ES2844926T3 - Derivados de piridinilo, composiciones farmacéuticas y usos de los mismos como inhibidores de AOC3 - Google Patents

Derivados de piridinilo, composiciones farmacéuticas y usos de los mismos como inhibidores de AOC3 Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde A es N o CH; R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, -O-R2, -S-R2, -NH-R2 y -N(R2)2, en donde cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consta de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, -(alquilo C1-2)-(cicloalquilo C3-6), -(alquilo C1-2)-heterociclilo, -(alquil C1-2)-arilo, -(alquil C1-2)-heteroarilo y - (alquil C1-2)- C≡CH; en donde cada heterociclilo de R1 y R2 es un grupo carbocíclico saturado de 4 a 7 miembros, en donde 1 o 2 unidades estructurales CH2 se reemplazan independientemente entre sí por un átomo o grupo seleccionado del grupo que consiste en NH, O, S, -S(=O)-, -S(=O)2- y -C(=O)-; y en donde cada arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo y naftilo; y en donde cada heteroarilo es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en =N-, -NH-, -O- y -S-, en donde en grupos heteroaromáticos que contienen una unidad -CH=N-, este grupo se reemplaza opcionalmente por -NH-C(=O)-; y en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo de R1 y R2 está opcionalmente independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, CN, OH, alquilo C1-3, -O-(alquilo C1-3), -C(=O)-(alquilo C1-3) y -C(=O)-(cicloalquilo C3-7); en donde cada uno de los grupos alquilo mencionados anteriormente puede ser lineal o ramificado y está opcionalmente sustituido con uno o más F; o una sal del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de piridinilo, composiciones farmacéuticas y usos de los mismos como inhibidores de AOC3
Campo de la invención
Esta invención se refiere a nuevos compuestos, en particular derivados de piridinilo, a procesos para preparar dichos compuestos, a su uso como inhibidores de AOC3, a su uso en métodos terapéuticos, en particular en el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por la inhibición de AOC3, y a las composiciones farmacéuticas que los comprenden.
Antecedentes de la invención
La actividad enzimática de AOC3 (amina oxidasa, cobre que contiene 3; proteína de adhesión vascular 1) ya se describió en 1967 como una actividad de monoaminooxidasa en el plasma de pacientes con enfermedad hepática crónica (Gressner, A.M. et al., 1982, J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 20: 509-514; McEwen, C.M., Jr. et al., 1967, J. Lab Clin. Med. 70: 36-47). AOC3 tiene dos genes estrechamente homólogos en el genoma humano: AOC1 que corresponde a una diamino oxidasa (Chassande, O. et al., 1994, J. Biol. Chem. 269: 14484-14489) y AOC2, un SSAO con una expresión específica en la retina (Imamura, Y. et al., 1997, Genomics 40: 277-283). AOC4 es una secuencia que no conduce a un producto génico funcional en humanos debido a un codón de parada interno (Schwelberger, H. G., 2007, J. Neural Transm. 114: 757-762).
La enzima contiene una 2,4,5-trihidroxi-fenilalaninaquinona oxidada (TPQ) y un ion de cobre en el lado activo. Este centro catalítico característico clasifica la amina oxidasa sensible a semicarbazida (SSAO, amina:oxígeno óxidoreductasa que contiene cobre (desaminante)): La proteína de membrana de tipo II pertenece a la familia de las aminas oxidasas que contienen cobre junto con varias otras diamina y lisil oxidasas. Sin embargo, las últimas enzimas se pueden distinguir de AOC3 en su preferencia por las diaminas y la baja sensibilidad hacia la inhibición de semicarbazida (Dunkel, P. et al., 2008, Curr. Med. Chem. 15: 1827-1839). Por otro lado, las monoamino oxidasas contienen el cofactor flavina adenina dinucleótido (FAD) en su centro reactivo como la monoamino oxidasa A (MAO-A) y la monoamino oxidasa B (MAO-B) y por tanto siguen un esquema de reacción diferente.
La AOC3 cataliza un mecanismo de reacción de dos etapas para la desaminación oxidativa de aminas alifáticas y aromáticas primarias. En una primera reacción, la amina primaria forma una base de Schiff con el aldehído TPQ. Este enlace covalente se hidroliza, liberando el producto aldehído y un residuo de TPQ sustituido en el sitio activo. En presencia de oxígeno, TPQ se oxida bajo la formación de amoníaco y peróxido con la ayuda del ion de cobre (Mure, M. et al., 2002, Biochemistry 41: 9269-9278). Se han descrito varios sustratos de AOC3, como las aminas fisiológicas metilamina, dopamina o aminoacetona, cuyos productos de oxidación se han asociado a patologías cardiovasculares (Yu, P. H. et al., 1993, Diabetes 42: 594-603). Las aminas sintéticas se han optimizado para su recambio por AOC3 como derivados de bencilamina (Yraola, F. et al., 2006, J. Med. Chem. 49: 6197-6208), C-Naphthalen-1-metilamina (Marti, L. et al., 2004, J. Med. Chem. 47: 4865-4874) o derivados de luciferina (Valley, M.P. et al., 2006, Anal. Biochem. 359: 238-246). El sustrato posterior se puede utilizar para la detección sensible de la actividad de AOC3 en plasma, tejido o para la caracterización bioquímica de la enzima.
En condiciones fisiopatológicas de alta actividad AOC3, los productos de aldehído son altamente reactivos, lo que conduce a productos finales de glicosilación avanzada (Mathys, K.C. et al., 2002, Biochem. Biophys. Res. Commun.
297: 863-869) que se consideran como marcadores e impulsores de los mecanismos inflamatorios asociados a la diabetes.
Además, el subproducto peróxido de hidrógeno es detectado por el tejido como un mensajero de inflamación. Este producto de reacción es capaz de activar el endotelio y fomenta la activación de leucocitos.
La unión y modificación de Siglec-10 como sustrato unido a la membrana proporciona una comprensión mecanicista de cómo la reacción enzimática podría desencadenar la transmigración de leucocitos a través de endotelios activados. La unión de Siglec-10 a AOC3 se demostró en varios ensayos de adhesión y condujo a una mayor producción de peróxido de hidrógeno (Kivi, E. et al., 2009, Blood 114: 5385-5392). La unión de leucocitos activados al AOC3 extracelular dimérico a través de Siglec-10 genera una asociación transitoria con el endotelio activado. Por lo tanto, se reduce la velocidad de rodamiento de los leucocitos, lo que aumenta la transmigración de los leucocitos al intersticio de los tejidos inflamados. Además, un motivo RGD conservado en la superficie de AOC3 defiende su papel adhesivo: La eliminación de esta secuencia redujo el reclutamiento de leucocitos (Salmi, M. et al., 2000, Circ. Res. 86: 1245-1251), probablemente a través de una falta de actividad de unión a la integrina p1 (Aspinall, A.I. et al., 2010, Hepatology 51: 2030-2039).
Este hallazgo se correlaciona con el fenotipo de ratones anulados AOC3, que ejercen una capacidad reducida de transmigración de leucocitos y linfocitos (Stolen, C.M. et al., 2005, Immunity. 22: 105-115) en órganos linfoides y tejido adiposo (Bour, S. et al., 2009, Am. J. Pathol. 174: 1075-1083).
La actividad AOC3 se puede encontrar en la mayoría de los tejidos y se expresa principalmente en células endoteliales, células de músculo liso y adipocitos (Boomsma, F. et al., 2000, Comp Biochem. Physiol C. Toxicol. Pharmacol. 126: 69-78; O'Sullivan, J. et al., 2004, Neurotoxicology 25: 303-315). En los seres humanos, a diferencia de los ratones, la actividad de AOC3 es constitutiva en las células endoteliales sinusoidales del hígado (McNab, G. et al., 1996, Gastroenterology 110: 522-528) y la expresión de ARNm se regula al alza en condiciones inflamatorias en este tejido (Lalor, P.F. et al., 2002, Immunol. Cell Biol. 80: 52-64); Bonder, C. S. et al., 2005, Immunity. 23: 153­ 163). AOC3 no solo existe como una proteína de membrana, sino que también se puede encontrar como actividad plasmática soluble probablemente debido a un proceso de desprendimiento mediado por metaloproteasas (Abella, A. et al., 2004, Diabetology 47: 429-438); Boomsma, F. et al., 2005, Diabetology 48: 1002-1007; Stolen, C. M. et al., 2004, Circ. Res. 95: 50-57)). Se han observado niveles elevados de AOC3 soluble en diabetes (Li, H.Y. et al., 2009, Clin. Chim. Acta 404: 149-153), obesidad (Meszaros, Z. et al., 1999, Metabolism 48: 113-117; Weiss, H.G. et al., 2003, Metabolism 52: 688-692), insuficiencia cardíaca congestiva (Boomsma, F. et al., 1997, Cardiovasc. Res. 33: 387-391), enfermedad renal en etapa terminal (Kurkijarvi, R. et al., 2001, Eur. J. Immunol. 31: 2876-2884) y enfermedad hepática inflamatoria (Kurkijarvi, R. et al., 1998, J. Immunol. 161: 1549-1557). Para esta última, los niveles de actividad plasmática de AOC3 se han correlacionado con la fibrosis hepática y sirven como predictores en pacientes con NAFLD (Weston, C. J. et al., 2011, J. Neural Transm. 118: 1055-1064). Después del trasplante de hígados cirróticos, los niveles plasmáticos elevados de AOC3 volvieron a valores normales, lo que aboga por el hígado como la principal fuente de actividad plasmática de AOC3 bajo esta condición patológica (Boomsma, F. et al., 2003, Biochim. Biophys. Acta 1647: 48-54).
El papel de AOC3 en la activación de la inflamación mediante la generación de peróxido y el reclutamiento de leucocitos al endotelio activado lo convierte en un objetivo atractivo para el tratamiento de componentes inflamatorios en varias enfermedades. Por lo tanto, se ha probado una variedad de anticuerpos y compuestos de pequeño peso molecular en diferentes modelos animales de enfermedad. Entre ellos, la inhibición de AOC3 mostró efectos beneficiosos en los modelos de cáncer de melanoma y linfoma (Marttila-Ichihara, F. et al., 2010, J. Immunol.
184: 3164-3173), articulaciones agudas y crónicas (Tabi, T. et al., 2013, J. Neural Transm. 120: 963-967) o pulmón (Foot, J.S. et al., 2013, J. Pharmacol. Exp. Ther. 347: 365-374) inflamación, edema macular diabético ( Inoue, T. et al., 2013, Bioorg. Med. Chem. 21: 1219-1233), fibrosis renal (Wong, M. et al., 2014, Am. J. Physiol Renal Physiol 307: F908-F916), rechazo de aloinjerto de hígado (Martelius, T. et al., 2004, Am. J. Pathol. 165: 1993-2001) y enfermedad hepática no alcohólica.
Por tanto, el desarrollo de un inhibidor de AOC3 selectivo, potente y bien tolerado sería beneficioso para el tratamiento de las respectivas enfermedades humanas.
