용하여 이들의 상이한 물리화학적 성질을 이용하여 이들의 부분입체이성체로 분해될 수 있고; 이후에 수득된 화합물이 라세미체인 경우, 이들은 하기 언급된 에난티오머로 분해될 수 있다.
라세미체는 바람직하게는 키랄상 컬럼 크로마토그래피에 의해 또는 광학 활성 용매로부터의 결정화에 의해 또는 라세미 화합물과의 에스테르 또는 아미드와 같은 염 또는 유도체를 형성하는 광학 활성 물질과 반응시켜 분해된다. 염은 염기 화합물에 대해 에난티오머적으로 순수한 산을 사용하여 형성될 수 있고, 산성 화합물에 대해 에난티오머적으로 순수한 염기를 사용하여 형성될 수 있다. 부분입체이성체 유도체는 에난티오머적으로 순수한 보조 화합물, 예를 들면, 산, 이들의 활성화된 유도체, 또는 알코올을 사용하여 형성된다. 이에 따라 수득된 염 또는 유도체의 부분입체이성체 혼합물의 분리는 이들의 상이한 물리화학적 성질, 예를 들면, 용해도 차이를 이용하여 성취할 수 있고; 유리 안티포드는 적합한 제제의 작용에 의해 순수한 부분입체이성체 염 또는 유도체로부터 제거될 수 있다. 이러한 목적을 위해 통상 사용되는 광학 활성 산 뿐만 아니라 보조 잔기로서 이용가능한 광학 활성 알코올은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 염, 특히 약제학적 사용을 위해 약제학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 언급하고, 여기서, 모 화합물을 이의 산 또는 염기 염을 제조하여 변형된다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아민과 같은 염기 잔기의 무기 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함한다.
예를 들면, 이러한 염은 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 겐티스산, 하이드로브롬산, 하이드로클로르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 4-메틸-벤젠설폰산, 인산, 살리실산, 석신산, 황산 및 타르타르산으로부터의 염을 포함한다.
추가 약제학적으로 허용되는 염은 암모니아, L-아르기닌, 칼슘, 2,2'-이미노비스에탄올, L-리신, 마그네슘, N-메틸-D-글루카민, 칼륨, 나트륨 및 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄으로부터의 양이온과 함께 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 유리하게는 또한 문헌으로부터의 숙련가에게 공지된 방법과 이러한 목적을 위해 조합할 수 있는 하기한 실시예에 기재된 방법을 사용하여 수득할 수 있다.
용어 및 정의
본원에 구체적으로 정의되지 않는 용어는 개시 내용 및 정황에 비추어 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 제공될 수 있는 의미가 제공되어야 한다. 명세서에 사용되는, 그러나, 반대로 기재되지 않는 한, 하기 용어는 지시된 의미를 갖고, 하기 관례에 따른다.
용어 "본 발명에 따른 화합물(들)", "화학식 (I)의 화합물(들)", "본 발명의 화합물(들)" 등은 이들의 호변체, 입체이성체 및 이의 혼합물 및 이의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이러한 호변체, 입체이성체의 용매화물 및 수화물을 포함하는 이러한 화합물의 용매화물 및 수화물, 및 이의 염을 포함하는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물을 나타낸다.
용어 "치료(treatment)" 및 "치료하는(treating)"은 예방적(preventative), 즉, 예방적(prophylactic), 또는 치료학적(therapeutic), 즉, 치료적(curative) 및/또는 완화적(palliative) 치료 둘 다를 포함한다. 따라서, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 상기 상태가 이미 발병된, 특히 현성(manifest) 형태의 환자의 치료학적 치료를 포함한다. 치료학적 치료는 특정 증상의 징후를 완화시키기 위한 징후 치료 또는 증상의 상태를 역전시키거나 부분적으로 역전시키기 위한 또는 질환의 진행을 멈추거나 느리게 하기 위한 인과적 치료일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은, 예를 들면, 소정 시간 기간 동안 뿐만 아니라 만성 치료 동안 치료학적 치료로서 사용될 수 있다. 추가로 용어 "치료" 및 "치료하는"은 예방적 치료, 즉, 상기 언급한 상태를 발병할 위험이 있는 환자에서 이에 따라 상기 위험을 감소시키기 위한 치료를 포함한다.
본 발명이 치료를 필요로 하는 환자를 언급하는 경우, 주로 포유동물, 특히 사람에서 치료에 관한 것이다.
용어 "치료학적 유효량"은 (i) 특정 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환 또는 상태의 하나 이상의 징후를 감쇠, 개선 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환 또는 상태의 하나 이상의 징후 개시를 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
용어 "조절된(modulated)" 또는 "조절하는(modulating)", 또는 "조절하다(modulate(s))"은, 본원에 사용된 달리 나타내지 않는 한, 하나 이상의 본 발명의 화합물을 사용한 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제 (GOAT)의 억제를 언급한다.
본원에 사용된 용어 "매개된(mediated)" 또는 "매개하는(mediating)" 또는 "매개하다(mediate)"는, 달리 나타내지 않는 한, (i) 특정 질환 또는 상태의 예방을 포함하는 치료, (ii) 특정 질환 또는 상태의 하나 이상의 징후의 감쇠, 개선 또는 제거, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환 또는 상태의 하나 이상의 징후 개시의 예방 또는 지연을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자, 라디칼 또는 모이어티 상 임의의 하나 이상의 수소가 지시된 그룹으로부터의 선택으로 대체된다는 것을 의미하고, 단, 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고, 치환은 허용되는 안정한 화합물을 야기한다.
하기 정의된 그룹, 라디칼, 또는 모이어티에서, 탄소 원자의 개수는 종종 그룹을 선행하여 기재되고, 예를 들면, C1 -6-알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 2개 이상의 하위그룹을 포함하는 그룹에 대해, 마지막 번호매김 하위그룹은 라디칼 부착 포인트이고, 예를 들면, 치환체 "아릴-C1 -3-알킬-"은 C1 -3-알킬-그룹에 결합된 아릴 그룹을 의미하고, 이의 후자는 치환체가 부착되는 코어 또는 그룹에 결합된다.
본 발명의 화합물을 화학 명칭의 형태로 묘사하는 경우 및 화학식의 임의의 불일치가 있는 경우 화학식이 우세하다.
별표는 정의된 코어 분자에 연결된 결합을 나타내는 하위-화학식에서 사용될 수 있다.
치환체의 원자의 번호매김은 치환체가 부착된 코어에 또는 그룹에 가장 가까운 원자에서 시작한다.
예를 들면, 용어 "3-카복시프로필-그룹"은 하기 치환체를 나타낸다:
Figure pct00026
여기서, 카복시 그룹은 프로필 그룹의 세번째 탄소 원자에 부착된다. 용어 "1-메틸프로필-", "2,2-디메틸프로필-" 또는 "사이클로프로필메틸-" 그룹은 하기 그룹을 나타낸다:
Figure pct00027
별표는 정의된 코어 분자에 연결된 결합을 나타내는 하위-화학식에서 사용될 수 있다.
그룹의 정의에서 용어 "여기서, 각각의 X, Y 및 Z 그룹은 임의로 로 치환된다" 등은 각각의 그룹 X, 각각의 그룹 Y 및 각각의 그룹 Z는 개별적인 그룹으로서 각각 어느 하나로 또는 구성된 그룹의 부분으로서 각각 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 예를 들면 정의 "Rex는 H, C1 -3-알킬, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1-3-알킬 또는 C1 -3-알킬-O-를 나타내고, 여기서, 각각의 알킬 그룹은 임의로 하나 이상의 Lex로 치환된다" 등은 용어 알킬을 포함하는 상기 언급된 그룹 각각에서, 즉, 그룹 C1 -3-알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -3-알킬 및 C1 -3-알킬-O- 각각에서, 알킬 모이어티는 정의된 Lex로 치환될 수 있다는 것을 의미한다.
구체적으로 나타내지 않는 경우, 명세서 및 첨부된 청구범위에 걸쳐서, 제공된 화학식 또는 명칭은 호변체 및 모든 입체, 광학 및 기하학적 이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체, E/Z 이성체 등) 및 이의 라세미체 뿐만 아니라 개별적인 에난티오머의 상이한 비율의 혼합물, 부분입체이성체의 혼합물, 또는 상기 형태 중 어느 것의 혼합물을 포함하여야 하고, 여기서, 이러한 이성체 및 에난티오머는, 뿐만 아니라 염으로 존재하고, 상기 염은 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 용매화물, 예를 들면, 유리 화합물의 용매화물 또는 화합물의 염의 용매화물을 포함하는 수화물을 포함한다.
구절 "약제학적으로 허용되는"은 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 용량 형태(dosage forms)를 언급하기 위해 사용되고, 건전한 의학적 판단 범위 내에 있고, 과도한 독성, 자극 , 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기 위해 적합하고, 합리적인 이득/위험 비에 적합하다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 언급하고, 여기서, 모 화합물은 이의 산 또는 염기 염을 제조하여 개질된다.
예를 들면 본 발명의 화합물을 정제 또는 단리하는데 유용한 상기 언급된 것 이외에 다른 산의 염(예를 들면, 트리플루오로 아세테이트 염)은 또한 본 발명의 부분을 포함한다.
용어 할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
용어 "C1 -n-알킬"(여기서, n은 1 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 합쳐져서, 1 내지 n개의 아사이클릭, 포화된, 분지형 또는 선형 C 원자를 갖는 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면 용어 C1 -5-알킬은 라디칼 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-을 포함한다.
용어 "C1 -n 알킬렌"(여기서, n은 1 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 합쳐져서, 1 내지 n개의 탄소 원자를 포함하는 아사이클릭, 직쇄 또는 분지형 쇄 이가 알킬 라디칼을 나타낸다. 예를 들면 용어 C1 -4-알킬렌은 -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, (CH(CH2CH2CH3))- , -(CHCH(CH3)2)- 및 -C(CH3)(CH2CH3)-을 포함한다.
용어 "C2 -n-알케닐"은, 당해 그룹의 이들 탄소 원자 중 적어도 2개가 이중 결합으로 서로 결합되는 경우의 적어도 2개의 탄소 원자를 갖는 "C1 -n 알킬"의 정의에 정의된 바와 같은 그룹에 대해 사용된다. 예를 들면 용어 C2 -3-알케닐은 -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2를 포함한다.
용어 "C2 -n-알키닐"은, 당해 그룹의 이들 탄소 원자 중 적어도 2개가 서로 삼중 결합으로 결합되는 경우의 적어도 2개의 탄소 원자를 갖는 "C1 -n 알킬"의 정의에 정의된 바와 같은 그룹에 대해 사용된다. 예를 들면 용어 C2 -3-알키닐은 -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH를 포함한다.
용어 "C3 -n-사이클로알킬"(여기서, n은 4 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 합쳐져서 3 내지 n개의 C 원자를 갖는 사이클릭, 포화된, 비분지형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 사이클릭 그룹은 모노-, 바이-, 트리- 또는 스피로사이클릭, 가장 바람직하게는 모노사이클릭일 수 있다. 이러한 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로도데실, 바이사이클로[3.2.1.]옥틸, 스피로[4.5]데실, 노르피닐, 노르보닐, 노르카릴, 아다만틸 등을 포함한다.
상기 제공된 다수의 용어는 화학식 또는 그룹의 정의에서 반복적으로 사용될 수 있고, 각각의 경우 서로 독립적으로 상기 제공된 의미 중 하나를 갖는다.
약리학적 활성
시험 화합물로 인큐베이션 후 HEK293 세포에서 hGOAT 활성의 측정
원리:
2개의 발현 벡터로 안정하게 형질감염된 HEK293 세포, 프레프로그렐린 cDNA를 위한 하나의 코딩 및 사람 GOATcDNA의 발현을 위한 두번째가 세포 모델로서 사용된다. 옥탄산을 5 시간 동안 세포에 공급한 후, 아실-그렐린을 ELISA 절차에 의해 세포 배양 배지에서 측정한다.
물질:
세포주: Hek293 hGOAT/PPGhrl Clone #1B8나트륨 옥타노에이트, Sigma, Cat.-No. C5038
BSA: Sigma, Cat.-No. A8806
BD 폴리-D-리신 384-웰 플레이트, 흑색-투명 폴리스티렌 BD Bioscience Cat.-No. 356697348-웰 ELISA 사람 아실화 그렐린 Kit, Bertin Pharman에서 구입함 (완충액의 상세한 조성, 예를 들면, 워시-푸퍼(wash-puffer), ELISA 완충액 공지되지 않음)
사용된 모든 추가 시약은 이용가능한 가장 높은 분석 등급이었다.
방법:
세포를 384-웰 폴리-D-리신 플레이트에서 5000 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고, 1 일 동안 37℃에서, 5% CO2 DMEM 배지, 10% FCS, 1xNEAA, 푸로마이신 (0,5 μg/ml) 및 G418 (1 mg/ml)에서 인큐베이팅한다. 이어서, 배지를 FCS가 없고 옥타노에이트-BSA (최종 농도 각각 100 μM) 및 화합물을 DMSO (최종 DMSO 농도 0,3%) 중에 포함하는 동일한 배지로 바꾼다. 5 시간 동안 인큐베이션 후 배지 중 아실그렐린을 ELISA로 측정한다
배지 샘플을 Elisa 완충액에서 1:25로 희석한다. 25 ul 분취량을 100μL 세척 완충액으로 미리 4회 세척한 384-웰 ELISA 플레이트에 이동시키고, 25 μl 트레이서-용액을 첨가한다. 밤새 (약 20h) 4℃ 온도에서 인큐베이션 후 플레이트를 웰당 100 μl 세척-완충액으로 4회 세척한다. 최종적으로 50 μl Ellman 시약을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 암실에서 20 분 동안 인큐베이팅한다. 흡광도를 405 nm에서 Envision 다중라벨 판독기에서 측정하고, 아실화된 그렐린의 양을 동일한 플레이트에 제공된 아실화 그렐린 표준 곡선에 따라서 계산한다.
각 검정 플레이트는 비-억제 전달 반응 (=100% Ctl)의 측정을 위해 비히클 대조군 (1% DMSO)을 갖는 웰 및 완전히 억제된 GOAT 효소에 대한 대조군으로서 10 μM ([Dap3]-그렐린)을 갖는 웰을 포함한다.
데이터의 분석을 비히클 대조군 샘플에서 생성된 아실-그렐린의 양과 비교하여 시험 화합물의 존재하에 생성된 아실-그렐린의 백분율을 계산하여 수행한다. GOAT 효소의 억제제는 100% CTL (억제 없음) 내지 0% CTL (완전한 억제) 사이의 값을 제공할 것이다.
IC50 값은 8개 상이한 화합물 농도 결과의 곡선 피팅을 기초로 하여 에세이 익스플로러(Assay Explorer) 또는 다른 적합한 소프트웨어로 계산한다.
결과:
Figure pct00028
Figure pct00029
그렐린 O-아실 트랜스퍼라제 (GOAT)의 활성, 특히 억제 활성을 조절하는 이들의 능력의 관점에서, 이의 상응하는 염을 포함하는 본 발명에 따른 일반 화학식 I의 화합물은, 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제 (GOAT)의 억제에 의해 영향을 받거나 매개될 수 있는 모든 질환 또는 상태의 치료에 적합하다.
따라서, 본 발명은 의약으로서 일반 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 환자에서, 바람직하게는 사람에서 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제 (GOAT)의 억제에 의해 매개된 질환 또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 일반 화학식 I의 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
또한 또다른 양상에서 본 발명은, 이러한 치료를 필요로 하는 환자, 바람직하게는 사람에게 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제 (GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
그렐린 O-아실 트랜스퍼라제 (GOAT)의 억제제에 의해 매개되는 질환 및 상태는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 프라더-윌리-증후군 (PWS)을 앓는 환자에서 비만을 포함하는 비만, 체중 복귀(body weight regain), 당뇨병, 특히 2형 진성 당뇨병, 인슐린 저항성, PWS에서 과식증, 폭식 장애, 야간 섭식 증후군 및 알코올 및/또는 마약 의존을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 비만, 체중 복귀, 2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 및 과식증 및 PWS에서 비만을 치료하는데 사용된다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 비만, 체중 복귀, 2형 당뇨병 및 인슐린 저항성을 치료하는데 사용된다.
특히, 본 발명에 따른 화합물 및 약제학적 조성물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 프라더-윌리-증후군을 앓는 환자에서 비만을 포함하는 비만, 체중 복귀, 당뇨병, 특히 2형 진성 당뇨병, 및 인슐린 저항성의 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 비만을 치료하는데 가장 특히 적합하다.
본 발명은 추가로 의학적 치료 방법에서 사용하기 위해 본 발명의 GOAT 억제제를 제공한다.
GOAT 억제제는 그중에서도, 식품 섭취 감소, 체중 감량 촉진, 또는 체중 증가의 억제 또는 감소에 유용하다. 결과적으로, 이들은 대상자에서, 이에 제한되는 것은 아니지만, 비만 및 및 다양한 비만-관련 상태, 질환, 또는 장애, 예를 들면, 당뇨병 (예를 들면, 2형 당뇨병)을 포함하는 다양한 상태, 질환, 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, GOAT 억제제는 식욕 또는 그외에 과다-섭취(over-feeding)의 부적합한 제어를 특징으로 하는 상태, 예를 들면, 폭식 장애 및 프라더-윌리 증후군에 의해 영향을 받는 대상자에게 투여될 수 있다는 것을 이해할 수 있다.
따라서, 본 발명은 체중 증가를 치료, 억제 또는 감소시키고, 체중 감량을 촉진시키고/시키거나 초과 체중을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 GOAT 억제제를 제공한다. 치료는, 예를 들면, 식욕, 섭취(feeding), 식품 섭취, 칼로리 섭취량 및/또는 에너지 소비의 제어에 의해 성취될 수 있다.
본 발명은 또한 비만 뿐만 아니라, 이에 제한되는 것은 아니지만, 병적 비만, 수술전 비만, 비만-연관 염증, 비만-연관 담낭 질환 및 비만-유도 수면무호흡 및 호흡 문제, 연골 퇴화, 골관절염, 및 비만 또는 과체중의 생식 건강 합병증, 예를 들면, 불임를 포함하는 연관 질환, 장애 및 건강 상태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 GOAT 억제제를 제공한다.
본 발명은 또한 알츠하이머병, 당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 당뇨병-전단계(pre-diabetes), 인슐린 저항성 증후군, 내당능 장애 (IGT), 상승된 혈당 수준에 연관된 질환 상태, 대사 증후군을 포함하는 대사 질환, 고혈당증, 고혈압, 종죽형성 이상지질혈증(atherogenic dyslipidemia), 간 지방증 ("지방 간"; 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)을 포함하고, 이는 자체로 비-알코올성 지방간염 (NASH)을 포함함), 신부전, 동맥경화증 (예를 들면, 죽상동맥경화증), 대혈관 질환(macrovascular disease), 미세혈관 질환, 당뇨병성 심장(diabetic heart) (당뇨병 심근병증 및 심부전을 당뇨병 합병증으로서 포함함) 관상동맥 질환, 말초동맥 질환 또는 뇌졸중을 예방 또는 치료하는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 GOAT 억제제를 제공한다.
본 발명은 또한 순환하는 LDL 수준을 감소시키고/시키거나 HDL/LDL 비를 증가시키는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 GOAT 억제제를 제공한다.
