SA519401039B1 - -o مشتقات أوكسادايازولو بيريدين للاستخدام على هيئة مثبطات جريلين أسيل ترانسفيراز - Google Patents

-o مشتقات أوكسادايازولو بيريدين للاستخدام على هيئة مثبطات جريلين أسيل ترانسفيراز Download PDF

Info

Publication number
SA519401039B1
SA519401039B1 SA519401039A SA519401039A SA519401039B1 SA 519401039 B1 SA519401039 B1 SA 519401039B1 SA 519401039 A SA519401039 A SA 519401039A SA 519401039 A SA519401039 A SA 519401039A SA 519401039 B1 SA519401039 B1 SA 519401039B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
pyridine
alkyl
methyl
oxadiazolo
ylmethyl
Prior art date
Application number
SA519401039A
Other languages
English (en)
Inventor
توماس تريسيلمان
فيكتور فينتونياك
سيدريكس كودبوت
Original Assignee
بوهرينجر انجيليهم انترناشونال جى ام بى اتش
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by بوهرينجر انجيليهم انترناشونال جى ام بى اتش filed Critical بوهرينجر انجيليهم انترناشونال جى ام بى اتش
Publication of SA519401039B1 publication Critical patent/SA519401039B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركبات بالصيغة العامة I، I حيث يتم تعريف المجموعة R1، R2 وn وفقاً لعنصر الحماية 1، حيث يكون لها خواص صيدلانية مفيدة، بالتحديد ترتبط بجريلين O- أسيل ترانسفيراز ghrelin O-acyl transferase (GOAT) وتعدّل نشاطه. تكون المركبات مناسبة لمعالجة والوقاية من الأمراض التي يمكن أن تتأثر بهذا المستقبل receptor، مثل أمراض أيضية metabolic diseases، بالتحديد السمنة obesity.

Description

مشتقات أوكسادايازولو بيربدين للاستخدام على هيئة مثبطات جربلين ©- أسيل ترانسفيراز ‎Oxadiazolopyridine derivates for use as ghrelin O-acyl transferase inhibitors‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات أوكسادايازولو بيريدين ‎oxadiazolopyridine derivatives‏ جديدة؛ تكون عبارة عن مثبطات 10101616068 للجريلين ‎—O‏ أسيل ترانسفيراز ‎ghrelin O-acyl‏ ‎(GOAT) transferase‏ ويعمليات لتحضيرهاء وبتركيبات صيدلانية ‎pharmaceutical‏ ‎compositions 5‏ تحتوي على هذه المركبات وباستخدامها الطبي للوقاية من و/ أو معالجة أمراض يمكن أن تتأثر بتعديل وظيفة الجربلين ©- أسيل ترانسفيراز. بالتحديد؛ تكون التركيبات الصيدلانية وفقاً للاختراع مناسبة للوقاية من و/ أو علاج أمراض أيضية ‎Jie metabolic diseases‏ السمنة ‎cObesity‏ بما في ذلك؛ بدون حصر السمنة في مرضى يعانون من متلازمة برادر - فيلي ‎(PWS) Prader-Willi-Syndrome‏ مقاومة الإنسولين ‎resistance‏ 07 والسكري ‎diabetes 10‏ بالتحديد السكري من النوع 2 يكون الجريلين 0- أسيل ترانسفيراز عضواً بعائلة بروتين ©- أسيل ترانسفيراز المرتبط بالغشاء ‎membrane-bound O-acyl transferase‏ (0150/7)؛ ويكون الإنزيم فقط في البشر قادر على تعزيز تفاعل إدخال الأسيل ‎acylation‏ على جريلين هورمون الببتيد ‎peptide hormone‏ ‎ghrelin‏ عن طريق ربط حمض دهني بسلسلة متوسطة ‎medium-chain fatty acid‏ بالموضع 3 بالسيرين ‎Serine-3 position‏ من ببتيد الحمض الأميني ‎amino acid peptide‏ 28« يحول الجريلين ©- أسيل ترانسفيراز الجريلين غير الأسيلي ‎(UAG) unacylated ghrelin‏ إلى جريلين أسيلي ‎(AG) acylated ghrelin‏ حيث يكون عبارة عن الرابط الطبيعي لمستقبل الجريلين ‎ghrelin‏ ‎receptor‏ مستقبل معزز إفراز هورمون النمو ‎growth hormone secretagogue la‏ ‎1a‏ 0م608 (611518). يتم التعبير عن مستقبل الجريلين في مناطق مختلفة بالدماغ مسئولة 0 عن توازن الطاقة. يؤدي تنشيط المستقبل بواسطة جريلين أسيلي إلى تحفيز المسارات العصبية ‎neuronal pathways‏ المؤدية لامتصاص الطعام الزائد» ترسيب الدهون واكتساب الوزن بالتالي ربط نظام الجريلين ‎ghrelin system‏ بالسمنة. في البشرء يرتفع جريلين أسيلي في البلازما 8 مباشرةً قبل تناول الوجبات ويهبط استجابة لامتصاص الطعام ‎Cummings et al.,)‏ .0.5
‎«(Diabetes (2001) 50(8), 1714-1719‏ يوضح تسريب جريلين أسيلي زيادة امتصاص الطعام في خاضع نحيف وسمين )136 1130-1 ,)29(9 ,)2005( ‎(M.R.
Druce et al., Int.
J.
Obes.‏ حتى الآن لم يتم تحديد مستقبل للجريلين غير الأسيلي؛ ولكن يتضح أن له تأثيرات مضادة وظيفية لجريلين أسيلي على الأقل بالنسبة لخواصها الأيضية ))2008( ‎W.
Zhang et al., Endocrinology‏ 4710-4716 ,)9( 149). بما أن مثبط الجربلين ©- أسيل ترانسفيراز يمكن أن يميز إلى حدٍ كبير مستوى مستقبل معزز إفراز هورمون النمو 18 ربط جربلين أسيلي ويزيد في نفس الوقت الجريلين غير الأسيلي المضاد الوظيفي ‎antagonist‏ ل10000008» يمكن أن يكون مفيداً لمعالجة السمنة كمساعد لنظام غذائي منخفض السعرات ‎reduced-calorie diet‏ ونشاط بدني زائد لإدارة وزن مزمنة. 0 يكون الجوع النهم والسمنة الشديدة سمات مميزة لمتلازمة برادر- فيلي؛ وهو المرض الوحيد الذي يحدث ‎Ly‏ بخواص مرضية معقدة. ترتفع مستويات جربلين أسيلي في بلازما خاضعين متلازمة برادر - فيلي وتزيد نسب ‎Clos‏ أسيلي/الجريلين غير ا لأسيلي مما يقترح علاقة سببية ( ‎N.
Wierup‏ ‎et al, Regulatory Peptides (2002) 107, 63- 69; R.J.
Kuppens et al., Endocrine‏ 633-642 ,)50(3 (2015)). بالتالي يمكن أن تكون مثبطات الجريلين ©- أسيل ترانسفيراز فعّالة 5 في خفض سلوك فتح الشهية ووزن الجسم في مرضى متلازمة برادر- فيلي مما يخفف أحد الأعباء الرئيسية التي تؤثر على المرضى وعائلاتهم. علاوة على ذلك يبدوا أن نظام الجريلين يلعب دوراً رئيسياً في توازن الجلوكوز ‎glucose‏ ‏5 . يؤدي إعطاء جريلين أسيلي إلى خاضعين من البشر إلى منع إفراز الإنسولين المستحث بالجلوكوز ‎glucose-induced insulin‏ وزيادة في الجلوكوز بالبلازما ‎plasma‏ ‎glucose 0‏ يكون تسريب الجريلين غير الأسيلي قادر على مواجهة تأثير فرط السكر بالدم ‎hyperglycemic‏ لجريلين أسيلي ) ,89 )2004( ‎F.
Broglio et al., J.Clin.Endocrinol.Metab.‏ 3062-5). يقترح التعبير عن الجريلين 0— أسيل ترانسفيراز» جريلين ‎ghrelin‏ و مستقبل معزز إفراز هورمون النمو 18 في الجزر البنكرياسية البشرية ‎human pancreatic islets‏ دور نظير صماوي على إفراز إنسولين ( (2002) ‎A.
DelParigi et al., J.
Clin.
Endocrinol.
Metab.‏ ‎L(87(12), 5461-5464 25‏ بالإضافة لذلك يعزز الجريلين غير الأسيلي بقاء الخلية 8 والجزر البشرية ‎human islet‏ البنكرياسية في المعمل ( )2007( ‎R.
Granata et al., Endocrinology‏
512-529 ,)148(2( وبمنع السكري في جرذان معالجة بستريبتوزوتوسين ‎R. ( streptozotocin‏ ‎et al., J.
Med.
Chem. (2012) 55(6), 2585-2596‏ 680318). بالتالي من المتوقع أن المعالجة باستخدام مثبط الجريلين 0- أسيل ترانسفيراز يحسّن توازن الجلوكوز ‎glucose‏ في مرضى مصابون بالسكري من النوع 2 أو السمنة مع تحمل جلوكوز ضعيف.
يتمثل هدف الاختراع الحالي في توفير مركبات جديدة؛ موصوفة هنا فيما يلي بمركبات بالصيغة ا؛ بالتحديد مشتقات أوكسادايازولو بيريدين ‎oxadiazolopyridine‏ جديدة» حيث تكون ‎Aad‏ بالنسبة للجريلين ©0- أسيل ترانتسفيراز» ولا سيما أنها تكون عبارة عن مثبطات جريلين 0- أسيل ترانسفيراز . يتمثل هدف إضافي للاختراع الحالي في توفير مركبات جديدة؛ بالتحديد مشتقات أوكسادايازولو
0 بيربدين» حيث يكون لها تأثير مثبط على جريلين ‎=O‏ أسيل ترانسفيراز في المعمل و/ أو في الجسم وتمتلك خواص عقاقيرية وحركية دوائية مناسبة لاستخدامها على هيئة أدوية. ‎Jha‏ هدف إضافي للاختراع الحالي في توفير مثبطات جريلين ©- أسيل ترانسفيراز ‎Ald‏ ‏بالتحديد لمعالجة اضطرابات أيضية ‎metabolic disorders‏ للسمنة؛ ‎La‏ في ذلك؛ بدون حصر السمنة في مرضى يعانون من متلازمة برادر- فيلي؛ مقاومة الإنسولين والسكري؛ بالتحديد داء 5 السكري من النوع 2. يتمثل هدف إضافي للاختراع الحالي في توفير طرق لعلاج مرض أو حالة طبية ناتجة عن تثبيط جربلين ©- أسيل ترانسفيراز في مريض. يتمثل هدف إضافي للاختراع الحالي في توفير تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ تشتمل على مركب واحد على الأقل وفقاً للاختراع. 0 يتمثل هدف إضافي للاختراع الحالي في توفير توليفة من مركب واحد على الأقل وفقاً للاختراع مع واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية. تصبح أهداف أخرى للاختراع الحالي واضحة لأحد المهرة في المجال بواسطة الوصف المقدم هنا فيما يلي وفيما يلي وبواسطة الأمثلة. تكون مثبطات جريلين ©- أسيل ترانسفيراز معروفة في المجال؛ انظر على سبيل المثال المركبات 5 التي تم الكشف عنها في براءات الاختراع الدولية أرقام 125732/2013 و 073281/2015. تكون مشتقات أوكسادايازولو بيريدين وفقاً للاختراع الحالي مختلفة هيكلية تماماً ويمكن أن توفر
مميزات متعددة؛ مثل قوة محسنة؛ أيض عالي و/ أو استقرار كيميائي» حساسية وقابلية تحمل ‎lle‏ وقابلية ذويان محسنة؛ والقدرة على عبور حاجز الدم بالدماغ وإمكانية تشكيل أمللاح مستقر. الوصف العام للاختراع في سمة أولى؛ يتعلق الاختراع بمركب بالصيغة ‎NH,‏ ‎Nx IAN AN‏ ‎SOL Sm‏ ‎OR 5‏ كل " و ‎X‏ هي ‎CH‏ أو ‎‘N‏ ‎R!‏ تكون منتقاة من المجموعة 61-!» تتكون من ‎¢Cl yg CHyOH= «CH;‏ ‎R?‏ هي بشكل مستقل عن بعضها البعض منتقاة من المجموعة 72-61» تتكون من ‎Cl FH‏ ‎Br 0‏ ا لاه ‎JS Cig‏ الوالة-م0:1» بو6- سيكلو ألكيل ‎«OH «Cz7-cycloalkyl‏ -0- (و-:6- ‎«-O-(C1-6-alkyl) (J!‏ -0-(بو6- سيكلو أتكيل) (امالة-ة.:6)-0- ‎OH,‏ -0-(ب6- ألكيل)-(و6- سيكلو ألكيل) ‎«-O-(Crs-alkyl)-(Ca7-cycloalkyl)‏ -0- سيكليل غير متجانسة ‎«-O-heterocyclyl‏ -0-(ي©- ألكيل)- سيكليل غير متجانسة ‎-O-(Cra-alkyl)-‏ ‎heterocyclyl‏ -©0- أريل ‎-O-aryl‏ -0- أريل غير متجانسة ‎«-O-heteroaryl‏ -8-(يبر6- ألكيل) ‎«-S-(Cis-alkyl)‏ -50-(ب©- ‎(Jl‏ (الوالة-6:4)-50- -,80-(©- ألكيل) - (الرمالة-ة-0)-502) حرطلا -لال١-(م©-‏ ألكيل) ‎«-NH-(C1s-alkyl)‏ -لال١-‏ (و0- سيكلو ‎—Cy5)~NH- «-NH-(Cs-6-cycloalkyl) (Ji‏ ألكيل)- سيكليل غير متجانسة ‎-NH-(C13-‏ ‎«alkyl)-heterocyclyl‏ -لال!- (م©- ألكيل)-1112-(0-) ‎«-NH-(C1-6-alkyl)-C(=0)-NHz‏ ‎~C,_3)=C(=0)-NH= «C(=0)-NH,~‏ ألكيل) ‎~C13)C(=0)-N~ «-C(=0)-NH-(C1-3-alkyl)‏ 0 ألكيل)ء ‎=C,_4)=C(=0)-0~ «C(=0)OH~ «-C(=0)-N(C1-s-alkyl)z‏ ألكيل) ‎-C(=0)-0-(C1-‏ ‎~C,_4)~C(=0)~ «s-alkyl)‏ ألكيل) ‎«-C(=0)-(Cr4-alkyl)‏ -ير6- ألكيل ‎~C14)=C(=0)-0~‏ ‏ألكيل) ‎-Cog-alkyl-C(=0)-O-(C1-a-alkyl)‏ سيكليل غير متجانسة ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ و5» 6- داي هيدرو -114- بيرولو [1» 6-2] بيرازول -3- يل -5,6 ‎«dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl‏
حيث تكون كل مجموعة ألكيل ‎alkyl‏ أو سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ بها استبدال اختياري بشكل
مستقل باستخدام واحد أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة التي تتكون من #؛
‎«OH CN‏ و
‏حيث يتم اختيار كل مجموعة سيكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ من ‎de gana‏ سيكلو ألكيل
‎cycloalkyl 5‏ بها 7-4 ذرات أحادية الحلقة أو بحلقة سبيرو ‎cspirocyclic‏ حيث بها 1؛ 2 أو 3
‏مجموعات ‎CH,‏ بشكل مستقل عن بعضها البعض بها استبدال بواسطة 0 ‎NH ¢S‏ أو ‎«C=0‏ و
‏حيث تكون كل مجموعة سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري باستخدام 1 أو 2 مجموعة
‏استبدال بشكل مستقل عن بعضها البعض متتقاة من © ‎OH‏ ويبر6- ألكيل ابوال8-م01؛
‏حيث يتم اختيار كل مجموعة أريل ‎aryl‏ من مجموعة تتكون من فينيل ‎phenyl‏ ونافثيل ‎<naphthyl 0‏ و
‏حيث يتم اختيار كل مجموعة أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ من حلقة عطرية ‎aromatic‏
‎cycle‏ ذات 5- ذرات تحتوي على 1 أو 2 ذرة غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من !ا 0 و5
‏أو من حلقة عطرية ذات 6- ذرات تحتوي على 1 أو 2 !8 و
‏حيث تكون كل مجموعة أريل أو أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري باستخدام 1 أو 2 مجموعة استبدال منتقاة بشكل مستقل من مجموعة تتكون من © ‎ON‏ وم-,©- ألكيل» حيث تكون
‏بها استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من ع؛
‎ff‏ إذا تم ريط مجموعتي ‎MR?‏ ذرات © متجاورة بمجموعة بيريدين ‎pyridine‏ أو بيريميدين
‎O-— ‏يمكن أن تكون مرتبطة ببعضها البعض وسوباً تشكل جسر 0-01-0--,؛‎ pyrimidine
‎~CH,-CH,-0‏ أو ‎<—O-CHy=CHy=CH,-0O—‏ حيث بها 1 أو 2 ذرة ‎H‏ تكون مستبدلة باستخدام ‎JF 0‏ مىى©- ألكيل؛ و
‏هي 1 أو 3
‏حيث يمكن أن تكون كل من مجموعات الألكيل المذكورة أعلاه بها استبدال باستخدام واحدة أو
‏أكثر من ع؛
‏الصور المتماثلة؛ المركبات الصنوية ‎tautomers‏ الأيزومرات الفراغية ‎stereoisomers‏ النواتج 5 الأيضية ‎imetabolites‏ العقاقير الاولية ‎prodrugs‏ الذوابات» الهيدرات ‎chydrates‏ وأملاحهاء
‏بالتحديد أملاحها المقبولة فسيولوجياً مع الأحماض أو القواعد العضوية؛ أو توليفاتها.
يقصد بالامتداد 60- المستخدم ضمن التعريفات تعريف النوع © من مجموعة الاستبدال الخاصة. على سبيل المثال» تحدد ‎R-G1‏ النوع 1 من مجموعة الاستبدال ‎R‏ ‏يشير التعبير "بها استبدال اختياري باستخدام 1 أو أكثر من ذرات ©" إلى إمكانية استبدال صفر أو واحد حتى تتابعياً كل ذرات ‎H‏ المرتبطة بذرات الكربون ‎carbon atoms‏ بالمجموعة الخاصة أو الجزءٍ الفرعي بواسطة الذرات ‎oF‏ بشكل مفضل 1 إلى 5 ذرات ‎H‏ أو؛ بتفضيل ‎ST‏ يمكن استبدال 1 إلى 3 ذرات ‎١4‏ بواسطة ذرات ع. في سمة إضافية يتعلق هذا الاختراع بتركيبة صيدلانية؛ تشتمل على واحد أو أكثر من مركبات بالصيغة العامة ‎١‏ أو واحد أو أكثر من أملاح مقبولة صيدلانياً منها وفقاً للاختراع» اختيارياً بالترافق مع واحدة أو أكثر من المواد الحاملة ‎carriers‏ و/ أو المخففة ‎diluents‏ الخاملة. 0 في سمة إضافية يتعلق هذا الاختراع بطريقة لعلاج أمراض أو حالات بية حيث تنتج عن طريق تثبيط جريلين ©- أسيل ترانسفيراز في ‎(ange‏ بحاجة لها تتميز بأنه يتم إعطاء مركب بالصيغة العامة ‎١‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منها إلى المريض. وفقاً لسمة أخرى من الاختراع؛ يتم تقديم طريقة لعلاج مرض أو اضطراب أيضي؛ مثل السمنة؛ بما في ذلك؛ بدون حصر السمنة في مرضى يعانون من متلازمة برادر- فيلي؛ مقاومة الإنسولين 5 والسكري, بالتحديد داء السكري من النوع 2؛ في مريض بحاجة لها تتميز ‎ashy‏ يتم إعطاء كمية فعّالة علاجياً من مركب بالصيغة العامة ‎١‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منها إلى المريض. وفقاً لسمة أخرى من الاختراع؛ يتم تقديم استخدام مركب بالصيغة العامة ‎١‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منها لتصنيع دواء لطريقة علاجية كما هو موصوف سابقاً وفيما يلي. وفقاً لسمة أخرى من الاختراع؛ يتم تقديم مركب بالصيغة العامة 1 أو ملح مقبول صيدلانياً منها 0 للاستخدام في طريقة علاجية كما هو موصوف سابقاً وفيما يلي. في سمة إضافية يتعلق هذا الاختراع بطريقة لعلاج مرض أو حالة طبية ناتجة عن تثبيط جريلين 0- أسيل ترانسفيراز في مريض حيث تتضمن خطوة إعطاء إلى المريض بحاجة لهذه المعالجة كمية فعّالة علاجياً من مركب بالصيغة العامة ‎١‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منها في توليفة مع كمية فعّالة ‎Ladle‏ من واحد أو أكثر من العوامل العلاجية ‎therapeutic agents‏ الإضافية.
في سمة إضافية يتعلق هذا الاختراع باستخدام مركب بالصيغة العامة ‎١‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منها في توليفة مع واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية لمعالجة أمراض أو حالات طبية ‎Cus‏ تنتج عن تثبيط جريلين ©- أسيل ترانسفيراز. ‏في سمة إضافية يتعلق هذا الاختراع بتركيبة صيدلانية حيث تشتمل على مركب وفقاً لالصيغة العامة | أو ملح مقبول صيدلانياً منها وواحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية؛ اختيارياً ‏بالترافق مع واحدة أو أكثر من المواد الحاملة و/ أو المخففة الخاملة. ‏تصبح سمات أخرى من الاختراع واضحة لأحد المهرة في المجال من الوصف والجزء التجرببي كما ‏هو موصوف سابقاً وفيما يلي. ‏0 مالم يذكر خلاف ذلك؛ يتم تعريف المجموعات؛ الوحدات البناتية ‎residues‏ ومجموعات الاستبدال» بالتحديد ‎REX‏ 2 وه كما سبق وهنا فيما يلي. إذا ظهرت الوحدات البنائية؛ مجموعات الاستبدال؛ أو المجموعات عدة مرات في مركب؛ يمكن أن يكون لها نفس المعاني أو معاني مختلفة. سوف يتم تقديم بعض المعاني المفضلة للمجموعات المستقلة ومجموعات الاستبدال بالمركبات وفقاً للاختراع هنا فيما يلي. يمكن تجميع أي وكل من هذه التعريفات مع بعضها ‏5 البعض. ‎X ‎N ‏أو‎ CH ‏هي بشكل مفضل‎ X
CH ‏هي‎ X ‏وفقاً لأحد التجسيدات»‎
NX ‏وفقاً لتجسيد آخرء‎ ‎RU 20‏ ‎:RI-G1‏ ‏المجموعة ‎Ry‏ تكون منتقى بشكل مفضل من المجموعة 1-61 كما تم تعريفه في هذه الوثيقة سابقاً. ‎:RI-G2‏ ‏5 في أحد التجسيدات المجموعة ‎Rl‏ تكون منتقاة من المجموعة ‎RI-G2‏ تتكون من ‎CH;‏ وا0. ‎:RI-G3‏
في تجسيد ‎AT‏ المجموعة ل تكون منتقاة من المجموعة ‎RI-G3‏ تتكون من ‎.CH0H= 3 CH;‏ ‎:RI-G4‏ ‏في تجسيد آخر المجموعة ‎0g SIR!‏ منتقاة من المجموعة ‎RI-G4‏ تتكون من ‎CH,OH-‏ وا©. ‎:RI-G5 5‏ في تجسيد ‎AT‏ المجموعة !»© تكون منتقاة من المجموعة 65-!» تتكون من و1ا0. ‎:RI-G6‏ ‏في تجسيد آخر المجموعة ‎0g SIR!‏ منتقاة من المجموعة ‎RI-G6‏ تتكون من ‎.CH,OH-‏ ‎:RI-G7 0‏ في تجسيد ‎AT‏ المجموعة !» تكون منتقاة من المجموعة ‎RI-GT‏ تتكون من ‎Cl‏ ‎:R?‏ ‎:R>-G1‏ ‏المجموعة ‎R?‏ تكون منتقى بشكل مفضل من المجموعة 7-61 كما تم تعريفه في هذه الوثيقة ‎Lal 5‏ ‎:R2-G2‏ ‏في تجسيد ‎AT‏ المجموعة ‎R?‏ هي بشكل مستقل عن بعضها البعض منتقاة من المجموعة 2-62 تتكون من ‎«CN (Br «Cl 5 (H‏ م,©- ألكيل»؛ بو©- سيكلو ألكيل» ‎OH‏ -0-(م,©- ‎(JI‏ - 0-(ب0- ألكيل)-(بوه- سيكلو ألكيل)؛ -0- سيكليل غير متجانسة؛ -0- (بر6- ألكيل)- 0 سيكليل غير متجانسة» -0- ‎of‏ -0- أريل غير متجانسة؛ -5-(ي,©- ألكيل) ‎C1-)=S0,=‏ ‏و- ألكيل) حرطلا -1ال- (و ,©- ألكيل)؛ ‎=C_6)=NH—‏ سيكلو ألكيل)» -11ل١-(,©-‏ ألكيل)- سيكليل غير متجانسة؛ -111!-(,6- ‎~C(=0)-NH~= («G(=0)-NH,~ «C(=0)-NH,~ (Jl‏ (بى©- ‎«(Jl -©( -©)-0(- «(Ssh‏ -م6- ألكيل -0-(0-)©- (©- ألكيل)؛ سيكليل غير متجانسة؛ أريل غير متجانسة و5؛ 6- داي هيدرو -14- بيرولو ]1 0-2[ بيرازول -3- ‎«bh 25‏
حيث تكون كل مجموعة ألكيل أو سيكلو ألكيل بها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام واحد أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة التي تتكون من ‎CN (F‏ و1ا0؛ و حيث يتم اختيار كل مجموعة سيكليل غير متجانسة من مجموعة سيكلو ألكيل بها 7-4 ذرات أحادية الحلقة أو بحلقة سبيرو ©ا10070م5؛ حيث بها 1؛ 2 أو 3 مجموعات ‎CH,‏ بشكل مستقل عن بعضها البعض بها استبدال بواسطة 0 5؛ ‎NH‏ أو 0-0؛ و حيث تكون كل مجموعة سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري باستخدام 1 أو 2 مجموعة استبدال بشكل مستقل عن بعضها البعض منتقاة من © ‎—C p35 OH‏ ألكيل؛ حيث يتم اختيار كل مجموعة أريل من مجموعة تتكون من فينيل ‎phenyl‏ ونافثيل ‎naphthyl‏ و حيث يتم اختيار كل مجموعة أريل غير متجانسة من حلقة عطرية ذات 5- ذرات تحتوي على 1 0 أو 2 ذرة غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ‎IN‏ © و5 أو من حلقة عطرية ذات 6- ذرات تحتوي على 1 أو 2 !ا و حيث تكون كل مجموعة أريل أو أريل غير متجانسة بها استبدال اختياري باستخدام 1 أو 2 مجموعة استبدال منتقاة بشكل مستقل من مجموعة تتكون من © وه-,©- ‎«JS‏ حيث تكون بها استبدال اختياري باستخدام واحدة أو أكثر من ع؛ 5 أوء إذا تم ربط مجموعتي ‎MR?‏ ذرات © متجاورة بمجموعة بيريدين ‎pyridine‏ أو بيريميدين 6م يمكن أن تكون مرتبطة ببعضها البعض وسوباً تشكل جسر 0-6117-0--,؛ --0 ‎=CH,~CH,-0‏ أو ‎.—~O-CH,~CH,~CH,~0—‏ ‎:R>-G3‏ ‏في تجسيد ‎AT‏ المجموعة ‎R?‏ هي بشكل مستقل عن بعضها البعض منتقاة من المجموعة 2-63 0 تتكون من ‎«CN Br «Cl F‏ م©- ألكيل اوالة-م01؛ مي6- سيكلى أتكيل ابوالددادرن-مو0؛ - ©0-(ب6- ألكيل) (الزمالة-6:4)-0-؛ -7ا0-0- سيكلو بروبيل ‎«-O-CHz-cyclopropyl‏ --0 ‎—CH,‏ سيكليل غير متجانسة ‎(-O-CHz-heterocyclyl‏ -0- فينيل ‎«-O-phenyl‏ -0- أريل غير متجانسة ‎«S-CH;~ «-O-heteroaryl‏ حرللاء -لال!- (ب ©- ألكيل) ‎-NH-(C14-alkyl)‏ - ١ل‏ -(.و-و6©- سيكلو ألكيل) ‎—CHy)=NH= -NH-(Cas-cycloalkyl)‏ سيكليل غير متجانسة) - ‎-NH-(C1-4-alkyl)-C(=0)- C(=0)-NH,~(J<lf ~C,_;)-NH~- «NH-(CHz-heterocyclyl) 5‏ نالل ‎=C,_3)~C(=0)-NH~-‏ ألتكيل) ‎=C_4)=C(=0)~ ¢-C(=0)-NH-(C1-3-alkyl)‏ ألكيل) -
‎«C(=0)-(Ci4-alkyl)‏ سيكليل غير متجانسة ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ ‏و5؛ 6- داي هيدرو -114- بيرولو ]¢1 ‎[b=2‏ بيرازول -3- يل ‎5,6-dihydro-4H-‏ ‎«pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl‏ ‏حيث تكون كل مجموعة ألكيل أو سيكلو ألكيل بها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام واحدة إلى ثلاث ذرات © أو باستخدام واحدة من ‎CN‏ أو واحدة ‎«OH‏ و حيث يتم اختيار كل مجموعة سيكليل غير متجانسة من مجموعة تتكون من أوكسيتانيل ‎coxetanyl‏ تتراهيدرو فورانيل ‎ctetrahydrofuranyl‏ أزبتيدينيل ‎cazetidingl‏ بيروليدينيل ‎<pyrrolidinyl‏ مورفولينيل ‎morpholinyl‏ و1 4- داي أزيبان -5-أون ‎«1,4-diazepan-5-one‏ ‏و ‏0 حيث تكون كل مجموعة سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري باستخدام 1 أو 2 مجموعة استبدال بشكل مستقل عن بعضها البعض منتقاة من ‎(CHs 5 OH (F‏ حيث يتم اختيار كل مجموعة أريل غير متجانسة من مجموعة تتكون من فورائيل الإ80انآ؛» أيزوكسازوليل ‎dsoxazolyl‏ ثيازوليل ‎thiazolyl‏ وبيرازوليل ‎«pyrazolyl‏ و حيث تكون كل مجموعة ‎do)‏ غير متجانسة بها استبدال اختياري باستخدام 1 أو 2 مجموعة 5 ااستبدال منتقاة بشكل مستقل من مجموعة تتكون من ‎(F‏ ولا© ‎.CF35‏ ‎:R>-G4‏ ‏في تجسيد ‎AT‏ المجموعة ‎R?‏ هي بشكل مستقل عن بعضها البعض منتقاة من المجموعة 2-64 تتكون من ‎~Cs5 «CH; «ON (Br (Cl (F‏ سيكلو ألكيل ‎«Cas-cycloalkyl‏ -0-(:©- ألكيل) - (ال»ال61-4-8)-0» ‎—O-CH,—‏ سيكليل غير متجانسة الرا0-012-616007/2-؛ -0- فينيل -0- ‎¢S-CH;~ «phenyl 0‏ حرطلا -نال!-(ب©- ألكيل) ‎—Cy5)~NH= «-NH-(C1s-alkyl)‏ سيكلو ألكيل) ‎—CH,)~NH~- «-NH-(Ca.s-cycloalkyl)‏ سيكليل غير متجانسة) ‎-NH-(CHz-‏ ‎-NH-(C1-4-alkyl)-C(=0)-NHz2 C(=0)-NH,~(JSl =C,_,)=NH~- <heterocyclyl)‏ سيكليل غير متجانسة ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ 55 6- داي هيدرو ‎~H4~‏ ‏بيرولو [1» ‎[b=2‏ بيرازول -3- يل ‎«5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl‏ ‏5 حيث تكون كل مجموعة ألكيل أو سيكلو ألكيل بها استبدال اختياري بشكل مستقل باستخدام واحدة إلى ثلاث ذرات © أو باستخدام واحدة من ‎CN‏ أو واحدة ‎«OH‏ و
— 2 1 — حيث يتم اختيار كل مجموعة سيكليل غير متجانسة من مجموعة تتكون من أوكسيتانيل؛ أزيتيدينيل» بيروليدينيل» مورفولينيل و1 4- داي أزيبان -5-أون؛ و حيث تكون كل مجموعة سيكليل غير متجانسة بها استبدال اختياري باستخدام 1 أو 2 مجموعة استبدال منتقاة بشكل مستقل من ا ‎¢CH3 9g OH‏ و حيث يتم اختيار كل مجموعة أريل غير متجانسة من مجموعة تتكون من فورانيل وثيازوليل. ‎:R>-G5‏ ‏في تجسيد ‎AT‏ المجموعة ‎R?‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة 2-65 التي تتكون من: ع ‎«O-CH3— « J «CF3— «CN— «Br «Cl‏ -ع0-011؛ ‎O-CHy—— «O-CH,~CH,~F—‏ ‎H,C CH,‏ ‎OH‏ جه 7 ‎«O-CH,~CF,~CH;— «O-CH,~CH,~CH,~F— «O-CH,~CF3— (CHF,‏ ‘ 0 ‎J 7 0 CH,‏ ‎NH-— (NH-CH,~CH,~CH,~F— (NH,~ ¢S-CH;— « ‘ 10‏ ‎UF‏ ‏0 ‏> 4 ‎Rd N CH, *»—N *—N‏ ‎H . H «CH,~CH,~CHF,‏ . ‘ ‎TRO H,C CH‏ ‎N H, 1 3 3‏ كل" و * ‎F‏ ‎NX \ \ «7‏ = ‎F ¢ N ¢ 0 ¢ N‏ ¢ ‎ro NH F OH‏ ا اند لح ‎Amo‏ ‎CH,‏ نلك“ ¢ ¢ ¢ ¢ 0 1 > * هه 0ن ‎١‏ ‏أ ا ¢ و 0
— 3 1 — 2-6 : فى تجسيد آخر المجموعة ‎R?‏ تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة 2-66 تتكون من ‎FH‏ ‎(O-CH3— «O-CH,F— (O-CHF,— (O-CF;— (CH,F— (CHF,— «CF;— (CN (Br (Cl‏ - ‎.CO,H- «CO-NH,— «NH,‏ ‎n 5‏ يكون المؤشر ‎n‏ عبارة عن عدد صحيح منتقفى من 1؛ 352 يبشكل ‎(usage‏ 1 هي 2 أو 3 في تجسيد آخرء 1 هي 1 أو 2 يبشكل مفضل أكثرء ‎١‏ هي 2 0 يتم وصف التجسيدات المفضلة التالية للمركبات بالصيغة | باستخدام الصيغ العامة ا.1 إلى ا.11؛ حيث أي مركبات صنوية»؛ ذوابات» هيدرات ‎hydrates‏ وأملاح منهاء بالتحديد الأملاح المقبولة صيدلانياً منهاء تكون مضمنة. تكون ‎RP 5 R22‏ كما تم تعريفها ‎R23‏
NH,
Ne IAN Na 0 | (R2),
N= ~ 1 ZZ (1.1) N R
NH, 2a
New > ‏يجلا‎ R
OF 7 1 | = 2b (1.2) N R R
NH,
N= AN Na o _| _ | P
N N ‏مج اج‎ 28 (1.3) R 15
NH,
N. _R°
Nx IAN 0
N= ~ 1 yp (1.4) N R
— 4 1 — ‎NH,‏ ‎Nx X AN‏ ‎OF 1 | = 2‏ ‎R R‏ ا )1.5( ‎NH,‏ ‎H‏ ‎N 0‏ ؤ حاار ‎OF ~ 1 = 2‏ ‎R R‏ ا )1.6( ‎NH,‏ ‎Nx ~~ Na‏ ‎(R3),‏ | 0 ‎N= 2 1 N=‏ ‎N R‏ )1.7( ‎NH,‏ ‎2a‏ ‏جلا ض مار 0 ‎Ne = 1 NA R2°‏ ‎N R‏ )1.8( ‎NH,‏ ‎N R22‏ ...لا 2 ‎MN‏ ‏ثم + لم- لا ‎2b‏ ‎R 5‏ )1.9( ‎NH,‏ ‎NP:‏ ‎N= AN | NX‏ ‎OF ~ 1 N =‏ ‎N R‏ )1.10( ‎NH,‏ ‎N‏ ‎Nx IAN | aN‏ ‎OF ~ 1 N = 2‏ ‎N R R‏ (11.) تم ذكر أمثلة التجسيدات الفرعية المفضلة ‎(E)‏ وفقاً للاختراع الحالي في الجدول التالي 1؛ حيث تم تعريف كل مجموعة استبدال بكل تجسيد وفقاً للتعريفات المذكورة ف يهذه الوثيقة سابقاً وحيث يتم 0 تحديد كل مجموعات الاستبدال الأخرى بالصيغة ا 1.1 2.ا 3ل 4ل كيل فيل تل قل 9.اء
— 1 5 —
51.10 111 وفقاً للتعريفات المذكورة في هذه الوثقية سابقاً. على سبيل المثال؛ البند 61©- في
العمود تحت ‎—R‏ وفي السطر 51 يعني أنه في التجسيد ‎EL‏ يتم اختيار مجموعة الاستبدال © من
التعريف المحدد ب ‎(RG‏ ينطبق هذا بصورة مناظرة على المتغيرات الأأخرى المضمنة في الصيغ
العامة.
الجدول 1: الا ل لتنا الا الا الا ا ‎١0‏ ار ‎ee]‏ انه ‎sda)‏ ‏©0000 0 مج اج اه ‎IEEE‏ ‏لم ‎١0‏ ره اه اه ‎IEEE‏ ‎wien] 1] oe‏ ده انه 3420 ‎IEEE CS IS I I‏ ® ل ‎sda) ee) es] wie]‏ ا ‎I‏ الحا ‎IEEE I‏ ‎en) es] we] 1] ®‏ ال ‎en) es] when] 1] ew‏ الا ‎BT)‏ )1 اه اله ار - تا ‎ICP I‏ المح لمح ‎IEE‏ ‏تك تا الما مح لمح الا لتك تا الم لمحا ا ل ‎ele [es‏ ا ا ‎a‏ الحا لمح ل ل ص ا رع ا اه ا ‎eee‏ ا ا ‎ewe‏ م ل ‎BC)‏ إرة ا اه اذ ‎er‏ الحا المح ل ا حا و لحان لمحت ل ‎IE‏ ‎BC)‏ مه ‎I IC Na‏
— 1 6 — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — —
I
I
— 1 7 —
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
٠ 1 8 ٠ ا ‎CS I)‏ اق كا ل ان لمحت ل ل ا »ا ا ات ل ال ل ا ‎ee‏ الح لمحت ل ا »ا ا اق ‎[ele‏ المح الم ل حك لك ا الم ل ‎I‏ ‏مثا لخت د لمحت لمت ل ل ‎I‏ ل ل ‎I‏ ‏اسك لمث ا لم ام ‎I‏ ‎[ele‏ المح لت ا نحت لم ‎IS‏ لمم ا ‎I‏ ‏الث لخت د لمحت مت ل ا ‎CS‏ ا ‎I‏ ‏حك ‎I)‏ ا لم ل ‎I‏ ‏الث لخت د ‎[eel‏ ‏حك لمك و المح ل ‎I‏ يتعلق تجسيد آخر بهذه المركبات بالصيغة
NH, 2a ‏لاا‎ No R «(1.2) N N R R (CH; ‏هي‎ Rl 5 ‏تتم وج كل منها تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي تتكون من:‎
— 1 9 —
O-CH,—— «O-CH,~CH,~F— «O-CHF,~ «O-CH;— « J «CF3— ‏حلاف‎ Br «CI ‏ع‎ ‎H.C CH, oH, ‘ «O-CH,~CF,~CH3— «O-CH,~CH,~CH,~F— «O-CH,~CF;— «CHF, 0 * x 0) * 4 0 xX, H,
NH-— «(NH-CH,~CH,~CH,~F— «(NH,— ¢S-CH;— « ‘
UF
0 ‏قََ ل‎
AN CH, —N —N ‘ . H . H «CHy~CH,-CHF,
H.C CH
H ° 3 H,C CH,
F ; _N NH, H
NX \ ١ AN ‏يخ‎ ‎F ‘ N ‘ 0 N 5
NH — F iz OH
No * ١ 0 \ F / CH, ¢ ¢ ¢ ¢ ~~) * 0
IT) ‏مرك‎ ‎, ‏نا ا‎ 5° ‏و‎ ¢ 2 ‏هي 1 أو‎ 1 ‏أو ملح منه؛ بالتحديد ملح مقبول صيدلانياً منها.‎ ‏تتضمن المركبات المفضلة من الاختراع:‎ 0
NH,
N NH,
Nx AN ~ N N 0 | ‏تار‎ EN
WEN ‏ص‎ 7 F 0
N CH, N= NG CH PZ 8
F F } 3 ‏ب‎ N
NH,
NH
‏لحل‎ NSS "Ss
Nx IAN ‏بح‎ 0 ‏اا‎ 2 7 CH oO _| _ | P ‏"لا‎ SN” “cH, 3 ‏يناد كل ل‎ Foo Fe
NH, nN NH,
Nx NX Na 7 N 0 — ‏إ 2ع‎ _ Nx NX | N
NSN" cH, 0 0 2 ‏.لا‎ ‎: > ~ NTN eh, Br
NH, NH, ‏"جب‎ N
Nx ~N NN Nx IAN ‏بح‎ ‎©, = = | F © — ~ 1 F
N™ ‏ل‎ “CH, N™ “N” “CH,
F
[4 F [4 F
NH,
NH
2 Z N Nx > AN NH,
N AN AN 0 / ‏ا‎ “٠ ‏.لا ب ال‎ _~ F 0 | N \N ‏ص‎ = N CH, F
N™ “N” “cH cl ِ [4 3 [4
NH, IR NH, nN
Nx > Na = Nx X AN
OF — | PF 80 — ~ | = F 0 ‏ىا‎ “CH, 1 N™ ‏ل‎ “CH, R . F Fo F 5
NH
2 1 2 N NH,
Nx IAN NN Nx IAN AN 80 — — N 7 F 2 ‏مي‎ 7 | ZZ
N™ SN ch, NT ONT Teh SN
F
F
. F . ‏احج‎ OF
NH, F NH,
Nr" AN Fo Nr’ AN
SCE 2
N™ SN” “cH, xy, ‏كلا لا‎ cH, ‏ا‎ ‎NH, 0, 0 NH, N F >“ ‏يب‎ : NTS CH, 7 < NTN oH, “oN 1 أو ملح منه؛ بالتحديد ملح مقبول صيدلانياً منها. بالتحديد يتم وصف المركبات المفضلة؛ ‎La‏ في ذلك المركبات الصنوية والأيزومرات الفراغية ‎stereoisomers 5‏ أملاحهاء أو أي ذوابات أو هيدرات منهاء في الجزء التجريبي هنا فيما يلي. ‏يمكن الحصول على المركبات وفقاً للاختراع ومركباتها الوسيطة باستخدام طرق تخليق حيث تكون ‏معروفة لأحد المهرة في المجال وتم وصفها في مجال التخليق العضوي على سبيل المثال. ‏علاوة على ذلك؛ يقدم الاختراع عمليات لتحضير مركب بالصيغة ‎J‏ ‏يمكن أن تتغير ظروف التفاعل وأزمنة التفاعل المثالية بناءً على التفاعلات الخاصة المستخدمة. 0 مالم يحدد خلاف ذلك؛ يمكن اختيار المذيبات» درجات الحرارة؛ الضغوط» وظروف التفاعل ‏الأخرى بسهولة من قبل أحد ذوي المهارة العادية في امجال. يتم تقديم إجراءات معينة في جزء ‏أمثلة التخليق. نمطياً» يمكن مراقبة تقدم التفاعل بواسطة كروماتوجراف بطبقة رقيقة ‎thin layer‏ ‎Liquid chromatography— ‏أو كروماتوجراف سائل- مطيافية الكتلة‎ (TLC) chromatography ‎¢(LC-MS) mass spectrometry‏ إذا كان مطلوياً؛ ويمكن تنقية المركبات الوسيطة والمنتجات بواسطة كروماتوجراف على جل سيليكا ‎silica gel‏ كروماتوجراف سائل عالي الأداء ‎High-‏ ‎(HPLC) performance liquid chromatography‏ و أو بواسطة إعادة البلورة ‎recrystallization‏ تكون الأمثلة التالية توضيحية و»؛ كما هو مفهوم لأحد المهرة في المجال؛ ‏يمكن تعديل الكواشضف ‎reagents‏ أو الظروف الخاصة حسب الحاجة للمركبات المستقلة بدون ‏التجرية غير المبررة. تكون المواد ‎Starting materials ald)‏ والمركبات الوسيطة المستخدمة؛ 0 في الطرق أدناه؛ إما متوفرة تجارياً أو محضرة بسهولة من كمية متوفرة تجارياً من المواد بواسطة ‏أولئك المهرة في المجال.
— 2 2 — يمكن تحضير مركب بالصيغة | بواسطة الطريقة الموضحة فى المخطط 1 2؛ أو 3: ‎H‏ ‏مو 2 21 ‎i‏ 88 8 ‎ae 18 Ham :‏ ‎SX +. LV Je — of I Jen‏ 8 8 0 افد ‎iH 1‏ ‎ial 2 i‏ 3 كما هو موضح في المخطط 1 يؤدي تفاعل الأسيتيل أسيتون ‎acetylacetone‏ مع عامل ألكلة ‎alkylating agent‏ بالصيغة ‎(OTs «OMs «l «Br «Cl = Y) ١١‏ في وجود قاعدة مناسبة ‎Hie‏ ‏5 كربونات ‎carbonate‏ بوتاسيوم ‎potassium‏ صوديوم ‎sodium‏ أو سيزيوم ‎«caesium‏ في مذيب مناسب مثل ميثانول ‎methanol‏ أو إيثانول ‎cethanol‏ ينتج مركب بالصيغة ‎MI‏ يؤدي تفاعل المركب بالصيغة ااا مع 4- أمينو -1؛ 2؛ 5- أوكسادايازول -3- كربونيتريل -4
Chemistry of Heterocyclic Compounds (New ) amino-1,2,5-oxadiazole-3-carbonitrile 611 — 608 .م 5 # ,30 ‎(York, NY, United States), 1994 , vol.‏ في وجود حمض لويس ‎Lewis 10‏ مناسب مثل قصدير ‎(IV)‏ كلوريد ‎«tin (IV) chloride‏ في مذيب مناسب ‎Jie‏ تولوين
J ‏إلى إنتاج مركب بالصيغة‎ benzene ‏بنزين‎ sl toluene
— 3 2 — ‎o‏ ‎on MH, 8 fi, i,‏ ‎Ne apg Heo" Rs PN ~‏ كج ‎PL‏ ‏] 0 #*#ي. أن ل 5 8 الس م ‎NH, § we NE § ioe‏ 8 ‎Via, LG = ©‏ 7 ‎W ib, LG = Br‏ عقة = ‎Wi, LG‏ ‎gt‏ ‎Clg YS‏ ال 7 5 1 ‎"Ym‏ كل ‎Ye‏ ‎Wi Vil‏ ‎BH,‏ ‎TY‏ ‎(RY,‏ ٍ 8 ‎H 81 Sa A‏ ‎i‏ ‏المخطط * كما هو موضح في المخطط 2 يؤدي تفاعل الإيثيل أسيتو أسيتات ‎ethyl acetoacetate‏ مع 4- أمينو -1» 2 5- أوكسادايازول -3- كريونيتريل ‎4-amino-1,2,5-oxadiazole-3-‏ ‎Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States), ) carbonitrile‏ ‎vol. 30, # 5p. 608 — 611 5‏ , 1994( في وجود حمض ‎Lewis‏ مناسب مثل قصدير ‎(IV)‏ كلوريد؛ في مذيب مناسب ‎Jie‏ تولوين أو بنزين؛ إلى إنتاج إستر ‎IV‏ ‏يؤدي اختزال ‎IVAN‏ باستخدام عامل الاختزال ‎reducing agent‏ مثل صوديوم بيس (2- ميثوكسي إيثوكسي) ألومينيوم فيدريد ‎sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydride‏ ‎(Red-Al®)‏ أو ليثيوم ألومينيوم هيدريد ‎dithium aluminium hydride‏ في مذيب مناسب مثل خليط تولوين/ تتراهيدرو فيوران ‎(THF) tetrahydrofuran‏ إلى إنتاج كحول ‎.V alcohol‏ يمكن تحويل الكحول ‎AV‏ المشتقات المقابلة الا باستخدام كواشف ومذيبات مناسبة؛ مثل: ثيونيل كلوريد 06 في داي ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ (لتحضير 18/)؛ تراي بروميد فوسفور ‎phosphorus tribromide‏ في داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ (لتحضير ‎¢(VIb‏ ‏حمض جلاكيال أسيتيك ‎glacial acetic acid‏ (لتحضير 16/).
يمكن تحويل يوديد 100106 بالصيغة ‎VIE‏ إلى المقابل أريل غير متجانسة ماغنسيوم كلوريد ‎hetarylmagnesium chloride‏ بالصيغة ‎VIII‏ باستخدام كاشف ‎reagent‏ مناسب ‎Jie‏ معقد أيزو ‎Jug‏ ماغنتسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد ‎isopropylmagnesium chloride lithium chloride‏ ‎complex‏ في مذيب مناسب ‎die‏ تتراهيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ يؤدي تفاعل أريل غير متجانس ماغنسيوم كلوريد ‎hetarylmagnesium chloride‏ بالصيغة !الا مع المركب بالصيغة الا في وجود معقد نحاس )1( سيانيد ‎(gla‏ (ليثيوم كلوريد) ‎copper(l)cyanide di(lithium chloride)‏ «0؛ في مذيب مناسب ‎Jie‏ تتراهيدرو فيوران؛ إلى توفير مركب بالصيغة ا. حي ص ‎NH, © NH, © 8H,‏ ‎a, 8‏ = 2 ‎HE gy HT yy‏ بض لاض ‎Ww x x Xi‏ ‎J‏ ‏.1 ‎I Nay‏ ا ‎A Ha 1 Hy,‏ 0{ — موجن = ‎NY Fe XH :‏ ‎ban‏ * 1 كما هو موضح في المخطط 3 يؤدي إرغاء الإستر ‎ester‏ بالصيغة ‎«IV‏ باستخدام كاشف مناسب 0 مثل ليثيوم ‎dithium‏ صوديوم ‎sodium‏ أو بوتاسيوم هيدروكسيد ‎«potassium hydroxide‏ في مذيب مناسب مثل تتراهيدرو فيوران» ميثانول ‎methanol‏ أو إيثانول ‎ethanol‏ إلى إنتاج حمض بالصيغة ‎ag IX‏ تفاعل الحمض بالصيغة ‎IX‏ مع ‎-١!‏ يودو سكسينيميد ‎«N-iodosuccinimide‏ ‏في وجود قاعدة مناسبة مثل صوديوم هيدروجين كربيونات ‎«sodium hydrogen carbonate‏ في مذيب مناسب مثل ‎(NN‏ ميثيل فورماميد ‎N,N-dimethylformamide‏ أو أسيتونيتريل ‎cacetonitrile 5‏ إلى إنتاج مركب بالصيغة ‎X‏ يتم وصف ‎Liles‏ ونزع حماية المجموعات الوظيفية في ‎‘Protective Groups in Organic Synthesis’, ٠١ W.
Greene and 0.2 G.
M.
Wauts,‏ ‎le Wiley-Interscience‏ سبيل المثال؛ لحماية أمين بالصيغة ‎oX‏ يمكن استخدام ‎oN‏ ل١-داي‏ ‎(ine‏ فورماميد داي ميثيل أسيتال ‎N,N-dimethylformamide dimethyl acetal‏ في مذيب
مناسب مثل ‎N‏ ا١-داي‏ ميثيل فورماميد ‎N,N-dimethylformamide‏ للحصول على مركب
بالصيغة ‎XI‏ ‏يمكن تنفيذ إدخال الزنك ‎Zincation‏ على مركب بالصيغة ال في الموقع باستخدام كاشف مناسب ‎Je‏ داي أيزو بروبيل زنك ‎cdiisopropylzine‏ في وجود ليثيوم أسيتيل أسيتونات ‎lithium‏ ‎cacetylacetonate 5‏ في مذيب مناسب مثل ‎-N‏ ميثيل -2- بيروليدون ‎N-methyl-2-‏ ‎pyrrolidone‏ يمكن إقرانها في تفاعل محفز بمعدن (انتقالي) باستخدام مركب بالصيغة ‎=Y) ١١‏ ‎Br‏ 1( باستخدام محفز مناسب مثل ]1 1'- بيس (داي-تيرت- بيوتيل فوسفينو) فيروسين] داي كلورو - بالاديوم ‎[1,1'-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocene]dichloro- (Il)‏ ‎cpalladium(ll)‏ في مذيب مناسب مثل ل8١-‏ ميثيل -2- بيروليدون ‎N-methyl-2-pyrrolidone‏
0 لتوفير مركب بالصيغة ‎XII‏ تؤدي إزالة ‎doles‏ مركب بالصيغة ‎XII‏ باستخدام حمض هيدروكلوريك مائي مركز ‎«concentrated aqueous hydrochloric acid‏ في مذيب مناسب مثل ميثانول أو إيثانول» إلى إنتاج مركب بالصيغة ا. يمكن استخدام تعديلات إضافية على المركبات بالصيغة ‎١‏ بواسطة طرق معروفة في المجال والموضحة في الأمثلة أدناه؛ لتحضير مركبات إضافية من الاختراع.
يمكن أن تعتمد طرق التخليق الموضحة على استخدام مجموعات حامية. على سبيل المثال» يمكن حماية المجموعات التفاعلية القوية الموجودة؛ مثل هيدروكسي ‎chydroxy‏ كربونيل ‎«carbonyl‏ ‏كربوكسي ‎«carboxy‏ أمينو ‎camino‏ ألكيل أمينو ‎calkylamino‏ أو إيمينو 0100 أثناء التفاعل بواسطة مجموعات الحماية التقليدية اتي تم شقها مرة أخرى بعد التفاعل. تكون مجموعات الحماية المناسبة للمجموعات الوظيفية الخاصة وإزالتها معروفة جيداً لأحد المهرة في المجال وتم وصفها
0 في مجال التخليق العضوي على سبيل المثال في ‎“Protecting Groups, 3™ Edition”, Philip J.‏ ‎Kocienski, Theime, 2005‏ أو ‎“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th‏ ‎Edition”, Peter G.
M.
Wuts, Theadora W.
Greene, John Wiley and Sons, 2007‏ يمكن تحليل المركبات بالصيغة العامة ‎١‏ إلى متشاكلاتها و/ أو مزدوجات تجاسمها كما هي مذكورة أدناه. بالتالي» على سبيل المثال» يمكن تحليل خلائط سيس/ ترانس إلى أيزومراتها سيس وترانس
5 ويمكن فصل المركبات الرسيمية إلى متشاكلاتها.