Los inhibidores de AOC3 son conocidos en la técnica, por ejemplo, los compuestos descritos en el documento EP 2 695 881 correspondiente al documento WO 2012/124696. Los derivados de piridinilo de la presente invención pueden proporcionar varias ventajas, tales como potencia mejorada, unión reducida a proteínas plasmáticas, perfil enzimático CYP (citocromo P450) mejorado y alta estabilidad metabólica, alta estabilidad química, distribución tisular mejorada, perfil de efectos secundarios y/o tolerabilidad mejorados y, en consecuencia, baja toxicidad, menor riesgo de causar eventos adversos o efectos secundarios indeseables y mayor solubilidad. Los derivados de piridinilo de la presente invención exhiben una mayor selectividad hacia AOC1. La expresión de AOC1 y la actividad enzimática se encuentran principalmente en el intestino, la placenta y el riñón. La enzima cataliza la oxidación de aminas primarias derivadas de la nutrición y protege al individuo de los efectos cardiometabólicos de la histamina, putrescina, triptamina y cadaverina. La inhibición de AOC1 puede conducir a una tolerancia alterada a la histamina ingerida, lo que resulta en un aumento de los niveles de histamina en plasma y tejidos que pueden causar eventos adversos o efectos secundarios indeseables como disminución de la presión arterial y compensación por aumento de la frecuencia cardíaca, taquicardia, dolor de cabeza, rubor, urticaria, prurito, broncoespasmo y paro cardíaco (Maintz L. and Novak N. 2007. Am. J. Clin. Nutr. 85: 1185-96). La consecuencia de la inhibición de AOC1 en combinación con la ingesta de histamina se ha demostrado en experimentos con cerdos: Después de la aplicación del inhibidor de AOC1 aminoguanidina (100 mg/kg) y la administración por sonda de histamina (2 mg/kg), los animales experimentaron un aumento de los niveles de histamina en sangre acompañados con una caída de la presión sanguínea, aumento de la frecuencia cardíaca, rubor, vómitos y muerte (3 de 15 animales) (Sattler J. 1988. Agents and Actions, 23: 361-365) en las condiciones experimentales. La intolerancia a la histamina en humanos se asoció a mutaciones en la región promotora de AOC1, lo que condujo a una expresión de ARNm reducida y a una actividad plasmática de AOC1 reducida (Maintz et al. 2011. Allergy 66: 893-902).
Objetivo de la presente invención
El objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos, en particular nuevos derivados de piridinilo, que sean activos con respecto a AOC3.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos, en particular nuevos derivados de piridinilo, que tengan un efecto inhibidor sobre AOC3 in vitro y/o in vivo y posean propiedades farmacológicas y farmacocinéticas adecuadas para usarlos como medicamentos.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar inhibidores de AOC3 eficaces, en particular para su uso en el tratamiento de diversas enfermedades, por ejemplo, NASH (esteatohepatitis no alcohólica), fibrosis pulmonar, retinopatía y nefropatía.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar inhibidores de AOC3 eficaces para su uso en el tratamiento de trastornos metabólicos tales como NASH (esteatohepatitis no alcohólica), fibrosis pulmonar, retinopatía y nefropatía.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprenda al menos un compuesto de acuerdo con la invención.
Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar una combinación de al menos un compuesto de acuerdo con la invención con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar métodos para la síntesis de los nuevos compuestos, en particular derivados de piridinilo.
Se describen además compuestos de partida y/o intermedios adecuados en métodos para la síntesis de nuevos compuestos.
Otros objetivos de la presente invención resultarán evidentes para el experto en la técnica mediante la descripción anterior y a continuación y mediante los ejemplos.
Objeto de la invención
Dentro del alcance de la presente invención, se ha encontrado ahora sorprendentemente que los nuevos compuestos de fórmula general (I) como se describe a continuación exhiben una actividad inhibidora con respecto a AOC3.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se ha encontrado que los nuevos compuestos de fórmula general (I) como se describen a continuación exhiben una actividad inhibidora con respecto a AOC3.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula general
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en donde
A se selecciona del grupo A-G1 que consiste en: N y CH;
R1 se selecciona del grupo R1-G1 que consiste en: alquilo C 1 -6 , cicloalquilo C 3-6 , heterociclilo, -O-R2 , -S-R2, -NH-R2 y -N(R2)2,
en donde cada R2 se selecciona independientemente del grupo R2-G1 que consiste en alquilo C 1 -6 , cicloalquilo C 3-6 , heterociclilo, -(alquilo C^Hcicloalquilo C 3-6 ), -(-alquil C 1 -2 ) -heterociclilo, -(alquil C 1 -2 )-arilo, -(alquil C 1 -2 )-heteroarilo y -(alquil C 1 -2 )-C=CH;
en donde cada heterociclilo de R1 y R2 es un grupo carbocíclico saturado de 4 a 7 miembros, en donde 1 o 2 unidades estructurales CH 2 se reemplazan independientemente entre sí por un átomo o grupo seleccionado del grupo que consiste en NH, O, S, -S(=O)-, -S(=O) 2 - y -C(=O)-; y
en donde cada arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo y naftilo; y en donde cada heteroarilo es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en =N-, -NH-, -O- y -S-, en donde en grupos heteroaromáticos que contienen una unidad -CH=N-, este grupo se reemplaza opcionalmente por -NH-C (=O)-; y
en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo de R1 y R2 está opcionalmente independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, CN, OH, alquilo C 1 -3 , -O-(alquilo C 1 -3 ), -C(=O)-(alquilo C 1 -3 ) y -C(=O)-(cicloalquilo C 3 -7 );
en donde cada uno de los grupos alquilo y -O-alquilo mencionados anteriormente puede ser lineal o ramificado y está opcionalmente sustituido con uno o más F;
un tautómero o sus estereoisómeros,
o una sal del mismo,
o un solvato o hidrato del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a procesos para preparar un compuesto de fórmula general (I) y a nuevos compuestos intermedios en estos procesos.
Otro aspecto de la invención se refiere a una sal de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con esta invención, en particular a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En un aspecto adicional, esta invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende uno o más compuestos de fórmula general (I) o una o más sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con la invención, opcionalmente junto con uno o más vehículos inertes y/o diluyentes.
En un aspecto adicional, esta descripción se refiere a un método para tratar enfermedades o afecciones que están mediadas por la inhibición de la actividad de AOC3 en un paciente que lo necesita, caracterizado porque un compuesto de fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al paciente. De acuerdo con otro aspecto de la descripción, se proporciona un método para tratar NASH (esteatohepatitis no alcohólica), fibrosis pulmonar, retinopatía o nefropatía en un paciente que lo necesita, caracterizado porque un compuesto de fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al paciente. De acuerdo con otro aspecto de la descripción, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para un método terapéutico como se describe anteriormente o en lo sucesivo.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método terapéutico como se describe anteriormente o en lo sucesivo.
En un aspecto adicional, esta descripción se refiere a un método para tratar una enfermedad o afección mediada por la inhibición de AOC3 en un paciente que incluye el paso de administrar al paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales.
En un aspecto adicional, esta descripción se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones que están mediadas por la inhibición de AOC3.
En un aspecto adicional, esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más agentes terapéuticos adicionales, opcionalmente junto con uno o más vehículos inertes y/o diluyentes.
Otros aspectos de la invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la especificación y la parte experimental como se describe aquí anteriormente y en lo sucesivo.
Descripción detallada
A menos que se indique lo contrario, los grupos, residuos y sustituyentes, particularmente A, R1 y R2, se definen como antes y en lo sucesivo. Si los residuos, sustituyentes o grupos aparecen varias veces en un compuesto, como por ejemplo R2, pueden tener el mismo significado o diferentes. A continuación se darán algunos significados preferidos de grupos individuales y sustituyentes de los compuestos de acuerdo con la invención. Cualquiera y cada una de estas definiciones pueden combinarse entre sí.
A:
A-G1:
El grupo A se selecciona preferiblemente del grupo A-G1 como se definió anteriormente.
A-G2:
En otra realización, el grupo A se selecciona del grupo A-G2 que consta de N.
A-G3:
En otra realización, el grupo A se selecciona del grupo A-G3 que consta de CH.
R1:
R1-G1:
El grupo R1 se selecciona preferiblemente del grupo R1-G1 como se definió anteriormente.
R1-G2:
En una realización, el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G2 que consiste en: alquilo C 1 -4 , cicloalquilo C 3 -5 , heterociclilo, -O-R2, -S-R2, -NH-R2 y -N(R2) 2 ;
en donde cada heterociclilo es un grupo carbocíclico saturado de 4 a 6 miembros, en donde 1 o 2 unidades estructurales CH 2 están reemplazadas por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en NH, O y S; y en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 5 F y/o 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, CN, OH, alquilo C 1 -2 , -O-(-alquilo C 1 -2 ), -C(=O)-(alquilo C 1 -2 ) y -C(=O)-(cicloalquilo C 3-4 ).
R1-G3:
En otra realización, el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G3 que consiste en: alquilo C 1 -3 , cicloalquilo C 3-4 , heterociclilo, -O-R2, -S-R2, -NH-R2 y -N(R2) 2 ;
en donde cada heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en azetidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo; y
en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido de forma independiente con 1 a 3 F y/o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CN, OH, CH 3 , -O-CH 3 , -C(=O)-CH 3 y -C(=O)-ciclopropilo.
R1-G4:
En otra realización, el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G4 que consiste en: alquilo C 1 -2 , cicloalquilo C 3-4 , heterociclilo, -O-R2, -NH-R2 y -N(R2) 2 ;
en donde cada heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en azetidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo; y
en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido de forma independiente con 1 a 3 F o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CN, OH, CH 3 , -O-CH 3 , -C(=O)-CH 3 y -C(=O)-ciclopropilo.
R1-G5:
En otra realización, el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G5 que consiste en: ciclopropilo, heterociclilo y -O-R2; en donde cada heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en azetidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo; y
en donde cada grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, CN, OH, CH 3 , -O-CH 3 .
R1-G6:
En otra realización, el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G6 que consiste en:
a) CH3;
b) -O-alquilo C 1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 F o un -OCH 3 ;
c) -O-alquilo C 2-4 sustituido terminalmente con -CeCH
d) -S-CH 3 ;
e) ciclopropilo;
f) -NH-(alquilo C 1 -3 ) y -N(CH 3 )(alquilo C 1.3 ), en donde cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 F o un -OCH 3 ;
g) azetidinilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con -OCH 3 ;
h) tetrahidrofuraniloxi;
i) -O-CH 2 -R 3 ,
en donde R3 es cicloalquilo C 3-4 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F y CN;
tetrahidropiranilo;
piperidinilo opcionalmente sustituido con -C(=O)-CH 3 o -C(=O)-ciclopropilo; isoxazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo;
j) -O-CH(CH 3 )-oxazolilo;
k) -N(Rn)-R4,
en donde R N es H o CH 3 , y
R4 es tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o -(CH 2 )-isoxazolilo.
R1-G7:
En otra realización, el grupo R1 se selecciona del grupo R1-G7 que consiste en:
Figure imgf000008_0001
R2:
R2-G1:
El grupo R2 se selecciona preferiblemente del grupo R2-G1 como se definió anteriormente.
R2-G2:
En una realización, el grupo R2 se selecciona del grupo R2-G2 que consiste en alquilo C 1 -4 , cicloalquilo C 3 -5 , heterociclilo, -(alquilo C 1 -2 )-(cicloalquilo C 3 -5 ), -(alquil C 1 -2 )-heterociclilo, -(alquil C 1 -2 )-arilo, -(alquil C 1 -2 )-heteroarilo y -(alquil C 1.2 )- CeCH;
en donde cada heterociclilo es un grupo carbocíclico saturado de 4 a 6 miembros, en donde 1 o 2 unidades estructurales CH 2 están reemplazadas por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en NH, O y S; y en donde cada arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo y naftilo; y
en donde cada heteroarilo es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en =N-, -NH-, -O- y -S-; y
en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, CN, OH, alquilo C 1 -2 , -O-(alquilo C 1 -2 ), -C(=O)-(alquilo C 1 -2 ) y -C(=o)-(cicloalquilo C 3 -7 ).