이들 상태에 미치는 GOAT 억제제의 효과는 체중에 미치는 영향을 통해 전제적으로 또는 부분적으로 매개될 수 있거나, 이와 독립적일 수 있다.
본 발명은 추가로 체중 증가를 치료, 억제 또는 감소시키고, 체중 감량을 촉진시키고/시키거나 초과 체중을 감소시키기 위한 의약의 제조에서 본 발명의 GOAT 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 비만 뿐만 아니라, 이에 제한되는 것은 아니지만, 병적 비만, 수술전 비만, 비만-연관 염증, 비만-연관 담낭 질환 및 비만-유도 수면무호흡 및 호흡 문제, 연골 퇴화, 골관절염, 및 비만 또는 과체중의 생식 건강 합병증, 예를 들면, 불임을 포함하는 연관 질환, 장애 및 건강 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서 본 발명의 GOAT 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 알츠하이머병, 당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 당뇨병-전단계, 인슐린 저항성 증후군, 내당능 장애 (IGT), 상승된 혈당 수준에 연관된 질환 상태, 대사 증후군을 포함하는 대사 질환, 고혈당증, 고혈압, 종죽형성 이상지질혈증, 간 지방증 ("지방 간"; 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)을 포함하고, 이는 자체로 비-알코올성 지방간염 (NASH)을 포함함), 신부전, 동맥경화증 (예를 들면, 죽상동맥경화증), 대혈관 질환, 미세혈관 질환, 당뇨병성 심장 (당뇨병 심근병증 및 심부전을 당뇨병 합병증으로서 포함함) 관상동맥 질환, 말초동맥 질환 또는 뇌졸중을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서 본 발명의 GOAT 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 순환하는 LDL 수준을 감소시키고/시키거나 HDL/LDL 비를 증가시키기 위한 의약의 제조에서 본 발명의 GOAT 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로, 본 발명의 GOAT 억제제의 치료학적 유효량을 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 체중 증가를 치료, 억제 또는 감소시키고, 체중 감량을 촉진시키고/시키거나 초과 체중을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 GOAT 억제제의 치료학적 유효량을 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 비만 뿐만 아니라, 이에 제한되는 것은 아니지만, 병적 비만, 수술전 비만, 비만-연관 염증, 비만-연관 담낭 질환 및 비만-유도 수면무호흡 및 호흡 문제, 연골 퇴화, 골관절염, 및 비만 또는 과체중의 생식 건강 합병증, 예를 들면, 불임을 포함하는 연관 질환, 장애 및 건강 상태의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 본 발명의 GOAT 억제제의 치료학적 유효량을 대상자에게 투여함을 포함하는, 대상자에서 알츠하이머병, 당뇨병, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 당뇨병-전단계, 인슐린 저항성 증후군, 내당능 장애 (IGT), 상승된 혈당 수준과 연관된 질환 상태, 대사 증후군을 포함하는 대사 질환, 고혈당증, 고혈압, 종죽형성 이상지질혈증, 간 지방증 ("지방 간"; 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)을 포함하고, 이는 자체로 비-알코올성 지방간염 (NASH)을 포함함), 신부전, 동맥경화증 (예를 들면, 죽상동맥경화증), 대혈관 질환, 미세혈관 질환, 당뇨병성 심장 (당뇨병 심근병증 및 심부전을 당뇨병 합병증으로서 포함함) 관상동맥 질환, 말초동맥 질환 또는 뇌졸중을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 GOAT 억제제의 치료학적 유효량을 대상자에게 투여함을 포함하는 대상자에서 순환하는 LDL 수준을 감소시키고/시키거나 HDL/LDL 비를 증가시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 화장품 (즉, 비-치료학적) 체중 감량 방법에서 상기한 GOAT 억제제의 용도를 제공한다. GOAT 억제제의 투여를 포함하는 GOAT 억제제의 치료학적 용도 및 방법의 언급이 이러한 조성물의 용도 및 투여를 포함하는 것으로 동등하게 고려될 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
본 발명의 추가 양상 및 실시형태는 하기 개시내용으로부터 명백해질 것이다.
1일 이용가능한 일반 화학식 I의 화합물의 용량 범위(dose range)는 보통 환자의 kg 체중 당 0.001 내지 10 mg, 예를 들면 kg 체중 당 0.01 내지 8 mg이다. 각각의 용량 단위는 용이하게는 0.1 내지 1000 mg, 예를 들면 0.5 내지 500 mg을 포함할 수 있다.
실제 치료학적 유효량 또는 치료학적 용량은 물론 환자의 연령 및 체중, 투여 경로 및 질환의 중증도와 같은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 인자에 좌우될 것이다. 임의의 경우, 화합물 또는 조성물은 용량으로 그리고 환자의 고유한 상태를 기초로 하여 치료학적 유효량이 전달될 수 있는 방식으로 투여될 것이다.
본 발명에 따른 화합물, 하나 이상의 추가 치료제와의 임의의 병용물을 포함하는 조성물은, 경구, 경피, 흡입, 비경구 또는 설하 경로로 투여될 수 있다. 가능한 투여 방법 중에서, 경구 또는 정맥내 투여가 바람직하다.
약제학적 조성물
임의로 하나 이상의 추가 치료제와 병용하여 화학식 I의 화합물을 투여하기 위해 적합한 제제는, 당해 기술 분야의 일반적인 숙련가에게 명백할 것이고, 예를 들면, 정제, 알약, 캡슐, 좌제, 로젠지제, 트로키제, 용액제, 시럽, 엘릭서제, 샤쉐제, 주사제, 흡입제 및 산제 등을 포함한다. 경구 제형, 특히, 예를 들면, 정제 또는 캡슐과 같은 고체 형태가 바람직하다. 약제학적으로 활성 화합물(들)의 함량은 유리하게는 전체로서 조성물의 0.1 내지 90 wt.-%, 예를 들면 1 내지 70 wt.-% 범위로 존재한다.
적합한 정제는, 예를 들면, 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물을 공지된 부형제, 예를 들면 불활성 희석제, 담체, 붕해제, 보조제, 계면활성제, 결합제 및/또는 윤활제와 혼합하여 수득할 수 있다. 정제는 또한 수개의 층으로 이루어질 수 있다. 목적하는 제제에 적합한 구체적인 부형제, 담체 및/또는 희석제는 그들의 전문 지식을 기초로 하여 숙련가에게 친숙할 것이다. 바람직한 것은 구체적인 제형 및 목적하는 투여 방법을 위해 적합한 것들이다. 본 발명에 따른 제제 또는 제형은, 예를 들면, 본 발명에 따른 화학식 I의 적어도 하나의 화합물, 또는 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 부형제, 담체 및/또는 희석제를 혼합 또는 배합하는 것과 같은 숙련가에게 친숙한 자체 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 당해 질환 또는 장애 치료용 또다른 활성제, 예를 들면, 항-당뇨병 제제, 항-비만 제제, 대사 증후군 치료용 제제, 항-이상지질혈증 제제, 항-고혈압 제제, 양성자 펌프 억제제, 또는 소염제와 함께 병용 요법의 부분으로서 투여될 수 있다. 이러한 경우, 2개의 활성제는 함께 또는 개별적으로, 예를 들면, 동일한 약제학적 조성물 또는 제형 중 구성성분으로서, 또는 개별적인 제형으로서 제공될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메트포르민, 설포닐우레아, 글리나이드, DPP-IV 억제제, 글리타존, GLP-1 수용체 작용제 (GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 엑센딘-4 또는 엑센딘-4 유사체를 포함하고, 임의의 다른 GLP-1 수용체 작용제는 리라글루타이드 (Saxenda™,Victoza™), 둘라글루타이드 또는 알비글루타이드 또는 글루카곤-GLP-1 이중 작용제, 예를 들면, WO2008/101017, WO2008/152403, WO2010/070252, WO2010/070253, WO2010/070255, WO2010/070251, WO2011/006497, WO2011/160630, WO2011/160633, WO2013/092703, WO2014/041195에 기재된 것들을 포함함), SGLT2 억제제 (즉, 나트륨-글루코스 수송 억제제, 예를 들면, 글리플로진, 예를 들면, 에파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진 또는 이프라글리플로진), GPR40 작용제 (FFAR1/FFA1 작용제, 예를 들면, 파시글리팜), 또는 인슐린 또는 인슐린 유사체를 포함하는 공지된 타입의 항-당뇨병 제제와 병용하여 투여되는 경우 일부 이점을 가질 수 있다. 적합한 인슐린 유사체의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, Lantus™, Novorapid™, Humalog™, Novomix™, Actraphane™ HM, Levemir™ Degludec™ 및 Apidra™를 포함한다. 이와 관련하여 다른 관련 항-당뇨병 제제는 GLP-1 수용체 작용제, 예를 들면, 엑게나티드 (Byetta™ 및 Bydureon™ 엑센딘-4) 및 Byetta LAR™, 릭시세나티드 (LyxumiaTM) 및 리라글루티드 (Victoza™)를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 펩타이드 YY 또는 이의 유사체, 신경펩타이드 Y (NPY) 또는 이의 유사체, 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 리파아제 억제제, 사람 프로아일렛(proIslet) 펩타이드 (HIP), 멜라노코르틴 수용체 4 작용제, GLP-1 수용체 작용제 (GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 엑센딘-4 또는 엑센딘-4 유사체를 포함하고, 리라글루타이드 (Saxenda™,Victoza™), 둘라글루타이드 또는 알비글루타이드 또는 글루카곤-GLP-1 이중 작용제를 포함하는 임의의 다른 GLP-1 수용체 작용제, 예를 들면, WO2008/101017, WO2008/152403, WO2010/070252, WO2010/070253, WO2010/070255, WO2010/070251, WO2011/006497, WO2011/160630, WO2011/160633, WO2013/092703, WO2014/041195에 기재된 것들), OrlistatTM, SibutramineTM, 펜테르민, 멜라닌 농축 호르몬 수용체 1 길항제, CCK, 아밀린, 프람린타이드 및 렙틴, 뿐만 아니라 이의 유사체를 포함하는 공지된 타입의 항-비만 제제와 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 추가로, 이에 제한되는 것은 아니지만, 안지오텐신-전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 이뇨제, 베타-차단제 및 칼슘 채널 차단제를 포함하는 공지된 타입의 항-고혈압 제제와 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 추가로, 이에 제한되는 것은 아니지만, 스타틴, 피브레이트, 니아신, PSCK9 (프로프로테인 전환효소 서브틸리신/켁신 타입 9) 억제제, 및 콜레스테롤 흡수 억제제를 포함하는 공지된 타입의 항-이상지질혈증 제제와 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 이에 제한되는 것은 아니지만, 벤즈이미다졸 유도체 타입의 또는 이미다조피리딘 유도체 타입의 제제, 예를 들면, Omeprazole™, Lansoprazole™, Dexlansoprazole™, Esomeprazole™, Pantoprazole™, Rabeprazole™, Zolpidem™, Alpidem™, Saripidem™ 또는 Necopidem™를 포함하는 공지된 타입의 양성자 펌프 억제제 (즉, 약제학적 제제는 H+/K+-ATPase의 억제제로서 약리학적 활성을 갖는다)와 병용하여 사용할 수 있다.
추가로, 소염 치료제와 관련하여, 본 발명의 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하기를 포함하는 공지된 타입의 소염제와 병용하여 투여하는 경우 유리할 수 있다:
스테로이드 및 코르티코스테로이드, 예를 들면, 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 덱사메타손, 및 하이드로코르티손;
비-스테로이드성 소염제 (NSAIDs), 예를 들면, 프로피온산 유도체 (예를 들면, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜); 아세트산 유도체 (예를 들면, 인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 설린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락); 페남산 유도체 (예를 들면, 플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산); 비페닐카복실산 유도체 (예를 들면, 디플루니살 및 플루페니살); 옥시캄 (예를 들면, 이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시캄); 살리실레이트 (예를 들면, 아세틸살리실산 및 설파살라진); 및 피라졸론 (예를 들면, 아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존 및 페닐부타존);
COX II 억제제, 예를 들면, 로페콕시브 및 셀레콕시브; 인터페론 베타 제제(예를 들면, 인터페론 베타-1a 또는 인터페론 베타-1b);
및 특정한 다른 화합물, 예를 들면, 5-아미노살리실산 및 전구 약물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
메트포르민은 또한 소염 성질을 갖는 것으로 입증되었고[예를 들면, 참조: Haffner et al., Diabetes 54: 1566-1572 (2005)], 또한 본 발명의 화합물과 병용하여 유용할 수 있다.
상기 언급된 병용 파트너의 용량은 보통 정상적으로 권장되는 가장 낮은 용량(dose)의 1/5 내지 정상적으로 권장되는 용량의 1/1 이하이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 화합물을 임의로 하나 이상의 추가 치료제를 병용하여 포함하는 약제학적 조성물은 운동 및/또는 식이와 함께 투여된다.
따라서, 또다른 양상에서, 본 발명은 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제 (GOAT)의 억제에 의해 영향을 받거나 매개되는 질환 또는 상태, 특히 상기 및 하기에 기재된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 상기 및 하기에 기재된 하나 이상의 추가 치료제와 병용한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한 또다른 양상에서 본 발명은, 이러한 치료가 필요한 환자, 바람직하게는 사람에게 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 상기 또는 하기에 기재된 하나 이상의 추가 치료제의 치료학적 유효량과 병용하여 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제 (GOAT)의 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 치료제와 병용한 본 발명에 따른 화합물의 사용은 동시에 또는 시차를 둔 시간으로 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가 치료제는 둘 다 함께 하나의 제형으로, 예를 들면 정제 또는 캡슐로, 또는 개별적으로 2개의 동일하거나 상이한 제형으로, 예를 들면 소위 부품-키트(kit-of-parts)로서 존재할 수 있다.
결과적으로, 또다른 양상에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 상기 및 하기에 기재된 하나 이상의 추가 치료제를, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 본 발명의 원리를 예의 방식으로 예시하는 하기 보다 상세한 실시예에서 명백해질 것이다.
실시예
하기 실시예는 이를 제한하지 않고 본 발명을 추가로 설명하기 위해 제공된다.
하기에 기술한 화합물은 질량-분광분석에서 이온화 후 이의 고유 질량 및/또는 이의 분석적 HPLC 상 체류 시간을 통해 특성화되었다.
HPLC 방법:
방법 1: 컬럼: Waters XBridge C18, 3 x 30 mm, 2.5 μm
검출: DA- 및 MS-검출기를 갖는 Agilent 1200
용리액 A: 물 (0.1 % NH3); 용리액 B: 아세토니트릴
Figure pct00030
방법 2: 컬럼: Waters SunFire, 3 x 30 mm, 2.5 μm
검출: DA- 및 MS-검출기를 갖는 Agilent 1200
용리액 A: 물 (0.1% 트리플루오로아세트산); 용리액 B: 아세토니트릴
Figure pct00031
방법 3: 컬럼: Waters SunFire C18, 3 x 30 mm, 2.5 μm
검출: DA- 및 MS-검출기를 갖는 Agilent 1200
용리액 A: 물 (0.1 % 포름산); 용리액 B: 아세토니트릴
Figure pct00032
방법 4: 컬럼: Waters XBridge C18, 3 x 30 mm, 2.5 μm
검출: DA- 및 MS-검출기를 갖는 Agilent 1200
용리액 A: 물 (0.1 % 포름산); 용리액 B: 아세토니트릴
Figure pct00033
방법 5: 컬럼: Waters XBridge C18, 3 x 30 mm, 2.5 μm
검출: DAD, CTC 오토샘플러 및 Waters MS-검출기를 갖는 Agilent 1100
용리액 A: 물 (0.1 % NH4OH); 용리액 B: 아세토니트릴
Figure pct00034
방법 10: 컬럼: Waters XBridge C18, 3.0 x 30 mm, 2.5 μm
검출: 3100 MS를 갖는 Waters Acquity
용리액 A: 물 (0.1 % NH4OH); 용리액 B: 아세토니트릴
Figure pct00035
방법 12: X브릿지 C18_3.0x30mm, 2.5μm
검출: DA- 및 MS-검출기를 갖는 Agilent 1200
용리액 A: 물 (0.1 % TFA); 용리액 B: 아세토니트릴
Figure pct00036
방법 13: Sunfire C18_3.0 x 30 mm, 2.5μm
검출: Waters Acquity, QDa 검출기
용리액 A: 물 (0.1 % TFA); 용리액 B: 아세토니트릴 (0.08% TFA)
Figure pct00037
출발 화합물의 제조:
Figure pct00038
A 7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산 에틸 에스테르
Figure pct00039
4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴 (문헌에 따라 제조됨[참조: Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States), 1994 , vol. 30, # 5 p. 608 - 611)] (1.00 g, 9.08 mmol) 및 에틸 아세토아세테이트 (1.15 mL, 9.08 mmol)를 10 mL의 톨루엔에 용해시킨다. 주석(IV)클로라이드 (2.13 mL, 18.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 30 분 동안 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 NaHCO3 (반포화된 수용액)로 희석하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고, 감압하에 농축한다.
수율: 2.47 g (이론치의 98%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 223 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.85 min.
B 7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메탄올
Figure pct00040
반응을 아르곤 분위기하에서 수행한다. 7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (A) (1.00 g, 3.60 mmol)의 10 mL 톨루엔 및 5 mL 테트라하이드로푸란 중 혼합물을 -78℃로 냉각시킨다. 나트륨 비스(2-메톡시 에톡시)알루미늄 하이드라이드 (톨루엔 중 65%; 1.13 mL, 3.78 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온되게 한다. 밤새 실온에서 교반한 후, 추가 나트륨 비스(2-메톡시 에톡시)알루미늄 하이드라이드 (톨루엔 중 65%, 1.13 mL, 3.78 mmol)를 첨가한다. 추가 1.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 나트륨-칼륨-타르트레이트 (포화된 수용액)로 희석하고, 테트라하이드로푸란/에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고, 감압하에 농축한다. 잔류물을 RP-HPLC (개질제: 트리플루오로아세트산)로 정제한다.
수율: 530 mg (이론치의 81%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 181 [M+H]+
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.24 min.
C 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00041
7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메탄올 (B) (30.0 mg, 0.17 mmol)을 0.2 mL N,N-디메틸포름아미드에 흡수시킨다. 티오닐클로라이드 (24 μL, 0.33 mmol)를 서서히 적가한다. 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 감압하에 농축한다.
수율: 33.0 mg (이론치의 100%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 195 [M+H]+, HPLC 분석용 메탄올 첨가시 메틸에테르 유사체에 상응함
HPLC (방법 2): 체류 시간 = 0.28 min.
D 6-(브로모메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 하이드로브로마이드
Figure pct00042
7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메탄올 (B) (541 mg, 3.00 mmol)을 30 mL의 디클로로메탄에 용해시킨다. 인 트리브로마이드 (0.10 mL, 1.05 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한다. 고체를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척한다.
수율: 850 mg (이론치의 88%)
E 7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸 아세테이트
Figure pct00043
7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메탄올 (B) (25.0 g, 139 mmol)을 160 mL 농축된 아세트산에 현탁시키고, 혼합물을 100℃에서 1.5 시간 동안 교반한다. 3급-부틸-메틸-에테르를 RT에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. 고체를 여과하고, 3급-부틸-메틸-에테르로 세척한다. 고체를 50℃에서 진공하에 건조시킨다.