يمكن تحليل خلائط سيس/ ‎il‏ على سبيل المثال» بواسطة كروماتوجراف إلى أيزومرات سيس وترانس منها. يمكن فصل المركبات بالصيغة العامة | التي تظهر على هيئة مركبات راسيمية بواسطة طرق معروفة بحد ذاتها إلى متقابلات ضوئية 201100065 ‎optical‏ ويمكن تحليل خلائط مزدوجة التجاسم ‎diastereomeric mixtures‏ من المركبات بالصيغة العامة ‎١‏ إلى 5 مزدوجات تجاسمها عن طريق الاستفادة من خواصها الكيميائية الفيزيائية المختلفة باستخدام طرق معروفة بحد ذاتهاء على سبيل المثال كروماتوجراف و/ أو بلورة بالجزئة | ‎fractional‏ ‏0 ؛إذا كانت المركبات التي تم الحصول عليها بعد ذلك عبارة عن مركبات راسيمية ‎Sa cracemates‏ تحليلها إلى المتشاكلات ‎enantiomers‏ كما تم الإشارة إليها أدناه. يتم تحليل المركب الراسيمي ‎racemic compound‏ بشكل مفضل بواسطة عمود الكروماتوجراف ‎column chromatography 0‏ على الأطوار الكيرالية ‎chiral phases‏ أو بواسطة البلورة من مذيب نشط ‎Liga‏ أو عن طريق تفاعل مع مادة نشطة ضؤئياً حيث تشكل أملاح أو مشتقات مثل إسترات ‎esters‏ أو أميدات ‎amides‏ باستخدام المركب الراسيمي. يمكن تشكيل الأملاح باستخدام أحماض نقية تشاكلياً للمركبات القادية وياستخدام القواعد النقية تشاكلياً للمركبات الحمضية. يتم تشكيل مشتقات مزدوجة التجاسم باتسخدام مركبات مساعدة نقية ‎LISLE‏ على سبيل المثال ‎(pala) 5‏ مشتقاتها النشطة؛ أو كحولاتها ‎alcohols‏ يمكن تحقيق فصل الخليط مزدوج التجاسم من الأملاح أو المشتقات التي تم الحصول عليها بالتالي عن طريق الاستفادة من خواصها الكيميائية الفيزيائية المختلفة» على سبيل ‎JU‏ اختلافات في قابلية الذويان؛ يمكن تحرير المتقابلات الحرة من الأملاح أو المشتقات مزودجة التجاسم النقية بواسطة تأثير العوامل المناسبة. تكون الأحماض النشطة ضوئياً المستخدمة بشكل مألوف لهذا الغرض بالإضافة إلى الكحولات 0 النشطة ضوئياً ‎optically active alcohols‏ التي يمكن استخدامها كبقايا مساعدة معروفة لأولئك المهرة في المجال. كما هو مشار إليه أعلاه؛ يمكن تحويل المركبات بالصيغة ا إلى أملاح, بالتحديد للاستخدام الصيدلاني في الأملاح المقبولة صيدلانياً. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ تشير "أملاح مقبولة صيدلانياً” إلى مشتقات المركبات التي تم الكشف عنها حيث يتم تعديل المركب الأصلي عن طريق 5 تحضير أملاح حمض أو قاعدة منها. تشتمل أمثلة الأملاح المقبولة صيدلانياً» بدون حصرء على
أملاح حمض معدني أو عضوي من البقايا القاعدية ‎Jie‏ أمينات 8001065؛ أملاح قلوية أو عضوية من البقايا الحمضية مثل أحماض كربوكسيليك ‎acids‏ 0800/116؛ وما شابه ذلك. على سبيل المثال» تشتمل هذه الأملاح على أملاح من حمض بنزين سلفونيك ‎benzenesulfonic‏ ‎acid‏ حمض بنزويك 8010 ‎benzoic‏ حمض سيتريك ‎citric acid‏ حمض إيثان سلفونيك ‎cethanesulfonic acid 5‏ حمض فيوماريك ‎fumaric acid‏ حمض جينتيسيك ‎«gentisic acid‏ حمض هيدرو بروميك ‎chydrobromic acid‏ حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ حمض مالييك ‎(maleic acid‏ حمض ماليك ‎acid‏ 16ل018» حمض مالونيك ‎acid‏ 00810016 حمض مانديليك ‎¢mandelic acid‏ حمض ميثان سلفونيك ‎cmethanesulfonic acid‏ حمض 4- ‎Jie‏ ‏- بنزين سلفونيك ‎4-methyl-benzenesulfonic acid‏ حمض فوسفوريك ‎«phosphoric acid‏ 0 حمض ساليكيليك ‎salicylic acid‏ حمض سكسينيك ‎succinic acid‏ حمض كبربتيك ‎sulfuric‏ ‏0 وحمض ترتريك ‎tartaric acid‏ يمكن تشكيل الأملاح المقبولة صيدلانياً الإضافية باستخدام كاتيونات ‎cations‏ من أمونيا ‎cammonia‏ ا- أرجينين 29006-ا؛ كالسيوم ‎«calcium‏ 2؛ 2”- إيمينوبيس إيثانول - 2,2 00100015611800 ا-ليسين ‎L-lysine‏ ماغنسيوم ‎Jie -١ل «magnesium‏ -0-جلوكامين ‎<N-methyl-D-glucamine 5‏ بوتاسيوم ‎potassium‏ صوديوم 58000007 وتربس (هيدروكسي ميثيل)- أمينو ميثان ‎tris(hydroxymethyl)-aminomethane‏ ‏يمكن الحصول على المركبات وفقاً للاختراع بشكل مميز أيضاً باستخدام الطرق الموصوفة في الأمثلة ‎cal‏ حيث يمكن تجميعها أيضاً للهذا الغرض باستخدام الطرق المعروفة للشخص الماهر في المجال. 0 التعبيرات والتعريفات يجب إعطاء التعبيرات غير المعرفة بالتحديد في هذه الوثيقة المعاني التي يمكن إعطاؤها بواسطة أحد المهرة في المجال في ضوء الكشف والسياق. كما هو مستخدم في المواصفة؛ مع ذلك؛ ما لم يحدد نقيض ذلك؛ يكون للتعبيرات التالية المعنى المشار إليه وتلتزم بالاتفاقيات التالية. تشير التعبيرات "المركب (المركبات) وفقاً لهذا الاختراع". "المركب (المركبات) بالصيغة (ا) "لمركب (المركبات) من الاختراع” وما شابه ذلك إلى المركبات بالصيغة )1( وفقاً للاختراع الحالي ‎Lay‏ في ذلك مركباتها الصنوية؛ أيزومراتها الفراغية وخلائط منها وأملاحهاء بالتحديد الأملاح
المقبولة صيدلانياً منهاء والذوابات والهيدرات من هذه المركبات؛ بما في ذلك الذوابات والهيدرات من
هذه المركبات الصنوية»؛ والأيزومرات الفراغية وأملاح منها.
تشتمل التعبيرات 'معالجة" و'علاج” على ‎SS‏ من المنع؛ أي الوقاية؛ أو العلاج؛ أي شافية و/ أو
مسكنة؛ معالجة. بالتالي تشتمل التعبيرات ‎"dalled‏ و'علاج” على معالجة علاجية لمرضى بها
طوؤروا بالفعل الحالة المرضية المذكورة؛ بالتحديد في صورة ظاهرة. يمكن أن تكون المعالجة
العلاجية عبارة عن ‎dallas‏ عرضية حتى يتم تخفيف أعراض الإشارة الخاصة أو معالجة سببية
حتى يتم عكس أو جزئياً عكس الحالات المرضية للإشارة أو لإيقاف أو إبطاء تقدم المرض.
بالتالي يمكن استخدام تركيبات وطرق الاختراع الحالي على سبيل المثال على هيئة معالجة علاجية
على مدار فترة زمنية بالإضافة إلى علاج مزمن. بالإضافة لذلك تشتمل التعبيرات 'معالجة" 0 واعلاج” على معالجة وقائية؛ أي معالجة مرضى عرضة لخطر تطور حالة مرضية مشار إليها
هنا ‎Lad‏ سبق؛ بالتالي خفض الخطر المذكور.
عندما يشير هذا الاختراع إلى مرضى يتطلبون المعالجة؛ فإنه يتعلق بشكل أساسي بالمعالجة في
الثدييات؛ بالتحديد البشر.
يشير التعبير 'كمية فعّالة علاجياً” إلى كمية مركب الاختراع الحالي التي ‎(i)‏ تعالج أو تمنع المرض 5 أو الحالة الطبية الخاصة»؛ ‎(il)‏ تخفف؛ تقلل» أو تزيل واحد أو أكثر من أعراض المرض أو الحالة
الطبية الخاصة؛ أو ‎(iil)‏ تمنع أو تؤخر بداية واحد أو أكثر من أعراض المرض أو الحالة الطبية
الخاصة الموصوفة في هذه الوثيقة.
تشير التعبيرات "معدل" أو ‎Cand‏ أو 'يعدّل ‎(Jan)‏ كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ ما لم
يشار إلى خلاف ذلك؛ إلى تثبيط الجريلين ©- أسيل ترانسفيراز باستخدام واحد أو ‎AST‏ من 0 مركبات الاختراع الحالي.
تشير التعبيرات "ناتج عن" أو 'ينتج” أو ‎dead‏ كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ ما لم يشار إلى
خلاف ذلك؛ إلى (() معالجة؛ بما في ذلك الوقاية من المرض أو الحالة الطبية الخاصة؛ ‎(ii)‏
تخفيف» تقليل؛ أو إزالة واحد أو أكثر من أعراض المرض أو الحالة الطبية الخاصة؛ أو ‎(iil)‏ منع
أو تأخير بداية واحد أو أكثر من أعراض المرض أو الحالة الطبية الخاصة الموصوفة في هذه 5 الوثقة.
يشير التعبير "بها استبدال" كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى أن أي من واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين ‎hydrogens‏ على الذرة المحددة؛ الشق أو ‎gall‏ يتم استبدالها باتسخدام اختيار من المجموعة المشار إليهاء بشرط عدم تجاوز التكافؤ الطبيعي للذرة؛ وأن الاستبدال يؤدي إلى مركب مستقر من ناحية الإشغال. في المجموعات؛ الشقوق» أو الأجزاء المحددة أدناه؛ يتم تحديد عدد ذرات الكريون ‎carbon atoms‏ في الغالب قبل المجموعة؛ على سبيل المثال» ,-,©- ألكيل تعني مجموعة أو شق ألكيل بها 1 إلى 6 ذرات كربون. بصفة عامة؛ بالنسبة للمجموعات التي تشتمل على اثنين أو أكثر من المجموعات الفرعية» تكون المجموعة الفرعية المسماة في الأخر هي نقطة ريط الشق ‎radical attachment‏ ‎point‏ على سبيل المثال» مجموعة الاستبدال ‎dof‏ -::©- ألكيل-" تعني مجموعة أريل ترتبط 0 بمجموعة ي©- ألكيل-» يرتبط أخرها باللب أو بالمجموعة التي ترتبط بها مجموعة الاستبدال. في حالة تصوير مركب الاختراع الحالي في صورة اسم كيميائي وعلى هيئة صيغة في حالة أي تناقض يجب أن تسود الصيغة. يمكن استخدام نجمة في الصيغ الفرعية للإشارة إلى الرابطة التي تتصل بجزيء اللب كما تم تعريفه. 5 يبدا عد ذرات مجموعة استبدال باستخدام الذرة الأقرب إلى اللب أو إلى المجموعة التي ترتبط بها مجموعة الاستبدال. على سبيل ‎(JU‏ يمثل التعبير 'مجموعة 3- كربوكسي بروبيل ‎"3-carboxypropyl-group‏ ‏مجموعة الاستبدال التالية: ١ ‏م‎ ‎Ys حيث يتم ربط مجموعة الكريوكسي بذرة الكربون ‎BIEN carbon atom‏ بمجموعة ‎propyl Jugal‏ تمثل التعبيرات "1- ميثيل بروبيل- ‎"1-methylpropyl‏ "2 2-داي ميثيل بروبيل- -2,2 ‎"dimethylpropyl‏ أو 'سيكلو بروييل ميثيل ‎"—cyclopropylmethyl‏ المجموعات التالية:
Ax I en, ha ER
يمكن استخدام النجمة في الصياغات الفرعية للإشارة إلى الرابطة التي تتصل بجزيء ‎core lll‏
‎molecule‏ كما تم تحديده. في تعريف مجموعة يشير التعبير "حيث كل مجموعة ‎YX‏ و2 تكون بها استبدال اختياري باستخدام” وما شابه ذلك إلى أن كل مجموعة ‎X‏ كل مجموعة ‎١7‏ وكل مجموعة ‎Z‏ إما كل منها كمجموعة منفصلة أو كل منها كجزء من مجموعة مؤلفة يمكن أن تكون بها استبدال كما تم تعريفه. على سبيل المثال تعريف ‎R‏ تشير إلى لا م,©- ألكيل» م:6©- سيكلو ألكيل ‎Ca‏ ‎«cycloalkyl‏ مي©- سيكلو ألكيل -مب6- ألكيل ‎Ca-e-cycloalkyl-C1-3-alkyl‏ أو بر©- ألكيل ‎«Cra-alkyl-O —O-‏ حيث كل مجموعة ألكيل تكون بها استبدال اختياري باستخدام واحد أو أكثر من **ا." أو ما شابه ذلك يعني أنه في كل من المجموعات المذكورة سابقاً التي تشتمل على
‏0 التعبير ‎«sll‏ أي في كل من المجموعة 3 ‎—Cyg «Sl —C‏ سيكلو ألكيل -.-,6- ألكيل ‎Crs‏ ‏و- ألكيل -0-؛ يمكن أن يكون ‎ga‏ الألكيل به استبدال باستخدام ‎LF‏ كما تم تعريفه. ما لم ينص بشكل محدد؛ في جميع أنحاء الوصف وعناصر الحماية الملحقة؛ تشتمل صيغة أو اسم كيميائي معين على المركبات الصنوية وكل الأيزومرات الفراغية؛ والضوئية والهندسية (على سبيل المقال متشاكلات ‎cenantiomers‏ مزدوجات تجاسم ‎«diastereomers‏ أيزومرات
‏5 2/..الخ...) ومركبات راسيمية ‎racemates‏ منها بالإضافة إلى خلائط بنسب مختلفة من المتشاكلات المنفصلة؛ خلائط من مزدوجات التجاسم؛ أو خلائط من أي من الصور السابقة حيث توجد هذه الأيزومرات والمتشاكلات؛ بالإضافة إلى الأملاح؛ بما في ذلك أملاح مقبولة صيدلانياً منها وذوابات منها ‎Jie‏ على سبيل المثال هيدرات تتضمن ذوابات من المركبات أو الذوابات الحرة من ملح من المركب.
‏20 يتم استخدام المصطلح ‎Jed‏ صيدلانياً” هنا للإشارة إلى هذه المركبات؛ المواد؛ التركيبات؛ و/ أو صور الجرعة التي تكون؛ ضمن مجال الحكم الطبي الحكيم؛ مناسبة للاستخدام في تلامس مع أنسجة البشر والحيوانات بدون سمية زائدة؛ تهيج؛ استجابة تحسسية؛ أو مشكلة أو مضاعفات أخرى؛ ويما يتناسب مع نسبة المنفعة/ الخطر المعقولة. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ تشير 'أملاح مقبولة صيدلانياً” إلى مشتقات من المركبات التي تم
‏5 الكشف عنها حيث يتم تعديل المركب الأصلي عن طريق تحضير أملاح الحمض أو القاعدة منها.
تشتمل أملاح الأحماض الأخرى بخلاف تلك المذكورة أعلاه التي تكون مفيدة على سبيل المثال لتنقية أو فصل مركبات الاختراع الحالي ‎(Ae)‏ سبيل المثال أملاح تراي فلورو أسيتات 01110020 ‎(acetate salts‏ أيضاً على جزءٍ من الاختراع. يشير التعبير هالوجين بصفة عامة إلى فلور 00106 كلور ‎cchlorine‏ بروم ‎bromine‏ ويود ‎.odine 5‏ يشير التعبير ".,©- ألكيل الال8--01"» حيث ‎Nn‏ هي عدد صحيح من 1 إلى ‎en‏ سواء منفردة أو في توليفة مع شق آخر إلى شق هيدروكربون ‎hydrocarbon radical‏ ناقص الحلقة؛ مشبع؛ مشبع أو خطي ذو 1 إلى ‎Chin‏ على سبيل المثال يشتمل التعبير م©- ألكيل على الشقوق عينات ‎HsC— «—H3C-CH,~CH,—CH, «—H3;C—CH(CH3) —H;C—-CH,~CH, —H;C~CH,‏ ‎«—H3C-CHy~CH,~CH,~CH, «=H;C-C(CH3), «—H3C-CH(CH;)-CH, «—CH,~CH(CH;) 0‏ ‎«—H3C-CH(CH3)-CHy~CH, «—H;C—CH,~CH(CH3)-CH, «—H;C-CH,~CH,~CH(CHy)‏ ‎H;C-CHy— 53 —H;C—CH(CH3)~CH(CHs) «—H3C-C(CH3),~CH, «—H;C~CH,~C(CH;),‏ ‎.~CH(CH,CH})‏ ‏يشير التعبير '»-,©- ألكيلن ‎"Crn-alkylene‏ حيث 0 هي عدد صحيح 1 إلى ‎in‏ سواء منفردة أو في توليفة مع شق ‎AT‏ إلى شق ألكيل ثنائي التكافؤ ‎divalent alkyl radical‏ ناقص الحلقة؛ بسلسلة مستقيمة أو متفرعة يحتوي على من 1 إلى « ذرات كريون. على سبيل المثال يشتمل التعبير + ,©- ألكيلن على ‎«—(CH,=CHy=CHy)= «—(CH(CH3))= «=(CHy=CHy)= —(CHy)~‏ -(2(د6)611)- ‎(CH;—— «=(CH,~CH(CH3))= -)6)61(-02(- «—(CH(CH,CH3))=‏ ‎(CHy-— «—(CH(CH3)-CH,~CHy)~ «—(CH,~CH,~CH(CH3))~ «=CH,~CH,~CH),)‏ ‎«=(CH(CH3)-CH(CH3))= «—(C (CH3);=CHy)~ «—(CH,~C(CHs),)~ «—CH(CH3)-CH,) 0‏ - ‎(CHCH(CH3) - «—(CH(CH,CH,CH3))~ «—(CH(CH,CH3)~CHy)~ «—(CH,~CH(CH,CHs))‏ ‎.—=C(CH3)(CH,CH3) 5 =»)‏ يتم استخدام التعبير ",-و©-ألكنيل ‎Con-alkenyl‏ لمجموعة كما تم تعريفها في تعريف "م-,6- ألكيل ‎"Cr-alkyl‏ باستخدام ذرتي كريون ‎carbon atoms‏ على الأقل؛ إذا تم ربط اثنتين على 5 الأقل من ذرات الكريون بالمجموعة المذكورة ببعضها البعض بواسطة رابطة مزدوجة. على سبيل
المقال يشتمل التعبير و-©- ألكثيل ‎CH,—— «CH=CH-CH;— «CH=CH,— _leCos-alkenyl‏
.CH=CH,
يتم استخدام التعبير "م.2©-ألكينيل ‎'Con-alkynyl‏ لمجموعة كما تم تعريفها في تعريف " ‎~Cion‏
ألكيل" مع ذرتي كربون ‎carbon atoms‏ على الأقل؛ إذا تم ريط اثنتين على الأقل من ذرات
الكريون هذه بالمجموعة المذكورة ببعضها البعض بواسطة رابطة ثلاثية. على سبيل المثال يشتمل
.CH,-C=CH~- «C=C-CH;~ «C=CH- _leCas-alkynyl ‏التعبير م و©- ألكينيل‎
يشير التعبير 'مي©- سيكلو ألكيل ‎(Can-cycloalkyl‏ حيث © هي عدد صحيح 4 إلى ‎in‏ سواء
منفردة أو في توليفة مع شق آخر على شق هيدروكريون ‎hydrocarbon radical‏ حلقي؛ مشبع؛
غير متفرع به 3 إلى © ذرات ©. يمكن أن تكون المجموعة الحلقية أحادية؛ ثنائية؛ ثلاثية الحلقة أو 0 بحلقة سبيروء الأكثر تفضيلاً أحادية الحلقة. تشتمل أمثلة مجموعات السيكلو ألكيل هذه على
سيكلو ‎ceyclopropyl dwg yn‏ سيكلو بيوتيل ‎coyclobutyl‏ سيكلو بنتيل ‎ceyclopentyl‏ سيكلو
هكسيل ‎cyclohexyl‏ سيكلو هبتيل ‎ccycloheptyl‏ سيكلو أوكتيل ا070100017؛ سيكلو نونيل
‎ccyclononyl‏ سيكلو دوديسيل الإ0101000060» باي سيكلو [3.2.1.] أوكتيل
‎cbicyclo[3.2.1.]octyl‏ سبيرو ]4.5[ ديسيل ‎espiro[4.5]decyl‏ توربينيل ‎enorpinyl‏ نوريونيل 5 الإ0:000؛ نوركاريل ا/00168؛ أدامانتيل ا/80800801؛..الخ.
‏يمكن استخدام الكثير من التعبيرات المقدمة أعلاه بشكل متكرر في تعريف صيغة أو مجموعة وفي
‏كل حالة يكون لها أحد المعاني المقدمة ‎code]‏ بشكل مستقل عن بعضها البعض.
‏النشاط العقاقيري
‏تحديد نشاط جربلين 0— أسيل ترانسفيراز البشري ‎human ghrelin O-acyl transferase‏ 0 (06087) في خلايا كلية جنينية بشرية 293 293 ‎(HEK293) human embryonic kidney‏ بعد
‏الاحتضان مع مركب الاختبار.
‏المبداً
‏يتم استخدام خلايا كلية جنينية بشرية 293 مصابة بشكل مستقر باستخدام ناقلي تعبير وراثي؛ 5 واحد يشفر برببروجريلين حمض الديوكسي ريبونيوكليك المكمل ‎complementary‏
‎(cDNA) Deoxyribonucleic acid‏ وآخر للتعبير عن جربلين 0— أسيل ترانسفيراز لحمض
الديوكسي رببونيوكليك المكمل بشري كنموذج خلوي ‎model‏ +18اا08. بعد تغذية الخلايا باستخدام ‎(aes‏ أوكتانويك ‎octanoic acid‏ لمدة 5 ساعات؛ تم قياس أسيل - جريلين ‎acyl-ghrelin‏ في وسط استنبات خلية ‎cell culture medium‏ بواسطة إجراء مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم ‎.(ELISA) enzyme-linked immunosorbent assay‏
المواد سلالة الخلية: ‎ADL‏ كلية جنينية بشرية 293 جريلين ©- أسيل ترانسفيراز البشري ‎PPGhrl #1B8/‏ صوديوم أوكتانوات 001800816 ‎Sigma, Cat.-No.
C5038 «Sodium‏ ‎Sigma, Cat.—No.
A8806 :BSA‏
0 أطباق بولي -0]-ليسين ‎BD Poly-D-Lysin‏ ذات 384 عين؛ من بوليستيرين ‎polystyrene‏ سوداء نظيفة 356697348 ‎BD Bioscience Cat.—No.‏ طاقم ذو عيون مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم جريلين أسيلي بشري مشترى من ‎Bertin Pharman‏ (تركيبة مفصلة من المحاليل المنظمة على سبيل المثال بخاخ غسل ‎cwash-puffer‏ محلول منظم مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم غير معروف)
5 تكون كل الكواشف ‎reagents‏ الأخرى المستخدمة ذات الدرجة التحليلية الأعلى المتاحة. الطريقة تم وضع الخلايا في الأطباق بكثافة 5000 خلية/ العين في أطباق بولي-0-ليسين ذات 384 عين والاحتضان لمدة 1 يوم عند 37 درجة مئوية؛ 75 002 في وسط ‎Dulbecco's modified‏
‎(DMEM) Eagle medium 0‏ 710 إف سي إس ‎X1 (FCS‏ حمض أميني غير أساسي ‎Non-‏ ‎«(NEAA) Essential Amino Acid‏ بوروميسين ‎Puromycin‏ (0:5 ميكروجم/ مل) و6418 (1 مجم/ مل). بعد ذلك يتم تغيير الوسط إلى وسط مطابق بدون ‎FCS‏ ويحتوي على أوكتانوات ‎—Octanocate‏ ألبومين المصل البقري ‎(BSA) Bovine serum albumin‏ (تركيز نهائي 100 ميكرو مولار لكل منها) والمركب في ثنائي
‏25 ميثيل السلفوكسيد ‎(DMSO) Dimethyl sulfoxide‏ (تركيز ثنائي ميثيل السلفوكسيد نهائي 7063(
بعد الاحتضان لمدة 5 ساعات تم قياس أسيل جربلين ‎acylghrelin‏ في الوسط بواسطة مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم يتم تخفيف عينة الوسط 1: 25 في محلول منظم مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم»؛ تم نقل قسامة 25 ميكرو لتر إلى طبق ذو 384 عين مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم مغسول سابقاً 4مرات باستخدام 100 ميكرو لتر محلول منظم للغسل؛ وإضافة 25 ميكرو لتر بقايا محلول. بعد الاحتضان طوال الليل (- 20 ساعة) عند درجة حرارة 4 درجة مئوية يتم غسل الطبق 4مرات باستخدام 100 ميكرو لتر من المحلول المنظم للغسل لكل عين. في النهاية 50 ميكرو لتر من كاشف ‎Elman‏ إلى كل عين ويتم احتضان الطبق في الظلام لمدة 20 دقيقة. يتم قياس الامتصاص عند 405 نانو متر في قارئ متعدد العلامات ‎Envision‏ وتم احتساب كمية الجريلين 0 الأسيلية ‎acylated ghrelin‏ وفقاً لمنحنى معياري لجريلين أسيلي مقدم في نفس الطبق. يحتوي كل طبق تجرية على عيون ذات عينات مقارنة بها مادة ناقلة )71 ثنائي ميثيل السلفوكسيد) لقياس تفاعل نقل غير مثبط )=2100 ‎(CH‏ وعيون بها 10 ميكرو مولار ([3م08]- جربلين ‎(Ghrelin‏ كعينات مقارنة لإنزيم الجريلين ‎=O‏ أسيل ترانسفيراز المثبط بالكامل تم تنفيذ تحليل البيانات عن طريق احتساب النسبة المئوية لأسيل - جريلين المنتج في وجود مركب 5 الاختبار بالمقارنة بكمية أسيل - جريلين المنتج في عينات المقارنة بالمادة الناقلة. سوف يعطي متبط لإنزيم الجريلين ©- أسيل ترانسفيراز قيم بين 7100 ‎CTL‏ (بدون تثبيط) و70 ‎CTL‏ (تثبيط كامل). تم احتساب قيم 1050 باستخدام ‎Assay Explorer‏ أو برنامج مناسب آخر يعتمد على منحنى مرسوم لنتائج 8 تركيزات مختلفة للمركب. 0 النتائج: ‎IC50 IC50 IC50 IC50‏ المثال | [ناتو | المثال ‎١‏ إناتو | المثال | [تنانو | المثال | إ[نانو مولار] مولار] مولار] مولار] نه أنه لحن جم ‎CE‏ ل و تلن نس أ ‎CE‏ ‏و ته تح نه نم نس نات
نت ‎i‏ بت ‎i‏ ‎i‏ ‏تن ‎I‏ ‎aw‏ ‏ب ‏نت ب بت
46 ‏اه انها‎ I I IC ‏كه‎ 74 CE I RE BE ‏في ضوء قابليتها لتعدّل نشاط جريلين 0— أسيل تراتسفيراز؛ بالتحديد نشاط تثبيطي؛ تكون‎ ‏المركبات بالصيغة العامة | وفقاً للاختراع؛ بما في ذلك الأملاح المقابلة لهاء مناسبة لمعالجة كل‎ ‏هذه الأمراض أو الحالات المرضية التي يمكن أن تتأثر به أو حيث تكون ناتجة عن تثبيط جريلين‎
©- أسيل ترانسفيراز.
وفقاً لذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي بمركب بالصيغة العامة ‎١‏ كدواء . علاوة على ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي باستخدام مركب بالصيغة العامة ‎١‏ أو تركيبة صيدلانية وفقاً لهذا الاختراع لمعالجة و/ أو الوقاية من أمراض أو حالات طبية حيث تنتج عن تثبيط جريلين ©- أسيل ترانسفيراز في مريض؛ بشكل مفضل في بشر.
0 في سمة أخرى أيضاً يتعلق الاختراع الحالي بطريقة لعلاج مرض أو حالة طبية ناتجة عن تثبيط جربلين ©- أسيل ترانسفيراز في كائن ثديي حيث تتضمن خطوة إعطاء إلى مريض» بشكل مفضل بشرء بحاجة لهذه المعالجة كمية فعّالة علاجياً من مركب أو تركيبة صيدلانية من الاختراع الحالي.
تتضمن أمراض وظروف ناتجة عن مثبطات جربلين ©- أسيل ترانسفيراز السمنة؛ بما في ذلك؛ بدون حصر السمنة في مرضى يعانون من متلازمة برادر- فيلي؛ إعادة اكتساب وزن الجسم؛ السكري؛ بالتحديد داء السكري من النوع 2؛ مقاومة الإنسولين» فرط الأكل ‎hyperphagia‏ في متلازمة برادر - فيلي» اضطراب الأكل بشراهة ‎cbinge-eating disorder‏ متلازمة الأكل بالليل ‎nighttime eating syndrome 5‏ والاعتماد على الكحول ‎alcohol‏ و/ أو مخدر ‎.narcotic‏
بشكل مفضل؛ يتم استخدام مركبات الاختراع لعلاج السمنة؛ إعادة اكتساب وزن الجسم؛ السكري من النوع 2؛ مقاومة الإنسولين؛ وفرط الأكل والسمنة في متلازمة برادر- فيلي.
بشكل مفضل ‎«ST‏ يتم استخدام مركبات الاختراع لعلاج السمنة؛ إعادة اكتساب وزن الجسم؛ السكري من النوع 2 ومقاومة الإنسولين.
0 بالتحديد؛ تكون المركبات والتركيبات الصيدلانية وفقاً للاختراع مناسبة لمعالجة السمنة؛ بما في ذلك؛ بدون حصر السمنة في مرضى يعانون من متلازمة ‎aly‏ = فيلي؛ إعادة اكتساب وزن الجسم؛ السكري؛ بالتحديد داء السكري من النوع 2؛ ومقاومة الإنسولين. تكون المركبات ‎by‏ للاختراع بتحديد أكثر مناسبة لعلاج السمنة. يقدم الاختراع الحالي أيضاً مثبط جريلين ©- أسيل ترانسفيراز من الاختراع للاستخدام في طريقة
‎dalled 15‏ طبية. تكون مثبطات جريلين ©- أسيل ترانسفيراز مفيدة؛ في مجمل الأمر؛ في خفض امتصاص الطعام؛ تعزيز فقد الوزن؛ وتثبيط أو خفض اكتساب الوزن. كنتيجة لذلك؛ يمكن استخدامها لمعالجة ‎de gana‏ متنوعة من الحالات المرضية؛ الأمراض؛ أو الاضطرابات في خاضع؛ بما في ذلك؛ بدون حصرء؛ السمنة وحالات مرضية مختلفة متعلقة بالسمنة؛ أمراض» أو اضطرابات» مثل السكري
‏0 (على سبيل المثال السكري من النوع 2). سوف يكون من المفهوم أن مثبطات جربلين 0- أسيل ترانسفيراز يمكن إعطاؤها إلى الخاضعين تتأثر بالحالات المرضية المميزة بواسطة التحكم غير الكافي بالشهية أو بصورة أخرى تغذية ‎Jie sly‏ اضطراب الأكل بشراهة ومتلازمة ‎abe‏ = فيلي. بالتالي» يقدم الاختراع مثبط ‎Cola‏ ©- أسيل ترانسفيراز من الاختراع للاستخدام في طريقة لعلاج؛ تثبيط أو خفض اكتساب الوزن؛ تعزيز فقد الوزن و/ أو خفض وزن الجسم الزائد. يمكن تحقيق
‏5 المعالجة؛ على سبيل ‎(JU‏ عن طريق التحكم بالشهية؛ التغذية؛ امتصاص الطعام؛ امتصاص السعرات و/ أو استهلاك الطاقة.
يقدم الاختراع أيضاً مثبط جريلين 0— أسيل ترانسفيراز من الاختراع للاستخدام في طريقة لعلاج السمنة بالإضافة إلى أمراض مصاحبة؛ اضطرابات وحالات صحية؛ بما في ذلك؛ بدون حصر؛ السمنة المرضية ‎cmorbid obesity‏ السمنة قبل الجراحة؛ التهاب متعلق بالسمنة ‎obesity-linked‏ ‎cinflammation‏ مرض المرارة المتعلق بالسمنة ‎obesity-linked gallbladder disease‏ وتوقف التنفس أثناء النوم المستحث بالسمنة ‎obesity-induced sleep apnea‏ ومشاكل التنفس؛ انحلال الغضروف ‎(cartilage‏ الالتهاب العظمي المفصلي ‎osteoarthritis‏ ومضاعفات الصحة الإنجابية ‎reproductive health complications‏ للسمنة أو الوزن الزائد ‎Jie‏ العقم ‎Jnfertility‏ ‏يقدم الاختراع أيضاً مثبط جريلين ‎—O‏ أسيل ترانسفيراز من الاختراع للاستخدام في طريقة للوقاية من أو معالجة مرض ألزهايمر ‎disease‏ 81206:01675» السكري»؛ السكري من النوع 1؛ السكري من 0 النوع 2 السكري الأولي ‎(pre-diabetes‏ متلازمة مقاومة الإنسولين ‎insulin resistance‏ 06 ضعف تحمل الجلوكوز ‎(IGT) impaired glucose tolerance‏ حالات مرضية يصاحبها مستويات جلوكوز مرتفعة بالدم ‎«elevated blood glucose‏ مرض أيضي ‎metabolic‏ ‏96 يتضمن متلازمة أيضية ‎cmetabolic syndrome‏ ارتفاع السكر بالدم 28 | ارتفاع ضغط الدم ‎chypertension‏ خلل الدهون بالدم المصلب للشرايين ‎catherogenic dyslipidemia 5‏ التشحم الكبدي ‎hepatic steatosis‏ ( الكبد الدهني ‎“fatty liver‏ بما في ذلك مرض الكبد الدهني غير الكحولي ‎«(NAFLD) non-alcoholic fatty liver disease‏ ‎Gua‏ يتضمن التهاب الكبد الدهني غير الكحولي ‎«((NASH) non-alcoholic steatohepatitis‏ الفشل الكلوي ‎kidney failure‏ تصلب الشرايين ‎Ae) arteriosclerosis‏ سبيل المثال التصلب العصيدي ‎«(atherosclerosis‏ مرض الأوعية الكبيرة ‎«macrovascular disease‏ مرض 0 الأوعية الدموية الدقيقة ‎microvascular disease‏ مرض القلب السكري ‎diabetic heart‏ (بما في ذلك اعتلال عضلة القلب السكري ‎diabetic cardiomyopathy‏ وفشل عضلة ‎heart all‏ ‎failure‏ على هيئة مضاعفات سكرية ‎(diabetic complication‏ مرض القلب التاجي ‎coronary‏ ‎cheart disease‏ مرض الشرايين الطرفية ‎peripheral artery disease‏ أو السكتة الدماغية ‎.stroke‏ ‏25 يقدم الاختراع ‎Lad‏ مثبط جريلين ©- أسيل ترانسفيراز من الاختراع للاستخدام في طريقة لخفض مستويات تدوير البروتين الدهني منخفض الكثافة ‎(LDL) low—density lipoprotein‏ و/ أو زيادة
نسبة البروتين الدهني مرتفع الكثافة ‎high-density lipoprotein‏ (101ا)/البروتين الدهني منخفض الكثافة. يمكن إنتاج تأثيرات من مثبطات جريلين ©- أسيل ترانسفيراز من هذه الظروف ‎LIS‏ أو جزئياً عن طريق تأثير على وزن الجسم؛ أو يمكن أن تكون مستقلة عنها. يقدم الاختراع أيضاً استخدام مثبط جربلين ©0- أسيل ترانسفيراز من الاختراع في تصنيع دواء لعلاج؛ تثبيط أو خفض اكتساب الوزن؛ تعزيز فقد الوزن و/ أو خفض وزن الجسم الزائد. يقدم الاختراع أيضاً استخدام مثبط جريلين ©- أسيل ترانسفيراز من الاختراع في تصنيع دواء لعلاج السمنة بالإضافة إلى أمراض مصاحبة؛ اضطرابات وحالات صحية؛ بما في ذلك؛ بدون حصر؛ السمنة المرضية؛ السمنة قبل الجراحة؛ التهاب متعلق بالسمنة؛ مرض المرارة المتعلق بالسمنة 0 وتوقف التنفس أثناء النوم المستحث بالسمنة ومشاكل التنفس؛ انحلال الغضروف» الالتهاب العظمي المفصلي؛ ومضاعفات الصحة الإنجابية للسمنة أو الوزن الزائد ‎Jie‏ العقم. يقدم الاختراع أيضاً استخدام مثبط جريلين ©- أسيل ترانسفيراز من الاختراع في تصنيع دواء للوقاية من أو معالجة مرض ألزهايمر؛ السكري؛ السكري من النوع 1؛ السكري من النوع 2؛ السكري الأولي؛ متلازمة مقاومة الإنسولين» ضعف تحمل الجلوكوز؛ حالات مرضية يصاحبها مستويات 5 جلوكوز مرتفعة ‎pall‏ مرض أيضي يتضمن متلازمة أيضية؛ ارتفاع السكر ‎pall‏ ارتفاع ضغط الدم؛ خلل الدهون بالدم ‎Clad)‏ للشرايين؛ التشحم الكبدي (الكبد الدهني"؛ بما في ذلك مرض الكبد الدهني غير الكحولي؛ حيث يتضمن التهاب الكبد الدهني غير الكحولي)؛ الفشل الكلوي؛ تصلب الشرايين ‎Ae)‏ سبيل المثال التصلب العصيدي)؛ مرض الأوعية الكبيرة. مرض الأوعية الدموية الدقيقة؛. مرض القلب السكري ‎La)‏ في ذلك اعتلال عضلة القلب السكري وفشل عضلة 0 القلب على هيئة مضاعفات سكرية) مرض القلب التاجي؛ مرض الشرايين الطرفية أو السكتة الدماغية. يقدم الاختراع ‎Load‏ استخدام مثبط جريلين ©0- أسيل ترانسفيراز من الاختراع في تصنيع دواء لخفض مستويات تدوير البروتين الدهني منخفض الكثافة و/ أو زيادة نسبة البروتين الدهني مرتفع الكثافة/البروتين الدهني منخفض الكثافة.
يقدم الاختراع أيضاً طريقة لعلاج؛ تثبيط أو خفض اكتساب الوزن؛ تعزيز فقد الوزن و/ أو خفض وزن الجسم الزائد في خاضع؛ تشتمل على إعطاء كمية فعّالة علاجياً من مثبط جريلين ‎=O‏ أسيل ترانسفيراز من الاختراع إلى الخاضع. يقدم الاختراع أيضاً طريقة لعلاج السمنة بالإضافة إلى أمر/اض مصاحبة؛ اضطرابات وحالات صحية؛ بما في ذلك؛ بدون حصر؛ السمنة المرضية؛ السمنة قبل الجراحة؛ التهاب متعلق بالسمنة؛ مرض المرارة المتعلق بالسمنة وتوقف التنفس أثناء النوم المستحث بالسمنة ومشاكل التنفس؛ انحلال الغضروف؛ الالتهاب العظمي المفصلي؛ ومضاعفات الصحة الإنجابية للسمنة أو الوزن الزائد ‎Jie‏ العقم في خاضع؛ تشتمل على إعطاء كمية فعّالة علاجياً من مثبط جريلين 0- أسيل ترانسفيراز من الاختراع إلى الخاضع.
0 يقدم الاختراع أيضاً طريقة للوقاية من أو معالجة مرض ألزهايمر؛ السكري؛ السكري من النوع 1؛ السكري من النوع 2؛ السكري الأولي؛ متلازمة مقاومة الإنسولين؛ ضعف تحمل الجلوكوز» حالات مرضية يصاحبها مستويات جلوكوز مرتفعة ‎pall‏ مرض أيضي يتضمن متلازمة أيضية؛ ارتفاع السكر بالدم؛ ارتفاع ضغط الدم؛ خلل الدهون بالدم المصلّب للشرايين» التشحم الكبدي (الكبد الدهني"؛ ‎Lo‏ في ذلك مرض الكبد الدهني غير الكحولي؛ حيث يتضمن التهاب الكبد الدهني غير
5 الكحولي)؛ الفشل الكلوي؛ تصلب الشرايين ‎lo)‏ سبيل المثال التصلب العصيدي)؛ مرض الأوعية الكبيرة. مرض الأوعية الدموية ‎dada‏ مرض القلب السكري ‎La)‏ في ذلك اعتلال عضلة القلب السكري وفشل عضلة القلب على هيئة مضاعفات سكرية) مرض القلب التاجي؛ مرض الشرايين الطرفية أو السكتة الدماغية في خاضع؛ تشتمل على إعطاء كمية فعّالة علاجياً من مثبط جريلين ‎—O‏ أسيل ترانسفيراز من الاختراع إلى الخاضع.
0 يقدم الاختراع أيضاً طريقة لخفض مستويات تدوير البروتين الدهني منخفض الكثافة و/ أو زيادة نسبة البروتين الدهني مرتفع الكثافة/البروتين الدهني منخفض الكثافة في خاضع؛ تشتمل على إعطاء كمية فعّالة علاجياً من مثبط جريلين ©- أسيل ترانسفيراز من الاختراع إلى الخاضع. يقدم الاختراع ‎Load‏ استخدام مثبط جريلين ©0- أسيل ترانسفيراز كما تم وصفه أعلاه في طريقة خفض الوزن التجميلي (أي غير علاجي). سوف يكون من المفهوم أن الإشارات إلى الاستخدامات
5 العلاجية لمثبطات جربلين ©- أسيل ترانسفيراز وطرق تشتمل على إعطاء مثبطات جريلين 0- أسيل ترانسفيراز يمكن أن إعطاؤها بشكل متساوي لتشتمل على استخدامات وإعطاء هذه التركيبات.
سوف تصبح سمات وتجسيدات إضافية من الاختراع الحالي واضحة من الكشف أدناه.
يكون نطاق الجرعة من المركبات بالصيغة العامة | القابل للتطبيق باليوم ‎Bale‏ من 0.001 إلى 0 مجم لكل كجم من وزن الجسم؛ على سبيل المثال من 0.01 إلى 8 مجم لكل كجم من وزن جسم المريض. يمكن أن تحتوي كل وحدة جرعة بشكل تقليدي على ما بين 0.1 إلى 1000 مجم؛
على سبيل المثال 0.5 إلى 500 مجم.
سوف تعتمد الكمية الفغالة علاجياً الفعلية أو الجرعة العلاجية بالطبع على العوامل المعروفة لأولئك المهرة في المجال ‎Jie‏ عمر ووزن المريض» طريقة الإعطاء وشدة المرض. في أي حالة سوف يتم إعطاء المركب أو التركيبة عند جرعات وبطريقة حيث تسمح بتوصيل كمية ‎ala‏ علاجياً ‎Bly‏ على ظروف فريدة للمريض.
0 يمكن إعطاء المركبات؛ التركيبات؛ بما في ذلك أي توليفات مع واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية؛ وفقاً للاختراع بواسطة طريقة عبر الفم؛ عبر الجلد ‎dransdermal‏ بالاستنشاق ‎cinhalative‏ عن طريق غير معوي ‎parenteral‏ أو تحت اللسان ‎.sublingual‏ من طرق الإعطاء المتاحة؛ يفضل إعطاء عن طريق الفم أو عبر الوريد ‎intravenous‏ ‏التركيبات الصيدلانية
5 سوف تتضح التحضيرات المناسبة لإعطاء المركبات بالصيغة ‎of‏ اختيارياً في توليفة مع واحدة أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية؛ لأولئك ذوي المهارة العادية في المجال وتتضمن على سبيل المثال ‎ali‏ حبات؛ كبسولات؛ تحاميل» أقراص ‎(Dae‏ أقراص طبية؛ محاليل» أشرية؛ إكسيرات 65 ؛ أكياس ‎sachets duh‏ مواد قابلة للحقن 10160180168 ومواد قابلة للإستتشاق 85 وومساحيق..الخ. يفضل صياغات عبر الفم؛ بالتحديد صور ‎bia‏ مثل على سبيل
0 المثال أقراص أو كبسولات. يكون محتوى المركب (المركبات) الفعّال صيدلانياً مميزاً في النطاق من 0.1 إلى 790 بالوزن؛ على سبيل المثال من 1 إلى 70 بالوزن من التركيبة ككل. يمكن الحصول على أقراص مناسبة؛ على سبيل ‎(JU‏ عن طريق خلط واحد أو أكثر من المركبات وفقاً للصيغة | باستخدام سواغات ‎excipients‏ معروفة؛ على سبيل المثال مواد مخففة خاملة ‎cinert diluents‏ مواد حاملة ‎carriers‏ عوامل تفتيت ‎cdisintegrants‏ مواد مساعدة
‎adjuvants 5‏ خوافض توتر سطحي 25 مواد ربط ‎binders‏ و/ أو مواد تشحيم ‎lubricants‏ يمكن أن تتكون الأقراص أيضاً من طبقات متعددة. سوف تكون السواغات؛ المواد
الحاملة و/ أو المواد المخففة الخاصة المناسبة للمستحضرات المرغوب فيها مألوفة للشخص الماهر على أساس معرفته المتخصصة. تكون تلك المفضلة هي تك المناسبة لصياغة الخاصة وطريقة لتحضير تكون مرغوياً فيها. يمكن تحضير المستحضرات أو الصياغات وفقاً للاختراع باستخدام طرق معروفة بحد ذاتها حيث تكون مألوفة للشخص الماهرء مثل على سبيل المثال عن ‎Gob‏ ‏5 خلط أو تجميع مركب واحد على الأقل بالصيغة | وفقاً للاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من هذا المركب؛ وواحدة أو أكثر من السواغات؛ المواد الحاملة و/ أو المواد المخففة. علاج مجمّع يمكن إعطاء مركب الاختراع كجزه من علاج مجمع بالترافق مع عامل فعّال آخر لمعالجة المرض أو الاضطراب محل الاهتمام» على سبيل المثال عامل مضاد للسكري ‎«anti-diabetic agent‏ 0 عامل مضاد للسمنة ‎canti-obesity agent‏ عامل لمعالجة متلازمة أيضيية؛ عامل مضاد لخلل الدهون بالدم ‎canti-dyslipidemia agent‏ عامل مضاد لارتفاع ضغط الدم ‎anti-hypertensive‏ ‎cagent‏ مثبط مضخة بروتون ‎proton pump inhibitor‏ أو عامل مضاد للالتهاب ‎anti-‏ ‎inflammatory agent‏ في هذه الحالات؛ يمكن إعطاء العاملين الفعّالين سوياً أو بشكل منفصل؛ على سبيل ‎Jd)‏ على هيئة مكونات في نفس التركيبة الصيدلانية أو الصياغة؛ أو على هيئة صياغات منفصلة. بالتالي يمكن أن يكون لمركب الاختراع بعض المنافع إذا تم إعطاؤه في توليفة مع عامل مضاد للسكري من نوع معروف؛ بما في ذلك؛ بدون حصر؛ ميتافورمين ‎ametformin‏ سلفونيل يوريا ‎glinide aids sulfonylurea‏ مثبط ثنائي ببتيديل ‎Dipeptidyl ~~ peptidase-4 4- lain‏ ‎«(DPP-IV)‏ جليتازون ‎cglitazone‏ عامل مساعد لمستقبل الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 ‎(GLP-1) Glucagon-like peptide-1 0‏ (بما في ذلك الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 أو نظير الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1؛ إكسيندين -4 ‎exendin-d‏ أو نظير إكسيندين ‎d=‏ أي عامل مساعد لمستقبل الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 آخر بما في ذلك ليراجلوتيد ‎liraglutide‏ ‎¢(Victoza™ »5880027"(‏ دولاجلوتيد ‎Dulaglutide‏ أو ألبيجلوتيد ‎Albiglutide‏ أو عامل ممساعد مزدوجة لجلوكاجون 91108900-الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1؛ على سبيل المثال كام 5 هو موصوف في براءات الاختراع الدولية أرقام 101017/2008؛ 5 ¢152403/2008 و 070252/2010«< و070253/2010؛ و070255/2010 و 070251/2010«
006497/2011 و 160630/2011ء. و160633/2011ء 092703/20135« و041195/2014)؛ مثبط مشترك لنقل صوديوم - جلوكوز -2 -60 | ‎Sodium-glucose‏ ‎(SGLT2) transporter-2‏ (أي مثبط ‎Jail‏ صوديوم - جلوكوز ‎sodium-glucose transport‏ « على سبيل المثال جليفلوزين ‎gliflozin‏ مثل إمباجليفلوزين ‎cempagliflozin‏ كان اجليفلوزين ‎ccanagliflozin 5‏ داباجليفلوزين ‎dapagliflozin‏ أو إبراجليفلوزين ‎«(ipragliflozin‏ عامل مساعد لمستقبل مرتبط ببروتين جي 40 40 ‎(GPR40) G-protein-coupled receptor‏ (عامل مساعد لمستقبل حمض دهني حر 1 1 ‎[(FFARI) Free Fatty Acid Receptor‏ مستقبل حمض دهني حر 1 1 ‎((FFAL) Free fatty acid receptor‏ على سبيل المثال فاسيجليفام ‎«(fasiglifam‏ ‏أو إنسولين أو نظير إنسولين. تتضمن أمثلة نظائر الإنسولين الملائمة؛ بدون حصر؛ ‎cLantus™‏ ‎HM (Novomix™ (Humalog™ <Novorapid™ 10‏ ال عصق_اموضاعح ‎Levemir™ Degludec™‏ ‎Apidra™‏ تشتمل العوامل المضادة للسكري ‎anti-diabetic agents‏ ذات الصلة الأخرى في هذا الصدد على عوامل مساعدة لمستقبل الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1؛ مثل إكسيناتيد ‎exenatide‏ ‎Byetta™)‏ و ‎Bydureon™‏ إكسيندين -4) و ‎LAR™‏ 8 ليكسسيناتيد ‎lixisenatide‏
.(Victoza™) liraglutide slabs (Lyxumia™) ‏علاوة على ذلك؛ يمكن استخدام مركب الاختراع في توليفة مع عامل مضاد للسمنة من نوع‎ 5 neuropeptide Y 7 ‏أو نظير له؛ ببتيد عصبي‎ YY ‏بما في ذلك؛ بدون حصرء ببتيد‎ cig ae «cannabinoid receptor 1 antagonist 1 ‏عامل مضاد لمستقبل القنب‎ cad ‏أو نظير‎ (NPY) ‏عامل‎ (HIP) Human prolslet Peptide ‏ببتيد برولسليت بشري‎ dipase inhibitor ‏مثبط ليباز‎ ‏عامل مساعد لمستقبل‎ 161800001100 receptor 4 agonist 4 ‏مساعد لمستقبل ميلانوكورتين‎ ‏الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 (بما في ذلك الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 أو نظير الببتيد الشبيه‎ 0 ‏بالجلوكاجون-1؛ إكسيندين -4 أو نظير إكسيندين -4؛ أي عامل مساعد لمستقبل الببتيد الشبيه‎ ‏؛» دولاجلوتيد أو ألبيجلوتيد‎ (Victoza™ (Saxenda™) ‏في ذلك ليراجلوتيد‎ La AT ‏بالجلوكاجون-1‎ ‏أو عامل ممساعد مزدوجة لجلوكاجون-الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1؛ على سبيل المثال كما تم‎ 5¢152403/2008 ‏وصفه في براءات الأختراع الدولية أرقام 101017/2008,؛ و‎ ‏070252/2010؛ و 070253/2010« و 070255/2010« و 070251/2010« و‎ 5 ‏و 160630/2011ء و ¢150633/2011 092703/20135« و‎ 1
041195/2014(« "التماعناه. ‎«Sibutramine™‏ فينتيرمين ‎«phentermine‏ عامل مضاد لمستقبل هورمون تركيز الميلانين 1 1 ‎melanin concentrating hormone receptor‏ ‎cantagonist‏ كوليسيستوكينين ‎¢(CCK) Cholecystokinin‏ أمي لين ‎camylin‏ براملينتيد 6 وليبتين ‎deptin‏ بالإضافة إلى نظائرها. يمكن استخدام مركب الاختراع أيضاً في توليفة مع عامل مضاد لارتفاع ضغط الدم ‎anti-‏
‎hypertension agent‏ من نوع معروف؛ ‎La‏ في ذلك؛ بدون حصر؛ مثبط إنزيم تحويل أنجيوتينسين ‎«angiotensin-converting enzyme inhibitor‏ مانع مستقبل ‎١١‏ أنجيوتينسين ‎cangiotensin Il receptor blocker‏ مدر للبول ‎«diuretic‏ مانع بيتا ‎beta-blocker‏ ومانع قناة الكالسيوم ‎.calcium channel blocker‏
‏0 يمكن استخدام مركب الاختراع ‎Load‏ في توليفة مع عامل مضاد لخلل الدهون بالدم ‎anti-‏ ‎(dyslipidemia agent‏ نوع معروف؛ بما في ذلك؛ بدون حصر»؛ ستاتين 51810» فيبرات 6586 نياسين 018010؛ مثبط نوع كونقيرتاز بروتينين سبتيليسين/ كيكسين 9 ‎Proprotein‏ ‎«(PSCKI) convertase subtilisin/kexin type 9‏ ومثبط امتصاص كوليسترول ‎cholesterol‏ ‎.absorption inhibitor‏
‏15 يمكن استخدام مركب الاختراع أيضاً في توليفة مع ‎bie‏ مضخة بروتونية ‎proton pump‏ ‎inhibitor‏ (أي عامل صيدلاني يمتلك نشاط عقاقيري على هيئة مثبط ل 1//47-870286!) من النوع المعروف؛ بما في ذلك؛ بدون حصرء عامل من نوع مشتقت البنزيميدازول ‎benzimidazole‏ ‏أو من منوع مشتق الإيميدازو بيريدين ‎«Omeprazole™ (is «midazopyridine‏ ‎«Pantoprazole™ «Esomeprazole™ «Dexlansoprazole™ <Lansoprazole™‏
‎Saripidem™ (Alpidem™ (Zolpidem™ (Rabeprazole™ 0‏ أو ‎.Necopidem™‏ ‏بالإضافة لذلك؛ بالنسبة لمعالجة المضادة للالتهاب ‎canti-inflammatory treatment‏ يمكن أن يكون مركبات الاختراع مفيداً إذا تم إعطاؤه في توليفة مع عامل مضاد للالتهاب ‎anti-‏ ‎inflammatory agent‏ من النوع المعروفة؛ ‎La‏ في ذلك؛ بدون حصر: المستيرويدات ‎steroids‏ والكورتيكووستيرويد ‎corticosteroids‏ مثل بيكلوميتقازون
‎beclomethasone 25‏ ميثيلبريدينييس_ولون 061070160015010 بيتأميناس_ون
‎٠ 4 5 —‏ ‎betamethasone‏ بربدينيسسون ‎(prednisone‏ ديكساميناسون ‎«dexamethasone‏ ‏وهيدروكورتيزون ‎thydrocortisone‏ ‏عوامل مضادة للالتهاب غير ستيرويدية ‎non-steroidal anti-inflammatory agents‏ ‎(NSAIDs)‏ مثل مشتقات حمض بروبيونيك ‎propionic acid‏ (مثل؛ المينويروفين ‎calminoprofen 5‏ بينوكسابروفين ‎cbenoxaprofen‏ حمض بيوكلوسيك ‎<bucloxic acid‏ كاريروفين ‎ccarprofen‏ فينبيوفين ‎dfenbufen‏ فينوبروفين 16000101617 فلويروفين ‎fluprofen‏ ‏فلوربيبروفين 0701020180ا» ايبويروفين ‎ibuprofen‏ اندويروفين 01000101817 كيتويروفين ‎cmiroprofen (nds yg ye ketoprofen‏ نابروكسين ‎«naproxen‏ أوكسابروزين 0800001 ‎cpirprofen (mds yom‏ برانويروفين ‎cpranoprofen‏ سابروفين ‎csuprofen‏ حمض تيابروفينيك ‎tiaprofenic 2000 10‏ وتيوكسابروفين ‎s(tioxaprofen‏ مشتقات حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ (مثل؛ اندوميتاسين 1000076118010 اسيميتاسين ‎cacemetacin‏ الكلوفيناك ‎calclofenac‏ سيليداناك 6 ؛ دايكلوفيناك ‎diclofenac‏ فينكلوفيناك ‎fenclofenac‏ حمض فينكلوزيك 160010266 ‎acid‏ فينتيازاك ‎fentiazac‏ فوروفيناك ‎furofenac‏ ابيوفيناك 10016080 ايزوكسيباك ‎cisoxepac‏ أوكسيبيناك ‎coxpinac‏ سولينداك ‎sulindac‏ تيوبيناك ‎ctiopinac‏ تولمتين ‎«tolmetin‏ ‏5 زبدوميتاسين ‎zidometacin‏ وزوميبيراك ‎¢(zomepirac‏ مشتقات حمض فيناميك ‎fenamic acid‏ (أي؛ حمض فلوفيناميك ‎flufenamic acid‏ حمض ميسلوفيناميك ‎«meclofenamic acid‏ حمض ميفاناميك ‎acid‏ 00616080710 حمض نايفلوميك ‎niflumic acid‏ وحمض تولفيناميك ‎tolfenamic‏ ‏0)؛ مشتقات حمض بايفينيل كربوكسليك ‎biphenylcarboxylic acid derivatives‏ (أي؛ دايفلونايسال ‎diflunisal‏ وفلوفينيسال ‎¢(flufenisal‏ أوكسيكامس ‎oxicams‏ (أي؛ أيزوكسيكام 0 1500080 بيروكسيكام ‎piroxicam‏ سودوكسيكام ‎sudoxicam‏ وتينوكسيكام ‎¢(tenoxicam‏ ‏ساليسيلات ‎salicylates‏ (أي؛ حمض أسيتيل ساليسيلات ‎acetylsalicylic acid‏ وسولفاسلازين ‎¢(sulfasalazine‏ وببرازولونات ‎pyrazolones‏ (مقلء أبازون ‎capazone‏ بيزنيبيرليون ‎<bezpiperylon‏ فيبرازون 16082006 موفيبيوتازون ‎cmofebutazone‏ أوكسيفين بيوتازون ‎oxyphenbutazone‏ وفينيل بيوتازون ‎¢(phenylbutazone‏
متبطات كوكس-2 11 ‎«COX‏ مثل روفيكوكسيب ‎rofecoxib‏ وسيلوكوكسيب ‎tcelecoxib‏
مستحضرات من انترفيرون بيتا ‎interferon beta‏ (أي؛ انترفيرون بيتا-1ة 5618-18 ‎interferon‏
أو انترفيرون بيتا-51 ‎¢(interferon beta-1b‏
ومركبات أخرى معينة؛ ‎Jie‏ حمض 5- أمينوساليسيليك ‎5-aminosalicylic acid‏ وعقاقير أولية
وأملاح مقبولة صيدلانياً منها.