R2-G3:
En otra realización, el grupo R2 se selecciona del grupo R2-G3 que consiste en alquilo C 1 -4 , cicloalquilo C 3-4 , heterociclilo, -(alquilo C^Hcicloalquilo C 3-4 ), -(alquil C 1 -2 )-heterociclilo, -(alquil C 1 -2 )-fenilo, -(alquil C 1 -2 )-heteroarilo y -(alquil C 1.2 )- CECH;
en donde cada heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo y piperidinilo; y
en donde cada heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en isoxazolilo, tiazolilo y tiadiazolilo; y
en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, CN, OH, CH 3 , -OCH 3 , -C(=O)-CH 3 y -C(=O)-ciclopropilo.
R2-G4:
En otra realización, el grupo R2 se selecciona del grupo R2-G4 que consiste en alquilo C 1 -4 , -CH 2 -(cicloalquilo C 3-4 ), -CH 2 -heterociclilo, -CH 2 -heteroarilo y -CH 2 -CH 2 -CECH;
en donde cada heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo y piperidinilo; y
en donde cada heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en isoxazolilo, tiazolilo y tiadiazolilo; y
en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, CN, CH 3 , -OCH 3 , -C(=O)-CH 3 y -C(=O)-ciclopropilo.
R2-G5:
En otra realización, el grupo R2 se selecciona del grupo R2-G5 que consiste en alquilo C 1 -4 , -CH 2 -(cicloalquilo C 3-4 ), -CH 2 -heteroarilo y -CH 2 -CH 2 -CECH;
en donde cada heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en isoxazolilo, tiazolilo y tiadiazolilo; y
en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, CN y -OCH 3 .
En la siguiente tabla se exponen ejemplos de realizaciones subgenéricas preferidas de acuerdo con la presente invención, en donde cada grupo sustituyente de cada realización se define de acuerdo con las definiciones establecidas anteriormente:
Figure imgf000009_0001
continuación
Figure imgf000010_0001
continuación
Figure imgf000011_0003
Las siguientes realizaciones preferidas de compuestos de fórmula (I) se describen usando fórmulas genéricas (1.1) a (1.2), en donde se abarcan todos los tautómeros y estereoisómeros, solvatos, hidratos y sales de los mismos, en particular sus sales farmacéuticamente aceptables.
Figure imgf000011_0002
en donde en las fórmulas (I.1) a (I.2) anteriores, el grupo R1 es como se definió anteriormente.
Una realización preferida de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula
Figure imgf000011_0001
en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, heterociclilo y -O-R2 ;
en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C 1 -6 , -(alquilo C 1 -2 )- (cicloalquilo C 3-6 ), -(alquil C 1 -2 )-heteroarilo y -( alquilo C 1_2 -)-C=CH;
en donde cada heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en azetidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo; y
en donde cada grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, CN, OH, CH 3 y -O-CH 3 ; y
en donde cada heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en isoxazolilo, tiazolilo y tiadiazolilo; y
en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, CN, CH 3 , -OCH 3 , -C(=O) -CH 3 y -C(=O)-ciclopropilo;
o una sal del mismo, preferiblemente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización preferida de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (1.1), en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, heterociclilo y -O-R2 ;
en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C 1 -4 , -CH 2 -(cicloalquilo C 3-4 ), -CH 2 -heteroarilo y -CH 2 -CH 2 -CECH
en donde cada heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en isoxazolilo, tiazolilo y tiadiazolilo;
en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, CN y -OCH 3 ;
en donde cada heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en azetidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo; y
en donde cada grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, CN, OH, CH 3 y -O-CH 3 ;
o una sal del mismo, preferiblemente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
Figure imgf000013_0001
y sus sales, preferiblemente sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos particularmente preferidos, incluidos sus tautómeros y estereoisómeros, las sales de los mismos o cualquier solvato o hidrato de los mismos, se describen en la sección experimental a continuación.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden obtenerse usando métodos de síntesis que son conocidos por el experto en la técnica y descritos en la literatura de síntesis orgánica. Preferiblemente, los compuestos se obtienen de forma análoga a los métodos de preparación que se explican con más detalle a continuación, en particular como se describe en la sección experimental.
Términos y definiciones
A los términos que no se definen específicamente en este documento se les debe dar el significado que les daría un experto en la técnica a la luz de la descripción y el contexto. Sin embargo, como se usa en la especificación, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado y se adhieren a las siguientes convenciones.
Los términos "compuesto(s) de acuerdo con esta invención", "compuesto(s) de fórmula (I)", "compuesto(s) de la invención" y similares indican los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con de la presente invención incluyendo sus tautómeros, estereoisómeros y mezclas de los mismos y sus sales, en particular sus sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos e hidratos de dichos compuestos, incluyendo los solvatos e hidratos de dichos tautómeros, estereoisómeros y sales de los mismos.
Los términos "tratamiento" y "tratar" abarcan tanto tratamiento preventivo, es decir profiláctico, como terapéutico, es decir curativo y/o paliativo. Por tanto, los términos "tratamiento" y "tratar" comprenden el tratamiento terapéutico de pacientes que ya han desarrollado dicha afección, en particular en forma manifiesta. El tratamiento terapéutico puede ser un tratamiento sintomático para aliviar los síntomas de la indicación específica o el tratamiento causal para revertir o revertir parcialmente las condiciones de la indicación o para detener o ralentizar la progresión de la enfermedad. Por tanto, las composiciones y métodos de la presente descripción se pueden usar, por ejemplo, como tratamiento terapéutico durante un período de tiempo, así como para terapia crónica. Además, los términos "tratamiento" y "tratar" comprenden tratamiento profiláctico, es decir, un tratamiento de pacientes con riesgo de desarrollar una afección mencionada anteriormente, reduciendo así dicho riesgo.
Cuando esta invención se refiere a pacientes que requieren tratamiento, se refiere principalmente al tratamiento en mamíferos, en particular seres humanos.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad o condición particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad o condición particular, o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad o condición particular descrita en este documento.
Los términos "modulado" o "que modula", o "modulado(s)", como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, se refieren a la inhibición de AOC3 con uno o más compuestos de la presente invención.
Los términos "mediado" o "que media" o "mediado", como se usan en este documento, a menos que se indique lo contrario, se refieren al (i) tratamiento, incluida la prevención de la enfermedad o afección particular, (ii) atenuación, mejora o eliminación de uno o más síntomas de la enfermedad o afección particular, o (iii) prevención o retraso de la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad o afección particular descrita en el presente documento.
El término "sustituido" como se usa en este documento, significa que uno o más hidrógenos en el átomo, radical o unidad estructural designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo, y que la sustitución da como resultado un compuesto aceptablemente estable.
En los grupos, radicales o unidades estructurales definidos a continuación, el número de átomos de carbono se especifica a menudo antes del grupo, por ejemplo, alquilo C 1-6 significa un grupo o radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En general, para los grupos que comprenden dos o más subgrupos, el último subgrupo nombrado es el punto de unión del radical, por ejemplo, el sustituyente "aril-alquilo C 1 -3 -" significa un grupo arilo que está unido a un grupo alquilo C 1 -3 -, el último de los cuales está unido al núcleo o al grupo al que está unido el sustituyente.
En caso de que un compuesto de la presente invención se represente en forma de un nombre químico y como una fórmula, en caso de cualquier discrepancia, prevalecerá la fórmula.
Se puede usar un asterisco en las subfórmulas para indicar el enlace que está conectado a la molécula central como se define.
La numeración de los átomos de un sustituyente comienza con el átomo que está más cerca del núcleo o del grupo al que está unido el sustituyente.
Por ejemplo, el término "grupo 3-carboxipropilo" representa el siguiente sustituyente:
Figure imgf000014_0001
en donde el grupo carboxi está unido al tercer átomo de carbono del grupo propilo. Los términos grupo "1-metilpropil-", "2,2-dimetilpropil-" o "ciclopropilmetil-" representan los siguientes grupos:
El asterisco puede usarse en subfórmulas para indicar el enlace que está conectado a la molécula del núcleo como se define.
En una definición de grupo, el término "en donde cada grupo X, Y y Z está opcionalmente sustituido con" y similares denota que cada grupo X, cada grupo Y y cada grupo Z ya sea como un grupo separado o como parte de un grupo compuesto se puede sustituir como se define. Por ejemplo, una definición "R ex significa H, alquilo C 1 -3 , cicloalquilo C 3-6 , cicloalquil C 3-6 -alquilo C 1 -3 o alquil C 1 -3 -O-, en donde cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más L ex " o similar significa que en cada uno de los grupos mencionados anteriormente que comprenden el término alquilo, es decir, en cada uno de los grupos alquilo C 1 -3 , cicloalquil C 3-6 -alquilo C 1 -3 y alquil C 1 -3 -O-, la unidad estructural alquilo puede estar sustituida con L ex como se define.
En lo que sigue, el término bicíclico incluye espirocíclico.
A menos que se indique específicamente, a lo largo de la especificación y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula química o un nombre dado abarcará tautómeros y todos los isómeros estéreo, ópticos y geométricos (por ejemplo, enantiómeros, diastereómeros, isómeros E/Z, etc.) y racematos de los mismos, así como mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros separados, mezclas de diastereoisómeros o mezclas de cualquiera de las formas anteriores en donde existan tales isómeros y enantiómeros, así como sales, incluidas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos tales como, por ejemplo, hidratos que incluyen solvatos de los compuestos libres o solvatos de una sal del compuesto.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en este documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del juicio médico sólido, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivos, y acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en este documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto original se modifica haciendo sales ácidas o básicas del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene una unidad estructural básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad suficiente de la base o ácido apropiado en agua o en un diluyente orgánico como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, o una mezcla de los mismos.
Las sales de otros ácidos distintos de los mencionados anteriormente que, por ejemplo, son útiles para purificar o aislar los compuestos de la presente invención, también comprenden una parte de la invención.
El término halógeno generalmente denota flúor, cloro, bromo y yodo.
El término “alquilo C 1 -n ”, en donde n es un número entero de 1 a n, solo o en combinación con otro radical, indica un radical hidrocarburo acíclico, saturado, ramificado o lineal con 1 a n C átomos. Por ejemplo, el término alquilo C 1-5 abarca los radicales H 3 C-, H 3 C-CH 2 -, H 3 C-CH 2 -CH 2 -, H 3 C-CH(CH 3 )-, H 3 C-CH 2 -CH 2 -CH 2 -, H 3 C-CH 2 -CH(CH 3 )-, H 3 C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H 3 C-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H 3 C-CH(CH 3 )-CH 2 -CH 2 -, H 3 C-CH 2 -C(CH 3 ) 2 -, H 3 C-C(CH 3 ) 2 -CH 2 -, H 3 C-CH(CH 3 )-CH(CH 3 )- y H 3 C-CH 2 -CH(CH 2 CH 3 )-. El término “cicloalquilo C 3-n ”, en donde n es un número entero de 4 a n, solo o en combinación con otro radical, indica un radical hidrocarburo cíclico, saturado, no ramificado con 3 a n átomos de C. El grupo cíclico puede ser mono, bi, tri o espirocíclico, más preferiblemente monocíclico. Ejemplos de dichos grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclododecilo, biciclo[3.2.1.]octilo, espiro[4.5]decilo, norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo, etc.
Muchos de los términos dados anteriormente se pueden usar repetidamente en la definición de una fórmula o grupo y en cada caso tienen uno de los significados dados anteriormente, independientemente entre sí.
Todos las unidades estructurales y sustituyentes como se definieron anteriormente y en lo sucesivo pueden estar sustituidos con uno o más átomos de F.