수율: 23 g (이론치의 75%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 223 [M+H]+
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.68 min.
F 7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산
Figure pct00044
7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산 에틸 에스테르 (A) (5.00 g, 22.5 mmol)를 45 mL 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 나트륨 하이드록사이드 (1 M 수용액) (34 mL, 34 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반한다. 하이드로클로르산 (4 M 수용액) (8.4 ml, 34 mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축시켜 고체 잔류물을 수득한댜. 이러한 고체 물질을 여과하고, 물로 세정하고, 감압하에 건조시킨다.
수율: 3.40 g (이론치의 78%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 195 [M+H]+
HPLC (방법 12): 체류 시간 = 0.20 min.
G 6-요오도-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00045
7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-카복실산 (F) (3.40 g, 17.5 mmol)을 40 ml N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 이어서, 나트륨 비카보네이트 (1.77 g, 21.0 mmol) 및 N-요오도석신이미드 (4.73 g, 21.0 mmol)를 후속적으로 첨가한다. 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서, 감압하에 농축한다. 잔류물을 물로 희석하고, 10 분 동안 교반한다. 혼합물을 여과하여 고체 물질을 수집하고, 이를 물로 세척하고, 감압하에 건조시킨다.
수율: 4.65 g (이론치의 96%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 277 [M+H]+
HPLC (방법 12): 체류 시간 = 0.67 min.
2.1 2-요오도-5-트리플루오로메틸-이소니코토니트릴
Figure pct00046
2-클로로-5-트리플루오로메틸-이소니코토니트릴 (3.30 g, 16.0 mmol)을 20 ml 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃까지 냉각시킨다. 요오드화수소산 (물 중 57%, 1.58 mL, 12.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 48 시간 동안 교반한다. 혼합물을 반포화된 칼륨 카보네이트 및 나트륨 티오설페이트 수용액으로 세척하고, 이어서, 농축된 나트륨 클로라이드 수용액으로 세척한다. 유기 층을 건조시키고, 감압하에 농축하고, RP-HPLC로 정제한다.
수율: 2.82 g (이론치의 28%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 299 [M+H]+
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 1.01 min.
4.1 6-요오도-니코티노니트릴
Figure pct00047
2-브로모-5-시아노피리딘 (제조원: Apollo-Inter) (7.50 g, 41.0 mmol)을 75 mL 디옥산에 용해시킨다. 구리(I)요오다이드 (1.56 g, 8.20 mmol) 및 나트륨 요오다이드 (15.4 g, 103 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반한다. N,N'-디메틸에틸렌디아민 (1.75 mL, 16.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 18 시간 동안 교반한다. 혼합물을 나트륨 비카보네이트의 반포화 용액으로 추출한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 110/0 -> 70/30)로 정제한다.
수율: 6.60 g (이론치의 70%)
질량 분석 (ESI-): m/z = 231 [M+H]+
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.62 min.
6.1 2-요오도-5-트리플루오로메틸-피리딘
Figure pct00048
2-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘 (제조원: Aldrich)으로부터 출발하여 실시예 4.1과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 93%
질량 분석 (ESI+): m/z = 274 [M+H]+
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 1.03 min.
9.1 5-디플루오로메틸-2-요오도-피리딘
Figure pct00049
2-브로모-5-디플루오로메틸-피리딘 (제조원: Manchester)으로부터 출발하여 실시예 4.1과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 97%
질량 분석 (ESI-): m/z = 256 [M+H]+
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.91 min.
10.2 (6-요오도-피리딘-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00050
WO2008/71646 페이지 91에 기재된 바와 같이 제조한다
11.1 5-(1,1-디플루오로-에틸)-2-요오도-피리딘
Figure pct00051
2-브로모-5-(1,1-디플루오로-에틸)-피리딘 (제조원: Manchester)으로부터 출발하여 실시예 4.1과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 95%
질량 분석 (ESI-): m/z = 270 [M+H]+
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 1.00 min.
12.1 5-플루오로-2-요오도-피리딘
Figure pct00052
2-브로모-5-플루오로-피리딘 (제조원: Aldrich)으로부터 출발하여 실시예 4.1과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 83%
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.86 min.
13.1 2-플루오로-6-요오도-피리딘
Figure pct00053
2-브로모-6-플루오로-피리딘 (제조원: ABCR)으로부터 출발하여 실시예 4.1과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 85%
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.90 min.
14.2 5-디플루오로메톡시-2-요오도-피리딘
Figure pct00054
14.1 2-브로모-5-디플루오로메톡시-피리딘
6-브로모-피리딘-3-올 (제조원: ABCR) (0.50 g, 2.87 mmol), 나트륨 클로로-디플루오로-아세테이트 (0.88g, 5.75 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (0.50 g, 3.59 mmol)를 5 ml N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 80℃에서 18 시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 2회 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 감압하에 농축한다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 5% -> 15%)로 정제한다.
수율: 0.23 g (이론치의 35%)
질량 분석 (ESI-): m/z = 224, 226 [M+H]+
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.93 min.
14.2 5-디플루오로메톡시-2-요오도-피리딘
2-브로모-5-디플루오로메톡시-피리딘 (14.1)으로부터 출발하여 실시예 4.1과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 99%
질량 분석 (ESI-): m/z = 272 [M+H]+
HPLC (방법 2): 체류 시간 = 0.99 min.
15.2 2-브로모-3-디플루오로메톡시-6-요오도-피리딘
Figure pct00055
15.1 2-브로모-6-요오도-피리딘-3-올
2-브로모-피리딘-3-올 (제조원: Aldrich) (1.00 g, 5.75 mmol)을 13 mL 물에 용해시키고, 칼륨 카보네이트 (1.51 g, 10.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 균질해질 때까지 교반한다. 고체 요오딘 (1.58 g, 6.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 하이드로클로르산 (1N 수용액)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 분획을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 농축한다.
수율: 이론치의 82%
질량 분석 (ESI-): m/z = 299, 301 [M+H]+
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.85 min.
15.2 2-브로모-3-디플루오로메톡시-6-요오도-피리딘
2-브로모-6-요오도-피리딘-3-올 (15.1) 및 나트륨 클로로-디플루오로-아세테이트로부터 출발하여 중간체 14.1과 유사하게 수득한다. 세슘 카보네이트를 칼륨 카보네이트 대신에 사용한다.
수율: 이론치의 98%
질량 분석 (ESI-): m/z = 349, 351 [M+H]+
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 1.04 min.
16.1 2-요오도-6-메틸설파닐-피리딘
Figure pct00056
2-브로모-6-(메틸티오)피리딘 (제조원: Activate)으로부터 출발하여 실시예 4.1과 유사하게 수득한다. 반응 혼합물을 110℃에서 20 시간 동안 교반한다. 이어서, 암모니아 (물 중 32% 용액, 40 mL)를 첨가하고, 반응물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 감압하에 농축한다.
수율: 이론치의 92%
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 1.08 min.
19.2 3-브로모-2-클로로-6-요오도-피리딘
Figure pct00057
19.1 5-브로모-6-클로로-피리딘-2-일아민
6-클로로-피리딘-2-일아민 (제조원: Aldrich) (1.50 g, 11.7 mmol)을 15 ml N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 5℃로 냉각한다. 1-브로모-피롤리딘-2,5-디온 (2.28 g, 12.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 서서히 실온으로 가온시킨다. 혼합물을 얼음물에 붓고, 침전물을 여과하여 수집하고 진공하에 건조시킨다.
수율: 이론치의 91%
질량 분석 (ESI-): m/z = 207, 209 [M+H]+
HPLC (방법 4): 체류 시간 = 0.87 min.
19.2 3-브로모-2-클로로-6-요오도-피리딘
5-브로모-6-클로로-피리딘-2-일아민 (19.1) (2.00 g, 9.64 mmol)을 20 mL 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 구리(I)요오다이드 (2.75 g, 14.5 mmol)를 첨가하고, 디요오도메탄 (6.2 ml, 77.1 mmol) 및 3급-부틸 니트라이트 ( 4.59 ml, 38.6 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 실온으로 냉각시키고, 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 나트륨 티오설페이트의 10% 수용액 및 나트륨 비카보네이트의 포화된 수용액으로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축한다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 0% -> 5%)로 정제한다.
수율: 1.80 g (이론치의 58%)
질량 분석 (ESI-): m/z = 318 [M+H]+
HPLC (방법 4): 체류 시간 = 1.00 min.
20.1 4-클로로-2-요오도-5-트리플루오로메틸-피리딘
Figure pct00058
2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘 (제조원: Manchester) (1.00 g, 4.63 mmol)을 6.0 mL 아세토니트릴에 용해시킨다. 나트륨 요오다이드 (694 mg, 4.63 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (329 μL, 4.63 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 나트륨 비카보네이트 및 나트륨 티오설페이트의 반포화 용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축한다. 잔류물을 분취용(preparative) RP-HPLC (개질제: 트리플루오로아세트산)로 정제한다.
수율: 220 mg (이론치의 15%)
HPLC (방법 4): 체류 시간 = 1.02 min.
21.2 2,3-디브로모-6-요오도-피리딘
Figure pct00059
21.1
5,6-디브로모-피리딘-2-일아민을 WO2005/100353 페이지 21에 기재된 바와 같이 제조한다.
21.2 2,3-디브로모-6-요오도-피리딘
5,6-디브로모-피리딘-2-일아민 및 3급-부틸 니트라이트로부터 출발하여 실시예 19.2와 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 80%
22.2 3-브로모-2-플루오로-6-요오도-피리딘
Figure pct00060
22.1 5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일아민
6-플루오로-피리딘-2-일아민 (제조원: Activate) 및 1-브로모-피롤리딘-2,5-디온으로부터 출발하여 실시예 19.1과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 60%
질량 분석 (ESI-): m/z = 191, 193 [M+H]+
HPLC (방법 4): 체류 시간 = 0.75 min.
22.2 3-브로모-2-플루오로-6-요오도-피리딘
5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일아민 (22.1) 및 3급-부틸 니트라이트로부터 출발하여 실시예 19.2와 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 61%
질량 분석 (ESI-): m/z = 301, 303 [M+H]+
HPLC (방법 4): 체류 시간 = 0.96 min.
23.3 3-브로모-2-디플루오로메톡시-6-요오도-피리딘
Figure pct00061
23.1 6-디플루오로메톡시-피리딘-2-일아민
6-아미노-피리딘-2-올 (제조원: Acros) 및 나트륨 클로로-디플루오로-아세테이트로부터 출발하여 중간체 14.1과 유사하게 수득한다. 18 시간 동안 100℃에서 교반하고, 디에틸 에테르 대신에 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액으로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축한다.
수율: 이론치의 64%
질량 분석 (ESI-): m/z = 161 [M+H]+
HPLC (방법 4): 체류 시간 = 0.71 min.
23.2 5-브로모-6-디플루오로메톡시-피리딘-2-일아민
6-디플루오로메톡시-피리딘-2-일아민 (23.1) 및 1-브로모-피롤리딘-2,5-디온으로부터 출발하여 실시예 19.1과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 94%
질량 분석 (ESI-): m/z = 240, 242 [M+H]+
HPLC (방법 4): 체류 시간 = 0.89 min.
23.3 3-브로모-2-디플루오로메톡시-6-요오도-피리딘
5-브로모-6-디플루오로메톡시-피리딘-2-일아민 (23.2) 및 3급-부틸 니트라이트로부터 출발하여 실시예 19.2와 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 34%
HPLC (방법 4): 체류 시간 = 1.04 min.
24.3 2-클로로-6-요오도-니코티노니트릴
Figure pct00062
24.1 6-클로로-5-요오도-피리딘-2-일아민
6-클로로-피리딘-2-일아민 (제조원: Aldrich)로부터 출발하여, N-요오도석신이미드를 실온에서 첨가하고(온도는 80℃까지 상승한다), 15 분 동안 교반하여 실시예 19.1과 유사하게 수득한다. 혼합물을 얼음물에 붓고, 침전물을 여과하고, 진공하에 건조시킨다.
수율: 이론치의 94%
질량 분석 (ESI-): m/z = 255 [M+H]+
HPLC (방법 12): 체류 시간 = 0.82 min.
24.2 6-아미노-2-클로로-니코티노니트릴
6-클로로-5-요오도-피리딘-2-일아민 (24.1) (4.00 g, 15.7 mmol)을 15 mL N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 아연 시아나이드 (0.997 g, 8.50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 아르곤 스트림으로 퍼징하면서 혼합물을 격렬하게 교반한다. (트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (0.642 g, 0.701 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.784 g, 1.42 mmol)을 첨가하고, 10 분 동안 120℃에서 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액으로 추출한다. 유기 상을 실리카 겔 상에서 여과하고, 농축한다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 -> 50/50)로 정제한다.
수율: 1.60 g (이론치의 66%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 154 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.60 min
24.3 2-클로로-6-요오도-니코티노니트릴
6-아미노-2-클로로-니코티노니트릴 (24.2) 및 3급-부틸 니트라이트로부터 출발하여 실시예 19.2와 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 60%
HPLC (방법 4): 체류 시간 = 0.87 min.
25.3 3-플루오로-6-요오도-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00063
25.1 2-브로모-5-플루오로-피리딘 1-옥사이드
2-브로모-5-플루오로-피리딘 (제조원: Activate) (8.60 g, 48.9 mmol)을 75 mL 디클로로메탄에 용해시키고, 이어서, 0℃로 냉각하고, 트리플루오로아세트산 무수물 (20.4 ml, 147 mmol)을 첨가한다. 수소 퍼옥사이드 (30% 수용액, 5.9 ml, 58.6 mmol)를 적가하고, 반응물을 18 시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 나트륨 비카보네이트의 희석된 포화된 수용액에 주의깊게 붓는다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 농축한다.
수율: 7.18 g (이론치의 76%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 192, 194 [M+H]+
HPLC (방법 12): 체류 시간 = 0.19 min
25.2 6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-카보니트릴
2-브로모-5-플루오로-피리딘 1-옥사이드 (25.1 (7.18 g, 37.4 mmol) 및 디메틸 설페이트 (3.9 ml, 41.1 mmol)를 실온에서 72시간 동안 교반한다. 잔류물을 35 mL 물에 용해시키고, 0℃까지 냉각시킨다. 이러한 반응 혼합물에 35 ml 물 중 나트륨 시아나이드 (7.45g, 146 mmol)의 제조된 용액을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 0℃에서 교반한다. 고체를 여과하여 수집하고, 감압하에 건조시킨다.
수율: 6.38 g (이론치의 85%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 200, 202 [M+H]+
HPLC (방법 12): 체류 시간 = 0.79 min
25.3 3-플루오로-6-요오도-피리딘-2-카보니트릴
6-브로모-3-플루오로-피리딘-2-카보니트릴 (25.2)로부터 출발하여 실시예 4.1과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 74%
질량 분석 (ESI-): m/z = 248 [M+H]+
HPLC (방법 12): 체류 시간 = 0.83 min.
26.1 2-요오도-4-트리플루오로메틸-피리딘
Figure pct00064
2-브로모-4-트리플루오로메틸-피리딘 (제조원: Activate), 아세틸 클로라이드 및 나트륨 요오다이드로부터 출발하여 중간체 20.1과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 99%
27.1 5-브로모-2-요오도-이소니코티노니트릴
Figure pct00065
5-브로모-2-클로로-이소니코티노니트릴 (제조원: Apollo), 아세틸 클로라이드 및 나트륨 요오다이드로부터 출발하여 중간체 20.1과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 86%
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.99 min.
28.1 2-요오도-이소니코티노니트릴
Figure pct00066
2-브로모-이소니코티노니트릴 (제조원: Activate), 아세틸 클로라이드 및 나트륨 요오다이드로부터 출발하여 중간체 20.1과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 87%
29.2 2-요오도-이소니코틴아미드
Figure pct00067
29.1 2-요오도-이소니코티노일 클로라이드
10 mL의 디클로로메탄에 용해된 2-요오도이소니코틴산 (제조원: Adesis) (0.750 g, 3.01 mmol)의 용액에 옥살릴클로라이드 (0.284 ml, 3.31 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 다음 단계에서 그대로 사용한다.
수율: 0.80 g (이론치의 99%)
29.2 2-요오도-이소니코틴아미드
2-요오도-이소니코티노일 클로라이드 (29.1) (0.800 g, 2.99 mmol)를 10 mL 디클로로메탄 중에 함유하는 조 반응 용액에 암모니아 용액 (32% 수용액, 1.59 g, 29.9 mmol)을 첨가하고, 30 분 동안 교반하고, 감압하에 농축한다.
수율: 0.49 g (이론치의 65%)
32.2 5-브로모-2-요오도-4-트리플루오로메틸-피리딘
Figure pct00068
32.1 5-브로모-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민
4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (제조원: Manchester) 및 1-브로모-피롤리딘-2,5-디온으로부터 출발하여 실시예 19.1과 유사하게 수득한다. 혼합물을 물로 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액으로 세척한다. 유기 상을 건조시키고, 감압하에 농축한다.
수율: 1.43 g (이론치의 96%)
질량 분석 (ESI-): m/z = 240, 242 [M+H]+
32.2 5-브로모-2-요오도-4-트리플루오로메틸-피리딘
5-브로모-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (32.1) 및 3급-부틸 니트라이트로부터 출발하여 실시예 19.2와 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 60%
33.3 6-요오도-3-트리플루오로메톡시-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00069
33.1 2-브로모-5-(트리플루오로메톡시)피리딘-1-윰-1-올레이트
시판되는 2-브로모-5-(트리플루오로메톡시)피리딘 (Manchester)을 20 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃까지 냉각시킨다. 트리플루오로아세트산 무수물 (2.26 mL, 16.1 mmol) 및 수소 퍼옥사이드 (물 중 35% 용액, 0.941 mL, 10.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화된 나트륨 비카보네이트 수용액 내로 서서히 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고, 감압하에 농축한다.
수율: 1.40 g (이론치의 100%)
질량 분석 (ESI-): m/z = 257, 259 [M+H]+
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.728 min.
33.2 6-브로모-(3-트리플루오로메톡시)피리딘-2-카보니트릴
2-브로모-5-(트리플루오로메톡시)피리딘-1-윰-1-올레이트 (33.1) (1.40 g, 5.43 mmol)을 10 mL의 아세토니트릴에 용해시킨다. 트리에틸아민 (1.14 mL, 8.1 mmol) 및 트리메틸실릴시아나이드 (1.46 mL, 10.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 40 시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 감압하에 농축하고, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 내지 80/20의 용매 구배를 사용함)로 정제한다.
수율: 0.80 g (이론치의 55%)
질량 분석 (ESI-): m/z = 266, 268 [M+H]+
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 1.03 min.
33.3 6-요오도-3-트리플루오로메톡시-피리딘-2-카보니트릴
6-브로모-3-트리플루오로메톡시-피리딘-2-카보니트릴 (33.2)로부터 출발하고, 110℃에서 20 시간 동안 교반하여 실시예 4.1과 유사하게 수득한다. 암모니아 (32% 용액, 40 mL)를 첨가하고, 반응물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 감압하에 농축한다.
수율: 이론치의 94%
질량 분석 (ESI-): m/z = 315 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.99 min.