تم توضيح أن الميتافورمين ‎Metformin‏ أيضاً يكون له خواص مضادة للالتهاب ‎hil)‏ على
سبيل المثال» (2005) 1566-1572 :54 ‎(Haffner et al., Diabetes‏ ومن ثم ‎(Sar‏ أن يكون مفيداً
أيضاً في توليفة مع مركبات الاختراع.
تكون الجرعة لأطراف التوليفة المذكورة أعلاه ‎Bale‏ 5/1 بالجرعة الأدنى الموصى بها حتى 1/1 0 من الجرعة الموصى بها بشكل طبيعي.
بشكل مفضل؛ يتم إعطاء مركبات الاختراع الحالي و/ أو التركيبات الصيدلانية التي تشتمل على
مركب الاختراع الحالي اختيارياً في توليفة مع واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية بالترافق
مع ممارسة رياضية و/ أو نظام غذائي.
لذلك» في سمة ‎(gyal‏ يتعلق هذا الاختراع باستخدام مركب وفقاً للاختراع في توليفة مع واحد أو 5 أكثر من العوامل العلاجية الإضافية الموصوفة هذه الوثيقة فيما سبق وفيما يلي لمعالجة أمراض أو
حالات طبية يمكن يتأثر بها أو ناتجة عن تثبيط جربلين ©- أسيل ترانسفيراز» بالتحديد أمراض أو
حالات طبية كما هو موصوف سابقاً وفيما يلي.
في سمة أخرى أيضاً يتعلق الاختراع الحالي بطريقة لعلاج مرض أو حالة طبية ناتجة عن تثبيط
جربلين ©- أسيل ترانسفيراز في مريض حيث تتضمن خطوة إعطاء إلى المريض؛ بشكل مفضل 0 إنسان؛ بحاجة لهذه المعالجة كمية فعّالة علاجياً من مركب الاختراع الحالي في توليفة مع كمية
فعّالة علاجياً من واحد أو أكثر من ‎algal)‏ العلاجية الإضافية الموصوفة في هذه الوثيقة ‎Lash‏ سبق
وفيما يلي؛
يمكن استخدام المركب ‎Lady‏ للاختراع في توليفة مع العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏
الإضافي في نفس الوقت أو على فترات متقطعة.
يمكن أن يوجد ‎US‏ من المركب وفقاً للاختراع وواحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية سوياً في أحد الصيغ؛ على سبيل المثال قرص أو كبسولة؛ أو بشكل منفصل في صياغتين متطابقتين أو مختلفتين» على سبيل المثال على هيئة ما يسمى بطاقم من أجزاء. نتيجة لذلك» في سمة أخرى؛ يتعلق هذا الاختراع بتركيبة صيدلانية حيث تشتمل على مركب ‎Wy‏ ‏5 للاختراع وواحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية موصوفة هنا فيما سبق ‎Lady‏ يلي؛ اختيارياً بالترافق مع واحدة أو أكثر من المواد الحاملة و/ أو المخففة الخاملة. سوف تصبح السمات والمميزات الأخرى للاختراع الحالي واضحة من الأمثلة الأكثر تفصيلاً التالية التي توضح؛ على سبيل ‎JE‏ مبادئ الاختراع. الأمثلة 0 تعمل الأمثلة التالية على شرح الاختراع بدون تقييده. تم تمييز المركبات الموصوفة في هذه الوثيقة فيما يلي من خلال كتلتها المميزة بعد التأيين في مقياس طيف كتلة و/ أو زمن احتجازها على كروماتوجراف سائل عالي الأداء تحليلي. طرق كروماتوجراف سائل عالي الأداء : الطريقة 1: العمود: ‎«Waters XBridge C18‏ 3 ” 30 مم؛ 2.5 ميكرو متر الكشف: 1200 ‎Agilent‏ باستخدام كاشضف مصفوفة صمام ثنائي ‎—(DA) Diode-Array‏ و مقياس طيف الكتلة - مادة التصفية ‎:A‏ الماء (0.1 7 ‎¢(NH;‏ مادة التصفية 8: أسيتونيتريل ‎Acetonitrile‏ ‏التدرج: الزمن (دقيقة) 7 مادة التصفية ‎B‏ التدفق [مل/ دقيقة] درجة الحرارة [درجة 0 مثوية] 0.00 3 2.2 60 0.20 3 2.2 60 1.20 100 2.2 60 1.25 100 3.0 60 1.40 100 3.0 60 الطريقة 12 العمود: ‎X 3 «Waters SunFire‏ 30 مم؛ 2.5 95% متر
الكشف: 1200 ‎Agilent‏ باستخدام كاشف مصفوفة صمام ثنائي- و مقياس طيف الكتلة - ‎sale‏ التصفية م: الماء (0.1 7 حمض تراي فلورو أسيتيك ‎¢((TFA) Trifluoroacetic acid‏ مادة التصفية 8: أسيتونيتريل التدرج:_الزمن (دقيقة) 7 ‎sale‏ التصفية 8 التدفق [مل/ دقيقة] درجة الحرارة [درجة مثوية] 0.00 3 2.2 60 0.20 3 2.2 60 1.20 100 2.2 60 1.25 100 3.0 60 1.40 100 3.0 60 الطريقة 3: العمود: ‎X 3 «Waters SunFire C18‏ 30 مم؛ 2.5 ميكرو متر الكشف: 1200 ‎Agilent‏ باستخدام كاشف مصفوفة صمام ثنائي- و مقياس طيف الكتلة-- 5 -مادة التصفية م: الماء (0.1 7 حمض فورميك ‎acid‏ 000016)؛ مادة التصفية 8: أسيتونيتريل التدرج: ‎Geil)‏ (دقيقة) 7 ‎sale‏ التصفية 8 التدفق [مل/ دقيقة] درجة الحرارة [درجة مثوية] 0.00 3 2.2 60 0.20 3 2.2 60 1.20 100 2.2 60 1.25 100 3.0 60 1.40 100 3.0 60 الطريقة 4: العمود: ‎x 3 (Waters XBridge C18‏ 30 مم؛ 2.5 ميكرو متر الكشف: 1200 ‎Agilent‏ باستخدام كاشف مصفوفة صمام ثنائي- و مقياس طيف 5 الكتلة- ‎sale‏ التصفية م: الماء (0.1 7 حمض فورميك)؛ ‎sale‏ التصفية 8: أسيتونيتريل
التدرج: الزمن (دقيقة) 7 مادة التصفية 8 التدفق [مل/ ‎[ARS‏ درجة الحرارة [درجة مثوية] 0.00 3 2.2 60 0.20 3 2.2 60 1.20 100 2.2 60 1.25 100 3.0 60 1.40 100 3.0 60 الطريقة 5: العمود: ‎x 3 (Waters XBridge C18‏ 30 مم؛ 2.5 ميكرو متر الكشف: 1100 ‎Agilent‏ باستخدام كاشف لكشف مصفوفة صمام ثنائي ‎Diode-Array Detection‏ ‎Waters MS 3 CTC Autosampler «(DAD) 0‏ مادة التصفية ‎iA‏ الماء )0.1 7 ‎sale ¢(NH,OH‏ التصفية ‎1B‏ أسيتونيتريل التدرج: الزمن (دقيقة) 7 مادة التصفية 8 التدفق [مل/ ‎[ARS‏ درجة الحرارة [درجة مثوية] 0.00 2 2.0 60 1.20 100 2.0 60 1.40 100 2.0 60 الطريقة 10: . العمود: ‎«Waters XBridge C18‏ 3.0 ” 30 مم؛ 2.5 ميكرو متر الكشف: ‎Waters Acquity‏ باستخدام 3100 مقياس طيف الكتلة مادة التصفية م: الماء (0.1 7 ‎sale ¢(NH,OH‏ التصفية 8: أسيتونيتريل 0 التدرج:_الزمن (دقيقة) 7 مادة التصفية 8 التدفق [مل/ ‎[ARS‏ درجة الحرارة [درجة مثوية] 0.00 5 1.5 60 1.30 99.0 1.5 60 1.50 99.0 1.5 60 5 الطريقة 12: 618 ‎X3.0_XBridge‏ 30 مم؛ 2.5 ميكرو متر الكشف: 1200 ‎Agilent‏ باستخدام كاشف مصفوفة صمام ثنائي- و مقياس طيف الكتلة -
— 0 5 — مادة التصفية م: الماء )0.1 7 حمض تراي فلورو أسيتيك)؛ ‎sale‏ التصفية 8: أسيتونيتريل التدرج: الزمن (دقيقة) 7 مادة التصفية 5 التدفق [مل/ دقيقة] درجة الحرارة [درجة مثوية] 0.00 3 2.2 60 0.20 3 2.2 60 1.20 0 2.2 60 1.25 0 2.2 60 1.40 0 2.2 60 الطريقة 13: 618 ‎x 3.0_Sunfire‏ 30 مم؛ 2.5 ميكرو متر 0 الكشف: ‎(Waters Acquity‏ كاشف كيو دي ايه ‎QDa‏ ‏مادة التصفية م: الماء (0.1 7 حمض تراي فلورو أسيتيك)؛ ‎sale‏ التصفية 8: أسيتونيتريل )70.08 حمض تراي فلورو أسيتيك) التدرج: الزمن (دقيقة) 7 مادة التصفية 5 التدفق [مل/ دقيقة] درجة الحرارة [درجة مثوية] 0.00 5 1.5 40 1.30 100 1.5 40 1.50 100 1.5 40 1.60 5 1.5 40 تحضير المركبات البادئة: ‎NH,‏ ‏ر |_ ‎o‏ ‎NT SN‏ 0 ‎ZN 0 NH, © NH, NH,‏ له له نا الم ‎Non‏ هه نا - صحلا ‎a o)‏ 0 0 = ا اا + ‎N=‏ ‎NG NF NG NF NG‏ يد 0 ‎N NH,‏ ‎I.‏ ‎NH, 6‏ ‎NH, | NH, © "oh‏ ‎ZX — dx le‏ ‎N N‏ _ - 9 _ _ ,0 ‎E‏ يرح ‎NTN NT‏ ‎F 20‏ 6
— 1 5 — أ إستر إيثيل لحمض 7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5[ أوكسادايازولو ]3 04[ بيريدين -6-كريوكسيليك | ‎7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-carboxylic‏ ‎acid ethyl ester‏ ‎NH, O‏ ‎=o Gh‏ — — ,0
‎N N 5‏ تمت إذابة 4- أمينو -1( 2 5- أوكسادايازول -3- كريونيتريل ‎4-Amino-1,2,5-‏ ‎oxadiazole-3-carbonitrile‏ (محضّر وفقاً ل ‎Chemistry of Heterocyclic Compounds (New‏ 1 - 608 .م 5 # ,30 ‎FES 1 .00) (York, NY, United States), 1994 , vol.‏ 9.08 مللي مول) وإيثيل أسيتو أسيتات ‎ethyl acetoacetate‏ )1.15 مل؛ 9.08 مللي ‎(Use‏ في 10 مل من 0 تولوين. تمت إضافة قصدير ‎(IV)‏ كلوريد (2.13 ‎ce‏ 18.2 مللي مول) وتم تقليب الخليط عند الإرجاع لمدة 30 دقيقة. تم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض وتم تخفيف المادة المتبقية باستخدام ‎NaHCO;‏ (محلول مائي نصف مشبع ‎(half saturated aqueous solution‏ وتم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎(gla‏ كلورو ميثان 010010000611806. تم تجفيف الطبقات
‏العضوية ‎organic layers‏ المجمعة والتركيز تحت ضغط منخفض. الحصيلة: 2.47 جم (798 نظرياً) مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): m/z = 223 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.85 دقيقة. ب 7- أمينو -5- ميثيل -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 10-4 بيريدين -6- يل ميثانول ‎7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethanol‏ ‎NH, OH‏ ‎Neer"‏ ‎o _|‏ ‎NTN 20‏ يتم تنفيذ التفاعل تحت جو من أرجون 000م8. تم تبريد خليط من حمض 7- أمينو -5- ميثيل - ]1 2 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -6-كريوكسيليك إيثيل إستر ‎7-amino-5-methyl-‏ ‎A [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-carboxylic acid ethyl ester‏ )1.00 جم 3.60 مللي مول) في 10 مل تولوين و5 مل تتراهيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ إلى -78 درجة
مئوية. تمت إضافة صوديوم بيس (2- ميثوكسي إيثوكسي) ألومينيوم هيدريد ‎Sodium bis(2-‏ ‎methoxy ethoxy)aluminium hydride‏ )765 في تولوين؛ 1.13 ‎«de‏ 3.78 مللي مول). يتم ‏ترك الخليط ‎Bad‏ حتى درجة حرارة الغرفة. بعد تقليب طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة تمت ‏إضافة كمية إضافية من صوديوم بيس (2- ميثوكسي إيثوكسي) ألومينيوم هيدريد (765 في ‏5 تولوين» 1.13 مل» 3.78 ‎Ae‏ مول). بعد التقليب لمدة أخرى 1.5 ساعة تم تخفيف الخليط ‏باستخدام صوديوم - بوتاسيوم - ترترات ‎sodium-potassium-tartrate‏ (محلول مائي مشبع) ‏والاستخلاص مرتين باستخدام تتراهيدرو فيوران/ أسيتات إيثيل ‎ethyl acetate‏ تم تجفيف الطبقات ‏العضوية المجمعة والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تثقية المادة المتبقية بواسطة الطور العكسي- ‏كروماتوجراف سائل عالي الأداء ‎Reversed phase- High-performance liquid‏ ‎(RP-HPLC) chromatography 0‏ (عامل تعديل: حمض تراي فلورو أسيتيك). ‏الحصيلة: 530 مجم (781 نظرياً) ‏مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 181 [M+H]"‏ :(5517) ‏كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 0.24 دقيقة. ‏ج 6- كلورو ‎Jie‏ -5- ميثيل -[1؛ 2» 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -7- يل أمين ‎6-Chloromethyl-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎0 HCI
Ce oF Pe ‏يتم سحب 7- أمينو -5- ميثيل -[1» 2 5[ أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -6- يل ميثانول ‎7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethanol‏ 8 )30.0 مجم ‏0.7 مللي مول) في 2 مل لاء ل١-داي‏ ميثيل فورماميد 010161/10100180106-ل/,. تمت 0 إضافة ثيونيل كلوريد ‎Thionylchloride‏ (24 ميكرو لترء 0.33 ‎(Ae‏ مول) ببطء بالتقطير. تم ‏تقليب الخليط لمدة 20 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة وبعد ذلك التركيز تحت ضغط منخفض. ‏الحصيلة: 33.0 مجم )7100 نظرياً) ‏مقياس طيف الكتلة ‎[M+H]"‏ 195 = 00/2 :2517)؛ تقابل نظير ميثيل إيثر ‎methylether‏ أثناء ‏إضافة ميثانول لتحليل كروماتوجراف سائل عالي الأداء
— 3 5 — كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 2): زمن الاحتجاز = 0.28 دقيقة. 3 6>(برومو ميثيل)-5- ميثيل -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -7- أمين هيدرويروميد ‎6-(bromomethyl)-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-amine‏ ‎hydrobromide‏ ‎HBr‏
NH, o _| _ ‎N N 5‏ تمت إذابة 7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2 5[ أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -6- يل ميثانول ‎7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethanol‏ 8 )541 مجم 0 مللي مول) في 30 مل من داي كلورو ميثان. تمت إضافة تراي بروميد فوسفور ‎Phosphorus tribromide‏ )0.10 مل؛ 1.05 ‎(Ale‏ مول) بالتقطير وتم تقليب الخليط عند درجة ‏0 حرارة الغرفة لمدة 4 أيام. تم ترشيح المادة الصلبة والغسل باستخدام داي كلورو ميثان. الحصيلة: 850 مجم (788 ‎(Lyk‏ ‏هه 7- أمينو -5- ميثيل -[1» 2 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[bd‏ بيريدين -6- يل ميثيل أسيتات ‎7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl acetate‏ ‎NH, 0 ‎Nx N EN ©
NEN
‏.تم تعليق 7- أمينو -5- ميثيل -[1 2 5[ أوكسادايازولو ]3 0-4] بيريدين -6- يل ميثانول‎ 5 139 ‏جم‎ 25.0) 8 7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethanol ‏مركز وتم تقليب الخليط عند 100 درجة‎ acetic acid ‏مللي مول) في 160 مل حمض أسيتيك‎
Tert-butyl-methyl-ether ‏مئوية لمدة 1.5 ساعة. تمت إضافة تيرت- بيوتيل - ميثيل - إيثر‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة وتم تقليب الخليط لمدة 1 ساعة. تم ترشيح المادة الصلبة والغسل باستخدام‎ ‏تيرت- بيوتيل - ميثيل - إيثر. تم تجفيف المادة الصلبة عند 50 درجة مثوية تحت التفريغ.‎ 0 ‏الحصيلة: 23 جم (775 نظرياً)‎ (ESI*): m/z = 223 [M+H]" ‏مقياس طيف الكتلة‎ ‏الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 0.68 دقيقة.‎ Je ‏كروماتوجراف سائل‎
و حمض 7- ‎sud‏ -5- ميثيل -[1؛ 2 5] أوكسادايازولو ]3 10-4 بيريدين -6- كريوكسيليك ‎7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridine-6-carboxylic acid‏ ‎NH, O‏ ‎LY‏ ‎NTN‏ ‏تمت إذابة حمض 7- أمينو -5- ميثيل -[1» 2 5[ أوكسادايازولو ]3 4-] بيريدين -6- كريوكسيليك ‎Jf‏ إستر ‎7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-‏ ‎Ale 22.5 aa 5.00) A carboxylic acid ethyl ester‏ مول) في 45 مل تتراهيدرو فيوران وإضافة هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ )1 مولار من محلول مائي) )34 ‎«Je‏ 34 مللي مول). تم تقليب الخليط لمدة 18 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة حمض هيدروكلوريك ‎Hydrochloric acid‏ )4 مولار من محلول مائي) )8.4 ‎«da‏ 34 مللي مول) ‎shy‏ ‏0 وتم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض للحصول على مادة متبقية صلبة. تم ترشيح هذه المادة الصلبة؛ شطفها بالماء؛ وتجفيفها تحت ضغط منخفض. الحصيلة: 3.40 جم (778 نظرياً) مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 195 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف سائل ‎Me‏ الأداء (الطريقة 12): زمن الاحتجاز = 0.20 دقيقة. 5 5 6- يودو -5- ميثيل -[1؛ 2 5] أوكسادايازولو [3؛ 0-4] بيريدين -7- يل أمين -6 ‎lodo—5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin—7-ylamine‏ ‎NH,‏ ‏0 ‏احا ‏تمت إذابة حمض 7- أمينو -5- ميثيل -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 4-] بيريدين -6- 0 كربوكسيليك ‎F 7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridine-6-carboxylic acid‏ ‎co 3.40)‏ 17.5 مللي مول) في 40 مل ‎NN‏ ل١-داي‏ ميثيل فورماميد؛ بيكربونات صوديوم ‎(Ale 21.0 <a 1.77( sodium bicarbonate‏ مول) ‎aang‏ ذلك تمت إضافة ل١-‏ يودو سكسينيميد ‎Ale 21.0 pa 4.73( N-iodosuccinimide‏ مول) على التوالي. تم تقليب الخليط لمدة 18 ساعة عند درجة حرارة الغرفة ويعد ذلك التركيز تحت ضغط منخفض. تم تخفيف المادة
‎٠ 5 5 —‏ المتبقية باستخدام الماء والتقليب لمدة 10 دقائق. تم ترشيح الخليط لتجميع المادة الصلبة التي تم غسلها بالماء وتجفيفها تحت ضغط منخفض. الحصيلة: 4.65 جم (796 نظرياً) مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): mjz = 277 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل عالي الأداء (الطريقة 12): زمن الاحتجاز = 0.67 دقيقة. 1 2- يودو -5- تراي فلورو ميثيل - أيزو نيكوتي نيتريل ‎2-lodo-5-trifluoromethyl-‏ ‎isonicotonitrile‏ ‎CI __N I _N‏ 1 — 0 ‎F F‏ ‎١ ' ١ '‏ ‎N N 1‏ تمت إذابة 2- كلورو -5- تراي فلورو ميثيل = أيزو نيكوتي نيتريل ‎2-Chloro-5-‏ ‎Ale 16.0 «aa 3.30) trifluoromethyl-isonicotonitrile 0‏ مول) في 20 مل داي كلورو ميثان والتبربد إلى 0 درجة مثئوية. تمت إضافة حمض هيدرويوديك ‎Hydriodic acid‏ (757 في الماء؛ 8 مل؛ 12.0 مللي مول) وتم تقليب الخليط لمدة 48 ساعة. تم غسل الخليط باستخدام كريونات بوتاسيوم مائية ‎aqueous potassium carbonate‏ نصف مشبعة ومحاليل ثيوكبريتات صوديوم ‎sodium thiosulfate solutions‏ ويعد ذلك الغسل باستخدام محلول كلوريد صوديوم ‎aqueous sodium chloride solution he 15‏ مركز. تم تجفيف الطبقة العضوية ‎organic‏ ‏لإا والتركيز تحت ضغط منخفض والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء . الحصيلة: 2.82 جم (728 نظرياً) مقياس طيف الكتلة ‎mz = 299 [M+H]"‏ :(5517) 0 كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 1.01 دقيقة. 1 6- يودو -نيكوتينو نيتريل ‎6-lodo-nicotinonitrile‏ ‎Br Na I Na‏ نا - يآ ير ‎Ty‏ ‏تمت إذابة 2- برومو -5- سيانو بيريدين ‎2-Bromo-5-cyanopyridine‏ (مشترى من -وااومم ‎(Inter‏ )7.50 جم 41.0 ‎Ae‏ مول) في 75 مل دايوكسان ‎dioxane‏ تمت إضافة نحاس ‎(I)‏
— 6 5 — يوديد ‎Copper(l)iodide‏ )1.56 جم» 8.20 مللي مول) وصوديوم يوديد ‎sodium iodide‏ (15.4 جم؛ 103 ‎(ge Ae‏ وتم تقليب الخليط لمدة 10 دقائق. تمت إضافة ‎oN‏ "ل١-داي‏ ميثيل إيثيلن داي أمين 68 1/10ا/01016-"لاارل] )1.75 ‎(Ale 16.4 «Je‏ مول) وتم تقليب الخليط عند 130 درجة مثوية لمدة 18 ساعة. تم استخلاص الخليط باستخد ام محلول ‎Ral‏ ‏5 مشبع من بيكربونات صوديوم. تم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ (مادة تصفية: سيكلو هكسان ‎foyclohexane‏ أسيتات ‎J‏ 0/110 =< 30/70( الحصيلة: 6.60 جم )770 نظرياً) 0 مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): mjz = 231 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 0.62 دقيقة. 1 2- يودو -5- تراي فلورو ميثيل - بيريدين ‎2-lodo-5-trifluoromethyl-pyridine‏ ‎Bra__N IN‏ م ص _ ‎Uy‏ عل ‎F XN F‏ ب ‎F F‏ بصورة مناظرة للمثال 4.1 تم الحصول عليه بدءً من 2- برومو -5- تراي فلورو ميثيل - بيريدين ‎2-bromo-5-trifluoromethyl-pyridine‏ (مشترى من ‎.(Aldrich‏ ‏الحصيلة: 793 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 274 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 1.03 دقيقة. 1 5- داي فلورو ميثيل -2- يودو - بيريدين ‎5-Difluoromethyl-2-iodo-pyridine‏ ‎Br.
N | N‏ مله مله ‎F F 20‏ بصورة مناظرة للمثال 4.1 تم الحصول عليه بدءً من 2- برومو -5- داي فلورو ميثيل - بيريدين ‎2-bromo-5-difluoromethyl-pyridine‏ (مشترى من ‎.(Manchester‏ ‏الحصيلة: 797 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): m/z = 256 [M+H]"‏
— 7 5 — كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 0.91 دقيقة. 2 حمض (6- يودو - بيريدين -3- يل)- أسيتيك ميثيل إستر ‎(6-lodo-pyridin-3-yl)-‏ ‎acetic acid methyl ester‏ ‎od Na 0 i Ma a i Na 5‏ ‎on 2 oH = a”‏ 2 ‎LE N % LN . ¥‏ تم تحضيره كما هو موصوف في براءة الاختراع الدولية رقم 71646/2008 الصفحة 91 1 1-5 1- داي فلورو - إيثيل)-2- يودو - بيريدين ‎5-(1,1-Difluoro-ethyl)-2-iodo-‏ ‎pyridine‏ ‎Br N | N‏ لها ‎To‏ ‎FF FF‏ بصورة مناظرة للمثال 4.1؛ تم الحصول عليه ‎br‏ من 2- برومو -5-(1؛ 1- داي فلورو - ‎—(Ji 0‏ بيريدين ‎2-bromo-5-(1,1-difluoro-ethyl)-pyridine‏ (مشترى من ‎.(Manchester‏ ‏الحصيلة: 795 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): mjz = 270 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 1.00 دقيقة. 1 5- فلورو -2- يودو - بيريدين ‎5-Fluoro-2-iodo-pyridine‏ ‏اليا تب ‎L — 2‏ ‎NN NN 15‏ بصورة مناظرة للمثال 4.1 تم الحصول عليه ‎pa‏ من 2- برومو -5- فلورو - بيريدين -2 ‎bromo-5-fluoro-pyridine‏ (مشترى من ‎.(Aldrich‏ ‏الحصيلة: 783 نظرياً كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 0.86 دقيقة. 0 13.1 2- فلورو -6- يودو - بيريدين ‎2-Fluoro-6-iodo-pyridine‏ ‎Br N F | N F‏ 0 7 0 ‎wry wr‏
بصورة مناظرة للمثال 4.1 تم الحصول عليه بد من 2- برومو -6- فلورو - بيريدين -2 ‎bromo-6-fluoro-pyridine‏ (مشترى من 4- أمينو -1؛ 2؛ 5- أوكسادايازول -3- كربونيتريل ‎((ABCR) 4-amino-1,2,5-oxadiazole-3-carbonitrile‏ . الحصيلة: 785 نظرياً كروماتوجراف ساتئل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 0.90 دقيقة. 2 5- داي فلورو ميثوكسي -2- يودو - ‎5-Difluoromethoxy-2-iodo-pyridine (num‏ ‎i A 3 ِِ‏ ِ 3 ال :3 3 ‎Sr Ey‏ ‎A F‏ يالك " ‎TL, " TL A‏ ا ‎vi‏ ‏1 2- برومو -5- داي فلورو ميثوكسي - بيريدين ‎2-Bromo-5-difluoromethoxy-‏ ‎pyridine‏ ‏0 تمت إذابة 6- برومو - بيريدين -3- أول ‎6-Bromo-pyridin-3-ol‏ (مشترى من 4- أمينو -1؛ 2 5- أوكسادايازول -3- كربونيتريل) )0.50 ‎Ae 2.87 can‏ مول)؛ صوديوم كلورو - داي فلورو - أسيتات ‎sodium chloro-difluoro-acetate‏ )0.88 جم 5.75 ‎Ale‏ مول) وكربونات بوتاسيوم ‎Ake 3.59 can 0.50) potassium carbonate‏ مول) في 5 مل لا ل١-داي ‎Jie‏ ‏فورماميد والتقليب عند 80 درجة ‎Augie‏ لمدة 18 ساعة. تمت إضافة الماء وتم استخلاص الخليط 5 باستخدام ‎gla‏ إيثيل إيثر ‎diethyl ether‏ مرتين. تم تجفيف الطور العضوي والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية الخليط بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (مادة تصفية: سيكلو هكسان ‎[cyclohexane‏ أسيتات إيثيل 75 =< 115). الحصيلة: 0.23 جم (735 نظرياً) مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): m/z = 224, 226 [M+H]"‏ 0 كروماتوجراف سائل عالي الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 0.93 دقيقة. ‎(gla -5 2‏ فلورو ‎Sie‏ -2- يودو - ‎5-Difluoromethoxy-2-iodo-pyridine (num‏ بصورة مناظرة للمثال 4.1 تم الحصول عليه بدءً من 2- برومو -5- داي فلورو ميتوكسي - ‎2-bromo-5-difluoromethoxy-pyridine (pu‏ 14.1. الحصيلة: 799 نظرياً 5 مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): m/z = 272 [M+H]"‏
كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 2): زمن الاحتجاز = 0.99 دقيقة. 15.2 2- برومو -3- داي فلورو ميثوكسي -6- يودو - بيريدين ‎2-Bromo-3-‏ ‎difluoromethoxy-6-iodo-pyridine‏ ‎CL, — UL, — UL‏ يد حا ا 4 15.1 2- برومو -6- يودو = بيريدين -3- أول ‎2-Bromo-6-iodo-pyridin-3-ol‏ ‏تمت إذابة 2- برومو - بيريدين -3- أول ‎2-Bromo-pyridin-3-ol‏ (مشترى من ‎(Aldrich‏ ‏)1.00 جم 5.75 ‎Ale‏ مول) في 13 مل من الماء؛ وإضافة كريونات بوتاسيوم ‎potassium‏ ‎carbonate‏ )1.51 جم 10.9 مللي مول) وتم تقليب الخليط حتى يصبح متجانساً. تمت إضافة يود صلب )1.58 ‎(Ale 6.21 (an‏ مول) وتم تقليب الخليط عند 100 درجة مئوية لمدة 18 0 ساعة. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ والتحميض باستخدام حمض هيدروكلوريك (1 ع محلول مائي) والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الأجزاء العضوية باستخدام كبريتات صوديوم ‎sodium sulfate‏ والتركيز. الحصيلة: 782 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): mjz = 299, 301 [M+H]"‏ 5 كروماتوجراف ساتل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 0.85 دقيقة. 2 2 - برومو -3- داي فلورو ميثوؤكسي -6- يودو - بيريدين ‎2-Bromo-3-‏ ‎difluoromethoxy-6-iodo-pyridine‏ ‏بصورة مناظرة للمركب الوسيط 14.1 تم الحصول عليه ‎br‏ من 2- برومو -6- يودو - بيريدين -3- أول ‎2-bromo-6-iodo-pyridin-3-ol‏ 15.1 وصوديوم كلورو - داي فلورو - أسيتات ‎.sodium chloro-difluoro-acetate 0‏ يتم استخدام كريونات سيزيوم ‎Ya‏ من كريونات بوتاسيوم ‎.potassium carbonate‏ الحصيلة: 798 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): m/z = 349, 351 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 1.04 دقيقة. 5 16.1 2- يودو -6- ميثيل سلفانيل - بيريدين ‎2-lodo-6-methylsulfanyl-pyridine‏
‎Br NoeoS Ne 5-‏ ‎UU‏ ‏بصورة مناظرة للمثال 4.1؛ تم الحصول عليه بدة من 2- برومو -6-(ميثيل ثيو) بيريدين -2 ‎bromo-6-(methylthio)pyridine‏ (مشترى من 8007818). تم تقليب خليط التفاعل عند 110 درجة مئوية لمدة 20 ساعة. ثم تمت إضافة أمونيا (732 محلول في الماء؛ 40 مل) وتم صب التفاعل في الماء والاستخلاص باستخدام داي كلورو ميثان؛ والتجفيف باستخدام كبريتات صوديوم والتركيز تحت ضغط منخفض. الحصيلة: 792 نظرياً كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 1.08 دقيقة. 2 3- برومو -2- كلورو -6- يودو - بيريدين ‎3-Bromo-2-chloro-6-iodo-pyridine‏ ‎HAL NO bo NC‏ اا لا ‎HNL‏ ‏رآ — ‎oJ — UL,‏ ‎YHA 4# 10‏ 1 5- برومو -6- كلورو - بيريدين -2- يل أمين ‎5-Bromo-6-chloro-pyridin-2-‏ ‎ylamine‏ ‏تمت إذابة 6- كلورو - بيريدين -2- يل أمين ‎B-chloro-pyridin-2-ylamine‏ (مشترى من ‎can 1.50) (Aldrich‏ 11.7 مللي مول) في 15 مل لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد والتبريد إلى 5 5 درجة مثوية. تمت إضافة 1- برومو - بيروليدين -2» 5- دايون ‎1-bromo-pyrroliding-2,5-‏ ‎Ale 12.8 <a 2.28) dione‏ مول) وتم تدفئة الخليط ببطء إلى درجة حرارة الغرفة. تم صب الخليط على ماء ثلجي وتم تجميع الراسب بالترشيح والتجفيف تحت التفريغ. الحصيلة: 791 نظرياً مقياس طيف الكتلة *[1/1+11] 209 ,207 = 0/2 ‎(ESI):‏ ‏0 كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 4): زمن الاحتجاز = 0.87 دقيقة. 2 3- برومو -2- كلورو -6- يودو - بيريدين ‎3-Bromo-2-chloro-6-iodo-pyridine‏ ‏تمت إذابة 5- برومو -6- كلورو - بيريدين -2- يل أمين ‎5-Bromo-6-chloro-pyridin-2-‏ ‏6 19.1 (2.00 جم» 9.64 مللي مول) في 20 مل تتراهيدرو فيوران» تمت إضافة نحاس )1( يوديد ‎can 2.75) copper(l)iodide‏ 14.5 مللي مول) وداي يودو ميثان (6.2 ‎«Je‏ 77.1
‎Je‏ مول) وتيرت- بيوتيل نيتريت ‎(Ae 38.6 «Je 4.59) tert-butyl nitrite‏ مول). تم تقليب الخليط تحت الإرجاع لمدة 1 ساعة؛ ويعد ذلك التبريد إلى درجة حرارة الغرفة والتركيز. تمت إذابة المادة المتبقية في أسيتات إيثيل والاستخلاص باستخدام 710 محلول مائي من ثيو كبريتات صوديوم ‎sodium thiosulfate‏ ومحلول ‎Sle‏ مشبع من بيكريبونات صوديوم | ‎sodium‏ ‎bicarbonate 5‏ تم غسل الطور العضوي باستخدام براين» والتجفيف والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تتقية الخليط بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا ‎silica gel chromatography‏ (مادة تصفية: سيكلو هكسان/ أسيتات إيثيل 70 =< 15). الحصيلة: 1.80 جم (758 نظرياً) مقياس طيف الكتلة ‎(ESIN): m/z = 318 [M+H]"‏ 0 كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 4): زمن الاحتجاز = 1.00 دقيقة. 20.1 4- كلورو -2- يودو -5- تراي فلورو ‎Jive‏ - بيريدين ‎4-Chloro-2-iodo-5-‏ ‎trifluoromethyl-pyridine‏ ‎CN kN‏ يل — ‎Uy‏ ‎cl F cl F‏ تمت ‎2a‏ 4-داي كلورو -5- تراي فلورو ميثيل — بيريدين ‎2,4-dichloro-5-‏ ‎trifluoromethyl-pyridine 5‏ (مشترى من ‎(Manchester‏ )1.00 جم» 4.63 مللي مول) في 6.0 مل أسيتونيتريل. تمت إضافة صوديوم يوديد ‎cane 694) Sodium iodide‏ 4.63 مللي ‎(Use‏ ‏وأسيتيل كلوريد ‎acetyl chloride‏ )329 ميكرو لترء 4.63 ‎Ale‏ مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3.5 ساعة. تم تخفيف الخليط باستخدام أسيتات إيثيل؛ والغسل باستخدام محاليل نصف مشبعة من بيكريونات صوديوم وثيو كبريتات صوديوم؛ والتجفيف والتركيز تحت 0 ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تحضيري (عامل تعديل: حمض تراي فلورو أسيتيك). الحصيلة: 220 مجم )715 نظرياً) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 4): زمن الاحتجاز = 1.02 دقيقة. 21.2 2 3-داي برومو -6- يودو - بيريدين ‎2,3-Dibromo-6-iodo-pyridine‏
‎HHL Mg Br HNN BE HN JB‏ بن ‎OO‏ ‎LAPS Yh,‏ 21.1 تم تحضير 5؛ 6-داي برومو - بيربدين -2- يل أمين ‎5,6-Dibromo-pyridin-2-ylamine‏ كما هو موصوف في براءة الاختراع الدولية رقم 100353/2005 الصفحة 21 ‎I-32 21.2 5‏ برومو -6- يودو - بيريدين ‎2,3-Dibromo-6-iodo-pyridine‏ ‏بصورة مناظرة للمثال 19.2؛ تم الحصول عليه بدءً من 5؛ 6-داي برومو - بيريدين -2- يل أمين ‎5,6-dibromo-pyridin-2-ylamine‏ وتيرت- بيوتيل نيتريت ‎tert-butyl nitrite‏ الحصيلة: 780 نظرياً 2 3- برومو -2- فلورو -6- يودو - بيريدين ‎3-Bromo-2-fluoro-6-iodo-pyridine‏ ‎HNL NF fy JF‏ ال لاا لاوا ‎oJ — UL — UL‏ إل ‎YY,‏ ‏1 5- برومو -6- فلورو - بيريدين -2- يل أمين ‎5-Bromo-6-fluoro-pyridin-2-‏ ‎ylamine‏ ‏بصورة مناظرة للمثال 19.1؛ تم الحصول عليه 32 من 6- فلورو - بيريدين -2- يل أمين -6 ‎fluoro-pyridin-2-ylamine‏ (مشترى من ‎(Activate‏ و1- برومو - بيروليدين -2؛ 5- دايون -1 ‎.bromo-pyrrolidine-2,5-dione 5‏ الحصيلة: 760 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): m/z = 191, 193 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 4): زمن الاحتجاز = 0.75 دقيقة. 2 3- برومو -2- فلورو -6- يودو - بيريدين ‎3-Bromo-2-fluoro-6-iodo-pyridine‏ ‏0 بصورة مناظرة للمثال 19.2 تم الحصول عليه بدءً من 5- برومو -6- فلورو - بيريدين -2- يل ‎5-bromo-6-fluoro-pyridin-2-ylamine‏ أمين 22.1 وتيرت- بيوتيل نيتريت. الحصيلة: 761 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): mjz = 301, 303 [M+H]"‏
كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 4): زمن الاحتجاز = 0.96 دقيقة. 3 3- برومو -2- داي فلورو ميثوكسي -6- يودو - بيريدين ‎3-Bromo-2-‏ ‎difluoromethoxy-6-iodo-pyridine‏ ابعر ‎ROE G Rian ¢ Rnd‏ الم | و ‎TEN‏ ‏5 23.1 6- داي فلورو ميثوكسي - بيريدين -2- يل أمين ‎6-Difluoromethoxy-pyridin-2-‏ ‎ylamine‏ ‏بصورة مناظرة للمركب الوسيط 14.1 تم الحصول عليه بدءً من 6- أمينو - بيريدين -2- أول ‎6-amino-pyridin-2-ol‏ (مشترى من ‎(Acros‏ وصوديوم كلورو - داي فلورو - أسيتات ‎sodium‏ ‏00100-011000-68. تم التقليب لمدة 18 ساعة عند 100 درجة مثوية؛ والاستخلاص 0 باستخدام أسيتات إيثيل ومحلول مائي نصف مشبع من بيكربونات صوديوم بدلاً من داي إيثيل إيثر ‎diethyl ether‏ تم غسل الطور العضوي باستخدام براين ‎coring‏ والتجفيف والتركيز. الحصيلة: 764 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): mjz = 161 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 4): زمن الاحتجاز = 0.71 دقيقة. 23.2 5- برومو -6- ‎gla‏ فلورو ميثوكسي - بيريدين -2- يل أمين ‎5-Bromo-6-‏ ‎difluoromethoxy-pyridin-2-ylamine‏ ‏بصورة مناظرة للمثال 19.1( تم الحصول عليه 5 من 6- داي فلورو ميثوكسي - بيريدين -2- يل أمين ‎6-difluoromethoxy-pyridin-2-ylamine‏ 23.1 و1- برومو - بيروليدين -2؛ 5- دايون ‎.1-bromo-pyrrolidine-2,5-dione‏ ‏0 الحصيلة: 794 تظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): m/z = 240, 242 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 4): زمن الاحتجاز = 0.89 دقيقة. 3 3- برومو -2- داي فلورو ميثوكسي -6- يودو - بيريدين ‎3-Bromo-2-‏ ‎difluoromethoxy-6-iodo-pyridine‏
بصورة مناظرة للمثال 19.2 تم الحصول عليه ‎Ba‏ من 5- برومو -6- داي فلورو ميثوكسي - بيريدين -2- يل أمين ‎5-bromo-6-difluoromethoxy-pyridin-2-ylamine‏ 23.2 وتيرت- الحصيلة: 734 نظرياً كروماتوجراف ‎Je lu‏ الأداء (الطريقة 4): زمن الاحتجاز = 1.04 دقيقة. 3 2- كلورو -6- يودو -نيكوتينو نيتريل ‎2-Chloro-6-iodo-nicotinonitrile‏ ‎HN 8 3 34 8 od HN 8 Cd i MN od‏ ‎Bt‏ ”ا ”ا عا و8 ن"- ب ‎LET Yi,.% Yi. ¥‏ 1 6- كلورو -5- يودو - بيريدين -2- يل أمين ‎6-Chloro-5-iodo-pyridin-2-ylamine‏ ‏بصورة مناظرة للمثال 19.1؛ تم الحصول عليه بدءً من 6- كلورو - بيريدين -2- يل أمين -6 ‎chloro-pyridin-2-ylamin 0‏ (مشترى من ‎«(Aldrich‏ وإضافة ل١-‏ يودو سكسيتيميد ‎N-‏ ‏06 عند درجة حرارة الغرفة (رفع درجة الحرارة حتى 80 درجة مثوية) والتقليب لمدة 15 دقيقة. تم صب الخليط على ماء ثلجي وتم ترشيح المادة الصلبة والتجفيف تحت التفريغ. الحصيلة: 794 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): m/z = 255 [M+H]*‏ 5 كروماتوجراف سائل ‎Me‏ الأداء (الطريقة 12): زمن الاحتجاز = 0.82 دقيقة. 2 6- أمينو -2- كلورو -نيكوتينو نيتريل ‎6-Amino-2-chloro-nicotinonitrile‏ ‏تمت إذابة 6- كلورو -5- يودو - بيريدين -2- يل أمين ‎6-Chloro-5-iodo-pyridin-2-‏ ‏06 24.1 )4.00 جم» 15.7 مللي مول) في 15 مل لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد» تمت إضافة زنك سيانيد ‎zinc cyanide‏ )0.997 جم؛ 8.50 ‎(Ale‏ مول) وتم تقليب الخليط بشدة أثناء 0 تطهير الخليط باستخدام تيار أرجون لمدة 5 دقائق. تمت إضافة (تربيس (داي بنزبليدين أسيتون)- ‎(sla‏ بالاديوم ‎Tris(dibenzylideneacetone)-dipalladium‏ )0( )0.642 جم» 0.701 مللي مول) و1؛ 1'— بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين ‎1,1"-bis(diphenylphosphino)ferrocene‏ ‎(Ale 1.42 aa 0.784)‏ مول) والتقليب لمدة 10 دقائق عند 120 درجة مئوية. تم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إيثيل ومحلول مائي نصف مشبع من بيكريونات صوديوم. تم ترشيح
الطور العضوي فوق جل سيليكا والتركيز. تم تنقية الخليط بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (مادة تصفية: سيكلو هكسان/ أسيتات إيثيل 0/100 -> 50/50). الحصيلة: 1.60 جم (766 نظرياً) مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 154 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف ‎Me Bile‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.60 دقيقة 3 2- كلورو -6- يودو -نيكوتينو نيتريل ‎2-Chloro-6-iodo-nicotinonitrile‏ ‏بصورة مناظرة للمثال 19.2 تم الحصول عليه بدءً من 6- أمينو -2- كلورو -نيكوتينو نيتريل -6 ‎Amino-2-chloro-nicotinonitrile‏ 24.2 وتيرت- بيوتيل نيتريت. الحصيلة: 760 نظرياً 0 كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 4): زمن الاحتجاز = 0.87 دقيقة. 3 3- فلورو -6- يودو = بيريدين -2- كريونيتريل ‎3-Fluoro-6-iodo-pyridine-2-‏ ‎carbonitrile‏ ‏ال ‎J‏ الخ ‎hs Br.‏ :8 = انا نس — ال ا ‎YE, Ye, Yay‏ 25.1 2- برومو -5- فلورو - بيربدين 1- أكسيد ‎2-Bromo-5-fluoro-pyridine 1-oxide‏ 5 تمت إذاية 2- برومو -5- فلورو - بيريدين ‎Grid) 2-bromo-5-fluoro-pyridine‏ من ‎(Activate‏ )8.60 جم 48.9 ‎(Ale‏ مول) في 75 مل داي كلورو ميثان؛ ثم التبريد إلى 0 درجة مثوية وتمت إضاقة تراي فلورو أسيتيك أنهيدريد ‎trifluoroacetic anhydride‏ )20.4 ملء 147 مللي مول). تمت إضافة بيروكسيد هيدروجين ‎Hydrogen peroxide‏ (730 محلول ‎«sl‏ 5.9 مل؛ 58.6 مللي مول) بالتقطير وتقليب التفاعل ‎sad‏ 18 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم صب 0 الخليط بحرص على محلول ‎Sle‏ مشبع مخفف من بيكربونات صوديوم. تم فصل الطور العضوي؛ والتجفيف والتركيز تحت ضغط منخفض. الحصيلة: 7.18 جم (776 نظرياً) مقياس طيف الكتلة ‎mjz = 192, 194 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 12): زمن الاحتجاز = 0.19 دقيقة
— 6 6 — 25.2 6- برومو -3- فلورو - بيريدين -2- كربونيتريل ‎6-Bromo-3-fluoro-pyridine-2-‏ ‎carbonitrile‏ ‏تم تقليب 2- برومو -5- فلورو - بيريدين 1- أكسيد ‎2-Bromo-5-fluoro-pyridine 1-oxide‏ ‎Ale 37.4 can 7.18) 25.1‏ مول) وداي ميثيل كبريتات ‎«Je 3.9) dimethyl sulfate‏ 41.1 مللى مول) عند درجة حرارة الغرفة لمدة 72 ساعة. تمت إذابة المادة المتبقية في 35 مل من الماء والتبريد إلى 0 درجة مئوية. إلى خليط التفاعل تمت إضافة محلول محضّر من سيانيد صوديوم ‎sodium cyanide‏ )7.45 جم؛ 146 مللي مول) في 35 مل من الماء وتم تقليب الخليط لمدة 0 دقيقة عند 0 درجة مثوية. تم تجميع المادة الصلبة بالترشيح والتجفيف تحت ضغط منخفض. الحصيلة: 6.38 جم (785 نظرياً) 0 مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): m/z = 200, 202 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 12): زمن الاحتجاز = 0.79 دقيقة 3 3- فلورو -6- يودو - بيريدين -2- كريونيتريل ‎3-Fluoro-6-iodo-pyridine-2-‏ ‎carbonitrile‏ ‏بصورة مناظرة ‎JU‏ 4.1 تم الحصول عليه بدءً من 6- برومو -3- فلورو - بيريدين -2- 5 كربونيتريل ‎6-Bromo-3-fluoro-pyridine-2-carbonitrile‏ 25.2. الحصيلة: 774 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): m/z = 248 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Me‏ الأداء (الطريقة 12): زمن الاحتجاز = 0.83 دقيقة. 1 2- يودو -4- تراي فلورو ميثيل - بيريدين ‎2-lodo-4-trifluoromethyl-pyridine‏ ‎Br N | N‏ بح ببح © ب ‎F F‏ ‎F7 OF FF 20‏ بصورة مناظرة للمركب الوسيط 20.1 تم الحصول عليه بدءً من 2- برومو -4- تراي فلورو ميثيل — بيريدين ‎2-bromo-4-trifluoromethyl-pyridine‏ (مشترى من ‎«(Activate‏ أسيتيل كلوريد ‎acetyl chloride‏ وصوديوم يوديد. الحصيلة: 799 نظرياً 5 27.1 5- برومو -2- يودو - أيزو نيكوتينو نيتريل ‎5-Bromo-2-iodo-isonicotinonitrile‏
٠ 6 7 ٠
Cin _N IN ٠ ‏ه-‎ ] ‏يب‎ Br pe Br ll If
N N
‏بصورة مناظرة للمركب الوسيط 20.1 تم الحصول عليه بدءً من 5- برومو -2- كلورو - أيزو‎ ‏أسيتيل كلوريد‎ «(Apollo ‏(مشترى من‎ 5-bromo-2-chloro-isonicotinonitrile ‏نيكوتينو نيتريل‎ ‏وصوديوم يوديد.‎ ‏الحصيلة: 786 نظرياً‎ 5 ‏الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 0.99 دقيقة.‎ Je ‏كروماتوجراف سائل‎ 2-lodo-isonicotinonitrile ‏يودو - أيزو نيكوتينو نيتريل‎ -2 1
Br. Na | Nx © © ll ll
N N
‏بصورة مناظرة للمركب الوسيط 20.1 تم الحصول عليه بدءً من 2- برومو - أيزو نيكوتينو نيتريل‎ ‏أسيتيل كلوريد وصوديوم يوديد.‎ (Activate ‏(مشترى من‎ 2-bromo-isonicotinonitrile 0 ‏الحصيلة: 787 نظرياً‎ 2-lodo-isonicotinamide ‏يودو - أيزو نيكوتيتاميد‎ -2 29.2 fo Ma Fo Ma bo Me
HoT Tn orn HN 5 54 ‏ود‎ ‎2-lodo-isonicotinoyl chloride ‏يودو = أيزو نيكوتينويل كلوريد‎ -2 1 (Adesis ‏(مشترى من‎ 2-iodoisonicotinic acid ‏أيزو نيكوتينيك‎ sag -2 ‏إلى محلول من حمض‎ 5 ‏مول) مذاب في 10 مل من داي كلورو ميثان تمت إضافة أوكساليل‎ (Ae 3.01 ‏جم»؛‎ 0.750)
Hla ‏مول). تم تقليب الخليط عند درجة‎ (Ale 3.31 ‏مل»‎ 0.284) oxalylchloride ‏كلوريد‎ ‏الغرفة لمدة 18 ساعة والاستخدام كما هو للخطوة التالية.‎ ‏الحصيلة: 0.80 جم )799 نظرياً)‎ 2-lodo-isonicotinamide ‏يودو - أيزو نيكوتيناميد‎ -2 29.2 0
— 8 6 — إلى محلول التفاعل الخام المحتوي على 2- يودو - أيزو نيكوتينويل كلوريد ‎2-i0d0-‏ ‎isonicotinoyl chloride‏ 29.1 )0.800 جم 2.99 مول) فى 10 مل داى كلورو ميثان جم : في : تمت إضافة محلول أمونيا ‎ammonia solution‏ (732 محلول ‎«Sle‏ 1.59 جم 29.9 ‎Ale‏ ‏مول)؛ ‎lke‏ لمدة 30 دقيقة والتركيز تحت ضغط منخفض. الحصيلة: 0.49 جم )765 نظرباً) 532.2- برومو -2- يودو -4- تراي فلورو ‎Jia‏ — بيريدين ‎5-Bromo-2-iodo-4-‏ ‎trifluoromethyl-pyridine‏ ‎HE LN HNL NEN‏ 8 ب 8 ل © ‎YY TY,‏ 1 .32 5- برومو -4- تراي فلورو ميل _ بيريدين -2 يل أمين ‎5-Bromo-4-‏ ‎trifluoromethyl-pyridin-2-ylamine | 10‏ بصورة مناظرة للمثال 519.1 الحصول عليه بدة من 4- تراي فلورو ميثيل - بيريدين -2- يل أمين ‎4-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamine‏ (مشترى من ‎(Manchester‏ و1- برومو - بيروليدين -2؛ 5- دايون ‎.1-bromo-pyrrolidine-2,5-dione‏ تم صب الخليط في الماء؛ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل والغسل باستخدام محلول ‎Sle‏ نصف مشبع من بيكريونات 5 صوديوم. تم تجفيف الطور العضوي والتركيز تحت ضغط منخفض. الحصيلة: 1.43 جم (796 نظرياً) مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): m/z = 240, 242 [M+H]"‏ 32.2 5- برومو -2- يودو -4- تراي فلورو ميثيل — بيريدين ‎5-Bromo-2-iodo-4-‏ ‎trifluoromethyl-pyridine‏ ‏20 بصورة مناظرة للمثتال 19.2 تم الحصول عليه بدةً من 5- برومو -4- تراي فلورو ميثيل - بيريدين -2- يل أمين ‎5-bromo-4-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamine‏ 32.1 وتيرت- الحصيلة: 760 نظرياً 33.3 6- يودو -3- تراي فلورو ميثوكسي — بيريدين -2- كريونيتريل -6-1000-3 ‎trifluoromethoxy-pyridine-2-carbonitrile 5‏
‎se. 6, BE LN,‏ > :8 8# ‎GG 5d‏ هن حي بل ‎BY XK ne‏ ب اج جا عوج وس 1 2- برومو -5-(تراي فلورو ميثوكسي) بيريدين -1- يوم-1- أولات ‎2-bromo-5-‏ ‎(trifluoromethoxy)pyridin-1-ium-1-olate‏ ‏تمت إذابة كمية متوفرة تجارياً من 2- برومو -5- (تراي فلورو ميثوكسي) بيريدين ‎2-bromo-5-‏ ‎(Manchester) (trifluoromethoxy)pyridine 5‏ في 20 مل من داي كلورو ميثان والتبريد إلى 0 درجة مئوية. تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك أنهيدريد ‎Trifluoroacetic acid anhydride‏ ‎Ak 16.1 «Jw 2.26)‏ مول) وبيروكسيد هيدروجين (735 محلول في الماءء؛ 0.941 ‎«d=‏ ‏7 مللي مول) وتم تقليب الخليط لمدة 18 ساعة. تم صب خليط التفاعل ببطء في محلول بيكربونات صوديوم مائي مشبع والاستخلاص باستخدام داي كلورو ميثان. تم تجفيف الأطوار 0 العضوبة المجمعة والتركيز تحت ضغط منخفض. الحصيلة: 1.40 جم )7100 نظرياً) مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): m/z = 257, 259 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Me‏ الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 0.728 دقيقة. 2 6.- برومو -(3- تراي فلورو ‎(Sie‏ بيريدين -2- كريونيتريل ‎6-Bromo-(3-‏ ‎trifluoromethoxy)pyridine-2-carbonitrile 5‏ تمت إذابة 2- برومو -5- (تراي فلورو ميثوكسي) بيريدين -1- يوم -1- أولات ‎2-bromo-5-‏ ‎Ale 5.43 aa 1.40) 33.1 (trifluoromethoxy)pyridin-1-ium-1-olate‏ مول) في 10 مل من أسيتونيتريل. تمت إضافة تراي إيثيل أمين ‎Triethylamine‏ )1.14 مل» 8.1 مللي مول) وتراي ميثيل سيليل سيانيد ‎«Jw 1.46) trimethylsilylcyanide‏ 10.8 مللي مول) وتم تقليب 0 الخليط عند 80 درجة مئوية لمدة 40 ساعة. تم تخفيف الخليط باستخدام أسيتات إيثيل؛ والتركيز تحت ضغط منخفض والتنقية بواسطة كروماتوجراف على جل سيليكا (باستخدام تدرج مذيب من سيكلو هكسان/ أسيتات ‎Ji)‏ من 0/100 إلى 20/80). الحصيلة: 0.80 جم )755 ‎(Las‏ ‏مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): m/z = 266, 268 [M+H]"‏
كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 1.03 دقيقة. 33.3 6- يودو -3- تراي فلورو ميثوكسي - بيريدين -2- كريونيتريل -6-1000-3 trifluoromethoxy-pyridine-2-carbonitrile بصورة مناظرة للمثال 4.1 تم الحصول عليه بدة من 6- برومو -3- تراي فلورو ميثوكسي - بيريدين -2- كريونيتريل ‎6-bromo-3-trifluoromethoxy-pyridine-2-carbonitrile‏ 33.2 والتقليب عند 110 درجة مئوية لمدة 20 ساعة. تمت إضافة أمونيا )732 محلول» 40 مل) وتم صب التفاعل في الماء والاستخلاص باستخدام داي كلورو ميثان» والتجفيف باستخدام كبريتات صوديوم والتركيز تحت ضغط منخفض. الحصيلة: 794 نظرياً 0 مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 315 [M+H]"‏ :5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.99 دقيقة. 1 2- يودو -4- تراي فلورو ميثيل - بيريميدين ‎2-lodo-4-trifluoromethyl-pyrimidine‏ 1 F ON 1 F
ROR ‏يج‎ Yr بصورة مناظرة للمثال 46.3 تم الحصول عليه بدءً من 2- برومو -4- تراي فلورو ميثيل - 5 بيريميدين ‎2-bromo-4-trifluoromethyl-pyrimidine‏ (مشترى من ‎(Activate‏ وحمض هيدرويوديك ‎hydriodic acid‏ (757 محلول مائي). تمت إذابة الخليط في دايوكسان (5 مل) والتقليب لمدة 3 ساعات عند 50 درجة مئوية. ثم تم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إيثيل والغسل باستخدام محلول مائي نصف مشبع من بيكريونات صوديوم. تم غسل الأطوار العضوية باستخدام 720 محلول مائي من ‎of‏ كبريتات صوديوم ومحلول مائي نصف مشبع من صوديوم 0 كلوريد. تم تجفيف الأطوار العضوية والتركيز. الحصيلة: 796 نظرياً كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.90 دقيقة. 1 2- يودو -5-(تراي فلورو ‎(Jie‏ بيريميدين ‎2-iodo-5-(trifluoromethyl)pyrimidine‏
CIN InN ‏با — عا‎
Fe Fe
بصورة مناظرة للمثال 46.3؛ تم الحصول عليه بدءً من 2- كلورو -5-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين ‎2-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidine‏ (مشترى من ‎«(Manchester‏ صوديوم يوديد وحمض هيدرويوديك 80:0 ‎hydriodic‏ (757 محلول مائي). تمت إذابة الخليط في دايوكسان )30 ‎oe‏ والتقليب لمدة 1 ساعة عند 80 درجة مئوية؛ والتبريد إلى درجة حرارة الغرفة والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل والغسل باستخدام محلول مائي نصف مشبع من بيكريونات صوديوم. تم غسل الأطوار العضوية باستخدام 720 محلول مائي من ثيو كبريتات صوديوم ومحلول مائي نصف مشبع من صوديوم كلوريد. تم تجفيف الأطوار العضوية والتركيز. الحصيلة: 100 7 نظرياً 1 6- يودو -4-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- كربونيتريل -6-1000-4 ‎(trifluoromethyl)pyridine-2-carbonitrile 0‏ ‎YZ 7‏ ‎F F‏ ‎OF‏ اح ‎OF‏ اح بصورة مناظرة للمركب الوسيط 20.1؛ تم الحصول عليه بده من 6- كلورو -4-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- كربونيتريل ‎6-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridine-2-carbonitrile‏ ‏(مشترى من 201008002)؛ أسيتيل كلوربد وصوديوم يوديد. تم تقليب الخليط عند 50 درجة مئوية 5 لالمدة 18 ساعة. تم صب الخليط في محلول مائي من بيكربونات صوديوم والاستخلاص باستخدام داي كلورو ميثان. تم تجفيف الطور العضوي والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف على جل سيليكا ومضي (باستخدام تدرج مذيب من سيكلو هكسان/ أسيتات إيثيل 0 إلى 10/90). الحصيلة: 766 نظرياً 0 مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): m/z = 299 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.98 دقيقة. 3 3-زداي فلورو ميثيل)-6- يودو بيريدين -2- كريونيتريل ‎3-(difluoromethyl)-6-‏ ‎iodopyridine-2-carbonitrile‏
‎Zh‏ جا الب الت 5 ‎Er‏ _ م ذ # ال ‎Br Me‏ يبنا - نا - يبلا" - با ‎F wy, 5# 3 Tw Tr‏ ‎YY‏
37.1 - برومو -5-(داي فلورو ميثيل) بيريدين -1- يوم-1- أولات ‎2-bromo-5-‏
(difluoromethyl)pyridin-1-ium-1-olate
بصورة مناظرة للمثال 33.1؛ تم الحصول عليه بدءً من 2- برومو -5- داي فلورو ميثيل -
بيريدين ‎2-bromo-5-difluoromethyl-pyridine‏ (مشترى من ‎.(Manchester‏
الحصيلة: 779 نظرياً
2 6- برومو -3- ز(داي فلورو ميثيل) بيريدين -2- كريونيتريل ‎6-bromo-3-‏
(difluoromethyl)pyridine-2-carbonitrile
إلى محلول من 2- برومو -5-(داي فلورو ميثيل) بيريدين -1- يوم-1- أولات ‎2-bromo-5-‏ ‎Ak 44.6 «a» 10.0) 37.1 (difluoromethyl)pyridin-1-ium-1-olate 0‏ مول) في 10 مل
أسيتونيتريل تمت إضافة تراي إيثيل أمين )9.4 ‎cde‏ 67.0 مللي مول) وتراي ميثيل سيليل سيانيد
‎trimethylsilyl cyanide‏ )12.0 مل؛ 89.3 مللي مول). تم تقليب الخليط عند 80 درجة مثوية
‏لمدة 18 ساعة؛ تمت إضافة جل سيليكا وتم تركيز المذيب تحت ضغط منخفض. تم تنقية الخليط
‏بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (مادة تصفية: سيكلو هكسان/ أسيتات إيثيل 0/100 =< 5 25/75).