Actividad farmacológica
La actividad de los compuestos de la invención se puede demostrar usando el siguiente ensayo AOC3:
Ensayo bioquímico AOC3
El ensayo MAO-Glo™ (comercialmente disponible de PROMEGA, #V1402) proporciona un método sensible para la medición de la actividad de monoamino oxidasa (MAO) (Valley, M.P. et al., 2006, Anal. Biochem. 359: 238-246) de una variedad de tejidos, biofluidos o enzimas recombinantes expresados o purificados. Como sustrato se usa un derivado del escarabajo, la luciferina, ácido ((4S)-4,5-dihidro-2-(6-hidroxibenzotiazolil)-4-tiazol-carboxílico), que se oxida a una unidad estructural de amina primaria. Después de una eliminación espontánea y una reacción de esterasa catalizada, el recambio de la luciferina por la luciferasa se registra como una señal de actividad de AOC3. Para la determinación de la actividad AOC3 o la potencia de inhibición del compuesto, los inhibidores del compuesto se disuelven en DMSO y se ajustan a la concentración de ensayo respectiva con regulador de reacción (HEPES 50 mM, KCl 5 mM, CaCh 2 mM, MgCh 1.4 mM, NaCl 120 mM), Tween 20 al 0.001% (v/v), TCEP 100 pM, pH 7.4). Se añade una alícuota de 3 pl de la dilución del compuesto a una placa de 384 pozos (Optiplate, PS, fondo plano, blanco, PERKIN ELMER, # 6007290) con una concentración final de DMSO del 6.6%. Se diluyen las células CHO recombinantes, que sobreexpresan la enzima AOC3 humana (1500 células/pozo), ratón (1000 células/pozo) o rata (500 células/pozo) en regulador de reacción y se añaden en un volumen de 15 pl a los pozos. Después de la incubación durante 20 minutos a 37°C, se añaden 2 pL de sustrato MAO (disuelto en DMSO a 16 mM, ajustado a la concentración de ensayo en regulador de reacción a una concentración de ensayo final de 20 pM) y se incuba durante 60 minutos a 37°C. El recambio del sustrato se determina mediante la adición de 20 pl de la mezcla de detección que se generó mediante la adición de regulador de reconstitución con esterasa (PROMEGA, No. V1402) al reactivo de detección de luciferina (PROMEGA, #V1402). Después de un período de incubación de 20 minutos, se mide la señal luminiscente con el lector de etiquetas múltiples Envision 2104 (PERKIN ELMER).
Los ensayos alternativos para la determinación de la actividad enzimática de AOC3 podrían ser la extracción del producto de reacción de bencilamina marcado con 14C o la reacción Amplex Red Monoamino Oxidasa (Molecular Probes, Holanda) como se describe en Gella et al. (Gella, A. et al., 2013, J. Neural Transm. 120: 1015-1018).
Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención tienen, por ejemplo, valores de IC 50 por debajo de 5000 nM, particularmente por debajo de 1000 nM, preferiblemente por debajo de 300 nM, lo más preferiblemente por debajo de 100 nM.
Ensayo bioquímico AOC1
El ensayo Amplex ® Red (disponible de Thermo Fisher Scientific) proporciona un método sensible para la detección de H 2 O 2 generado durante reacciones enzimáticas como la oxidación de amina catalizada por AOC1. El reactivo de ensayo es un sustrato incoloro (N-acetil-3,7-dihidroxifenoxazina) que reacciona en una estequiometría 1:1 con peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ) para producir el colorante fluorescente resorufina (7-hidroxifenoxazin-3-ona, excitación/emisión máximas = 570/585 nm).
Para la determinación de la actividad AOC1 o la potencia de inhibición del compuesto AOC1, los inhibidores del compuesto se disuelven en DMSO y se ajustan a la concentración de ensayo respectiva con regulador de reacción (fosfato de sodio 100 mM, Pluronic F-127 al 0.05% (# P3000MP Sigma-Aldrich), pH 7.4). Se añade una alícuota de 3 pl de la dilución del compuesto a una placa de 384 pozos (Optiplate, PS, fondo plano F, negro, PERKIN ELMER, # 6007270) en una concentración de DMSO del 6.6%.
Se descongela una alícuota de enzima AOC1 (No. 8297-AO-010, R&D Systems) en hielo, se diluye en regulador de reacción y se añade en un volumen de 7 pl a los pozos para dar una concentración de ensayo final de 1 ng/pozo. Después de la incubación del inhibidor y la enzima durante 30 minutos a 37°C, la reacción enzimática se inicia con la adición de 10 pL de mezcla de reacción Amplex ® Red (concentración final del ensayo: fosfato de sodio 100 mM, reactivo Amplex ® Red 120 pM (# A22177 Molecular Sondas), 1.5 U/ml de peroxidasa de rábano picante (#P8375 Sigma-Aldrich), putrescina 200 pM (# P7505 Sigma-Aldrich), Pluronic F-127 al 0.05% (#P3000MP Sigma-Aldrich), pH 7.4, 37°C).
Después de una incubación durante 30 minutos a 37°C, el recambio del sustrato se determina directamente (o después de la adición de un exceso de un inhibidor de amina-oxidasa) con un lector de fluorescencia (Ex 540 nm/Em 590 nm) como Envisión 2104. Lector de etiquetas múltiples (PERKIN ELMER).
En la siguiente tabla se presenta la actividad expresada como IC 50 (nM) de los compuestos de acuerdo con la invención, en donde los valores de IC 50 se determinan en el ensayo AOC3 y AOC1 como se describe anteriormente. El término "Ejemplo" se refiere a los números de ejemplo de acuerdo con la siguiente sección experimental.
Tabla 1: Datos biológicos de los compuestos de la presente invención obtenidos en los ensayos AOC3 y AOC1.
AOC1 IC 50 continuación
Figure imgf000017_0001
La expresión de AOC1 y la actividad enzimática se encuentran principalmente en el intestino, la placenta y el riñón. La enzima cataliza la oxidación de aminas primarias derivadas de la nutrición y protege al individuo de los efectos cardiometabólicos de histamina, putrescina, triptamina y cadaverina. La inhibición de AOC1 puede conducir a una tolerancia alterada a la histamina ingerida, lo que resulta en un aumento de los niveles de histamina en plasma y tejidos que pueden causar eventos adversos o efectos secundarios indeseables como disminución de la presión arterial y compensación por aumento de la frecuencia cardíaca, taquicardia, dolor de cabeza, rubor, urticaria, prurito, broncoespasmo y paro cardíaco (Maintz L. and Novak N. 2007. Am. J. Clin. Nutr. 85: 1185-96). La consecuencia de la inhibición de AOC1 en combinación con la ingesta de histamina se ha demostrado en experimentos con cerdos: Después de la inyección del inhibidor de AOC1 aminoguanidina (100 mg/kg) y la administración por sonda de histamina (2 mg/kg) los animales experimentaron un aumento de los niveles de histamina en sangre acompañados de una caída de la presión arterial, aumento de la frecuencia cardíaca, rubor, vómitos y muerte (3 de 15 animales) (Sattler J. 1988. Agents and Actions, 23: 361-365) en las condiciones experimentales. La intolerancia a la histamina en humanos se asoció a mutaciones en la región promotora de AOC1, lo que condujo a una expresión de ARNm reducida y a una actividad plasmática de AOC1 reducida (Maintz et al. 2011. Allergy 66: 893-902).
Por tanto, era un objetivo de la invención proporcionar compuestos con una baja actividad sobre AOC1, para evitar tales efectos secundarios no deseados.
Por tanto, se midió la actividad de AOC1 y, sorprendentemente, se descubrió que los compuestos de piridinilo de la presente invención exhiben una alta selectividad hacia AOC1.
Ahora se ha descubierto que, sorprendentemente, los compuestos de acuerdo con la presente invención son más selectivos hacia AOC1 que los correspondientes compuestos de la técnica anterior como se describe en el documento EP 2 695 881, es decir, la sustitución de la unidad estructural fenilo fluoro-sustituido (adyacente a la función guanidina) por una unidad estructural piridinilo da como resultado compuestos con una selectividad muy aumentada hacia AOC1, sin afectar la actividad hacia AOC3. La selectividad hacia AOC1 se probó de acuerdo con el ensayo AOC1 como se describe anteriormente.
Tabla 2: Datos biológicos de ciertos compuestos del documento EP 2695 881 (correspondiente al documento WO 2012/124696) obtenidos en los ensayos AOC3 y AOC1 como se describe anteriormente y en comparación con los compuestos correspondientes de la invención.
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continuación
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En vista de su capacidad para inhibir AOC3, los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la invención y las sales correspondientes de los mismos son adecuados para su uso en el tratamiento, incluido el tratamiento preventivo de todas aquellas enfermedades o afecciones que puedan verse afectadas o que están mediadas por la inhibición de la actividad de AOC3.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I) como medicamento.
Además, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I) para el tratamiento y/o prevención de enfermedades o afecciones que están mediadas por la inhibición de AOC3 en un paciente, preferiblemente en un ser humano.
En otro aspecto más, la presente descripción se refiere a un método para tratar, que incluye la prevención de una enfermedad o afección mediada por la inhibición de AOC3 en un mamífero que incluye el paso de administrar a un paciente, preferiblemente un ser humano, que necesita tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéutica del mismo.
Las enfermedades y afecciones mediadas por inhibidores de AOC3 abarcan NASH (esteatohepatitis no alcohólica), fibrosis pulmonar, retinopatía o nefropatía.
De acuerdo con un aspecto, los compuestos de la presente invención son particularmente adecuados para tratar enfermedades inflamatorias, tales como enfermedades vasculares inflamatorias, artritis, inflamación articular aguda y crónica; eccema, tal como eccema atópico, psoriasis ulcerativa y psoriasis reumatoide; dolor, particularmente dolor musculoesquelético o nociceptivo; enfermedad inflamatoria del intestino, particularmente enfermedad inflamatoria del intestino no infecciosa; esclerosis múltiple; esclerodermia, enfermedades pulmonares tales como síndrome de dificultad respiratoria, asma, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar yodiopática (IPF), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedad inflamatoria idiopática; nefropatía, proteinuria diabética, fibrosis renal; retinopatía diabética o edema diabético tal como edema diabético macular; cáncer, particularmente melanoma y linfoma; carcinoma hepatocelular, colitis no especificada, enfermedad de Crohn reumatoide colitis; enfermedades del tracto biliar, colangitis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), enfermedad hepática alcohólica, fibrosis hepática, cirrosis hepática; lesión por reperfusión ulcerativa, isquemia cerebral y rechazo del trasplante.
De acuerdo con otro aspecto, los compuestos de la presente invención son particularmente adecuados para tratar enfermedades inflamatorias, tales como enfermedades vasculares inflamatorias, artritis y enfermedad inflamatoria intestinal, particularmente enfermedad inflamatoria intestinal no infecciosa; fibrosis pulmonar y fibrosis pulmonar yodiopática; retinopatía diabética o edema diabético tal como edema diabético macular; Colitis no especificada, enfermedad de Crohn reumatoide Colitis; enfermedades del tracto biliar, colangitis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), enfermedad hepática alcohólica, fibrosis hepática y cirrosis hepática.
El intervalo de dosis de los compuestos de fórmula general (I) aplicables por día es normalmente de 0.001 a 10 mg por kg de peso corporal del paciente, preferiblemente de 0.01 a 8 mg por kg de peso corporal del paciente. Cada unidad de dosificación puede contener convenientemente de 0.1 a 1000 mg de la sustancia activa, preferiblemente contiene entre 0.5 y 500 mg de la sustancia activa.
La cantidad o dosis terapéuticamente eficaz real dependerá, por supuesto, de factores conocidos por los expertos en la técnica tales como la edad y el peso del paciente, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad. En cualquier caso, la combinación se administrará en dosis y de una manera que permita administrar una cantidad terapéuticamente eficaz en base a la condición única del paciente.