34.1 2-요오도-4-트리플루오로메틸-피리미딘
Figure pct00070
2-브로모-4-트리플루오로메틸-피리미딘 (제조원: Activate) 및 요오드화수소산 (57% 수용액)으로부터 출발하여 실시예 46.3과 유사하게 수득한다. 혼합물을 디옥산 (5 mL)에 용해시키고, 3 시간 동안 50℃에서 교반한다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액으로 세척한다. 유기 상을 나트륨 티오설페이트의 20% 수용액 및 나트륨 클로라이드의 반포화된 수용액으로 세척한다. 유기 상을 건조시키고, 농축한다.
수율: 이론치의 96%
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.90 min.
35.1 2-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리미딘
Figure pct00071
2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (제조원: Manchester), 나트륨 요오다이드 및 요오드화수소산 (57% 수용액)으로부터 출발하여 실시예 46.3과 유사하게 수득한다. 혼합물을 디옥산 (30 mL)에 용해시키고, 1 시간 동안 80℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액으로 세척한다. 유기 상을 나트륨 티오설페이트의 20% 수용액 및 나트륨 클로라이드의 반포화된 수용액으로 세척한다. 유기 상을 건조시키고, 농축한다.
수율: 이론치의 100%
36.1 6-요오도-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00072
6-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴 (제조원: Arkpharma), 아세틸 클로라이드 및 나트륨 요오다이드로 중간체 20.1과 유사하게 수득한다. 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한다. 혼합물을 나트륨 비카보네이트의 수용액에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 내지 90/10의 용매 구배를 사용함)로 정제한다.
수율: 이론치의 66%
질량 분석 (ESI-): m/z = 299 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.98 min.
37.3 3-(디플루오로메틸)-6-요오도피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00073
37.1 2-브로모-5-(디플루오로메틸)피리딘-1-윰-1-올레이트
2-브로모-5-디플루오로메틸-피리딘 (제조원: Manchester)으로부터 출발하여 실시예 33.1과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 79%
37.2 6-브로모-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴
2-브로모-5-(디플루오로메틸)피리딘-1-윰-1-올레이트 (37.1) (10.0 g, 44.6 mmol)의 10 mL 아세토니트릴 중 용액에 트리에틸아민 (9.4 ml, 67.0 mmol) 및 트리메틸실릴 시아나이드 (12.0 ml, 89.3 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 교반하고, 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 감압하에 농축한다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 -> 75/25)로 정제한다.
수율: 6.3 g (이론치의 61%)
37.3 3-(디플루오로메틸)-6-요오도피리딘-2-카보니트릴
6-브로모-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴 (37.2), 아세틸 클로라이드 및 나트륨 요오다이드로부터 출발하여 중간체 20.1과 유사하게 수득한다. 혼합물을 50℃에서 30 분 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 절반 농축된 나트륨 비카보네이트 수용액, 나트륨 티오설페이트의 20% 수용액 용액 및 염수로 세척한다. 유기 상을 건조시키고, 농축한다.
수율: 이론치의 95%
질량 분석 (ESI-): m/z = 280 [M+H]+
38.1 4-클로로-6-요오도피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00074
6-브로모-4-클로로피리딘-2-카보니트릴 (제조원: Enamine)로부터 출발하고 110℃에서 20 시간 동안 교반하여 실시예 4.1과 유사하게 수득한다. 암모니아 (물 중 32%, 40 mL)를 첨가하고, 반응물을 물로 희석한다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 감압하에 농축한다.
수율: 이론치의 95%
39.1 5-사이클로프로필-2-요오도피리딘
Figure pct00075
2-브로모-5-사이클로프로필피리딘 (제조원: Combi-Phos) (500 mg, 2.52 mmol)을 5 mL의 디옥산에 용해시킨다. 구리 (I) 요오다이드 (96.2 mg, 0.50 mmol), 나트륨 요오다이드 (946 mg, 6.31 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (105 mg, 1.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 2 시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 절반 농축된 나트륨 비카보네이트 수용액으로 세척한다. 유기 상을 건조시키고, 감압하에 농축한다.
수율: 541 mg (이론치의 87%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 245 [M+H]+
HPLC (방법 2): 체류 시간 = 0.97 min.
40.2 5-사이클로프로필-2-요오도피리딘-4-카보니트릴
Figure pct00076
40.1 2-클로로-5-사이클로프로필피리딘-4-카보니트릴
아르곤 분위기하에 5-브로모-2-클로로피리딘-4-카보니트릴 (제조원: Apollo) (100 mg, 0.46 mmol)을 2.5 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센디클로로팔라듐 (II) (110 mg, 0.15 mmol) 및 사이클로프로필아연 브로마이드 (4.6 mL, 2.30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한다. 반응물을 나트륨 비카보네이트 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (페트롤에테르/에틸 아세테이트 99/1 내지 62/38의 용매 구배를 사용함)로 정제한다.
수율: 35 mg (이론치의 43%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 179 [M+H]+
HPLC (방법 2): 체류 시간 = 0.97 min.
40.2 5-사이클로프로필-2-요오도피리딘-4-카보니트릴
2-클로로-5-사이클로프로필피리딘-4-카보니트릴 (40.1), 나트륨 요오다이드 및 아세틸 클로라이드로부터 출발하여 중간체 20.1과 유사하게 수득한다. 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 절반 농축된 나트륨 비카보네이트 수용액 및 나트륨 티오설페이트의 20% 수용액 용액으로 세척하고, 염수로 세척한다. 유기 상을 건조시키고, 감압하에 농축한다. 잔류물을 RP-HPLC (개질제: 포름산)로 정제한다.
수율: 이론치의 64%
질량 분석 (ESI-): m/z = 270 [M+H]+
HPLC (방법 2): 체류 시간 = 0.999 min.
41.2 5-사이클로프로폭시-2-요오도피리딘
Figure pct00077
41.1 5-사이클로프로폭시-2-클로로피리딘을 WO2014/114578 페이지 99 및 101에 기재된 바와 같이 제조하였다.
41.2 5-사이클로프로폭시-2-요오도피리딘
아세토니트릴 중 2-클로로-5-사이클로프로폭시피리딘 (41.1), 나트륨 요오다이드 및 아세틸 클로라이드로부터 출발하여 중간체 20.1과 유사하게 수득한다. 혼합물을 80℃에서 2 일 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 절반 농축된 나트륨 비카보네이트 수용액, 10% 나트륨 티오설페이트 수용액 및 염수로 세척한다. 유기 상을 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 RP-HPLC (개질제: 포름산)로 정제한다.
수율: 이론치의 8%
질량 분석 (ESI-): m/z = 261 [M+H]+
HPLC (방법 2): 체류 시간 = 0.99 min.
42.2 3-사이클로프로필-6-요오도피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00078
42.1 6-클로로-3-사이클로프로필피리딘-2-카보니트릴
3-브로모-6-클로로-피리딘-2-카보니트릴 (제조원: Aldrich)로부터 출발하여 실시예 40.1과 유사하게 수득한다.
수율: 1.44 g (이론치의 87%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 179 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.98 min.
42.2 3-사이클로프로필-6-요오도피리딘-2-카보니트릴
아세토니트릴 중 6-클로로-3-사이클로프로필피리딘-2-카보니트릴 (42.1), 나트륨 요오다이드 및 아세틸 클로라이드로부터 출발하여 중간체 20.1과 유사하게 수득한다. 혼합물을 80℃에서 2 일 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 절반 농축된 나트륨 비카보네이트 수용액, 10% 나트륨 티오설페이트 수용액 및 염수로 세척한다. 유기 상을 건조시키고, 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트 94/6 내지 84/16의 용매 구배를 사용함)로 정제한다.
수율: 이론치의 29%
질량 분석 (ESI-): m/z = 270 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.99 min.
43.3 2-사이클로프로필-6-요오도피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00079
43.1 6-클로로-2-요오도피리딘-3-카보니트릴을 US2016/0075704 단락 287-289에 기재된 바와 같이 제조하였다.
43.2 6-클로로-2-사이클로프로필피리딘-3-카보니트릴
6-클로로-2-요오도피리딘-3-카보니트릴 (43.1)로부터 출발하여 실시예 40.1과 유사하게 수득한다.
수율: 926 mg (이론치의 69%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 179 [M+H]+
HPLC (방법 2): 체류 시간 = 1.04 min.
43.3 2-사이클로프로필-6-요오도피리딘-3-카보니트릴
아세토니트릴 중 6-클로로-2-사이클로프로필피리딘-3-카보니트릴 (43.2), 나트륨 요오다이드 및 아세틸 클로라이드로부터 출발하여 중간체 20.1과 유사하게 수득한다. 혼합물을 80℃에서 2 일 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 절반 농축된 나트륨 비카보네이트 수용액, 나트륨 티오설페이트 용액의 10% 용액 및 염수로 세척한다. 유기 상을 건조시키고, 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (페트롤에테르/디클로로메탄 92/8 내지 53/47의 용매 구배를 사용함)로 정제한다.
수율: 118 mg (이론치의 9%)
질량 분석 (ESI-): m/z = 270 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 1.06 min.
44.1 2-요오도-5-메틸설파닐-피리딘
Figure pct00080
2-브로모-5-(메틸티오)피리딘 (제조원: Chembridge)으로부터 출발하여 실시예 4.1과 유사하게 수득한다. 반응 혼합물을 110℃에서 20 시간 동안 교반한다. 암모니아 (32% 용액, 40 mL)를 첨가하고, 반응물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 감압하에 농축한다.
수율: 이론치의 97%
질량 분석 (ESI-): m/z = 252 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.93 min.
45.2 (E)-N'-(5-시아노-2-요오도피리미딘-4-일)-N,N-디메틸메탄이미드아미드
Figure pct00081
45.1 4-아미노-2-요오도피리미딘-5-카보니트릴
4-아미노-2-클로로피리미딘-5-카보니트릴 (제조원: Alfa) (0.80 g, 5.18 mmol)을 8 mL의 아세토니트릴에 용해시킨다. 요오도트리메틸실란 (0.7 mL, 5.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 농축된 나트륨 비카보네이트 수용액으로 세척한다. 유기 상을 건조시키고, 감압하에 농축한다.
수율: 1.0 g (이론치의 81%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 247 [M+H]+
45.2 (E)-N'-(5-시아노-2-요오도피리미딘-4-일)-N,N-디메틸메탄이미드아미드
4-아미노-2-요오도피리미딘-5-카보니트릴 (45.1)로부터 출발하여 실시예 164.1과 유사하게 수득한다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 절반 농축된 나트륨 비카보네이트 수용액으로 세척한다. 유기 상을 건조시키고, 감압하에 농축한다.
수율: 490 mg (이론치의 80%)
46.3 2-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민
Figure pct00082
46.1 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민
2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (제조원: Tosch) (40.0 g, 184 mmol)을 300 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 혼합물을 0℃까지 냉각시킨다. 암모니아 (물 중 32%; 30.0 mL, 496 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 포화된 나트륨 비카보네이트 수용액으로 세척한다. 유기 상을 감압하에 농축하고, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 내지 50/50의 용매 구배를 사용함)로 정제한다.
수율: 17.6 g (이론치의 48%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 198 [M+H]+
HPLC (방법 4): 체류 시간 = 0.69 min.
46.2 4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 및 암모니아를 사용하여 부산물을 수득한다.
수율: 18.6 g (이론치의 48%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 198 [M+H]+
HPLC (방법 4): 체류 시간 = 0.81 min.
46.3 2-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민
2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민 (46.1) (3.00 g, 15.2 mmol) 및 나트륨 요오다이드 (6.83 g, 45.6 mmol)를 30 mL 디옥산에 현탁시킨다. 요오드화수소산 (57% 수용액; 1.76 mL, 15.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 30 분 동안 교반한다. 포화된 나트륨 비카보네이트 수용액을 첨가하고, 침전물을 여과하여 수집한다. 고체를 실리카 겔 상 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 내지 80/20의 용매 구배를 사용함)로 정제한다.
수율: 1.90 g (이론치의 43%)
질량 분석 (ESI-): m/z = 290 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.75 min.
50.1 4-클로로-2-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리미딘
4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (46.2) (5.00 g, 25.31 mmol)를 5 mL 아세토니트릴에 용해시킨다. 디요오도메탄 (20.0 mL, 248.3 mmol) 및 3급-부틸니트라이트 (6.02 mL, 50.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 10% 나트륨 티오설페이트 수용액 및 포화된 나트륨 비카보네이트 수용액으로 세척한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축하고, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (100/0 내지 80/20의 사이클로헥산/에틸 아세테이트의 용매 구배를 사용함)로 정제한다.
수율: 3.74 g (이론치의 48%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 308 [M+H]+
HPLC (방법 4): 체류 시간 = 0.98 min.
47.1 3-클로로-6-요오도피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00083
아세토니트릴 중 6-브로모-3-클로로-2-시아노피리딘 (제조원: Matrix), 나트륨 요오다이드 및 아세틸 클로라이드로부터 출발하여 중간체 20.1과 유사하게 수득한다. 18 시간 동안 50℃에서 교반하고, 냉각하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액으로 세척한다. 유기 상을 나트륨 티오설페이트의 20% 수용액 및 나트륨 클로라이드의 반포화된 수용액으로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 감압하에 농축한다. 잔류물을 RP-HPLC (개질제: 트리플루오로아세트산)로 정제한다.
수율: 이론치의 45%
질량 분석 (ESI-): m/z = 265 [M+H]+
HPLC (방법 2): 체류 시간 = 0.98 min.
48.3 6-요오도-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00084
48.2 6-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴을 US2008/275057 페이지 81에 기재된 바와 같이 제조하였다.
48.3 6-요오도-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴
6-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴 (48.2), 아세틸 클로라이드 및 나트륨 요오다이드로부터 출발하여 중간체 20.1과 유사하게 수득한다. 혼합물을 50℃에서 3 일 동안 교반한다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 나트륨 비카보네이트의 포화된 수용액, 나트륨 티오설페이트의 포화된 수용액 및 나트륨 클로라이드의 포화된 수용액으로 세척한다. 유기 상을 건조시키고, 감압하에 농축한다.
수율: 이론치의 59%
질량 분석 (ESI-): m/z = 299 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.97 min.
51.1 2-요오도피리미딘-4-카보니트릴
Figure pct00085
2-클로로피리미딘-4-카보니트릴 (제조원: Activate), 나트륨 요오다이드 및 요오드화수소산 (57% 수용액)으로부터 출발하여 실시예 46.3과 유사하게 수득한다. 혼합물을 디옥산 (15 mL)에 용해시키고, 1.5 시간 동안 100℃에서 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액으로 세척한다. 유기 상을 나트륨 티오설페이트의 20% 수용액 및 나트륨 클로라이드의 반포화된 수용액으로 세척한다. 유기 상을 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 내지 80/20의 용매 구배를 사용함)로 정제한다.
수율: 이론치의 72%
질량 분석 (ESI-): m/z = 231 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.58 min.
Figure pct00086
실시예 1
6-(5-메톡시-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00087
1.1 (5-메톡시피리딘-2-일)마그네슘 클로라이드
시판되는 (제조원: Activate) 2-요오도-5-메톡시피리딘 (0.50 g, 2.13 mmol)을 3.0 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 혼합물을 -40℃로 냉각한다. 이소프로필-마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액, 1.64 mL, 2.13 mmol)을 -40℃에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반한다. 조 혼합물을 -40℃에서 유지하고, 다음 단계에서 직접적으로 사용한다.
최종 단계 (실시예 1)
(5-메톡시피리딘-2-일)마그네슘 클로라이드 (1.1) (350 mg, 2.08 mmol)에 -40℃에서 구리(I)시아나이드 디(리튬 클로라이드) 착물 (테트라하이드로푸란 중 1 mol/L, 0.18 mL, 0.18 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5 분 동안 -40℃에서 교반한다. 1.0 mL의 테트라하이드로푸란 중 6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C) (110 mg, 0.44 mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 -40℃에서 교반한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 감압하에 농축하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 38 mg (이론치의 32%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 272 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.80 min.
실시예 2
2-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-5-트리플루오로메틸-이소니코티노니트릴
Figure pct00088
2.2 4-시아노-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-마그네슘 클로라이드
2-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리딘-4-카보니트릴 (2.1) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -62℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 2)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 [4-시아노-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-마그네슘 클로라이드 (2.2)와 -65℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배한다. 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 4%
질량 분석 (ESI+): m/z = 335 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.87 min.
실시예 3
6-(6-클로로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00089
3.1 (6-클로로-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드
2-클로로-6-요오도-피리딘 (제조원: Anichem) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (테트라하이드로푸란 중 1.3 M 용액)으로부터 -45℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 3)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 (6-클로로-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드 (3.1)와 -45℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 감압하에 농축하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 33%
질량 분석 (ESI+): m/z = 276 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.86 min.
실시예 4
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-니코티노니트릴
Figure pct00090
4.2 (5-시아노-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드
6-요오도-니코티노니트릴 (4.1) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -60℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 4)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 (5-시아노-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드 (4.2)와 -65℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 0% -> 65%)로 정제한다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화한다.
수율: 이론치의 20%
질량 분석 (ESI+): m/z = 267 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.73 min.
실시예 5
6-(5-브로모-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00091
5.1 (5-브로모-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드
5-브로모-2-요오도피리딘 (제조원: ABCR) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -60℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 5)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 (5-브로모-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드 (5.1)와 -65℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 54%
질량 분석 (ESI+): m/z = 320, 322 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.84 min.
실시예 6
5-메틸-6-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00092
6.2 [5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-마그네슘 클로라이드
2-요오도-5-트리플루오로메틸-피리딘 (6.1) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 출발하여 -60℃에서 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 6)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C) 및 [5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-마그네슘 클로라이드 (6.2)로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 49%
질량 분석 (ESI+): m/z = 310 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.88 min.
실시예 7
6-(6-브로모-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00093
7.1 (6-브로모-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드
2,6-디브로모-피리딘 (제조원: Aldrich) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -60℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 7)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 (6-브로모-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드 (7.1)와 -25℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축하고, RP-HPLC (개질제: 트리플루오로아세트산)로 정제한다.
수율: 이론치의 49%
질량 분석 (ESI+): m/z = 320, 322 [M+H]+
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.87 min.
실시예 8
6-(5-클로로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00094
8.1 (5-클로로-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드
5-클로로-2-요오도-피리딘 (제조원: Activate) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -60℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 8)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 (5-클로로-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드 (8.1)와 -25℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 59%
질량 분석 (ESI+): m/z = 276 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.62 min.
실시예 9
6-(5-디플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00095
9.2 [5-(디플루오로메틸)-2-피리딜]-마그네슘 클로라이드
5-디플루오로메틸-2-요오도-피리딘 (9.1) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -60℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 9)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 [5-(디플루오로메틸)-2-피리딜]-마그네슘 클로라이드 (9.2)와 -25℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 40%
질량 분석 (ESI+): m/z = 292 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.78 min.
실시예 10
[6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-피리딘-3-일]-아세트산 메틸 에스테르
Figure pct00096
10.3 [5-(2-메톡시-2-옥소-에틸)-2-피리딜]-마그네슘 클로라이드
(6-요오도-피리딘-3-일)아세트산 메틸 에스테르 (10.2) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -60℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 10)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 [5-(2-메톡시-2-옥소-에틸)-2-피리딜]-마그네슘 클로라이드 (10.3)와 -25℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 28%
질량 분석 (ESI+): m/z = 314 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.76 min.