‏الحصيلة: 6.3 جم )761 نظرياً)
‏3 3-(داي فلورو ميثيل)-6- يودو بيريدين -2- كربيونيتريل ‎3-(difluoromethyl)-6-‏
‎iodopyridine-2-carbonitrile
‏بصورة مناظرة للمركب الوسيط 20.1؛ تم الحصول عليه ‎22s‏ من 6- برومو -3-(داي فلورو 0 ميثيل) بيريدين -2- كريونيتريل ‎6-bromo-3-(difluoromethyl)pyridine-2-carbonitrile‏
‏2. أسيتيل كلوريد وصوديوم يوديد. تم تقليب الخليط عند 50 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة.
‏تمت إضافة أسيتات إيثيل وتم غمل الخليط باستخدام محلول بيكريونات صوديوم مائي مشبع
‏نصف مركز؛ 720 محلول ‎Sle‏ من ثيو كبريتات صوديوم وبراين. تم تجفيف الطور العضوي
‏والتركيز . 5 الحصيلة: 795 نظرياً
مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): m/z = 280 [M+H]*‏ 1 4- كلورو -6- يودو بيريدين -2- كريونيتريل ‎4-chloro-6-iodopyridine-2-‏ ‎carbonitrile‏ ‏ال اال ال ‎Br Na‏ أي ا ‎Cl Cl‏ بصورة مناظرة للمثال 4.1 تم الحصول عليه بدة من 6- برومو -4- كلورو بيريدين -2- كربونيتريل ‎6-bromo-4-chloropyridine-2-carbonitrile‏ (مشترى من ‎(Enamine‏ والتقليب عند 0 درجة مئوية لمدة 20 ساعة. تمت إضافة أمونيا (732 في ‎(Je 40 celal)‏ وتم تخفيف التفاعل بالماء. تم استخلاص الطور المائي باستخدام داي كلورو ‎(lie‏ والتجفيف باستخدام كبريتات صوديوم والتركيز تحت ضغط منخفض. 0 الحصيلة: 795 نظرياً 1 5- سيكلو بروييل -2- يودو بيريدين ‎5-cyclopropyl-2-iodopyridine‏ ‏اال اال 8 ‎[SNE ol‏ تمت إذابة 2- برومو -5- سيكلو بروييل بيريدين ‎2-bromo-5-cyclopropylpyridine‏ (مشترى من ‎(Combi-Phos‏ (500 مجم» 2.52 مللي مول) في 5 مل من دايوكسان. تمت إضافة نحاس ‎(I) 5‏ يوديد (96.2 مجم؛ 0.50 ‎(Ae‏ مول)» صوديوم يوديد )940 مجم 6.31 ‎(Ale‏ مول) ولاء ١-داي‏ ميثيل إيثيلن داي أمين )105 مجم؛ 1.01 ‎Ale‏ مول) وتم تقليب الخليط عند 130 درجة مئوية لمدة 2 ساعة. تمت إضافة أسيتات إيثيل وتم غسل الخليط باستخدام محلول بيكربونات صوديوم مائي مشبع نصف مركز. تم تجفيف الطور العضوي ‎lly‏ تحت ضغط منخفض. الحصيلة: 541 مجم (787 نظرياً) 0 مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 245 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 2): زمن الاحتجاز = 0.97 دقيقة. 2 5- سيكلو بروبيل -2- يودو بيريدين -4- كربونيتريل | ‎S-cyclopropyl2‏ ‎iodopyridine-4-carbonitrile‏
‎Cho N Ng‏ لال © ب ‎IR‏ ‎ed I! I‏ 1 1 2- كلورو -5- سيكلو بروبيل بيريدين -4- كربونيتريل ‎2-chloro-5-‏ ‎cyclopropylpyridine-4-carbonitrile‏ ‏تحت جو من أرجون تمت إذابة 5- برومو -2- كلورو بيريدين -4- كريونيتريل ‎B-bromo-2-‏ ‎chloropyridine-4-carbonitrile 5‏ (مشترى من ‎(Apollo‏ )100 مجم؛ 0.46 مللي مول) في 2.5 مل من تتراهيدرو فيوران. تمت إضافة 1؛ 1- بيس-(داي فينيل فوسفينو)- فيروسين داي كلورو بالاديوم ‎(I) 1,1°-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocenedichloropalladium‏ )110 مجم مللي مول) وسيكلو بروييل زنك بروميد )4.6 ‎«he‏ 2.30 مللي مول) وتم تقليب الخليط عند 50 درجة مئوية لمدة 18 ساعة. تم ‎sled)‏ التفاعل باستخدام محلول بيكربونات صوديوم 0 والاستخلاص باستخدام داي كلورو ميثان. تم تجفيف الطور العضوي والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف على جل سيليكا ومضي (باستخدام تدرج مذيب من إيثر بترولي +061016176/ أسيتات إيثيل 1/99 إلى 38/62). الحصيلة: 35 مجم (743 نظرياً) مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): 0/2 = 179 [M+H]*‏ 5 كروماتوجراف ساتل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 2): زمن الاحتجاز = 0.97 دقيقة. 2 5- سيكلو بروبيل -2- يودو بيريدين -4- كربونيتريل ‎5-cyclopropyl-2-‏ ‎iodopyridine-4-carbonitrile‏ ‏بصورة مناظرة للمركب الوسيط 20.1 تم الحصول عليه ‎23g‏ من 2- كلورو -5- سيكلو بروييل بيريدين -4- كريونيتريل ‎2-chloro-5-cyclopropylpyridine-4-carbonitrile‏ 40.1« صوديوم 0 يوديد وأسيتيل كلوريد. تم تقليب الخليط عند 80 درجة مئوية لمدة 4 ساعات. تمت إضافة أسيتات إيثيل وتم غسل الخليط باستخدام محلول بيكريونات صوديوم ‎Sle‏ مشبع نصف مركز و720 محلول مائي من ثيو كبريتات صوديوم والغسل باستخدام براين. تم تجفيف الطور العضوي والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: حمض فورميك) 5 الحصيلة: 764 نظرياً
— 5 7 — مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): mjz = 270 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Me‏ الأداء (الطريقة 2): زمن الاحتجاز = 0.999 دقيقة. 2 5- سيكلو بروبوكسي -2- يودو بيربدين ‎5-cyclopropoxy-2-iodopyridine‏ ‎Ch, JN © N fH‏ من - معن 7 من .5 ا
41.1 تم تحضير 5- سيكلو بروبوكسي -2- كلورو بيريدين ‎5-cyclopropoxy-2-‏ ‏76 كما هو موصوف في براءة الاختراع الدولية رقم 1143578/2014 الصفحة 99 و101 2 5- سيكلو بروبوكسي -2- يودو بيربدين ‎5-cyclopropoxy-2-iodopyridine‏ ‏بصورة مناظرة للمركب الوسيط 20.1 تم الحصول عليه ‎tay‏ من 2- كلورو -5- سيكلو
0 بروبوكسي بيريدين ‎2-chloro-5-cyclopropoxypyridine‏ 41.1« صوديوم يوديد وأسيتيل كلوريد في أسيتونيتريل. تم تقليب الخليط عند 80 درجة مئوية لمدة 2 يوم. تمت إضافة أسيتات إيثيل وتم غسل الخليط باستخد ام محلول بيكريونات صوديوم ‎le‏ مشبع نصف مركز « 710 محلول تيو كبريتات صوديوم ‎le‏ ودراين . تم تجفيف الطور العضوي والتركيز . تم تنفية المادة المتبقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: حمض فورميك)
5 الحصيلة: 78 نظرباً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): mjz = 261 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 2): زمن الاحتجاز = 0.99 دقيقة.
3-cyclopropyl-6- ‏سيكلو بروبيل -6- يودو بيريدين -2- كريونيتريل‎ -3 32 iodopyridine-2-carbonitrile ~ ‏الح‎ ~ NS EL i” Tr pe lod : 10d i — i gr Iv $Y.) YY
,£7 ; 42.1 18-6 )5 -3- سيكلو بروبيل بيريدين -2- كربونيتريل ‎6-chloro-3-‏ ‎cyclopropylpyridine-2-carbonitrile‏
بصورة مناظرة للمثال 40.1 تم الحصول عليه بدءً من 3- برومو -6- كلورو - بيريدين -2- كربونيتريل ‎3-bromo-6-chloro-pyridine-2-carbonitrile‏ (من ‎.(Aldrich‏ ‏الحصيلة: 1.44 جم (787 نظرياً) مقياس طيف الكتلة ‎[M+H]"‏ 179 = 0/2 :(551) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.98 دقيقة. 32 3- سيكلو بروبيل -6- يودو بيريدين -2- كريونيتريل ‎3-cyclopropyl-6-‏ ‎iodopyridine-2-carbonitrile‏ ‏بصورة مناظرة للمركب الوسيط 20.1 تم الحصول عليه بده من 6- كلورو -3- سيكلو بروبيل بيريدين -2- كريونيتريل ‎6-chloro-3-cyclopropylpyridine-2-carbonitrile‏ 42.1« صوديوم 0 يوديد وأسيتيل كلوريد في أسيتونيتريل. تم تقليب الخليط عند 80 درجة مئوية لمدة 2 يوم. تمت إضافة أسيتات إيثيل وتم غسل الخليط باستخدام محلول بيكربونات صوديوم مائي مشبع نصف ‎«Spe‏ 710 محلول ثيو كبربتات صوديوم مائي وبراين. تم تجفيف الطور العضوي والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف على جل سيليكا (باستخدام تدرج مذيب من سيكلو هكسان/ أسيتات إيثيل 6/94 إلى 16/84). 5 الحصيلة: 729 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): m/z = 270 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.99 دقيقة. 3 - سيكلو بروبيل -6- يودو بيريدين -3- كريونيتريل ‎2-cyclopropyl-6-‏ ‎iodopyridine-3-carbonitrile‏ ‎fe Na MH, Oi Ne.
H Ti vr i Ne, A‏ ا ب" ‎d Ty‏ | >" نآ ب" لا ‎TR PF, Y AR 20‏ 1 تم تحضير 6- كلورو -2- يودو بيريدين -3- كريونيتريل ‎6-chloro-2-iodopyridine-‏ ‏3-56 كما هو موصوف في براءة الاختراع الأمريكية رقم 0075704/2016 الفقرة 289-287 2 6- كلورو -2- سيكلو بروبيل بيريدين -3- كربونيتريل ‎6-chloro-2-‏ ‎cyclopropylpyridine-3-carbonitrile ~~ 5‏
بصورة مناظرة للمثال 40.1 تم الحصول عليه بدءً من 6- كلورو -2- يودو بيريدين -3- كريونيتريل ‎6-chloro-2-iodopyridine-3-carbonitrile‏ 43.1. الحصيلة: 926 مجم (769 نظرياً) مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 179 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 2): زمن الاحتجاز = 1.04 دقيقة. 3 2- سيكلو ‎Jun‏ -6- يودو بيريدين -3- كريونيتريل ‎2-cyclopropyl-6-‏ ‎iodopyridine-3-carbonitrile‏ ‏بصورة مناظرة للمركب الوسيط 20.1 تم الحصول عليه بده من 6- كلورو -2- سيكلو بروبيل بيريدين -3- كريونيتريل ‎6-chloro-2-cyclopropylpyridine-3-carbonitrile‏ 43.2« صوديوم 0 يوديد وأسيتيل كلوريد في أسيتونيتريل. تم تقليب الخليط عند 80 درجة مئوية لمدة 2 يوم. تمت إضافة أسيتات إيثيل وتم غسل الخليط باستخدام محلول بيكربونات صوديوم مائي مشبع نصف ‎«Sse‏ 710 محلول من محلول ثيو كبريتات صوديوم وبراين. تم تجفيف الطور العضوي والتركيز تحت ضغط منخفض. تم 4085 المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف على جل سيليكا (باستخدام تدرج مذيب من إيثر بترولي/ داي كلورو ميثان 8/92 إلى 47/53). 5 الحصيلة: 118 مجم (79 ‎(Lyk‏ ‏مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): m/z = 270 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 1.06 دقيقة. 1 2- يودو -5- ميثيل سلفانيل - بيريدين ‎2-lodo-5-methylsulfanyl-pyridine‏ ‏ا ‎Bra Ny.‏ 0 بصورة مناظرة للمثال 4.1؛ تم الحصول عليه ‎pn‏ من 2- برومو -5-(ميثيل ثيو) بيريدين -2 ‎Bromo-5-(methylthio)pyridine‏ (من ‎.(Chembridge‏ تم تقليب خليط التفاعل عند 110 درجة مئوية ‎sad‏ 20 ساعة. تمت إضافة أمونيا (732 محلول؛ 40 مل)؛ تم صب التفاعل في الماء والاستخلاص باستخدام داي كلورو ميثان. تم تجفيف الطور العضوي والتركيز تحت ضغط 5 الحصيلة: 797 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): m/z = 252 [M+H]"‏
— 8 7 — كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.93 دقيقة. ‎=5)-N'-(E) 45.2‏ سيانو -2- يودو بيريميدين -4- يل)-لاء لا١-داي‏ ميثيل ميثان أميداميد ‎E)-N'-(5-cyano-2-iodopyrimidin-4-yl)-N,N-dimethylmethanimidamide‏ ‎No‏ ‎NH H 5 r‏ § 1 جب 8 ‎Ci‏ ‎ind Fy in Fy ind Ty‏ ل 24 45.1 4- أمينو -2- يودو بيريميدين -5- كريونيتريل ‎4-amino-2-iodopyrimidine-5-‏ ‎carbonitrile‏ ‏تمت إذابة 4- أمينو -2- كلورو بيريميدين -5- كربونيتريل ‎4-Amino-2-chloropyrimidine-‏ ‏5-856 (من ‎(Alfa‏ (0.80 جم؛ 5.18 ‎(Al‏ مول) في 8 مل من أسيتونيتريل. تمت إضافة يودو تراي ‎Je‏ سيلان (7. 0 مل 3 8 1 0 5 مللي مول) وتم تقليب الخليط عند 80 درجة 0 مئثوية لمدة 4 ساعات. تمت إضافة أسيتات إيثيل وتم غسل الخليط باستخدام محلول بيكربونات صوديوم مائي مركز. تم تجفيف الطور العضوي والتركيز تحت ضغط منخفض. الحصيلة: 1.0 جم (781 نظرياً) مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 247 [M+H]"‏ ‎=5)-N'-(E) 45.2‏ سيانو -2- يودو بيريميدين -4- يل)-لا؛ ا١١-داي‏ ميل ميثان أميداميد ‎(E)-N'-(5-cyano-2-iodopyrimidin-4-yl)-N,N-dimethylmethanimidamide 5‏ بصورة مناظرة للمثال 164.1 تم الحصول عليه بدءً من 4- أمينو -2- يودو بيريميدين -5- كريونيتريل ‎4-amino-2-iodopyrimidine-5-carbonitrile‏ 45.1. تم تقليب الخليط لمدة 2 ساعة. تمت إضافة أسيتات إيثيل وتم غسل الخليط باستخدام محلول بيكربونات صوديوم مائي ‎ES‏ د 7 . مركز. تم - - ‎AY.‏ أل 1 أل 9 يِ والتركيز تحت ماع 1 ‎«res‏ : الحصيلة: 490 مجم )80 ‎A‏ نظرياً) 46.3 2- يودو -5-(تراي فلورو ميتيل) بيريميدين -4- أمين -2-1000-5 ‎(trifluoromethyl)pyrimidin-4-amine‏
— 9 7 — ‎NH‏ ‏ل 0 ‎F‏ ™ ال ‎gre FF‏ اللا اليا ولام الل ‎Sle H.C Cho‏ ‎Ci‏ الل ! ل 3 ‎FF‏ ادال ‎Sad Fr‏ 46.1 2- كلورو -5-(تراي فلورو ميثيل) بيرد بميدين -4- أمين ‎2-chloro-5-‏ ‎(trifluoromethyl)pyrimidin-4-amine‏ ‏تمت إذابة 2 4-داي كلورو -5-(تراي فلورو ميثيل) بيرسيدين ‎2,4-dichloro-5-‏ ‎(trifluoromethyl)pyrimidine 5‏ (من ‎can 40.0( (Tosch‏ 184 مللي مول) في 300 مل من تتراهيدرو فيوران وتم تبريد الخليط إلى 0 درجة مئوية. تمت إضافة أمونيا (732 في الماء؛ 30.0 مل؛ 496 ‎(Abe‏ مول) بالتقطير وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. تمت إضافة أسيتات إيثيل وتم غسل خليط التفاعل باستخدام محلول بيكربونات صوديوم مائي مشبع. تم 0 (باستخدام تدرج مذيب من سيكلو هكسان/ أسيتات إيثيل من 0/100 إلى 50/50). الحصيلة: 17.6 جم )748 ‎(Ls‏ ‏مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 198 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 4): زمن الاحتجاز = 0.69 دقيقة. 46.2 4- كلورو -5-(تراي فلورو ميثيل) بيرد بميدين -2- أمين ‎4-chloro-5-‏ ‎(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine 5‏ تم الحصول عليه على هيئة منتج جانبي باستخدام 2 ‎(glad‏ كلورو -5-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين ‎Li gal 2,4-dichloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidine‏ الحصيلة: 18.6 جم )748 نظرياً) مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 198 [M+H]"‏ 0 كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 4): زمن الاحتجاز = 0.81 دقيقة. 46.3 2- يودو -5-(تراي فلورو ميتيل) بيريميدين -4- أمين -2-1000-5 ‎(trifluoromethyl)pyrimidin-4-amine‏
تم تعليق 2- كلورو -5-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين -4- أمين ‎2-chloro-5-‏
‎(trifluoromethyl)pyrimidin-4-amine‏ 46.1 (3.00 جم؛ 15.2 مللي مول) وصوديوم يوديد
‎can 6.83)‏ 45.6 مللي مول) في 30 مل دايوكسان. تمت إضافة حمض هيدرويوديك (757
‏محلول مائي؛ 1.76 ‎de‏ 15.2 مللي مول) وتم تقليب الخليط عند 50 درجة مثوية لمدة 30
‏5 دقيقة. تمت إضافة محلول بيكربونات صوديوم مائي مشبع وتم تجميع الراسب بالترشيح. تم تنقية
‏المادة الصلبة بواسطة كروماتوجراف على جل سيليكا (باستخدام تدرج مذيب من سيكلو هكسان/
‏أسيتات إيثيل 0/100 إلى 20/80).
‏الحصيلة: 1.90 جم (743 نظرياً)
‏مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): m/z = 290 [M+H]"‏ 0 كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.75 دقيقة.
‏1 4- كلورو -2- يودو -5-(تراي فلورو ميثيل) بيررميدين ‎4-chloro-2-iodo-5-‏
‎(trifluoromethyl)pyrimidine
‏تمت إذابة 4- كلورو -5-(تراي فلورو ميثيل) بيربميدين -2- أمين 46.2 )5.00 جم؛ 25.31
‏مللي ‎(Use‏ في 5 مل أسيتونيتريل. تمت إضافة داي يودو ميثان (20.0 ‎de‏ 248.3 مللي مول) وتيرت- بيوتيل نيتريت (6.02 ‎(Ae 50.62 «de‏ مول) وتم تقليب الخليط عند 70 درجة مئوية
‏لمدة 2 ساعة. تم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض؛ تمت إذابة المادة المتبقية في أسيتات إيثيل
‏والغسل باستخدام 710 محلول ثيو كبريتات صوديوم مائي ومحلول بيكربونات صوديوم مائي
‏مشبع. تم غسل الطور العضوي باستخدام براين» والتجفيف؛ والتركيز تحت ضغط منخفض والتنقية
‏بواسطة كروماتوجراف على جل سيليكا (باستخدام تدرج مذيب من سيكلو هكسان/ أسيتات إيثيل 0 من 0/100 إلى 20/80).
‏الحصيلة: 3.74 جم (748 نظرياً)
‏مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 308 [M+H]"‏ :(5517)
‏كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 4): زمن الاحتجاز = 0.98 دقيقة.
‏1 3- كلورو -6- يودو بيريدين -2- كريونيتريل ‎3-chloro-6-iodopyridine-2-‏ ‎carbonitrile 5‏
‎> ‏ض‎ cl > ‏ض‎ cl
بصورة مناظرة للمركب الوسيط 20.1 تم الحصول عليه بدءً من 6- برومو -3- كلورو -2- سيانو بيريدين ‎6-bromo-3-chloro-2-cyanopyridine‏ (من ‎«(Matrix‏ صوديوم يوديد وأسيتيل كلوريد في أسيتونيتريل. تم تقليب 18 ساعة عند 50 درجة مئوية والتبريد؛ والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل والغسل باستخدام محلول مائي نصف مشبع من بيكريونات صوديوم. تم استخلاص الأطوار العضوية باستخدام 720 محلول ‎Sle‏ من ثيو كبربتات صوديوم ومحلول مائي نصف
مشبع من صوديوم كلوريد. تم تجفيف الأطوار العضوية والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: حمض تراي فلورو أسيتيك) الحصيلة: 745 نظرياً
0 مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 265 [M+H]"‏ :5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 2): زمن الاحتجاز = 0.98 دقيقة. 48.3 535-6 -3-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- كربونيتريل -6-1000-3 ‎(trifluoromethyl)pyridine-2-carbonitrile‏
‎a 75 82 2 fo tig, ZN‏ ادا ‎Tl — TL — UL — LL‏ ‎Fp Fe 21‏ 2 4 ل تبرخ
‏5 48.2 تم تحضير 6- كلورو -3-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- كريونيتريل ‎6-chloro-3-‏ ‎(trifluoromethyl)pyridine-2-carbonitrile‏ كما هو موصوف في براءة الاختراع الأمريكية رقم 868 الصفحة 81 48.3 535-6 -3-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- كربونيتريل -6-1000-3 ‎(trifluoromethyl)pyridine-2-carbonitrile‏
‏20 بصورة مناظرة للمركب الوسيط 620.1 تم الحصول عليه 22 من 6- كلورو -3-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- كربونيتريل ‎6-chloro-3-(trifluoromethyl)pyridine-2-carbonitrile‏ ‏2م أسيتيل كلوريد وصوديوم يوديد. تم تقليب الخليط عند 50 درجة مئوية لمدة 3 أيام. تمت إضافة داي إيثيل إيثر وتم غسل الخليط باستخدام محلول مائي مشبع من بيكريونات صوديوم؛
محلول مائي مشبع من ثيو كبريتات صوديوم ومحلول مائي مشبع من صوديوم كلوريد. تم تجفيف الأطوار العضوية والتركيز تحت ضغط منخفض. الحصيلة: 759 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): m/z = 299 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.97 دقيقة. 1 2- يودو بيريميدين -4- كريونيتريل ‎2-iodopyrimidine-4-carbonitrile‏ ‏لا لا ‎ol‏ ©" بصورة مناظرة للمثال 46.3 تم الحصول عليه ‎2a‏ من 2- كلورو بيريميدين -4- كريونيتريل -2 ‎chloropyrimidine-4-carbonitrile‏ (من 807318) صوديوم يوديد وحمض هيدروبوديك ‎hydriodic 8600 0‏ )757 محلول مائي). تمت إذابة الخليط في دايوكسان (15 مل) والتقليب لمدة 5 ساعة عند 100 درجة مئوية. تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ والاستخلاص باستخدام أسيتات ‎di)‏ والغسل باستخدام محلول ‎Sle‏ نصف مشبع من بيكربونات صوديوم. تم غسل الأطوار العضوية باستخدام 720 محلول مائي من ثيو كبربتات صوديوم ومحلول مائي نصف مشبع من صوديوم كلوريد. تم تجفيف الأطوار العضوية والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية 5 بواسطة عمود كروماتوجراف على جل سيليكا ومضي (باستخدام تدرج مذيب من سيكلو هكسان/ أسيتات إيثيل 0/100 إلى 20/80). الحصيلة: 772 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): 0/2 = 231 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.58 دقيقة. ‎NH, ol NH,‏ ‎fe — aon‏ سق ‎NEN NTN‏ ‎Y=N, CH 20‏ المثال 1 6-- ميثوكسي - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2» 5] أوكسادايازولو [3 0-4] بيريدين -7- يبل ‎6-(5-Methoxy-pyridin-2-ylmethyl)-5-methyl- co of‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏
‎Cig.
Ng 8 oa A >‏ لال ‎TT ee GF TL‏ بارآ ‎TL‏ ‏ ‏المثال ‎١‏ ا 1 (5- ميوكسي بيريدين -2- يل) ‎as wile‏ كلوريد ‎(5-methoxypyridin-2-‏ ‎yl)magnesium chloride‏ تمت إذابة كمية متوفرة تجارياً من (من ‎(Activate‏ 2- يودو -5- ميثوكسي بيريدين -2-1000-5 ‎can 0.50) methoxypyridine 5‏ 2.13 مللي مول) في 3.0 مل من تتراهيدرو فيوران وتم تبريد الخليط إلى -40 درجة مئوية. تمت إضافة معقد أيزو ‎Jug‏ - ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد ‎Isopropyl-magnesium chloride lithiumchloride complex‏ )1.3 مولار من المحلول؛ 4 مل» 2.13 مللي مول) عند -40 درجة مثئوية وتم تقليب الخليط لمدة 30 دقيقة. يتم حفظ الخليط الخام عند -40 درجة ‎Lisle‏ والاستخدام مباشرةً للخطوة التالية. 0 الخطوة الأخيرة (المثال 1) إلى (5- ميثوكسي بيريدين -2- يل) ماغتسيوم كلوريد ‎(5-methoxypyridin-2-‏ ‎yl)magnesium chloride‏ 1.1 )350 مجم» 2.08 مللي مول) عند -40 درجة مئوية تمت إضافة معقد نحاس )1( سيانيد داي (ليثيوم كلوريد) ‎copper(l)cyanide di(lithium chloride)‏ ‎complex‏ )1 مول/ لتر في تتراهيدرو فيوران» 0.18 ‎(A 0.18 «de‏ مول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 5 دقائق عند -40 درجة مئوية. تمت إضافة 6- كلورو ‎ise‏ -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 5-4] بيريدين -7- يل أمين ‎6-chloromethyl-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ © )110 مجم 0.44 مللي مول) في 1.0 مل من تتراهيدرو فيوران ببطء وتم تقليب الخليط عند -40 درجة مئوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء ‎High-performance liquid‏ ‎¢«(HPLC-MS) chromatography-mass ~~ spectrometry ~~ 0‏ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ميثانول؛ والتركيز تحت ضغط منخفض والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم) الحصيلة: 38 مجم )732 نظرياً) مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 272 [M+H]*‏ :(5517)
كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.80 دقيقة. المثال 2 2-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)-5- تراي فلورو ميثيل - أيزو نيكوتينو نيتريل ‎2-(7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ b]pyridin-6-ylmethyl)-5-trifluoromethyl-isonicotinonitrile 5
Na Sig Ha 0 ry Na, ‏با اج با ع با‎ > dy
I 17 1 ‏ض‎ £ | 1
Roy 8# yy ¢ ‏المثال‎ 4 2 4- سيانو -5-(تراي فلورو ميثيل)-2- بيربديل]- ماغنسيوم كلوريد ‎4-cyano-5-‏ (trifluoromethyl)-2-pyridyl]-magnesium chloride بصورة مناظرة للمثال 1.1؛ تم الحصول عليه بد من 2- يودو -5-(تراي فورو ميثيل) بيريدين 0 -4- كريونيتريل ‎2-iodo-5-(trifuoromethyl)pyridine-4-carbonitrile‏ 2.1 ومعقد أيزو isopropylmagnesium chloride lithiumchloride ‏ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد‎ Jug po ‎complex‏ )1.3 مولار من المحلول) عند -62 درجة مئوية. ‏الخطوة الأخيرة (المثال 2) ‏تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل ‎l=‏ ‏5 2 5] أوكسادايازولو ]3 5-4] بيريدين -7- يل أمين ‎6-chloromethyl-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ © باستخدام [4- سيانو -5-(تراي فلورو ‏مييل)-2- بيريديل]- ماغتنسيوم كلوريد ‎[4-cyano-5-(trifluoromethyl)-2-pyridyl]-‏ ‎magnesium chloride‏ 2.2 عند -65 درجة مثوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس ‏طيف الكتلة- كروماتوجراف ساتل عالي الأداء؛ تم إخماد خليط ‎Jeli)‏ باستخدام ميثانول. تم 0 تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض وتم تقسيم المادة المتبقية بين داي كلورو ‎coldly line‏ ‏تم تجفيف الطور العضوي فوق ماغنسيوم كبريتات ‎magnesium sulfate‏ والتركيز. تم تنقية ‏المادة المتبقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: ‏هيد روكسيد أمونيوم ‎.(ammonium hydroxide‏ ‏الحصيلة: 74 نظرياً
مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): m/z = 335 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.87 دقيقة. المثال 3 6-- كلورو - بيريدين -2- يل ميفيل)-5- ميثيل -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو [3؛ ‎[b=4‏ ‏5 بيريدين -7- ‎6-(6-Chloro-pyridin-2-ylmethyl)-5-methyl- co Jd‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎No LO‏ ا د ‎fo Ne O_o Dg.
N.S‏ ‎TT Ly‏ المثال + ‎LR‏ ‏3.1 )4418-6 -2- بيريديل)- ماغنسيوم كلوريد ‎(6-chloro-2-pyridyl)-magnesium‏ ‎chloride‏
10 بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه 23 من 2- كلورو -6- يودو — بيريدين ‎2-chloro-‏ ‎6-iodo-pyridine‏ (من ‎(Anichem‏ ومعقد أيزو بروبيل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد ‎isopropylmagnesium chloride lithiumchloride complex‏ )1.3 مولار من محلول في تتراهيدرو فيوران) عند -45 درجة مئوية. الخطوة الأخيرة (المثال 3)
5 .تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1؛ 2» 5[ أوكسادايازولو ]3 5-4] بيريدين -7- يل أمين ‎6-chloromethyl-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ © باستخدام (6- كلورو -2- بيريديل)- ماغنسيوم كلوريد 3.1 عند -45 درجة مئوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة.- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ميثانول؛ والتركيز تحت
0 ضغط منخفض والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم ‎(ammonium hydroxide‏ الحصيلة: 733 تظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): mz = 276 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.86 دقيقة.
المثال 4
6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4] بيريدين -6- يل ميثيل)- نيكوتينو نيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-‏ ‎nicotinonitrile‏ ‎fo Tift, Na, a Ny‏ ‎Fry (TU‏ " مارآ ‎LO Na‏ المثال + 31 ض £03 4.2 (5- سيانو -2- بيريديل)- ماغتسيوم كلوريد | ‎(5-cyano-2-pyridyl)-magnesium‏ chloride 6-lodo- ‏بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه 323 من 6- يودو -نيكوتينو نيتريل‎ ‏ومعقد أيزو بروبيل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد (1.3 مولار من المحلول)‎ 4.1 nicotinonitrile ‏عند -60 درجة مثوية.‎
0 الخطوة الأخيرة (المثال 4) تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1 2» 5[ أوكسادايازولو =]3 5-4] بيريدين -7- يل أمين ‎6-chloromethyl-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ © باستخدام (5- سيانو -2- بيريديل)- ماغنسيوم كلوريد ‎(5-cyano-2-pyridyl)-magnesium chloride‏ 4.2 عند -65 درجة مثوية.
5 عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تقسيم خليط التفاعل بين باستخدام أسيتات إيثيل ومحلول مائي نصف مشبع من بيكريونات صوديوم. تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي المجمع؛ والتركيز والتنقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (مادة تصفية: سيكلو هكسان/ أسيتات إيثيل 70 =< 765). تم إعادة بلورة المنتج من أسيتات إيثيل.
0 الحصيلة: 720 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎mjz = 267 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.73 دقيقة. المثال 5
6-- برومو - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 5-4] بيريدين -7- يبل ‎6-(5-Bromo-pyridin-2-ylmethyl)-5-methyl- co J‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎NH‏ ‎fo UN Cig.
UN 1 8‏ ‎Sine LO Se 5 TI,‏ المثال ‎\-e ٠‏ 5.1 (5- برومو -2- بيريديل)- ماغتسيوم كلوريد ‎(5-bromo-2-pyridyl)-magnesium‏ ‎chloride‏ ‏بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه بدةً من 5- برومو 727 يودو بيريدين (من 4- أمينو -1» 2 5- أوكسادايازول -3- كربونيتريل) ومعقد أيزو بروبيل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد )1.3 مولار من المحلول) عند -60 درجة مئوية. 0 الخطوة الأخيرة (المثال 5) تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1؛ 2» 5[ أوكسادايازولو =]3 5-4] بيريدين -7- يل أمين ‎6-chloromethyl-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ © باستخدام (5- برومو -2- بيريديل)- ماغنسيوم كلوريد ‎(5-bromo-2-pyridyl)-magnesium chloride‏ 5.1 عند -65 درجة ‎Agi‏ ‏5 عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تقسيم خليط التفاعل بين باستخدام أسيتات إيثيل ومحلول مائي نصف مشبع من بيكريونات صوديوم. تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء ‎dale)‏ ‏تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). 0 الحصيلة: 754 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 320, 322 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.84 دقيقة. المثال 6
5- ميثيل -6-(5- تراي فلورو ميثيل - بيريدين -2- يل ميثيل)-[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4] بيريدين -7- يل ‎5-Methyl-6-(5-trifluoromethyl-pyridin-2-ylmethyl)- co‏ ‎,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ 1[ بع لأسن اسل 1 ار بلا 5819 لأا ‎TL — "0 — 0‏ ‎Fr‏ شل + ‎TE a.
Tr‏ + 6.2 [5-(تراي فلورو ميثيل)-2- بيريديل]- ماغنسيوم كلوريد ‎[5-(trifluoromethyl)-2-pyridyl]-‏ ‎magnesium chloride‏ بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه بدء من 2- يودو -5- تراي فلورو ميثيل - بيريدين ‎2-lodo-5-trifluoromethyl-pyridine‏ 6.1 ومعقد أيزو بروبيل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد )1.3 مولار من المحلول) عند -60 درجة مئوية. 0 الخطوة الأخيرة (المثال 6) تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 بد من 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -7- يل أمين ‎6-chloromethyl-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ © و[5-(تراي فلورو ميثيل)-2- بيريديل]- ماغنسيوم كلوريد 6.2. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف ‎Sle 5‏ عالي الأداء تم تقسيم خليط التفاعل بين باستخدام أسيتات إيثيل ومحلول مائي نصف مشبع من بيكربونات صوديوم. تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي؛» والتركيز والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء ‎ale)‏ تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 749 تظرياً 0 مقياس طيف الكتلة ‎[M+H]"‏ 310 = 0/2 :7ا55) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.88 دقيقة. المثال 7 6-- برومو - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو [3 0-4] بيريدين -7- يبل ‎6-(6-Bromo-pyridin-2-ylmethyl)-5-methyl- co‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine 5‏
8 ‏ؤ‎ Ny, BF Cig Wo ET Se I 3 ‏ؤ‎ Hy, BY ‏ا“ ا أن‎ — SO = = ‏ب اليد‎ 4 ٠ ‏المثال‎
1 (6- برومو -2- بيريديل)- ماغنسيوم كلوريد ‎(6-bromo-2-pyridyl)-magnesium‏ chloride
بصورة مناظرة للمثال 1.1؛ تم الحصول عليه بدةً من 2 6-داي برومو - بيريدين -2,6
‎Dibromo-pyridine 5‏ (من ‎(Aldrich‏ ومعقد أيزو ‎Jug po‏ ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد )1.3
‏مولار من المحلول) عند -60 درجة مثئوية.
‏الخطوة الأخيرة (المثال 7)
‏تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1؛
‏2 5] أوكسادايازولو -[3» 0-4[ بيريدين -7- يل أمين © باستخدام (6- برومو -2- 0 بيريديل)- ماغنسيوم كلوريد 7.1 عند -25 درجة مئوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة
‏مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تقسيم خليط التفاعل بين باستخدام
‏أسيتات إيثيل ومحلول مائي نصف مشبع من بيكربونات صوديوم. تم فصل الأطوار وتم
‏استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي؛ والتركيز والتنقية
‏بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: حمض تراي فلورو أسيتيك).
‏الحصيلة: 749 نظرياً
‏مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 320, 322 [M+H]"‏ :(5517)
‏كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 0.87 دقيقة.
‏المتال 8 0 6-(5- كلورو - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏
‎6-(5-Chloro-pyridin-2-ylmethyl)-5-methyl- cof ‏يبل‎ -7- cay
‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine
‎Tig. 8 8 8‏ دأ ‎LL SLL‏ ل ‎SS‏ ‏المثال ‎Ah A‏ 1 (5- كلورو -2- بيريديل)- ماغنسيوم كلوريد ~~ ‎(5-chloro-2-pyridyl)-magnesium‏ ‎chloride‏ ‏بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه بدءً من 5- كلورو -2- يودو — بيريدين ‎5-Chloro-‏ ‎2-iodo-pyridine 5‏ (من ‎(Activate‏ ومعقد أيزو بروييل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد (1.3 مولار من المحلول) عند -60 درجة مئوية. الخطوة الأخيرة (المثال 8) تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1 2» 5[ أوكسادايازولو ]3 5-4] بيريدين -7- يل أمين ‎6-chloromethyl-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine 0‏ © باستخدام (5- كلورو -2- بيريديل)- ماغنسيوم كلوريد ‎(5-chloro-2-pyridyl)-magnesium chloride‏ 8.1 عند -25 درجة مثوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تقسيم خليط التفاعل بين باستخدام أسيتات إيثيل ومحلول مائي نصف مشبع من بيكريونات صوديوم. تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء ‎dale)‏ ‏تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 759 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): mz = 276 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.62 دقيقة. 0 المثال 9 6-(5- داي فلورو ميثيل - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2 5] أوكسادايازولو [3؛ 6-4] بيريدين -7- يل أمين ‎6-(5-Difluoromethyl-pyridin-2-ylmethyl)-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏
— 1 9 — ا ٍ ٍ 8 ‎He ids Sa‏ { ‎J.
EF‏ 7 — 0 مارآ رايآ ‎a‏ اح ‎TY‏ ‏المثال ؟ ‎ay ar‏ 2 [5-(داي فلورو ميثيل)-2- بيريديل]- ماغنسيوم كلوريد ‎[5-(difluoromethyl)-2-pyridyl]-‏ ‎magnesium chloride‏ بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه بدءً من 5- داي فلورو ميثيل -2- يودو - بيريدين ‎5-Difluoromethyl-2-iodo-pyridine 5‏ 9.1 ومعقد أيزو بروييل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد (3. 1 مولار من المحلول) عند -60 درجة مثوية. الخطوة الأخيرة (المثال 9) تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1؛ 2 5] أوكسادايازولو -[3؛ ‎[b=4‏ بيريدين -7- يل أمين © باستخدام [5-(داي فلورو ميثيل)-2- 0 بيريديل]- ماغنسيوم كلوريد ‎[5-(difluoromethyl)-2-pyridyl]-magnesium chloride‏ 9.2 عند ن"- 25 درجة مثوية . عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة ن"- كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء تم تقسيم خليط التفاعل بين باستخدام أسيتات إيثيل ومحلول مائي نصف مشبع من بيكربونات صوديوم. تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطور العكسىي- كروماتوجراف سائل عالى الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 740 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 292 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.78 دقيقة. المثال 10 0 حمض [6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -6- يل مَييل)- بيريدين -3- يل]- أسيتيك ميل ‎[6-(7-Amino-5-methyl- jiu)‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-pyridin-3-yl]-acetic acid methyl ester‏ ‎We, a‏ 2 ب 0 : ‎a CiMg 1 Ho‏ ا $ ‎ILI 3‏ ذأ 8 = %“ 0 ‎PP 0 DH‏ المثال ‎$Y | LI | ٠١‏
3 [5-(2- ميثوكسي -2- أوكسو = إيثيل)-2- بيريديل]- ماغتسيوم كلوريد -2)-5] ‎methoxy-2-oxo-ethyl)-2-pyridyl]-magnesium chloride‏ بصورة مناظرة للمثال 1.1؛ تم الحصول عليه 22 من حمض (6- يودو - بيريدين -3- يل) أسيتيك ميقيل إستر ‎(6-lodo-pyridin-3-yl)acetic acid methyl ester‏ 10.2 ومعقد أيزو بروبيل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد (1.3 مولار من المحلول) عند -60 درجة ‎gia‏ ‏الخطوة الأخيرة (المثال 10) تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1 2 5] أوكسادايازولو -[3» 0-4 بيريدين -7- يل أمين © باستخدام [5-(2- ميثوكسي -2- أوكسو - إيثيل)-2- بيريديل]- ماغنسيوم كلوريد ‎[5-(2-methoxy-2-0xo-ethyl)-2-pyridyl]-‏ ‎magnesium chloride 0‏ 10.3. عند -25 درجة مئوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تقسيم خليط التفاعل بين باستخدام أسيتات إيثيل ومحلول مائي نصف مشبع من بيكربونات صوديوم. تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). 5 الحصيلة: 728 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): mjz = 314 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.76 دقيقة. ‎Jud‏ 11 6--(1, 1- داي فلورو - إيثيل)- بيريدين -2- يل ميقيل]-5- ميثيل -[1؛ 2 5] 0 أوكسادايازولو ]3 0-4] بيريدين -7- يل أمين ‎6-[5-(1,1-Difluoro-ethyl)-pyridin-2-‏ ‎ylmethyl]-5-methyl-[1 ,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎wo, — MO, de,‏ ‎FF FF © 7%‏ المثال ‎١‏ ا ‎LRT‏ ‏2 [5-(1ء 1- ‎la‏ فلورو إيثيل)-2- بيريديل]- ماغنسيوم كلوريد ‎[5-(1,1-difluoroethyl)-‏ ‎2-pyridyl]-magnesium chloride‏
بصورة مناظرة للمثال 1.1؛ تم الحصول عليه بدءً من 5-(1؛ 1- داي فلورو - إيثيل)-2- يودو - بيريدين ‎5-(1,1-difluoro-ethyl)-2-iodo-pyridine‏ 11.1 ومعقد أيزو بروييل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد (1.3 مولار من المحلول) عند -60 درجة مثوية. الخطوة الأخيرة (المثال 11) تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1؛ 2» 5] أوكسادايازولو ]3 0-4] بيريدين -7- يل أمين © باستخدام [5-(1؛ 1- داي فلورو إيتيل)-2- بيريديل]- ماغنسيوم كلوريد ‎[5-(1,1-difluoroethyl)-2-pyridyl]-magnesium‏ ‎chloride‏ 11.2 عند -25 درجة مئوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تقسيم خليط التفاعل بين باستخدام أسيتات إيثيل 0 ومحلول مائي نصف مشبع من بيكربونات صوديوم. تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي» والتركيز والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 744 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 306 [M+H]"‏ :(5517) 5 كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.85 دقيقة. المثال 12 6-- فلورو - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو [3؛ ‎[b=4‏ ‎Cp‏ -7- يبل ‎6-(5-Fluoro-pyridin-2-ylmethyl)-5-methyl- cof‏ ‎,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ 1[
ACER CEE e gb!
Fs Fe at 2.0
VE ‏ند ض‎ VY ‏المثال‎ 2 (5- فلورو -2- بيريديل)- ماغتنسيوم كلوريد ‎(5-fluoro-2-pyridyl)-magnesium‏ ‎chloride‏
بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه ‎py‏ من 5- فلورو -2- يودو - بيريدين ‎5-Fluoro-‏ ‎2-iodo-pyridine‏ 12.1 ومعقد أيزو بروبيل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد (1.3 مولار من المحلول) عند -60 درجة مئوية. الخطوة الأخيرة (المثال 12)
تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1؛ 2 5] أوكسادايازولو -[3؛ ‎[bd‏ بيريدين -7- يل أمين © باستخدام (5- فلورو -2- بيريديل)- ماغنسيوم كلوريد ‎(5-fluoro-2-pyridyl)-magnesium chloride‏ 12.2 عند -65 درجة ‎Age‏ ‏عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ميثانول؛ والتركيز تحت ضغط منخفض والتنقية بواسطة الطور
0 العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 19 7 تظرياً مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 260 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.76 دقيقة.
