CN109153664B - 吡啶基衍生物、药物组合物及其作为含铜胺氧化酶3抑制剂的用途 - Google Patents

吡啶基衍生物、药物组合物及其作为含铜胺氧化酶3抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及下式(I)的新吡啶基衍生物
Figure DDA0001852319740000011
其中R1和A如说明书和权利要求中所定义，涉及其作为药物的用途，涉及它们用于治疗用途的方法，以及涉及含有它们的药物组合物。

Description

吡啶基衍生物、药物组合物及其作为含铜胺氧化酶3抑制剂的 用途
发明领域
本发明涉及新化合物、尤其是吡啶基衍生物，涉及制备这些化合物的方法、涉及其作为AOC3抑制剂的用途、涉及用于它们的治疗用途的方法，尤其是在通过AOC3的抑制作用介导的疾病和病况中，且涉及包括它们的药物组合物。
发明背景
AOC3(含铜胺氧化酶3；血管黏着蛋白1)的酶活性已在1967年描述为慢性肝病患者的血浆中的单胺氧化酶活性(Gressner,A.M.et al.，1982,J.Clin.Chem.Clin.Biochem.20:509-514；McEwen,C.M.,Jr.等人，1967,J.LabClin.Med.70:36-47)。AOC3在人类基因组中具有两个紧密同源的基因：相当于二胺氧化酶的AOC1(Chassande,O.等人，1994,J.Biol.Chem.269:14484-14489)和AOC2(一种在视网膜中特异性表达的SSAO)(Imamura,Y.et al.，1997,Genomics 40:277-283)。AOC4是由于内部终止密码子而不会在人类中产生功能性基因产物的序列(Schwelberger,H.G.,2007,J.Neural Transm.114:757-762)。
酶在活性侧含有经氧化的2,4,5-三羟基-苯丙胺酸醌(TPQ)和铜离子。此特征催化中心对胺基脲敏感性胺氧化酶(SSAO，含铜胺:氧氧化还原酶(去胺基))进行分类：II型膜蛋白与若干其他二胺和赖胺酰氧化酶一起属于含铜胺氧化酶家族。然而，赖胺酰氧化酶与AOC3的区别可在于其对二胺的优先性和对胺基脲抑制的低敏感性(Dunkel,P.et al.，2008,Curr.Med.Chem.15:1827-1839)。另一方面，单胺氧化酶在其反应中心含有黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)辅因子，此单胺氧化酶为(例如)单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化酶B(MAO-B)，且因此按照不同的反应方案。
AOC3催化用于将一级脂肪族胺和芳香族胺氧化去胺基的两步反应机制。在第一反应中，一级胺与TPQ醛形成希夫碱(Schiff-base)。此共价键经水解，从而在活性位点释放醛产物和取代的TPQ残基。在氧的存在下，TPQ借助于铜离子在氨和过氧化物的形成下氧化(Mure,M.et al.，2002,Biochemistry 41:9269-9278)。已经描述了AOC3的若干底物，例如，生理胺甲胺、多巴胺或胺丙酮，其氧化产物与心血管病理学相关联(Yu,P.H.等人，1993,Diabetes 42:594-603)。已将合成胺优化用于通过AOC3的转换，例如苄基胺衍生物(Yraola,F.et al.，2006,J.Med.Chem.49:6197-6208)、C-萘-1-甲胺(Marti,L.et al.，2004,J.Med.Chem.47:4865-4874)或荧光素衍生物(Valley,M.P.et al.，2006,Anal.Biochem.359:238-246)。后一种底物可用于血浆、组织中的AOC3活性的灵敏检测或酶的生物化学表征。
在高AOC3活性的病理生理学条件下，醛产物具高度反应性，其导致高级糖基化终产物(Mathys,K.C.et al.，2002,Biochem.Biophys.Res.Commun.297:863-869)，此产物被视为糖尿病相关炎症机制的标记物和驱动物。
此外，副产物过氧化氢系作为炎症信使由组织感测到。此反应产物能够活化内皮细胞并促进白血球的活化。
作为膜结合底物的Siglec-10的结合和修饰提供酶促反应如何通过活化内皮细胞触发白血球迁移的机理理解。Siglec-10和AOC3的结合在若干黏着分析中显示，并导致过氧化氢产物增加(Kivi,E.et al.，2009,Blood 114:5385-5392)。活化的白血球经由Siglec-10与二聚细胞外AOC3的结合产生与活化内皮细胞的瞬时缔合。因此，白血球的滚动速度降低，此会增加白血球迁移至发炎的组织间隙中。此外，AOC3表面上的保守RGD-基序支持其黏附作用：此序列的缺失可能经由整联蛋白β1结合活性的缺失(Aspinall,A.I.et al.，2010,Hepatology 51:2030-2039)而减少白血球募集(Salmi,M.et al.，2000,Circ.Res.86:1245-1251)。
此发现与AOC3剔除小鼠的表型相关，其将减少的白血球和淋巴细胞迁移能力(Stolen,C.M.et al.，2005,Immunity.22:105-115)运用到淋巴器官和脂肪组织中(Bour,S.et al.，2009,Am.J.Pathol.174:1075-1083)。
AOC3活性可在大多数组织中发现且其主要表现于内皮细胞、平滑肌细胞和脂肪细胞中(Boomsma,F.et al.，2000,Comp Biochem.Physiol C.Toxicol.Pharmacol.126:69-78；O'Sullivan,J.et al.，2004,Neurotoxicology 25:303-315)。与小鼠相比，在人类中，AOC3活性在肝窦状内皮细胞中是组成型的(McNab,G.et al.，1996,Gastroenterology110:522-528)，且mRNA的表达在炎症情况下在此组织中进一步上调(Lalor,P.F.等人，2002,Immunol.Cell Biol.80:52-64；Bonder,C.S.et al.，2005,Immunity.23:153-163)。AOC3不仅作为膜蛋白存在，而且亦发现可能因金属蛋白酶介导的脱落过程而具可溶性血浆活性(Abella,A.et al.，2004,Diabetologia 47:429-438；Boomsma,F.et al.，2005,Diabetologia 48:1002-1007；Stolen,C.M.et al.，2004,Circ.Res.95:50-57)。已在以下疾病中观察到可溶性AOC3水平升高：糖尿病(Li,H.Y.et al.，2009,Clin.Chim.Acta 404:149-153)、肥胖症(Meszaros,Z.et al.，1999,Metabolism 48:113-117；Weiss,H.G.etal.，2003,Metabolism 52:688-692)、充血性心脏衰竭(Boomsma,F.et al.，1997,Cardiovasc.Res.33:387-391)、晚期肾病(Kurkijarvi,R.et al.，2001,Eur.J.Immunol.31:2876-2884)和炎症性肝病(Kurkijarvi,R.et al.，1998,J.Immunol.161:1549-1557)。对于后者，已将AOC3血浆活性水平与肝纤维化相关联，且其在患有NAFLD的患者中充当预测因子(Weston,C.J.et al.，2011,J.Neural Transm.118:1055-1064)。在肝硬化的移植后，高AOC3血浆水平恢复至正常值，其论证了肝脏在此病理状况下作为血浆AOC3活性的主要来源(Boomsma,F.et al.，2003,Biochim.Biophys.Acta1647:48-54)。
AOC3在经由过氧化物产生而活化炎症和募集白血球至活化内皮细胞中的作用使其在若干疾病中成为治疗炎症性成分的有吸引力的靶标。因此，已在不同疾病动物模型中测试了多种小分子化合物和抗体。在这些中，AOC3的抑制在以下疾病的模型中表现出有益效果：黑色素瘤和淋巴癌(Marttila-Ichihara,F.et al.，2010,J.Immunol.184:3164-3173)、急性和慢性关节发炎(Tabi,T.et al.，2013,J.Neural Transm.120:963-967)或肺部炎症(Foot,J.S.et al.，2013,J.Pharmacol.Exp.Ther.347:365-374)、糖尿病黄斑水肿(Inoue,T.et al.，2013,Bioorg.Med.Chem.21:1219-1233)、肾纤维化(Wong,M.et al.，2014,Am.J.Physiol Renal Physiol 307:F908-F916)、肝同种异体移植排斥(Martelius,T.et al.，2004,Am.J.Pathol.165:1993-2001)和非酒精性肝病。
因此，开发具有选择性、强效且耐受良好的AOC3抑制剂将有益于治疗相应的人类疾病。
AOC3抑制剂在本领域是已知的，例如对应于WO 2012/124696的EP 2 695 881中所公开的化合物。本发明的吡啶基衍生物可提供若干优点，例如增强功效、减少血浆蛋白结合、改善CYP(细胞色素P450)酶概况和高代谢稳定性、高化学稳定性、改善组织分布、改善副作用概况和/或耐受性且因此降低毒性、降低引起不良事件或不期望副作用的风险和增强溶解性。本发明的吡啶基衍生物表现出对AOC1的增加选择性。AOC1的表达和酶活性主要发现于肠道、胎盘和肾中。酶催化源自营养物的一级胺的氧化并保护个体免于组织胺、腐胺、色胺和尸胺的心血管代谢效应。抑制AOC1可导致对所摄取组织胺的耐受性受损，从而导致血浆和组织组胺水平的增加，此可引起不良事件或非期望的副作用，例如动脉血压降低并由心率增加代偿、心动过速、头痛、潮红、荨麻疹、搔痒症、支气管痉挛和心脏骤停(MaintzL.and Novak N.2007.Am.J.Clin.Nutr.85:1185-96)。AOC1抑制与组胺摄入联合的结果已在利用猪的实验中证明：施加AOC1-抑制剂胺基胍(100mg/kg)和胃管灌食组织胺(2mg/kg)后，在实验条件下动物经历组胺血液水平增加，伴随血压下降、心率增加、潮红、呕吐和死亡(15只动物中的3只)(Sattler J.1988.Agents and Actions,23:361-365)。人类的组胺不耐性与AOC1的启动子区域的突变相关，从而导致mRNA表达和血浆AOC1活性降低(Maintz etal.，2011.Allergy 66:893-902)。
发明目的
本发明的目的是提供新的化合物、尤其是新的吡啶基衍生物，其对于AOC3具有活性。
本发明的另一目的是提供新的化合物、尤其是新的吡啶基衍生物，其在体外和/或体内对AOC3具有抑制效果并具有适当的药理学和药代动力学性质以使其作为药物使用。
本发明的另一目的是提供有效的AOC3抑制剂，尤其是用于治疗多种疾病(例如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、肺纤维化、视网膜病变和肾病)的有效的AOC3抑制剂。
本发明的又一目的是提供用于治疗代谢病症(例如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、肺纤维化、视网膜病变和肾病)的有效的AOC3抑制剂。
本发明的另一目的是提供治疗患者中由AOC3的抑制作用所介导的疾病或病况的方法。
本发明的另一目的是提供包括至少一种根据本发明的化合物的药物组合物。
本发明的另一目的是提供至少一种根据本发明的化合物与一种或多种额外治疗剂的组合。
本发明的另一目的是提供合成新的化合物(尤其是吡啶基衍生物)的方法。
本发明的另一目的是提供适用于合成新的化合物的方法中的起始和/或中间体化合物。
通过上文和下文以及实施例的描述，本发明的进一步目的对于本领域技术人员而言是显而易见的。
发明对象
在本发明的范畴内，现已惊讶地发现下文所述通式(I)的新的化合物对于AOC3表现出抑制活性。
根据本发明的另一方面，已发现下文所述通式(I)的新的化合物对于AOC3表现出抑制活性。
在第一方面中，本发明提供以下通式的化合物
Figure BDA0001852319730000061
其中
A是选自由N和CH组成的组A-G1；
R1是选自由以下组成的组R1-G1：
C1-6-烷基、C3-6-环烷基、杂环基、-O-R2、-S-R2、-NH-R2和-N(R2)2，