실시예 11
6-[5-(1,1-디플루오로-에틸)-피리딘-2-일메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00097
11.2 [5-(1,1-디플루오로에틸)-2-피리딜]-마그네슘 클로라이드
5-(1,1-디플루오로-에틸)-2-요오도-피리딘 (11.1) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -60℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 11)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 [5-(1,1-디플루오로에틸)-2-피리딜]-마그네슘 클로라이드 (11.2)와 -25℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 44%
질량 분석 (ESI+): m/z = 306 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.85 min.
실시예 12
6-(5-플루오로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00098
12.2 (5-플루오로-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드
5-플루오로-2-요오도-피리딘 (12.1) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -60℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 12)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 (5-플루오로-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드 (12.2)와 -65℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 감압하에 농축하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 19%
질량 분석 (ESI+): m/z = 260 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.76 min.
실시예 13
6-(6-플루오로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00099
13.2 (6-플루오로-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드
2-플루오로-6-요오도-피리딘 (13.1) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -60℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 13)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 (6-플루오로-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드 (13.2)와 -65℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 감압하에 농축하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 8%
질량 분석 (ESI+): m/z = 260 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.78 min.
실시예 14
6-(5-디플루오로메톡시-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00100
14.3 [5-(디플루오로메톡시)-2-피리딜]-마그네슘 클로라이드
5-디플루오로메톡시-2-요오도-피리딘 (14.2) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -45℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 14)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 [5-(디플루오로메톡시)-2-피리딜]-마그네슘 클로라이드 (14.3)와 65℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축하고, RP-HPLC (개질제: 트리플루오로아세트산)로 정제한다.
수율: 이론치의 7%
질량 분석 (ESI+): m/z = 308 [M+H]+
HPLC (방법 2): 체류 시간 = 0.76 min.
실시예 15
6-(6-브로모-5-디플루오로메톡시-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00101
15.3 [6-브로모-5-(디플루오로메톡시)-2-피리딜]-마그네슘 클로라이드
2-브로모-3-디플루오로메톡시-6-요오도-피리딘 (15.2) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 출발하여 65℃에서 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 15)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 [6-브로모-5-(디플루오로메톡시)-2-피리딜]-마그네슘 클로라이드 (15.3)와 -65℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 74%
질량 분석 (ESI+): m/z = 386, 388 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.91 min.
실시예 16
5-메틸-6-(6-메틸설파닐-피리딘-2-일메틸)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00102
16.2 (6-메틸설파닐-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드
2-요오도-6-메틸설파닐-피리딘 (16.1) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -60℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 16)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 (6-메틸설파닐-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드 (16.2)와 65℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 감압하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 -> 20/80)로 정제한다.
수율: 이론치의 29%
질량 분석 (ESI+): m/z = 288 [M+H]+
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.90 min.
실시예 17
5-메틸-6-(5-트리플루오로메톡시-피리딘-2-일메틸)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00103
17.1 [5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]-마그네슘 클로라이드
5-디플루오로메톡시-2-요오도-피리딘 (제조원: GainBiotech) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -55℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 17)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로 [3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 [5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]-마그네슘 클로라이드 (17.1)와 65℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 메탄올로 희석한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배한다. 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 26%
질량 분석 (ESI+): m/z = 326 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.89 min.
실시예 18
6-(2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00104
18.1 (2,3-디하이드로-)[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)-마그네슘 클로라이드
6-요오도-2,3디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘 (제조원: Adesis) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 출발하여 50℃에서 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 18)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C) 및 (2,3-디하이드로-)[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)-마그네슘 클로라이드 (18.1)로부터 출발하여 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 페트롤레움 에테르/에틸 아세테이트 38/62 -> 0/100)로 정제한다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 감압하에 농축하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 30%
질량 분석 (ESI+): m/z = 300 [M+H]+
HPLC (방법 10): 체류 시간 = 0.63 min.
실시예 19
6-(5-브롬32.2-클로로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00105
19.3 (5-브로모-6-클로로-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드
3-브로모-2-클로로-6-요오도-피리딘 (19.2) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -65℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 19)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 (5-브로모-6-클로로-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드 (19.3)와 55℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 10%
질량 분석 (ESI+): m/z = 354, 356 [M+H]+
HPLC (방법 4): 체류 시간 = 0.90 min.
실시예 20
6-(4-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00106
20.2 [4-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-마그네슘 클로라이드
4-클로로-2-요오도-5-트리플루오로메틸-피리딘 (20.1) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -55℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 20)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 [4-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-마그네슘 클로라이드 (20.2)와 55℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 감압하에 농축하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 24%
질량 분석 (ESI+): m/z = 344 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.95 min.
실시예 21
6-(5,6-디브로모-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00107
21.3 (5,6-디브로모-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드
2,3-디브로모-6-요오도-피리딘 (21.2) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -65℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 21)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 (5,6-디브로모-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드 (21.3)와 65℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 -> 50/50)로 정제한다.
수율: 이론치의 8%
질량 분석 (ESI+): m/z = 397, 399, 401 [M+H]+
HPLC (방법 4): 체류 시간 = 0.91 min.
실시예 22
6-(5-브롬32.2-플루오로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00108
22.3 (5-브로모-6-플루오로-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드
3-브로모-2-플루오로-6-요오도-피리딘 (22.2) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -65℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 22)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 (5-브로모-6-플루오로-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드 (22.3)와 70℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 -> 50/50)로 정제한다.
수율: 이론치의 69%
질량 분석 (ESI+): m/z = 338, 340 [M+H]+
HPLC (방법 4): 체류 시간 = 0.84 min.
실시예 23
6-(5-브롬32.2-디플루오로메톡시-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00109
23.4 [5-브로모-6-(디플루오로메톡시)-2-피리딜]-마그네슘 클로라이드
3-브로모-2-디플루오로메톡시-6-요오도-피리딘 (23.3) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 출발하여 -65℃에서 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 23)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 [5-브로모-6-(디플루오로메톡시)-2-피리딜]-마그네슘 클로라이드 (23.4)와 65℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 76%
질량 분석 (ESI+): m/z = 386, 388 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.97 min.
실시예 24
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-클로로-니코티노니트릴
Figure pct00110
24.4 (6-클로로-5-시아노-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드
2-클로로-6-요오도-니코티노니트릴 (24.3) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -65℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 24)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 (6-클로로-5-시아노-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드 (24.4)와 70℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 -> 50/50)로 정제한다.
수율: 이론치의 84%
질량 분석 (ESI+): m/z = 301 [M+H]+
HPLC (방법 4): 체류 시간 = 0.79 min.
실시예 25
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-플루오로-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00111
25.4 (6-시아노-5-플루오로-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드
3-플루오로-6-요오도-피리딘-2-카보니트릴 (25.3) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -65℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 25)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 (6-시아노-5-플루오로-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드 (25.4)와 -65℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 -> 50/50)로 정제한다.
수율: 이론치의 75%
질량 분석 (ESI+): m/z = 285 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.83 min.
실시예 26
5-메틸-6-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00112
26.2 [4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-마그네슘 클로라이드
2-요오도-4-트리플루오로메틸-피리딘 (26.1) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -55℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 26)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로- [3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 [4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-마그네슘 클로라이드 (26.2.)와 65℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 50%
질량 분석 (ESI+): m/z = 310 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.89 min.
실시예 27
2-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-5-브로모-이소니코티노니트릴
Figure pct00113
27.2 (5-브로모-4-시아노-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드
5-브로모-2-요오도-이소니코티노니트릴 (27.1) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -65℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 27)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 (5-브로모-4-시아노-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드 (27.2)와 60℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 감압하에 농축하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 4%
질량 분석 (ESI+): m/z = 344, 346 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.84 min.
실시예 28
2-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-이소니코티노니트릴
Figure pct00114
28.2 (4-시아노-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드
2-요오도-이소니코티노니트릴 (28.1) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -65℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 28)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 (4-시아노-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드 (28.2)와 65℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 46 mg (이론치의 34%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 267 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.74 min.
실시예 29
2-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-이소니코틴아미드
Figure pct00115
29.3 (4-카바모일-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드
2-요오도-이소니코틴아미드 (29.2) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -70℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 29)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 (4-카바모일-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드 (29.3)와 65℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 48%
질량 분석 (ESI+): m/z = 285 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.62 min.
실시예 30
6-(5-클로로-피리미딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00116
30.1 (5-클로로피리미딘-2-일)-마그네슘 클로라이드
5-클로로-2-요오도-피리미딘 (제조원: Activate) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -65℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 30)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 (5-클로로피리미딘-2-일)-마그네슘 클로라이드 (30.1)와 65℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 32%
질량 분석 (ESI+): m/z = 277 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.79 min.
실시예 31
6-(5-브로모-피리미딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00117
31.1 (5-브로모피리미딘-2-일)-마그네슘 클로라이드
5-브로모-2-요오도-피리미딘 (제조원: Aldrich) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -45℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 31)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 (5-브로모피리미딘-2-일)-마그네슘 클로라이드 (31.1)와 65℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다.
HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축하고, RP-HPLC (개질제: 트리플루오로아세트산)로 정제한다.
수율: 0.03 g (이론치의 14%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 320, 322 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.82 min.
실시예 32
6-(5-브로모-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00118
32.3 [5-브로모-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-마그네슘 클로라이드
5-브로모-2-요오도-4-트리플루오로메틸-피리딘 (32.2) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -65℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 32)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 [5-브로모-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-마그네슘 클로라이드 (32.3)와 65℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 23%
질량 분석 (ESI+): m/z = 387, 389 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.98 min.
실시예 33
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-트리플루오로메톡시-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00119
33.4 [6-시아노-5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]-마그네슘 클로라이드
6-요오도-3-트리플루오로메톡시-피리딘-2-카보니트릴 (33.3) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -70℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 33)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 [6-시아노-5-(트리플루오로메톡시)-2-피리딜]-마그네슘 클로라이드 (33.4.)와 70℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 감압하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 0% -> 40%)로 정제한다.
수율: 이론치의 62%
질량 분석 (ESI+): m/z = 351 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.91 min.
실시예 34
5-메틸-6-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일메틸)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00120
34.2 [4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-마그네슘 클로라이드
2-요오도-4-트리플루오로메틸-피리미딘 (34.1) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -55℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 34)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 [4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-마그네슘 클로라이드 (34.2)와 70℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 0% -> 50%)로 정제한다.
수율: 이론치의 35%
질량 분석 (ESI+): m/z = 311 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.81 min.
실시예 35
5-메틸-6-[5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
Figure pct00121
35.2 2-(클로로마그네시오)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘
2-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (35.1) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -65℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 35)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 2-(클로로마그네시오)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (35.2)와 70℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 내지 50/50의 용매 구배를 사용함)로 정제한다.
수율: 이론치의 9%
질량 분석 (ESI+): m/z = 311 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.83 min.
실시예 36
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00122
36.2 6-(클로로마그네시오)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴
6-요오도-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴 (36.1) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -70℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 36)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 6-(클로로마그네시오)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴 (36.2)와 70℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 내지 50/50의 용매 구배를 사용함)로 정제한다.
수율: 이론치의 48%
질량 분석 (ESI+): m/z = 335 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.90 min.
실시예 37
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00123
37.4 6-(클로로마그네시오)-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴
3-(디플루오로메틸)-6-요오도피리딘-2-카보니트릴 (37.3) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -70℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 37)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C) 및 6-(클로로마그네시오)-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴 (37.4)을 65℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 내지 50/50의 용매 구배를 사용함)로 정제한다.
수율: 이론치의 32%
질량 분석 (ESI+): m/z = 317 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.86 min.
실시예 38
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-4-클로로피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00124
38.2 4-클로로-6-(클로로마그네시오)피리딘-2-카보니트릴
4-클로로-6-요오도피리딘-2-카보니트릴 (38.1) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -70℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 38)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 4-클로로-6-(클로로마그네시오)피리딘-2-카보니트릴 (38.2)과 70℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 감압하에 농축하고, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 내지 50/50의 용매 구배를 사용함)로 정제한다.
수율: 이론치의 26%
질량 분석 (ESI+): m/z = 301 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.84 min.
실시예 39
6-[(5-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
Figure pct00125
39.2 2-(클로로마그네시오)-5-사이클로프로필피리딘
5-사이클로프로필-2-요오도피리딘 (39.1) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -70℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 39)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C) 및 2-(클로로마그네시오)-5-사이클로프로필피리딘 (39.2)을 65℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다.
HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 감압하에 농축하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 18%
질량 분석 (ESI+): m/z = 282 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.89 min.
실시예 40
6-[(5-사이클로프로필피리딘-2-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
Figure pct00126
40.3 2-(클로로마그네시오)-5-사이클로프로필피리딘-4-카보니트릴
5-사이클로프로필-2-요오도피리딘-4-카보니트릴 (40.2) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -70℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 40)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 2-(클로로마그네시오)-5-사이클로프로필피리딘-4-카보니트릴 (40.3)과 65℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 감압하에 농축하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 99/1 내지 86/14의 용매 구배를 사용함)로 정제한다.
수율: 이론치의 5%
질량 분석 (ESI+): m/z = 307 [M+H]+
HPLC (방법 2): 체류 시간 = 0.76 min.
실시예 41
6-[(5-사이클로프로폭시피리딘-2-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
Figure pct00127
41.3 2-(클로로마그네시오)-5-사이클로프로폭시피리딘
5-사이클로프로폭시-2-요오도피리딘 (41.2) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -70℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 41)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 2-(클로로마그네시오)-5-사이클로프로폭시피리딘 (41.3)과 65℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (페트롤에테르/에틸 아세테이트 88/12 내지 0/100의 용매 구배를 사용함)로 정제한다.
수율: 이론치의 3%
질량 분석 (ESI+): m/z = 298 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.88 min.
실시예 42
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-사이클로프로필피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00128
42.3 6-(클로로마그네시오)-3-사이클로프로필피리딘-2-카보니트릴
3-사이클로프로필-6-요오도피리딘-2-카보니트릴 (42.2) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -70℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 42)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C) 및 6-(클로로마그네시오)-3-사이클로프로필피리딘-2-카보니트릴 (42.3)을 75℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 88/12 내지 0/100의 용매 구배를 사용함)로 정제한다.
수율: 이론치의 38%
질량 분석 (ESI+): m/z = 307 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.90 min.
실시예 43
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-사이클로프로필피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00129
43.4 6-(클로로마그네시오)-2-사이클로프로필피리딘-3-카보니트릴
2-사이클로프로필-6-요오도피리딘-3-카보니트릴 (43.3) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -70℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 43)
6-(브로모메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 하이드로브로마이드 (D)를 6-(클로로마그네시오)-2-사이클로프로필피리딘-3-카보니트릴 (43.4)과 65℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 농축하고, RP-HPLC (개질제: 트리플루오로아세트산)로 정제한다.
수율: 이론치의 9%
질량 분석 (ESI+): m/z = 307 [M+H]+
HPLC (방법 2): 체류 시간 = 0.81 min.
실시예 44
5-메틸-6-(5-메틸설파닐-피리딘-2-일메틸)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00130
44.2 (5-메틸설파닐-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드
2-요오도-5-메틸설파닐-피리딘 (44.1) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -60℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 44)
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C) 및 (5-메틸설파닐-2-피리딜)-마그네슘 클로라이드 (44.2)를 65℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 감압하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 0% -> 80%)로 정제한다.
수율: 이론치의 11%
질량 분석 (ESI+): m/z = 288 [M+H]+
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.80 min.
실시예 45
4-아미노-2-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00131
45.3 (E)-N'-[2-(클로로마그네시오)-5-시아노피리미딘-4-일]-N,N-디메틸메탄이미드아미드
(E)-N'-(5-시아노-2-요오도피리미딘-4-일)-N,N-디메틸메탄이미드아미드 (45.2) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -70℃에서 출발하여 실시예 1.1과 유사하게 수득한다.
45.4 (E)-N'-[2-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-5-시아노피리미딘-4-일]-N,N-디메틸메탄이미드아미드
6-클로로메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일아민 (C)을 (E)-N'-[2-(클로로마그네시오)-5-시아노피리미딘-4-일]-N,N-디메틸메탄이미드아미드 (45.3)와 65℃에서 반응시켜 실시예 1과 유사하게 수득한다. HPLC-MS에 의해 완전한 전환이 관찰되는 경우, 반응 혼합물을 메탄올로 희석하고, 감압하에 농축하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 13%
질량 분석 (ESI+): m/z = 338 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.81 min.
최종 단계 (실시예 45)
(E)-N'-[2-({7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일}메틸)-5-시아노피리미딘-4-일]-N,N-디메틸메탄이미드아미드 (45.4) (20.0 mg, 0.06 mmol) 및 0.2 mL HCl (32 % 수용액)을 2.0 mL 메탄올에 용해시키고, 혼합물을 10 분 동안 교반한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 5.9 mg (이론치의 35%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 283 [M+H]+
Figure pct00132
실시예 46
2-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민
Figure pct00133
용액 #1: 2-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민 (46.3) (2.00 g, 6.93 mmol)을 30 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 혼합물을 -60℃로 냉각한다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 착물 (1.3 M 용액, 11.15 mL, 14.49 mmol)을 적가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반한다.
용액 #2: 7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸 아세테이트 (E) (1.40 g, 6.30 mmol)를 20 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, -70℃로 냉각한다. 구리 시아나이드 리튬 클로라이드 착물 (1 M 용액, 6.62 mL, 6.62 mmol)을 첨가한다.
아르곤 분위기하에 (46.4)를 함유하는 용액 #1을 내부 온도 -60℃ 아래를 유지하면서 캐뉼라를 통해 용액 #2에 서서히 첨가한다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라하이드로푸란 중 1 M 용액, 6.30 mL, 6.30 mmol)를 -60℃에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 -30℃로 가온시킨다. 혼합물을 4 M 하이드로클로르산으로 산성화시키고, 포화 수성 암모늄 클로라이드/암모니아 (9/1 v/v 용액)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고, 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 내지 40/60의 용매 구배를 사용함)로 정제한다.
수율: 736 mg (이론치의 36%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 326 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.80 min.
실시예 47
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-클로로피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00134
47.2 3-클로로-6-(클로로마그네시오)피리딘-2-카보니트릴
3-클로로-6-요오도피리딘-2-카보니트릴 (47.1) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -70℃에서 출발하여 실시예 46과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 47)
3-클로로-6-(클로로마그네시오)피리딘-2-카보니트릴 (47.2) 및 7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸 아세테이트 (E)로부터 출발하여 실시예 46과 유사하게 수득한다. 혼합물을 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 내지 20/80의 용매 구배를 사용함)로 정제한다.
수율: 이론치의 49%
질량 분석 (ESI+): m/z = 301 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.85 min.
실시예 48
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00135
48.4 6-(클로로마그네시오)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴
6-요오도-(3-트리플루오로메틸)피리딘-2-카보니트릴 (48.3) 및 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬클로라이드 착물 (1.3 M 용액)로부터 -70℃에서 출발하여 실시예 46과 유사하게 수득한다.
최종 단계 (실시예 48)
6-(클로로마그네시오)-3-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-카보니트릴 (48.4) 및 7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-6-일메틸 아세테이트 (E)로부터 출발하여 실시예 46과 유사하게 수득한다. 혼합물을 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 내지 20/80의 용매 구배를 사용함)로 정제한다.
수율: 이론치의 73%
질량 분석 (ESI+): m/z = 335 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.91 min.