Composiciones farmacéuticas
Las preparaciones adecuadas para administrar los compuestos de fórmula (I) serán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, comprimidos, píldoras, cápsulas, supositorios, pastillas, grageas, soluciones, jarabes, elíxires, sobres, inyectables, inhalantes y polvos, etc. El contenido del compuesto o compuestos farmacéuticamente activos está ventajosamente en el intervalo de 0.1 a 90% en peso, por ejemplo, de 1 a 70% en peso de la composición en su conjunto.
Se pueden obtener comprimidos adecuados, por ejemplo, mezclando uno o más compuestos de acuerdo con la fórmula (I) con excipientes conocidos, por ejemplo, diluyentes, vehículos, desintegrantes, adyuvantes, tensioactivos, aglutinantes y/o lubricantes inertes. Los comprimidos también pueden constar de varias capas.
Terapia de combinación
Los compuestos de la invención pueden además combinarse con uno o más, preferiblemente un agente terapéutico adicional. De acuerdo con una realización, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo de agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con el síndrome metabólico, diabetes, obesidad, enfermedades cardiovasculares, NASH (esteatohepatitis no alcohólica), fibrosis pulmonar, retinopatía y/o nefropatía.
Por lo tanto, un compuesto de la invención se puede combinar con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en agentes antiobesidad (incluidos los supresores del apetito), agentes que reducen la glucosa en sangre, agentes antidiabéticos, agentes para el tratamiento de dislipidemias, tales como agentes hipolipemiantes, agentes antihipertensivos, agentes antiateroscleróticos, principios activos antiinflamatorios, agentes antifibróticos, agentes para el tratamiento de tumores malignos, agentes antitrombóticos, agentes antiangiogénesis, agentes para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y agentes para el tratamiento de las complicaciones causadas por la diabetes o asociadas con la diabetes.
Preferiblemente, los compuestos de la presente invención y/o las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención opcionalmente en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran junto con ejercicio y/o una dieta.
Por lo tanto, en otro aspecto, esta descripción se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales descritos anteriormente y en lo sucesivo para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones que pueden verse afectadas o que están mediadas por la inhibición de AOC3, en particular enfermedades o afecciones como se describe anteriormente y en lo sucesivo. En otro aspecto más, la presente descripción se refiere a un método para tratar, que incluye la prevención de una enfermedad o afección mediada por la inhibición de AOC3 en un paciente que incluye el paso de administrar al paciente, preferiblemente un ser humano, que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales descritos anteriormente y en lo sucesivo.
El uso del compuesto de acuerdo con la invención en combinación con el agente terapéutico adicional puede tener lugar simultáneamente o en momentos escalonados.
El compuesto de acuerdo con la invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden estar presentes juntos en una formulación, por ejemplo, una tableta o cápsula, o por separado en dos formulaciones idénticas o diferentes, por ejemplo, como un llamado kit de partes.
En consecuencia, en otro aspecto, esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales descritos anteriormente y posteriormente, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.
Esquemas de síntesis
Los métodos típicos para preparar los compuestos de la invención se describen en la sección experimental.
El potente efecto inhibidor de los compuestos de la invención puede determinarse mediante ensayos enzimáticos in vitro como se describe en la sección experimental.
Los compuestos de la presente invención también se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica, incluidos los descritos a continuación e incluyendo variaciones dentro de la experiencia en la técnica.
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Los compuestos de fórmula general I, en donde A y R1 son como se definieron previamente, se pueden preparar mediante el proceso descrito en el esquema 1 usando un compuesto de fórmula general 1-1, en donde X es un halógeno, con un ácido borónico o pinacolato 1-2 correspondiente, en presencia de un catalizador y ligando de paladio y una base en disolventes apropiados tales como dioxano a una temperatura entre 0°C y 150°C (Suzukicoupling, Chem. Rev., 1995, 95 (7), 2457). La reacción del alcohol bencílico de fórmula general 1-3, en donde A y R1 son como se definieron previamente, para obtener un compuesto de fórmula general I, en donde A y R1 son como se definieron previamente, se puede lograr mediante la acilación con CDI seguida de reacción con una sal de guanidina en un disolvente apropiado como DMF. Si es razonable, la secuencia de reacción para obtener compuestos de fórmula general I también puede invertirse.
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Los intermedios de fórmula general 1-3, en donde A y R1 son como se definieron previamente, se pueden preparar mediante el proceso descrito en el esquema 2 usando un compuesto de fórmula general 2-1, en donde A es como se definió previamente y X es un grupo saliente adecuado, como halógeno o S(=O)Me, y PG es un grupo protector adecuado, como Si‘BuMe2, y un nucleófilo en presencia de una base como NaH, DIPEA o DBU en disolventes apropiados como THF y DCM a una temperatura entre 0°C y 150°C. Para obtener el intermedio de alcohol bencílico 1-3 en donde A y R1 son como se definieron previamente, el grupo protector debe eliminarse usando condiciones adecuadas, por ejemplo, TBAF o TFA en THF para el grupo Si‘BuMe2. En ciertos casos, la unidad estructural de acilguanidina también se puede emplear como grupo protector y los compuestos de fórmula general I se pueden obtener directamente en una etapa a partir del correspondiente intermedio 2-1.
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Los intermedios de fórmula general 1-2, en donde A y R1 son como se definieron previamente, se pueden preparar mediante los procesos descritos en el esquema 3 usando un compuesto de fórmula general 3-1, en donde A es como se definió previamente y X e Y son un halógeno y R1-H es un nucleófilo en presencia de una base como DIPEA en disolventes apropiados como acetonitrilo a una temperatura entre 0°C y 150°C. Alternativamente, pueden usarse reactivos de zinc y condiciones de acoplamiento de Negishi (Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, (ed. Negishi, E.-I.), 1, 229-247, (John Wiley & Sons Inc., New York, 2002). Para obtener el ácido borónico o el correspondiente intermedio de éster de pinacol 1-2 en donde A y R1 son, como se definió previamente, puede usarse una borilación de Suzuki-Miyaura (J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 8001) o un intercambio de halógenometal seguida de reacción con que se puede utilizar un electrófilo adecuado, utilizando reactivos tales como n-BuLi y B(O i Pr) 3 .
Figure imgf000022_0002
Alternativamente, la reacción de un compuesto de fórmula general 4-1, en donde A es como se definió previamente y X es halógeno y R1-H es un nucleófilo en presencia de una base como K2CO3 en disolventes apropiados como acetonitrilo en una temperatura entre 0°C y 150°C proporciona el intermedio 4-2, en donde A y R1 son como se definieron previamente. Para obtener el intermedio 1-2 de éster de pinacol de ácido borónico en donde A y R1 son como se definieron previamente, se puede utilizar la reacción catalizada por Ir como se describe por Hartwig et al (J. Am. Chem. Soc., 2014, 136 (11), 4287) (esquema 4).
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Alternativamente, la reacción de un compuesto de fórmula general 5-1, en donde A es como se describió anteriormente y X es halógeno y R1-H es un nucleófilo en presencia de una base como NEt3 en disolventes apropiados como dioxano pueden usarse a una temperatura entre 0°C y 150°C para obtener el intermedio 1-2, en donde A y R1 son como se definieron previamente (esquema 5).
Las rutas sintéticas presentadas pueden depender del uso de grupos protectores. Por ejemplo, los grupos reactivos presentes, tales como hidroxi, carbonilo, carboxi, amino, alquilamino o imino, pueden protegerse durante la reacción mediante grupos protectores convencionales que se escinden de nuevo después de la reacción. Los grupos protectores adecuados para las respectivas funcionalidades y su eliminación son bien conocidos por los expertos en la técnica y se describen en la bibliografía de síntesis orgánica.
Los compuestos de fórmula general I pueden resolverse en sus enantiómeros y/o diastereómeros como se mencionó anteriormente. Así, por ejemplo, las mezclas cis/trans pueden resolverse en sus isómeros cis y trans y los compuestos racémicos pueden separarse en sus enantiómeros.
Las mezclas cis/trans pueden resolverse, por ejemplo, mediante cromatografía en los isómeros cis y trans de las mismas. Los compuestos de fórmula general I que aparecen como racematos pueden separarse mediante métodos conocidos per se en sus antípodas ópticas y las mezclas diastereoisoméricas de compuestos de fórmula general I pueden resolverse en sus diastereoisómeros aprovechando sus diferentes propiedades fisicoquímicas utilizando métodos conocidos per se, por ejemplo, cromatografía y/o cristalización fraccionada; si los compuestos obtenidos a continuación son racematos, pueden resolverse en los enantiómeros como se mencionó anteriormente.
Los racematos se resuelven preferiblemente por cromatografía en columna sobre fases quirales o por cristalización en un disolvente ópticamente activo o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forma sales o derivados tales como ésteres o amidas con el compuesto racémico. Las sales se pueden formar con ácidos enantioméricamente puros para compuestos básicos y con bases enantioméricamente puras para compuestos ácidos. Los derivados diastereoméricos se forman con compuestos auxiliares enantioméricamente puros, por ejemplo, ácidos, sus derivados activados o alcoholes. La separación de la mezcla diastereoisomérica de sales o derivados así obtenidos se puede lograr aprovechando sus diferentes propiedades fisicoquímicas, por ejemplo, diferencias en solubilidad; los antípodas libres pueden liberarse de las sales o derivados diastereoméricos puros mediante la acción de agentes adecuados. Los expertos en la técnica conocen ácidos ópticamente activos comúnmente utilizados para tal fin, así como alcoholes ópticamente activos aplicables como residuos auxiliares. Como se mencionó anteriormente, los compuestos de fórmula I se pueden convertir en sales, particularmente para uso farmacéutico en las sales farmacéuticamente aceptables. Como se usa en este documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto original se modifica haciendo sales ácidas o básicas del mismo.
Parte experimental
Los ejemplos que siguen están destinados a ilustrar la presente invención sin restringirla. Los términos "temperatura ambiental" y "temperatura ambiente" se usan indistintamente y designan una temperatura de aproximadamente 20°C.
Los compuestos descritos a continuación se han caracterizado por su masa característica después de la ionización en un espectrómetro de masas y su tiempo de retención en una HPLC analítica.
Lista de abreviaturas
ACN Acetonitrilo
ac. Acuoso
°C Grados Celsius
CDI Di(imidazol-1-il)metanona
DA Matriz de diodos
DCM Diclorometano
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DIPEA N-etil-N-isopropil-propan-2-amina
DMF N,N-dimetilformamida
eq Equivalente
ESI-MS Espectrometría de masas de ionización po
Figure imgf000023_0001
EtOAc/EE Acetato de etilo
FC Cromatografía instantánea, se utiliza SO 2
Figure imgf000023_0002
GP Procedimiento general
h Hora
HPLC Cromatografía líquida de alta resolución
KOAc Acetato de potasio
K 2 CO 3 Carbonato de potasio
L Litro
MeOH Metanol
Min Minuto
ml mililitro
p.f. Punto de fusión
Ms Espectro de masas
NaH Hidruro de sodio
NaHCO3 Bicarbonato de sodio
n.d No determinado
Pd(PPh3)4 Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N)
RT Temperatura ambiente (aproximadamente 20°C)
Rt Tiempo de retención
TBAF Fluoruro de tetrabutilamonio
TF/TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
TLC Cromatografía en capa fina sobre SO2
XPhos Pd G2 Cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1’-bifenil)]paladio(M)
HPLC-A: Agilent 1200 con Detector DA y MS, Sunfire C18_3.0x30mm, 2.5 pm (Waters), 60°C
Figure imgf000024_0002
HPLC-B: Waters Acquity con Detector DA y MS, Sunfire C18_2.1 x 30 mm, 2.5 pm (Waters), 60°C
Figure imgf000024_0003
HPLC-C: Agilent 1200 con detector de DA y MS, XBridge C18_3.0x30mm, 2.5 pm (Waters), 60°C
Figure imgf000024_0001
HPLC-D: Waters Acquity con Detector DA y MS, XBridge BEH C18_2.1 x 30 mm, 1.7 pm (Waters), 60°C
Figure imgf000024_0004
HPLC-E: Agilent 1100 con detector DA y MS, Sunfire C18_3.0x30mm, 2.5 |jm (Waters), 60°C
Figure imgf000025_0004
HPLC-F: Waters Acquity con detector QDa, Sunfire C18_3.0 x 30 mm, 2.5 jm (Waters), 60°C
Figure imgf000025_0005
HPLC-G: Waters Acquity con detector QDa, Sunfire C18_3.0 x 30 mm, 2.5 jm (Waters), 60°C
Figure imgf000025_0003
HPLC-H: Waters Acquity con detector QDa, Sunfire C18_3.0 x 30 mm, 2.5 jm (Waters), 40°C
Figure imgf000025_0002
I.1 5-[6-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-piridin-2-il]-2-metanosulfinil-pirimidina
Figure imgf000025_0001
A una mezcla de 10.00 g (53.19 mmol) de 2-bromo-6-(hidroximetil)piridina, se añaden 8.69 g (127.65 mmol) de imidazol y DMF 10.42 g (69.14 mmol) de tert-butil-cloro-dimetilsilano y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con agua, se seca y se evapora. El producto crudo se purifica por FC dando 16 g de 2-bromo-6-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-piridina.