المثال 13
5 6-(6- فلورو - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل ‎el]‏ 2؛ 5] أوكسادايازولو [3؛ 0-4] ‎6-(6-Fluoro-pyridin-2-ylmethyl)-5-methyl- cof -7- ay‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎Ty — SITY‏ وريه ‎Oy‏ ‏المقال ‎FLA VET ve‏ 13.2 )6- 4,518 -2- بيريديل)- ماغتنسيوم كلوريد ‎(6-fluoro-2-pyridyl)-magnesium‏
‎chloride 0‏ بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه ‎py‏ من 2- فلورو -6- يودو — بيريدين ‎2-Fluoro-‏ ‎6-iodo-pyridine‏ 13.1 ومعقد أيزو بروبيل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد (1.3 مولار من
‏المحلول) عند -60 درجة مئوية. الخطوة الأخيرة (المثال 13)
تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1 2 5] أوكسادايازولو -[3؛ 15-4 ‎Cpa‏ -7- يل أمين © باستخدام (6- فلورو -2- بيربديل)- ماغنسيوم كلوريد ‎(6-fluoro-2-pyridyl)-magnesium chloride‏ 13.2. عند -65 درجة مئوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ميثانول» والتركيز تحت ضغط منخفض والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 78 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 260 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.78 دقيقة. 0 المثال 14 6-(5- داي فلورو ميثوكسي - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1, 2 5] أوكسادايازولو [3 6-4] بيربدين -7- يل أمين ‎6-(5-Difluoromethoxy-pyridin-2-ylmethyl)-5-methyl-‏ ‎,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ 1[ ‎i Ne - Zig Na . 8 iy Hy‏ ‎TX, A F‏ “ ب" ‎TL F‏ ا ‎TIL‏ ‎VEY EI IR‏ 5 14.3 5[1-ز(داي فلورو ميثوكسي)-2- بيريديل]- ماغنسيوم كلوريد ‎[5-(difluoromethoxy)-2-‏ ‎pyridyl]-magnesium chloride‏ بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه بدة من 5- داي فلورو ميثوكسي -2- يودو - بيريدين ‎5-Difluoromethoxy-2-iodo-pyridine‏ 14.2 ومعقد أيزو بروبيل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد )1.3 مولار من المحلول) عند -45 درجة مثوية. 0 الخطوة الأخيرة (المثال 14( تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1 2( 5] أوكسادايازولو -[3؛ 10-4 بيريدين -7- يل أمين © باستخدام [5-(داي فلورو ميثوكسي)- 2- بيريديل]- ماغتسيوم كلوريد ‎[5-(difluoromethoxy)-2-pyridyl]-magnesium ~~ chlori‏ 3 عند -65 درجة مئوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- 5 كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تقسيم خليط التفاعل بين باستخدام أسيتات إيثيل ومحلول مائي
نصف مشبع من بيكربونات صوديوم. تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: حمض تراي فلورو أسيتيك). الحصيلة: 77 نظرياً (ESI"): m/z = 308 [M+H]" ‏مقياس طيف الكتلة‎ 5 كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 2): زمن الاحتجاز = 0.76 دقيقة. 15 Jud 6-- برومو -5- داي فلورو ميثوكسي - بيريدين -2- يل ميقيل)-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3< 5-4] بيريدين -7- يل أمين ‎6-(6-Bromo-5-difluoromethoxy-pyridin-2-‏ ‎ylmethyl)-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine 0‏
COL, — ‏ن”‎ — S00 ‏ل‎ vor vo ‏لمثال‎ 3 [6- برومو -5-ز(داي فلورو ميثوكسي)-2- بيريديل]- ماغنسيوم ‎[6-bromo-5-20)51S‏ (difluoromethoxy)-2-pyridyl]-magnesium chloride بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه بدءً من 2- برومو -3- داي فلورو ميثوكسي -6- يودو - بيريدين ‎2-Bromo-3-difluoromethoxy-6-iodo-pyridine‏ 15.2 ومعقد أيزو ‎Jug‏ ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد (1.3 مولار من المحلول) عند -65 درجة ‎Augie‏ الخطوة الأخيرة (المثال 15) تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل ‎l=‏ 2» 5] أوكسادايازولو ]3 4[ بيريدين -7- يل أمين © باستخدام [6- برومو -5-(داي فلورو 0 ميثوكسي)-2- بيريديل]- ماغتنسيوم كلوريد ‎[6-bromo-5-(difluoromethoxy)-2-pyridyl]-‏ ‎magnesium chloride‏ 15.3 عند -65 درجة مثوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة ‏مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تقسيم خليط التفاعل بين باستخدام ‏أسيتات إيثيل ومحلول مائي نصف مشبع من بيكربونات صوديوم. تم فصل الأطوار وتم ‏استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي؛ والتركيز والتنقية 5 بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم).
الحصيلة: 774 تظرياً مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 386, 388 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.91 دقيقة. المثال 16 5- ميثيل -6-(6- ميثيل سلفانيل - بيريدين -2- يل ميثيل)-[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو [3؛ 0-4] بيريدين -7- يل أمين ‎5-Methyl-6-(6-methylsulfanyl-pyridin-2-ylmethyl)-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎MN. 8 1 SR‏ و01 ‎fe, UN.
EB‏ ‎j ADS nC {hi AD ~ SOQ -‏ المثال ‎I‏ ل تبحا 2 (6- ميثيل سلفانيل -2- بيريديل)- ماغنسيوم كلوريد ‎(6-methylsulfanyl-2-pyridyl)-‏
‎magnesium chloride 0‏ بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه 5 من 2- يودو -6- ميثيل سلفانيل - بيريدين -2 ‎iodo-6-methylsulfanyl-pyridine‏ 16.1 ومعقد أيزو بروبيل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد )1.3 مولار من المحلول) عند -60 درجة مئوية. الخطوة الأخيرة (المثال 16)
‏5 تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1؛ 2 5] أوكسادايازولو -[3» 4-ط] بيريدين -7- يل أمين © باستخدام (6- ‎(ise‏ سلفانيل -2- بيريديل)- ماغنسيوم كلوريد ‎(6-methylsulfanyl-2-pyridyl)-magnesium chloride‏ 16.2 عند -65 درجة مئوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ميثانول؛ والتركيز تحت ضغط منخفض
‏0 والتنقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (مادة تصفية: سيكلو هكسان/ أسيتات إيثيل 0/100 =< 80/20(. الحصيلة: 729 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 288 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 0.90 دقيقة.
‎17 Jadt 5
5- ميثيل -6-(5- تراي فلورو ميثوكسي - بيريدين -2- يل ميثيل)-[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ‎[b-4 3]‏ بيريدين -7- يل أمين ‎5-Methyl-6-(5-trifluoromethoxy-pyridin-2-ylmethyl)-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎i 8 _ Cio. 8 _ 5 I HL _‏ ‎OLE — "Ok — SOL‏ ‎oo‏ المثال ‎oo yy, . | | v‏ 17.1 51-(تراي فلورو ميثوكسي)-2- بيريديل]- ماغنسيوم كلوريد ‎[5-(trifluoromethoxy)-2-‏ ‎pyridyl]-magnesium chloride‏ بصورة مناظرة للمثال 1.1؛ تم الحصول عليه ‎pay‏ من 5- داي فلورو ميثوكسي -2- يودو - بيريدين ‎5-Difluoromethoxy-2-iodo-pyridine‏ (من ‎(GainBiotech‏ ومعقد أيزو ‎dug‏ ‏ماغتسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد ‎isopropylmagnesium chloride lithiumchloride complex‏ 0 (1.3 مولار من المحلول) عند -55 درجة مثوية. الخطوة الأخيرة (المثال 17) تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1 2 5] أوكسادايازولو ]3 4-] بيريدين -7- يل أمين © باستخدام [5-(تراي فلورو ميثوكسي)- 2- بيريديل]- ماغتسيوم كلوريد ‎[5-(trifluoromethoxy)-2-pyridyl]-magnesium chloride‏ 5 17.1 عند -65 درجة مثئوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي ‎cold)‏ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ميثانول. تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض وتم تقسيم المادة المتبقية بين داي كلورو ميثان والماء. تم تجفيف الطور العضوي فوق ماغنسيوم كبربتات والتركيز. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف ساتل عالي الأداء ‎dale)‏ تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). 0 الحصيلة: 726 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 326 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.89 دقيقة. المثال 18
6-(2؛ 3- داي هيدرو -[1,» 4] دايوكسينو ]2 0-3[ بيريدين -6- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2« 5] أوكسادايازولو ]3 5-4] بيريدين -7- يل أمين ‎6-(2,3-Dihydro-[1,4]dioxino[2,3-‏ ‎b]pyridin-6-ylmethyl)-5-methyl-[1 ,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎iy Ng LO‏ م 5 ‎Ns‏ : ‎MD — OC)‏ — جم 1 المثال ف 1 ‎VAN‏ : 18.1 (2؛ 3- داي هيدرو -)[1؛ 4] دايوكسينو ]2 0-3[ بيريدين -6- يل)- ماغنسيوم كلوريد ‎(2,3-dihydro-)[1,4]dioxino[2,3-b]pyridine-6-yl)-magnesium chloride‏ بصورة مناظرة للمثال 1.1؛ تم الحصول عليه بدءً من 6- يودو -2؛ 3 داي هيدرو -[1؛ 4[ دايوكسينو ]2 ‎[b=3‏ بيريدين ‎6-iodo-2,3dihydro-[1,4]dioxino[2,3-b]pyridine‏ (من 5) ومعقد أيزو بروبيل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد (1.3 مولار من المحلول) عند -50 0 درجة مئوية. الخطوة الأخيرة (المثال 18) تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 بد من 6- كلورو ميثيل -5- ‎ise‏ -[1 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 10-4 بيريدين -7- يل أمين © و(2؛ 3- داي هيدرو -)[1؛ 4] دايوكسينو [2؛ 0-3] بيريدين -6- يل)- ماغنسيوم كلوريد ‎(2,3-dihydro-)[1,4]dioxino[2,3-b]pyridine-‏ ‎6-yl)-magnesium chloride 5‏ 18.1. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء؛ تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (مادة تصفية: إيثر بترولي/ أسيتات ‎Jul‏ 62/38 =< 0. تمت إذابة المادة المتبقية في ميثانول؛ والتركيز تحت ضغط منخفض والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء ‎dale)‏ تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). 0 الحصيلة: 730 تظرياً مقياس طيف الكتلة ‎mjz = 300 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف سائل ‎Me‏ الأداء (الطريقة 10): زمن الاحتجاز = 0.63 دقيقة. المثال 19
6--بروم 32.2- كلورو - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2 5] أوكسادايازولو ‎[b-4 3]‏ بيريدين -7- يل أمين ‎6-(5-Brom32.2-chloro-pyridin-2-ylmethyl)-5-methyl-‏ ‎,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ 1[ ‎Cl Na Sg‏ 09-8 لاودلا .! ‎STC‏ ب" يآ ب" ‎TL‏ ‎va, PTR‏ ,14 19.3 (5- برومو -6- كلورو -2- بيريديل)- ماغنسيوم كلوريد ‎(5-bromo-6-chloro-2-‏ ‎pyridyl)-magnesium chloride‏ بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه بدءً من 3- برومو -2- كلورو -6- 5352 - بيريدين ‎3-bromo-2-chloro-6-iodo-pyridine‏ 19.2 ومعقد أيزو بروييل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد )1.3 مولار من المحلول) عند -65 درجة مثوية. 0 الخطوة الأخيرة (المثال 19) تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1 2 5] أوكسادايازولو -[3؛ 5-4] بيريدين -7- يل أمين © باستخدام (5- برومو -6- كلورو - 2- بيريديل)- ماغتسيوم كلوريد ‎(5-bromo-6-chloro-2-pyridyl)-magnesium chloride‏ 3 عند -55 درجة مئوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- 5 كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تقسيم خليط التفاعل بين باستخدام أسيتات إيثيل ومحلول مائي نصف مشبع من بيكربونات صوديوم. تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء ‎dale)‏ تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 710 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 354, 356 [M+H]"‏ :(7ا55) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 4): زمن الاحتجاز = 0.90 دقيقة. المثال 20 4-6- كلورو -5- تراي فلورو ‎five‏ - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو [3» ‎[b=4‏ بيريدين -7- يل أمين ‎6-(4-Chloro-5-trifluoromethyl-pyridin-2-‏ ‎ylmethyl)-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine 5‏
‎MH,‏ ‏ب د ا ‎NEN Cig.‏ ‎AO‏ ضبية” — ‎TL‏ ‏م ‎or TF © TE‏ المثال + ؟ ‎Te,¥‏ ا 2 [4- كلورو -5-(تراي فلورو ميثيل)-2- بيريديل]- ماغنسيوم كلوريد ‎[4-chloro-5-‏ ‎(trifluoromethyl)-2-pyridyl]-magnesium chloride‏ بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه بدءً من 4- كلورو -2- يودو -5- تراي فلورو ميثيل - بيريدين ‎4-chloro-2-iodo-5-trifluoromethyl-pyridine‏ 20.1 ومعقد أيزو ‎Jig‏ ‏ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد (1.3 مولار من المحلول) عند -55 درجة مئوية. الخطوة الأخيرة (المثال 20) تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1؛ 2 5[ أوكسادايازولو -[3» 0-4] بيريدين -7- يل أمين © باستخدام [4- كلورو -5-(تراي فلورو ميثيل) -2- بيربديل] - ماغنسيوم كلوريد 2 عند -55 درجة مثئوية . عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالى الأداء تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ميثانول؛ والتركيز تحت ضغط منخفض والتنقية بواسطة الطور العكسي - كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 724 نظرياً 5 مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 344 [M+H]"‏ :7ا55) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.95 دقيقة. المثال 21 5)=6( 6-داي برومو - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b-4‏ بيريدين -7- يل ‎6-(5,6-Dibromo-pyridin-2-ylmethyl)-5-methyl- co of‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine 0‏ ‎Cig.
Br 0 5 JE‏ = ‎are‏ ا ‎TY‏ ا ‎or‏ ‎ZY R 2 - (LL,‏ رآ المثال ‎T,v AR TY‏ 21.3 )5< 6-داي برومو -2- بيريديل)- ماغنسيوم كلوريد ‎(5,6-dibromo-2-pyridyl)-‏ ‎magnesium chloride‏
بصورة مناظرة ‎JU‏ 1.1؛ تم الحصول عليه بدءً من 2 3-داي برومو -6- يودو - بيريدين ‎2,3-dibromo-6-iodo-pyridine‏ 21.2 ومعقد أيزو بروبيل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد )1.3 مولار من المحلول) عند -65 درجة مئوية. الخطوة الأخيرة (المثال 21)
تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو -[3؛ 5-4 بيريدين -7- يل أمين © باستخدام (5» 6-داي برومو -2- بيريديل)- ماغنسيوم كلوريد 21.3 عند -65 درجة مئوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تقسيم خليط التفاعل بين باستخدام أسيتات إيثيل ومحلول مائي نصف مشبع من بيكربونات صوديوم. تم فصل الأطوار وتم
0 استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي؛ والتركيز والتنقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (مادة تصفية: سيكلو هكسان/ أسيتات إيثيل 0/100 =< 0/50). الحصيلة: 78 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 397, 399, 401 [M+H]"‏ :(5517) 5 كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 4): زمن الاحتجاز = 0.91 دقيقة. المثال 22 6-- بروم 32.2- فلورو - بيريدين -2- يل ميقيل)-5- ميثيل -[1, 2؛ 5] أوكسادايازولو ‎[b=4 <3]‏ بيربدين -7- يل أمين ‎6-(5-Brom32.2-fluoro-pyridin-2-ylmethyl)-5-methyl-‏ ‎,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ 1[ ‎AF‏ يبب« 9035© يلار ‎SCT‏ .يآ ‎OL‏ ‏المثال ‎TEX Tee Ty‏
3 (5- برومو -6- فلورو -2- بيريديل)- ماغنسيوم كلوريد ‎(5-bromo-6-fluoro-2-‏ ‎pyridyl)-magnesium chloride‏ بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه بدءً من 3- برومو -2- فلورو -6- 5352 - بيربدين ‎3-bromo-2-fluoro-6-iodo-pyridine‏ 22.2 ومعقد أيزو بروبيل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم 5 كلوربد (1.3 مولار من المحلول) عند -65 درجة مئوية.
الخطوة الأخيرة (المثال 22) تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1 2 5] أوكسادايازولو -[3؛ 5-4] بيريدين -7- يل أمين © باستخدام (5- برومو -6- فلورو - 2- بيريديل)- ماغنسيوم كلوريد 22.3 عند -70 درجة متوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تقسيم خليط التفاعل بين باستخدام أسيتات إيثيل ومحلول مائي نصف مشبع من بيكربونات صوديوم. تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي؛ والتركيز والتنقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (مادة تصفية: سيكلو هكسان/ أسيتات إيثيل 0/100 =< 0/50). 0 الحصيلة: 769 تظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 338, 340 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل عالي الأداء (الطريقة 4): زمن الاحتجاز = 0.84 دقيقة. المثال 23 6-(5- بروم 32.2- داي فلورو ميثوكسي - بيريدين -2- يل ميقيل)-5- ميثيل -[1 2؛ 5] 5 أوكسادايازولو [3» 0-4] بيريدين -7- يل أمين ‎6-(5-Brom32.2-difluoromethoxy-pyridin-‏ ‎2-ylmethyl)-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎i rT Ci YY F _ rE YY‏ ‎Fg, F 2 = pe > LA :‏ المثال ‎TELE Tr‏ عا نبج 4 [5- برومو -6- (داي 5,58 ميثوكسي)-2- بيريديل]- ماغنسيوم كلوريد ‎[5-bromO-6-‏ ‎(difluoromethoxy)-2-pyridyl]-magnesium chloride‏ بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه بدءً من 3- برومو -2- داي فلورو ميثتوكسي -6- ‎sas‏ - بيريدين ‎3-bromo-2-difluoromethoxy-6-iodo-pyridine‏ 23.3 ومعقد أيزو بروييل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد (1.3 مولار من المحلول) عند -65 درجة مئوية. الخطوة الأخيرة (المثال 23) تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1 5 2 5] أوكسادايازولو -[3» 4-] بيريدين -7- يل أمين © باستخدام [5- برومو -6-(داي
فلورو ميتثوكسي)-2- بيريديل]- ماغنسيوم كلوريد 23.4 عند -65 درجة مئوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تقسيم خليط التفاعل بين باستخدام أسيتات إيثيل ومحلول مائي نصف مشبع من ‎lig Ku‏ صوديوم. تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 776 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 386, 388 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.97 دقيقة. 0 المثال 24 6-(7- أمينو -5- ميثيل ]1 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)-2- كلورو -نيكوتينو نيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-‏ ‎ylmethyl)-2-chloro-n icotinonitrile‏ ‎RC‏ 8 ا 05815 ‎bool NO‏ ‎ICE CEE eg $4‏ ‎or‏ المثال ‎LEN oF LRN - rE‏ 5 24.4 (6- كلورو -5- سيانو -2- بيريديل)- ماغنسيوم كلوريد ‎(6-chloro-5-cyano-2-‏ ‎pyridyl)-magnesium chloride‏ بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه بده من 2- كلورو -6- يودو - نيكوتينو نيتريل -2 ‎Chloro-6-iodo-nicotinonitrile‏ 24.3 ومعقد أيزو بروبيل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد (1.3 مولار من المحلول) عند -65 درجة مثوية. 0 الخطوة الأخيرة ‎Jul)‏ 24( تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1؛ 2» 5] أوكسادايازولو -[3؛ 0-4[ بيريدين -7- يل أمين © باستخدام (6- كلورو -5- سيانو - 2- بيريديل)- ماغنسيوم كلوريد 24.4 عند -70 درجة متوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تقسيم خليط التفاعل بين باستخدام 5 أسيتات إيثيل ومحلول مائي نصف مشبع من بيكربونات صوديوم. تم فصل الأطوار وتم
استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي؛ والتركيز والتنقية
بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (مادة تصفية: سيكلو هكسان/ أسيتات إيثيل 0/100 =<
.)0/50
الحصيلة: 784 نظرياً
مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): 0/2 = 301 [M+H]"‏
كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 4): زمن الاحتجاز = 0.79 دقيقة.
المثال 25
6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)-3-
فلورو - بيريدين -2- كريونيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-6-ylmethyl)-3-fluoro-pyridine-2-carbonitrile 0‏
أ" ا 0 ‎BT‏ ا ‎CMa.‏ تخ ,8 ‎fol‏ ‏بع - أن“ أن المثال ‎ta ¥ ta, fo‏
4 (6- سيانو -5- فلورو -2- بيريديل)- ماغتنسيوم كلوريد ‎(6-cyano-5-fluoro-2-‏ pyridyl)-magnesium chloride
بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه ‎ba‏ من 3- فلورو -6- يودو - بيريدين -2- 5 كربونيتريل ‎3-Fluoro-6-iodo-pyridine-2-carbonitrile‏ 25.3 ومعقد أيزو بروبيل ماغنسيوم
كلوريد ليثيوم كلوريد (1.3 مولار من المحلول) عند -65 درجة مئوية.
الخطوة الأخيرة (المثال 25)
تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل ‎l=‏
2 5] أوكسادايازولو -[3؛ 8-4 بيريدين -7- يل أمين © باستخدام (6- سيانو -5- فلورو - 2- بيريديل)- ماغنسيوم كلوريد 25.4 عند -65 درجة مئوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة
مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تقسيم خليط التفاعل بين باستخدام
أسيتات إيثيل ومحلول مائي نصف مشبع من بيكربونات صوديوم. تم فصل الأطوار وتم
استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي؛ والتركيز والتنقية
بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (مادة تصفية: سيكلو هكسان/ أسيتات إيثيل 0/100 =< 5 50/50(
الحصيلة: 775 تظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): m/z = 285 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.83 دقيقة. المثال 26 5- ميثيل -6-(4- تراي فلورو ميثيل - بيريدين -2- يل ميثيل)-[1؛ 2 5] أوكسادايازولو [3؛ 0-4] بيريدين -7- يل أمين ‎5-Methyl-6-(4-trifluoromethyl-pyridin-2-ylmethyl)-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎FH,‏ ‎i. 8 5‏ 0 3 8 اا 8 ‎i‏ ‎QTY Ry‏ ‎F F F‏ ‎FTF FTF vy ds FTF‏ _ ,£1 2 [4-(تراي فلورو ميثيل)-2- بيريديل]- ماغنسيوم كلوريد ‎[4-(trifluoromethyl)-2-‏
‎pyridyl]-magnesium chloride 0‏ بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه 2 من 2- يودو -4- تراي فلورو ميثيل - بيريدين ‎2-iodo-4-trifluoromethyl-pyridine‏ 26.1 ومعقد أيزو بروبيل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد
‏)1.3 مولار من المحلول) عند -55 درجة مئوية. الخطوة الأخيرة (المثال 26) 5 تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1؛ 2 5] أوكسادايازولو - ]3 0-4[ بيريدين -7- يل أمين © باستخدام [4-(تراي فلورو ميثيل)- 2- بيريديل]- ماغنسيوم كلوريد 26.2. عند -65 درجة مئوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تقسيم خليط التفاعل بين باستخدام أسيتات إيثيل ومحلول مائي نصف مشبع من بيكريونات صوديوم. تم فصل الأطوار وتم 0 استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 750 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎mjz = 310 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.89 دقيقة.
المثال 27 2-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -6- يل ميثيل)-5- برومو - أيزو نيكوتينو نيتريل ‎2-(7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-‏ ‎ylmethyl)-5-bromo-isonicotinonitrile‏ ‎Ne‏ سلب _ لان ‎j Na _ QING.‏ يلا ‎I Th THE‏ ‎i‏ المثال ‎i TY, Y 1 TY‏ ‎LAR‏ ‏5 ‏2 (5- برومو -4- سيانو -2- بيريديل)- ماغنسيوم كلوريد ‎(5-bromo-4-cyano-2-‏ ‎pyridyl)-magnesium chloride‏ بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه بدءً من 5- برومو -2- يودو - أيزو نيكوتينو نيتريل ‎5-bromo-2-iodo-isonicotinonitrile‏ 27.1 ومعقد أيزو بروييل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم 0 كلوريد )1.3 مولار من المحلول) عند -65 درجة مثئوية. الخطوة الأخيرة (المثال 27) تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1 2 5] أوكسادايازولو ‎SBI‏ 0-4] بيربدين -7- يل أمين © باستخدام (5- برومو -4- سيانو - 2- بيريديل)- ماغنسيوم كلوريد 27.2 عند -60 درجة متوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ميثانول؛ والتركيز تحت ضغط منخفض والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 74 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 344, 346 [M+H]"‏ 0 كروماتوجراف سائل عالي الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.84 دقيقة. المثال 28 2-(7- أمينو -5- ميثيل -[1» 52[ أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)- أيزو نيكوتينو نيتريل ‎2-(7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-‏ ‎isonicotinonitrile‏ fe 01819 ‏يسبب‎ EN ‏بي ب بي و‎ LC
TA 1 TAY ni ‏المثال م؟‎ i 28.2 )4— سيانو -2- بيريديل)- ماغتنسيوم كلوريد ‎(4-cyano-2-pyridyl)-magnesium‏ chloride بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه بدءً من 2- يودو - أيزو نيكوتينو نيتريل ‎2-iodo-‏ ‎isonicotinonitrile 5‏ 28.1 ومعقد أيزو ‎Jug‏ ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد (1.3 مولار من ‏المحلول) عند -65 درجة مثوية. ‏الخطوة الأخيرة (المثال 28) ‏تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل ‎l=‏ ‏2» 5] أوكسادايازولو -[3» 4[ بيريدين -7- يل أمين © باستخدام (4- سيانو -2- بيريديل)- 0 ماغنسيوم كلوريد 28.2 عند -65 درجة مئوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف ‏الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تقسيم خليط التفاعل بين باستخدام أسيتات إيثيل ‏ومحلول ‎Sle‏ نصف مشبع من بيكريونات صوديوم. تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور ‏المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي» والتركيز والتنقية بواسطة الطور ‏العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 46 مجم (734 نظرياً) ‏مقياس طيف الكتلة ‎mjz = 267 [M+H]"‏ :(5517) ‏كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.74 دقيقة. ‏المتال 29 ‏2-(7- أمينو -5- ميثيل -[1» 52[ أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)- أيزو ‎lis 0‏ د ‎2-(7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-‏ ‎isonicotinamide
‎NH,‏ ‎EN Chg.
HN, Mam Hy‏ ‎oo TT 1‏ — — حي اكير الا 2 2 ل ‎NH, CTH, fs pa CO MH‏ 07 ‎ER‏ ‏3 (4- كريامويل -2- بيريديل)- ماغنسيوم كلوريد ‎(4-carbamoyl-2-pyridyl)-‏ ‎magnesium chloride‏ بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه بدءً من 2- يودو - أيزو نيكوتيناميد ‎2-i0d0-‏ ‏5 150010010080106 29.2 ومعقد أيزو بروبيل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد (1.3 مولار من المحلول) عند -70 درجة مئوية. الخطوة الأخيرة (المثال 29) تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1؛ 2 5[ أوكسادايازولو -]3 4-ط] بيريدين -7- يل أمين ‎C‏ باستخدام (4- كريامويل -2- 10 بيريديل) - ماغنسيوم كلوريد 29.3 ‎xe‏ - 65 درجة ‎sie‏ . عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل ‎dle‏ الأداء تم تقسيم خليط التفاعل بين باستخدام أسيتات ‎J‏ ومحلول = نصف مشبع من بيكريونات صوديوم . تم فصل ‎J‏ لأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 748 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 285 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.62 دقيقة. المتال 30 6-- كلورو - بيريميدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b-4‏ ‏0 بيريدين -7- يل ‎6-(5-Chloro-pyrimidin-2-ylmethyl)-5-methyl- cp‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎te,‏ 1 8 ولاه ‎on‏ ‎ToL I ToL EE OQ il‏ ‎os‏ ل 8 ‎fo 2 "8 = GF‏ © عب ‎N._‏ ‏المثال ‎La Fo‏
1 (5- كلورو بيريميدين -2- يل)- ماغنسيوم كلوريد ‎(5-chloropyrimidin-2-yl)-‏ ‎magnesium chloride‏ بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه بدءً من 5- كلورو -2- يودو - بيريميدين -5 ‎chloro-2-iodo-pyrimidine‏ (من ‎(Activate‏ ومعقد أيزو برويبيل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد (3. 1 مولار من المحلو ‎(J‏ عند -65 درجة مثوية. الخطوة الأخيرة (المثال 30) تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1؛ 2 5] أوكسادايازولو ‎SBI‏ 0-4] بيربيدين -7- يل أمين © باستخدام (5- كلورو بيريميدين -2- ‎(J‏ - ماغنسيوم كلوريد 1 عند -65 درجة مثئوية . عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل ‎le‏ الأداء تم تقسيم خليط التفاعل بين باستخدام أسيتات إيثيل ومحلول ماثي نصف مشبع من بيكريبونات صوديوم. تم فصل ‎١‏ لأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 732 نظرياً 5 مقياس طيف الكتلة ‎mjz = 277 [M+H]"‏ :7ا55) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.79 دقيقة. المثال 31 6-(5- برومو - بيريميدين -2- يل ميقيل)-5- ميثيل -[1» 2 5] أوكسادايازولو ]3 4[ بيريدين -7- يل أمين ‎6-(5-Bromo-pyrimidin-2-ylmethyl)-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine 0‏ ‎Pe, UN Cig. _N © ] Hy‏ ‎WL TL LE‏ ‎Nog, Nos, BFF Nog,‏ المثال ‎Fa Fo‏ 1 (5- برومو بيريميدين -2- يل)- ماغنسيوم كلوريد ‎(5-bromopyrimidin-2-yl)-‏ ‎magnesium chloride‏
بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه ‎Ba‏ من 5- برومو -2- يودو - بيريميدين -5 ‎bromo-2-iodo-pyrimidine‏ (من ‎(Aldrich‏ ومعقد أيزو ‎Jug‏ ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد )1.3 مولار من المحلول) عند -45 درجة مئوية. الخطوة الأخيرة (المثال 31)
تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1؛ 2 5] أوكسادايازولو ‎SBI‏ 0-4] بيربيدين -7- يل أمين © باستخدام (5- برومو بيريميدين -2- يل)- ماغنسيوم كلوريد 31.1 عند -65 درجة ‎ogc‏ ‏عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تقسيم خليط التفاعل بين باستخدام أسيتات إيثيل ومحلول مائي نصف مشبع من بيكريونات
0 صوديوم. تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء ‎dale)‏ ‏تعديل: حمض تراي فلورو أسيتيك). الحصيلة: 0.03 جم )714 نظرياً) مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 320, 322 [M+H]"‏ 5 كروماتوجراف ساتل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.82 دقيقة. المتال 32 6-- برومو -4- تراي فلورو ميثيل - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو [3» ‎[b=4‏ بيريدين -7- يل أمين ‎6-(5-Bromo-4-trifluoromethyl-pyridin-2-‏ ‎ylmethyl)-5-methyl-[1 ,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎Ny Cia. __N, no Ng‏ ‎J Ge A‏ ب" ‎I‏ ‎F‏ >= المثال ** ‎F : F‏ . ‎FILE Fry 20‏ 32.3 - برومو -4-(تراي فلورو ميثيل)-2- بيريديل]- ماغنسيوم كلوريد ‎[5-bromo-4-‏ ‎(trifluoromethyl)-2-pyridyl]-magnesium chloride‏
بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه ‎bay‏ من 5- برومو -2- يودو -4- تراي فلورو ميثيل — بيريدين ‎5-Bromo-2-iodo-4-trifluoromethyl-pyridine‏ 32.2 ومعقد أيزو ‎Jong‏ ‏ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد (1.3 مولار من المحلول) عند -65 درجة ‎Augie‏ ‏الخطوة الأخيرة (المثال 32)
تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1؛ 2. 5] أوكسادايازولو -[3» 0-4[ بيريدين -7- يل أمين © باستخدام [5- برومو -4-(تراي فلورو ميثيل)-2- بيريديل]- ماغنسيوم كلوريد 32.3 عند -65 درجة ‎Lge‏ عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تقسيم خليط التفاعل بين باستخدام أسيتات إيثيل ومحلول مائي نصف مشبع من بيكريونات صوديوم. تم فصل الأطوار وتم
0 استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 723 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 387, 389 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.98 دقيقة.
5 المثال 33
6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)-3- تراي فلورو ميثوكسي - بيريدين -2- كربونيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-3-trifluoromethoxy-pyridine-2-‏ ‎carbonitrile‏
مجاعم -ئئن”” — ‎Ok‏
المكال ‎rep Tr.
Fr‏ 4 [6- سيانو -5-(تراي فلورو ميثوكسي)-2- بيريديل]- ماغتسيوم كلوريد -6-0800-5] ‎(trifluoromethoxy)-2-pyridyl]-magnesium chloride‏ بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه بدةً من 6- يودو -3- تراي فلورو ميثوكسي - بيريدين -2- كريونيتريل ‎6-lodo-3-trifluoromethoxy-pyridine-2-carbonitrile‏ 33.3 ومعقد
5 أيزو بروبيل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد (1.3 مولار من المحلول) عند -70 درجة ‎Agia‏
الخطوة الأخيرة (المثال 33) تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل ‎l=‏ 2( 5] أوكسادايازولو [3» ‎[bd‏ بيريدين -7- يل أمين © باستخدام [6- سيانو -5- (تراي فلورو ميثوكسي)-2- بيريديل]- ماغنسيوم كلوريد ‎[6-cyano-5-(trifluoromethoxy)-2-pyridyl]-‏ ‎magnesium chloride 5‏ 33.4. عند -70 درجة مئوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة ‏مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ميثانول؛ ‏والتركيز تحت ضغط منخفض والتنقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (مادة تصفية: سيكلو ‏هكسان/ أسيتات إيثيل 70 =< 740( ‏الحصيلة: 762 نظرياً 0 مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): m/z = 351 [M+H]"‏ ‏كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.91 دقيقة. ‎34 Jud ‏5- ميثيل -6-(4- تراي فلورو ميثيل - بيريميدين -2- يل ميثيل)-[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ‎5-Methyl-6-(4-trifluoromethyl-pyrimidin-2-ylmethyl)- ‏بيريدين -7- يل أمين‎ [b=4 3] [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine 5 ‎F F NH F
OL ‏بارا برح بدا ا حر ا‎
PL ML Fg, No
FEL FEY *+ ‏المثال‎ ‏2 [ر4- (تراي فلورو ميثيل) بيرميدين -2- يل]- ماغنسيوم كلوويد -4] ‎(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]-magnesium chloride ‏بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه بد من 2- يودو -4- تراي فلورو ميثيل - 0 بيريميدين ‎2-lodo-4-trifluoromethyl-pyrimidine‏ 34.1 ومعقد أيزو بروييل ماغنسيوم كلوريد ‏ليثيوم كلوريد )1.3 مولار من المحلول) عند -55 درجة مثوية. ‏الخطوة الأخيرة (المثال 34) ‏تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل ‎l=‏ ‏2» 5] أوكسادايازولو -[3» 0-4[ بيريدين -7- يل أمين © باستخدام [4-(تراي فلورو ميثيل) بيربميدين -2- يل]- ماغنسيوم كلوريد 34.2 عند -70 درجة مئوية. عند ملاحظة تحويل كامل
بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تقسيم خليط التفاعل بين باستخدام أسيتات إيثيل ومحلول مائي نصف مشبع من بيكريونات صوديوم. تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي؛ والتركيز والتنقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا ‎sale)‏ تصفية: سيكلو هكسان/ أسيتات إيثيل 70 =< 150). الحصيلة: 735 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 311 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.81 دقيقة. المثال 35 5- ميثيل -6-[5-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين -2- يل] ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ‎[b-4 3] 0‏ بيريدين -7- أمين ‎5-methyl-6-[5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yljmethyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-amine‏ ‎NH‏ ‏فض حية* ‎Ya‏ ‏مر ل لاضلا ا ع ‎Noob‏ ‎TF‏ المثال ‎i *a,¥ Te va‏ قم 2 2 - (كلورو ماغنيسيو)-5- (تراي فلورو ميثيل) بيريميدين ‎2-(chloromagnesio)-5-‏ ‎(trifluoromethyl)pyrimidine‏ ‏5 بصورة مناظرة للمثال 1.1؛ تم الحصول عليه بدءً من 2- يودو -5-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين ‎2-iodo-5-(trifluoromethyl)pyrimidine‏ 35.1 ومعقد أيزو بروييل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد )1.3 مولار من المحلول) عند -65 درجة مثوية. الخطوة الأخيرة (المثال 35) تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1 0 2 5] أوكسادايازولو -[3؛ 0-4] بيريدين -7- يل أمين © باستخدام 2-(كلورو ماغنيسيو)-5- (تراي فلورو ميثيل) بيريميدين 35.2 عند -70 درجة مئوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تقسيم خليط التفاعل بين باستخدام أسيتات إيثيل ومحلول مائي نصف مشبع من بيكربونات صوديوم. تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي؛ والتركيز والتنقية
بواسطة كروماتوجراف على جل سيليكا (باستخدام تدرج مذيب من سيكلو هكسان/ أسيتات إيثيل 0 إلى 50/50). الحصيلة: 79 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎mjz = 311 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف ساتئل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.83 دقيقة. المثال 36 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)-4- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- كربونيتريل ‎6-(7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-6-ylmethyl)-4-(trifluoromethyl)pyridine-2-carbonitrile‏ ‎oy 8, AE 8‏ "2 ل 51015 2 ‎Ny‏ ‏الإ ‎YoY‏ ‎F F‏ 3 ‎FTF FTF FTF‏ ‎Sad 10‏ د * ري #5 2 6-(كلورو ماغنيسيو)-4-(تراي فظلورو ميثيل) بيريدين -2- كربونيتريل -6 ‎(chloromagnesio)-4-(trifluoromethyl)pyridine-2-carbonitrile‏ ‏بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه بده من 6- يودو -4-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- كريونيتريل ‎6-iodo-4-(trifluoromethyl)pyridine-2-carbonitrile‏ 36.1 ومعقد أيزو 5 بروبيل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد )1.3 مولار من المحلول) عند -70 درجة ‎gio‏ ‏الخطوة الأخيرة (المثال 36) تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1 2 5] أوكسادايازولو -[3؛ 0-4[ بيريدين -7- يل أمين © باستخدام 6-(كلورو ماغنيسيو)-4- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- كريونيتريل 36.2 عند -70 درجة مئوية. عند ملاحظة تحويل 0 كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تقسيم خليط التفاعل بين باستخدام أسيتات إيثيل ومحلول مائي نصف مشبع من بيكريونات صوديوم. تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي؛ والتركيز والتنقية بواسطة كروماتوجراف على جل سيليكا (باستخدام تدرج مذيب من سيكلو هكسان/ أسيتات إيثيل 0 إلى 50/50).
الحصيلة: 748 تظرياً مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 335 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.90 دقيقة. المثال 37 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 62 5] أوكسادايازولو ]3 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-4- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- كربونيتريل ‎6-(7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-6-ylmethyl)-4-(trifluoromethyl)pyridine-2-carbonitrile‏ ‎NH,‏ ‎ES 5 ’ ra‏ اتويت تش ‎os‏ ‎joe J TL Fo SLICE‏ ‎F F F‏ ‎YE Py al‏ ا ‎La‏ ‏4 6-(كلورو ماغنيسيو)-3- (داي فلورو ميفيل) بيريدين -2- كريونيتريل -6
‎(chloromagnesio)-3- (difluoromethyl)pyridine-2-carbonitrile 0‏ بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه بده من 3-(داي فلورو ميثيل)-6- يودو بيريدين - 2- كريونيتريل ‎3-(difluoromethyl)-6-iodopyridine-2-carbonitrile‏ 37.3 ومعقد أيزو بروبيل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد (1.3 مولار من المحلول) عند -70 درجة مئوية. الخطوة الأخيرة (المثال 37)
‏5 تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1؛ 2 5] أوكسادايازولو -[3» 0-4[ بيريدين -7- يل أمين © و6-(كلورو ماغنيسيو)-3- (داي فلورو ميثيل) بيريدين -2- كريونيتريل 37.4 عند -65 درجة مئوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تقسيم خليط التفاعل بين باستخدام أسيتات إيثيل ومحلول مائي نصف مشبع من بيكريونات صوديوم. تم فصل الأطوار وتم
‏0 استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي؛ والتركيز والتنقية بواسطة كروماتوجراف على جل سيليكا (باستخدام تدرج مذيب من سيكلو هكسان/ أسيتات إيثيل 0 إلى 50/50). الحصيلة: 732 تظرياً مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 317 [M+H]"‏ :(5517)
كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.86 دقيقة. المثال 38 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1 2» 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -6- يل ميثيل)-4- كلورو بيريدين -2- كريونيتريل ‎6-(7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-‏ 6-ylmethyl)-4-chloropyridine-2-carbonitrile 5
NH, ‏الأ‎ 2" EN 2 ‏د د ا‎ v7 jo jog v= pas “ean “ea oA td © 38.2 4- كلورو -6-(كلورو ماغنيسيو) بيريدين -2- كريونيتريل ‎4-chloro-6-‏ (chloromagnesio)pyridine-2-carbonitrile بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه ‎tay‏ من 4- كلورو -6- يودو بيريدين -2- 0 كربونيتريل ‎4-chloro-6-iodopyridine-2-carbonitrile‏ 38.1 ومعقد أيزو ‎Jong‏ ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد (1.3 مولار من المحلول) عند -70 درجة مثوية. الخطوة الأخيرة (المثال 38) تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1 2( 5[ أوكسادايازولو -[3؛ 0-4] بيريدين -7- يل أمين © باستخدام 4- كلورو -6-(كلورو ماغنيسيو) بيريدين -2- كريونيتريل 38.2 عند -70 درجة مئوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ميثانول» والتركيز تحت ضغط منخفض والتنقية بواسطة كروماتوجراف على جل سيليكا (باستخدام تدرج مذيب من سيكلو هكسان/ أسيتات إيثيل 0/100 إلى 50/50). الحصيلة: 26 7 تظرياً 0 مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): mjz = 301 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.84 دقيقة. المثال 39 5-6- سيكلو بروبيل بيريدين -2- يل) ميثيل]-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 4- 6-[(5-cyclopropylpyridin-2-yl)methyl]-5-methyl- ‏أمين‎ -7- rab [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-amine 5
ل ‎C0 AL‏ ‎Ny? 2 vi‏ 2 2 المثال ‎va‏ لق 4 ,4+ 2 2- (كلورو ماغنيسيو)-5- سيكلو بروييل بيريدين ‎2-(chloromagnesio)-5-‏ ‎cyclopropylpyridine‏ ‏بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه بدءً من 5- سيكلو بروييل -2- يودو بيريدين -5 ‎cyclopropyl-2-iodopyridine 5‏ 39.1 ومعقد أيزو بروبيل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد )1.3 مولار من المحلول) عند -70 درجة ‎ogc‏ ‏الخطوة الأخيرة (المثال 39) تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1 2» 5] أوكسادايازولو -[3؛ 0-4[ بيريدين -7- يل أمين © و2-(كلورو ماغنيسيو)-5- سيكلو 00 بروبيل بيريدين 39.2 عند -65 درجة مثوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ميثانول؛ والتركيز تحت ضغط منخفض والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 718 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): m/z = 282 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.89 دقيقة. ‎Jud‏ 40 7-6- سيكلو بروبيل بيريدين -2- يل) ميثيل]-5- ميثيل ]1 2 5] أوكسادايازولو ]3 4- ‎rab‏ -7- أمين ‎6-[(5-cyclopropylpyridin-2-yl)methyl]-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-amine 0‏ ‎fH,‏ ‎fo oN Clg.
AN 88 0‏ معي ‎Fa‏ م ‎١ + TE. v‏ ‎fe,‏
3 2- (كلورو ماغنيسيو)-5- سيكلو بروبيل بيريدين -4- كربونيتريل -2 ‎(chloromagnesio)-5-cyclopropylpyridine-4-carbonitrile‏ ‏بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه ‎ta‏ من 5- سيكلو بروبيل -2- يودو بيريدين -4- كريونيتريل ‎5-cyclopropyl-2-iodopyridine-4-carbonitrile‏ 40.2 ومعقد أيزو بروييل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد (1.3 مولار من المحلول) عند -70 درجة مئوية. الخطوة الأخيرة (المثال 40( تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1 2 5] أوكسادايازولو -[3» 10-4 بيريدين -7- يل أمين © باستخدام 2-(كلورو ماغنيسيو)-5- سيكلو ‎Jug pn‏ بيربدين -4- كربونيتريل 40.3 عند -65 درجة مثوية. عند ملاحظة تحويل كامل 0 بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ميثانول» والتركيز تحت ضغط منخفض والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). تم تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود كروماتوجراف على جل سيليكا ومضي (باستخدام تدرج مذيب من داي كلورو ميثان/ ميثانول 9 إلى 14/86( 5 الحصيلة: 75 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 307 [M+H]*‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 2): زمن الاحتجاز = 0.76 دقيقة. المتال 41 6-- سيكلو بروبوكسي بيريدين -2- يل) ميثيل]-5- ميثيل -[1؛ 2 5] أوكسادايازولو [3؛ 0 4-ظ] ‎cpa yn‏ -7- أمين ‎6-[(5-cyclopropoxypyridin-2-yl)methyl]-5-methyl-‏ ‎,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-amine‏ 1[ ‎Ca — a — 00 a‏ المثال ‎gh, ١‏ ,£1 3 2- (كلورو ماغنيسيو)-5- سيكلو بروبوكسي بيريدين ‎2-(chloromagnesio)-5-‏ ‎cyclopropoxypyridine‏
بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه بدءً من 5- سيكلو برويوكسي -2- يودو بيريدين -5 ‎cyclopropoxy-2-iodopyridine‏ 41.2 ومعقد أيزو بروييل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد )1.3 مولار من المحلول) عند -70 درجة مثوية. الخطوة الأخيرة (المثال 41)
تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1؛ 2 5] أوكسادايازولو -[3؛ 0-4[ بيريدين -7- يل أمين © باستخدام 2-(كلورو ماغنيسيو)-5- سيكلو بروبوكسي بيريدين 41.3 عند -65 درجة مئوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تقسيم خليط التفاعل بين باستخدام أسيتات إيثيل ومحلول مائي نصف مشبع من بيكربونات صوديوم. تم فصل الأطوار وتم
0 استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي؛ والتركيز والتنقية بواسطة كروماتوجراف على جل سيليكا (باستخدام تدرج مذيب من إيثر بترولي/ أسيتات إيثيل 8 إلى 100/0). الحصيلة: 73 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): m/z = 298 [M+H]"‏ 5 كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.88 دقيقة. المتال 42 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1 2» 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -6- يل ميثيل)-3- سيكلو بروييل بيريدين -2- كريونيتريل ‎6-(7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridi n-6-ylmethyl)-3-cyclopropylpyridi ne-2-carbonitrile‏ لي« بس ‎FB‏ ونه ‎tig‏ ‏با التي ب " ‎٠‏ " نا المثال ‎Cr‏ ا *؟ 3 6- (كلورو ماغنيسيو)-3- سيكلو بروبيل بيريدين -2- كربونيتريل -6 ‎(chloromagnesio)-3-cyclopropylpyridine-2-carbonitrile‏
بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه بدءً من 3- سيكلو بروبيل -6- يودو بيريدين -2- كريونيتريل ‎3-cyclopropyl-6-iodopyridine-2-carbonitrile‏ 42.2 ومعقد أيزو بروييل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد (1.3 مولار من المحلول) عند -70 درجة مئوية. الخطوة الأخيرة (المثال 42)
تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1؛ 2» 5] أوكسادايازولو -[3؛ 0-4[ بيريدين -7- يل أمين © و6-(كلورو ماغنيسيو)-3- سيكلو بروييل بيريدين -2- كربونيتريل 42.3 عند -75 درجة متوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تقسيم خليط التفاعل بين باستخدام أسيتات إيثيل ومحلول مائي نصف مشبع من بيكربونات صوديوم. تم فصل الأطوار وتم
0 استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي؛ والتركيز والتنقية بواسطة كروماتوجراف على جل سيليكا (باستخدام تدرج مذيب من داي كلورو ميثان/ ميثانول 8 إلى 100/0). الحصيلة: 738 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 307 [M+H]"‏ :(5517) 5 كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.90 دقيقة. ‎Jud‏ 43 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1» 2» 5[ أوكسادايازولو ]3 4-] بيريدين -6- يل ميثيل)-2- سيكلو بروييل بيريدين -3- كريونيتريل ‎6-(7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-6-ylmethyl)-2-cyclopropylpyridine-3-carbonitrile‏ ‏كر ال ‎fo JH Cbg : Ie‏ ‎we‏ ‎a‏ المثال +4 0 وق 0 ‎ery‏ ‏20 ‏4 6-(كلورو ماغنيسيو)-2- سيكلو بروبيل بيريدين -3- كربونيتريل -6 ‎(chloromagnesio)-2-cyclopropylpyridine-3-carbonitrile‏ ‏بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه 5 من 2- سيكلو بروبيل -6- يودو بيريدين -3- كريونيتريل ‎2-cyclopropyl-6-iodopyridine-3-carbonitrile‏ 43.3 ومعقد أيزو بروبيل 5 ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد (1.3 مولار من المحلول) عند -70 درجة مئوية.
الخطوة الأخيرة (المثال 43( تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6-(برومو ميثيل)-5- ميثيل -[1 2» 5] أوكسادايازولو ]3 5-4] بيريدين -7- أمين هيد روبروميد ‎6-(bromomethyl)-5-‏ -6 ‏باستخدام‎ D methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-amine hydrobromide (كلورو ماغنيسيو)-2- سيكلو بروبيل بيريدين -3- كريونيتريل 43.4 عند -65 درجة ‎gia‏ عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تقسيم خليط التفاعل بين باستخدام أسيتات إيثيل ومحلول مائي نصف مشبع من بيكريونات صوديوم. تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي؛ والتركيز والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء ‎dale)‏ ‏0 تعديل: حمض تراي فلورو أسيتيك). الحصيلة: 79 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎mjz = 307 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 2): زمن الاحتجاز = 0.81 دقيقة. المتال 44 5 5- ميثيل -6-(5- ميثيل سلفانيل - بيريدين -2- يل ميثيل)-[1؛ 2 5] أوكسادايازولو [3؛ 0-4] بيريدين -7- يل أمين ‎5-Methyl-6-(5-methylsulfanyl-pyridin-2-ylmethyl)-‏ [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine
AD! cin ap! ‏ححا ا‎
Fg SA WEF Fg £84 ‏المثال $3 ل‎ (5-methylsulfanyl-2-pyridyl)- ‏سلفاتيل -2- بيريديل)- ماغتسيوم كلوريد‎ Jie -5( 2 magnesium chloride 0 بصورة مناظرة للمثال 1.1 تم الحصول عليه 5 من 2- يودو -5- ميثيل سلفائيل - بيريدين -2 ‎iodo-5-methylsulfanyl-pyridine‏ 44.1 ومعقد أيزو بروبيل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد ‏)1.3 مولار من المحلول) عند -60 درجة ‎gia‏ ‏الخطوة الأخيرة (المثال 44)
تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1 2 5] أوكسادايازولو -[3» 0-4[ بيريدين -7- يل أمين © و(5- ميثيل سلفائيل -2- بيريديل)- ماغنسيوم كلوريد 44.2 عند -65 درجة مئوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة.- كروماتوجراف سائل ‎Me‏ الأداء تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ميثانول؛ والتركيز تحت ضغط منخفض والتنقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (مادة تصفية: سيكلو هكسان/ أسيتات ‎Jiu‏ 70 -> £80( الحصيلة: 711 تظرياً مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 288 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 0.80 دقيقة. 0 المثال 45 4- أمينو -2-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 62 5] أوكسادايازولو ]3 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل) بيريميدين -5- كريونيتريل ‎4-amino-2-(7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-6-ylmethyl)pyrimidine-5-carbonitrile‏ ‎eon aoe‏ لاو أو را ‎SR‏ رك ابلك ‎I J‏ أ ‎Cae aa‏ أن أ 5 45.3 (2)--[2-(كلورو ماغنيسيو)-5- سيانو بيريميدين -4- يل]-لا؛ ل١-داي‏ ميثيل ميثان ‎(E)-N'-[2-(chloromagnesio)-5-cyanopyrimidin-4-yl]-N,N- A KYW‏ ‎dimethylmethanimidamide‏ ‏بصورة مناظرة للمثال 1.1؛ تم الحصول عليه بد من ‎N=(E)‏ )5 سيانو -2- يودو بيريميدين -4- يل)-لا ل١-داي‏ ميقيل ميثان أميداميد ‎(E)-N'-(5-cyano-2-iodopyrimidin-4-yl)-N,N-‏ ‎dimethylmethanimidamide 0‏ 45.2 ومعقد أيزو بروييل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد )1.3 مولار من المحلول) عند -70 درجة ‎gia‏ ‏4 (6)-ل-[2-((7- أمينو -5- ‎Jie‏ -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو [3؛ 0-4] بيريدين - 6- يل) ميثيل)-5- سيانو بيربميدين -4- يل]-ل8؛ !١-داي‏ ميثيل ميثان أميداميد ‎(E)-N-[2-((7-‏ ‎amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-yl}methyl)-5-cyanopyrimidin-4-‏ ‎yl]-N,N-dimethylmethanimidamide 5‏
تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 1 عن طريق تفاعل 6- كلورو ميثيل -5- ميثيل -[1؛ 2» 5[ أوكسادايازولو -[3؛ 0-4[ بيريدين -7- يل أمين © باستخدام (8)-10-[2-(كلورو ماغنيسيو)-5- سيانو بيربميدين -4- يل]-لا؛ ل١-داي‏ ميثيل ميثان أميداميد 45.3 عند -65 درجة مئوية. عند ملاحظة تحويل كامل بواسطة مقياس طيف الكتلة- كروماتوجراف سائل عالي الأداء تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ميثانول؛ والتركيز تحت ضغط منخفض والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء ‎dale)‏ تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 713 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 338 [M+H]"‏ :(7ا55) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.81 دقيقة. 0 الخطوة الأخيرة ‎Jul)‏ 45( تمت إذابة ‎=TH-2]-N'=(E)‏ أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين = 6- يل) ميثيل)-5- سيانو بيريميدين -4- يل]-ل8؛ ا١-داي‏ ميثيل ميثان أميداميد 45.4 )20.0 ‎(Ale 0.06 cane‏ مول) و0.2 مل ‎HOI‏ (32 7 محلول مائي) في 2.0 مل ميثانول وتم تقليب الخليط لمدة 10 دقائق. تم تنقية الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء 5 (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 5.9 مجم (735 نظرياً) مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 283 [M+H]"‏ :(7ا55) ‎NH, 0 Cl NH,‏ ‎LX — LX‏ ‎Y=N, CH‏ المتال 46 0 2-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2 5[ أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)-5- (تراي فلورو ميثيل) بيريميدين -4- أمين ‎2-(7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-6-ylmethyl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-amine‏
NH, ‏عرب‎ — mer — eer ‏المثال +1 - 0 برع‎ 0 تمت إذابة المحلول 1#: 2- يودو -5-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين -4- أمين -2-1000-5 ‎aa 2.00) 46.3 (trifluoromethyl)pyrimidin-4-amine‏ 6.93 مللي مول) في 30 مل من ‏تتراهيدرو فيوران وتم تبريد الخليط إلى -60 درجة مئوية. تمت إضافة معقد أيزو بروبيل ماغنسيوم ‎Isopropylmagnesium chloride lithium complex 5‏ كلوريد ليثيوم )1.3 مولار من المحلول؛ ‏5 مل؛ 14.49 ‎Me‏ مول) بالتقطير وتم تقليب الخليط لمدة 20 دقيقة. ‏تمت إذابة المحلول 2#: 7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين - ‎7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl ‏أسيتات‎ (iin ‏يل‎ -6 ‎70- ‏جم»؛ 6.30 مللي مول) في 20 مل من تتراهيدرو فيوران والتبريد إلى‎ 1.40) E acetate
Copper cyanide lithium chloride ‏سياتيد ليثيوم كلوريد‎ (lad ‏درجة مثئوية. تمت إضافة معقد‎ 0 ‎complex‏ (1 مولار من المحلول» 6.62 ‎Je‏ 6.62 مللي مول). ‏تحت جو من أرجون تمت إضافة المحلول 1# يحتوي على 46.4 ببطء عن طريق كانيولا إلى ‏المحلول 2# حفظ درجة الحرارة الداخلية أقل من -60 درجة مئوية. تمت إضافة ليثيوم بيس (تراي ‏ميثيل سيليل)أميد ‎Lithium bis(trimethylsilyl)amide‏ (1 مولار من محلول في تتراهيدرو فيوران» 6.30 ‎(A 6.30 «de‏ مول) ببطء عند -60 درجة مئوية وتم تدفئة الخليط إلى -30 ‏درجة مئوية. تم تحميض الخليط باستخدام 4 مولار حمض هيدروكلوريك ‎<hydrochloric acid‏ ‎Ls ge [saturated aqueous ammonium chloride ‏والصب في كلوريد أمونيوم مائي مشبع‎ ‏(1/9 حجم/ حجم محلول) والاستخلاص باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الأطوار العضوية ‏المجمعة والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف على جل 0 سيليكا (باستخدام تدرج مذيب سيكلو هكسان/ أسيتات إيثيل من 0/100 إلى 60/40). ‏الحصيلة: 736 مجم (736 نظرياً) ‏مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 326 [M+H]"‏ :(5517) ‏كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.80 دقيقة. ‎47 Jud
6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1» 2» 5] أوكسادايازولو ]3 4-] بيريدين -6- يل ميثيل)-3- كلورو بيريدين -2- كريونيتريل ‎6-(7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-‏ ‎6-ylmethyl)-3-chloropyridine-2-carbonitrile‏ ‎ps a‏ بس كد ‎j Xr oo‏ ‎NC I‏ 5 ب 1 ‎Ze‏ و7 مح 2 ‎=e‏ ‏المثال 7 ا £3 47.2 3- كلورو -6-(كلورو ماغنيسيو) بيريدين -2- كريونيتريل ‎3-chloro-6-‏
(chloromagnesio)pyridine-2-carbonitrile -2- ‏بصورة مناظرة للمثال 46 تم الحصول عليه بد من 3- كلورو -6- يودو بيريدين‎ ‏ماغنسيوم‎ Jong ‏ومعقد أيزو‎ 47.1 3-chloro-6-iodopyridine-2-carbonitrile ‏كريونيتريل‎ ‏كلوريد ليثيوم كلوريد (1.3 مولار من المحلول) عند -70 درجة مئوية.‎
0 الخطوة الأخيرة (المثال 47( بصورة مناظرة للمثال 46؛ تم الحصول عليه بدءً من 3- كلورو -6-(كلورو ماغنيسيو) بيريدين -2- كريونيتريل ‎3-chloro-6-(chloromagnesio)pyridine-2-carbonitrile‏ 47.2 و7- أمينو -5- ميثيل -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -6- يل ميثيل أسيتات ‎7-amino-5-‏ ‎.E methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl acetate‏ تم تثقية الخليط بواسطة
5 عمود كروماتوجراف على جل سيليكا ومضي (باستخدام تدرج مذيب سيكلو هكسان/ أسيتات إيثيل من 0/100 إلى 50/20). الحصيلة: 749 تظرياً مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 301 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.85 دقيقة.