其中各R2独立地选自由以下组成的组R2-G1：C1-6-烷基、C3-6-环烷基、杂环基、-(C1-2-烷基)-(C3-6-环烷基)、-(C1-2-烷基)-杂环基、-(C1-2-烷基)-芳基、-(C1-2-烷基)-杂芳基和-(C1-2-烷基)-C≡CH；
其中，R1和R2的各杂环基是4元至7元饱和碳环基团，其中1或2个CH2-部分彼此独立地由选自以下的原子或基团代替：NH、O、S、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-C(＝O)-；且
其中，各芳基选自由苯基和萘基组成的组；且
其中，各杂芳基是含有1、2或3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、-O-和-S-的杂原子的5元或6元杂芳香族环，其中在含有-CH＝N-单元的杂芳香族基团中，此基团任选地由-NH-C(＝O)-代替；且
其中，R1和R2的各烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地独立地由一个或多个F、Cl、CN、OH、C1-3-烷基、-O-(C1-3-烷基)、-C(＝O)-(C1-3-烷基)和-C(＝O)-(C3-7-环烷基)取代；
其中上述烷基和-O-烷基的每一个可是直链或支链的且任选地由个或多个F取代；
其互变异构体或立体异构体，
或其盐，
或其溶剂化物或水合物。
在又一方面中，本发明涉及制备通式(I)的化合物的方法，且涉及这些方法中的新的中间体化合物。
本发明的另一方面涉及根据本发明的通式(I)的化合物的盐，尤其是其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明涉及药物组合物，其包括根据本发明的通式(I)的一种或多种化合物或其一种或多种药学上可接受的盐，任选地连同一种或多种惰性载剂和/或稀释剂。
在另一方面中，此发明涉及治疗通过抑制AOC3的活性介导的有需要的患者的疾病或病况的方法，其特征在于向患者施用通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供治疗有需要的患者的NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、肺纤维化、视网膜病变或肾病的方法，其特征在于向患者施用通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于如上文或下文所描述的治疗方法的药物。
根据本发明的另一方面，提供通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其用于上文或下文所描述的治疗方法中。
在另一方面中，本发明涉及治疗通过AOC3的抑制作用介导的患者的疾病或病况的方法，该方法包括向有此治疗需要的患者施用治疗有效量的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种额外治疗剂的组合的步骤。
在另一方面中，本发明涉及与一或多种额外治疗剂组合的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗或预防通过AOC3的抑制作用所介导的疾病或病况。
在另一方面中，本发明涉及药物组合物，其包含根据通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种额外治疗剂，任选地连同一种或多种惰性载剂和/或稀释剂。
自上文和下文所描述的说明书和实验部分，本发明的其他方面对本领域的技术人员而言是显而易见的。
详细描述
除非另有说明，否则基团、残基和取代基、尤其是A、R1和R2如上文和下文所定义。若残基、取代基或基团在化合物中出现若干次，如(例如)R2，则其可具有相同或不同含义。将在下文中给出本发明化合物的个别基团和取代基的一些优选的含义。这些定义中的任一个和每一个可彼此组合。
A:
A-G1:
基团A优选地选自如上文所定义的组A-G1。
A-G2:
在另一实施方案中，基团A选自由N组成的组A-G2。
A-G3:
在另一实施方案中，基团A选自由CH组成的组A-G3。
R1:
R1-G1:
基团R1优选地选自如上文所定义的组R1-G1。
R1-G2:
在一个实施方案中，基团R1系选自由以下组成的组R1-G2：
C1-4-烷基、C3-5-环烷基、杂环基、-O-R2、-S-R2、-NH-R2和-N(R2)2；
其中，各杂环基是4元至6元饱和碳环基团，其中1或2个CH2-部分由选自NH、O或S的杂原子代替；且
其中，各烷基、环烷基或杂环基任选地独立地由1至5个F和/或1至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：Cl、CN、OH、C1-2-烷基、-O-(C1-2-烷基)、-C(＝O)-(C1-2-烷基)和-C(＝O)-(C3-4-环烷基)。
R1-G3:
在另一个实施方案中，基团R1是选自由以下组成的组R1-G3：
C1-3-烷基、C3-4-环烷基、杂环基、-O-R2、-S-R2、-NH-R2和-N(R2)2；
其中，各杂环基选自由以下组成的组：氮杂环丁基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和吗啉基；且
其中，各烷基、环烷基或杂环基任选地独立地由1至3个F和/或1个选自由以下组成的组的取代基取代：CN、OH、CH3、-O-CH3、-C(＝O)-CH3和-C(＝O)-环丙基。
R1-G4:
在另一实施方案中，基团R1选自由以下组成的组R1-G4：
C1-2-烷基、C3-4-环烷基、杂环基、-O-R2、-NH-R2和-N(R2)2；
其中，各杂环基选自由以下组成的组：氮杂环丁基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基；且
其中，各烷基、环烷基或杂环基任选地独立地由1至3个F或1个选自由以下组成的组的取代基取代：CN、OH、CH3、-O-CH3、-C(＝O)-CH3和-C(＝O)-环丙基。
R1-G5:
在另一个实施方案中，基团R1选自由以下组成的组R1-G5：
环丙基、杂环基和-O-R2；
其中，各杂环基选自由以下组成的组：氮杂环丁基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基；且
其中，各杂环基任选地独立地由1个选自由以下组成的组的取代基取代：F、CN、OH、CH3、-O-CH3。
R1-G6：
在另一个实施方案中，基团R1选自由组成的组R1-G6：
a)CH3；
b)任选地由1-3个F或1个-OCH3取代的-O-C1-4-烷基；
c)末端由-C≡CH取代的-O-C2-4-烷基；
d)-S-CH3；
e)环丙基；
f)-NH-(C1-3-烷基)和-N(CH3)(C1-3-烷基)，其中各烷基任选地由1-3个F或1个-OCH3取代；
g)氮杂环丁基、四氢吡喃基和吗啉基，各自任选地由-OCH3取代；
h)四氢呋喃基氧基；
i)-O-CH2-R3，
其中，R3是任选由1或2个独立地选自由F和CN组成的组的取代基取代的C3-4-环烷基；
四氢吡喃基；
任选地由-C(＝O)-CH3或-C(＝O)-环丙基取代和哌啶基；
异噁唑基、噻唑基或噻二唑基；
j)-O-CH(CH3)-噁唑基；
k)-N(RN)-R4，
其中，RN是H或CH3，且
R4是四氢呋喃基、四氢吡喃基或-(CH2)-异噁唑基。
R1-G7：
在另一个实施方案中，基团R1选自由以下组成的组R1-G7：
Figure BDA0001852319730000101
R2：
R2-G1：
基团R2优选地选自如上文所定义的组R2-G1。
R2-G2：
在另一个实施方案中，基团R2选自由以下组成的组R2-G2：
C1-4-烷基、C3-5-环烷基、杂环基、-(C1-2-烷基)-(C3-5-环烷基)、-(C1-2-烷基)-杂环基、-(C1-2-烷基)-芳基、-(C1-2-烷基)-杂芳基和-(C1-2-烷基)-C≡CH；
其中，各杂环基是4元至6元饱和碳环基团，其中1或2个CH2-部分由选自NH、O或S的杂原子代替；且
其中，各芳基系选自由苯基及萘基组成的组；且
其中，各杂芳基系5元或6元杂芳香族环，其含有1、2或3个独立地选自＝N-、-NH-、-O-和-S-的杂原子；且
其中，各烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地独立地由一个或多个F、Cl、CN、OH、C1-2-烷基、-O-(C1-2-烷基)、-C(＝O)-(C1-2-烷基)和-C(＝O)-(C3-7-环烷基)取代。
R2-G3：
在另一个实施方案中，基团R2选自由以下组成的组R2-G3：
C1-4-烷基、C3-4-环烷基、杂环基、-(C1-2-烷基)-(C3-4-环烷基)、-(C1-2-烷基)-杂环基、-(C1-2-烷基)-苯基、-(C1-2-烷基)-杂芳基和-(C1-2-烷基)-C≡CH；
其中，各杂环基选自由以下组成的组：氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢呋喃基和哌啶基；且
其中，各杂芳基选自由异噁唑基、噻唑基和噻二唑基组成的组；且
其中，各烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地独立地由一个或多个F、CN、OH、CH3、-OCH3、-C(＝O)-CH3和-C(＝O)-环丙基取代。
R2-G4：
在另一个实施方案中，基团R2选自由以下组成的组R2-G4：
C1-4-烷基、-CH2-(C3-4-环烷基)、-CH2-杂环基、-CH2-杂芳基和-CH2-CH2-C≡CH；
其中，各杂环基选自由四氢呋喃基和哌啶基组成的组；且
其中，各杂芳基选自由异噁唑基、噻唑基和噻二唑基组成的组；且
其中，各烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地独立地由一个或多个F、CN、CH3、-OCH3、-C(＝O)-CH3和-C(＝O)-环丙基取代。
R2-G5：
在另一个实施方案中，基团R2选自由以下组成的组R2-G5：
C1-4-烷基、-CH2-(C3-4-环烷基)、-CH2-杂芳基和-CH2-CH2-C≡CH；
其中，各杂芳基选自由异噁唑基、噻唑基和噻二唑基组成的组；且
其中，各烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地独立地由一个或多个F、CN和-OCH3取代。
根据本发明的优选的子实施方案的实例陈述于下表中，其中各实施方案的各取代基是根据上文所述的定义来定义的：
Figure BDA0001852319730000121
Figure BDA0001852319730000131
Figure BDA0001852319730000141
Figure BDA0001852319730000151
使用通式(I.1)至通式(I.2)描述式(I)的化合物的以下优选的实施方案，其中涵盖其任何互变异构体和立体异构体、溶剂化物、水合物和盐，尤其是其药学上可接受的盐。
Figure BDA0001852319730000152
其中，在上式(I.1)至(I.2)中，基团R1如上文所定义。
本发明的优选的实施方案涉及下式的化合物
Figure BDA0001852319730000153
其中
R1选自由以下组成的组：环丙基、杂环基和-O-R2；
其中，R2选自由以下组成的组：C1-6-烷基、-(C1-2-烷基)-(C3-6-环烷基)、-(C1-2-烷基)-杂芳基和-(C1-2-烷基)-C≡CH；
其中，各杂环基选自由以下组成的组：氮杂环丁基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基；且
其中，各杂环基任选地独立地由1个选自由以下组成的组的取代基取代：F、CN、OH、CH3、-O-CH3；且
其中，各杂芳基选自由异噁唑基、噻唑基和噻二唑基组成的组；且
其中，各烷基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地独立地由一个或多个F、CN、CH3、-OCH3、-C(＝O)-CH3和-C(＝O)-环丙基取代；
或其盐、优选的是其药学上可接受的盐。
本发明另一个优选的实施方案涉及式(I.1)的化合物，其中
R1选自由以下组成的组：环丙基、杂环基和-O-R2；
其中，R2选自由以下组成的组：C1-4-烷基、-CH2-(C3-4-环烷基)、-CH2-杂芳基和-CH2-CH2-C≡CH；
其中，各杂芳基选自由异噁唑基、噻唑基和噻二唑基组成的组；且