A una mezcla de 1.04 g (3.24 mmol) de 2-bromo-6-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-piridina, 662 mg (3.89 mmol) ácido (2-metilsulfanilpirimidin-5-il) borónico, 4.3 ml (8.6 mmol) 2 M de Na2CO3 sol. en H2O y dioxano, se añaden 265 mg (0.325 mmol) de Pd(dppf)Ch * DCM y la mezcla de reacción se agita a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas se reúnen y se lavan con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se evaporan. El producto en crudo se purifica por FC dando 1.05 g de tert-butil-dimetil-[[6-(2-metilsulfanilpirimidin-5-il)-2-piridil]metoxi]silano.
Una mezcla de 2.00 g (5.76 mmol) de tert-butil-dimetil-[[6-(2-metilsulfanilpirimidin-5-il)-2-piridil]metoxi]silano y DCM se enfría en un baño de hielo y se agrega lentamente 1.32 g (5.76 mmol) ácido 3-clorobencenocarboperoxoico al 75% y la mezcla se agita a 0°C durante 1 h a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluye con DCM y se lava con una solución saturada de NaHCO3 y agua, se seca con Na2SO4 y se evapora.
Rendimiento: 2.03 g (97%), ESI-MS: m/z = 364 (M+H)+, Rt(HPLC): 1.19 min (HPLC-A)
I.2 tert-butil-[[6-(2-cloropirimidin-5-il)-2-piridil]metoxi]-dimetil-silano
Figure imgf000026_0001
Una mezcla de 0.6 g (2 mmol) (6-bromo-2-piridil)metoxi-tert-butil-dimetil-silano (vide supra) y THF se enfria a -70°C y se añaden 0.9 ml de solución 2.3 M de n-hexil litio en hexano (2.1 mmol), seguido de 2.0 ml de una solución 1 M de ZnCl2 en éter dietílico (2.0 mmol). Se deja que la mezcla alcance temperatura ambiente y se agita durante 30 min. Luego se añaden 0.1 g (0.1 mmol) de Pd(Pph3)4 y 0.2 g (1 mmol) de 2-cloro-5-yodopirimidina en THF. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, se diluye con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se reúnen, se secan y evaporan y el residuo se purifica mediante FC sobre óxido de aluminio.
Rendimiento: 0.1 g (30%), ESI-MS: m/z = 336/338 (M+H)+, Rt(HPLC): 1.33 min (HPLC-A)
I.3 N-carbamimidoilcarbamato de [6-(6-fluoro-3-piridil)-2-piridil]metilo
Figure imgf000026_0002
Una mezcla de 0.4 g (1.47 mmol) de intermedio 111.1, 0.23 g (1.6 mmol) de ácido (6-fluoro-3-piridil)borónico, 4 ml de solución de K 3 PO 4 1 M en agua (4 mmol) y 0.12 g (0.14 mmol) de XPhos Pd G2 en dioxano se calienta a 90°C durante 2 h, luego se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con agua y salmuera, se secan y se evaporan. El residuo se tritura con éter y se filtra.
Rendimiento: 0.22 g (52%), ESI-MS: m/z = 290 (M+H) + , R t (HPLC): 0.37 min (HPLC-B)
L i i n in rm i n n r r n l r f r n i
Figure imgf000026_0003
continuación
Figure imgf000027_0004
III.1 N-carbamimidoilcarbamato de (6-bromo-2-piridil)metilo
Figure imgf000027_0001
A una mezcla de 3.0 g (16.0 mmol) (6-bromo-2-piridil)metanol y DMF se añaden 3.9 g (24.1 mmol) de CDI y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Luego se añaden 5.8 g (32.0 mmol) de carbonato de guanidina y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluye con agua y se enfría en un baño de hielo. Después de 1 hora, el precipitado se filtra, se lava con agua fría y se seca.
Rendimiento: 3.7 g (85%), ESI-MS: m/z = 273 (M+H)+, Rt(HPLC): 0.70 min (HPLC-C), p.f. = 168-172°C.
IV.12-(3-metoxiazetidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina
Figure imgf000027_0002
Se calienta a 50°C una mezcla de 1.4 g (10.92 mmol) de clorhidrato de 3-metoxi-azetidina, 2.9 g (12.10 mmol) de 2-cloro-5-yodo-pirimidina, 3.0 ml (17.61 mmol) de DIPEA y ACN durante la noche. El disolvente se evapora y el producto crudo se purifica por FC dando lugar a 2.8 g de 5-yodo-2-(3-metoxiazetidin-1-il)pirimidina.
Una mezcla de 0.5 g (1.72 mmol) 5-yodo-2-(3-metoxiazetidin-1-il)pirimidina, 0.6 g (2.23 mmol) bis(pinacolato)diboro, 0.5 g (5.30 mmol) KoAc, 71 mg (0.087 mmol) de Pd(dppf)Ch * dCm y dioxano se calienta a 100°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de Celite y se evapora. El producto crudo se purifica mediante FC.
Rendimiento: 300 mg (84%), ESI-MS: m/z = 210 (M+H)+, Rt(HPLC): 0.25 min (HPLC-D)
IV.2 (2,2-Difluoro-propil)-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidin-2-il]-amina
Figure imgf000027_0003
Una mezcla de 70 mg (0.29 mmol) de 2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina, 42 mg (0.32 mmol) hidrocloruro de 2,2-difluoro-propilamina, 0.13 ml (0.93 mmol) de trietilamina y dioxano se calientan a 90°C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con una solución acuosa de NaCl. El precipitado se filtra, se lava con agua y se seca.
Rendimiento: 110 mg (126%), ESI-MS: m/z = 218 (M+H)+, Rt(HPLC): 0.30 min (HPLC-B)
IV.3 N,N-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina
Figure imgf000028_0001
Se agita una mezcla de 22.5 ml (45.5 mmol) de solución de dimetilamina en THF, 3.0 g (15.5 mmol) de 2-cloro-5-bromo-pirimidina y ACN a temperatura ambiente durante 1 h. Se evapora el disolvente, se añade agua y se extrae la mezcla con EtOAc. Las fases orgánicas se reúnen, se secan y se evaporan para dar 3.2 g de 5-bromo-N,N-dimetilpirimidin-2-amina.
Una mezcla de 0.5 g (2.48 mmol) de 5-bromo-N,N-dimetil-pirimidin-2-amina, 0.8 g (3.24 mmol) de bis(pinacolato) diborona, 0.6 g (6.38 mmol) de kOac, 0.2 g (0.25 mmol) Pd(dppf)Ch * se calienta dCm y dioxano a 1o0°C durante 4.5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de Celite y se evapora, se agrega agua y la mezcla se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas se juntan, se secan y se evaporan. El producto crudo se purifica por FC.
Rendimiento: 0.6 g (96%), ESI-MS: m/z = 250 (M+H)+, Rt(HPLC): 0.22 min (HPLC-A)
IV.42-tetrahidropiran-4-il-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina
Figure imgf000028_0002
Una mezcla de 1.0 g (3.5 mmol) de 5-bromo-2-yodo-pirimidina, 0.2 g (0.18 mmol) de Pd(PPh3)4 y THF se enfría a 0°C y se añaden 14 ml (7.0 mmol) de una solución 0.5 M de yodo(tetrahidropiran-4-il)zinc. Se deja que la mezcla alcance temperatura ambiente y se agita durante la noche. Luego se añaden más Pd(PPh3)4 y 5 ml (2.5 mmol) de una solución 0.5 M de yodo(tetrahidropiran-4-il)zinc y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 h, se diluye con solución saturada de NaHCO3 y EtOAc, se filtró a través de celite y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua y salmuera, se secan y se evaporan y el residuo se purifica por FC dando 0.41 g de 5-bromo-2-tetrahidropiran-4-il-pirimidina.
Una mezcla de 0.4 g (2.48 mmol) de 5-bromo-2-tetrahidropiran-4-il-pirimidina, 0.54 g (2.14 mmol) de bis(pinacolato)diborona, 0.49 g (4.94 mmol) de KOAc, 0.07 g (0.25 mmol) Pd(dppf)Ch y dioxano se calientan a 90°C durante 1.5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con agua y salmuera y se secan. Se agrega carbón, la mezcla se filtra a través de Celite y se evapora.
Rendimiento: 0.4 g (84%), ESI-MS: m/z = 291 (M+H)+, Rt(HPLC): 0.30 min (HPLC-B)
IV.52-propoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina
Figure imgf000028_0003
Se agita una mezcla de 1.0 g (5.2 mmol) de 2-cloro-5-bromo-pirimidina, 1.4 g (10.3 mmol) de K2CO3 y 10 ml de npropanol a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se diluye con agua y EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca y se evapora dando 1.2 g de 5-bromo-2-propoxi-pirimidina.
La mezcla de 0.5 g (2.00 mmol) de 5-bromo-2-propoxi-pirimidina, 0.6 g (2.20 mmol) de bis(pinacolato)diborona, 0.4 g (4.00 mmol) de Ko Ac, 0.2 g (0.20 mmol) de pd(dppf)Ch * DCM y dioxano se calienta a 100°C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se filtra a través de Celite. El filtrado se evapora y el residuo se purifica mediante FC.
Rendimiento: 0.5 g (85%), Tr (HPLC): 0.74 min (HPLC-A)
IV.62-(2,2-difluoropropoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina
Figure imgf000029_0001
Se enfría una mezcla de 9.7 g (100.6 mmol) de 2,2-difluoropropan-1-ol y THF a 0°C y se añaden 4.1 g (92.9 mmol) de NaH al 60% en pequeñas porciones. Se deja que la mezcla de reacción alcance temperatura ambiente y se agita durante 1 h, luego se enfría a 0°C y se añaden 15.0 g (77.4 mmol) de 2-doro-5-bromo-pirimidina en THF. La mezcla de reacción se agita durante 2 h a temperatura ambiente y luego se diluye con agua y EtOAc. La fase orgánica se seca y se evapora. El residuo se purifica por FC dando lugar a 17.3 g de 5-bromo-2-(2,2-difluoropropoxi)pirimidina. La mezcla de 9.5 g (37.5 mmol) de 5-bromo-2-(2,2-difluoropropoxi)pirimidina, 12.4 g (48.8 mmol) de bis(pinacolato)diborona, 9.6 g (95.5 mmol) de KOAc, 0.9 g (1.1 mmol) Pd(dppf)Ch * DCM y dioxano se calientan a 100°C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua y EtOAc. A la fase orgánica se añade carbón vegetal, NaSO4 y gel de sílice y la mezcla se filtra a través de celite. El filtrado se evapora y el residuo se tritura con éter de petróleo, se filtra y se seca.