‎Judi 0‏ 48 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1» 2» 5[ أوكسادايازولو ]3 4-] بيريدين -6- يل ميثيل)-3- تراي فلورو ميثيل - بيريتدين -2- كربونيتريلل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-3-trifluoromethyl-pyridine-2-‏ ‎carbonitrile‏
‎Cig.
Hy, =a x OCC‏ الي ‎fea‏ ‎CL | = 5 F Ty Fre | = bg 3‏ المثال £4 ‎$ALE‏ | ارخ 4 6-(كلورو ماغنيسيو)-3-(تراي فلورو ميثيل) بيريدين -2- كريونيتريل -6 ‎(chloromagnesio)-3-(trifluoromethyl)pyridine-2-carbonitrile‏ ‏بصورة مناظرة للمثال 46 تم الحصول عليه 22 من 6- يودو -(3- تراي فلورو ميثيل) بيريدين - 2- كربونيتريل ‎6-lodo-(3-trifluoromethyl)pyridine-2-carbonitrile‏ 48.3 ومعقد أيزو بروبيل ماغنسيوم كلوريد ليثيوم كلوريد (1.3 مولار من المحلول) عند -70 درجة مئوية. الخطوة الأخيرة (المثال 48( بصورة مناظرة للمتال 46 تم الحصول عليه بد من 6-(كلورو ماغنيسيو)-3- (تراي فلورو ميثيل)- بيريدين -2- كربونيتريل ‎6-(chloromagnesio)-3-(trifluoromethyl)-pyridine-2-‏ ‎48.4carbonitrile 10‏ و7- أمينو -5- ميثيل ‎d]-‏ 2 5] أوكسادايازولو -]3 ‎[b—4‏ بيريدين - 6- يل ميثيل أسيتات ‎E‏ تم تنقية الخليط بواسطة عمود كروماتوجراف على جل سيليكا ومضي (باستخدام تدرج مذيب من سيكلو هكسان/ أسيتات إيثيل 0/100 إلى 50/20). الحصيلة: 773 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 335 [M+H]"‏ 5 كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.91 دقيقة. المتال 49 1-[6-(7- أمينو -5- ميقيل -[1» 2 5] أوكسادايازولو [3؛ 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)- 3- تراي فلورو ميثيل - بيريدين -2- يل]-2- ميثيل = بروبان -1-أون ‎1-[6-(7-Amino-5-‏ ‎methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl]-‏ ‎2-methyl-propan-1-one 0‏ ‎NH,‏ ‎Nx ~~ N 0‏ ‎of |‏ ‎N= NZ > F‏ 3 3 بصورة مناظرة للمثال 48 تم الحصول عليه بشكل جانبي من المثال 48 عند استخدام 1.5 مكافئ من كاشف ‎Grignard‏ ولم يتم إضافة ليثيوم بيس (تراي ميثيل سيليل)أميد ‎lithium‏
‎bis(trimethylsilyl)amide‏ إلى خليط التفاعل. تم تنقية الخليط بواسطة الطور العكعسي- كروماتوجراف ساتل عالي الأداء ‎dale)‏ تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 720 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 380 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.93 دقيقة. المثال 50 7-6- كلورو -5-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين -2- يل] ميثيل -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -7- أمين ‎6-[4-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-‏ ‎yllmethyl-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-amine‏ ‎Cig. nO 8 1 Ry‏ كر ‎JN,‏ ! ‎Ee TT q )‏ ك7 ‎YT TT‏ ‎T Mz ¥ [a oF i.
No 7‏ حا ‎No.‏ ‎Fe Fr TF‏ ‎Eu, Be, ¥ 5. Ja‏ ‎a a : 10‏ بصورة مناظرة ‎JU‏ 46؛ تم الحصول عليه بدءً من 4- كلورو -2- يودو -5-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين ‎4-chloro-2-iodo-5-(trifluoromethyl)pyrimidin‏ 50.1 و1- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b-4‏ بيريدين -6- يل ميثيل أسيتات ع. تم تنقية الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم) 5 الحصيلة: 76 نظرباً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 345 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.94 دقيقة. المثال 51 2-(7- أمينو -5- ميثيل ‎el]‏ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -6- يل ميثيل) 0 بيريميدين -4- كريونيتريل ‎2-(7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-‏ ‎ylmethyl)pyrimidine-4-carbonitrile‏ ‎By He, HN‏ 1 تت » 8 ‎UN.
FF‏ ويس الج ‎ow,‏ ‎TTY TO‏ حل 7 تي = ‎N= MN.‏ !ا المتال ‎k ١ ah‏ 0 54
بصورة مناظرة للمثال 46؛ تم الحصول عليه بدءً من 2- يودو بيريميدين -4- كريونيتريل -2 ‎iodopyrimidine-4-carbonitrile‏ 51.1 و7- أمينو -5- ميقيل -[1؛ 62 5] أوكسادايازولو [3» 10-4 بيريدين -6- يل ميثيل أسيتات ع. تم تنقية الخليط بواسطة عمود كروماتوجراف على جل سيليكا ومضي (باستخدام تدرج مذيب من سيكلو هكسان/ أسيتات إيثيل 0/100 إلى 80/20( الحصيلة: 710 تظرياً مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 268 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.73 دقيقة. 0 ‎Ns Nes Ig Na N L‏ ض كم ربسا ‎١‏ »6 م ‎Ra LO‏ 3 0 المثال 52 5- ميثيل -6-(6- تراي فلورو ميثيل - بيربدين -2- يل ميثيل)-[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو [3؛ 0-4] بيريدين -7- يل ‎5-Methyl-6-(6-trifluoromethyl-pyridin-2-ylmethyl)- co‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎fio OH 0 ٍ‏ الوحت حل ‎cor‏ أن ‎FE -‏ = 8 تبي المثال ؟ 5 4 5 52.1 4-(©6- تراي فلورو ميثيل - بيربدين -2- يل)-بيوتان-2-أون ‎4-(6-Trifluoromethyl-‏ ‎pyridin-2-yl)-butan-2-one‏ ‏تم تقليب خليط من كمية متوفرة تجارياً من ‎(Frontier)‏ 2-(كلورو ميثيل)-6- (تراي فلورو ميثيل) بيريدين ‎2-(chloromethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridine‏ )1.00 جم» 5.11 مللي مول)؛ أسيتيل أسيتون ‎«J 0.53( acetyl acetone‏ 5.11 مللي مول) وكربونات بوتاسيوم ‎potassium carbonate 0‏ )710 مجم» 5.11 ‎Ae‏ مول) في 25 مل ميثانول عند 80 درجة مثوية لمدة 18 ساعة. تمت إضافة الماء وتم استخلاص المنتج باستخدام ‎(gla‏ كلورو ميثان. تم
تجفيف الطبقة العضوية والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (مادة تصفية: إيثر بترولي/ أسيتات إيثيل 0/100 -> 15/85) مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 192 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 0.94 دقيقة. الخطوة الأخيرة (المثال 52) تحت جو من نيتروجين تمت إذابة كمية ‎gia‏ تجارياً من 4- أمينو ‎(l=‏ 2« 5- أوكسادايازول - 3- كربونيتريل (45.0 ‎cane‏ 0.41 مللي مول) و4-(6- تراي فلورو ميثيل - بيريدين -2- يل)-بيوتان-2- أون ‎4-(6-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-butan-2-one‏ 52.1 )88.79 مجم؛ 0.41 مللي مول) في 2.0 مل من تولوين. تمت إضافة قصدير ‎(IV)‏ كلوريد )0.10 مل؛ 0 0.82 مللي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. تم تقليب الخليط عند 0 درجة مئوية لمدة 18 ساعة. تم ترشيح المادة الصلبة والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: حمض تراي فلورو أسيتيك). الحصيلة: 6 مجم (75 نظرياً) مقياس طيف الكتلة ‎(ESIM: m/z = 310 [M+H]"‏ 5 كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 2( زمن الاحتجاز = 0.82 دقيقة. المتال 53 ‎(fine -5‏ -6-(6- ميثيل - بيريدين -2- يل ميثيل)-[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو [3 ‎[b=4‏ ‏بيريدين -7- يبل ‎5-Methyl-6-(6-methyl-pyridin-2-ylmethyl)- cof‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎Ne 0 eit‏ ‎Na L. . OH i Naor‏ 8 ~ ا 2 دار ‎LT _ Lr‏ المثال . 5 لج
‎Jie -6(-4 1‏ - بيريدين -2- يل)-بيوتان-2-أون ‎4-(6-Methyl-pyridin-2-yl)-‏ ‎butan-2-one‏ ‏بصورة مناظرة للمركب الوسيط 52.1؛ تم الحصول عليه بدءً من كمية متوفرة تجارياً من ‎(BroadPharma)‏ 2-(كلورو مييل)-6- (مييل) بيريدين ‎2-(chloromethyl)-6-‏
‎(methyl)pyridine‏ وأسيتيل أسيتون. تم تنقية الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: 7ا40ال). مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 164 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.73 دقيقة. الخطوة الأخيرة (المثال 53) بصورة مناظرة للمثال 52؛ تم الحصول عليه بدءً من كمية متوفرة تجارياً من 4- أمينو -1؛ 2؛ 5- أوكسادايازول -3- كربونيتريل و4-(6- ميثيل - بيريدين -2- يل)-بيوتان -2-أون -6)-4 ‎methyl-pyridin-2-yl)-butan-2-one‏ 53.1. تم تقليب الخليط عند الإرجاع لمدة 1 ساعة. تم تجميع الراسب عن طريق الترشيح والتعليق في 1 مولار محلول هيدروكسيد صوديوم. تم 0 استخلاص المعلق باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي والتركيز تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء ‎dale)‏ ‏تعديل: ‎(NH,OH‏ ‏الحصيلة: 74 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 256 [M+H]"‏ 5 كروماتوجراف ساتل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.82 دقيقة. المثال 54 حمض 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 8-4] بيريدين -6- يل ‎—(d— fi‏ بيريتدين -2-كربوكسيليك ‎J fue‏ أميد ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-pyridine-2-carboxylic acid‏ ‎methylamide 0‏ ~ ‎aot adoo‏ حل ‎ot oo‏ المثال ‎EN ET st‏ 1 حمض 6-(3- أوكسو - بيوتيل)- بيريدين -2-كريوكسيليك ميثيل إستر -3-0*0)-6 ‎butyl)-pyridine-2-carboxylic acid methyl ester‏ بصورة مناظرة للمركب الوسيط 52.1 تم الحصول عليه بدءً من كمية متوفرة تجارياً من ‎(Activate) 5‏ حمض 6- برومو ميثيل - بيريدين -2-كريوكسيليك ميثيل ‎6-bromomethyl- yin}‏ ‎pyridine-2-carboxylic acid methyl ester‏ وأسيتيل أسيتون.
الحصيلة: 732 تظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): m/z‏ = 208 [10]* كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 0.74 دقيقة. 2 حمض 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -6- يل ميثيل)- بيريدين -2-كريوكسيليك ‎6-(7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-6-ylmethyl)-pyridine-2-carboxylic acid‏ تمت إذابة كمية متوفرة تجارياً من 4- أمينو ‎I=‏ 2 5- أوكسادايازول -3- كربونيتريل )303 مجم؛ 2.76 مللي ‎(Use‏ وحمض 6-(3- أوكسو - بيوتيل)- بيريدين -2-كريوكسيليك ميثيل إستر ‎6-(3-Oxo-butyl)-pyridine-2-carboxylic acid methyl ester‏ 54.1 )571 مجم 2.76 ‎Ale 10‏ مول) في 20 مل من تولوين. تمت إضافة قصدير ‎(IV)‏ كلوريد )0.65 مل؛ 5.51 مللي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة ‎dang‏ ذلك لمدة 19 ساعة عند الإرجاع. تم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض وتم سحب المادة المتبقية في ميثانول. تمت إضافة محلول ‎Sle‏ من هيدروكسيد صوديوم وتم ترشيح أملاح القصدير ‎tin salts‏ تم تنقية ناتج الترشيح بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: حمض تراي 5 فلورو أسيتيك). الحصيلة: 170 مجم )722 نظرياً) مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): m/z = 286 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 0.61 دقيقة. الخطوة الأخيرة (المثال 54) 0 تتم تقليب حمض 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4] بيريدين -6- يل ميثيل)- بيريدين -2-كريوكسيليك ‎6-(7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-6-ylmethyl)-pyridine-2-carboxylic 0‏ 54.2 )50.0 مجم» 0.18 مللي مول)؛ ©-(7- أزا بنزو ترايازول -1- يل)- لا ‎aN‏ "لا ‎aN‏ ميثيل يورونيوم هكسا فلورو - فوسفات ‎O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N",N'-tetramethyluronium hexafluoro-‏ ‎phosphate 25‏ )73.3 مجم؛ 0.19 مللي مول) ‎=N Ny‏ داي أيزو بروييل إيثيل أمين ‎NON-‏ ‎diisopropylethylamine‏ (70 ميكرو لترء 0.39 مللي مول) في 0.5 مل ‎NN‏ ل١-داي‏ ميثيل
فورماميد ©01016117/1/070780010-ل/,ل] عند درجة حرارة الغرفة لمدة 15 دقيقة. تمت إضافة ميثيل أمين )2 مولار من محلول في تتراهيدرو فيوران؛ 0.18 ‎(Ale 0.35 «Je‏ مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. تم تخفيف الخليط باستخدام ميثانول؛ والتحميض باستخدام حمض تراي فلورو أسيتيك والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: حمض تراي فلورو أسيتيك). تم الحصول على المنتج بعد التنقية الأخرى بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم) الحصيلة: 21 مجم )740 ‎(Las‏ ‏مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): mz = 299 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.73 دقيقة. 0 المثال 55 حمض 6-(7- أمينو -5- ميثيل ‎el]‏ 2» 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميل)- بيريدين -2-كربوكسسيليك داي ميل أميد ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-pyridine-2-carboxylic acid‏ ‎dimethylamide‏ ‎NH, 0‏ 7 ا تم الحصول عليه بدءً من حمض 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 4- ‎[b‏ بيريدين -6- يل ميثيل)- بيريدين -2-كريوكسيليك ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-pyridine-2-carboxylic acid‏ 54.2 وداي ميثيل أمين ‎dimethyl amine‏ )2 مولار من محلول في تتراهيدرو فيوران). 0 الحصيلة: 5.5 مجم (710 نظرياً) مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): mjz = 313 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.72 دقيقة. الخطوة الأخيرة (المثال 56) حمض 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو [3 5-4] بيريدين -6- يل 5 ميثيل)- بيريدين -2-كريوكسيليك أميد ‎6-(7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-6-ylmethyl)-pyridine-2-carboxylic acid amide‏
NH, 6 8 ‏إ‎ 2
N= Nd 2 تم سحب حمض 6-(7- أمينو -5- ميثيل ‎d]-‏ 2 5] أوكسادايازولو ]3< ‎[b—4‏ بيريدين -6- يل ميثيل)- بيريدين -2-كريوكسيليك ‎6-(7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎bpyridin-6-ylmethyl)-pyridine-2-carboxylic 0‏ 54.2 )320 مجم» 1.1 ‎Ae‏ مول) ‏5 في 5 مل لا لا -داي مييل فورماميد ولا ‎—N”‏ كريونيل داي إيميدازول ‎N,N’-‏ ‎cane 190) carbonyldiimidazole‏ 1.2 مللي مول). تم تقليب الخليط ‎sad‏ 2 ساعة عند درجة ‏حرارة الغرفة. تم تبريد الخليط إلى 0 درجة مئوية قبل إضافة أمونيا (732 محلول مائي؛ 1.9 ‏مل). تم تقليب الخليط لمدة 18 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم تنقية الخليط بواسطة الطور ‏العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). 0 الحصيلة: 130 مجم (741 نظرياً) ‏مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 285 [M+H]"‏ :(5517) ‏كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 0.63 دقيقة. ‎NH, HH,
N TC ik ‏ب‎ H Try STAY pn oF a ThE oF P * ‏لمج المثال‎ Ay ‏المثال 57 6-(6- فيوران -2- يل- بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو [3؛ ‏4-م] بيريدين -7- يل أمين ‎6-(6-Furan-2-yl-pyridin-2-ylmethyl)-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine ‎NH, 9-5
N ‏كح‎ Nap o
NE NE ‏2ع‎ ‏تمت إذابة 6-(6- كلورو - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2 5] أوكسادايازولو [3؛ 0 | 4-ظ] بيريدين -7- يل أمين ‎6-(6-Chloro-pyridin-2-ylmethyl)-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ (المثال 3( )50.0 مجم؛ 0.18 ‎Ak‏ مول)؛ ‎(aes‏ 2- فيوران بورونيك ‎2-Furanboronic acid‏ )30.4 مجم» 0.27 مللي مول)؛ كربونات
بوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ )2 مولار من محلول مائي»؛ 200 ميكرو لترء 0.40 ‎Ale‏ ‏مول) و1١‏ 1”- بيس (داي-تيرت- بيوتيل فوسفينو) فيروسين بالاديوم داي كلوريد -515)06- 1,1 ‎tert-butylphosphino)ferrocene palladium dichloride‏ )35.5 مجم؛ 54.4 ميكرو مول) في 2.0 مل دايوكسان. تم تقليب الخليط عند 100 درجة مئوية لمدة 1 ساعة. تم تنقية الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 8 مجم )714 ‎(Las‏ ‏مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): m/z = 308 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.92 دقيقة. المثال 58 0 5- ميثيل -6-[(بيريدين -2- يل) ميثيل]-[1» 2» 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -7- أمين ‎5-methyl-6-[(pyridin-2-yl)methyl]-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-amine‏ ‎NH,‏ ‎Nr" AN‏ ‎0Q0‏ = تم الحصول عليه على هيئة منتج ثانوي عند التخليق المثال 57. تم تنقية الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). 5 الحصيلة: 16 مجم )737 نظرياً) مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 242 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.72 دقيقة. المثال 59 5- ميقيل -6-[6-(3- ‎Jie‏ -03- إيميدازول -4- يل)- بيريدين -2- يل ميثيل]-[1؛ 2؛ 0 5] أوكسادايازولو ]3 0-4] بيربدين -7- يل أمين ‎5-Methyl-6-[6-(3-methyl-3H-imidazol-‏ ‎4-yl)-pyridin-2-ylmethyl]-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎NH, N‏ ‎oe‏ ‎NaN 3‏ تم الحصول عليه بدءً من 6-(6- كلورو - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 5-4] بيريدين -7- يل أمين ‎6-(6-Chloro-pyridin-2-ylmethyl)-5-‏
‎methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ (المثال 3) وحمض (1- ميثيل - 1- إيميدازول -5- يل) بورونيك بينكاول إستر ‎(1-Methyl-1H-imidazol-5-yl)boronic‏ ‎pinacol ester‏ 8010. تم تنقية الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 15 مجم (725 نظرياً) مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 322 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.76 دقيقة. المثال 60 6-]6-)3 5-داي ميثيل - أيزوكسازول -4- يل)- بيريدين -2- يل ميثيل]-5- ميثيل -[1؛ 0 2 5] أوكسادايازولو ]3 0-4] بيريدين -7- يل أمين ‎6-[6-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-‏ ‎pyridin-2-ylmethyl]-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‏جلي ‎NA‏ ‎P‏ | ًّ 9 تم الحصول عليه بدة من 6-(6- كلورو - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 5-4] بيريدين -7- يل أمين (المثال 3( وحمض 3 5-داي ميل -4- 5 أيزوكسازول بورونيك 8010 ‎.3,5-Dimethyl-4-isoxazolboronic‏ تم ترشيح الخليط فوق جل سيليكا والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: حمض تراي فلورو أسيتيك). الحصيلة: 28 مجم )747 ‎(Las‏ ‏مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): m/z = 337 [M+H]"‏ 0 كروماتوجراف سائل عالي الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.87 دقيقة. المثال 61 ‎Jie -5‏ -6-[6-(1- ميثيل -3- تراي فلورو ميثيل -111- بيرازول -4- يل)- بيريدين -2- بل ميقِل]-[1» 2< 5] أوكسادايازولو ]3 10-4 بيريدين -7- يل أمين ‎5-Methyl-6-[6-(1-‏ ‎methyl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylmethyl]-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine 5‏
/ ‎NH, | 8‏ ‎Nx 4‏ صلا ‎F‏ = | = = 9 ‎N N FF‏ تم الحصول عليه بدءً من 6-(6- كلورو - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ ‎[S52‏ ‏أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -7- يل أمين (المثال 3) وحمض 1- ميثيل -3- تراي فلورو ‎Ji‏ بيرازول -4- بورونيك 8610 ‎.1-Methyl-3-trifluoromethylpyrazole-4-boronic‏ تم ترشيح الخليط والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 390 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 0.91 دقيقة. 0 المثال 62 ‎die -5‏ -6-[6-(3- تراي فلورو ميثيل -11- بيرازول -4- يل)- بيريدين -2- يل ميثيل]- ]1 2» 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -7- يل أمين ‎5-Methyl-6-[6-(3-‏ ‎trifluoromethyl-1H-pyrazol-4-yl)-pyridin-2-ylmethyl]-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-7-ylamine‏ ‎H‏ ‎NH, / N‏ ‎o |‏ ‎F F‏ ~~ حكني ‎F 15‏ تم الحصول عليه بدءً من 6-(6- كلورو - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ ‎[S52‏ ‏أوكسادايازولو [3» 0-4[ بيريدين -7- يل أمين (المثال 3) وحمض 3-(تراي فلورو ‎“HI (ise‏ بيرازول -4-بورونيك بينكاول إستر ‎3-(Trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-boronic acid‏ ‎.pinacol ester‏ تم إخماد الخليط باستخدام ميثانول؛ والترشيح والتنقية بواسطة الطور العكسي- 0 كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء ‎dale)‏ تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 376 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 0.86 دقيقة.
‎NH, BH.
R3 RG‏ يمحم ححا ‎IEA Ma‏ ‎SCY SCS‏ ‎Tony LE‏ المثال + المثال 63 2-[6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)- ‎pap‏ -2- بل]-2- ‎J fw‏ - بروبيونيتريلل ‎2-[6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-yImethyl)-pyridin-2-yl]-2-methyl-propionitrile 5‏ ‎NH,‏ ‎TTS‏ ‎N N‏ تمت إذابة 6-(6- كلورو - بيريدين -2- يل ميفيل)-5- ميثيل -[1؛ 2 5[ أوكسادايازولو ]3 ‎[b—4‏ بيربدين -7- يل أمين (المثال 3) )50.00 مجم 0.181 مللي مول)؛ أيزو بيوتي رونيتريل ‎(Joe Ale 1.447 cane 0.100) isobutyronitrile‏ وصوديوم بيس (تراي ميثيل سيليل)أميد ‎bis(trimethylsilyl)amide 0‏ 800000 1 مولار من محلول في تتراهيدرو فيوران )0.500 ملء 0 مللي مول) في 1.0 مل من تتراهيدرو فيوران. تم تقليب الخليط عند 100 درجة مئوية لمدة دقيقة في ميكروويف. تم تنقية الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء ‎ale)‏ تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 21 مجم )237 ‎(Las‏ ‏5 مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): m/z = 309 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.88 دقيقة. المتال 64 1-[6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -6- يل ميثيل)- ‎an ayy‏ -2- يل]- سيكلو بنتازن كربونيتريل ‎1-[6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-pyridin-2-yl]-cyclopentanecarbonitrile 0‏ ‎NH,‏ ‎Ler‏ ‏ٍٍِ عي الحا
بصورة مناظرة للمثال 63؛ تم الحصول عليه 3 من 6-(6- كلورو - بيريدين -2- يل ميثيل)- 5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -7- يل أمين (المثال 3) وسيكلو بنتان كريونيتريل ‎.cyclopentanecarbonitrile‏ ‏الحصيلة: 734 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 335 [M+H]"‏ :5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.93 دقيقة. ‎Owe‏ ب 0 8 رف ‎Cy 8 | gy y= 5 | Fy Bie‏ تقح المثال ؟+؟ ‎H rT COR SNH‏ ‎py TE WE | JL stay‏ | ً“" عي ‎ARAN‏ محعدة حت 65.1 6-]5- برومو -6-(2؛ 4-داي ميثوكسي - بنزيل أمينو)- ‎CR‏ -2- يل ميقا «[-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5[ أوكسادايازولو ]3 0-4] بيريدين -7- يل أمين-5-38:0010-6-2,4]-6 ‎dimethoxy-benzylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4- 0‏ ‎b]pyridin-7-ylamine‏ ‏تم الحصول عليه بد من 6-(5- برومو -6- فلورو - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل - ]1 2 5[ أوكسادايازولو ]3 ‎[b-4‏ بيريدين -7- يل أمين ‎6-(5-Bromo-6-fluoro-pyridin-2-‏ ‎yimethyl)-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ (المثال 22( 24 4- داي ميثوكسي - بنزيل أمين ‎2,4-dimethoxy-benzylamine‏ باستخدام داي أيزو بروبيل إيثيل أمين ‎diisopropylethylamine‏ بدلا من فلوريد بوتاسيوم ‎potassium fluoride‏ تم التقليب لمدة 8 ساعة عند 120 درجة متوية والتنقية بواسطة الطور العكسىي- كروماتوجراف سائل عالى الأداء (عامل تعديل: حمض تراي فلورو أسيتيك). الحصيلة: 0.15 جم (758 نظرياً) مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 484, 486 [M+H]"‏ :(7ا55) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 4): زمن الاحتجاز = 1.07 دقيقة.
65.2 6-(6- أمينو -5- برومو ‎٠>‏ بيربدين -2- يل ميتيل)-5- ميثيل -]1 2 5[ أوكسادايازولو ]3< 0-4] بيريدين -7- يل أمين ‎6-(6-Amino-5-bromo-pyridin-2-ylmethyl)-‏ ‎5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‏إلى 6-[5- برومو -6-(2» 4-داي ميثوكسي - بنزيل أمينو)- بيريدين -2- يل ميثيل]-5- ميثيل -]1( 2 5]- أوكسادايازولو -[3» ‎—[b=4‏ بيريدين -7- يل أمين ‎6-[5-Bromo-6-(2,4-‏ ‎dimethoxy-benzylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-5-methyl-[1,2,5]-oxadiazolo-[3,4-b]-‏ ‎pyridin-7-ylamine‏ 65.1 )0.271 جم» 0.558 مللي مول) في 10 مل داي كلورو ميثان» تمت إضافة 2.0 مل حمض تراي فلورو أسيتيك ‎٠‏ تم تقليب الخليط لمدة 18 ساعة؛ والتقسيم بين محلول بيكريونات صوديوم مائي مشبع وداي كلورو ميثان. تم فصل الأطوار وتم استخلاص منخفض . الحصيلة: 0.20 جم )7107 ‎(Las‏ ‏مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 334, 336 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Me‏ الأداء (الطريقة 4): زمن الاحتجاز = 0.83 دقيقة 5 الخطوة الأخيرة (المثال 65) 6-- أمينو -5-(5؛ 6- داي هيدرو -044- بيرولو [1» 0-2[ بيرازول -3- يل)- بيريدين - 2- يل ميقيل]-5- ميثيل -[1» 2 5] أوكسادايازولو [3» 0-4[ بيريدين -7- يل أمين -6]-6 ‎Amino-5-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-pyridin-2-ylmethyl]-5-‏ ‎methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎N 6 Nor NH:‏ ‎q _‏ ‎N= a‏ ‎=N 20‏ تم الحصول عليه بد من 6-(6- أمينو -5- برومو - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل - [1» 2 5] أوكسادايازولو ]3 0-4] بيربدين -7- يل ‎6-(6-Amino-5-bromo-pyridin-2- eel‏ ‎ylmethyl)-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ 65.2 و3-(4ك 4« 5 5-تترا ‎Lie‏ -[1» 3 2] دايوكسا بورولان -2- يل)-35؛ 6- داي هيدرو ‎—H4—‏ بيرولو ]1 ‎[b-2 25‏ بيرازول ‎3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydro-4H-‏ ‎.pyrrolo[1,2-b]pyrazole‏ تم ترشيح الخليط 358( جل سيليكا والغسل باستخدام أسيتات إيثيل. تم
تنقية الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل ‎le‏ الأداء ‎dale)‏ تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 15 مجم (734 نظرياً) مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 363 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.81 دقيقة. المثال 66 6-[6- أمينو -5-(3؛ 5-داي ميثيل - أيزوكسازول -4- يل)- بيريدين -2- يل ميثيل]-5- ‎Jin‏ -]1( 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4] بيريدين -7- يل أمين -3,5)-6-00100-5]-6 ‎dimethyl-isoxazol-4-yl)-pyridin-2-ylmethyl]-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-7-ylamine 0‏ ‎NH,‏ ‎Na NH,‏ هيالا /\= تم الحصول عليه بدة من 6-(6- أمينو -5- برومو - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل - ]1< 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -7- يل أمين 65.2 وحمض 3 5-داي ميثيل أيزوكسازول -4-بورونيك بينكاول إستر ‎3,5-dimethylisoxazole-4-boronic acid pinacol‏ ‎ester 5‏ وميثانول إضافي. تم ترشيح الخليط فوق جل سيليكا والغسل باستخدام أسيتات إيثيل. تم تنقية الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: حمض تراي فلورو أسيتيك). الحصيلة: 18 مجم )743 ‎(Las‏ ‏مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 352 [M+H]"‏ 0 كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.91 دقيقة. المثال 67 6-)6= أمينو -5- ثيازول -5- يل- بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ ¢2 5] أوكسادايازولو [3» ‎[b=4‏ بيريدين -7- يل أمين ‎6-(6-Amino-5-thiazol-5-yl-pyridin-2-‏ ‎ylmethyl)-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏
‎NH,‏ ‎N N Ng ~NH:‏ ‎o JI I |‏ ‎NTN ANF‏ ‎N‏ ‎s-7‏ ‏تم الحصول عليه 223 من 6-(6- أمينو -5- برومو - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل - [61 2 5[ أوكسادايازولو ]3< ‎[b—4‏ بيريدين -7- يل أمين 65.2 و5-(4؛ 4 5« 5-تترا ميثيل -]¢1 3 2[ دايوككسا بورولان -2- يل)- تيازول ‎5-(4,4,5,5-tetramethyl-‏ ‏5 6ا1820!-(ال1,3,2[010*80010180-2-7]. تم ترشيح الخليط فوق جل سيليكا والغسل باستخدام أسيتات إيثيل. تم تنقية الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء ‎dale)‏ ‏تعديل: حمض تراي فلورو أسيتيك). مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 340 [M+H]"‏ :(5517) 0 كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.63 دقيقة. المثال 68 6-- أمينو -5-(2؛ 4-داي ‎Jie‏ -112- بيرازول -3- يل)- بيريدين -2- يل ميثيل]-5- ‎Jin‏ -]1( 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4] بيريدين -7- يل أمين -2,4)-6-0100-5]-6 ‎dimethyl-2H-pyrazol-3-yl)-pyridin-2-ylmethyl]-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-7-ylamine 5‏ إر |_ ‎o‏ ‎NTN ANF‏ ‎=i‏ ‏تم الحصول عليه بد من 6-(6- أمينو -5- برومو - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل - ]1 2 5[ أوكسادايازولو ]3 4-ط] بيريدين -7= يل أمين 65.2 | ¢ 4-داي ‎Je‏ -5-(4؛ 4 5؛ 5-تترا ميثيل -1؛ 3 2- دايوكسا بورولان -2- يل)-1411ا- بيرازول ‎1,4-dimethyl-5-‏ ‎(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole 0‏ وكمية إصافية من ميثانول. تم ترشيح الخليط فوق جل سيليكا والغسل باستخدام أسيتات إيثيل. تم تجفيف الطور العضوي؛ والتركيز تحت ضغط منخفض والتنقية بواسطة الطور العكسى- كروماتوجراف سائل عالى الأداء ‎dale)‏ تعديل: حمض تراي فلورو أسيتيك). تم تخفيف المادة المتبقية في أسيتونيتريل» والتحويل
إلى قاعدة باستخدام تراي ‎Ji)‏ أمين والتنقية بواسطة الطور العكسي - كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 351 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.82 دقيقة. المثال 69 6-- أمينو -5- بيرازين -2- يل- بيريدين -2- يل ميقيل)-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4] بيريدين -7- يل أمين ‎6-(6-Amino-5-pyrazin-2-yl-pyridin-2-‏ ‎ylmethyl)-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎NH,‏ ‎New Nao NH:‏ ‎N‏ 1 1 ]ل ‎NTN 7 >‏ ‎J‏ ‎N 10‏ تم الحصول عليه بد من 6-(6- أمينو -5- برومو - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل - [61 2 5[ أوكسادايازولو زر ‎[b-4‏ بيربدين -7- يل أمين 2 وحمض بيرازين -2-بورونيك بيناكول إستر ‎pyrazine-2-boronic acid pinacol ester‏ وكمية إضافية من ميثانول. تم تخفيف الخليط باستخدام ميثانول؛ والترشضيح فوق جل سيليكا. التنقية بواسطة الطور العكسي- 5 كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل هيدروكسيد أمونيوم). مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 335 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.79 دقيقة. المثال 70 0 6-(7- أمينو -5- ‎Jie‏ -[1» ¢2 5] أوكسادايازولو ]3 0-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-3- داي فلورو ميتوكسي - بيريتدين -2- كربونيتريبسل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-3-difluoromethoxy-pyridine-2-‏ ‎carbonitrile‏ ‏إ 9 ‎N= NZ FZ 0‏ بل
تمت إذابة 6-(6- برومو -5- داي فلورو ميثوكسي - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل - ]1 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -7- يل أمين (المثال 15( )45.0 مجم؛ 0.12 مللي مول) في 1.0 مل من لاء ا١-داي‏ ميثيل فورماميد. تمت إضافة بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين ‎«ane 6.48) Bis(diphenylphosphino)ferrocene‏ 0.01 مللي مول) وزنك سيانيد ‎Ale 0.13 cane 14.9) zinc cyanide 5‏ مول) وتم إمرار فقاعات أرجون خلال خليط ‎Jeli)‏ ‏لمدة 10 دقائق. تمت إضافة ‎ay)‏ (داي بنزيليدين أسيتون) داي بالاديوم )0( ‎Ake 0.01 cane 5.35) (Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)‏ مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند 120 درجة مئوية لمدة 10 دقائق. تم تنقية الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). 0 الحصيلة: 25 مجم )764 ‎(Las‏ ‏مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): m/z = 333 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.86 دقيقة. المثال 71 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1 2» 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -6- يل ميثيل)-3- برومو - بيريدين -2- كريونيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-6-ylmethyl)-3-bromo-pyridine-2-carbonitrile‏ ‎INH, _N‏ ‎NEN a‏ تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 70 بدءً من 6-(5؛ 6-داي برومو - بيريدين -2- يل ميقيل)-5- ميثيل ‎cd]‏ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -7- يل أمين (المثال 21) 0 وزنك سيانيد. تم تنقية الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 730 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 345, 347 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 4): زمن الاحتجاز = 0.80 دقيقة. 5 المثال 72
6-(7- أمينو -5- ميثيل ‎(dl‏ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)-2- فلورو -نيكوتينو نيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-‏ ‎ylmethyl)-2-fluoro-nicotinonitrile‏ ‎NaN = Sy‏ تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 70 533 من 6-(5- برومو -6- فلورو - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -7- يل أمين (المثال 22) وزنك سيانيد. تم تنقية الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 789 تظرياً 0 مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 285 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 4): زمن الاحتجاز = 0.74 دقيقة. المثال 73 6-(7- أمينو -5- ميثيل ‎(dl‏ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)-2- ‎(gla‏ فلورو ميثوكسي -نيكوتينو نيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-6-ylmethyl)-2-difluoromethoxy-nicotinonitrile 15‏ أ ااه ‎LICL‏ ‏ب = ‎NTN‏ ‏تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 70 22 من 6-(5- برومو -6- داي فلورو ميثوكسي - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -7- يل أمين (المثال 23) وزنك سيانيد. تم تنقية الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي 0 الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 77 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): m/z = 333 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.89 دقيقة. ‎Jal‏ 74
6-(7- أمينو -5- ‎Jie‏ -[1» ¢2 5] أوكسادايازولو ]3 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-4- ‎(gl)‏ فلورو ميثيل -نيكوتينو نيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-6-ylmethyl)-4-trifluoromethyl-nicotinonitrile‏ ‎NH,‏ ‎Nel" | AN‏ 0 ‎N= 2 = ~‏ ‎N - XN‏ ‎FOF‏ ‏5 تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 70 بدءً من 6-(5- برومو -4- تراي فلورو ميثيل - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -7- يل أمين ‎JU)‏ 32) وزنك سيانيد. تم ‎daw‏ الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائتل ‎Ale‏ ‏الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 762 نظرياً 0 مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 335 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.89 دقيقة. المثال 75 2-(7- أمينو -5- ‎Jie‏ -[1» ¢2 5] أوكسادايازولو [3؛ 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-5- (إتراي فلورو ميثيل) ‎pa sang‏ -4- كريونيتريل ‎2-(7-amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-yImethyl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-4- 5‏ ‎carbonitrile‏ ‎NH, N‏ ‎oq od‏ 2 دلا 0 ‎Wa NG CL‏ ‎FF‏ ‏تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 70 223 من 6-[4- كلورو -5-(تراي فظورو ميثيل) بيريميدين -2- يل] ميثيل -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -7- أمين ‎JU) 0‏ 50( وزنك سيانيد. تم تنقية الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائتل ‎Ale‏ ‏الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 723 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 336 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.87 دقيقة.
المثال 76 7-6- أمينو -5- ميثيل ‎cl]‏ 2 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل) بيريدين -3؛ 4-داي كريونيتريل ‎6-(7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-‏ ‎6-ylmethyl)pyridine-3,4-dicarbonitrile‏ ‎NH,‏ ‎Na AN Nx‏ ‎of‏ ‎N= NZ 4 SW‏ ‎lil‏ ‎N 5‏ تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 70 502 من 2-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2< 5[ أوكسادايازولو [3» 0-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-5- برومو بيريدين -4- كربونيتريل (المثال 27( وزنك سيانيد. تم تنقية الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالى الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). 0 الحصيلة: 776 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 292 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.78 دقيقة. ‎Na Ho Ig Ha BE‏ ا ٍ يد يا ددا ‎Arya dad 5‏ المثال ‎VY‏ | المثال +* ‎i TY 8‏ ‎I‏ ا" ‎ro‏ م ‎El‏ ‏الأمكنة جيذ المثال 77 ‎sd -7(-2 5‏ -5- ميثيل -[1؛ 2 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -6- يل ميثيل) بيريميدين -5- كريونيتريل ‎2-(7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-‏ ‎ylmethyl)pyrimidine-5-carbonitrile‏ ‎NH,‏ ‏0 ‎N= NC Nw # Sy‏
تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 70 22 من 6-[(5- برومو بيريميدين -2- يل) ميثيل]- 5- ميقيل -[1» 62 5[ أوكسادايازولو ]3 6-4[ بيربدين -7- أمين ‎JU)‏ 31) وزنك ‎Ciba‏ ‏يتم تنقية خليط التفاعل بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 787 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): m/z = 268 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.71 دقيقة. المثال 78 2-(7- أمينو -5- ميثيل -[1, 2 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)-4- 0 (تراي فلورو مييل) ‎cpr wep‏ -5- كريونيتريل ‎2-(7-amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-4-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-‏ ‎carbonitrile‏ ‎NH, 5‏ ‎Sy‏ اا حك تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 165 بدءً من 2-(7- أمينو -5- ميثيل -]¢1 ¢2 5[ 5 أوكسادايازولو ]3 10-4 بيريدين -6- يل ميثيل) بيريميدين -5- كريونيتريل (المثال ‎(TT‏ وزنك تراي فلورو ميثان سلفينات ‎zine trifluoromethanesulfinate‏ تم تنقية الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم) الحصيلة: 13 7 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): m/z = 336 [M+H]"‏ 0 كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.88 دقيقة. المثال 79 2-(7- أمينو -5- ميثيل -[1, 2 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)-4- (داي فللورو ‎(J dias‏ بيرسميدين -5- كريونيتريسل ‎2-(7-amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-4-(difluoromethyl)pyrimidine-5-‏ ‎carbonitrile 5‏
‎NH, F‏ 7 1 8 ‎N N AY‏ تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 165 بد من 2-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 10-4 بيريدين -6- يل ميثيل) بيريميدين -5- كربونيتريل (المثال 77) وزنك ‎(gla‏ فلورو ميثان سلفينات. تم تنقية الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل ‎Ale‏ ‏5 الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم) الحصيلة: 712 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 318 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.81 دقيقة. المثال 80 0 2-(7- أمينو -5- ‎Jie‏ -[1» ¢2 5] أوكسادايازولو ]3 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-4- (أوكسولان -3- يل) بيرسيدين -5- كربونيتريل ‎2-(7-amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-4-(oxolan-3-yl)pyrimidine-5-‏ ‎carbonitrile‏ ‎NH,‏ ‏ر |_ ‎o‏ ‎Sy‏ صلا ‎NT‏ ‏15 تمت إضافة 2-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -6- يل ميثيل) بيريميدين -5- كربونيتريل (المثال 77) )25.0 مجم؛ 0.09 ‎Ale‏ مول) إلى خليط من مل داي ‎Ji‏ كريونات ‎diethylcarbonate‏ و1.0 مل من الماء. تمت إضافة صوديوم أوكسولان -3- سلفينات ‎Sodium oxolane-3-sulfinate‏ )44.4 مجم؛ 0.28 ‎Ale‏ مول) وتم تبريد الخليط باستخدام حمام ثلج. تمت إضافة 2- ميثيل - بروب-2- يل- هيدروييروكسيد -2 ‎methyl-prop-2-yl-hydroperoxid 0‏ )64.1 ميكرو لترء 0.47 ‎(Ale‏ مول) ببطء. تم تقليب الخليط عند 90 درجة مئوية ‎sad‏ 1 ساعة. مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 338 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 4): زمن الاحتجاز = 0.75 دقيقة.
المثال 81 2-(7- أمينو -5- ‎Jie‏ -[1» ¢2 5] أوكسادايازولو ]3 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-4- ميثيل بيريبميدين -5- كريونيتريل ‎2-(7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-‏ ‎6-ylmethyl)-4-methylpyrimidine-5-carbonitrile‏ ‎NH,‏ ‎Nr" Ns‏ = 1 2 = 8 ‎N N <١ 5‏ بصورة مناظرة للمثال 80 تم الحصول عليه على هيئة منتج ثانوي بدءً من 2-(7- أمينو -5- ميثيل -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو [3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل) بيريميدين -5- كربونيتريل ‎2-(7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)pyrimidine-5-‏ ‏6 (المثال 77( وصوديوم تراي فلورو ميثان سلفينات ‎sodium‏ ‎trifluoromethanesulfinate 0‏ تم تنقية الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: حمض تراي فلورو أسيتيك) الحصيلة: 715 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 282 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 4): زمن الاحتجاز = 0.69 دقيقة. المثال 52 2-(7- أمينو -5- ‎Jie‏ -[1» ¢2 5] أوكسادايازولو ]3 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-4- )1< 1- داي فلورو إيثيل) بيررميدين -5- كريونيتريل ‎2-(7-amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-4-(1,1-difluoroethyl)pyrimidine-5-‏ ‎carbonitrile‏ ‎NH, FF‏ ‎Ns‏ + دلا ‎Nes‏ ‏— يس “ م ‎oo SN‏ بصورة مناظرة للمثال 80 تم الحصول عليه 223 من 2-(7- أمينو -5- ميثيل }1 2 5[ أوكسادايازولو ]3 10-4 بيريدين -6- يل ميثيل) بيريميدين -5- كربونيتريل (المثال 77) وصوديوم 1؛ 1- داي فلورو إيثان -1- سلفينات ‎.sodium 1,1-difluoroethane-1-sulfinate‏ الحصيلة: 736 نظرياً 5 مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 332 [M+H]"‏ :7ا55)
كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 4): زمن الاحتجاز = 0.83 دقيقة. المثال 83 6-- برومو -4-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين -2- يل] ميثيل -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4] بيريدين -7- أمين ‎6-[5-bromo-4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-‏ yllmethyl-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-amine 5
NH, F
N
بصورة مناظرة للمثال 80 تم الحصول عليه بدءً من 6-(5- برومو - بيريميدين -2- يل ميفيل)-5- ميثيل -[1» 2 5] أوكسادايازولو ]3 10-4 بيريدين -7- يل أمين (المثال 31) وزنك تراي فلورو ميثان سلفينات. تم تنقية الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل 0 عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم) الحصيلة: 745 نظرياً (ESI*): m/z = 389, 391 [M+H]" ‏مقياس طيف الكتلة‎ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.96 دقيقة. 84 Judi [5 2 ‏-[1؛‎ de -5- ‏برومو -4-(داي فلورو ميثيل) بيريميدين -2- يل] ميثيل‎ -5[1-6 5 أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيربدين -7- أمين ‎6-[5-bromo-4-(difluoromethyl)pyrimidin-2-‏ yllmethyl-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-amine “= Ni Ns Br بصورة مناظرة للمثال 80 تم الحصول عليه بدءً من 6-(5- برومو - بيريميدين -2- يل 0 ميثيل)-5- ‎dine‏ -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -7- يل أمين (المثال 31( وزنك داي فلورو ميثان سلفينات. تم تنقية الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم) الحصيلة: 729 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): 0/2 = 371, 373 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.89 دقيقة.