其中，各烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地独立地由一个或多个F、CN和-OCH3取代；
其中，各杂环基选自由以下组成的组：氮杂环丁基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基及吗啉基；且
其中，各杂环基任选地独立地由1个选自由以下组成的组的取代基取代：F、CN、OH、CH3、-O-CH3；
或其盐、优选的是其药学上可接受的盐。
本发明的优选的化合物包括：
Figure BDA0001852319730000171
Figure BDA0001852319730000181
及其盐、优选的是其药学上可接受的盐。
优特优选的化合物(包括其互变异构体和立体异构体、其盐或其任何溶剂化物或水合物)描述于下文实验部分中。
根据本发明的化合物可使用本领域技术人员已知的且描述于有机合成文献中的合成方法来获得。优选地，此化合物以类似于下文中更全面地解释、尤其是如实验部分中所阐述的制备方法来获得。
术语和定义
本领域技术人员根据本公开和上下文给予本文未明确定义的术语的含义。然而，如说明书中所使用，除非另有说明，否则以下术语具有所指出的含义且遵循以下惯例。
术语“根据本发明的化合物”、“式(I)的化合物”、“本发明的化合物”等表示根据本发明的式(I)的化合物，其包括其互变异构体、立体异构体及其混合物和其盐(尤其是其药学上可接受的盐)以及此化合物的溶剂化物和水合物，包括此互变异构体、立体异构体及其盐的溶剂化物和水合物。
术语“治疗(treatment和treating)”涵盖预防性(即防护性(prophylactic))或治疗性(即治愈性和/或缓和性)治疗。因此，术语“治疗(treatment和treating)”包括对已患有所述病状，尤其是呈显性形态的患者的治疗性治疗。治疗性治疗可为对症治疗以缓解特定适应症的症状，或是病因治疗以逆转或部分地逆转适应症的病状或终止或减慢疾病的进展。因此，本发明的组合物和方法可用作(例如)长时期的治疗性治疗以及用于慢性疗法。另外，术语“治疗(treatment及treating)”包括预防性治疗，即治疗具有发展上文所提及病状的风险的患者，从而减少所述风险。
当本发明提及需要治疗之患者时，其主要涉及哺乳动物，尤其是人类中的治疗。
术语“治疗有效量”意指本发明化合物达成以下的量：(i)治疗或预防特定的疾病或病状，(ii)减弱、改善或消除特定疾病或病状的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病或病状的一种或多种症状发作。
除非另有说明，否则本文所使用的术语“调节(modulated或modulating或modulate(s))”是指利用本发明的一种或多种化合物来抑制AOC3。
除非另有说明，否则如本文所使用的术语“介导(mediated或mediating或mediate)”是指(i)治疗(包括预防)特定疾病或病况，(ii)减弱、改善或消除特定疾病或病况的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病或病况的一种或多种症状的发作。
如本文所使用的术语“取代的”意指指定原子、基团或部分上的任一个或多个氢由所选自指示的基团代替，条件是不超过该原子的正常化合价且该取代产生可接受的稳定化合物。
在下文所定义的基团(group,radical)或部分中，碳原子的数目通常在基团之前指定，例如，C1-6烷基意指具有1个至6个碳原子的烷基。一般而言，对于包含两个或更多个子基团的基团，最后命名的子基团是基团连接点，例如，取代基“芳基-C1-3-烷基-”意指结合至C1-3-烷基-的芳基，C1-3-烷基-结合至核心或取代基所连接的基团。
如果本发明的化合物以化学名称的形式描述，并且在任何差异的情况下作为化学式，则应以该式为主。
子式中可使用星号指示与如所定义的核心分子连接的键。
取代基的原子编号以最接近核心或取代基所连接的基团的原子起始。
例如，术语“3-羧基丙基”代表以下取代基：
Figure BDA0001852319730000191
其中，该羧基连接至丙基的第三碳原子。术语“1-甲基丙基-”、“2,2-二甲基丙基-”或“环丙基甲基-”基团代表以下基团：
Figure BDA0001852319730000201
子式中可使用星号以指示与如所定义的核心分子连接的键。
在基团的定义中，术语“其中各X、Y和Z基团任选地由……取代”等表示各基团X、各基团Y和各基团Z各自作为单独基团或各自作为所组成的基团的一部分可以如所定义的被取代。例如，定义“Rex表示H、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-，其中各烷基任选地由一个或多个Lex取代。”等意指在包含术语烷基的各前述基团中，即在各基团C1-3-烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基和C1-3-烷基-O-中，该烷基部分可以由所定义的Lex取代。
在下文中，术语二环包括螺环。
除非明确指示，否则在整个本说明书和随附的权利要求书中，所给化学式或名称应涵盖其互变异构体和其所有立体、光学和几何异构体(例如，对映体、非对映体、E/Z异构物等)和外消旋物，以及不同比例的分离的对映体的混合物、非对映体的混合物，或其中存在此异构体和对映体的任一个上述形式的混合物，以及盐(包括其药学上可接受的盐)和其诸如水合物的溶剂化物，包括游离化合物的溶剂化物或该化合物的盐的溶剂化物。
本文中采用的词组“药学上可接受”以指在合理医学判断范畴内适合与人类和动物组织接触使用且无过量毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，且与合理收益/风险比相当的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用的“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制得其酸盐或碱盐而经修饰。药学上可接受的盐的实施例包括，但不限于，碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱或有机盐；等等。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物来合成。通常，此类盐可通过以下来制备：使这些化合物的游离酸或碱形式与足够量的适当碱或酸在水中或在诸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或其混合物的有机稀释剂中反应。
除上文所述外，可用于(例如)纯化或分离本发明的化合物的其他酸的盐也构成本发明的一部分。
术语“卤素”通常表示氟、氯、溴和碘。
术语“C1-n-烷基”(其中n是1至n的整数)单独或与另一基团组合表示具有1至n个C原子的非环状、饱和、支链的或直链的烃基团。例如，术语C1-5-烷基涵盖基团H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-和H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
术语“C3-n-环烷基”(其中n是4至n的整数)单独或与另一基团组合表示具有3至n个C原子的环状、饱和、无支链的烃基基团。环状基团可以为单环、双环、三环或螺环，最优选的是单环。这些环烷基的实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环十二烷基、二环[3.2.1.]辛基、螺[4.5]癸基、norpinyl、norbonyl、norcaryl、金刚烷基等。
许多上文所给术语可在式或基团的定义中重复使用，且在各情形下均彼此独立地具有上文所给含义中的一个。
如上文和下文所定义的所有其他部分和取代基可由一个或多个F原子取代。
药理学活性
可使用以下AOC3分析证明本发明的化合物的活性：
AOC3生物化学分析
MAO-GloTM分析(可自PROMEGA商业购得，#V1402)提供用于测定来自各种组织、体液或重组表达或纯化的酶的单胺氧化酶(MAO)活性的灵敏方法(Valley,M.P.等人，2006,Anal.Biochem.359:238-246)。使用作为底物的甲虫荧光素衍生物((4S)-4,5-二氢-2-(6-羟基苯并噻唑基)-4-噻唑-甲酸)，其在一级胺部分经氧化。在自发消除和催化的酯酶反应后，荧光素酶对荧光素的转换常数被记录为AOC3活性的信号。
为测定AOC3活性或化合物的抑制功效，将化合物抑制剂溶解于DMSO中并利用反应缓冲液(50mM HEPES、5mM KCl、2mM CaCl2、1.4mM MgCl2、120mM NaCl、0.001％(v/v)Tween20、100μM TCEP,pH 7.4)将其调整至各自的分析浓度。将3μL化合物稀释液的等份试样以6.6％的DMSO浓度添加至384孔板(Optiplate,PS，平底，白色，PERKIN ELMER，#6007290)。将过表达人类(1500个细胞/孔)、小鼠(1000个细胞/孔)或大鼠(500个细胞/孔)AOC3酶的重组CHO细胞稀释于反应缓冲液中并以15μL的体积添加至孔。在37℃孵育20分钟后，添加2μLMAO底物(以16mM溶解于DMSO中，将反应缓冲液中的分析浓度调整至20μM的最终分析浓度)并在37℃进一步孵育60分钟。通过添加20μL检测混合物来测定底物的转化常数，该检测混合物通过将具有酯酶的重构缓冲液(PROMEGA，编号V1402)添加至荧光素检测试剂(PROMEGA，编号V1402)生成。20分钟的孵育期后，利用Envision 2104多标记读取器(PERKINELMER)测定发光信号。
用于测定AOC3酶活性的可代替的分析法可以是14C-标记的苄基胺反应产物的提取或Amplex Red单胺氧化酶反应(Molecular Probes,Netherlands)，如在Gella等人(Gella,A.等人，2013,J.Neural Transm.120:1015-1018)中所述。
例如，根据本发明的通式(I)化合物的IC50值低于5000nM、优选低于1000nM、更优选低于300nM、最优选低于100nM。
AOC1生物化学分析
Figure BDA0001852319730000221
Red分析(可自Thermo Fisher Scientific获得)提供用于检测在酶促反应(例如，由AOC1催化的胺氧化)期间生成的H2O2的灵敏方法。分析试剂是无色的底物(N-乙酰基-3,7-二羟基吩噁嗪)，其以1:1化学计量与过氧化氢(H2O2)反应，以产生荧光染料试卤灵(resorufin)(7-羟基吩噁嗪-3-酮，激发/发射最大值＝570/585nm)。
为测定AOC1活性或化合物AOC1抑制功效，将该化合物抑制剂溶解于DMSO中并利用反应缓冲液(100mM磷酸钠，0.05％Pluronic F-127(编号P3000MP Sigma-Aldrich),pH7.4)将其调整至各自的分析浓度。将3μL化合物稀释物的等份试样以6.6％的DMSO浓度添加至384孔板(Optiplate，PS，平底F，黑色，PERKIN ELMER，编号6007270)。
将AOC1酶等份试样(#号8297-AO-010,R&D Systems)在冰上解冻，在反应缓冲液中稀释并以7μL的体积添加至孔，以得到1ng/孔的最终分析浓度。将抑制剂和酶在37℃下孵育30分钟后，以添加10μL
Figure BDA0001852319730000231
Red反应混合物(最终分析浓度：100mM磷酸钠、120μM
Figure BDA0001852319730000232
Red试剂(#A22177Molecular Probes)、1.5U/mL辣根过氧化物酶(#P8375Sigma-Aldrich)、200μM腐胺(#P7505Sigma-Alrdich)、0.05％普朗尼克F-127(#P3000MP Sigma-Aldrich)，pH 7.4，37℃)开始酶促反应。
在37℃孵育30分钟后，利用像Envision 2104多标记读取器(PERKIN ELMER)的荧光读取器(Ex 540nm/Em 590nm)直接(或在添加过量的胺氧化酶抑制剂后)测定底物的转化常数。
在下表中，提供了表现为根据本发明的化合物的IC50(nM)的活性，其中该IC50值在如下文所述的AOC3和AOC1分析中测定。术语“实施例”是指根据以下实验部分的实施例编号。
表1：如在AOC3和AOC1分析中所获得的本发明化合物的生物数据.