Rendimiento: 9.5 g (84%), ESI-MS: m/z = 301 (M+H)+, Rt(HPLC): 0.41 min (HPLC-B)
IV.73-[[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]oximetil]isoxazol
Figure imgf000029_0002
Se enfría una mezcla de 10.0 g (100.9 mmol) de isoxazol-3-ilmetanol y THF a 0°C y se añaden 4.0 g (100.9 mmol) de NaH al 60% en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agita durante 45 min y luego se añaden 16.4 g (84.6 mmol) de 2-cloro-5-bromo-pirimidina en DMF. La mezcla de reacción se agita durante 45 min a temperatura ambiente, luego se enfría a 0°C y se diluye con agua. El precipitado se filtra, se lava con agua y se seca, proporcionando 20.1 g de 3-[(5-bromopirimidin-2-il)oximetil]isoxazol.
La mezcla de 20.1 g (78.5 mmol) 3-[(5-bromopirimidin-2-il)oximetil]isoxazol, 26.2 g (102.1 mmol) bis(pinacolato)diborona, 20.0 g (204.2 mmol) kOac, 1.6 g (2.0 mmol) Pd(dppf)Ch * DCM y dioxano se calienta a 100°C durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Se juntan las fases orgánicas, se añade carbón y se filtra. El filtrado se evapora y el residuo se tritura con n-heptano, se filtra y se seca.
Rendimiento: 17.5 g (74%), ESI-MS: m/z = 304 (M+H)+, Rt(HPLC): 0.61 min (HPLC-A)
IV.8 Ácido [2-[(1-fluorociclopropil)metoxi]pirimidin-5-il]borónico
Figure imgf000029_0003
Se enfría una mezcla de 391 mg (4.3 mmol) de (1-fluorociclopropil)metanol y THF a 0°C y se añaden 174 mg (4.3 mmol) de NaH al 60% en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agita durante 30 min y luego se añaden 700 mg (3.6 mmol) de 2-cloro-5-bromo-pirimidina en DMF. La mezcla de reacción se agita durante 30 min a temperatura ambiente, luego se diluye con agua y se extrae con DCM. Las fases orgánicas se reúnen, se secan y se evaporan proporcionando 856 mg de 5-bromo-2-[(1-fluorociclopropil)metoxi]pirimidina.
La mezcla de 428 mg (1.7 mmol) de 5-bromo-2-[(1-fluorociclopropil)metoxi]-pirimidina, 578 mg (2.3 mmol) bis(pinacolato)diborona, 442 mg (4.5 mmol) de KOAc, 142 g (0.2 mmol) de Pd(dppf)Ch * DCM y dioxano se calienta a 100°C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas se reúnen, se secan y se evaporan.
Rendimiento: 370 mg, ESI-MS: m/z = 213 (M+H)+, Rt(HPLC): 0.71 min (HPLC-A)
IV.95-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(4,4,4-trifluorobutoxi)pirimidina
Figure imgf000030_0001
Se agita una mezcla de 3.5 g (27.5 mmol) de 4,4,4-trifluorobutan-1-ol, 4.8 g (25.0 mmol) de 2-cloro-5-bromopirimidina, 12.2 g (37.5 mmol) de Cs2CO3 durante 2 h a temperatura ambiente, luego se calentó a 50°C durante 8 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluye con agua helada y el precipitado se filtra y se lava con agua, luego se disuelve en EtOAc, se lava con salmuera, se seca y se evapora. El residuo se tritura con heptano a 0°C, se filtra y se seca, dando lugar a 5.0 g de 5-bromo-2-(4,4,4-trifluorobutoxi)pirimidina.
La mezcla de 3.0 g (10.5 mmol) de 5-bromo-2-(4,4,4-trifluorobutoxi)pirimidina, 3.5 g (13.7 mmol) bis(pinacolato)diborona, 2.7 g (27.4 mmol) KOAc, 0.3 g (0.3 mmol) de Pd(dppf)Ch * DCM y dioxano se calienta a 100°C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua y EtOAc. A la fase orgánica se añade carbón y NaSO4 y se filtra a través de celite. El filtrado se evapora y el residuo se tritura con éter de petróleo, se filtra y se seca.
Rendimiento: 3.0 g (86%), Rt(HPLC): 0.85 min (HPLC-A)
Los siguientes intermedios se obtienen de manera similar a la descrita para IV.3 (A), IV.2 (B), IV.6 (C) dados en la columna GP. Los detalles se dan en el comentario de síntesis de la columna, el tiempo de retención y la masa (ESI-MS m/z M+H+) determinados por HPLC-MS se dan en las columnas MS y Rt.
Figure imgf000030_0002
continuación
Figure imgf000031_0001
Los siguientes intermedios están disponibles comercialmente o se pueden obtener de acuerdo con las referencias dadas.
Figure imgf000031_0002
Procedimiento general A.1
1a etapa de sustitución (S): se añaden 1.0 eq de intermedio I dado eq de intermedio IV y 3 eq de DBU en DCM. La mezcla se mantiene a la temperatura dada durante el tiempo dado.
2a etapa de desprotección (D): se añaden 40 eq de TFA y la mezcla se mantiene a la temperatura dada durante el tiempo dado, luego se evapora y se purifica por HPLC.
3a etapa de formación de acilguanidina (A): A una mezcla de 1.0 eq de intermedio de alcohol bencílico y DMF se añaden 2.0 eq de CDI y la mezcla de reacción se agita durante la noche. Luego se añaden 2.0 eq. de carbonato de guanidina y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante el tiempo indicado. La mezcla de reacción se diluye con MeOH, DMF y se acidifica con t Fa , se filtra y se purifica por HPLC.
Procedimiento general A.2
1 a etapa de sustitución (S): Se añade una mezcla de 1.1 eq de alcohol o intermedio II y THF 1.1 eq de NaH al 60% y la mezcla se agita durante 10 min. Se agrega 1.0 eq de intermedio I y la mezcla se mantiene a la temperatura dada durante el tiempo dado, luego se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con agua y salmuera y se evaporan.
2 a etapa de desprotección (D): El intermedio del paso 1 se disuelve en THF y se añaden 1.5 eq de TBAF en THF y la mezcla se mantiene a la temperatura dada durante el tiempo dado, luego se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con agua y salmuera y se evaporan.
3a etapa de formación de acilguanidina (A): A una mezcla de 1.0 eq de alcohol bencílico del paso 2 y DMF se añade 1.5 eq de CDI y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se añaden 2.0 eq. de carbonato de guanidina y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante el tiempo indicado. La mezcla de reacción se acidifica con TFA, se filtra y se purifica por HPLC.
Procedimiento general A.3
Se enfría una mezcla de 5.0 eq de nucleófilo y THF a 0°C y se añaden 3 eq de NaH al 60%, luego se calienta a temperatura ambiente y se añaden 1.0 eq de intermedio III disuelto en DMF y la mezcla se mantiene a la temperatura dada durante el tiempo dado. La mezcla de reacción se concentra y se diluye con agua. El precipitado se filtra, se lava y se seca. Alternativamente, el producto crudo se purifica por HPLC después de la concentración. Procedimiento general B.1
1a etapa de acoplamiento (C): 1.0 eq de intermedio I, 1.0 eq de intermedio IV y 2.0 eq de solución de Na 2 CO 3 2 M 0.10 eq de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) en dioxano se calientan a la temperatura dada durante el tiempo dado. El intermedio de alcohol bencílico resultante se purifica mediante FC o HPLC.
2a etapa de formación de acilguanidina (A): A una mezcla de 1.0 eq de intermedio de alcohol bencílico y DMF se añaden 1.5 eq de CDI y la mezcla de reacción se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Luego se añaden 2.0 eq. de carbonato de guanidina y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante el tiempo indicado. La mezcla de reacción se diluye con MeOH, DMF y se acidifica con TFA, se filtra y se purifica por HPLC.
Procedimiento general B.2
Se calientan 1.0 eq de intermedio III 1.1 eq de intermedio IV y 3.5 eq de K 3 PO 4 0.1 eq de XPhos Pd G2 en dioxano a la temperatura dada durante el tiempo dado. La mezcla de reacción se filtra a través de un cartucho Thiol-MP SPE y se purifica por HPLC.
Procedimiento general B.3
Se calientan 1,0 eq de intermedio III 1.5 eq de intermedio IV y 3.0 eq de K 3 PO 4 0.05 eq de XPhos Pd G2 en dioxano/agua (aprox. 5:1) a la temperatura dada durante el tiempo dado. La mezcla de reacción se purifica mediante HPLC.
Los siguientes ejemplos en la tabla 3 (número de ejemplo dado en la columna #) se preparan de acuerdo con los procedimientos generales A o B y como se describe a continuación. Los detalles de los procedimientos generales se dan en el comentario de síntesis de columna, el tiempo de retención y la masa (ESI-MS m/z M+H + ) determinados por HPLC-MS se dan en las columnas RT y MS.
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Ejemplo 03: N-carbamimidoilcarbamato de [6-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)-2-piridil]metilo
Se calienta una mezcla de 1.0 eq de intermedio III.1, 1,1 eq de intermedio IV.53, 3.0 eq de K 3 PO 4 y 0.07 eq de XPhos Pd G2 en dioxano/agua (aprox. 5:1) a 100°C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evapora, se recoge en una mezcla de MeOH y DCM, se filtra a través de un cartucho de PL-tiol y se evapora. El producto crudo se purifica por HPLC.
ESI-MS: m/z = 313 (M+H) + , R t (HPLC): 0.39 min (HPLC-B)
Ejemplo 07: N-carbamimidoilcarbamato de [6-(2-propoxipirimidin-5-il)-2-piridil]metilo
Se pasa una corriente suave de argón a través de una mezcla de 1.0 eq de intermedio III.1, 1.1 eq de intermedio IV.5 y 2.5 eq de K 3 PO 4 en dioxano/agua (aprox. 5:1). Luego se añaden 0.1 eq de XPhos Pd G2 y la mezcla se calienta a 100°C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evapora y el producto crudo se purifica mediante FC.
ESI-MS: m/z = 331 (M+H) + , R t (HPLC): 0.81 min (HPLC-A)
Ejemplo 08: N-carbamimidoilcarbamato de [6-(2-but-3-inoxipirimidin-5-il)-2-piridil]metilo
Se añaden 3.0 eq de DBU a una mezcla de 3.0 eq de 3-butin-1-ol y DCM. Después de 1 h a temperatura ambiente, se agrega 1.0 eq de intermedio I.1 en DCM y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h, luego se diluye con DCM y se lava con solución de NaHCO 3 y salmuera, se seca y se evapora, dando lugar a tert-butil-[[6-(2-but-3-inoxipirimidin-5-il)-2-piridil]metoxi]-dimetil-silano crudo (ESI-MS: m/z = 370 (M+H) + , R t (HPLC): 1.26 min (HpLC-C)). Se añaden THF y 1.5 eq de TBAF y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 min. El disolvente se evapora y el residuo se purifica por FC, dando lugar a [6-(2-but-3-inoxipirimidin-5-il)-2-piridil]metanol (ESI-MS: m/z = 256 (M+H) + , R t (HPLC): 0.80 min (HPLC-C)).