المثال 85 6-- ميثان سلفينيل - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ‎dine‏ -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو [3؛ ‎[b-4‏ بيريدين -7- يل أمين ‎6-(6-Methanesulfinyl-pyridin-2-ylmethyl)-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎NH, 0‏ ل ‎of‏ ‎N= NG ZZ 5‏ تمت إذابة 5- ميثيل -6-(6- ميثيل سفانيل - بيريدين -2- يل ميثيل)-[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 8-4] بيريدين -7- يل أمين (المثال 16) )200 ‎cane‏ 0.70 مللي مول) في 0 1 مل د اي كلورو ميثان ‎٠.‏ تمت إضافة حمض 3 _ كلورو بيروكسي بنزويك -3 ‎chloroperoxybenzoic acid‏ )274.5 مجم 1.60 ‎(Ale‏ مول) وتم تقليب الخليط عند درجة ‎sha 0‏ الغرفة ‎sad‏ 30 دقيقة. تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 75 مجم (735 نظرياً) مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 304 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 0.65 دقيقة. ‏5 المثال 86 6-- ميثان سلفونيل - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو [3؛ 0-4] بيريدين -7- يل أمين ‎6-(6-Methanesulfonyl-pyridin-2-ylmethyl)-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎NH, 0_,0‏ ‎o _
N NZ = ‏20 بصورة مناظرة للمثال 85 تم الحصول عليه بده من 5- ميثيل -6-(6- ميثيل سلفائيل - بيريدين -2- يل ميقيل)-[1»؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 5-4] بيريدين -7- يل أمين (المثال 16) وحمض 3- كلورو بيروكسي بنزويك ‎.3-chloroperoxybenzoic acid‏ تم تركيز خليط التفاعل والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل ‎dle‏ الأداء ‎dale)‏ تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). ‏5 الحصيلة: 733 نظرياً
مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 320 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 0.68 دقيقة. المثال 87 6-(5- ميثان سلفينيل - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو [3؛ 4-ظ] بيريدين -7- يل أمين ‎6-(5-Methanesulfinyl-pyridin-2-ylmethyl)-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎NG 5°‏ = بصورة مناظرة للمثال 85 تم الحصول عليه بد من 5- ميثيل -6-(5- ميثيل سلفائيل - بيريدين -2- يل ميثيل)-[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -7- يل أمين (المثال 44) 0 وحمض 3- كلورو بيروكسي بنزويك ‎.3-chloroperoxybenzoic acid‏ تم تركيز الخليط والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 754 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 304 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 0.60 دقيقة. 5 المثال 88 5-6- ميثان سلفونيل - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4] بيريدين -7- يل أمين ‎6-(5-Methanesulfonyl-pyridin-2-ylmethyl)-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎NH‏ ‎NE P L,‏ 0 بصورةٍ مناظرة للمثال 85 تم الحصول عليه بد من 5- ميثيل -6-(5- ميثيل سلفانيل - بيريدين -2- يل ميثيل)-[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -7- يل أمين (المثال 44) وحمض 3- كلورو بيروكسي بنزويك. تم تركيز الخليط والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 738 نظرياً
مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 320 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 0.65 دقيقة. المثال 89 حمض 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-3- تراي فلورو ميثيل - بيريدين -2-كربوكسيليك أميد ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-3-trifluoromethyl-pyridine-2-‏ ‎carboxylic acid amide‏ ‎NH, 0‏ ‎NH,‏ جلا خلا ‎F‏ | 2 9 ‎N N Z‏ ‎Fr‏ ‏تمت إذابة 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5[ أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -6- يل 0 ميثيل)-3- تراي فلورو ميثيل - بيريدين -2- كربونيتريل (المثال 48) )50.0 مجم؛ 0.15 مللي مول) وهيدروكسيد صوديوم (2.0 ملء 34.7 مللي مول) في 2.0 مل إيثانول وتم تقليب خليط التفاعل عند 50 درجة مئوية لمدة 2 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ والتحميض باستخدام 4 مولار حمض هيدروكلوربك (74.8 ميكرو لترء 0.30 ‎Ale‏ مول) والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: حمض تراي فلورو الحصيلة: 14 مجم (726 نظرياً) مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 353 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 3): زمن الاحتجاز = 0.72 دقيقة. المثال 90 0 حمض 6-(7- أمينو -5- ‎die‏ -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)-3- ‎(gla‏ فلورو ‎Sse‏ - بيريدين -2-كريوكسيليك أميد ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-3-difluoromethoxy-pyridine-2-‏ ‎carboxylic acid amide‏ ‎NH, 0‏ ‎NH‏ اح ‎o 2‏ ‎N NZ = 0‏ لح
بصورة مناظرة للمثال 89 تم الحصول عليه بدءً من 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو [3 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-3- داي فلورو ميثوكسي - بيريدين -2- كريونيتريل (المثال 70). تم تنقية الخليط بدون حمض هيدروكلوريك إضافي بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 750 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 351 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.72 دقيقة. ‎SH, MH ¥=i 8‏ بيد ‎y Ma > Na‏ ا ب ‎Me‏ ‏رج تم كي م ‎Fg‏ تي سا تزع ‎AES‏ يج المثال ‎(F =) vr‏ المثال ‎(CF -7( va‏ ‎Jud‏ 91 0 5052-51-60 -6-(3» 3( 3- تراي فلورو - بروبوكسي)- ‎Gop‏ -2- يل ميثيل]-5- ميثيل -[1» 2« 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -7- يل أمين ‎6-[5-Bromo-6-(3,3,3-trifluoro-‏ ‎propoxy)-pyridin-2-ylmethyl]-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎I N 0 1 F‏ ‎SCC‏ ‏تمت إذابة 6-(5- برومو -6- فلورو - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2؛ ‎[S‏ ‏5 أوكسادايازولو ]3 0-4] بيريدين -7- يل أمين (المثال 22( )45.0 ‎Ale 0.13 cane‏ مول)؛ 3 3 - تراي فلورو - بروبان -1- أول ‎3,3,3-trifluoro-propan-1-ol‏ )151.8 مجم 3 مللي مول)) وكربونات سيزيوم (108.4 مجم 0.33 مللي مول) في 1.0 مل من تتراهيدرو فيوران. والتقليب عند 120 درجة مئوية لمدة 15 دقيقة. تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء 0 (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 36 مجم )762 نظرياً)
كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 5): زمن الاحتجاز = 0.89 دقيقة.؛ 433 ,431 = ‎m/z‏ ‎[M+H]*‏ ‏المثال 92 6-]5= برومو -6-(2؛ 2- داي فلورو - إيثوكسي)- بيريدين 2= يل ميثيل]-5- ميثيل -[1؛ 2 5] أوكسادايازولو ]3 0-4] بيريدين -7- يل أمين ‎6-[5-Bromo-6-(2,2-difluoro-‏ ‎ethoxy)-pyridin-2-ylmethyl]-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎NH 5‏ اجو ‎I . | N‏ بصورة مناظرة للمثال 91 تم الحصول عليه بدءً من 6-(5- برومو -6- فلورو - بيريدين -2- يل ميغيل)-5- ميثيل -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -7- يل أمين (المثال 22) 0 و2؛ 2- داي فلورو — إيثانول ‎2,2-difluoro-ethanol‏ . الحصيلة: 7103 نظرياً كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 5): زمن الاحتجاز = 0.82 دقيقة.؛ 401 ,399 = ‎m/z‏ ‎[M+H]*‏ ‏المثال 93 5 6-[5- برومو -6-(2؛ 2- داي فلورو - سيكلو بروبيل ميثوكسي)- بيريدين -2- يل ميثيل]- 5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو [3» 5-4] بيريدين -7- يل أمين ‎6-[5-Bromo-6-(2,2-‏ ‎difluoro-cyclopropylmethoxy)-pyridin-2-ylmethyl]-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-7-ylamine‏ ‏جوع ‏"2 حبكي بصورة مناظرة للمثال 91 تم الحصول عليه بدة من 6-(5- برومو -6- فلورو - بيريدين -2- يل ميقيل)-5- ميثيل -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -7- يل أمين (المثال 22) و(2؛ 2- داي فلورو سيكلو بروبيل) ميثاتول ‎.(2,2-difluorocyclopropyl)methanol‏ ‏الحصيلة: 768 نظرياً كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 5): زمن الاحتجاز = 0.88 دقيقة.؛ 427 ,425 = ‎m/z‏ ‎[M+H]" 5‏
المتال 94 1-[6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -6- يل ميثيل)- 3- برومو = بيريدين -2- يل أوكسي]-2- ميثيل - برويان -2- أول ‎1-[6-(7-Amino-5-‏ ‎methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-3-bromo-pyridin-2-yloxy]-2-‏ ‎methyl-propan-2-ol 5‏ مكو ‎NZ | 2"‏ =“ بصورة مناظرة للمثال 91 تم الحصول عليه بدءً من 6-(5- برومو -6- فلورو - بيريدين -2- يل ميفيل)-5- ميثيل -[1؛ 2 5] أوكسادايازولو [3» 0-4[ بيريدين -7- يل أمين (المثال 22( و2- ميثيل - برويان -1» 2-دايول ‎.2-methyl-propane-1,2-diol‏ ‏0 الحصيلة: 747 نظرياً كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 5): زمن الاحتجاز = 0.76 دقيقة.؛ 411 ,409 = ‎m/z‏ ‎[M+H]*‏ ‏المثال 95 6-- برومو -6-(3- ميثيل - أوكسيتان -3- يل ميثوكسي)- بيريدين -2- يل ميثيل]-5- ميثيل ]1 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -7- يل أمين ‎6-[5-Bromo-6-(3-‏ ‎methyl-oxetan-3-ylmethoxy)-pyridin-2-ylmethyl]-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-7-ylamine‏ ‏0 ‎a"‏ بكي بصورة مناظرة للمثال 91 تم الحصول عليه بدءً من 6-(5- برومو -6- فلورو - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 8-4] بيريدين -7- يل أمين (المثال 22( و3- ‎Jie‏ -3- أوكسيتان ميثاتول ‎.3-methyl-3-oxetanemethanol‏ ‏الحصيلة: 763 تظرياً كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 5): زمن الاحتجاز = 0.81 دقيقة.؛ 422 ,420 = ‎m/z‏ ‎[M+H]*‏ ‏5 المثال 96
6-]5— برومو -6-(2» 2 2- تراي فلورو - إيثوكسي)- بيربدين -2- يل ميثيل]-5- ميثيل - ]1 2 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -7- يل أمين ‎6-[5-Bromo-6-(2,2,2-trifluoro-‏ ‎ethoxy)-pyridin-2-ylmethyl]-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎F‏ ‏وح ‎NS | a"‏ = بصورة مناظرة للمثال 91 تم الحصول عليه بده من 6-(5- برومو -6- فلورو - بيريدين -2- يل ميقيل)-5- ميثيل -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -7- يل أمين (المثال 22) 2« 2؛ 2- تراي فلورو — إيثانول ‎2,2,2-trifluoro-ethanol‏ . الحصيلة: 774 تظرياً كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 5): زمن الاحتجاز = 0.87 دقيقة.؛ 419 ,417 = ‎m/z‏ ‎[M+H]" 0‏ المثال 97 6-(5- برومو -6- ميثوكسي - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2» 5] أوكسادايازولو ]3 0-4] بيريدين -7- يل أمين ‎6-(5-Bromo-6-methoxy-pyridin-2-ylmethyl)-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎NH‏ ‎Late Ze 15‏ بصورة مناظرة للمثال 91 تم الحصول عليه بده من 6-(5- برومو -6- فلورو - بيريدين -2- يل ميفيل)-5- ميثيل -[1؛ 2 5] أوكسادايازولو [3» 0-4[ بيريدين -7- يل أمين (المثال 22( وميثانول» واستخدام ا١-‏ ميثيل -2- بيروليدون ‎N-methyl-2-pyrrolidone‏ بدلاً من تتراهيدرو فيوران كمذيب. 0 الحصيلة: 770 تظرياً كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 5): زمن الاحتجاز = 0.83 دقيقة.؛ 352 ,350 = ‎m/z‏ ‎[M+H]*‏ ‏المثال 98
6-- برومو -6-(أوكسيتان -3- يل أوكسي)- بيريدين -2- يل ميثيل]-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -7- يل أمين ‎6-[5-Bromo-6-(oxetan-3-yloxy)-‏ ‎pyridin-2-ylmethyl]-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎NH,‏ ‎ro QoQ:‏ ‎NENW Zp‏ بصورة مناظرة للمثال 91 تم الحصول عليه بدءً من 6-(5- برومو -6- فلورو - بيريدين -2- يل ميغيل)-5- ميثيل -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -7- يل أمين (المثال 22) وأوكسيتان -3- أول ‎.oxetan-3-ol‏ ‏الحصيلة: 715 نظرياً كروماتوجراف سائل عالي الأداء (الطريقة 10): زمن الاحتجاز = 0.82 دقيقة.؛ ,392 = ‎mfz‏ ‎[M+H]" 0‏ 394 المثال 99 6-- برومو -6-(2؛ 2- داي فلورو - بروبوكسي)- بيريدين -2- يل ميثيل]-5- ميثيل - ]1 2 5] أوكسادايازولو ]3 5-4] بيريدين -7- يل أمين ‎6-[5-Bromo-6-(2,2-difluoro-‏ ‎propoxy)-pyridin-2-ylmethyl]-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎is‏ ل | 0 ‎o‏ ‏بصورة مناظرة للمثال 91 تم الحصول عليه ‎br‏ من 6-(5- برومو -6- فلورو - بيريدين -2- يل ميغيل)-5- ميثيل -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -7- يل أمين (المثال 22) و2» 2- داي فلورو = برويان -1- أول ‎2,2-difluoro-propan-1-ol‏ . الحصيلة: 787 نظرياً 0 كروماتوجراف سائل عالي الأداء (الطريقة 10): زمن الاحتجاز = 0.97 دقيقة.؛ 416 ,414 ‎[M+H]*‏ ‎Jed‏ 100 51-6 = برومو -6-(2- فلورو - إيثوكسي)- بيريدين -2- يل ميثيل]-5- ميثيل )1 2 5[ أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -7- يل أمين ‎6-[5-Bromo-6-(2-fluoro-ethoxy)-pyridin-‏ ‎2-ylmethyl]-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine 5‏
‎NH,‏ ‎NS ONE‏ دلا ‎SOC‏ ‏بصورة مناظرة للمثال 91 تم الحصول عليه بده من 6-(5- برومو -6- فلورو - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل ‎el]‏ 2« 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -7- يل أمين (المثال 22) و2- فلورو — إيثانول ‎.2-fluoro-ethanol‏ ‏5 الحصيلة: 762 تظرياً كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.95 دقيقة.؛ 384 ,382 = ‎m/z‏ ‎[M+H]*‏ ‏المثال 101 6- برومو -6-(3- فلورو - بروبوكسي)- بيريدين -2- يل ميثيل]-5- ميثيل -[1؛ 2 5] 0 أوكسادايازولو ]3 5-4] بيريدين -7- يل أمين ‎6-[5-Bromo-6-(3-fluoro-propoxy)-pyridin-‏ ‎2-ylmethyl]-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎OC‏ ‎WF No | 20:1‏ بصورة مناظرة للمثال 91 تم الحصول عليه بده من 6-(5- برومو -6- فلورو - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل ‎el]‏ 2« 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -7- يل أمين (المثال 22) و3- فلورو - برويان -1- أول ‎3-fluoro-propan-1-ol‏ . الحصيلة: 736 تظرياً كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 1.00 دقيقة.؛ 398 ,396 = ‎m/z‏ ‎[M+H]*‏ ‏المثال 102 0 6-(5- برومو -6- ميثيل سلفانيل - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -7- يل أمين ‎6-(5-Bromo-6-methylsulfanyl-pyridin-2-‏ ‎ylmethyl)-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‏م ‎Zp‏ كيح كني
6-- برومو -6- كلورو - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1» 2 5] أوكسادايازولو ]3< 5-4] بيريدين -7- يل أمين ‎6-(5-Bromo-6-chloro-pyridin-2-ylmethyl)-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ )40:00 مجم؛ 0< 113 مللي مول) (المثال ‏19( وصوديوم ميثان ثيولات ‎sodium methanethiolate‏ )11860 مجم؛ 0.170 مللي مول) ‏5 مذاب في 2 مل تتراهيدرو فيوران/ داي ‎dine‏ فورماميد -1/1. والتقليب عند 120 درجة مئوية ‏لمدة 18 ساعة. تم تنقية الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء ‎dale)‏ ‏تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). ‏كروماتوجراف سائل عالي الأداء (الطريقة 4): زمن الاحتجاز = 0.96 دقيقة.؛ 368 ,366 = ‎m/z‏ ‎[M+H]* 0‏ ‎NH, MH, ~ fa 0 Qed ‏اا‎ A Hi TC RS ‏تح‎ = Ha = =
NTF ‏ا‎ sy, NT Ty 0
VE ‏بسي المكال‎ nd ‏المثال 103 ‏6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -6- يل ميثيل)-2- ‎(gh -2 (2)‏ فلورو - بروبوكسي) -نيكوتينو نيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-yImethyl)-2-(2,2-difluoro-propoxy)- 5‏ ‎nicotinonitrile ‎NH, FF ‎0 ‎NE NS 2 Sy ‏بصورة مناظرة للمثال 91 تم الحصول عليه بدة من 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2 5[ ‏أوكسادايازولو ]3 5-4] ‎Cpa‏ -6- يل ميثيل)-2- فلورو -نيكوتينو نيتريل (المثال 72) و2؛ 0 2- داي فلورو - برويان -1- أول ‎.2,2-difluoro-propan-1-ol‏ ‏الحصيلة: 743 نظرياً ‎(ESI): m/z = 361 [M+H]" ‏مقياس طيف الكتلة‎ ‏كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.90 دقيقة.
‎Jud‏ 104 6- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)-2- (أوكسيتان -3- يل أوكسي) -نيكوتينسو نيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎dloxadiazolof3 4-blpyridin-6-yimethyl)-2-{oxetan-3-yloxy)-nicotinonitrile‏ # 1[ ‎oqo q:!‏ ا ” ‎NEN‏ ‏بصورة مناظرة للمثال 91 تم الحصول عليه بدءً من 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 15-4 بيريدين -6- يل ميثيل)-2- فلورو -نيكوتينو نيتريل (المثال 72( وأوكسيتان -3- أول. الحصيلة: 755 نظرياً 0 مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 339 [M+H]"‏ :5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.79 دقيقة. المثال 105 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1 2» 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -6- يل ميثيل)-2- (2- هيدروكسي -2- ميل - بروبوكسي) -نيكوتينو نيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-yImethyl)-2-(2-hydroxy-2-methyl-propoxy)- 5‏ ‎nicotinonitrile‏ ‎NH,‏ ‎ee Ot‏ ‎A . P >‏ بصورة مناظرة للمثال 91 تم الحصول عليه بدءً من 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)-2- فلورو -نيكوتينو نيتربل (المثال 72) و2- 0 ميثيل - برويان -1» 2-دايول ‎.2-methyl-propane-1,2-diol‏ ‏الحصيلة: 749 تظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): m/z = 355 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.84 دقيقة. المثال 106
6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1» 2» 5] أوكسادايازولو ]3 4-] بيريدين -6- يل ميثيل)-2- (2- فلورو - إيثوكسي) -نيكوتينو نيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-6-ylmethyl)-2-(2-fluoro-ethoxy)-nicotinonitrile‏ ‏سر رحب ‎P >‏ | .0 “0 بصورة مناظرة للمثال 91 تم الحصول عليه بدءً من 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)-2- فلورو -نيكوتينو نيتريل (المثال 72( و2- فلورو - إيثانول ‎.2-fluoro-ethanol‏ ‏الحصيلة: 750 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): m/z = 329 [M+H]"‏ 0 كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.84 دقيقة. المثال 107 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1» 2» 5] أوكسادايازولو ]3 4-] بيريدين -6- يل ميثيل)-2- )2( 2( 2- تراي فلورو - إيثوكسي) -نيكوتينو نيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-‏ ‎nicotinonitrile 5‏ ‎NH, " F‏ ‎cee al‏ ‎NE ” +‏ بصورة مناظرة للمثال 91 تم الحصول عليه بدءً من 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو [3؛ 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)-2- فلورو -نيكوتينو نيتريل (المثال 72) و2؛ 2 2- تراي فلورو - إيثائول. 0 الحصيلة: 746 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): m/z = 365 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.91 دقيقة. المثال 108
6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1 2» 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -6- يل ميثيل)-2- (3- فلورو - برويوكسي) -نيكوتينو نيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-6-ylmethyl)-2-(3-fluoro-propoxy)-nicotinonitrile‏ ‎“Savon‏ ‎NP? AS‏ بصورة مناظرة للمثال 91 تم الحصول عليه بدءً من 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ ¢2 5[ أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)-2- فلورو -نيكوتينو نيتربل (المثال 72) و3- فلورو - برويان -1- أول ‎.3-fluoro-propan-1-ol‏ ‏الحصيلة: 728 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): m/z = 343 [M+H]"‏ 0 كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.89 دقيقة. المثال 109 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1 2» 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -6- يل ميثيل)-2- )2( 2- داي فلورو - إيأوكسي) -نيكوتينو نيتريسل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-2-(2,2-difluoro-ethoxy)-nicotinonitrile‏ ‏حجن ‎IN 15‏ ان بصورة مناظرة للمثال 91 تم الحصول عليه بدءً من 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 5-4] ‎Cpa‏ -6- يل ميثيل)-2- فلورو -نيكوتينو نيتريل (المثال 72) و2؛ 2- داي فلورو - إيثائول. الحصيلة: 749 تظرياً 0 مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 347 [M+H]"‏ :5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.87 دقيقة. المثال 110 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1 2» 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -6- يل ميثيل)-2- )3( 3( 3- تراي فلورو - برويوكسي) -نيكوتينو نيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏
‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-2-(3,3,3-trifluoro-propoxy)-‏ ‎nicotinonitrile‏ ‎NH, F‏ ‎N= = Ny F‏ = بصورة مناظرة للمثال 91 تم الحصول عليه 223 من 6-(7- أمينو -5- ميثيل }1 2 5[ أوكسادايازولو ]3 15-4 ‎(pam‏ -6- يل ميثيل)-2- فلورو -نيكوتينو نيتريل (المثال 72) و3؛ 3 3- تراي فلورو - برويان -1- أول. الحصيلة: 737 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 379 [M+H]"‏ :5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.94 دقيقة. 0 المثال 111 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو [3؛ 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-2- (3- ميقيل - أوكسيتان -3- يل ميثوكسي)-نيكوتينو نيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-2-(3-methyl-oxetan-3-ylmethoxy)-‏ ‎nicotinonitrile‏ ‏0 ‎NH,‏ ‎N EN Nx 0X‏ = | — _ 6 ب ‎"١‏ ‏بصورة مناظرة للمثال 91 تم الحصول عليه 223 من 6-(7- أمينو -5- ميثيل }1 2 5] أوكسادايازولو ]3 8-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-2- فلورو -نيكوتينو نيتريل (المثال 72( و3- ‎Jie‏ -3- أوكسيتان — ميثانول ‎.3-methyl-3-oxetane-methanol‏ ‏الحصيلة: 751 نظرياً 0 مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): mjz = 367 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.85 دقيقة. المثال 112 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو [3؛ 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-2- )2( 2- داي فلورو - سيكلو بروييل ميثوكسي) -نيكوتينو نيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-yImethyl)-2-(2,2-difluoro-cyclopropylmethoxy)- 5‏ ‎nicotinonitrile‏
‎NH,‏ ‏0 ‎SV‏ 27 كي بصورة مناظرة للمثال 91 تم الحصول عليه بده من 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5[ أوكسادايازولو [3؛ 8-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-2- فلورو -نيكوتينو نيتريل (المثال 72) و(2؛ 2- داي فلورو سيكلو بروييل)- ميثاتول ‎.2,2-difluorocyclopropyl)-methanol‏ ‏5 الحصيلة: 754 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): m/z = 373 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.91 دقيقة. المثال 113 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -6- يل ميثيل)-2- 0 أوك#و-1 + - داي هيدرو - بيريدين -3- كربونيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-pyridine-3-‏ ‎carbonitrile‏ ‎NH,‏ ‎o‏ ‏ا 7 ‎N= Ni‏ بصورة مناظرة للمثال 91 تم الحصول عليه بدءً من 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيربدين -6- يل ميثيل)-2- فلورو -نيكوتينو نيتريل (المثال 72) و3؛ 3( 3- تراي فلورو - برويان -1- أول. الحصيلة: 760 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): m/z = 283 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.52 دقيقة. ‎MH N MH, y‏ الأ : 3 . ‎Me 2 Kk = a | Fin =‏ | ب ‎LE‏ - ‎FE‏ تي عي كيل ‎OE FE‏ الأمكلة :ببح المثال ‎To‏ ‏20 ‎Ju‏ 114
6-(7- أمينو -5- ‎Jie‏ -[1» ¢2 5] أوكسادايازولو [3؛ 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-3- )2( 2 2- تراي فلورو - إيثوكسي)- بيريدين -2- كربونيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-3-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-pyridine-2-‏ ‎carbonitrile‏ ‎NH, _N‏ ‎Foo‏ | _ ا ‎NTN 2 oY‏ ‎F 5‏ بصورة مناظرة للمثال 91 تم الحصول عليه بدةً من 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[bd‏ بيريدين -6- يل ميثيل)-3- فلورو - بيريدين -2- كربونيتريل (المثال 5) 245 2 2- تراي فلورو - إيثانول ‎2-trifluoro-ethanol‏ 2,2. تم تنقية الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: حمض تراي فلورو أسيتيك). 0 الحصيلة: 758 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 365 [M+H]"‏ :5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 5): زمن الاحتجاز = 0.90 دقيقة. المثال 115 6-(7- أمينو -5- ‎Jie‏ -[1» ¢2 5] أوكسادايازولو [3؛ 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-3- (2- فلورو - إيتوكعسي)- بيريتدين -2- كريونيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-3-(2-fluoro-ethoxy)-pyridine-2-‏ ‎carbonitrile‏ ‎NH, AN‏ 8 2 حكن بصورة مناظرة للمثال 91 تم الحصول عليه بدةً من 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2 5] 0 أوكسادايازولو ]3 ‎[b-4‏ بيريدين -6- يل ميثيل)-3- فلورو - بيريدين -2- كربونيتريل (المثال 5) و- فلورو - إيثانول ‎.2-fluoro-ethanol‏ تم تنقية الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: حمض تراي فلورو أسيتيك). الحصيلة: 750 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 329 [M+H]"‏ :5517) 5 كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 5): زمن الاحتجاز = 0.78 دقيقة.
المثال 116 6-(7- أمينو -5- ‎Jie‏ -[1» ¢2 5] أوكسادايازولو [3؛ 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-3- )2( 2- داي فلورو - إيثوكسي)- بيريدين -2- كربونيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-3-(2,2-difluoro-ethoxy)-pyridine-2-‏ ‎carbonitrile 5‏ ‎NH, N‏ ‎N A Na 2‏ ‎WLLL‏ ‎N 0‏ ‎F‏ ‏بصورة مناظرة للمثال 91 تم الحصول عليه بدةً من 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2 5] أوكسادايازولو ]3 0-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-3- فلورو - بيريدين -2- كربونيتريل (المثال 5) و2؛ 2- داي فلورو — إيثانول ‎.2,2-difluoro-ethanol‏ ‏0 الحصيلة: 721 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 347 [M+H]"‏ :5517) كروماتوجراف سائل ‎Me‏ الأداء (الطريقة 12): زمن الاحتجاز = 0.71 دقيقة. المثال 117 6-(7- أمينو -5- ‎Jie‏ -[1» ¢2 5] أوكسادايازولو [3؛ 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-3- ‎Jw -2( 5‏ -12- بيرازول -3- يل أوكسي)- بيريدين -2- كريونيتريل ‎6-(7-Amino-5-‏ ‎methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-‏ ‎yloxy)-pyridine-2-carbonitrile‏ ‎NH, _N‏ يي 9 ‎NN Zo‏ :2 / ‎—N‏ ‏بصورة مناظرة للمثال 91 تم الحصول عليه بدءً من 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ ¢2 5[ 0 أوكسادايازولو ]3 10-4 بيريدين -6- يل ميثيل)-3- فلورو - بيريدين -2- كربونيتريل (المثال 25( و2- ميثيل -42- بيرازول -3- أول ‎.2-methyl-2H-pyrazol-3-ol‏ ‏الحصيلة: 751 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 363 [M+H]"‏ :5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.86 دقيقة.
المثال 118 6-(7- أمينو -5- ‎Jie‏ -[1» ¢2 5] أوكسادايازولو [3؛ 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-3- فينوكسي - بيريدين -2- كريونيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-6-ylmethyl)-3-phenoxy-pyridine-2-carbonitrile‏ ‎NH,‏ ‏إ 8 ‎N= SNP Zo‏ ‎g 5‏ بصورة مناظرة للمثال 91 تم الحصول عليه 223 من 6-(7- أمينو -5- ميثيل }1 2 5[ أوكسادايازولو ]3 0-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-3- فلورو - بيريدين -2- كربونيتريل (المثال 25( وفينول ‎.phenol‏ ‏الحصيلة: 733 نظرياً 0 مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): 0/2 = 359 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.99 دقيقة. م حي ‎ig‏ ‏يا + ا 1 ‎Ny‏ يخ ‎a An ES‏ ب بال ‎A‏ ل ا م = ‎[EN ei‏ ‎“ed Lal,‏ ا ‎A‏ أسية ‎He oho, LA,‏ ‎EI J SL : A rg dF Ae‏ ‎EN‏ ا 01 ‎Se‏ ‎EEN pe‏ ‎A‏ لمث . ‎iY‏ ‏المثال 119 6-(6- أمينو -5- داي فلورو ميثوكسي - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2 5[ أوكسادايازولو [3؛ ‎[b—4‏ بيربدين -7- يل أمين ‎6-(6-Amino-5-difluoromethoxy-pyridin-2-‏ ‎ylmethyl)-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎of 2 |‏
N= NZ = 0
A F
تم تقليب 6-(6- برومو -5- داي فلورو ميتثوكسي - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2< 5[ أوكسادايازولو [3؛ ‎[b=4‏ بيريدين -7- يل أمين (المثال 15) )50.00 مجم؛ 0.129 “NN ‏مول)‎ Ale 0.518 ‏4-داي ميثوكسي - بنزيل أمين )86.601 مجم‎ 2 (Js As داي أيزو بروبيل إيثيل أمين ‎N,N-diisopropylethylamine‏ )67.190 ميكرو لترء 0.388 مللي مول) في 2 مل داي ميثيل سلفوكسيد عند 120 درجة مئوية لمدة 18 ساعة. تم تنقية الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). تمت إذابة المادة المتبقية في 2 مل داي كلورو ‎(line‏ والتحميض باستخدام 0.50 مل حمض تراي فلورو أسيتيك؛ والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات والتركيز تحت ضغط 0 الحصيلة: 24 مجم )735 نظرياً) (ESIM): m/z = 323 [M+H]" ‏مقياس طيف الكتلة‎ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.60 دقيقة. المثال 120 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو [3؛ 5-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-3- 5 داي فشلورو ‎Sdn‏ -011- بيريدين -2-أون ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-3-difluoromethoxy-1H-pyridin-2-one
ICH
Ar بصورة مناظرة للمثال 91 تم الحصول عليه بدءً من 6-(6- برومو -5- داي فلورو ميثوكسي - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -7- يل أمين ‎Jud) 0‏ 15) 35 3 3- تراي فلورو = برويان -1- أول ‎.3,3,3-trifluoro-propan-1-ol‏ الحصيلة: 738 نظرياً (ESIN): m/z = 324 [M+H]" ‏مقياس طيف الكتلة‎ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.63 دقيقة.
MH, MH, R10
Mee NO Har HNL
OAD 5 HO QD Br ١5 ‏بجييب المثال‎ Rd 121 ‏المثال‎ ‏برومو -6-[(3- ميثيل - أوكسيتان -3- يل ميثيل)- أمينو]- بيريدين -2- يل‎ --6 ‏ميثيل+-‎ ‎-4 3] ‏أوكسادايازولو‎ ]5 2 ell ‏بيريدين -7- يل أمين 56- ميثيل‎ [6-{5-Bromo-6-[(3- 5 methyl-oxetan-3-ylmethyl)-amino]-pyridin-2-ylmethyl}-5-methyl- [1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine 0 66
NTN? Ag, 10 تمت إذابة 6-(5- برومو -6- كلورو - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2 5[ أوكسادايازولو ]3 5-4] بيريدين -7- يل أمين (المثال 19) )30.00 مجم؛ 0.085 مللي ‎die -3(-© (Js—‏ - أوكسيتان -3- يل)- ميثيل أمين ‎C-(3-methyl-oxetan-3-yl)-‏ ‎methylamine‏ )128.36 مجم» 0.001 مول) وفلوريد بوتاسيوم )24.578 مجم؛ 0.423 مللي مول) في 3 مل ‎-N‏ ميثيل -2- بيروليدينون ‎N-methyl-2-pyrrolidinon‏ والتقليب لمدة 3 ساعات عند 150 درجة ‎Asie‏ تم تنقية الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 753 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎mjz = 419, 421 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.95 دقيقة. 0 المثال 122 1-[6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)- 3- برومو - بيريدين -2- يل]-3- ميثيل - أزيتيدين -3- أول ‎1-[6-(7-Amino-5-methyl-‏
‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-3-bromo-pyridin-2-yl]-3-methyl-‏ ‎azetidin-3-ol‏ ‎NH Fon‏ ‎SCT,‏ ‎NZS 20:‏ تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بدءً من 6-(5- برومو -6- كلورو - بيريدين - 2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو [3؛ 0-4[ بيريدين -7- يل أمين (المثال
9 و- ميثيل -3- أزبتيدينول ‎3-methyl-3-azetidinol‏ باستخدام تراي إيثيل أمين وأسيتونيتريل ‎Ya‏ من فلوريد بوتاسيوم وا١1-‏ ميثيل -2- بيروليدينون ‎.N-methyl-2-pyrrolidinon‏ ‏الحصيلة: 739 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): m/z = 405, 407 [M+H]"‏
0 كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.92 دقيقة. المثال 123 5-6- برومو -6- مورفولين -4- يل- بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -7- يل أمين ‎6-(5-Bromo-6-morpholin-4-yl-pyridin-2-‏ ‎ylmethyl)-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎NH, ro‏ اج
ئ 1 | ً 8 تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بدءً من 6-(5- برومو -6- كلورو - بيريدين - 2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو [3» 0-4[ بيريدين -7- يل أمين (المثال 19( ومورفولين ‎.morpholine‏ ‏الحصيلة: 778 تظرياً
مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 405, 407 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.96 دقيقة. ‎Jal‏ 124 3-[6-(7- أمينو -5- ‎cl] die‏ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 18-4 بيريدين -6- يل ميثيل)- 3- برومو = بيريدين -2- يل أمينو]-2؛ 2-داي ميثيل - بروبيوناميد ‎3-[6-(7-Amino-5-‏
‎methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-3-bromo-pyridin-2-ylamino]-‏ ‎2,2-dimethyl-propionamide‏ ‎NH,‏ ‎NH, A‏ ‎o _‏ ‎N NZ 2 Br‏ تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بدءً من 6-(5- برومو -6- كلورو - بيريدين - 2- يل ميفيل)-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -7- يل أمين (المثال 19( و3- أمينو -2؛ 2-داي ميثيل — بروبيوناميد ‎.3-amino-2,2-dimethyl-propionamide‏ ‏الحصيلة: 732 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESIM): m/z = 434, 436 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.88 دقيقة. 0 المثال 125 6-(5- برومو -6- سيكلو بروبيل أمينو - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيربدين -7- يل أمين ‎6-(5-Bromo-6-cyclopropylamino-pyridin-‏ ‎2-ylmethyl)-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎NH, 7‏ ‎N NH‏ 0 ‎NF NZ 2 Br‏ 5 تتم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بدءً من 6-(5- برومو -6- كلورو - بيريدين - 2- يل ميقيل)-5- ميثيل -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3< 5-4] بيريدين -7- يل أمين (المثال 19( ود سيكلو بروييل أمين. الحصيلة: 730 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESIM): m/z = 375, 377 [M+H]"‏ 0 كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 1.03 دقيقة. المثال 126 6-(5- برومو -6-[(3- ميثيل - تتراهيدرو - فيوران -3- يل ميثيل)- أمينو]- بيريدين -2- يل ميهل)-5- ميثيل -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -7- يل أمين 6-5 ‎Bromo-6-[(3-methyl-tetrahydro-furan-3-ylmethyl)-amino]-pyridin-2-ylmethyl}-5-‏ ‎methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine 5‏
0 ‎WR‏ ‎o _‏ ‎NZSN? Zp‏ تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بدءً من 6-(5- برومو -6- كلورو - بيريدين - 2- يل ميقيل)-5- ميثيل -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3< 5-4] بيريدين -7- يل أمين (المثال ‎=3)-C 4 (19‏ ميثيل - تتراهيدرو - فيوران -3- يل) ‎(ise‏ أمين ‎C-(3-methyl-tetrahydro-‏ ‎.furan-3-yl)methylamine 5‏ الحصيلة: 771 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 433, 435 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 4): زمن الاحتجاز = 0.95 دقيقة. المثال 127 0 3-[6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -6- يل ميثيل)- 3- برومو - بيريدين -2- يل أمينو]-2؛ 2-داي ميثيل - بروبيونيتريل ‎3-[6-(7-Amino-5-‏ ‎methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-3-bromo-pyridin-2-ylamino]-‏ ‎2,2-dimethyl-propionitrile‏ ‏* ‎NH,‏ ‎o _‏ ‎Br‏ 2 م ‎N=‏ ‏5 تتم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بدءً من 6-(5- برومو -6- كلورو - بيريدين - 2- يل ميقيل)-5- ميثيل -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3< 5-4] بيريدين -7- يل أمين (المثال 19( و3- أمينو -2 2-داي ميثيل - بروبيونيتريل ‎.3-amino-2,2-dimethyl-propionitrile‏ ‏الحصيلة: 712 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 416, 418 [M+H]"‏ 0 كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 4): زمن الاحتجاز = 0.90 دقيقة. المثال 128 6-- برومو -6-(3؛ 3- داي فلورو - سيكلو بيوتيل أمينو)- بيريدين -2- يل ميثيل]-5- ‎Jin‏ -[1؛ 2< 5] أوكسادايازولو [3» ‎[b=4‏ بيريدين -7- يل أمين ‎6-[5-Bromo-6-(3,3-‏
‎difluoro-cyclobutylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-7-ylamine‏ ‎FF‏ ‏ب ‎NH,‏ ‎oO _‏ ‎Br‏ 2 "م ‎N‏ ‏تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بدءً من 6-(5- برومو -6- كلورو - بيريدين - 2- يل ميفيل)-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -7- يل أمين (المثال ‎gh -3 3 (19‏ فلورو — سيكلو بيوتيل أمين ‎3,3-difluoro-cyclobutylamine‏ وتراي ‎Jl‏ ‏أمين إضافي. تم التقليب لمدة 5 ساعات عند 150 درجة مئوية؛ والإخماد باستخدام ميثانول؛ والترشيح والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). 0 الحصيلة: 710 ‎Lyk‏ ‏مقياس طيف الكتلة ‎(ESIM): m/z = 425, 427 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.98 دقيقة. ‎Jud‏ 129 6-- برومو -3)=6 3- داي فلورو - أزيتيدين -1- يل)- بيريدين -2- يل ميثيل]-5- 5 ميقل -1[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 6-4] بيريدين -7- يل أمين ‎6-[5-Bromo-6-(3,3-‏ ‎difluoro-azetidin-1-yl)-pyridin-2-ylmethyl]-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-7-ylamine‏ ‎F‏ ‎NH, [Fr‏ ‎of‏ ‎N= nN” 2 Br‏ تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بدءً من 6-(5- برومو -6- كلورو - بيريدين - 0 2- يل ميغيل)-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو [3؛ 0-4[ بيريدين -7- يل أمين (المثال 19( 3؛ 3- داي فلورو أزيتيدين ‎3,3-difluoroazetidine hydrochloride‏ هيد روكلوريد وتراي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ إضافي. تم التقليب ‎sad‏ 5 ساعات عند 150 درجة متوية؛ والإخماد باستخدام ميثانول» والترشيح والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم).
الحصيلة: 726 نظرياً كروماتوجراف سائل عالي الأداء (الطريقة 5): زمن الاحتجاز = 0.88 دقيقة. 412 ,410 = ‎m/z‏ ‎[M+H]*‏ ‏المثال 130 51-6- برومو -6-(2- أوكسا-6- آزا- سبيرو ]3.3[ هبت-6- يل)- بيريدين -2- يل ميثيل]-5- ميقيل -[1» 2 5[ أوكسادايازولو ]3 ‎[b—4‏ بيريدين -7- يل أمين ‎6-[5-Bromo-6-‏ ‎(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-yl)-pyridin-2-ylmethyl]-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridine-7-ylamine‏ ‏0 ‏نل ‎NH,‏ ‏| 0 ‎Br‏ 2 َم ‎N‏ "تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بدءً من 6-(5- برومو -6- كلورو - بيريدين - 2- يل ميقيل)-5- ميثيل -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3< 5-4] بيريدين -7- يل أمين (المثال 9 0 وملح حمض 2- أوكسا-6- آزا- سبيرو ]3 3[ هبتان أوكساليك ‎2-0xa-6-aza-‏ ‎oxalic acid salt‏ 6 ,]0110 باستخدام داي أيزو بروبيل إيثيل ‎diisopropylethylamine‏ أمين ‎Yu‏ من فلوريد بوتاسيوم. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 2 ساعة 5 عند 120 درجة مئوية؛ والتبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ والتخفيف باستخدام ميثانول والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 747 نظرياً كروماتوجراف سائل عالي الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.89 دقيقة.» 418 ,416 = ‎m/z‏ ‎[M+H]*‏ 0 المثال 131 1-[6-(7- أمينو -5- ميقيل -[1» 2 5] أوكسادايازولو [3؛ 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)- 3- برومو = بيريدين -2- يل]-[1»؛ 4] داي أزيبان -5-أون ‎1-[6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-3-bromo-pyridin-2-yl]-[1,4]diazepan-‏ ‎5-one‏ 1
NH, (CF o _
NINES SN 25
تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بدءً 6-(5- ‎seg‏ -6- فلورو - بيريدين -2- يل ميشيل)-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 10-4 بيريدين -7- يل أمين (المثال 19( و[1» 4] داي أزيبام -5-أون ‎[1,4]diazepam-5-one‏ باستخدام داي أيزو بروبيل إيثيل أمين بدلاً من فلوريد بوتاسيوم. الحصيلة: 746 نظرياً كروماتوجراف سائل عالي الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.83 دقيقة.» 435 ,433 = ‎m/z‏ ‎[M+H]"‏ ‏المثال 132 7-6 - برومو -6-(3؛ 3- داي فلورو - بيروليدين -1- يل)- بيريدين -2- يل ميثيل]-5- 0 ميقل -[1؛ 2» 5] أوكسادايازولو ]3 0-4] بيربدين -7- يل أمين ‎6-[5-Bromo-6-(3,3-‏ ‎difluoro-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-2-ylmethyl]-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-7-ylamine‏ ‎i F‏ ‎NH,‏ ‎red‏ ‎a‏ ,0 ‎NZ SN 2 Br‏ تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بدءً من 6-(5- برومو -6- كلورو - بيريدين - 5 2- يل ميفيل)-5- ميثيل -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -7- يل أمين (المثال 19(« ملح 3 3- داي فلورو - بيروليدين هيدروكلوريك ‎3,3-Difluoro-pyrrolidine‏ ‎hydrochloric salt‏ وداي أيزو بروبيل إيثيل أمين إضافي. الحصيلة: 719 نظرياً كروماتوجراف سائل عالي الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 1.04 دقيقة. 426 ,424 = ‎m/z‏ ‎[M+H]* 0‏ المثال 133 6-- برومو -6-(3؛ 3- داي فلورو - بروبيل أمينو)- بيريدين -2- يل ميثيل]-5- ميثيل - ]1 2 5] أوكسادايازولو ]3 5-4] بيريدين -7- يل أمين ‎6-[5-Bromo-6-(3,3-difluoro-‏ ‎propylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-‏ ‎ylamine 5‏ ‎NH, 5‏ ‎N Nx N F‏ ‎CY "251‏ 7 ‎N N Br‏
تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بدءً من 6-(5- برومو -6- كلورو - بيريدين - 2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو [3» 0-4[ بيريدين -7- يل أمين (المثال 9) ملح 3 3- داي فلورو - ‎Jug‏ أمين هيدروكلوريد ‎3,3-difluoro-propylamine‏ ‎hydrochloride salt‏ تم التقليب لمدة 18 ساعة عند 150 درجة متوية؛ والإخماد باستخدام ميثانول؛ والترشيح والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء ‎dale)‏ ‏تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 717 نظرياً كروماتوجراف سائل عالي الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.98 دقيقة. 414 ,412 = 0/2 ‎[M+H]"‏ ‏10 المثال 134 6-- برومو -6-(3» 3 3- تراي فلورو - بروبيل أمينو)- بيريدين -2- يل ميثيل]-5- ميثيل-[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4] بيريدين -7- يل أمين -3,3,3)-5-8:000-6]-6 ‎trifluoro—propylamino)—pyridin-2-ylmethyl]-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin—‏ ‎7-ylamine‏ ‎N N F‏ ‎TLC,‏ ‏تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بدءً من 6-(5- برومو -6- كلورو - بيريدين - 2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو [3» 0-4[ بيريدين -7- يل أمين (المثال 9)؛ ملح 3( 3 3- تراي فلورو - بروبيل أمين هيد روكلوريد ‎3,3,3-trifluoro-propylamine‏ ‎hydrochloride salt‏ وداي أيزو بروبيل إيثيل أمين إضافي. تم تقليب 1 ساعة عند 150 درجة 0 مثوية؛ والإخماد باستخدام ميثانول» ‎ead lly‏ والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 711 نظرياً كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.93 دقيقة. 432 ,430 = ‎m/z‏ ‎[M+H]*‏
‎KH, NH, #12‏ ‎Ne a Ma iz Ne > Maa i “gs‏ ‎CLL — ST‏ = 2 كنم ا = 2 “م يي ‎AAA‏ م جوع ‎A‏ ‏المثال 135 6-(7- أمينو -5- ‎Jie‏ -[1» ¢2 5] أوكسادايازولو [3؛ 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-2- [(3- ميثيل - أوكسيتان -3- يل ميثيل)- أمينو ]-نيكوتينو ‎6-(7-Amino-5-methyl- Jin‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-2-[(3-methyl-oxetan-3-ylmethyl)- 5‏ ‎amino]-nicotinonitrile‏ ‏0 ‎do LT LT‏ ‎N N Ny‏ تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بد من 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2 5[ أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -6- يل ميثيل)-2- كلورو -نيكوتينو نيتريل (المثال 24( و6- ‎die -3( 0‏ - أوكسيتان -3- يل)- ميثيل أمين ‎.C-(3-methyl-oxetan-3-yl)-methylamine‏ ‏الحصيلة: 738 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 366 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.83 دقيقة. المثال 136 6-(7- أمينو -5- ‎Jie‏ -[1» ¢2 5] أوكسادايازولو [3؛ 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-2- مورفولين -4- يل -نيكوتينو نيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-6-ylmethyl)-2-morpholin-4-yl-nicotinonitrile‏ ‎NH, 2.‏ ب سب 9 اا = ‎N N‏ تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بد من 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] 0 أوكسادايازولو ]3 15-4 بيريدين -6- يل ميثيل)-2- كلورو -نيكوتينو نيتريل (المثال 24( ومورفولين.
الحصيلة: 741 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 352 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Me‏ الأداء (الطريقة 10): زمن الاحتجاز = 0.68 دقيقة. المثال 137 6-(7- أمينو -5- ‎Jie‏ -[1» ¢2 5] أوكسادايازولو [3؛ 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-2- (2- أوكسا-6- آزا- سبيرو [3.3] هبت-6- يل)-نيكوتينو نيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-2-(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]hept-6-yl)-‏ ‎nicotinonitrile‏ ‏0 ‎NH, +‏ ‎N ES Nay‏ ل ‎o‏ ‎N N = SW‏ تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 223 6-(7- أمينو -5- ميقيل -[1 2 5[ أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -6- يل ميثيل)-2- كلورو -نيكوتينو نيتريل (المتال 24) وملح حمض 2- أوكسا-6- آزا- سبيرو ]3 3] هبتان أوكساليك ‎2-oxa-6-aza-spiro[3,3Jheptane‏ ‎oxalic acid salt‏ باستخدام داي أيزو بروبيل إيثيل أمين بدلاً من فلوريد بوتاسيوم. الحصيلة: 758 نظرياً 5 مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): m/z = 364 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.82 دقيقة. المثال 138 6-(7- أمينو -5- ‎Jie‏ -[1» ¢2 5] أوكسادايازولو [3؛ 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-2- (3- هيدروكسي -3- ميثيل - أزيتيدين -1- يل)-نيكوتينو نيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-2-(3-hydroxy-3-methyl-azetidin-1-yl)- ~~ 0‏ ‎nicotinonitrile‏ ‏برح ا / ‎NH,‏ ‎a! N 7‏ ورا سن جا ‎Nar‏ ‏لر ] ل ‎NTS NF NN‏ تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بد 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5[ أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)-2- كلورو -نيكوتينو نيتريل (المثال 24( و3-
‎Jie‏ -3- أزبتيدينول ‎3-methyl-3-azetidinol‏ باستخدام تراي إيثيل أمين بدلاً من فلوريد بوتاسيوم. الحصيلة: 772 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 352 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.82 دقيقة. المثال 139 6-(7- أمينو -5- ‎Jie‏ -[1» ¢2 5] أوكسادايازولو [3؛ 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-2- سيكلو ‎dren‏ أمينو -نيكوتينو نيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-6-ylmethyl)-2-cyclopropylamino-nicotinonitrile‏ ‎NH, Y‏ ‎N XN Na NH‏ ‎TOC‏ 0 ‎N‏ ‎S10‏ " تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بدءً من 6-(7- أمينو -5- ميثيل -]¢1 ¢2 5[ أوكسادايازولو ]3 15-4 بيريدين -6- يل ميثيل)-2- كلورو -نيكوتينو نيتريل (المثال 24( وسيكلو بروبيل أمين. الحصيلة: 727 نظرياً 5 مقياس طيف الكتلة ‎[M+H]"‏ 322 = 0/2 :7ا55) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.83 دقيقة. المتال 140 6-(7- أمينو -5- ‎Jie‏ -[1» ¢2 5] أوكسادايازولو [3؛ 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-2- ‎gla -3 (3)‏ فلورو - سيكلو بيوتيل أمينو)-نيكوتينو نيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-2-(3,3-difluoro-cyclobutylamino)- ~~ 0‏ ‎nicotinonitrile‏ ‎NH, H‏ اجا ‎Neer"‏ ‎F‏ | _ لل ‎o‏ ‏بع اا تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بدءً 6-(7- أمينو -5- ‎dine‏ -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-2- كلورو -نيكوتينو نيتريل (المثال 24) و3؛
3- داي فلورو - سيكلو بيوتيل أمين ‎3,3-difluoro-cyclobutylamine‏ باستخدام داي أيزو بروبيل إيثيل أمين بدلاً من فلوريد بوتاسيوم. الحصيلة: 767 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): m/z = 372 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.93 دقيقة. المتال 141 6-(7- أمينو -5- ميثيل ‎(dl‏ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)-2- (5- أوكسو-[1؛ 4] داي أزببان -1- يل)-نيكوتينو نيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-2-(5-oxo-[1,4]diazepan-1-yl)-‏ ‎nicotinonitrile 0‏ ‎SLCC‏ ‏ب 7 ‎NZ‏ ‏تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 222 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1»؛ ¢2 5] أوكسادايازولو ]3 10-4 بيربدين -6- يل ميثيل)-2- كلورو -نيكوتينو نيتريل (المثال 24) و[1 4[ داي أزيبام -5-أون ‎[1,4]diazepam-5-one‏ باستخدام داي أيزو بروييل إيثيل أمين بدلاً من 5 فلوريد بوتاسيوم. الحصيلة: 768 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): mjz = 379 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.74 دقيقة. المتال 142 0 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 62 5] أوكسادايازولو [3؛ 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-2- )3( 3- داي فلورو - ‎cpa‏ -1- يل)-نيكوتينو نيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-2-(3,3-difluoro-azetidin-1-yl)-‏ ‎nicotinonitrile‏ ‎F‏ ‎AT‏
تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 223 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1»؛ ¢2 5] أوكسادايازولو ]3 5-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-2- كلورو -نيكوتينو نيتريل (المثال 24) وملح 3 3- داي فلورو - أزيتيدين هيد روكلوريك ‎3,3-Difluoro-azetidine hydrochloric salt‏ باستخدام داي أيزو بروبيل إيثيل أمين بدلاً من فلوريد بوتاسيوم. الحصيلة: 763 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): m/z = 358 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.91 دقيقة. المتال 143 6-(7- أمينو -5- ميثيل ‎(dl‏ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)-2- 0 )3 3- داي فلورو - بيروليدين -1- يل)-نيكوتينو نيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-2-(3,3-difluoro-pyrrolidin-1-yl)-‏ ‎nicotinonitrile‏ ‎eer‏ ‎ney AS‏ تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بدءً من 6-(7- أمينو -5- ميثيل -]¢1 ¢2 5[ 5 أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيربدين -6- يل ميثيل)-2- كلورو -نيكوتينو نيتريل (المثال 24)؛ 3 3- داي فلورو - بيروليدين هيد روكلوريد ‎3,3-Difluoro-pyrrolidine hydrochloride‏ وداي أيزو بروبيل إيثيل أمين إضافي. الحصيلة: 769 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): m/z = 372 [M+H]"‏ 0 كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.93 دقيقة. المتال 144 6-(7- أمينو -5- ميثيل ‎(dl‏ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)-2- )3( 3- داي فلورو - بروبيل أمينو)-نيكوتينو نيتزيل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-2-(3,3-difluoro-propylamino)-‏ ‎nicotinonitrile 5‏
‎NN F‏ 6 1 ‎CY‏ ‏ب ‎N=‏ ‏تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 223 من 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ ‎Cpu‏ -6- يل ميثيل)-2- كلورو -نيكوتينو نيتريل (المثال 24)؛ ملح 3 - داي فلورو - بروييل أمين هيد روكلوريد ‎3,3-difluoro-propylamine hydrochloride‏ ال88 وداي أيزو بروبيل إيثيل أمين. تم التقليب ‎saad‏ 30 دقيقة عند 150 درجة مئوية والإخماد باستخدام ميثانول؛ والترشيح والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 785 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 360 [M+H]"‏ :(5517) 0 كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.88 دقيقة. ‎Jed‏ 145 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2 5[ أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)-2- )3( 3 3- تراي فلورو - ‎Jig‏ أمينو)-نيكوتينو نيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-2-(3,3,3-trifluoro-propylamino)-‏ ‎nicotinonitrile 15‏ ‎NN F‏ § ‎OCCT‏ ‎Sy‏ مك تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 223 من 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ ¢2 5[ أوكسادايازولو [3؛ 0-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-2- كلورو - نيكوتينو نيتريل (المثال 24)؛ ملح 3 3 3- تراي فلورو - بروييل أمين هيد روكلوريد ‎3,3,3-trifluoro-propylamine‏ ‎hydrochloride salt 0‏ وداي أيزو بروبيل إيثيل أمين إضافي. الحصيلة: 777 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 378 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.91 دقيقة. ‎Jud‏ 146
6-(7- أمينو -5- ‎Jie‏ -[1» ¢2 5] أوكسادايازولو [3؛ 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-2- (2- سيانو -2؛ 2-داي ميثيل - ‎Ji‏ أمينو)-نيكوتينو نيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-2-(2-cyano-2,2-dimethyl-ethylamino)-‏ ‎nicotinonitrile‏ ‏1 ‎NH,‏ ‎oc LL ]‏ ‎N N SW 5‏ تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بدءً من 6-(7- أمينو -5- ميقيل -[1؛ 52[ أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)-2- كلورو -نيكوتينو نيتريل (المثال 24( و3- أمينو -2» 2-داي ميثيل - بروبيونيتريل. الحصيلة: 737 نظرياً 0 مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 363 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.86 دقيقة. المثال 147 6-(7- أمينو -5- ‎Jie‏ -[1» ¢2 5] أوكسادايازولو [3؛ 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-2- [(3- ميثيل - تتراهيدرو - فيوران -3- يل ميثيل)- أمينو]-نيكوتينو ‎6-(7-AMiN0-5- (sis‏ ‎methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-2-[(3-methyl-tetrahydro-furan- 15‏ ‎3-ylmethyl)-amino]-nicotinonitrile‏ ‏0 ‎NH, -‏ ‎N XN Na NH‏ ‎o JI I‏ ‎N N a WV‏ تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بدءً من 6-(7- أمينو -5- ميقيل -[1؛ 52[ أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)-2- كلورو -نيكوتينو نيتريل (المثال 24( ‎—C‏ ‏0 (3- ميثيل - تتراهيدرو - فيوران -3- يل)- ميثيل أمين ‎C-(3-methyl-tetrahydro-furan-3-‏ ‎.yl)-methylamine‏ ‏الحصيلة: 760 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 380 [M+H]"‏
كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.88 دقيقة. المتال 148 3-[6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -6- يل ميثيل)- 3- سيانو - بيريدين -2- يل أمينو]-2» 2-داي ميثيل - بروبيوناميد -7-80100-5)-6]-3 methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-3-cyano-pyridin-2-ylamino]- 5 2,2-dimethyl-propionamide
Ne Ng NH 0
N Ny تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بدءً من 6-(7- أمينو -5- ميثيل -]¢1 ¢2 5[ أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)-2- كلورو -نيكوتينو نيتربل (المثال 24( و3- ‎gud 0‏ -2» 2-داي ميثيل - بروبيوناميد ‎.3-Amino-2,2-dimethyl-propionamide‏ الحصيلة: 768 تظرياً مقياس طيف الكتلة ‎mjz = 381 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.79 دقيقة. المتال 149 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 62 5] أوكسادايازولو [3؛ 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-2- (3- فلورو - بروييل أمينو)-نيكوتينو نيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ b]pyridin-6-ylmethyl)-2-(3-fluoro-propylamino)-nicotinonitrile
CQO F
NE _ <> تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بدءً من 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] 0 أوكسادايازولو ]3< 4-] بيريدين -6- يل ميثيل)-2- كلورو -نيكوتينو نيتريل (المثال 24)؛ ملح 3- فلورو - بروبيل أمين هيدروكلوريد ‎3-Fluoro-propylamine hydrochloride salt‏ وداي أيزو بروبيل إيثيل أمين إضافي. تم التقليب لمدة 30 دقيقة عند 150 درجة مئوية؛ والإخماد باستخدام ميثانول» والترشيح والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم).