Figure BDA0001852319730000241
AOC1表达和酶活性主要发现于肠道、胎盘和肾中。酶催化源自营养物的一级胺的氧化并保护个体免于组胺、腐胺、色胺和尸胺的心血管代谢效应。抑制AOC1可导致对所摄取的组织胺的耐受性受损，从而导致血浆和组织组织胺水平的增加，其可引起不良事件或不期望的副作用，像动脉血压降低和由心率增加进行的代偿、心动过速、头痛、潮红、荨麻疹、搔痒症、支气管痉挛和心跳停止(Maintz L.and Novak N.2007.Am.J.Clin.Nutr.85:1185-96)。AOC1抑制与组织胺摄入的联合的结果已在利用猪的实验中证明：注射AOC1抑制剂胺基胍(100mg/kg)并胃管灌食组胺(2mg/kg)后，动物在实验条件下经历组胺血液水平增加，伴随血压下降、心率增加、潮红、呕吐和死亡(15只动物中的3只)(Sattler J.1988.Agentsand Actions,23:361-365)。人类中组胺不耐性与AOC1的启动子区域中的突变相关，从而导致mRNA表达和血浆AOC1活性的降低(Maintz etc.，2011.Allergy 66:893-902)。
因此，本发明的目的是提供对AOC1具有低活性的化合物，以避免此非期望的副作用。
由此，测定AOC1活性，且令人惊讶地发现，本发明的吡啶基化合物表现出对AOC1的高选择性。
已惊讶地发现，与如EP 2 695 881中所述的对应现有技术的化合物相比，根据本发明的化合物对AOC1更具选择性，即，用吡啶基部分代替氟取代的苯基部分(毗邻胍官能团)导致对AOC1的选择性高度增加，而不影响对AOC3的活性的化合物。根据如上述的AOC1分析测试对AOC1的选择性。
表2：在上述的AOC3和AOC1分析中所获得的EP 2 695 881(对应于WO 2012/124696)的某些化合物的生物数据和与本发明对应的化合物的比较。
Figure BDA0001852319730000261
鉴于他们抑制AOC3的活性，根据本发明的通式(I)的化合物和其相应的盐适用于治疗包括预防性治疗所有那些疾病或病况，该疾病或病况通过抑制AOC3活性而受影响或介导。
因此，本发明涉及作为药物的通式(I)的化合物。
此外，本发明涉及通式(I)的化合物的用途，其用于治疗和/或预防患者(优选人类)的疾病或病况，该疾病或病况通过AOC3的抑制作用所介导。
在另一方面中，本发明涉及用于治疗(包括预防)哺乳动物的疾病或病况的方法，其通过AOC3的抑制作用所介导，包括以下步骤：向有此治疗需要的患者优选人类施用治疗有效量的本发明的化合物或其药物组合物。
由AOC3抑制剂所介导的疾病和病况涵盖NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、肺纤维化、视网膜病变或肾病。
根据一个方面，本发明的化合物尤其适用于治疗炎症性疾病，例如血管炎症性疾病、急性和慢性关节炎；湿疹，例如特应性湿疹、牛皮癣溃疡性和类风湿性牛皮癣；疼痛，尤其是肌肉骨骼或伤害感受性疼痛；炎症性肠病，尤其是非传染性发炎性肠病；多发性硬化症；硬皮症；肺病，例如呼吸窘迫综合征、哮喘、肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和特发性炎症性疾病；肾病、糖尿病蛋白尿、肾纤维化；糖尿病视网膜病变或糖尿病水肿，例如糖尿病黄斑水肿；癌症，尤其是黑色素瘤和淋巴瘤；肝细胞癌、未明确结肠炎、类风湿性克罗恩氏病(Crohn's disease)结肠炎；胆道疾病、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性肝病、肝纤维化、肝硬化；溃疡性再灌注损伤、脑缺血和移植排斥。
根据另一方面，本发明的化合物尤其适用于治疗炎症性疾病，例如血管炎症性疾病、关节炎和炎症性肠病、尤其是非传染性炎症性肠病；肺纤维化和特发性肺纤维化；糖尿病视网膜病变或糖尿病水肿，例如糖尿病黄斑水肿；未明确结肠炎、类风湿性克罗恩氏病结肠炎；胆道疾病、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性肝病、肝纤维化和肝硬化。
每天可用的通式(I)的化合物的剂量范围通常为0.001mg/kg患者体重至10mg/kg患者体重、优选0.01mg/kg患者体重至8mg/kg患者体重。每一剂量单位合宜地含有0.1mg至1000mg活性物质，其优选含有0.5mg至500mg的活性物质。
当然，实际治疗有效量或治疗剂量将本领域技术人员已知的因素，例如患者的年龄和体重、施用途径和疾病严重性。总之，将会基于患者独特的病况以多个剂量和允许递送治疗有效量的方式施用该组合物。
药物组合物
用于施用式(I)的化合物的适宜制剂对本领域普通技术人员而言是显而易见的，且包括(例如)片剂、丸剂、胶囊、栓剂、菱形片剂、锭剂、溶液、糖浆、酏剂、小药囊、可注射制剂、吸入制剂和粉末等。药物活性化合物的含量有利地在组合物整体的0.1wt.-％至90wt.-％、例如1wt.-％至70wt.-％范围内。
适宜片剂可通过(例如)将一种或多种根据式(I)的化合物与已知赋形剂(例如，惰性稀释剂、载剂、崩解剂、佐剂、表面活性剂、黏合剂及/或润滑剂)混合而获得。片剂还可由几层组成。
组合疗法
本发明的化合物可以进一步与一种或多种、优选一种额外治疗剂组合。根据一个实施方案，该额外治疗剂选自可用于治疗与以下相关的疾病或病况的治疗剂的组：代谢综合征、糖尿病、肥胖症、心血管疾病、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、肺纤维化、视网膜病变和/或肾病。
因此，可以将本发明的化合物与选自由以下组成的组的一种或多种额外治疗剂组合：抗肥胖药剂(包括食欲抑制剂)、降低血糖的药剂、抗糖尿病药剂、用于治疗异常血脂症的药剂(例如，降脂剂)、抗高血压药剂、抗动脉粥样硬化药剂、抗炎活性成分、抗纤维化药剂、用于治疗恶性肿瘤的药剂、抗血栓剂、抗血管生成药剂、用于治疗心衰的药剂和用于治疗由糖尿病引起或与糖尿病相关的并发症的药剂。
优选地，结合运动和/或饮食，施用本发明的化合物和/或包括与一种或多种额外治疗剂组合的本发明的化合物的药物组合物。
因此，在另一方面中，本发明涉及与一种或多种上下文所述的额外治疗剂组合的根据本发明的化合物的用途，其用于治疗或预防疾病或病状，其可以通过AOC3的抑制作用来影响或介导，尤其是如上下文所述的疾病或病状。
在又一方面中，本发明涉及治疗(包括预防)患者中的疾病或病况的方法，其通过AOC3的抑制作用来介导，包括以下步骤：向需要此治疗的患者，优选人类施用与一种或多种上下文所述的额外治疗剂组合的治疗有效量的本发明化合物。
与额外治疗剂组合的根据本发明的化合物的使用可同时或在交错时间进行。
根据本发明化合物和一种或多种额外治疗剂二者可一起存在于一种制剂(例如，锭剂或胶囊)中或分开存在于两种相同或不同制剂中，例如，作为所谓试剂盒(kit-of-parts)。
因此，在另一个方面中，本发明涉及药物组合物，其包括根据本发明的化合物和一种或多种上下文所述的额外治疗剂，任选地连同一种或多种惰性载剂和/或稀释剂。
合成方案
在实验部分描述制备本发明化合物的典型方法。
本发明化合物的强效抑制效应可通过活体外酶分析测定，如实验部分中所述。
还可通过本领域已知的方法制得本发明的化合物，其包括下文所述的且包括本领域技术范围内的变化。
方案1：
Figure BDA0001852319730000291
通式I的化合物(其中A和R1已如前所定义)可经由方案1中所概述的方法在介于0℃与150℃间的温度，在钯催化剂和配体和碱的存在下在适当溶剂(例如，二噁烷)中，使用通式1-1的化合物(其中X是卤素)与硼酸或对应的频哪醇酯1-2来制备(Suzuki-coupling,Chem.Rev.,1995,95(7),2457)。可经由与CDI酰化、随后与胍盐在诸如DMF的适当溶剂中反应实现通式1-3的苄基醇(其中A和R1如前所定义)的反应，以获得通式I的化合物，其中A和R如前所定义。若合理，还可逆转获得通式I化合物的反应顺序。
方案2：
Figure BDA0001852319730000301
通式1-3的中间体(其中A和R1如前所定义)可经由方案2中所概述的方法在介于0℃与150℃间的温度下，在碱(例如NaH、DIPEA或DBU)的存在下在适当溶剂(例如，THF和DCM)中，使用通式2-1的化合物(其中A如前所定义且X是适宜的脱离基(例如，卤素或S(＝O)Me)，且PG是适宜的保护基团(例如，SitBuMe2))和亲核试剂来制备。为获得苄醇中间体1-3(其中A和R1如前所定义)，必须使用适宜的条件(例如，对于SitBuMe2基团在THF中的TBAF或TFA)去除保护基团。在某些情况下，还可采用酰基胍部分作为保护基团，且通式I的化合物可从相应的中间体2-1一步直接获得。
方案3：
Figure BDA0001852319730000302
通式1-2的中间体(其中A和R1如前所定义)可经由方案3中所概述的方法在介于0℃与150℃间的温度，在碱(例如，DIPEA)的存在下在适当溶剂(例如，乙腈)中，使用通式3-1的化合物(其中A如前所定义且X和Y是卤素，且R1-H是亲核试剂)来制备。或者，可使用锌试剂和Negishi-偶合条件(Handbook of Organopalladium Chemistry for OrganicSynthesis,(ed.Negishi,E.-I.),1,229-247,(John Wiley&Sons Inc.,New York,2002)。为获得硼酸或相应的频哪醇酯中间体1-2(其中A和R1系前所定义)，可使用Suzuki-MiyauraBorylation(J.Am.Chem.Soc.,2002,124,8001)或卤素-金属交换、随后使用诸如n-BuLi和B(OiPr)3的试剂与适宜的亲电子试剂反应。
方案4：
Figure BDA0001852319730000311
或者，在介于0℃与150℃间的温度，在碱(例如，K2CO3)的存在下在适当的溶剂(例如，乙腈)中，通式4-1的化合物(其中A如前所定义且X是卤素，且R1-H是亲核剂)的反应提供中间体4-2，其中A和R1如前所定义。为获得硼酸频哪醇酯中间体1-2(其中A和R1如前所定义)，可利用Hartwig等人(J.Am.Chem.Soc.,2014,136(11),4287)所述的Ir-催化的反应(方案4)。
方案5：
Figure BDA0001852319730000312
或者，在介于0℃与150℃间的温度，在碱(例如，NEt3)的存在下于适当溶剂(例如二噁烷)中，可使用通式5-1的化合物(其中A如前所定义且X是卤素，且R1-H是亲核剂)的反应来获得中间体1-2，其中A和R1如前所定义(方案5)。