실시예 49
1-[6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일]-2-메틸-프로판-1-온
Figure pct00136
실시예 48과는 별도로 1.5 당량의 그리냐드 시약이 사용되고 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드가 반응 혼합물에 첨가되는 경우를 실시예 48과 유사하게 수득한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 20%
질량 분석 (ESI+): m/z = 380 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.93 min.
실시예 50
6-[4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
Figure pct00137
4-클로로-2-요오도-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (50.1) 및 7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸 아세테이트 (E)로부터 출발하여 실시예 46과 유사하게 수득한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 6%
질량 분석 (ESI+): m/z = 345 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.94 min.
실시예 51
2-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)피리미딘-4-카보니트릴
Figure pct00138
2-요오도피리미딘-4-카보니트릴 (51.1) 및 7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸 아세테이트 (E)로부터 출발하여 실시예 46과 유사하게 수득한다. 혼합물을 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 내지 20/80의 용매 구배를 사용함)로 정제한다.
수율: 이론치의 10%
질량 분석 (ESI+): m/z = 268 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.73 min.
Figure pct00139
실시예 52
5-메틸-6-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00140
52.1 4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-부탄-2-온
시판되는 (Frontier) 2-(클로로메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (1.00 g, 5.11 mmol), 아세틸 아세톤 (0.53 mL, 5.11 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (710 mg, 5.11 mmol)의 25 mL 메탄올 중 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 층을 건조시키고, 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 페트롤 에테르/에틸 아세테이트 100/0 -> 85/15)로 정제한다
질량 분석 (ESI+): m/z = 192 [M+H]+
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.94 min.
최종 단계 (실시예 52)
질소 분위기하에 시판되는 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴 (ABCR) (45.0 mg, 0.41 mmol) 및 4-(6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-부탄-2-온 (52.1) (88.79 mg, 0.41 mmol)을 2.0 mL의 톨루엔에 용해시킨다. 주석(IV)클로라이드 (0.10 mL, 0.82 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한다. 혼합물을 110℃에서 18 시간 동안 교반한다. 고체를 여과하고, RP-HPLC (개질제: 트리플루오로아세트산)로 정제한다.
수율: 6 mg (이론치의 5%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 310 [M+H]+
HPLC (방법 2): 체류 시간 = 0.82 min.
실시예 53
5-메틸-6-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00141
53.1 4-(6-메틸-피리딘-2-일)-부탄-2-온
시판되는 (BroadPharma) 2-(클로로메틸)-6-(메틸)피리딘 및 아세틸 아세톤으로부터 출발하여 중간체 52.1과 유사하게 수득한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: NH4OH)로 정제한다.
질량 분석 (ESI+): m/z = 164 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.73 min.
최종 단계 (실시예 53)
시판되는 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴 (ABCR) 및 4-(6-메틸-피리딘-2-일)-부탄-2-온 (53.1)으로부터 출발하여 실시예 52와 유사하게 수득한다. 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 교반한다. 침전물을 여과하여 수집하고, 1 M 나트륨 하이드록사이드 용액에 현탁시킨다. 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 감압하에 농축한다. 잔류물을 RP-HPLC (개질제: NH4OH)로 정제한다.
수율: 이론치의 4%
질량 분석 (ESI+): m/z = 256 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.82 min.
실시예 54
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-피리딘-2-카복실산 메틸아미드
Figure pct00142
54.1 6-(3-옥소-부틸)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르
시판되는 (Activate) 6-브로모메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 및 아세틸 아세톤로부터 출발하여 중간체 52.1과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 32%
질량 분석 (ESI+): m/z = 208 [M]+
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.74 min.
54.2 6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-피리딘-2-카복실산
시판되는 4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-카보니트릴 (ABCR) (303 mg, 2.76 mmol) 및 6-(3-옥소-부틸)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 (54.1) (571 mg, 2.76 mmol)를 20 mL의 톨루엔에 용해시킨다. 주석(IV)클로라이드 (0.65 mL, 5.51 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이어서, 19 시간 동안 환류하에 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 메탄올에 흡수시킨다. 나트륨 하이드록사이드의 수용액을 첨가하고, 주석 염을 여과한다. 여과물을 RP-HPLC (개질제: 트리플루오로아세트산)로 정제한다.
수율: 170 mg (이론치의 22%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 286 [M+H]+
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.61 min.
최종 단계 (실시예 54)
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-피리딘-2-카복실산 (54.2) (50.0 mg, 0.18 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 (73.3 mg, 0.19 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (70 μL, 0.39 mmol)을 0.5 mL N,N-디메틸포름아미드 중에서 실온에서 15 분 동안 교반한다. 메틸 아민 (테트라하이드로푸란 중 2 M 용액; 0.18 mL, 0.35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 트리플루오로아세트산으로 산성화시키고, RP-HPLC (개질제: 트리플루오로아세트산)로 정제한다. 생성물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)에 의한 또다른 정제 후 수득한다.
수율: 21 mg (이론치의 40%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 299 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.73 min.
실시예 55
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-피리딘-2-카복실산 디메틸아미드
Figure pct00143
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-피리딘-2-카복실산 (54.2) 및 디메틸 아민 (테트라하이드로푸란 중 2 M 용액)으로부터 출발하여 수득한다.
수율: 5.5 mg (이론치의 10%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 313 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.72 min.
최종 단계 (실시예 56)
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-피리딘-2-카복실산 아미드
Figure pct00144
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-피리딘-2-카복실산 (54.2) (320 mg, 1.1 mmol)을 5 mL N,N-디메틸포름아미드 및 N,N'-카보닐디이미다졸 (190 mg, 1.2 mmol)에 흡수시킨다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 0℃에 냉각시키고, 암모니아 (32% 수용액, 1.9 mL)를 첨가한다. 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 130 mg (이론치의 41%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 285 [M+H]+
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.63 min.
Figure pct00145
실시예 57
6-(6-푸란-2-일-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00146
6-(6-클로로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 3) (50.0 mg, 0.18 mmol), 2-푸란붕산 (30.4 mg, 0.27 mmol), 칼륨 카보네이트 (2 M 수용액, 200 μL, 0.40 mmol) 및 1,1'-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (35.5 mg, 54.4 μmol)를 2.0 mL 디옥산에 용해시킨다. 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 8 mg (이론치의 14%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 308 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.92 min.
실시예 58
5-메틸-6-[(피리딘-2-일)메틸]-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
Figure pct00147
실시예 57 합성시 부산물로서 수득한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 16 mg (이론치의 37%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 242 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.72 min.
실시예 59
5-메틸-6-[6-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-피리딘-2-일메틸]-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00148
6-(6-클로로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 3) 및 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)붕산 피나콜 에스테르로부터 출발하여 수득한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 15 mg (이론치의 25%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 322 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.76 min.
실시예 60
6-[6-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-피리딘-2-일메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00149
6-(6-클로로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 3) 및 3,5-디메틸-4-이속사졸붕산으로부터 출발하여 수득한다. 혼합물을 실리카 겔 상에서 여과하고, RP-HPLC (개질제: 트리플루오로아세트산)로 정제한다.
수율: 28 mg (이론치의 47%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 337 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.87 min.
실시예 61
5-메틸-6-[6-(1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일메틸]-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00150
6-(6-클로로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 3) 및 1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-4-붕산으로부터 출발하여 수득한다. 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 14 mg (이론치의 39%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 390 [M+H]+
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.91 min.
실시예 62
5-메틸-6-[6-(3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일메틸]-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00151
6-(6-클로로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 3) 및 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-붕산 피나콜 에스테르로부터 출발하여 수득한다. 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 여과하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 61 mg (이론치의 90%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 376 [M+H]+
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.86 min.
Figure pct00152
실시예 63
2-[6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-피리딘-2-일]-2-메틸-프로피오니트릴
Figure pct00153
6-(6-클로로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 3) (50.00 mg, 0.181 mmol), 이소부티로니트릴 (0.100 mg, 1.447 mmol) 및 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 THF 중 1 M 용액 (0.500 ml, 0.50 mmol)을 1.0 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 혼합물을 100℃에서 15 분 동안 마이크로웨이브에서 교반한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 21 mg (이론치의 37%)
질량 분석 (ESI-): m/z = 309 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.88 min.
실시예 64
1-[6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-피리딘-2-일]-사이클로펜탄카보니트릴
Figure pct00154
6-(6-클로로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 3) 및 사이클로펜탄카보니트릴로부터 출발하여 실시예 63과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 34%
질량 분석 (ESI-): m/z = 335 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.93 min.
Figure pct00155
65.1 6-[5-브로모-6-(2,4-디메톡시-벤질아미노)-피리딘-2-일메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
6-(5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 22) 및 2,4-디메톡시-벤질아민으로부터 출발하여 디이소프로필에틸아민을 칼륨 플루오라이드 대신에 사용하여 수득한다. 18 시간 동안 120℃에서 교반하고, RP-HPLC (개질제: 트리플루오로아세트산)로 정제한다.
수율: 0.15 g (이론치의 58%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 484, 486 [M+H]+
HPLC (방법 4): 체류 시간 = 1.07 min.
65.2 6-(6-아미노-5-브로모-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
10 mL 디클로로메탄 중 6-[5-브로모-6-(2,4-디메톡시-벤질아미노)-피리딘-2-일메틸]-5-메틸-[1,2,5]-옥사디아졸로-[3,4-b]-피리딘-7-일아민 (65.1) (0.271 g, 0.558 mmol)에, 2.0 mL 트리플루오로아세트산을 첨가한다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 포화된 나트륨 비카보네이트 수용액 및 디클로로메탄 사이에 분배한다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 상을 건조시키고, 감압하에 농축한다.
수율: 0.20 g (이론치의 107%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 334, 336 [M+H]+
HPLC (방법 4): 체류 시간 = 0.83 min
최종 단계 (실시예 65)
6-[6-아미노-5-(5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-피리딘-2-일메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00156
6-(6-아미노-5-브로모-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (65.2) 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸로부터 출발하여 수득한다. 혼합물을 실리카 겔 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 15 mg (이론치의 34%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 363 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.81 min.
실시예 66
6-[6-아미노-5-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-피리딘-2-일메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00157
6-(6-아미노-5-브로모-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (65.2) 및 3,5-디메틸이속사졸e-4-붕산 피나콜 에스테르 및 추가 메탄올로부터 출발하여 수득한다. 혼합물을 실리카 겔 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 트리플루오로아세트산)로 정제한다.
수율: 18 mg (이론치의 43%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 352 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.91 min.
실시예 67
6-(6-아미노-5-티아졸-5-일-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00158
6-(6-아미노-5-브로모-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (65.2) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-티아졸로부터 출발하여 수득한다. 혼합물을 실리카 겔 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 트리플루오로아세트산)로 정제한다.
수율: 12 mg (이론치의 29%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 340 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.63 min.
실시예 68
6-[6-아미노-5-(2,4-디메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-2-일메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00159
6-(6-아미노-5-브로모-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (65.2) 및 1,4-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 추가 메탄올로부터 출발하여 수득한다. 혼합물을 실리카 겔 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 유기 상을 건조시키고, 감압하에 농축하고, RP-HPLC (개질제: 트리플루오로아세트산)로 정제한다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 희석하고, 트리에틸아민으로 염기성화하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 8 mg (이론치의 24%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 351 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.82 min.
실시예 69
6-(6-아미노-5-파리진-2-일-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00160
6-(6-아미노-5-브로모-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (65.2) 및 파리진-2-붕산 피나콜 에스테르 및 추가 메탄올로부터 출발하여 수득한다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 실리카 겔 상에서 여과하였다. RP-HPLC (개질제 암모늄 하이드록사이드)에 의해 정제한다.
수율: 9 mg (이론치의 22%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 335 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.79 min.
실시예 70
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-디플루오로메톡시-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00161
6-(6-브로모-5-디플루오로메톡시-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 15) (45.0 mg, 0.12 mmol)을 1.0 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨다. 비스(디페닐포스피노)페로센 (6.48 mg, 0.01 mmol) 및 아연 시아나이드 (14.9 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 아르곤을 반응 혼합물을 통과하여 10 분 동안 발포시킨다. (트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (5.35 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 10 분 동안 교반한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 25 mg (이론치의 64%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 333 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.86 min.
실시예 71
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-브로모-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00162
6-(5,6-디브로모-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 21) 및 아연 시아나이드로부터 출발하여 실시예 70과 유사하게 수득한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 30%
질량 분석 (ESI+): m/z = 345, 347 [M+H]+
HPLC (방법 4): 체류 시간 = 0.80 min.
실시예 72
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-플루오로-니코티노니트릴
Figure pct00163
6-(5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 22) 및 아연 시아나이드로부터 출발하여 실시예 70과 유사하게 수득한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 89%
질량 분석 (ESI+): m/z = 285 [M+H]+
HPLC (방법 4): 체류 시간 = 0.74 min.
실시예 73
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-디플루오로메톡시-니코티노니트릴
Figure pct00164
6-(5-브로모-6-디플루오로메톡시-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 23) 및 아연 시아나이드로부터 출발하여 실시예 70과 유사하게 수득한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 7%
질량 분석 (ESI+): m/z = 333 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.89 min.
실시예 74
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-4-트리플루오로메틸-니코티노니트릴
Figure pct00165
6-(5-브로모-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 32) 및 아연 시아나이드로부터 출발하여 실시예 70과 유사하게 수득한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 62%
질량 분석 (ESI+): m/z = 335 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.89 min.
실시예 75
2-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카보니트릴
Figure pct00166
6-[4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 (실시예 50) 및 아연 시아나이드로부터 출발하여 실시예 70과 유사하게 수득한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 23%
질량 분석 (ESI+): m/z = 336 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.87 min.
실시예 76
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)피리딘-3,4-디카보니트릴
Figure pct00167
2-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-5-브로모피리딘-4-카보니트릴 (실시예 27) 및 아연 시아나이드로부터 출발하여 실시예 70과 유사하게 수득한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 76%
질량 분석 (ESI+): m/z = 292 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.78 min.
Figure pct00168
실시예 77
2-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00169
6-[(5-브로모피리미딘-2-일)메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민 (실시예 31) 및 아연 시아나이드로부터 출발하여 실시예 70과 유사하게 수득한다. 반응 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 87%
질량 분석 (ESI+): m/z = 268 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.71 min.
실시예 78
2-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00170
2-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)피리미딘-5-카보니트릴 (실시예 77) 및 아연 트리플루오로메탄설피네이트로부터 출발하여 실시예 165와 유사하게 수득한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 13%
질량 분석 (ESI+): m/z = 336 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.88 min.
실시예 79
2-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00171
2-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)피리미딘-5-카보니트릴 (실시예 77) 및 아연 디플루오로메탄설피네이트로부터 출발하여 실시예 165와 유사하게 수득한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 12%
질량 분석 (ESI+): m/z = 318 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.81 min.
실시예 80
2-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-4-(옥솔란-3-일)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00172
2-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)피리미딘-5-카보니트릴 (실시예 77) (25.0 mg, 0.09 mmol)을 1.5 mL 디에틸카보네이트 및 1.0 mL 물의 혼합물에 첨가한다. 나트륨 옥솔란-3-설피네이트 (44.4 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 빙 욕(ice bath)에서 냉각한다. 2-메틸-프로프-2-일-하이드로퍼옥사이드 (64.1 μL, 0.47 mmol)를 서서히 첨가한다. 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 교반한다.
수율: 8 mg (이론치의 25%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 338 [M+H]+
HPLC (방법 4): 체류 시간 = 0.75 min.
실시예 81
2-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-4-메틸피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00173
2-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)피리미딘-5-카보니트릴 (실시예 77) 및 나트륨 트리플루오로메탄설피네이트로부터 출발하여 실시예 80과 유사하게 부산물로서 수득한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 트리플루오로아세트산)로 정제한다.
수율: 이론치의 15%
질량 분석 (ESI+): m/z = 282 [M+H]+
HPLC (방법 4): 체류 시간 = 0.69 min.
실시예 82
2-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-4-(1,1-디플루오로에틸)피리미딘-5-카보니트릴
Figure pct00174
2-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)피리미딘-5-카보니트릴 (실시예 77) 및 나트륨 1,1-디플루오로에탄-1-설피네이트로부터 출발하여 실시예 80과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 36%
질량 분석 (ESI+): m/z = 332 [M+H]+
HPLC (방법 4): 체류 시간 = 0.83 min.
실시예 83
6-[5-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
Figure pct00175
6-(5-브로모-피리미딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 31) 및 아연 트리플루오로메탄설피네이트로부터 출발하여 실시예 80과 유사하게 수득한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 45%
질량 분석 (ESI+): m/z = 389, 391 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.96 min.
실시예 84
6-[5-브로모-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
Figure pct00176
6-(5-브로모-피리미딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 31) 및 아연 디플루오로메탄설피네이트로부터 출발하여 실시예 80과 유사하게 수득한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 29%
질량 분석 (ESI+): m/z = 371, 373 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.89 min.
실시예 85
6-(6-메탄설피닐-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00177
5-메틸-6-(6-메틸설파닐-피리딘-2-일메틸)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 16) (200 mg, 0.70 mmol)을 10 mL 디클로로메탄에 용해시킨다. 3-클로로퍼옥시벤조산 (274.5 mg, 1.60 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 75 mg (이론치의 35%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 304 [M+H]+
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.65 min.
실시예 86
6-(6-메탄설포닐-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00178
5-메틸-6-(6-메틸설파닐-피리딘-2-일메틸)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 16) 및 3-클로로퍼옥시벤조산으로부터 출발하여 실시예 85와 유사하게 수득한다. 반응 혼합물을 농축하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 33%
질량 분석 (ESI+): m/z = 320 [M+H]+
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.68 min.
실시예 87
6-(5-메탄설피닐-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00179
5-메틸-6-(5-메틸설파닐-피리딘-2-일메틸)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 44) 및 3-클로로퍼옥시벤조산으로부터 출발하여 실시예 85와 유사하게 수득한다. 혼합물을 농축하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 54%
질량 분석 (ESI+): m/z = 304 [M+H]+
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.60 min.
실시예 88
6-(5-메탄설포닐-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00180
5-메틸-6-(5-메틸설파닐-피리딘-2-일메틸)-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 44) 및 3-클로로퍼옥시벤조산으로부터 출발하여 실시예 85와 유사하게 수득한다. 혼합물을 농축하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 38%
질량 분석 (ESI+): m/z = 320 [M+H]+
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.65 min.
실시예 89
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 아미드
Figure pct00181
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-카보니트릴 (실시예 48) (50.0 mg, 0.15 mmol) 및 나트륨 하이드록사이드 (2.0 mL, 34.7 mmol)를 2.0 mL 에탄올에 용해시키고, 반응 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 4 M 하이드로클로르산 (74.8 μL, 0.30 mmol)으로 산성화시키고, RP-HPLC (개질제: 트리플루오로아세트산)로 정제한다.
수율: 14 mg (이론치의 26%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 353 [M+H]+
HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.72 min.
실시예 90
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-디플루오로메톡시-피리딘-2-카복실산 아미드
Figure pct00182
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-디플루오로메톡시-피리딘-2-카보니트릴 (실시예 70)로부터 출발하여 실시예 89와 유사하게 수득한다. 혼합물을 하이드로클로르산 첨가 없이 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)에 의해 정제한다.
수율: 이론치의 50%
질량 분석 (ESI+): m/z = 351 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.72 min.