الحصيلة: 775 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 342 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.89 دقيقة. 1 ناي 1 ‎MH.‏ ‏4 1 | 8 | 8 ‎ee = pr 0 14‏ . ع هم يم
الأمثلة .2 ١-م١‏ المثال ‎To‏ ‏5 المثال 150 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو [3؛ 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-3- (3؛ 3- داي فلورو - بيروليدين -1- يل)- بيريدين -2- كربونيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-3-(3,3-difluoro-pyrrolidin-1-yl)-‏ ‎pyridine-2-carbonitrile‏ ‎Te AN‏ ‎-N SE‏ ا ‎Ry‏ بحلل ‎onl ITT‏ ‎N NEN Pe NG‏ ‎LF‏ ‏10 ‏تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بد 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5[ أوكسادايازولو ]3 ‎[bd‏ بيريدين -6- يل ميثيل)-3- فلورو - بيريدين -2- كربونيتريل (المثال 25( وملح 3 3- داي فلورو - بيروليدين هيدروكلوريك ‎3,3-difluoro-pyrrolidine‏ ‎hydrochloric salt‏ باستخدام داي أيزو بروييل إيثيل أمين ‎Ya‏ من فلوريد بوتاسيوم. 5 الحصيلة: 739 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 372 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 5): زمن الاحتجاز = 0.74 دقيقة. المثال 151 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو [3؛ 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-3- 0 (3؛ 3- داي فلورو - أزيتيدين -1- يل)- بيريدين -2- كربونيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-3-(3,3-difluoro-azetidin-1-yl)-pyridine-‏ ‎2-carbonitrile‏
‎NH,‏ ‎P‏ | ر ال ‎NTN N‏ 3 أ تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بد 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[bd‏ بيريدين -6- يل ميثيل)-3- فلورو - بيريدين -2- كربونيتريل (المثال 25( وملح 3 3- داي فلورو - أزيتيدين هيدروكلوريك باستخدام داي أيزو بروبيل إيثيل أمين بدلاً _من فلوريد بوتاسيوم. الحصيلة: 738 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 358 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 5): زمن الاحتجاز = 0.72 دقيقة. المثال 152 0 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 62 5] أوكسادايازولو ]3 0-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-3- مورفولين -4- يبل- بيردين -2- كريونيتريلل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-3-morpholin-4-yl-pyridine-2-‏ ‎carbonitrile‏ ‎NH, _N‏ ر |_ ‎oO‏ ‎NY‏ 2 يرح لا ‎(Lo‏ ‏5 تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بدءً 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 52[ أوكسادايازولو ]3 ‎[bd‏ بيريدين -6- يل ميثيل)-3- فلورو - بيريدين -2- كربونيتريل (المثال 25( ومورفولين باستخدام داي أيزو بروبيل إيثيل أمين بدلاً من فلوريد بوتاسيوم. الحصيلة: 735 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 352 [M+H]"‏ 0 كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 5): زمن الاحتجاز = 0.64 دقيقة. المثال 153 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 62 5] أوكسادايازولو [3؛ 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-3- (2- فلورو - ‎Jf‏ أمينو)- بيريدين -2- كربونيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏
‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-3-(2-fluoro-ethylamino)-pyridine-2-‏ ‎carbonitrile‏ ‎NH, _N‏ 0 رخص 2 ‎NF NG‏ ‎H‏ ‏تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بد 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5[ أوكسادايازولو ]3 15-4 بيريدين -6- يل ميثيل)-3- فلورو - بيريدين -2- كربونيتريل (المثال 25( وملح 2- فلورو - إيثيل أمين هيد روكلوريك ‎2-fluoro-ethylamine hydrochloric salt‏ باستخدام داي أيزو بروبيل إيثيل أمين بدلاً من فلوريد بوتاسيوم. الحصيلة: 731 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 328 [M+H]"‏ 0 كروماتوجراف سائل عالي الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.83 دقيقة. المتال 154 6-(7- أمينو -5- ‎Jie‏ -[1» ¢2 5] أوكسادايازولو [3؛ 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-3- )2( 2- داي فلورو - ‎Ji)‏ أمينو)- بيريدين -2- كربونيتزريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-3-(2,2-difluoro-ethylamino)-pyridine-‏ ‎2-carbonitrile 15‏ ‎NH, N‏ ‎N > Nx Z‏ ‎TUL‏ ‎NY‏ ‏تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بد 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5[ أوكسادايازولو ]3 ‎[bd‏ بيريدين -6- يل ميثيل)-3- فلورو - بيريدين -2- كربونيتريل (المثال 5 :؛ 2- داي فلورو - إيثيل أمين باستخدام داي أيزو بروييل إيثيل أمين بدلاً من فلوريد بوتاسيوم 0 الحصيلة: 717 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 346 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.86 دقيقة. المثال 155
6-(7- أمينو -5- ‎Jie‏ -[1» ¢2 5] أوكسادايازولو [3؛ 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-3- (4- فلورو - بيرازول -1- يل)- بيريدين -2- كريونيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-3-(4-fluoro-pyrazol-1-yl)-pyridine-2-‏ ‎carbonitrile‏ ‎NH, _N‏ ] 1 1 ‎°N NTF‏ لا 7 تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بد 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[bd‏ بيريدين -6- يل ميثيل)-3- فلورو - بيريدين -2- كربونيتريل (المثال 5) و4- فلورو -11- بيرازول ‎4-fluoro-TH-pyrazole‏ باستخدام داي أيزو بروبيل إيثيل أمين بدلاً من فلوريد بوتاسيوم. 0 الحصيلة: 728 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 351 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.87 دقيقة. المثال 156 6-(7- أمينو -5- ‎Jie‏ -[1» ¢2 5] أوكسادايازولو [3؛ 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-3- (3- تراي فلورو ميثيل - بيرازول -1- يل)- بيريدين -2- كربونيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-3-(3-trifluoromethyl-pyrazol-1-yl)-‏ ‎pyridine-2-carbonitrile‏ ‎NH, _N‏ ‎o, _‏ كح ‎NZS ZN‏ ‎ad‏ ‎F F‏ ‎F‏ ‏تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 بد 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5[ 0 أوكسادايازولو ]3 ‎[b-4‏ بيريدين -6- يل ميثيل)-3- فلورو - بيريدين -2- كربونيتريل (المثال 5) و3- تراي فلورو ‎(ise‏ -111- بيرازول ‎3-trifluoromethyl-1H-pyrazole‏ باستخدام داي أيزو بروبيل إيثيل أمين بدلاً من فلوريد بوتاسيوم. الحصيلة: 718 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 401 [M+H]"‏ :(5517)
كروماتوجراف سائل ‎Me‏ الأداء (الطريقة 13): زمن الاحتجاز = 0.65 دقيقة. المثال 157 6-(7- أمينو -5- ميثيل ‎(dl‏ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)-3- بيرازول -1- يل- بيربدين -2- كريونيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-6-ylmethyl)-3-pyrazol-1-yl-pyridine-2-carbonitrile 5‏ ‎requ‏ ‏تم الحصول عليه بصورة مناظرة للمثال 121 222 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5[ أوكسادايازولو ]3 0-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-3- فلورو - بيريدين -2- كربونيتريل (المثال ‎—H1 5 )5‏ بيرازول ‎1H-pyrazole‏ باستخدام داي أيزو بروبيل إيثيل أمين بدلاً من فلوريد 0 بوتاسيوم. الحصيلة: 731 تظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): m/z = 333 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.83 دقيقة. المثال 158 6-(7- أمينو -5- ميثيل -]¢1 2؛ 5] أوكسادايازولو [3؛ ‎[b-4‏ بيريدين -6- يل ميثيل)- بيريدين -2؛ 3-داي كريونيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-‏ ‎6-ylmethyl)-pyridine-2,3-dicarbonitrile‏ ‏اج = حكني تمت إذابة 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل)-2- فلورو -نيكوتينو نيتريل (المثال 72( )150.00 ‎Ale 0.528 cane‏ مول) وبوتاسيوم سيانيد )51.543 مجم 0.792 ‎(Ale‏ مول) في 4 مل من داي ميثيل سلفوكسيد والتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. تم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات إيثيل والغسل باستخدام محلول مائي نصف مشبع من بيكريونات صوديوم. تم تركيز الطور العضوي تحت ضغط منخفض والتنقية بواسطة كروماتوجراف جل سيليكا (مادة تصفية: سيكلو هكسان/ أسيتات إيثيل 0/100 =<
تم تحويل المنتج لصورة بلورية من أسيتات إيثيل/ سيكلو هكسان = 1/1 والتجميع بواسطة الترشيح ‎filteration‏ ‏الحصيلة: 772 نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 292 [M+H]"‏ 5 كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.80 دقيقة. المثال 159 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -6- يل ميثيل)-3- ميثان سلفونيل - بيريدين -2- أول ‎6-(7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-6-ylmethyl)-3-methanesulfonyl-pyridin-2-ol‏ ‎N I Na OH‏ و = | ‎p‏ _ 9 ‎N N 5‏ ‎do 0‏ تمت إذابة 6-(5- برومو -6- فلورو - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ 2« 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -7- يل أمين (المثال 22) )50.00 مجم؛ 0.148 مللي ‎(Joe‏ ‏وصوديوم ميثان سلفينات ‎sodium methanesulfinate‏ )15.096 مجم 0.148 ‎Al‏ مول) في 0.909 مل من داي ميثيل سلفوكسيد والتقليب لمدة 1 ساعة عند 100 درجة مئوية في 5 ميكروويف. تم تنقية الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 336 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل عالي الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.55 دقيقة. 0 المثال 160 6-؛ 6- بيس- ميثان سلفونيل - بيريدين -2- يل ميفيل)-5- ميثيل -[1؛ 2 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيربدين -7- يل أمين ‎6-(5,6-Bis-methanesulfonyl-pyridin-2-‏ ‎ylmethyl)-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ ‎NH, o, 0‏ ‎o‏ ‎NE Na 7 "6‏ 0%
بصورة مناظرة للمتال 159؛ تم الحصول عليه بدءً من 6-(5- برومو -6- فلورو - بيريدين - 2- يل ميقيل)-5- ميثيل -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3< 5-4] بيريدين -7- يل أمين (المثال 22( الحصيلة: 13 " نظرياً مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 398 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.63 دقيقة. المثال 161 6-- برومو -6- ميثان سلفونيل - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1؛ ¢2 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -7- يل أمين ‎6-(5-Bromo-6-methanesulfonyl-pyridin-‏ ‎2-ylmethyl)-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine 0‏ ‎NH, 0, ,0‏ إ 5 ‎N= 2 2 Br‏ بصورة مناظرة للمتال ¢159 تم الحصول عليه بدءً من 6-(5- برومو -6- فلورو - بيريدين - 2- يل ميقيل)-5- ميثيل -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3< 5-4] بيريدين -7- يل أمين (المثال 22( 5 الحصيلة: 78 تظرياً مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): m/z = 398, 399, 401 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.71 دقيقة. المثال 162 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 62 5] أوكسادايازولو [3؛ 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-2- ميثان سلفونيل -نيكوتينو نيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-‏ ‎6-ylmethyl)-2-methanesulfonyl-nicotinonitrile‏ ‎NH, o, ,0‏ ‎Nar” AN SS‏ ‎Pe pz |‏ 9 ا ‎N N‏ بصورة مناظرة للمثال 159؛ تم الحصول عليه بدءً من 6-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو [3» 4-] بيريدين -6- يل ميثيل)-2- فلورو -نيكوتينو نيتريل (المثال 72). 5 الحصيلة: 24 مجم )739 نظرياً)
(ESI*): m/z = 345 [M+H]" ‏مقياس طيف الكتلة‎ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.70 دقيقة. المثال 163 6-(7- أمينو -5- ‎Jie‏ -[1» ¢2 5] أوكسادايازولو [3؛ 6-4] بيريدين -6- يل ميثيل)-3- 6-(7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin- ‏برومو -11- بيريدين -2-أون‎ 5 6-ylmethyl)-3-bromo-1H-pyridin-2-one
NH, H
Nr" 8. 0,
Nie Zp, تمت إذابة 6-(5- برومو -6- فلورو - بيريدين -2- يل ميثيل)-5- ميثيل -[1 2 5[ أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -7- يل أمين (المثال 22) )50.00 مجم؛ 0.148 مللي ‎(Joe‏ ‏0 ويوتاسيوم هيدروكسيد )5 مولار من محلول مائي) (0.10 مل؛ 0.35 ‎Ae‏ مول) في 1.0 مل من ‎Jie (gla‏ سلفوكسيد والتقليب لمدة 5 دقائق عند 120 درجة مثوية. تم تنقية الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). مقياس طيف الكتلة ‎(ESIM): m/z = 336, 338 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.61 دقيقة. المتال 164 7-6- أمينو -5- ميثيل -[1» 2 5] أوكسادايازولو ]3 ‎[od‏ بيريدين -6- يل ميثيل)- بيريدين -2- كريونيتريل ‎6-(7-Amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-‏ ylmethyl)-pyridine-2-carbonitrile
Ta tia
NE NH, 6
N ‏اخ سسب 2 بحسب ؟‎ SC ‏لا‎ AE
SLL A I ‏ند مس‎ a $n, YE, Y 138 ‏المثال‎ ‎—6)-N' 164.1‏ يودو -5- ميثيل -]1 2؛ 5] أوكسادايازولو [3» ‎[b—4‏ بيريدين -7 يل)-لاء ‏ل١١-داي‏ ميثيل — فورماميدين ‎N'-(6-lodo-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-‏ ‎7-yl)-N,N-dimethyl-formamidine
تمت إذابة 6- يودو -5- ميثيل -[1» 2» 5] أوكسادايازولو [3» 0-4[ بيريدين -7- يل أمين -6
‎lodo-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-ylamine‏ © (3.50 جم» 12.7 مللي
‏مول) في 35 مل لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد وإضافة لا ا١-داي‏ ميثيل فورماميد داي ميثيل
‏أسيتات (2.04 ‎(Je‏ 15.2 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب الخليط 1 ساعة؛
‏5 والتخفيف باستخدام داي إيثيل إيثر وتم تجميع المنتج بالترشيح.
‏الحصيلة: 2.57 جم (761 نظرياً)
‏مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 332 [M+H]"‏ :(5517)
‏كروماتوجراف سائل ‎Me‏ الأداء (الطريقة 12): زمن الاحتجاز = 0.95 دقيقة.
‏2 6[1-80-(6- سيانو - بيريدين -2- يل ميفيل)-5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو 0 ]3 0-4] بيريدين -7- يل]-لا؛ ا١-داي‏ ميثيل — فورماميدين ‎N'-[6-(6-Cyano-pyridin-2-‏
‎ylmethyl)-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-yl]-N,N-dimethyl-
‎formamidine
‏تمت إذابة '14-(6- يودو -5- ميثيل -[1» 2 5[ أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -7- يل)-
‎N'-(6-lodo-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7- ‏ميثيل - فورماميدين‎ ياد-١ل‎ «N ‏مول) وليثيوم أسيتيل‎ Ak 0.302 cane 100) 164.1 yl)-N,N-dimethyl-formamidine 5
‏أسيتونات ‎lithium acetylacetonate‏ )3 مجم؛ 0.030 مللي مول) في 0.50 مل ‎=N‏ ميثيل -
‏2- بيروليدون ‎.N-methyl-2-pyrrolidone‏ تم تبريد خليط التفاعل إلى 0 درجة مثوية؛ وإضافة
‏محلول داي أيزو ‎dug po‏ زنك (1 مولار من محلول في تولوين» 0.166 مل؛ 0.166 مللي مول)
‏وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. تمت إضافة [1؛ 1”- بيس 0 (اي-تيرت- بيوتيل فوسفينو)- فيروسين] بالاديوم ‎(I)‏ داي كلوريد ‎[1,1-bis(ditert-‏
‎butylphosphino)-ferrocene]palladium (Il) dichloride‏ )19 مجم» 0.030 مللي مول)
‏و6- برومو ميثيل - بيريدين -2- كربونيتريل ‎6-Bromomethyl-pyridine-2-carbonitrile‏
‏(مشترى من ‎(ABCR GmbH 8 Co.
KG‏ )89 مجم» 0.453 ‎(Ale‏ مول) وتم تقليب خليط التفاعل
‏عند 80 درجة ‎Logie‏ لمدة 2 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام أسيتات إيثيل» والترشيح فوق ألوكس» والتركيز تحت ضغط منخفض والتنقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل
‏عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم).
‏الحصيلة: 21 مجم )721 نظرياً)
مقياس طيف الكتلة ‎m/z = 322 [M+H]"‏ :(5517) كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.93 دقيقة. الخطوة الأخيرة (المثال 164) إلى 18-[6-(6- سيانو - بيريدين -2- يل ميقيل)-5- ‎dae‏ -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو -[3؛ ‎[o-4 5‏ بيريدين -7- يل]-لا؛ ا١-داي ‎Jie‏ - فورماميدين ‎N'-[6-(6-Cyano-pyridin-2-‏ ‎ylmethyl)-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo-[3,4-b]pyridin-7-yl]-N,N-dimethyl-‏ ‎formamidine‏ 164.2 )20.00 مجم؛ 0.062 مللي مول) في 10 مل من ميثانول تمت إضافة 0 مل حمض هيدروكلوريك مركز وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 2 ساعة عند 60 درجة مئوية. تم صب الخليط ببطء في محلول مائي مشبع من بيكربونات صوديوم والاستخلاص باستخدام 0 أسيتات إيثيل. تم تجفيف الأطوار العضوية؛ والتركيز تحت ضغط منخفض وتم تنقية المادة المتبقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم). الحصيلة: 11 مجم )270 ‎(Las‏ ‏مقياس طيف الكتلة ‎(ESI): m/z = 267 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.75 دقيقة. المثال 165 2-(7- أمينو -5- ميثيل -[1» 2» 5] أوكسادايازولو [3؛ 4-] بيريدين -6- يل ميثيل)-6- (داي فللورو ‎(Jae‏ بيرسميدين -4- كريونيتريسل ‎2-(7-amino-5-methyl-‏ ‎[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-6-ylmethyl)-6-(difluoromethyl)pyrimidine-4-‏ ‎carbonitrile‏ ‎NH, _N‏ رهلا صلا ا م تمت إذابة 2-(7- أمينو -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5] أوكسادايازولو ]3 0-4[ بيريدين -6- يل ميثيل) بيريميدين -4- كربونيتريل ‎2-(7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-6-ylmethyl)pyrimidine-4-carbonitrile‏ (المثال 51( )160 مجم 0.60 مللي مول) في 6.0 مل داي كلورو ميثان و2.0 مل من الماء وإضافة زنك داي فلورو ميثان سلفينات ‎can 0.48( zinc difluoromethanesulfinate 5‏ 1.62 مللي مول). تمت إضافة حمض تراي
فلورو أسيتيك )0.05 مل؛ 0.62 ‎(Ale‏ مول) و2- ميثيل - بروب-2- يل- هيدروبيروكسيد -2 ‎(Ae 2.99 (an 0.39( methyl-prop-2-yl-hydroperoxide‏ مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. تم تركيز المذيب تحت ضغط منخفض وتم تثقية المادة المتبقية بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء (عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم) الحصيلة: 6.0 مجم (73 نظرياً) مقياس طيف الكتلة ‎(ESI*): m/z = 318 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.82 دقيقة. ‎HH, Es‏ ع ‎REN NH,‏ ‎a NA‏ لي« 0 8 | 0 ح ب يد جح = ‎Ha‏ = حجان ‎Ame‏ ‎Sogn * SLL‏ ااا ‎FOF‏ المثال ‎By‏ المال $3 المثال ‎Foo‏ ‏المثال 166 ‎555K -5]-6 0‏ -4-(داي فلورو ميثيل) بيريميدين -2- يل] ميشيل -5- ميقيل -[1؛ 2« 5[ أوكسادايازولو ]3 ‎[b=4‏ بيريدين -7- أمين ‎6-[5-chloro-4-(difluoromethyl)pyrimidin-2-‏ ‎yllmethyl-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-amine‏ ‎NH, 5‏ ‎of‏ ‎N= NF Na A cl‏ و 5 المثال 167 6-- كلورو ‎«d=‏ 6- بيس (داي فلورو ميثيل) بيريميدين -2- يل] ميثيل -5- ميثيل -[1؛ 2» ] أوكسادايازولو ]3 0-4] بيريدين -7- ‎6-[5-chloro-4,6- cof‏ ‎bis(difluoromethyl)pyrimidin-2-yllmethyl-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-‏ ‎b]pyridin-7-amine‏ ‎NH, FE‏ ا 5 0 لا م م ع اصح بصورة مناظرة للمثال 80 تم الحصول عليه 2 من 6-(5- كلورو - بيريميدين -2- يل ميثيل)- 5- ميثيل -[1» 2؛ 5] أوكسادايازولو [3» 0-4] بيريدين -7- يل أمين (المثال 30) وزنك داي
فلورو ميثان سلفينات. تم تنقية الخليط بواسطة الطور العكسي- كروماتوجراف سائل عالي الأداء
(عامل تعديل: هيدروكسيد أمونيوم)
6 - كلورو -4- (داي فلورو ميثيل) بيريميدين -2- يل] ميثيل -5- ميثيل -[1؛ 2؛ 5]
أوكسادايازولو ]3 5-4] بيريدين -7- أمين ‎6-[5-chloro-4-(difluoromethyl)pyrimidin-2-‏
:yllmethyl-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-7-amine ~~ 5
الحصيلة: 728 تظرياً
(ESI"): mz = 327 [M+H]" ‏مقياس طيف الكتلة‎
كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.88 دقيقة.
6-- كلورو ‎d=‏ 6- بيس (داي فلورو ميثيل) بيريميدين -2- يل] ميثيل -5- ميثيل -[1؛ 0 2 5] أوكسادايازولو ]3 0-4] بيريدين -7- أمسين ‎6-[5-chloro-4,6-‏ bis(difluoromethyl)pyrimidin-2-yllmethyl-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-
:b]pyridin-7-amine
الحصيلة: 711 نظرياً
مقياس طيف الكتلة ‎(ESI"): mjz = 377 [M+H]"‏ كروماتوجراف سائل ‎Je‏ الأداء (الطريقة 1): زمن الاحتجاز = 0.94 دقيقة.

Claims (1)

  1. عناصر الحماية 1- مركب بالصيغة ‎NH,‏ ‎N= IAN NS‏ ‎reat‏ ‎NNT 8‏ و ‎NCH» 0‏ لي تكون منتقاة من المجموعة التي تتكون من ‎«CH3‏ -01:011 و١©؛‏ ‎R?‏ هي بشكل مستقل عن بعضها البعض متتقاة من المجموعة التي تتكون من ‎«Cl FH‏ ‎¢Br‏ ل للف ‎=Ci6‏ الكيل ‎«Cir-alkyl‏ بو- سيكلو ألكيل 1وللدمعو-بي ‎~C16)=0~ «OH‏ ‎(Js‏ (لوللمدم)-0» -0-(بيع- سيكلى ألكيل) ‎~C13)=0~ -O-(Csr-cycloalkyl)‏ ألكيل)-(جبيع- سيكلو ألكيل) ‎«O~(Ci3-alkyl)-(Cs.7-cycloalkyl)‏ -0- سيكليل غير متجانسة - ‎«O-heterocyclyl 0‏ -0-(ي0- ألكيل)- سيكليل غير متجانسة ‎«-O-(Cj.3-alkyl)-heterocyclyl‏ - ‎—O‏ أريل ‎«O-aryl‏ -0- أريل غير متجانسة ‎=C13)=S— ¢-O-heteroaryl‏ ألكيل) -م0)-5- (اوللة -50-(ي©- ألكيل) ‎-SO-(Ci3-alkyl)‏ -50-(ير©- ألكيل) (الومللمي0)-802- = ‎NH,‏ -تتتفىمت- ‎«-NH-(Ci-alkyl) (JS‏ -111-(من- سيكلو ألكيل) مى)-111 ‎«cycloalkyl‏ -1111-(ير0- ألكيل)- سيكليل غير متجانسة ‎«-NH-(Cis-alkyl)-heterocyclyl‏ - ‎—C1.)-NH 5‏ ألكيل)-6ت1 رفح ‎C(=0)-— «C(=0)-NHa~ «-NH-(Cis-alkyl)-C(=0)-NH>‏ ‎~Cy13)-NH‏ أأكيل) ‎~C13)C(=0)-N= «-C(=0)-NH~(C13-alkyl)‏ أأكيل)ء ‎-C(=0)-N(C13-‏ ‎—C1.4)~C(=0)-0— «C(=0)OH <alkyl),‏ ألكيل) ‎~C14)~C(=0)~ «-C(=0)-0-(Crs-alkyl)‏ ألكيل) ‎-C(=0)-(Cirs-alkyl)‏ -ير©- ألكيل ‎—C14)~C(=0)-0—‏ ألكيل) ‎-C13-alkyl-C(=0)-0-‏ ‎«(Cju-alkyl)‏ سيكليل غير متجانسة ‎dl cheterocyclyl‏ غير متجانسة ‎heteroaryl‏ و5 6- داي 0 هيدرو -114- بيرولو [1» ‎[b=2‏ بيرازون -3- يل ‎5,6-dihydro-4H-pyrrolo[ 1,2-b]pyrazol-3-‏ ‎yl‏
    حيث قد تكون كل مجموعة ألكيل ‎alkyl‏ أو سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ بها استبدال بشكل مستقل
    باستخدام واحد أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة التي تتكون من 7 ‎CN‏
    ‎«OH‏ و
    ‏حيث يتم اختيار كل مجموعة سيكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ من مجموعة سيكلو ألكيل
    ‎cycloalkyl 5‏ 7-4 ذرات ‎Lola]‏ الحلقة أو بحلقة سبيروء حيث بها ‎١1‏ 2 أو 3 مجموعات ‎CH:‏
    ‏بشكل مستقل عن بعضها البعض بها استبدال بواسطة 0« 8؛ ‎NH‏ أو 0-؛ و
    ‏حيث قد تكون كل مجموعة سيكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ بها استبدال باستخدام 1 أو 2
    ‏مجموعة استبدال بشكل مستقل عن بعضها البعض منتقاة من ‎OH‏ وير©- ألكيل المتتلين؛
    ‏حيث يتم اختيار كل مجموعة أريل ‎aryl‏ من مجموعة تتكون من فينيل ‎phenyl‏ ونافثيل ‎naphthyl‏ ‏0 و
    ‎aromatic cycle ‏من حلقة عطرية‎ heteroaryl ‏أريل غير متجانسة‎ de gene ‏يتم اختيار كل‎ Cua
    ‏ذات 5- ذرات تحتوي على 1 أو 2 ذرة غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ‎IN‏ 0 و5 أو من
    ‎dala‏ عطرية ‎aromatic cycle‏ ذات 6- ذرات تحتوي على 1 أو 272و
    ‏حيث قد تكون كل مجموعة أريبل ‎aryl‏ أو أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ بها استبدال باستخدام 1 أو 2 مجموعة استبدال منتقاة بشكل مستقل من مجموعة تتكون من © ‎ON‏ وي0- ألكيل -ين
    ‎(F ‏حيث قد تكون بها استبدال باستخدام واحدة أو أكثر من‎ calkyl
    ‎of‏ إذا تم ريط مجموعتي “© إلى ذرات © متجاورة بمجموعة بيريدين ‎pyridine‏ أو بيريميدين
    ‎epyrimidine‏ يمكن أن تكون مرتبطة ببعضها البعض وسوياً تشكل جسر 0-:0-01- -و
    ‎F ‏أو -0-:01-:011-:0-01-؛ حيث بها 1 أو 2 ذرة 11 تكون مستبدلة باستخدام‎ =CHa-CH2-O ‏ألكيل للقي ؛ و‎ —Ci3 ‏أو‎ 0
    ‎3 ‏هي 1« 2 أو‎ n
    ‏حيث يمكن أن تكون كل من مجموعات الألكيل ‎alkyl‏ المذكورة أعلاه بها استبدال باستخدام واحدة
    ‏أو أكثر من 7؛
    ‏أو ملح منه.
    ‏2- مركب بالصيغة )1( وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث
    ‎AR!‏ -:11©؛ و © هي 1 أو 2. 3- مركب بالصيغة (آ) وفقاً لعنصر الحماية 1 أو 2 حيث ‎RZ 5‏ هي بشكل مستقل عن بعضها البعض ‎slate‏ من المجموعة التي تتكون من ‎(H‏ كل ‎Br «Cl‏ ‎«CN‏ ى©- ألكيل ‎«Crg-alkyl‏ بيع- سيكلى الكيل ‎«OH «Car-cycloalkyl‏ -0-(»:©- ألكيل) - (اوللمم©)-0» -0-(ير©- ألكيل)-(ميع- سيكلى ألكيل) (ابوللقماءن-بي)-(ابوللة-ي)-0- -0- سيكليل غير متجانسة ‎=Ci3)=0— -O-heterocyclyl‏ ألكيل)- سيكليل غير متجانسة -0- ‎«(Ci3-alkyl)-heterocyclyl‏ -0- أريل ‎«-O-aryl‏ -0- أريل غير متجانسة ‎«-O-heteroaryl‏ - 0 5-(منت- ألكيل) ‎—Ci3)=SO02= «-S-(Ci3-alkyl)‏ ألكيل) ‎¢-SO2-(Cy3-alkyl)‏ -متلل -111- (مت- ألكيل) (لوللمم)-تتل0 ‎—Cs6)~NH=‏ سيكلى ألكيل) ‎-NH-(Cas-cycloalkyl)‏ - 1-(ي:©- ألكيل)- سيكليل غير متجانسة ‎~C16)~NH~ «-NH-(C1.3-alkyl)-heterocyclyl‏ أتكيل)-بت1<- روح بت1ت روح -رومللة )حتت ‎~C13)~C(=0)-NH~ «C(=0)-NHz~‏ أتكيل) (توللحي)-11-(0-)- ‎—C14)=C(=0)~‏ أأكيل) ‎-C(=0)-(Crs-alkyl)‏ -ي0- ألكيل -0-(0-)- (ر©- ألكيل) (الوللةب)-0-(0-)©-1روللة-:؛ سيكليل غير متجانسة ‎da <heterocyclyl‏ غير متجانسة ‎heteroaryl‏ و5؛ 6- داي هيدرو -114- بيرولو ]1< ‎[b=2‏ ‏بيرازول -3- يل ‎<5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl‏ ‏حيث قد تكون كل مجموعة ألكيل ‎alkyl‏ أو سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ بها استبدال بشكل مستقل باستخدام واحد أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من المجموعة التي تتكون من 7 ‎CN‏ ‎3«OHy 0‏ حيث يتم اختيار كل مجموعة سيكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ من مجموعة سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ بها 7-4 ذرات أحادية الحلقة أو بحلقة سبيرو ©000©7©11» حيث بها 1 2 أو 3 مجموعات :011 بشكل مستقل عن بعضها البعض بها استبدال بواسطة 0؛ 5؛ ‎NH‏ أو 0-؛ و حيث قد تكون كل مجموعة سيكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ بها استبدال باستخدام 1 أو 2 5 مجموعة استبدال بشكل مستقل عن بعضها البعض منتقاة من © ‎OH‏ وجر0- ألكيل المللمين؛
    حيث يتم اختيار كل مجموعة أريل ‎aryl‏ من مجموعة تتكون من فينيل ‎phenyl‏ ونافثيل ‎naphthyl‏
    و aromatic cycle ‏من حلقة عطرية‎ heteroaryl ‏أريل غير متجانسة‎ de gene ‏يتم اختيار كل‎ Cua
    ذات 5- ذرات تحتوي على 1 أو 2 ذرة غير متجانسة منتقاة بشكل مستقل من ‎IN‏ 0 و5 أو من
    حلقة عطرية ‎aromatic cycle‏ ذات 6- ذرات تحتوي على 1 أو 2 8 و
    حيث قد تكون كل مجموعة أريبل ‎aryl‏ أو أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ بها استبدال باستخدام 1
    أو 2 مجموعة استبدال منتقاة بشكل مستقل من مجموعة تتكون من ‎F‏ وبر©- ألكيل المي
    حيث قد تكون بها استبدال باستخدام واحدة أو أكثر من ‎(F‏
    ‎of‏ إذا تم ريط مجموعتي “© إلى ذرات © متجاورة بمجموعة بيريدين ‎pyridine‏ أو بيريميدين ‎pyrimidine 0‏ يمكن أن تكون مرتبطة ببعضها البعض وسوياً تشكل جسر 0-:03-م0- -و
    ‎—CH,-CH,-O‏ أر -ف.-يت0-:011-:0-011-.
    ‏4- مركب بالصيغة ‎(I)‏ وفقاً لعنصر الحماية 3؛ حيث
    ‎«CN Br «Cl (F ‏هي بشكل مستقل عن بعضها البعض منتقاة من المجموعة التي تتكون من‎ R? -0-(Cra- ‏-0-(بر©- ألكيل)‎ «Cse-cycloalkyl ‏ميع- سيكلو ألكيل‎ «Cra-alkyl ‏بم©- ألكيل‎ 5
    ‏(اوللة» -:1©-0- سيكلو ‎«-O-CHa-cyclopropyl Jug»‏ -0-0132- سيكليل غير متجانسة -0-
    ‎S-— «-O-heteroaryl ‏أريل غير متجانة‎ -0- «O-phenyl ‏فينيل‎ -0- «CHa-heterocyclyl
    ‏ملت -مللل ‎—C14)~NH-‏ ألكيل) ‎—C35)~NH~ «-NH-(Cyu-alkyl)‏ سيكلو ألكيل) ‎-NH-(Cs.‏
    ‎«s-cycloalkyl)‏ -1111-(:1-©- سيكليل غير متجانسة) ‎«-NH-(CHz-heterocyclyl)‏ -1111-رة ‎—C13)~C(=0)-NH~ ¢ -NH-(C4-alkyl)-C(=0)-NH> C(=0)-NHy~ (Ji - 0‏ ألكيل) -
    ‎—C14)=C(=0)~ «C(=0)-NH-(C1.3-alkyl)‏ ألكيل) ‎-C(=0)-(Cra-alkyl)‏ سيكليل غير متجانسة
    ‎[b=2 <1] ‏و5؛ 6- داي هيدرو -114- بيرولو‎ heteroaryl ‏غير متجانسة‎ da <heterocyclyl
    ‏بيرازول -3- يل ‎¢5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl‏
    ‏حيث قد تكون كل مجموعة ألكيل ‎alkyl‏ أو سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ بها استبدال بشكل مستقل 5 باستخدام واحدة إلى ثلاث ذرات ‎F‏ أو باستخدام واحدة من ‎ON‏ أو واحدة 011؛ و
    حيث يتم اختيار كل مجموعة سيكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ من ‎de gana‏ تتكون من أوكستيتائيل ‎coxetanyl‏ تتراهيدرو فورائيل ‎ctetrahydrofuranyl‏ أزبتيدينيل ‎cazetidinyl‏ بيروليدينيل ‎¢pyrrolidinyl‏ مورفولينيل ‎morpholinyl‏ و1 4- داي أزيبان -5-أون ‎1,4-diazepan-5-one‏ 6 و حيث قد تكون كل مجموعة سيكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ بها استبدال باستخدام 1 أو 2 مجموعة استبدال بشكل مستقل عن بعضها البعض ‎Site‏ من ‎(CHs 5 OH (F‏
    حيث يتم اختيار كل مجموعة ‎Jol‏ غير متجانسة ‎heteroaryl‏ من مجموعة تتكون من فورانيل 1 » أيزوكسازوليل الجامعة«150؛ ثيازوليل ‎thiazolyl‏ وبيرازوليل ‎«pyrazolyl‏ و حيث قد تكون كل مجموعة أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ بها استبدال باستخدام 1 أو 2 مجموعة استبدال منتقاة بشكل مستقل من مجموعة تتكون من ‎.CF3 3 CH3 (F‏
    5- مركب بالصيغة )1( وفقاً لعنصر الحماية 4؛ حيث ‎R?‏ هي بشكل مستقل عن بعضها البعض منتقاة من المجموعة التي تتكون من ‎«CN Br «Cl (F‏ ‎~Cs.s «CH;‏ سيكلى ألكيل ‎=C14)=0~ «Cas-cycloalkyl‏ ألكيل) ‎~0-CHz~ «-O-(Ciu-alkyl)‏ سيكليل غير متجانسة ‎«-O-CHa-heterocyclyl‏ -0- فينيل ‎«NH,~ «S-CH3~ «-O-phenyl‏ -
    5 0117 (مت- ألكيل) (اوللمم)-11 -111-(ميع- سيكلى ألكيل) ‎-NH-(Css-cycloalkyl)‏ - 01 -(:1©- سيكليل غير متجانسة) ‎-NH-(CHa-heterocyclyl)‏ -1111-(مت- ألكيل)--(0-) ب ‎-NH-(Ciu-alkyl)-C(=0)-NHz‏ سيكليل غير متجانسة ‎cheterocyclyl‏ أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ 5 5< 6- داي هيدرو -114- بيرولو ]1« ‎[b=2‏ بيرازول -3- يل ‎5,6-dihydro-4H-‏ ‎¢<pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl‏
    حيث قد تكون كل مجموعة ألكيل ‎of alkyl‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ بها استبدال بشكل مستقل باستخدام واحدة إلى ثلاث ذرات 17 أو باستخدام واحدة من ‎ON‏ أو واحدة 011؛ و حيث يتم اختيار كل مجموعة سيكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ من ‎de gana‏ تتكون من أوكسيتانيل ‎coxetanyl‏ أزبتيدينيل ‎cazetidinyl‏ بي روليدينيل ‎pyrrolidinyl‏ مورفوتيثيل ‎morpholinyl‏ ‏و1 4- داي أزيبان -5-أون ‎4-diazepan-5-one‏ 1« و
    5 حيث قد تكون كل مجموعة سيكليل غير متجانسة ‎heterocyclyl‏ بها استبدال باستخدام 1 أو 2 مجموعة استبدال منتقاة بشكل مستقل من ‎«CH3 3 OH (F‏ و
    حيث يتم اختيار كل ‎Jal de gana‏ غير متجانسة ‎heteroaryl‏ من مجموعة تتكون من فوراتيل ‎furanyl‏ وثيازوليل ‎.thiazolyl‏ ‏6- مركب بالصيغة 0 وفقاً لعنصر الحماية 5 ‎Cus‏ ‏5 8*2 تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي تتكون من: ل ‎O-CHa-— »0-011:-011:1- «O-CHF>— «O-CH3— « «CFz;— «CN— «Br «Cl‏ ‎CH,‏ نعم ‎OH‏ جه 7 ‎«O-CH-CF.-CH3s— «O-CH»-CH,-CHo-F— «O-CH,-CFs— «CHF»‏ 3 0 ّم ( 4ه ‎CH,‏ 0 و ‎J‏ ‎NH-— «(NH-CH,-CH,-CHo-F— (NH»— «S-CHs— « ¢‏ ‎F‏ 0 ‎H,C CH, 1‏ ‎H H‏ ‎N‏ لاا ‎NY 2 CH, ._\ *—N‏ * ‎H‏ الا ‎H 3 «CH,-CH,-CHF»‏ « ‘ ¢ ‎H H.C CH,‏ ‎NH,‏ لم ‎F OH F‏ ‎NOX 7١‏ رن ‎٠‏ دقان ‎CH, Fo nv 0 10‏ : ٍ د نت م 7 ‎Ns *—N 0‏ سس 0 ‎*—N‏ / \ ذا“ 0 \ ‎N‏ ‏4[ 4[ 4[ و 0 7- مركب بالصيغة )1( وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث ‎X‏ هي ‎CH‏ ‏5 8- مركب بالصيغة )1( وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث ‎X‏ هي ‎N‏ ‏9- مركب ‎Gay‏ لعنصر الحماية 1 له الصيغة
    N H, 2a R Nx ~ Na oO _| ‏ر‎ | P N 1 2b (12) ‏كلا‎ 8 8 ‘CH; ‏هي‎ R! ‏و20 كل منها تكون منتقاة بشكل مستقل من المجموعة التي تتكون من:‎ R* 0-012-- 0-01: 01:1- ‏ضظتلس-م‎ «O-CH3— » «CF;— ‏حب‎ Br «C1 <F 5 H,C CH, 0 XK, 3 «O-CH>-CF>-CH3— <«O-CH»-CH>-CHz-F— <«O-CH»>-CF3— «CHF» 0 11117-01-- «(NH-CH»-CH»-CH»-F— «(NH>— «S-CH3— ‏ث‎ ‘ 0 Fo aX, ‏كر‎ ‏و‎ NN 7 N CH, —N »—N ‘ No ¢ H « H «CH>-CHF-»
    H.C CH F OH F H ° 3 * _ 7 _N NH WO ‏ال‎ NOX ١٠ ٠ : [3 [3 CH, [3 F [3 N [3 0 re S A NH / 0“ 07 7 ‏محل" _ © ل]--*‎ ~—N © ¢ N ‏و‎ ¢ ¢ ¢ — 10 ‏أو ملح منه.‎ ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية 1 منتقى من:‎ -0 NH, NH, N SLO TOC \ ‏5س‎ F 0 NTS Sep, NF MEN, ZS = 3 N™ - ‏يم‎ H > F F ‘ C 3 N N
    NH, \ NH, 7 N N 7 N Nx AN ~~ o ~~ N ~ 80 — | N= 2 CH, ‏ب ب‎ N~ “CH, N™ ‏لم‎ “CH, F Fe ¢ ¢ NH, 2 NH, Nr" NS N N 9 — PP 2 / - > | ~N ‏لا‎ SN ch, o Of = = ‏.لا‎ ‏صمح كل اد‎ cH Br ‘ F F 3 NH, nN NH, 7 Nx IAN AN Nx AN AN O = 7 | = F = = ‏ا‎ = F N™ ‏لم‎ “cH, N™ SN" “cH, F ¢ F ¢ F NH, \ NH,
    7 N.__ NH N 7 N 2 Nx AN ~ o ~~ > | ~ 0 | ‏بلا ص رخص‎ F WEN 2 7 N™ "CH, F N™ SN” “cH, Cl 1 ¢ ¢ NH, NH ZN 2 ZN Na ~~ Nx = Nx > Na 2 OF A | ‏و‎ ol _ | P - 3 0 ‏لا‎ SN” “cH, F ) FOF F 5 NH, Nn NH, SO “SYS 0 ‏ل‎ ps yy N= NG c ‏ال‎ = F N N C i NN 0
    F . Foo. ‏اج‎ OF NH, F NH, Nx X NS F N= AN Nx : (LT ‏اام اح‎ = = 7 ZZ = N™ ‏كلم‎ “cH NN N™ “N” “cH } 3 ‏ببح‎ N } 3 AN N
    NH, ‏م‎ NH, F N 0 \ “ ‏5ح‎ A N= 7 N ZZ ~ NT ONT “cH, Br NCH, ASN ‏أو ملح منه.‎ ‏عن:‎ Sle ‏المركب وفقاً لعنصر الحماية 10 حيث يكون المركب المذكور‎ -1 NH, N= <> ‏يجلا‎ ‎o _| ‏ر‎ | P N™ SN” “cH, NN : N 5 ‏المركب وفقاً لعنصر الحماية 10؛ حيث يكون المركب المذكور عبارة عن:‎ -2 NH, MN IAN AN ° NZ | = F N™ “NN” “cH, ٠ F F ‏المركب وفقاً لعنصر الحماية 10( حيث يكون المركب المذكور عبارة عن:‎ -13 0 NH, N N= ~N ~~ OF 7 | 7 CH N™ SN” “CH, 3 ٠ ‏و‎ F ‏المركب وفقاً لعنصر الحماية 10( حيث يكون المركب المذكور عبارة عن:‎ -4 NH, 1 = N 7 Nx IAN NR ol ‏ا ار‎ N™ “N” “CH, F
    5- المركب وفقاً لعنصر الحماية 10؛ حيث يكون المركب المذكور عبارة عن: ‎NH,‏ ‎N‏ ‎gS AN | aN‏ .لا = ‎N=‏ ‎N™ “NN” “CH, Br‏ 6- المركب وفقاً لعنصر الحماية 10( حيث يكون المركب المذكور عبارة عن: ‎NH, _N‏ ‎Nx AN AN 2‏ ‎OF ~ | =‏ ‎“CH, 0‏ 7لا 3 حم : 7- المركب وفقاً لعنصر الحماية 10؛ حيث يكون المركب المذكور عبارة عن: ‎NH,‏ ‎MN IAN | AN‏ ‎F‏ لا 2 — ° ‎N™ “NN” “cH,‏ ‎F‏ ‎F‏ ‏10 18- المركب وفقاً لعنصر الحماية 10( حيث يكون المركب المذكور ‎Ble‏ عن: ‎NH,‏ ‏لاحر ‎MN AN Nx 7‏ 0 ‎F‏ = ال ‎N™ “NN” “cH,‏ ‎F‏ ‏9- المركب وفقاً لعنصر الحماية 10( حيث يكون المركب المذكور عبارة عن: ‎NH,‏ ‎Nr" Nay Ne‏ ‎N a‏ 8 ‎CH, 7 3‏ صرح كن ‎F‏ ‏15 ‏0- المركب وفقاً لعنصر الحماية 10( حيث يكون المركب المذكور عبارة عن:
    ‎NH, 1‏ = ‎N 7‏ ‎Nx IAN NR‏ ا ار ‎ol‏ ‎N™ SN” “CH, Cl‏ 1- المركب وفقاً لعنصر الحماية 10 حيث يكون المركب المذكور ‎Sle‏ عن: ‎NH,‏ ‏لام ‎MN IAN Nx =‏ ‎F‏ | 2 = 9 ‎N™ “N" “cH, F‏ ‎F‏ .
    2- المركب وفقاً لعنصر الحماية 10( حيث يكون المركب المذكور عبارة عن: ‎NH, N‏ = ‎Nx AN AN 2‏ ‎ys | Zo‏ — 8 ‎SN” “CH, 0‏ لا ‎Ne‏ : 3- المركب وفقاً لعنصر الحماية 10 حيث يكون المركب المذكور ‎Sle‏ عن: ‎NH,‏ ‎Nx X AN‏ ‎P‏ | ر |_ ‎o‏ ‏يخ ‎“CH,‏ كل لا ‎F N‏ ‎°F 10‏ اج : 4- المركب وفقاً لعنصر الحماية 10 حيث يكون المركب المذكور عبارة عن: ‎NH,‏ ‏لاحر ‎MN AN | Nx 7‏ ‎OF yz N= F‏ ‎“CH,‏ لا ‎٠ F F‏ 25- المركب وفقاً لعنصر الحماية 10( حيث يكون المركب المذكور ‎Ble‏ عن:
    ‎NH,‏ ‎Nx ~~ Nx‏ ‎OA AN‏ ‎“cH, SN‏ حلم ‎N™‏ ‏6- المركب وفقاً لعنصر الحماية 10( حيث يكون المركب المذكور عبارة عن: ‎NH, F‏ ‎N‏ ‎AS XY OF‏ ‎F‏ 1 © ‎Z 7‏ ‎“cH, SN‏ لم ‎N™‏ ‏5 ‏7- المركب وفقاً لعنصر الحماية 10( حيث يكون المركب المذكور عبارة عن: ‎NH, F‏ ‎N‏ ‎Nr" N F‏ ‎bz 1 =‏ = اا ‎“cH,‏ حلم لا 8- المركب وفقاً لعنصر الحماية 10 حيث يكون المركب المذكور عبارة عن: ‎NH, Oo, Be)‏ ‎N S.‏ ‎A‏ ب يس ل“ ‎N Br‏ ‎N CH, 10‏ 9- ملح مقبول صيدلانياً من مركب وفقاً لعنصر الحماية 1. 0- مركب وفقاً لعنصر الحماية 1 أو ملح مقبول صيدلانياً منه للاستخدام كدواء ‎-medicament‏ ‏15 ‏1- مركب وفقاً لعنصر الحماية 1 أو ملح مقبول صيدلانياً منه للاستخدام في طريقة لعلاج السمنة ‎obesity‏ داء السكري من النوع 2 ‎ctype 2 diabetes mellitus‏ مقاومة الإنسولين ‎insulin‏ ‎resistance‏ و أو السمنة ‎obesity‏ في مرضى يعانون من متلازمة ‎Prader-Willi‏
    2- تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical composition‏ تشتمل على مركب وفقاً لعنصر الحماية 1 أو ملح مقبول صيدلانياً منهاء بالترافق مع واحدة أو أكثر من المواد الحاملة ‎carriers‏ و/ أو المخففة ‎diluents‏ الخاملة. 33- تركيبة صيد لانية ‎pharmaceutical composition‏ تشتمل على واحد أو أكثر من المركبات وفقاً لعنصر الحماية 1 أو ملح مقبول صيدلانياً منها وواحد أو أكثر من العوامل العلاجية ‎therapeutic‏ ‎agents‏ الإضافية؛ بالترافق مع واحدة أو أكثر من المواد الحاملة ‎carriers‏ و/ أو المخففة ‎diluents‏ ‏الخاملة.
    لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA519401039A 2016-08-05 2019-02-05 -o مشتقات أوكسادايازولو بيريدين للاستخدام على هيئة مثبطات جريلين أسيل ترانسفيراز SA519401039B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16183047 2016-08-05
PCT/EP2017/069274 WO2018024653A1 (en) 2016-08-05 2017-07-31 Oxadiazolopyridine derivates for use as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA519401039B1 true SA519401039B1 (ar) 2021-11-25

Family

ID=56609762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA519401039A SA519401039B1 (ar) 2016-08-05 2019-02-05 -o مشتقات أوكسادايازولو بيريدين للاستخدام على هيئة مثبطات جريلين أسيل ترانسفيراز

Country Status (32)

Country Link
US (3) US9994591B2 (ar)
EP (1) EP3494120B1 (ar)
JP (1) JP6651054B2 (ar)
KR (1) KR102496075B1 (ar)
CN (1) CN109843891B (ar)
AR (1) AR109296A1 (ar)
AU (1) AU2017307033B2 (ar)
CA (1) CA3033058A1 (ar)
CL (1) CL2019000274A1 (ar)
CO (1) CO2019000601A2 (ar)
CY (1) CY1124381T1 (ar)
DK (1) DK3494120T3 (ar)
EA (1) EA037277B1 (ar)
ES (1) ES2874587T3 (ar)
HR (1) HRP20210908T1 (ar)
HU (1) HUE054928T2 (ar)
IL (1) IL264506B (ar)
LT (1) LT3494120T (ar)
MA (1) MA45843B1 (ar)
MX (1) MX2019001427A (ar)
MY (1) MY197064A (ar)
PE (1) PE20190414A1 (ar)
PH (1) PH12019500254A1 (ar)
PL (1) PL3494120T3 (ar)
PT (1) PT3494120T (ar)
RS (1) RS61937B1 (ar)
SA (1) SA519401039B1 (ar)
SG (1) SG11201811804QA (ar)
SI (1) SI3494120T1 (ar)
TW (1) TWI749042B (ar)
UA (1) UA124267C2 (ar)
WO (1) WO2018024653A1 (ar)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7083397B2 (ja) 2018-02-02 2022-06-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グレリンｏ－アシルトランスフェラーゼ（ｇｏａｔ）阻害剤として使用するためのトリアゾロピリミジン誘導体
EP3746450B1 (en) * 2018-02-02 2022-03-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Heterocyclyl-substituted oxadiazolopyridine derivatives for use as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors
PE20210174A1 (es) * 2018-02-02 2021-01-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de oxadiazolopiridina sustituidos con bencilo, (piridin-3-il)metilo o (piridin-4-il)metilo como inhibidores de ghrelin o-aciltransferasa (goat)
JP7225253B2 (ja) * 2018-02-02 2023-02-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グレリンｏ－アシルトランスフェラーゼ（ｇｏａｔ）阻害剤として使用するためのピラゾール置換及びインダゾール置換オキサジアゾロピリジン誘導体
WO2021233884A1 (en) 2020-05-22 2021-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Continuous process for manufacturing alkyl 7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridine-carboxylate
DK4153599T3 (da) 2020-05-22 2024-06-17 Boehringer Ingelheim Int Fremgangsmåde til at fremstille alkyl 7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridin-carboxylat
CN112014340A (zh) * 2020-09-01 2020-12-01 广西玮美生物科技有限公司 非人灵长类动物胃饥饿素的检测方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2241496B1 (es) 2004-04-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridina.
CA2671984A1 (en) 2006-12-11 2008-06-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pyridazine derivatives with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
BRPI0807728A2 (pt) 2007-02-15 2012-04-17 Univ Indiana Res & Tech Corp co-agonistas de receptor glucagon/glp-1
WO2008152403A1 (en) 2007-06-15 2008-12-18 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
MX2011006313A (es) 2008-12-15 2011-09-27 Zealand Pharma As Analogos de glucagon.
BRPI0823377A2 (pt) 2008-12-15 2016-09-27 Zealand Pharma As análogos de glucagon
BRPI0823379A2 (pt) 2008-12-15 2015-07-14 Zealand Pharma As Análogos de glucagon
DK2370460T3 (da) 2008-12-15 2014-08-04 Zealand Pharma As Glucagon analoger
DK2454282T3 (en) 2009-07-13 2015-05-04 Zealand Pharma As acetylated glucagonanaloger
AR081975A1 (es) 2010-06-23 2012-10-31 Zealand Pharma As Analogos de glucagon
EP2585482B1 (en) 2010-06-24 2019-03-27 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
CN104144696A (zh) 2011-12-23 2014-11-12 西兰制药公司 胰高血糖素类似物
CN104254525B (zh) * 2012-02-24 2016-05-25 武田药品工业株式会社 芳环化合物
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
UA118034C2 (uk) * 2013-11-14 2018-11-12 Елі Ліллі Енд Компані Заміщений піперидилетилпіримідин як інгібітор грелін-o-ацилтрансферази
EP3193939A4 (en) * 2014-09-17 2018-10-24 The Regents of The University of California Small lipopeptidomimetic inhibitors of ghrelin o-acyl transferase
AR104672A1 (es) 2015-04-15 2017-08-09 Lilly Co Eli Inhibidores de grelina o-aciltransferasa
AR104673A1 (es) 2015-04-15 2017-08-09 Lilly Co Eli Inhibidores de grelina o-aciltransferasa
PE20210174A1 (es) * 2018-02-02 2021-01-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de oxadiazolopiridina sustituidos con bencilo, (piridin-3-il)metilo o (piridin-4-il)metilo como inhibidores de ghrelin o-aciltransferasa (goat)
EP3746450B1 (en) * 2018-02-02 2022-03-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Heterocyclyl-substituted oxadiazolopyridine derivatives for use as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors
JP7225253B2 (ja) * 2018-02-02 2023-02-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グレリンｏ－アシルトランスフェラーゼ（ｇｏａｔ）阻害剤として使用するためのピラゾール置換及びインダゾール置換オキサジアゾロピリジン誘導体
JP7083397B2 (ja) 2018-02-02 2022-06-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グレリンｏ－アシルトランスフェラーゼ（ｇｏａｔ）阻害剤として使用するためのトリアゾロピリミジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US20180037594A1 (en) 2018-02-08
JP2019524786A (ja) 2019-09-05
WO2018024653A1 (en) 2018-02-08
AR109296A1 (es) 2018-11-14
CN109843891B (zh) 2021-11-23
CO2019000601A2 (es) 2019-02-08
MX2019001427A (es) 2019-06-10
MA45843B1 (fr) 2021-06-30
EP3494120B1 (en) 2021-03-17
MA45843A (fr) 2019-06-12
MY197064A (en) 2023-05-24
LT3494120T (lt) 2021-05-25
HRP20210908T1 (hr) 2021-09-03
US10308667B2 (en) 2019-06-04
CY1124381T1 (el) 2022-07-22
AU2017307033A1 (en) 2019-01-17
HUE054928T2 (hu) 2021-10-28
EA201990418A1 (ru) 2019-08-30
PH12019500254A1 (en) 2019-06-03
CL2019000274A1 (es) 2019-05-03
AU2017307033B2 (en) 2020-11-26
USRE49446E1 (en) 2023-03-07
SI3494120T1 (sl) 2021-08-31
SG11201811804QA (en) 2019-01-30
NZ749290A (en) 2021-08-27
ES2874587T3 (es) 2021-11-05
IL264506A (en) 2019-02-28
EA037277B1 (ru) 2021-03-03
CN109843891A (zh) 2019-06-04
IL264506B (en) 2021-03-25
PT3494120T (pt) 2021-05-26
EP3494120A1 (en) 2019-06-12
PL3494120T3 (pl) 2021-09-20
TW201817735A (zh) 2018-05-16
PE20190414A1 (es) 2019-03-19
RS61937B1 (sr) 2021-07-30
US9994591B2 (en) 2018-06-12
JP6651054B2 (ja) 2020-02-19
US20180251476A1 (en) 2018-09-06
CA3033058A1 (en) 2018-02-08
TWI749042B (zh) 2021-12-11
KR102496075B1 (ko) 2023-02-06
UA124267C2 (uk) 2021-08-18
KR20190035859A (ko) 2019-04-03
DK3494120T3 (da) 2021-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA519401039B1 (ar) -o مشتقات أوكسادايازولو بيريدين للاستخدام على هيئة مثبطات جريلين أسيل ترانسفيراز
US20220002277A1 (en) Pyridone derivative having tetrahydropyranylmethyl group
JP7083397B2 (ja) グレリンｏ－アシルトランスフェラーゼ（ｇｏａｔ）阻害剤として使用するためのトリアゾロピリミジン誘導体
EP3746451B1 (en) Benzyl-, (pyridin-3-yl)methyl- or (pyridin-4-yl)methyl-substituted oxadiazolopyridine derivatives as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors
ES2493593T3 (es) Derivado de heteroariloxi quinazolina
JP7225253B2 (ja) グレリンｏ－アシルトランスフェラーゼ（ｇｏａｔ）阻害剤として使用するためのピラゾール置換及びインダゾール置換オキサジアゾロピリジン誘導体
EP3746450A1 (en) Heterocyclyl-substituted oxadiazolopyridine derivatives for use as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors
CN109153664B (zh) 吡啶基衍生物、药物组合物及其作为含铜胺氧化酶3抑制剂的用途
WO2015090579A1 (en) Pyrazolyl-based carboxamides iv
NZ749290B2 (en) Oxadiazolopyridine derivates for use as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors
BR102017016829A2 (pt) Derivados de oxadiazolopiridina para uso como inibidores de grelina o-acil transferase (goat)