所呈现的合成途径可依赖于保护基团的使用。例如，存在的反应基团(例如羟基、羰基、羧基、胺基、烷基胺基或亚胺基)可在反应期间由常见的保护基团保护，该保护基团在反应后再次裂解。各官能基的合适的保护基团及其去除是本领域技术人员所熟知的，且在有机合成文献中描述。
可将通式I的化合物拆分成其对映体和/或非对映体，如上文所提及的。因此，例如，可将顺式/反式混合物拆分成其顺式和反式异构体，且可将外消旋化合物分离成其对映体。
可通过(例如)层析法将顺式/反式混合物拆分成其顺式和反式异构体。作为外消旋物存在的通式I化合物可通过本身已知的方法分离成其光学对映体，且可通过利用其不同的物理-化学特性使用本身已知的方法(例如层析法和/或分步结晶)将通式(I)的化合物的非对映体混合物拆分成其非对映体；若其后所获得的化合物是外消旋体，则其可如上所述拆分成对映体。
外消旋体优选通过在手性相上的柱色谱法或通过从光学活性溶剂中结晶或通过与外消旋化合物形成盐或衍生物如酯或酰胺的光学活性物质反应来拆分。对于碱性化合物，可利用对映体纯酸形成盐，对于酸性化合物，可以用对映体纯碱形成盐。利用对映体纯的辅助化合物(例如酸)、其活化衍生物或醇形成非对映体衍生物。由此获得的盐或衍生物的非对映体混合物的分离可通过利用其不同物理化学性质(例如，溶解性差异)来实现；可通过适宜试剂的作用从纯的非对映体盐或衍生物释放游离镜像体。通常用于此目的的光学活性酸以及可用作辅助残基的光学活性醇是本领域技术人员已知的。
如上文所述，可将式I的化合物转化成盐，特别是用于药学用途的药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐而被修饰。
实验部分
以下实施例旨在说明本发明而非对其进行限制。术语“环境温度”和“室温”可互换地使用，并指定约20℃的温度。
下文所述的化合物的特征在于它们在质谱仪中电离后的特征质量和其在分析型HPLC上的保留时间。
缩略语表
ACN 乙腈
aq. 水性
℃ 摄氏度
CDI 二(咪唑-1-基)甲酮
DA 二极管矩阵
DCM 二氯甲烷
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DIPEA N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
eq 当量
ESI-MS 电喷雾质谱
EtOAc/EE 乙酸乙酯
FC 快速层析，若无其他细节则使用SiO2
GP 一般程序
h 小时
HPLC 高效液相层析
KOAc 乙酸钾
K2CO3 碳酸钾
L 公升
MeOH 甲醇
min 分钟
ml 毫升
mp 熔点
MS 质谱
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
n.d. 未测定
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
Pd(dppf)Cl2 [1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
RT 室温(约20℃)
Rt 保留时间
TBAF 四丁基氟化铵
TF/TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC SiO2上的薄层层析
XPhos Pd G2 氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-胺基-1,1'-联苯)]钯(II)
HPLC-A：具有DA-和MS-检测器的Agilent 1200，Sunfire C18_3.0×30mm，2.5μm(Waters)，60℃
Figure BDA0001852319730000341
HPLC-B：具有DA-和MS-检测器的Waters Acquity，Sunfire C18_2.1×30mm，2.5μm(Waters)，60℃
Figure BDA0001852319730000351
HPLC-C：具有DA-和MS-检测器的Agilent 1200，XBridge C18_3.0×30mm，2.5μm(Waters)，60℃
Figure BDA0001852319730000352
HPLC-D：具有DA-和MS-检测器的Waters Acquity，XBridge BEH C18_2.1×30mm，1.7μm(Waters)，60℃
Figure BDA0001852319730000353
HPLC-E：具有DA-和MS-检测器的Agilent 1100，Sunfire C18_3.0×30mm，2.5μm(Waters)，60℃
Figure BDA0001852319730000361
HPLC-F：具有QDa-检测器的Waters Acquity，Sunfire C18_3.0×30mm，2.5μm(Waters)，60℃
Figure BDA0001852319730000362
HPLC-G：具有QDa-检测器的Waters Acquity，Sunfire C18_3.0×30mm，2.5μm(Waters)，60℃
Figure BDA0001852319730000363
HPLC-H：具有QDa-检测器的Waters Acquity，Sunfire C18_3.0×30mm，2.5μm(Waters)，40℃
Figure BDA0001852319730000371
I.1 5-[6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶-2-基]-2-甲烷亚磺酰基-嘧啶
Figure BDA0001852319730000372
向10.00g(53.19mmol)2-溴-6-(羟基甲基)吡啶、8.69g(127.65mmol)咪唑和DMF的混合物中添加10.42g(69.14mmol)叔丁基-氯-二甲基-硅烷，并将混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤，干燥并蒸发。通过FC纯化粗产物，获得16g 2-溴-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶。
向1.04g(3.24mmol)2-溴-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡啶、662mg(3.89mmol)(2-甲基硫烷基嘧啶-5-基)硼酸、4.3ml(8.6mmol)2M Na2CO3的H2O和二噁烷溶液的混合物中添加265mg(0.325mmol)Pd(dppf)Cl2*DCM，并将反应混合物在90℃搅拌过夜。用水稀释反应混合物，并用EtOAc萃取。将有机相合并，并用水和盐水洗涤，利用MgSO4干燥并蒸发。通过FC纯化粗产物，获得1.05g叔丁基-二甲基-[[6-(2-甲基硫烷基嘧啶-5-基)-2-吡啶基]甲氧基]硅烷。
将2.00g(5.76mmol)叔丁基-二甲基-[[6-(2-甲基硫烷基嘧啶-5-基)-2-吡啶基]甲氧基]硅烷和DCM的混合物在冰浴中冷却，并缓慢添加1.32g(5.76mmol)75％3-氯过氧苯甲酸，并将混合物在0℃搅拌1h并在RT搅拌2h。将该反应混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。
产量：2.03g(97％),ESI-MS:m/z＝364(M+H)+,Rt(HPLC):1.19min(HPLC-A)
I.2叔丁基-[[6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-吡啶基]甲氧基]-二甲基-硅烷
Figure BDA0001852319730000381
将0.6g(2mmol)(6-溴-2-吡啶基)甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(参见上文)和THF的混合物冷却至-70℃，并添加0.9ml 2.3M正己基锂的己烷溶液(2.1mmol)，随后添加2.0ml1M ZnCl2的二乙醚(2.0mmol)溶液。使该混合物达到RT并搅拌30min。然后添加0.1g(0.1mmol)Pd(PPh3)4和0.2g(1mmol)2-氯-5-碘嘧啶的THF溶液。将该混合物在RT搅拌过夜，用sat.NaHCO3溶液稀释并用EtOAc萃取。将有机相合并，干燥并蒸发，并通过氧化铝上的FC纯化残余物。
产量：0.1g(30％),ESI-MS:m/z＝336/338(M+H)+,Rt(HPLC):1.33min(HPLC-A)
I.3[6-(6-氟-3-吡啶基)-2-吡啶基]甲基N-亚氨基氨基甲酸氨基甲酸酯
Figure BDA0001852319730000382
将0.4g(1.47mmol)中间体III.1、0.23g(1.6mmol)(6-氟-3-吡啶基)硼酸、4ml 1MK3PO4的水溶液(4mmol)和0.12g(0.14mmol)二噁烷中的XPhos Pd G2的混合物加热至90℃保持2h，然后冷却至RT，用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相合并，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物与乙醚一起研磨并过滤。
产量：0.22g(52％),ESI-MS:m/z＝290(M+H)+,Rt(HPLC):0.37min(HPLC-B)
可根据所给参考获得以下中间体。
Figure BDA0001852319730000391
III.1(6-溴-2-吡啶基)甲基N-亚氨基氨基甲酸氨基甲酸酯
Figure BDA0001852319730000392
向3.0g(16.0mmol)(6-溴-2-吡啶基)甲醇和DMF的混合物添加3.9g(24.1mmol)CDI，并将该混合物在RT搅拌2h。然后添加5.8g(32.0mmol)碳酸胍并将该反应混合物在RT搅拌过夜，然后用水稀释并在冰浴中冷却。1h后，将沉淀物过滤出，用冷水洗涤并干燥。
产量：3.7g(85％),ESI-MS:m/z＝273(M+H)+,Rt(HPLC):0.70min(HPLC-C),mp＝168-172℃。
IV.1 2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)嘧啶
Figure BDA0001852319730000393