Figure pct00183
실시예 91
6-[5-브로모-6-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-피리딘-2-일메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00184
6-(5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 22) (45.0 mg, 0.13 mmol), 3,3,3-트리플루오로-프로판-1-올 (151.8 mg, 1.33 mmol) ) 및 세슘 카보네이트 (108.4 mg, 0.33 mmol)를 1.0 mL의 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. 120℃에서 15 분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 36 mg (이론치의 62%)
HPLC (방법 5): 체류 시간 = 0.89 min.; m/z = 431, 433 [M+H]+
실시예 92
6-[5-브로모-6-(2,2-디플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00185
6-(5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 22) 및 2,2-디플루오로-에탄올로부터 출발하여 실시예 91과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 103%
HPLC (방법 5): 체류 시간 = 0.82 min.; m/z = 399, 401 [M+H]+
실시예 93
6-[5-브로모-6-(2,2-디플루오로-사이클로프로필메톡시)-피리딘-2-일메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00186
6-(5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 22) 및 (2,2-디플루오로사이클로프로필)메탄올로부터 출발하여 실시예 91과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 68%
HPLC (방법 5): 체류 시간 = 0.88 min.; m/z = 425, 427 [M+H]+
실시예 94
1-[6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-브로모-피리딘-2-일옥시]-2-메틸-프로판-2-올
Figure pct00187
6-(5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 22) 및 2-메틸-프로판-1,2-디올로부터 출발하여 실시예 91과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 47%
HPLC (방법 5): 체류 시간 = 0.76 min.; m/z = 409, 411 [M+H]+
실시예 95
6-[5-브로모-6-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-피리딘-2-일메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00188
6-(5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 22) 및 3-메틸-3-옥세탄메탄올로부터 출발하여 실시예 91과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 63%
HPLC (방법 5): 체류 시간 = 0.81 min.; m/z = 420, 422 [M+H]+
실시예 96
6-[5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00189
6-(5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 22) 및 2,2,2-트리플루오로-에탄올로부터 출발하여 실시예 91과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 74%
HPLC (방법 5): 체류 시간 = 0.87 min.; m/z = 417, 419 [M+H]+
실시예 97
6-(5-브로모-6-메톡시-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00190
6-(5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 22) 및 메탄올로부터 출발하여, N-메틸-2-피롤리돈을 용매로서 테트라하이드로푸란 대신에 사용하여 실시예 91과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 70%
HPLC (방법 5): 체류 시간 = 0.83 min.; m/z = 350, 352 [M+H]+
실시예 98
6-[5-브로모-6-(옥세탄-3-일옥시)-피리딘-2-일메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00191
6-(5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 22) 및 옥세탄-3-올로부터 출발하여 실시예 91과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 15%
HPLC (방법 10): 체류 시간 = 0.82 min.; m/z = 392, 394 [M+H]+
실시예 99
6-[5-브로모-6-(2,2-디플루오로-프로폭시)-피리딘-2-일메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00192
6-(5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 22) 및 2,2-디플루오로-프로판-1-올로부터 출발하여 실시예 91과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 87%
HPLC (방법 10): 체류 시간 = 0.97 min.; 414, 416 [M+H]+
실시예 100
6-[5-브로모-6-(2-플루오로-에톡시)-피리딘-2-일메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00193
6-(5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 22) 및 2-플루오로-에탄올로부터 출발하여 실시예 91과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 62%
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.95 min.; m/z = 382, 384 [M+H]+
실시예 101
6-[5-브로모-6-(3-플루오로-프로폭시)-피리딘-2-일메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00194
6-(5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 22) 및 3-플루오로-프로판-1-올로부터 출발하여 실시예 91과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 36%
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 1.00 min.; m/z = 396, 398 [M+H]+
실시예 102
6-(5-브로모-6-메틸설파닐-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00195
6-(5-브로모-6-클로로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (40,00 mg; 0,113 mmol) (실시예 19) 및 나트륨 메탄티올레이트 (11,860 mg; 0.170 mmol)를 2 ml 테트라하이드로푸란/디메틸 포름아미드 =1/1에 용해시킨다. 120℃에서 18 시간 동안 교반한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 9 mg (이론치의 21%)
HPLC (방법 4): 체류 시간 = 0.96 min.; m/z = 366, 368 [M+H]+
Figure pct00196
실시예 103
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-(2,2-디플루오로-프로폭시)-니코티노니트릴
Figure pct00197
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-플루오로-니코티노니트릴 (실시예 72) 및 2,2-디플루오로-프로판-1-올로부터 출발하여 실시예 91과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 43%
질량 분석 (ESI-): m/z = 361 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.90 min.
실시예 104
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-(옥세탄-3-일옥시)-니코티노니트릴
Figure pct00198
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-플루오로-니코티노니트릴 (실시예 72) 및 옥세탄-3-올로부터 출발하여 실시예 91과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 55%
질량 분석 (ESI-): m/z = 339 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.79 min.
실시예 105
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-니코티노니트릴
Figure pct00199
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-플루오로-니코티노니트릴 (실시예 72) 및 2-메틸-프로판-1,2-디올로부터 출발하여 실시예 91과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 49%
질량 분석 (ESI-): m/z = 355 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.84 min.
실시예 106
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-(2-플루오로-에톡시)-니코티노니트릴
Figure pct00200
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-플루오로-니코티노니트릴 (실시예 72) 및 2-플루오로-에탄올로부터 출발하여 실시예 91과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 50%
질량 분석 (ESI-): m/z = 329 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.84 min.
실시예 107
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-니코티노니트릴
Figure pct00201
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-플루오로-니코티노니트릴 (실시예 72) 및 2,2,2-트리플루오로-에탄올로부터 출발하여 실시예 91과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 46%
질량 분석 (ESI-): m/z = 365 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.91 min.
실시예 108
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-(3-플루오로-프로폭시)-니코티노니트릴
Figure pct00202
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-플루오로-니코티노니트릴 (실시예 72) 및 3-플루오로-프로판-1-올로부터 출발하여 실시예 91과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 28%
질량 분석 (ESI-): m/z = 343 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.89 min.
실시예 109
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-니코티노니트릴
Figure pct00203
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-플루오로-니코티노니트릴 (실시예 72) 및 2,2-디플루오로-에탄올로부터 출발하여 실시예 91과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 49%
질량 분석 (ESI-): m/z = 347 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.87 min.
실시예 110
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-(3,3,3-트리플루오로-프로폭시)-니코티노니트릴
Figure pct00204
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-플루오로-니코티노니트릴 (실시예 72) 및 3,3,3-트리플루오로-프로판-1-올로부터 출발하여 실시예 91과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 37%
질량 분석 (ESI-): m/z = 379 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.94 min.
실시예 111
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-니코티노니트릴
Figure pct00205
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-플루오로-니코티노니트릴 (실시예 72) 및 3-메틸-3-옥세탄-메탄올로부터 출발하여 실시예 91과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 51%
질량 분석 (ESI-): m/z = 367 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.85 min.
실시예 112
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-(2,2-디플루오로-사이클로프로필메톡시)-니코티노니트릴
Figure pct00206
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-플루오로-니코티노니트릴 (실시예 72) 및 (2,2-디플루오로사이클로프로필)-메탄올로부터 출발하여 실시예 91과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 54%
질량 분석 (ESI-): m/z = 373 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.91 min.
실시예 113
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카보니트릴
Figure pct00207
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-플루오로-니코티노니트릴 (실시예 72) 및 3,3,3-트리플루오로-프로판-1-올로부터 출발하여 실시예 91과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 60%
질량 분석 (ESI-): m/z = 283 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.52 min.
Figure pct00208
실시예 114
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00209
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-플루오로-피리딘-2-카보니트릴 (실시예 25) 및 2,2,2-트리플루오로-에탄올로부터 출발하여 실시예 91과 유사하게 수득한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 트리플루오로아세트산)로 정제한다.
수율: 이론치의 58%
질량 분석 (ESI-): m/z = 365 [M+H]+
HPLC (방법 5): 체류 시간 = 0.90 min.
실시예 115
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-(2-플루오로-에톡시)-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00210
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-플루오로-피리딘-2-카보니트릴 (실시예 25) 및 2-플루오로-에탄올로부터 출발하여 실시예 91과 유사하게 수득한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 트리플루오로아세트산)로 정제한다.
수율: 이론치의 50%
질량 분석 (ESI-): m/z = 329 [M+H]+
HPLC (방법 5): 체류 시간 = 0.78 min.
실시예 116
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-(2,2-디플루오로-에톡시)-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00211
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-플루오로-피리딘-2-카보니트릴 (실시예 25) 및 2,2-디플루오로-에탄올로부터 출발하여 실시예 91과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 21%
질량 분석 (ESI-): m/z = 347 [M+H]+
HPLC (방법 12): 체류 시간 = 0.71 min.
실시예 117
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일옥시)-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00212
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-플루오로-피리딘-2-카보니트릴 (실시예 25) 및 2-메틸-2H-피라졸-3-올로부터 출발하여 실시예 91과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 51%
질량 분석 (ESI-): m/z = 363 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.86 min.
실시예 118
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-페녹시-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00213
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-플루오로-피리딘-2-카보니트릴 (실시예 25) 및 페놀로부터 출발하여 실시예 91과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 33%
질량 분석 (ESI-): m/z = 359 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.99 min.
Figure pct00214
실시예 119
6-(6-아미노-5-디플루오로메톡시-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00215
6-(6-브로모-5-디플루오로메톡시-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 15) (50.00 mg, 0.129 mmol), 2,4-디메톡시-벤질아민 (86.601 mg, 0.518 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (67.190 μL, 0.388 mmol)을 2 mL 디메틸설폭사이드 중에 120℃에서 18 시간 동안 교반한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다. 잔류물을 2 mL 디클로로메탄에 용해시키고, 0.50 mL 트리플루오로아세트산으로 산성화시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축한다.
수율: 24 mg (이론치의 35%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 323 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.60 min.
실시예 120
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-디플루오로메톡시-1H-피리딘-2-온
Figure pct00216
6-(6-브로모-5-디플루오로메톡시-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 15) 및 3,3,3-트리플루오로-프로판-1-올로부터 출발하여 실시예 91과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 38%
질량 분석 (ESI-): m/z = 324 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.63 min.
Figure pct00217
실시예 121
6-{5-브로모-6-[(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-아미노]-피리딘-2-일메틸}-
5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00218
6-(5-브로모-6-클로로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 19) (30.00 mg, 0.085 mmol), C-(3-메틸-옥세탄-3-일)-메틸아민 (128.36 mg, 0.001 mol) 및 칼륨 플루오라이드 (24.578 mg, 0.423 mmol)를 3 mL N-메틸-2-피롤리디논에 용해시키고, 3 시간 동안 150℃에서 교반한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 53%
질량 분석 (ESI+): m/z = 419, 421 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.95 min.
실시예 122
1-[6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-브로모-피리딘-2-일]-3-메틸-아제티딘-3-올
Figure pct00219
6-(5-브로모-6-클로로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 19) 및 3-메틸-3-아제티딘올로부터 출발하여 트리에틸아민 및 아세토니트릴을 칼륨 플루오라이드 및 N-메틸-2-피롤리디논 대신에 사용하여 실시예 121과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 39%
질량 분석 (ESI+): m/z = 405, 407 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.92 min.
실시예 123
6-(5-브로모-6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00220
6-(5-브로모-6-클로로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 19) 및 모르폴린으로부터 출발하여 실시예 121과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 78%
질량 분석 (ESI+): m/z = 405, 407 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.96 min.
실시예 124
3-[6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-브로모-피리딘-2-일아미노]-2,2-디메틸-프로피온아미드
Figure pct00221
6-(5-브로모-6-클로로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 19) 및 3-아미노-2,2-디메틸-프로피온아미드로부터 출발하여 실시예 121과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 32%
질량 분석 (ESI+): m/z = 434, 436 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.88 min.
실시예 125
6-(5-브로모-6-사이클로프로필아미노-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00222
6-(5-브로모-6-클로로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 19) 및 사이클로프로필아민으로부터 출발하여 실시예 121과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 30%
질량 분석 (ESI+): m/z = 375, 377 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 1.03 min.
실시예 126
6-{5-브로모-6-[(3-메틸-테트라하이드로-푸란-3-일메틸)-아미노]-피리딘-2-일메틸}-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00223
6-(5-브로모-6-클로로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 19) 및 C-(3-메틸-테트라하이드로-푸란-3-일)메틸아민으로부터 출발하여 실시예 121과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 71%
질량 분석 (ESI+): m/z = 433, 435 [M+H]+
HPLC (방법 4): 체류 시간 = 0.95 min.
실시예 127
3-[6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-브로모-피리딘-2-일아미노]-2,2-디메틸-프로피오니트릴
Figure pct00224
6-(5-브로모-6-클로로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 19) 및 3-아미노-2,2-디메틸-프로피오니트릴로부터 출발하여 실시예 121과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 12%
질량 분석 (ESI+): m/z = 416, 418 [M+H]+
HPLC (방법 4): 체류 시간 = 0.90 min.
실시예 128
6-[5-브로모-6-(3,3-디플루오로-사이클로부틸아미노)-피리딘-2-일메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00225
6-(5-브로모-6-클로로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 19), 3,3-디플루오로-사이클로부틸아민 및 추가 트리에틸아민으로부터 출발하여 실시예 121과 유사하게 수득한다. 5 시간 동안 150℃에서 교반하고, 메탄올로 켄칭하고, 여과하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 10%
질량 분석 (ESI+): m/z = 425, 427 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.98 min.
실시예 129
6-[5-브로모-6-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-일메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00226
6-(5-브로모-6-클로로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 19), 3,3-디플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 및 추가 트리에틸아민으로부터 출발하여 실시예 121과 유사하게 수득한다. 5 시간 동안 150℃에서 교반하고, 메탄올로 켄칭하고, 여과하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 26%
HPLC (방법 5): 체류 시간 = 0.88 min., m/z = 410, 412 [M+H]+
실시예 130
6-[5-브로모-6-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-피리딘-2-일메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00227
6-(5-브로모-6-클로로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 19) 및 2-옥사-6-아자-스피로[3,3]헵탄 옥살산 염으로부터 출발하여 디이소프로필에틸아민을 칼륨 플루오라이드 대신에 사용하여 실시예 121과 유사하게 수득한다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 120℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 희석하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 47%
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.89 min., m/z = 416, 418 [M+H]+
실시예 131
1-[6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-브로모-피리딘-2-일]-[1,4]디아제판-5-온
Figure pct00228
6-(5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 19) 및 [1,4]디아제팜-5-온으로부터 출발하여 디이소프로필에틸아민을 칼륨 플루오라이드 대신에 사용하여 실시예 121과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 46%
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.83 min., m/z = 433, 435 [M+H]+
실시예 132
6-[5-브로모-6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00229
6-(5-브로모-6-클로로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 19), 3,3-디플루오로-피롤리딘 하이드로클로르산 염 및 추가 디이소프로필에틸아민으로부터 출발하여 실시예 121과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 19%
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 1.04 min., m/z = 424, 426 [M+H]+
실시예 133
6-[5-브로모-6-(3,3-디플루오로-프로필아미노)-피리딘-2-일메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00230
6-(5-브로모-6-클로로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 19) 및 3,3-디플루오로-프로필아민 하이드로클로라이드 염으로부터 출발하여 실시예 121과 유사하게 수득한다. 18 시간 동안 150℃에서 교반하고, 메탄올로 켄칭하고, 여과하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 17%
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.98 min., m/z = 412, 414 [M+H]+
실시예 134
6-[5-브로모-6-(3,3,3-트리플루오로-프로필아미노)-피리딘-2-일메틸]-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00231
6-(5-브로모-6-클로로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 19), 3,3,3-트리플루오로-프로필아민 하이드로클로라이드 염 및 추가 디이소프로필에틸아민으로부터 출발하여 실시예 121과 유사하게 수득한다. 1시간 동안 150℃에서 교반하고, 메탄올로 켄칭하고, 여과하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 11%
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.93 min., m/z = 430, 432 [M+H]+
Figure pct00232
실시예 135
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-[(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-아미노]-니코티노니트릴
Figure pct00233
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-클로로-니코티노니트릴 (실시예 24) 및 C-(3-메틸-옥세탄-3-일)-메틸아민으로부터 출발하여 실시예 121과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 38%
질량 분석 (ESI+): m/z = 366 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.83 min.
실시예 136
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-모르폴린-4-일-니코티노니트릴
Figure pct00234
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-클로로-니코티노니트릴 (실시예 24) 및 모르폴린으로부터 출발하여 실시예 121과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 41%
질량 분석 (ESI+): m/z = 352 [M+H]+
HPLC (방법 10): 체류 시간 = 0.68 min.
실시예 137
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-니코티노니트릴
Figure pct00235
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-클로로-니코티노니트릴 (실시예 24) 및 2-옥사-6-아자-스피로[3,3]헵탄 옥살산 염으로부터 출발하여 디이소프로필에틸아민을 칼륨 플루오라이드 대신에 사용하여 실시예 121과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 58%
질량 분석 (ESI+): m/z = 364 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.82 min.
실시예 138
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-(3-하이드록시-3-메틸-아제티딘-1-일)-니코티노니트릴
Figure pct00236
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-클로로-니코티노니트릴 (실시예 24) 및 3-메틸-3-아제티딘올로부터 출발하여 트리에틸아민을 칼륨 플루오라이드 대신에 사용하여 실시예 121과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 72%
질량 분석 (ESI+): m/z = 352 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.82 min.
실시예 139
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-사이클로프로필아미노-니코티노니트릴
Figure pct00237
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-클로로-니코티노니트릴 (실시예 24) 및 사이클로프로필아민으로부터 출발하여 실시예 121과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 27%
질량 분석 (ESI+): m/z = 322 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.83 min.
실시예 140
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-(3,3-디플루오로-사이클로부틸아미노)-니코티노니트릴
Figure pct00238
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-클로로-니코티노니트릴 (실시예 24) 및 3,3-디플루오로-사이클로부틸아민으로부터 출발하여 디이소프로필에틸아민을 칼륨 플루오라이드 대신에 사용하여 실시예 121과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 67%
질량 분석 (ESI+): m/z = 372 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.93 min.
실시예 141
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-(5-옥소-[1,4]디아제판-1-일)-니코티노니트릴
Figure pct00239
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-클로로-니코티노니트릴 (실시예 24) 및 [1,4]디아제팜-5-온으로부터 출발하여 디이소프로필에틸아민을 칼륨 플루오라이드 대신에 사용하여 실시예 121과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 68%
질량 분석 (ESI+): m/z = 379 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.74 min.
실시예 142
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-니코티노니트릴
Figure pct00240
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-클로로-니코티노니트릴 (실시예 24) 및 3,3-디플루오로-아제티딘 하이드로클로르산 염으로부터 출발하여 디이소프로필에틸아민을 칼륨 플루오라이드 대신에 사용하여 실시예 121과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 63%
질량 분석 (ESI+): m/z = 358 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.91 min.
실시예 143
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-니코티노니트릴
Figure pct00241
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-클로로-니코티노니트릴 (실시예 24), 3,3-디플루오로-피롤리딘 하이드로클로라이드 및 추가 디이소프로필에틸아민으로부터 출발하여 실시예 121과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 69%
질량 분석 (ESI+): m/z = 372 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.93 min.