将1.4g(10.92mmol)3-甲氧基-氮杂环丁烷盐酸盐、2.9g(12.10mmol)2-氯-5-碘-嘧啶、3.0ml(17.61mmol)DIPEA和ACN的混合物加热至50℃过夜。蒸发该溶剂并通过FC纯化粗产物，获得2.8g 5-碘-2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)嘧啶。
将0.5g(1.72mmol)5-碘-2-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)嘧啶、0.6g(2.23mmol)双(频哪醇合)二硼烷、0.5g(5.30mmol)KOAc、71mg(0.087mmol)Pd(dppf)Cl2*DCM和二噁烷的混合物加热至100℃过夜。冷却至RT后，通过硅藻土垫过滤该反应混合物并蒸发。通过FC纯化粗产物。
产量：300mg(84％),ESI-MS:m/z＝210(M+H)+,Rt(HPLC):0.25min(HPLC-D)
IV.2(2,2-二氟-丙基)-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-嘧啶-2-基]-胺
Figure BDA0001852319730000401
将70mg(0.29mmol)2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)嘧啶、42mg(0.32mmol)2,2-二氟-丙胺盐酸盐、0.13ml(0.93mmol)三乙胺和二噁烷的混合物加热至90℃保持1h。冷却至RT后，用NaCl水溶液稀释该反应混合物。过滤出沉淀物，用水洗涤并干燥。
产量：110mg(126％),ESI-MS:m/z＝218(M+H)+,Rt(HPLC):0.30min(HPLC-B)
IV.3 N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0001852319730000402
将22.5ml(45.5mmol)二甲胺的THF溶液、3.0g(15.5mmol)2-氯-5-溴-嘧啶和ACN的混合物在RT搅拌1h。蒸发该溶剂，添加水并用EtOAc萃取混合物。将有机相合并，干燥并蒸发，获得3.2g 5-溴-N,N-二甲基-嘧啶-2-胺。
将0.5g(2.48mmol)5-溴-N,N-二甲基-嘧啶-2-胺、0.8g(3.24mmol)双(频哪醇合)二硼烷、0.6g(6.38mmol)KOAc、0.2g(0.25mmol)Pd(dppf)Cl2*DCM和二噁烷的混合物加热至100℃保持4.5h。冷却至RT后，通过硅藻土垫过滤该反应混合物并蒸发，添加水并用EtOAc萃取该混合物。将有机相合并，干燥并蒸发。通过FC纯化粗产物。
产量：0.6g(96％),ESI-MS:m/z＝250(M+H)+,Rt(HPLC):0.22min(HPLC-A)
IV.4 2-四氢吡喃-4-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)嘧啶
Figure BDA0001852319730000411
将1.0g(3.5mmol)5-溴-2-碘-嘧啶、0.2g(0.18mmol)Pd(PPh3)4和THF的混合物冷却至0℃，并添加14ml(7.0mmol)0.5M碘(四氢吡喃-4-基)锌溶液，使混合物达到RT并搅拌过夜。然后添加额外Pd(PPh3)4和5ml(2.5mmol)0.5M碘(四氢吡喃-4-基)锌溶液并将该混合物在RT搅拌4h，用sat.NaHCO3溶液和EtOAc稀释，通过硅藻土过滤并用EtOAc萃取。将有机相合并，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发，并通过FC纯化残余物，获得0.41g 5-溴-2-四氢吡喃-4-基-嘧啶。
将0.4g(2.48mmol)5-溴-2-四氢吡喃-4-基-嘧啶、0.54g(2.14mmol)双(频哪醇合)二硼烷、0.49g(4.94mmol)KOAc、0.07g(0.25mmol)Pd(dppf)Cl2和二噁烷的混合物加热至90℃保持1.5h。冷却至RT后，将该反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相合并，用水和盐水洗涤并干燥。添加木炭，通过硅藻土过滤该混合物并蒸发。
产量：0.4g(84％),ESI-MS:m/z＝291(M+H)+,Rt(HPLC):0.30min(HPLC-B)
IV.5 2-丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)嘧啶
Figure BDA0001852319730000421
将1.0g(5.2mmol)2-氯-5-溴-嘧啶、1.4g(10.3mmol)K2CO3和10ml正丙醇的混合物在RT搅拌48h。用水和EtOAc稀释该反应混合物。用盐水洗涤有机相，干燥并蒸发，获得1.2g5-溴-2-丙氧基-嘧啶。
将0.5g(2.00mmol)5-溴-2-丙氧基-嘧啶、0.6g(2.20mmol)双(频哪醇合)二硼烷、0.4g(4.00mmol)KOAc、0.2g(0.20mmol)Pd(dppf)Cl2*DCM和二噁烷的混合物加热至100℃保持2h。冷却至RT后，将该反应混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤。蒸发滤液并通过FC纯化残余物。
产量：0.5g(85％),Rt(HPLC):0.74min(HPLC-A)
IV.6 2-(2,2-二氟丙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)嘧啶
Figure BDA0001852319730000422
将9.7g(100.6mmol)2,2-二氟丙-1-醇和THF的混合物冷却至0℃，并以小份添加4.1g(92.9mmol)60％NaH。使该反应混合物达到RT并搅拌1h，然后冷却至0℃并添加15.0g(77.4mmol)于THF中的2-氯-5-溴-嘧啶。将该反应混合物在RT搅拌2h，然后用水和EtOAc稀释。干燥有机相并蒸发。通过FC纯化残余物，获得17.3g 5-溴-2-(2,2-二氟丙氧基)嘧啶。
将9.5g(37.5mmol)5-溴-2-(2,2-二氟丙氧基)嘧啶、12.4g(48.8mmol)双(频哪醇合)二硼烷、9.6g(95.5mmol)KOAc、0.9g(1.1mmol)Pd(dppf)Cl2*DCM和二噁烷的混合物加热至100℃保持5h。冷却至RT后，用水和EtOAc稀释该反应混合物。向有机相添加木炭、NaSO4和硅胶并通过硅藻土过滤该混合物。蒸发滤液并将残余物与石油醚一起研磨，过滤并干燥。
产量：9.5g(84％),ESI-MS:m/z＝301(M+H)+,Rt(HPLC):0.41min(HPLC-B)
IV.7 3-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)嘧啶-2-基]氧基甲基]异噁唑
Figure BDA0001852319730000431
将10.0g(100.9mmol)异噁唑-3-基甲醇和THF的混合物冷却至0℃并以小份添加4.0g(100.9mmol)60％NaH。将该反应混合物搅拌45min，并然后添加16.4g(84.6mmol)的DMF中的2-氯-5-溴-嘧啶。将该反应混合物在RT搅拌45min，然后冷却至0℃并用水稀释。过滤出沉淀物，用水洗涤并干燥，获得20.1g 3-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基甲基]异噁唑。
将20.1g(78.5mmol)3-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基甲基]异噁唑、26.2g(102.1mmol)双(频哪醇合)二硼烷、20.0g(204.2mmol)KOAc、1.6g(2.0mmol)Pd(dppf)Cl2*DCM和二噁烷的混合物加热至100℃保持30min。冷却至RT后，用水稀释该反应混合物并用EtOAc萃取。将有机相合并，添加木炭并过滤该混合物。蒸发滤液并将残余物与正庚烷一起研磨，过滤并干燥。
产量：17.5g(74％),ESI-MS:m/z＝304(M+H)+,Rt(HPLC):0.61min(HPLC-A)
IV.8[2-[(1-氟环丙基)甲氧基]嘧啶-5-基]硼酸
Figure BDA0001852319730000432
将391mg(4.3mmol)(1-氟环丙基)甲醇和THF的混合物冷却至0℃并以小份添加174mg(4.3mmol)60％NaH。将该反应混合物搅拌30min，然后添加700mg(3.6mmol)的DMF中的2-氯-5-溴-嘧啶。将该反应混合物在RT搅拌30min，然后用水稀释并用DCM萃取。将有机相合并，干燥并蒸发，产生856mg 5-溴-2-[(1-氟环丙基)甲氧基]嘧啶。
将428mg(1.7mmol)5-溴-2-[(1-氟环丙基)甲氧基]-嘧啶、578mg(2.3mmol)双(频哪醇合)二硼烷、442mg(4.5mmol)KOAc、142g(0.2mmol)Pd(dppf)Cl2*DCM和二噁烷的混合物加热至100℃保持1h。冷却至RT后，将该反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相合并，干燥并蒸发。
产量：370mg,ESI-MS:m/z＝213(M+H)+,Rt(HPLC):0.71min(HPLC-A)
IV.9 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-2-(4,4,4-三氟丁氧基)嘧啶
Figure BDA0001852319730000441
将3.5g(27.5mmol)4,4,4-三氟丁-1-醇、4.8g(25.0mmol)2-氯-5-溴-嘧啶、12.2g(37.5mmol)Cs2CO3的混合物在RT搅拌2h，然后加热至50℃保持8h，然后冷却至RT并搅拌过夜。将混合物用冰冷水稀释并过滤出沉淀物，并用水洗涤，然后溶解于EtOAc中，用盐水洗涤，干燥并蒸发。在0℃将残余物与庚烷一起研磨，过滤并干燥，获得5.0g 5-溴-2-(4,4,4-三氟丁氧基)嘧啶。
将3.0g(10.5mmol)5-溴-2-(4,4,4-三氟丁氧基)嘧啶、3.5g(13.7mmol)双(频哪醇合)二硼烷、2.7g(27.4mmol)KOAc,0.3g(0.3mmol)Pd(dppf)Cl2*DCM和二噁烷的混合物加热至100℃保持5h。冷却至RT后，用水和EtOAc稀释该反应混合物。向有机相添加木炭和NaSO4并通过硅藻土过滤该混合物。蒸发滤液并将残余物与石油醚一起研磨，过滤并干燥。
产量：3.0g(86％),Rt(HPLC):0.85min(HPLC-A)
以如针对纵列GP中所给出的IV.3(A)、IV.2(B)、IV.6(C)所述的相似方式获得以下中间体。具体内容在纵列合成注释中给出，通过HPLC-MS所测定的保留时间和质量(ESI-MSm/z M+H+)在纵列MS和Rt中给出。
Figure BDA0001852319730000451
Figure BDA0001852319730000461
以下中间体市面有售或可根据所给参考获得。
Figure BDA0001852319730000462
通用过程A.1
第一步骤取代(S)：添加DCM中的1.0eq中间体I、给定eq中间体IV和3eq DBU。将混合物在给定温度保持给定时间。
第二步骤去保护(D)：添加40eq TFA并将该混合物在给定温度保持给定时间，然后蒸发并通过HPLC纯化。
第三步骤酰基胍形成(A)：向1.0eq苄醇中间体和DMF的混合物添加2.0eq CDI并将该反应混合物搅拌过夜。然后添加2.0eq碳酸胍并将混合物在RT搅拌给定时间。用MeOH、DMF稀释反应混合物并用TFA酸化，过滤并通过HPLC纯化。
通用过程A.2
第一步骤取代(S)：向1.1eq醇或中间体II和THF的混合物添加1.1eq 60％NaH并将混合物搅拌10min。添加1.0eq中间体I并将混合物在给定温度保持给定时间，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相合并，用水和盐水洗涤并蒸发。
第二步骤去保护(D)：将来自步骤1的中间体溶解于THF中并添加1.5eq THF中的TBAF，并将混合物在给定温度保持给定时间，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相合并，用水和盐水洗涤并蒸发。
第三步骤酰基胍形成(A)：向1.0eq来自步骤2的苄醇中间体和DMF的混合物添加1.5eq CDI并将反应混合物在RT搅拌1h。然后添加2.0eq碳酸胍并将混合物在RT搅拌给定时间。将反应混合物用TFA酸化，过滤并通过HPLC纯化。
通用过程A.3
将5.0eq亲核试剂和THF的混合物冷却至0℃并添加3eq 60％NaH，然后升温至RT，并添加1.0eq溶解于DMF中的中间体III并将该混合物在给定温度保持给定时间。浓缩该反应混合物并用水稀释。将沉淀物过滤，洗涤并干燥。或者，浓缩后通过HPLC纯化粗产物。
通用过程B.1
第一步骤偶合(C)：将1.0eq中间体I、1.0eq中间体IV和2.0eq 2M Na2CO3溶液、0.10eq二噁烷中的双(三苯基膦)氯化钯(II)加热至给定温度并保持给定时间。通过FC或HPLC纯化所得苄醇中间体。
第二步骤酰基胍形成(A)：向1.0eq苄醇中间体和DMF的混合物添加1.5eq CDI并将反应混合物在RT搅拌2h。然后添加2.0eq碳酸胍并将混合物在RT搅拌给定时间。用MeOH、DMF稀释该反应混合物并用TFA酸化，过滤并通过HPLC纯化。
通用过程B.2
将1.0eq中间体III、1.1eq中间体IV和3.5eq K3PO4、0.1eq二噁烷中的XPhos Pd G2加热至给定温度并保持给定时间。通过硫醇-MP SPE套筒过滤该反应混合物并通过HPLC纯化。
通用过程B.3
将1.0eq中间体III、1.5eq中间体IV和3.0eq K3PO4、0.05eq二噁烷/水(约5:1)中的XPhos Pd G2加热至给定温度并保持给定时间。通过HPCL纯化反应混合物。
下列表3中的实施例(实施例编号在纵列#中给出)是根据通用过程A或B并如以下所述来制备。通用过程的详情在纵列合成注释中给出，通过HPLC-MS所测定的保留时间和质量(ESI-MS m/z M+H+)在纵列RT和MS中给出。
表3
Figure BDA0001852319730000491
Figure BDA0001852319730000501
Figure BDA0001852319730000511
Figure BDA0001852319730000521
Figure BDA0001852319730000531
实例03：[6-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-吡啶基]甲基N-亚氨基氨基甲酸氨基甲酸酯
将1.0eq中间体III.1、1.1eq中间体IV.53、3.0eq K3PO4和0.07eq二噁烷/水(约5:1)中的XPhos Pd G2的混合物加热至100℃保持2h。冷却至RT后，将该溶剂蒸发，并溶于MeOH和DCM的混合物中，通过PL-硫醇套筒过滤并蒸发。通过HPLC纯化粗产物。
ESI-MS:m/z＝313(M+H)+,Rt(HPLC):0.39min(HPLC-B)
实例07：[6-(2-丙氧基嘧啶-5-基)-2-吡啶基]甲基N-亚氨基氨基甲酸氨基甲酸酯
使温和的氩气流通过1.0eq中间体III.1、1.1eq中间体IV.5和2.5eq二噁烷/水(约5:1)中的K3PO4的混合物。然后添加0.1eq XPhos Pd G2并将该混合物加热至100℃保持1h。冷却至RT后蒸发溶剂并通过FC纯化粗产物。
ESI-MS:m/z＝331(M+H)+,Rt(HPLC):0.81min(HPLC-A)
实例08：[6-(2-丁-3-炔基氧基嘧啶-5-基)-2-吡啶基]甲基N-亚氨基氨基甲酸氨基甲酸酯
将3.0eq DBU添加至3.0eq 3-丁炔-1-醇和DCM的混合物中。在RT 1h后，添加1.0eqDCM中的中间体I.1并将该混合物在RT搅拌3h，然后用DCM稀释并用NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发。获得粗制的叔丁基-[[6-(2-丁-3-炔基氧基嘧啶-5-基)-2-吡啶基]甲氧基]-二甲基-硅烷(ESI-MS:m/z＝370(M+H)+，Rt(HPLC):1.26min(HPLC-C))。添加THF和1.5eqTBAF并将该混合物在RT搅拌20min。将该溶剂蒸发并通过FC纯化残余物，获得[6-(2-丁-3-炔基氧基嘧啶-5-基)-2-吡啶基]甲醇(ESI-MS:m/z＝256(M+H)+，Rt(HPLC):0.80min(HPLC-C))。
向1.0eq[6-(2-丁-3-炔基氧基嘧啶-5-基)-2-吡啶基]甲醇和DMF的混合物添加1.5eq CDI并将混合物在RT搅拌2h，然后添加2.0eq碳酸胍并继续搅拌过夜，并然后用水稀释。过滤出沉淀物并干燥，与醚一起研磨并过滤，然后与MeOH一起研磨并过滤和干燥。
ESI-MS:m/z＝341(M+H)+,Rt(HPLC):0.79min(HPLC-C)
实例17：[6-[2-[(1-氟环丙基)甲氧基]嘧啶-5-基]-2-吡啶基]甲基N-亚氨基氨基甲酸氨基甲酸酯
使温和的氩气流通过1.0eq中间体III.1、1.11eq中间体IV.8和2.0eq二噁烷/水(约5:1)中的K3PO4的混合物。然后添加0.1eq XPhos Pd G2并将混合物加热至100℃保持30min。冷却至RT后，将该反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相合并，干燥并蒸发并通过FC纯化粗产物。
ESI-MS:m/z＝361(M+H)+,Rt(HPLC):0.75min(HPLC-A)
实例20：[6-[2-(2,2-二氟丙氧基)嘧啶-5-基]-2-吡啶基]甲基N-亚氨基氨基甲酸氨基甲酸酯
将1.0eq(6-溴-2-吡啶基)甲醇、1.1eq中间体IV.6和2.5eq二噁烷/水(约5:1)中的K3PO4以及0.05eq XPhos Pd G2的混合物加热至100℃保持1h。冷却至RT后，分离有机相并蒸发。通过FC纯化所得粗产物，提供[6-[2-(2,2-二氟丙氧基)嘧啶-5-基]-2-吡啶基]甲醇(ESI-MS:m/z＝282(M+H)+,Rt(HPLC):0.85min(HPLC-A))。
向1.0eq[6-[2-(2,2-二氟丙氧基)嘧啶-5-基]-2-吡啶基]甲醇和DMF的混合物添加1.5eq CDI，并将混合物在RT搅拌2h，然后添加2.0eq碳酸胍并继续搅拌过夜且然后用冰冷的水稀释。过滤出沉淀物并自95％EtOH再结晶，过滤并干燥。
ESI-MS:m/z＝367(M+H)+,Rt(HPLC):0.80min(HPLC-A),mp:195℃,Rf(TLC):0.20(DCM/MeOH/NH4OH 9:1:0.01)
实例24：[6-[2-(异噁唑-3-基甲氧基)嘧啶-5-基]-2-吡啶基]甲基N-亚氨基氨基甲酸氨基甲酸酯
将1.0eq中间体III.1、1.10当量中间体IV.7、2.0eq K3PO4和0.1eq二噁烷/水(约5:1)中的XPhos Pd G2的混合物加热至100℃保持30min。冷却至RT后，用水稀释该反应混合物并用EtOAc萃取。将有机相合并，干燥并蒸发，且通过FC纯化粗产物，然后与醚一起研磨，过滤并干燥。
ESI-MS:m/z＝370(M+H)+,Rt(HPLC):0.75min(HPLC-C),mp:183℃,Rf(TLC):0.18(DCM/MeOH 9:1)
实例26：[6-[2-[[(1R)-2,2-二氟环丙基]甲氧基]嘧啶-5-基]-2-吡啶基]甲基N-亚氨基氨基甲酸氨基甲酸酯
将3.0eq DBU添加至3.0eq[(1R)-2,2-二氟环丙基]甲醇和DCM的混合物。在RT1.5h后，添加1.0eq中间体I.1并将该混合物在RT搅拌过夜。未将中间体叔丁基-[[6-[2-[[(1R)-2,2-二氟环丙基]-甲氧基]嘧啶-5-基]-2-吡啶基]甲氧基]-二甲基-硅烷(ESI-MS:m/z＝408(M+H)+,Rt(HPLC):1.33min(HPLC-A))分离。将45eq TFA添加至该反应混合物并在RT继续搅拌2h。将该溶剂蒸发，并通过HPLC纯化残余物，获得[6-[2-[[(1R)-2,2-二氟环丙基]甲氧基]-嘧啶-5-基]-2-吡啶基]甲醇(ESI-MS:m/z＝294(M+H)+,Rt(HPLC):0.86min(HPLC-A))。
向1.0eq[6-[2-[[(1R)-2,2-二氟环丙基]甲氧基]嘧啶-5-基]-2-吡啶基]甲醇和DMF的混合物添加1.44eq CDI，并将该混合物在RT搅拌过夜，然后添加1.44eq碳酸胍并继续搅拌3h。用水稀释该反应混合物并搅拌2h。过滤出沉淀物并干燥。
ESI-MS:m/z＝379(M+H)+,Rt(HPLC):0.82min(HPLC-A)mp:193-196℃,Rf(TLC):0.30(DCM/MeOH/NH4OH 9:1:0.01)