실시예 144
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-(3,3-디플루오로-프로필아미노)-니코티노니트릴
Figure pct00242
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-클로로-니코티노니트릴 (실시예 24), 3,3-디플루오로-프로필아민 하이드로클로라이드 염 및 디이소프로필에틸아민으로부터 출발하여 실시예 121과 유사하게 수득한다. 30 분 동안 150℃에서 교반하고, 메탄올로 켄칭하고, 여과하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 85%
질량 분석 (ESI+): m/z = 360 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.88 min.
실시예 145
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필아미노)-니코티노니트릴
Figure pct00243
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-클로로-니코티노니트릴 (실시예 24), 3,3,3-트리플루오로-프로필아민 하이드로클로라이드 염 및 추가 디이소프로필에틸아민으로부터 출발하여 실시예 121과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 77%
질량 분석 (ESI+): m/z = 378 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.91 min.
실시예 146
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-(2-시아노-2,2-디메틸-에틸아미노)-니코티노니트릴
Figure pct00244
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-클로로-니코티노니트릴 (실시예 24) 및 3-아미노-2,2-디메틸-프로피오니트릴로부터 출발하여 실시예 121과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 37%
질량 분석 (ESI+): m/z = 363 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.86 min.
실시예 147
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-[(3-메틸-테트라하이드로-푸란-3-일메틸)-아미노]-니코티노니트릴
Figure pct00245
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-클로로-니코티노니트릴 (실시예 24) 및 C-(3-메틸-테트라하이드로-푸란-3-일)-메틸아민으로부터 출발하여 실시예 121과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 60%
질량 분석 (ESI+): m/z = 380 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.88 min.
실시예 148
3-[6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-시아노-피리딘-2-일아미노]-2,2-디메틸-프로피온아미드
Figure pct00246
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-클로로-니코티노니트릴 (실시예 24) 및 3-아미노-2,2-디메틸-프로피온아미드로부터 출발하여 실시예 121과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 68%
질량 분석 (ESI+): m/z = 381 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.79 min.
실시예 149
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-(3-플루오로-프로필아미노)-니코티노니트릴
Figure pct00247
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-클로로-니코티노니트릴 (실시예 24), 3-플루오로-프로필아민 하이드로클로라이드 염 및 추가 디이소프로필에틸아민으로부터 출발하여 실시예 121과 유사하게 수득한다. 30 분 동안 150℃에서 교반하고, 메탄올로 켄칭하고, 여과하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 이론치의 75%
질량 분석 (ESI+): m/z = 342 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.89 min.
Figure pct00248
실시예 150
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00249
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-플루오로-피리딘-2-카보니트릴 (실시예 25) 및 3,3-디플루오로-피롤리딘 하이드로클로르산 염으로부터 출발하여 디이소프로필에틸아민을 칼륨 플루오라이드 대신에 사용하여 실시예 121과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 39%
질량 분석 (ESI+): m/z = 372 [M+H]+
HPLC (방법 5): 체류 시간 = 0.74 min.
실시예 151
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00250
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-플루오로-피리딘-2-카보니트릴 (실시예 25) 및 3,3-디플루오로-아제티딘 하이드로클로르산 염으로부터 출발하여 디이소프로필에틸아민을 칼륨 플루오라이드 대신에 사용하여 실시예 121과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 38%
질량 분석 (ESI+): m/z = 358 [M+H]+
HPLC (방법 5): 체류 시간 = 0.72 min.
실시예 152
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-모르폴린-4-일-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00251
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-플루오로-피리딘-2-카보니트릴 (실시예 25) 및 모르폴린으로부터 출발하여 디이소프로필에틸아민을 칼륨 플루오라이드 대신에 사용하여 실시예 121과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 35%
질량 분석 (ESI+): m/z = 352 [M+H]+
HPLC (방법 5): 체류 시간 = 0.64 min.
실시예 153
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-(2-플루오로-에틸아미노)-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00252
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-플루오로-피리딘-2-카보니트릴 (실시예 25) 및 2-플루오로-에틸아민 하이드로클로르산 염으로부터 출발하여 디이소프로필에틸아민을 칼륨 플루오라이드 대신에 사용하여 실시예 121과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 31%
질량 분석 (ESI+): m/z = 328 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.83 min.
실시예 154
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-(2,2-디플루오로-에틸아미노)-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00253
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-플루오로-피리딘-2-카보니트릴 (실시예 25) 및 2,2-디플루오로-에틸아민으로부터 출발하여 디이소프로필에틸아민을 칼륨 플루오라이드 대신에 사용하여 실시예 121과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 17%
질량 분석 (ESI+): m/z = 346 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.86 min.
실시예 155
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-(4-플루오로-피라졸-1-일)-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00254
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-플루오로-피리딘-2-카보니트릴 (실시예 25) 및 4-플루오로-1H-피라졸로부터 출발하여 디이소프로필에틸아민을 칼륨 플루오라이드 대신에 사용하여 실시예 121과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 28%
질량 분석 (ESI+): m/z = 351 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.87 min.
실시예 156
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00255
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-플루오로-피리딘-2-카보니트릴 (실시예 25) 및 3-트리플루오로메틸-1H-피라졸로부터 출발하여 디이소프로필에틸아민을 칼륨 플루오라이드 대신에 사용하여 실시예 121과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 18%
질량 분석 (ESI+): m/z = 401 [M+H]+
HPLC (방법 13): 체류 시간 = 0.65 min.
실시예 157
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-피라졸-1-일-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00256
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-플루오로-피리딘-2-카보니트릴 (실시예 25) 및 1H-피라졸로부터 출발하여 디이소프로필에틸아민을 칼륨 플루오라이드 대신에 사용하여 실시예 121과 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 31%
질량 분석 (ESI+): m/z = 333 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.83 min.
실시예 158
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-피리딘-2,3-디카보니트릴
Figure pct00257
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-플루오로-니코티노니트릴 (실시예 72) (150.00 mg, 0.528 mmol) 및 칼륨 시아나이드 (51.543 mg, 0.792 mmol)를 4 mL의 디메틸 설폭사이드에 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 나트륨 비카보네이트의 반포화된 수용액으로 세척한다. 유기 상을 감압하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 100/0 -> 45/65)로 정제한다. 생성물을 에틸 아세테이트/사이클로헥산 = 1/1로부터 결정화하고, 여과에 의해 수집한다.
수율: 이론치의 72%
질량 분석 (ESI+): m/z = 292 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.80 min.
실시예 159
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-메탄설포닐-피리딘-2-올
Figure pct00258
6-(5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 22) (50.00 mg, 0.148 mmol) 및 나트륨 메탄설피네이트 (15.096 mg, 0.148 mmol)를 0.909 mL의 디메틸 설폭사이드에 용해시키고, 1 시간 동안 100℃에서 마이크로웨이브에서 교반한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 8 mg (이론치의 16%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 336 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.55 min.
실시예 160
6-(5,6-비스-메탄설포닐-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00259
6-(5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 22)으로부터 출발하여 실시예 159와 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 13%
질량 분석 (ESI+): m/z = 398 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.63 min.
실시예 161
6-(5-브로모-6-메탄설포닐-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민
Figure pct00260
6-(5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 22)으로부터 출발하여 실시예 159와 유사하게 수득한다.
수율: 이론치의 8%
질량 분석 (ESI+): m/z = 398, 399, 401 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.71 min.
실시예 162
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-메탄설포닐-니코티노니트릴
Figure pct00261
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-2-플루오로-니코티노니트릴 (실시예 72)로부터 출발하여 실시예 159와 유사하게 수득한다.
수율: 24 mg (이론치의 39%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 345 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.70 min.
실시예 163
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-3-브로모-1H-피리딘-2-온
Figure pct00262
6-(5-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 22) (50.00 mg, 0.148 mmol) 및 칼륨 하이드록사이드 (5 M 수용액) (0.10 ml, 0.35 mmol)를 1.0 mL의 디메틸 설폭사이드에 용해시키고, 5 분 동안 120℃에서 교반한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 36 mg (이론치의 72%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 336, 338 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.61 min.
실시예 164
6-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-피리딘-2-카보니트릴
Figure pct00263
164.1 N'-(6-요오도-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일)-N,N-디메틸-포름아미딘
6-요오도-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (G) (3.50 g, 12.7 mmol)를 35 mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (2.04 ml, 15.2 mmol)을 실온에서 첨가한다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르로 희석하고, 생성물을 여과에 의해 수집한다.
수율: 2.57 g (이론치의 61%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 332 [M+H]+
HPLC (방법 12): 체류 시간 = 0.95 min.
164.2 N'-[6-(6-시아노-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일]-N,N-디메틸-포름아미딘
N'-(6-요오도-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일)-N,N-디메틸-포름아미딘 (164.1) (100 mg, 0.302 mmol) 및 리튬 아세틸아세토네이트 (3 mg, 0.030 mmol)를 0.50 mL N-메틸-2-피롤리돈에 용해시킨다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 디이소프로필아연 용액 (톨루엔 중 1 M 용액, 0.166 ml, 0.166 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. [1,1'-비스(디-3급-부틸포스피노)-페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 (19 mg, 0.030 mmol) 및 6-브로모메틸-피리딘-2-카보니트릴 (제조원: ABCR GmbH & Co. KG) (89 mg, 0.453 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물 에틸 아세테이트로 희석하고, 알록스(alox) 상에서 정제하고, 감압하에 농축하고, RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 21 mg (이론치의 21%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 322 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.93 min.
최종 단계 (실시예 164)
10 mL의 메탄올 중 N'-[6-(6-시아노-피리딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로-[3,4-b]피리딘-7-일]-N,N-디메틸-포름아미딘 (164.2) (20.00 mg, 0.062 mmol)에 1.0 mL 진한 하이드로클로르산을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 60℃에서 교반한다. 혼합물을 나트륨 비카보네이트의 포화된 수용액 내로 서서히 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 감압하에 농축하고, 잔류물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 11 mg (이론치의 70%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 267 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.75 min.
실시예 165
2-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)-6-(디플루오로메틸)피리미딘-4-카보니트릴
Figure pct00264
2-(7-아미노-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-6-일메틸)피리미딘-4-카보니트릴 (실시예 51) (160 mg, 0.60 mmol)을 6.0 mL 디클로로메탄 및 2.0 mL 물에 용해시키고, 아연 디플루오로메탄설피네이트 (0.48 g, 1.62 mmol)를 첨가한다. 트리플루오로아세트산 (0.05 mL, 0.62 mmol) 및 2-메틸-프로프-2-일-하이드로퍼옥사이드 (0.39 g, 2.99 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 농축하고, 잔류물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
수율: 6.0 mg (이론치의 3%)
질량 분석 (ESI+): m/z = 318 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.82 min.
Figure pct00265
실시예 166
6-[5-클로로-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
Figure pct00266
및
실시예 167
6-[5-클로로-4,6-비스(디플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민
Figure pct00267
6-(5-클로로-피리미딘-2-일메틸)-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-일아민 (실시예 30) 및 아연 디플루오로메탄설피네이트로부터 출발하여 실시예 80과 유사하게 수득한다. 혼합물을 RP-HPLC (개질제: 암모늄 하이드록사이드)로 정제한다.
6-[5-클로로-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민:
수율: 이론치의 28%
질량 분석 (ESI+): m/z = 327 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.88 min.
6-[5-클로로-4,6-비스(디플루오로메틸)피리미딘-2-일]메틸-5-메틸-[1,2,5]옥사디아졸로[3,4-b]피리딘-7-아민:
수율: 이론치의 11%
질량 분석 (ESI+): m/z = 377 [M+H]+
HPLC (방법 1): 체류 시간 = 0.94 min.

Claims (17)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 (I)
    Figure pct00268

    상기 화학식 (I)에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    R1은 CH3, -CH2OH 및 Cl로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2는 H, F, Cl, Br, I, CN, C1 -6-알킬, C3 -7-사이클로알킬, OH, -O-(C1 -6-알킬), -O-(C3-7-사이클로알킬), -O-(C1 -3-알킬)-(C3 -7-사이클로알킬), -O-헤테로사이클릴, -O-(C1-3-알킬)-헤테로사이클릴, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -S-(C1 -3-알킬), -SO-(C1 -3-알킬), -SO2-(C1 -3-알킬), -NH2, -NH-(C1 -6-알킬), -NH-(C3 -6-사이클로알킬), -NH-(C1 -3-알킬)-헤테로사이클릴, -NH-(C1 -6-알킬)-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1 -3-알킬), -C(=O)-N(C1 -3-알킬)2, -C(=O)OH, -C(=O)-O-(C1 -4-알킬), -C(=O)-(C1 -4-알킬), -C1-3-알킬-C(=O)-O-(C1-4-알킬), 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
    여기서, 각각의 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 임의로 독립적으로 F, CN 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    각각의 헤테로사이클릴 그룹은 모노- 또는 스피로사이클릭 4-7-원 사이클로알킬 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 1, 2 또는 3개의 CH2-그룹은 서로 독립적으로 O, S, NH 또는 C=O로 대체되고,
    각각의 헤테로사이클릴 그룹은 임의로 F, OH 및 C1 -3-알킬로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고,
    각각의 아릴 그룹은 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    각각의 헤테로아릴 그룹은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 방향족 사이클 또는 1 또는 2개의 N을 포함하는 6-원 방향족 사이클로부터 선택되고,
    각각의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 임의로 F, CN 및 하나 이상의 F로 임의로 치환되는 C1 -3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나;
    또는, 2개의 그룹 R2가 상기 피리딘 또는 피리미딘 그룹의 인접한 C 원자에 부착되는 경우, 이들은 서로 연결될 수 있고, 함께 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-CH2-O- 브릿지를 형성하고, 여기서, 1 또는 2개의 H 원자는 F 또는 C1 -3-알킬로 대체될 수 있고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    여기서, 상기 언급된 알킬 그룹 각각은 하나 이상의 F로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 -CH3이고;
    n이 1 또는 2인, 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2가 H, F, Cl, Br, CN, C1 -6-알킬, C3 -7-사이클로알킬, OH, -O-(C1 -6-알킬), -O-(C1-3-알킬)-(C3-7-사이클로알킬), -O-헤테로사이클릴, -O-(C1 -3-알킬)-헤테로사이클릴, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -S-(C1 -3-알킬), -SO2-(C1 -3-알킬), -NH2, -NH-(C1 -6-알킬), -NH-(C3 -6-사이클로알킬), -NH-(C1 -3-알킬)-헤테로사이클릴, -NH-(C1 -6-알킬)-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1 -3-알킬), -C(=O)-(C1 -4-알킬), -C1 -3-알킬-C(=O)-O-(C1-4-알킬), 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
    여기서, 각각의 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 임의로 독립적으로 F, CN 및 OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고,
    각각의 헤테로사이클릴 그룹은 모노- 또는 스피로사이클릭 4-7-원 사이클로알킬 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 1, 2 또는 3개의 CH2-그룹은 서로 독립적으로 O, S, NH 또는 C=O로 대체되고,
    각각의 헤테로사이클릴 그룹은 임의로 F, OH 및 C1 -3-알킬로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고,
    각각의 아릴 그룹은 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    각각의 헤테로아릴 그룹은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 방향족 사이클 또는 1 또는 2개의 N을 포함하는 6-원 방향족 사이클로부터 선택되고,
    각각의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 임의로 F 및 하나 이상의 F로 임의로 치환되는 C1 -3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나;
    또는, 2개의 그룹 R2가 상기 피리딘 또는 피리미딘 그룹의 인접한 C 원자에 부착되는 경우, 이들은 서로 연결될 수 있고, 함께 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-CH2-O- 브릿지를 형성하는, 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R2가 F, Cl, Br, CN, C1 -3-알킬, C3 -6-사이클로알킬, -O-(C1 -4-알킬), -O-CH2-사이클로프로필, -O-CH2-헤테로사이클릴, -O-페닐, -O-헤테로아릴, -S-CH3, -NH2, -NH-(C1-4-알킬), -NH-(C3 -5-사이클로알킬), -NH-(CH2-헤테로사이클릴), -NH-(C1 -4-알킬)-C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1 -3-알킬), -C(=O)-(C1 -4-알킬), 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
    여기서, 각각의 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 임의로 독립적으로 1 내지 3개의 F 원자로 또는 하나의 CN 또는 하나의 OH로 치환되고,
    각각의 헤테로사이클릴 그룹은 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 1,4-디아제판-5-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    각각의 헤테로사이클릴 그룹은 임의로 F, OH 및 CH3로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고,
    각각의 헤테로아릴 그룹은 푸라닐, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    각각의 헤테로아릴 그룹은 임의로 F, CH3 및 CF3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되는, 화학식 (I)의 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    R2가 F, Cl, Br, CN, CH3, C3 -5-사이클로알킬, -O-(C1 -4-알킬), -O-CH2-헤테로사이클릴, -O-페닐, -S-CH3, -NH2, -NH-(C1 -4-알킬), -NH-(C3 -5-사이클로알킬), -NH-(CH2-헤테로사이클릴), -NH-(C1 -4-알킬)-C(=O)-NH2, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고,
    여기서, 각각의 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 임의로 독립적으로 1 내지 3개의 F 원자로 또는 하나의 CN 또는 하나의 OH로 치환되고,
    각각의 헤테로사이클릴 그룹은 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 1,4-디아제판-5-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    각각의 헤테로사이클릴 그룹은 임의로 F, OH 및 CH3로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고,
    각각의 헤테로아릴 그룹은 푸라닐 및 티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    R2가 독립적으로:
    F, Cl, Br, -CN, -CF3,
    Figure pct00269
    , -O-CH3, -O-CHF2, -O-CH2-CH2-F, -O-CH2-CHF2, -O-CH2-CF3, -O-CH2-CH2-CH2-F, -O-CH2-CF2-CH3,
    Figure pct00270
    Figure pct00271
    -S-CH3, -NH2, -NH-CH2-CH2-CH2-F, -NH-CH2-CH2-CHF2,
    Figure pct00272
    ,
    Figure pct00273

    Figure pct00274

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 CH인, 화학식 (I)의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 N인, 화학식 (I)의 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 (I.2)를 갖는 화합물 또는 이의 염.
    화학식 (I.2)
    Figure pct00275

    상기 화학식 (I.2)에서,
    R1은 CH3이고;
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로:
    F, Cl, Br, -CN, -CF3,
    Figure pct00276
    , -O-CH3, -O-CHF2, -O-CH2-CH2-F, -O-CH2-CHF2, -O-CH2-CF3, -O-CH2-CH2-CH2-F, -O-CH2-CF2-CH3 ,
    Figure pct00277
    Figure pct00278
    -S-CH3, -NH2, -NH-CH2-CH2-CH2-F, -NH-CH2-CH2-CHF2,
    Figure pct00279
    ,
    Figure pct00280

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2이다.
  10. 제1항에 있어서,
    Figure pct00281

    Figure pct00282

    Figure pct00283

    Figure pct00284

    로부터 선택된 화합물 또는 이의 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 의약(medicament)으로서 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 비만, 2형 진성 당뇨병, 인슐린 저항성 및/또는 프라더-윌리-증후군(Prader-Willi-Syndrome)을 앓는 환자에서 비만의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을, 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 임의로 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 그렐린 O-아실 트랜스퍼라제 (GOAT)의 활성을 억제함에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료 방법.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 추가 치료제를, 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 임의로 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 프라더-윌리-증후군을 앓는 환자에서의 비만을 포함하는 비만, 2형 진성 당뇨병 또는 인슐린 저항성 치료용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
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