实例36：[6-[2-(4,4,4-三氟丁氧基)嘧啶-5-基]-2-吡啶基]甲基N-亚氨基氨基甲酸氨基甲酸酯
将1.0eq(6-溴-2-吡啶基)甲醇、1.1eq中间体IV.9和2.0eq二噁烷/水(约5:1)中的K3PO4以及0.04eq XPhos Pd G2的混合物加热至100℃保持1h。冷却至RT后，将该混合物用冰冷水稀释并用EtOAc萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥并蒸发。通过FC纯化所得粗产物[6-[2-(4,4,4-三氟丁氧基)嘧啶-5-基]-2-吡啶基]甲醇(ESI-MS:m/z＝314(M+H)+,Rt(HPLC):0.91min(HPLC-A))。
向1.0eq[6-[2-(4,4,4-三氟丁氧基)嘧啶-5-基]-2-吡啶基]甲醇和DMF的混合物添加1.5eq CDI并将该混合物在RT搅拌2h，然后添加2.0eq碳酸胍并继续搅拌4h，然后用冰冷水稀释。将沉淀物滤出并干燥。
ESI-MS:m/z＝399(M+H)+,Rt(HPLC)：0.85min(HPLC-A),mp:194-197℃,Rf(TLC):0.35(DCM/MeOH/NH4OH 9:1:0.01)

Claims (25)

1.式(I)的化合物
Figure FDA0003055883900000011
其中
A为N或CH；
R1选自由以下组成的组：C1-6-烷基、C3-6-环烷基、杂环基、-O-R2、-S-R2、-NH-R2和-N(R2)2
其中各R2独立地选自由以下组成的组：C1-6-烷基、C3-6-环烷基、杂环基、-(C1-2-烷基)-(C3-6-环烷基)、-(C1-2-烷基)-杂环基、-(C1-2-烷基)-芳基、-(C1-2-烷基)-杂芳基和-(C1-2-烷基)-C≡CH；
其中，R1和R2的各杂环基是4元至7元饱和碳环基团，其中1或2个CH2-部分彼此独立地由选自以下的原子或基团代替：NH、O、S、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-C(＝O)-；且
其中，各芳基选自由苯基和萘基组成的组；且
其中，各杂芳基是含有1、2或3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、-O-和-S-的杂原子的5元或6元杂芳香族环，其中在含有-CH＝N-单元的杂芳香族基团中，此基团任选地由–(C＝O)-NH-代替；且
其中，R1和R2的各烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地独立地由一个或多个F、Cl、CN、OH、C1-3-烷基、-O-(C1-3-烷基)、-C(＝O)-(C1-3-烷基)和-C(＝O)-(C3-7-环烷基)取代；
其中，上述烷基的每一个可以是直链或支链的，且任选地由一个或多个F取代；
或其盐。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中R1为C1-4-烷基、C3-5-环烷基、杂环基、-O-R2、-S-R2、-NH-R2或-N(R2)2；
其中，各杂环基为4元至6元饱和碳环基团，其中1或2个CH2-部分由选自NH、O或S的杂原子代替；且
其中，各烷基、环烷基或杂环基任选地独立地由1至5个F和/或1至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：Cl、CN、OH、C1-2-烷基、-O-(C1-2-烷基)、-C(＝O)-(C1-2-烷基)及-C(＝O)-(C3-4-环烷基)；且
其中，R2如权利要求1中所定义，
或其盐。
3.根据权利要求2的式(I)的化合物，其中R1为C1-2-烷基、C3-4-环烷基、杂环基、-O-R2、-NH-R2或-N(R2)2；
其中，各杂环基选自由以下组成的组：氮杂环丁基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基；且
其中，各烷基、环烷基或杂环基任选地独立地由1至3个F或1个选自由以下组成的组的取代基取代：CN、OH、CH3、-O-CH3、-C(＝O)-CH3和-C(＝O)-环丙基；且
其中，R2如权利要求1中所定义，
或其盐。
4.根据权利要求1至3中任一项的式(I)的化合物，其中R2选自由以下组成的组：C1-4-烷基、C3-5-环烷基、杂环基、-(C1-2-烷基)-(C3-5-环烷基)、-(C1-2-烷基)-杂环基、-(C1-2-烷基)-芳基、-(C1-2-烷基)-杂芳基及-(C1-2-烷基)-C≡CH；
其中，各杂环基为4元至6元饱和碳环基团，其中1或2个CH2-部分由选自NH、O或S的杂原子代替；且
其中，各芳基选自由苯基和萘基组成的组；且
其中，各杂芳基为5元或6元杂芳香族环，其含有1、2或3个独立地选自＝N-、-NH-、-O-和-S-的杂原子；且
其中，各烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地独立地由一个或多个F、Cl、CN、OH、C1-2-烷基、-O-(C1-2-烷基)、-C(＝O)-(C1-2-烷基)和-C(＝O)-(C3-7-环烷基)取代，
或其盐。
5.根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物，其中R2选自由以下组成的组：C1-4-烷基、-CH2-(C3-4-环烷基)、-CH2-杂环基、-CH2-杂芳基和-CH2-CH2-C≡CH；
其中，各杂环基选自由四氢呋喃基和哌啶基组成的组；和
其中，各杂芳基选自由异噁唑基、噻唑基和噻二唑基组成的组；和
其中，各烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地独立地由一个或多个F、CN、CH3、-OCH3、-C(＝O)-CH3和-C(＝O)-环丙基取代；
或其盐。
6.根据权利要求1的式(I)化合物，其中
A是N；
或其盐。
7.根据权利要求1的式(I)化合物，其中
A是N；且
R1选自由以下组成的组：环丙基、杂环基和-O-R2；
其中，R2选自由以下组成的组：C1-6-烷基、-(C1-2-烷基)-(C3-6-环烷基)、-(C1-2-烷基)-杂芳基和-(C1-2-烷基)-C≡CH；
其中，各杂环基选自由以下组成的组：氮杂环丁基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基；且
其中，各杂芳基选自由异噁唑基、噻唑基和噻二唑基组成的组；且
其中，各烷基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地独立地由一个或多个F、CN、CH3、-OCH3、-C(＝O)-CH3及-C(＝O)-环丙基取代；
其中，上述烷基的每一个可为直链或支链的，且任选地由一个或多个F取代；
或其盐。
8.根据权利要求1的式(I)化合物，其中
A是N；
R1选自由以下组成的组：环丙基、杂环基和-O-R2；
其中，R2选自由以下组成的组：C1-4-烷基、-CH2-(C3-4-环烷基)、-CH2-杂芳基和-CH2-CH2-C≡CH；
其中，各杂芳基选自由异噁唑基、噻唑基和噻二唑基组成的组；且
其中，各烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选地独立地由一个或多个F、CN和-OCH3取代，
其中，各杂环基选自由以下组成的组：氮杂环丁基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和吗啉基；且
其中，各杂环基任选地独立地由1个选自以下的取代基取代：F、CN、OH、CH3、-O-CH3；
或其盐。
9.根据权利要求1的式(I)化合物，其选自由以下组成的组：
Figure FDA0003055883900000041
或其盐。
10.根据权利要求9的式(I)化合物，其具有如下结构：
Figure FDA0003055883900000051
11.根据权利要求9的式(I)化合物，其具有如下结构：
Figure FDA0003055883900000052
12.根据权利要求9的式(I)化合物，其具有如下结构：
Figure FDA0003055883900000053
13.根据权利要求9的式(I)化合物，其具有如下结构：
Figure FDA0003055883900000054
14.根据权利要求9的式(I)化合物，其具有如下结构：
Figure FDA0003055883900000055
15.根据权利要求9的式(I)化合物，其具有如下结构：
Figure FDA0003055883900000061
16.根据权利要求1至15中任一项的化合物的药学上可接受的盐。
17.根据权利要求1至15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
18.根据权利要求1至15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、肺纤维化、视网膜病变或肾病。
19.根据权利要求1至15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗糖尿病视网膜病变。
20.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，任选地连同一种或多种惰性载剂和/或稀释剂。
21.一种药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1至15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种额外的治疗剂，任选地连同一种或多种惰性载剂和/或稀释剂。
22.根据权利要求1至15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗通过抑制AOC3的活性介导的疾病或病况。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述疾病或病况为慢性阻塞性肺病或糖尿病视网膜病变。
24.根据权利要求1至15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、肺纤维化、视网膜病变或肾病。
25.根据权利要求1至15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗糖尿病视网膜病变。
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