A una mezcla de 1.0 eq de [6-(2-but-3-inoxipirimidin-5-il)-2-piridil]metanol y DMF, se añaden 1.5 eq de CDI y la mezcla se agita durante 2 h a temperatura ambiente, luego se añaden 2.0 eq de carbonato de guanidina y se continúa agitando durante la noche y luego se diluye con agua. El precipitado se filtra y se seca, se tritura con éter y se filtra, luego con MeOH y se filtra y se seca.
ESI-MS: m/z = 341 (M+H) + , R t (HPLC): 0.79 min (HPLC-C)
Ejemplo 17: N-carbamimidoilcarbamato de [6-[2-[(1-fluorociclopropil)metoxi]pirimidin-5-il]-2-piridil]-metilo
Se pasa una corriente suave de argón a través de una mezcla de 1.0 eq de intermedio 111.1, 1.11 eq de intermedio IV.8 y 2.0 eq de K 3 PO 4 en dioxano/agua (aprox. 5:1). Luego se añaden 0.1 eq. de XPhos Pd G2 y la mezcla se calienta a 100°C durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas se reúnen, se secan y evaporan y el producto crudo se purifica por FC.
ESI-MS: m/z = 361 (M+H) + , R t (HPLC): 0.75 min (HPLC-A)
Ejemplo 20: N-carbamimidoilcarbamato de [6-[2-(2,2-difluoropropoxi)pirimidin-5-il]-2-piridil]metilo
Una mezcla de 1.0 eq (6-bromo-2-piridil)metanol, 1.1 eq de intermedio IV.6 y 2.5 eq de K 3 PO 4 en dioxano/agua (aprox. 5:1) y 0.05 eq de XPhos Pd G2 se calienta a 100°C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, las fases orgánicas se separan y se evaporan. El producto crudo resultante se purifica por FC, proporcionando [6-[2-(2,2-difluoropropoxi)pirimidin-5-il]-2-piridil]metanol (ESI-MS: m/z = 282 (M+H) + , R t (HPLC): 0.85 min (HPLC-A)). A una mezcla de 1.0 eq de [6-[2-(2,2-difluoropropoxi)pirimidin-5-il]-2-piridil]metanol y DMF, se añaden 1.5 eq de CDI y la mezcla se agita durante 2 h a temperatura ambiente, luego se añaden 2.0 eq de carbonato de guanidina y se continúa agitando durante la noche y luego se diluye con agua helada. El precipitado se filtra y se recristaliza en EtOH al 95%, se filtra y se seca.
ESI-MS: m/z = 367 (M+H) + , R t (HPLC): 0.80 min (HPLC-A), pf: 195°C, Rf(TLC): 0.20 (DCM/MeOH/NH 4 OH 9:1:0.01) Ejemplo 24: N-carbamimidoilcarbamato de [6-[2-(isoxazol-3-ilmetoxi)pirimidin-5-il]-2-piridil]metilo
Una mezcla de 1.0 eq de intermedio III.1, 1.10 eq de intermedio IV.7, 2.0 eq de K 3 PO 4 y 0.1 eq de XPhos Pd G2 en dioxano/agua (aprox. 5:1) se calienta a 100°C durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas se reúnen, se secan y evaporan y el producto crudo se purifica por FC, luego se tritura con éter, se filtra y se seca.
ESI-MS: m/z = 370 (M+H) + , R t (HPLC): 0.75 min (HPLC-C), pf: 183°C, R f (TLC): 0.18 (DCM/MeOH 9:1)
Ejemplo 26: N-carbamimidoilcarbamato de [6-[2-[[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metoxi]pirimidin-5-il]-2-piridil]metilo Se añaden 3.0 eq de DBU a una mezcla de 3.0 eq de [(1R)-2,2-difluorociclopropil]metanol y DCM. Después de 1.5 h a temperatura ambiente, se añade 1.0 eq de intermedio I.1 y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El intermedio tert-butil-[[6-[2-[[(1R)-2,2-difluorocidopropil]-metoxi]pirimidin-5-il]-2-piridil]metoxi]-dimetil-silano (ESI-EM: m/z = 408 (M+H)+, Rt(HPLC): 1.33 min (HPLC-A)) no se aísla. Se añaden 45 eq de TFA a la mezcla de reacción y se continúa agitando durante 2 h a temperatura ambiente. El disolvente se evapora y el residuo se purifica por HPLC, dando lugar a [6-[2-[[(1R)-2,2-difluorociclopropil]-metoxi]-pirimidin-5-il]-2-piridil]metanol (ESI-MS: m/z = 294 (M+H)+, Rt(HPLC): 0.86 min (HPLC-A)).
A una mezcla de 1.0 eq de [6-[2-[[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metoxi]pirimidin-5-il]-2-piridil]metanol y DMF, se añaden 1.44 eq de CDI y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, luego se añaden 1.44 eq de carbonato de guanidina y se continúa agitando durante 3 h. La mezcla de reacción se diluye con agua y se agita durante 2 h. El precipitado se filtra y se seca.
ESI-MS: m/z = 379 (M+H)+, Rt(HPLC): 0.82 min (HPLC-A) pf: 193-196°C, Rf(TLC): 0.30 (DCM/MeOH/NH4OH 9:1:0.01)
Ejemplo 36: N-carbamimidoilcarbamato de [6-[2-(4,4,4-trifluorobutoxi)pirimidin-5-il]-2-piridil]metilo
Una mezcla de 1.0 eq (6-bromo-2-piridil)metanol, 1.1 eq de intermedio IV.9 y 2.0 eq de K3PO4 en dioxano/agua (aprox. 5:1) y 0.04 eq de XPhos Pd G2 se calienta a 100°C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con agua helada y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con salmuera, se secan y se evaporan. El producto crudo resultante se purifica mediante FC, [6-[2-(4,4,4-trifluorobutoxi)pirimidin-5-il]-2-piridil]metanol (ESI-MS: m/z = 314 (M+H)+, Rt(HPLC): 0.91 min (HPLC-A)).
A una mezcla de 1.0 eq de [6-[2-(4,4,4-trifluorobutoxi)pirimidin-5-il]-2-piridil]metanol y DMF, se añaden 1.5 eq de CDI y la mezcla se agita durante 2 h a temperatura ambiente, luego se añaden 2.0 eq de carbonato de guanidina y se continúa la agitación durante 4 h y luego se diluye con agua helada. El precipitado se filtra y se seca.
ESI-MS: m/z = 399 (M+H)+, Rt(HPLC): 0.85 min (HPLC-A), pf: 194-197°C, Rf(TLC): 0.35 (DCM/MeOH/NH4OH 9:1:0.01)

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I)
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en donde
A es N o CH;
R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C 1 -6 , cicloalquilo C 3-6 , heterociclilo, -O-R2, -S-R2, -NH-R2 y -N(R2) 2 , en donde cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consta de alquilo C 1 -6 , cicloalquilo C 3-6 , heterociclilo, -(alquilo C 1 -2 )-(cicloalquilo C 3-6 ), -(alquilo C 1 -2 )-heterociclilo, -(alquil C 1 -2 )-arilo, -(alquil C 1 -2 )-heteroarilo y -(alquil C 1.2 )- CeCH;
en donde cada heterociclilo de R1 y R2 es un grupo carbocíclico saturado de 4 a 7 miembros, en donde 1 o 2 unidades estructurales CH 2 se reemplazan independientemente entre sí por un átomo o grupo seleccionado del grupo que consiste en NH, O, S, -S(=O)-, -S(=O) 2 - y -C(=O)-; y
en donde cada arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo y naftilo; y
en donde cada heteroarilo es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en =N-, -NH-, -O- y -S-, en donde en grupos heteroaromáticos que contienen una unidad -CH=N-, este grupo se reemplaza opcionalmente por -NH-C(=O)-; y en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo de R1 y R2 está opcionalmente independientemente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, CN, OH, alquilo C 1 -3 , -O-(alquilo C 1 -3 ), -C(=O)-(alquilo C 1 -3 ) y -C(=O)-(cicloalquilo C 3 -7 );
en donde cada uno de los grupos alquilo mencionados anteriormente puede ser lineal o ramificado y está opcionalmente sustituido con uno o más F;
o una sal del mismo.
2. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es alquilo C 1 -4 , cicloalquilo C 3 -5 , heterociclilo, -O-R2, -S-R2, -NH-R2 o -N(R2) 2 ;
en donde cada heterociclilo es un grupo carbocíclico saturado de 4 a 6 miembros, en donde 1 o 2 unidades estructurales CH 2 están reemplazadas por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en NH, O y S; y en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 5 F y/o 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, CN, OH, alquilo C 1 -2 , -O-( alquilo C 1 -2 ), -C(=O)-(alquilo C 1 -2 ) y -C(=O-(cicloalquilo C 3-4 ); y
en donde R2 es como se define en la reivindicación 1;
o una sal del mismo.
3. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R1 es alquilo C 1 -2 , cicloalquilo C 3-4 , heterociclilo, -O-R2, -NH-R2 o -N(R2) 2 ;
en donde cada heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en azetidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo; y
en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 3 F o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CN, OH, CH 3 , -O-CH 3 , -C(=O)-CH 3 y -C(=O)-ciclopropilo; y
en donde R2 es como se define en la reivindicación 1;
o una sal del mismo.
4. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-5, heterociclilo, -(alquilo C-î H cicloalquilo C3-5), -(alquil Ci-2)-heterociclilo, -(-alquil Ci-2)-arilo, -(alquil Ci-2)-heteroarilo y -(alquilo Ci -2)-CeCH;
en donde cada heterociclilo es un grupo carbocíclico saturado de 4 a 6 miembros, en donde 1 o 2 unidades estructurales CH2 están reemplazadas por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en NH, O y S; y en donde cada arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo y naftilo; y
en donde cada heteroarilo es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en =N-, -NH-, -O- y -S-; y
en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, CN, OH, alquilo C1-2, -O-(alquilo C1-2), -C(=O)-(alquilo C1-2) y -C(=O)- (cicloalquilo C3-7);
o una sal del mismo.
5. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-4, -CH2-(cicloalquilo C3-4), -CH2-heterociclilo, -CH2-heteroarilo y -CH2-CH2-CECH;
en donde cada heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo y piperidinilo; y
en donde cada heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en isoxazolilo, tiazolilo y tiadiazolilo; y
en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, CN, CH 3 , -OCH 3 , -C(=O)-CH 3 y -C(=O)-ciclopropilo;
o una sal del mismo.
6. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde A es N; o una sal del mismo.
7. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
A es N; y
R1 se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, heterociclilo y -O-R2 ;
en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C 1 -6 , -(alquilo C 1 -2 ) - (cicloalquilo C 3-6 ), -(alquil C 1 -2 )-heteroarilo y -(alquilo C 1_2 )-C=CH;
en donde cada heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en azetidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo; y
en donde cada grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, CN, OH, CH 3 y -O-CH 3 ; y
en donde cada heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en isoxazolilo, tiazolilo y tiadiazolilo; y
en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, CN, CH 3 , -OCH 3 , -C(=O)-CH 3 y -C(=O)-ciclopropilo;
en donde cada uno de los grupos alquilo mencionados anteriormente puede ser lineal o ramificado y está opcionalmente sustituido con uno o más F;
o una sal del mismo.
8. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
A es N;
R1 se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, heterociclilo y -O-R2;
en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C 1 -4 , -CH 2 -(cicloalquilo C 3-4 ), -CH2-heteroarilo y -CH 2 -CH 2 - CeCH;
en donde cada heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en isoxazolilo, tiazolilo y tiadiazolilo;
en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, CN y -OCH 3 ;
en donde cada heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en azetidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo; y
en donde cada grupo heterociclilo está opcionalmente sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, CN, OH, CH 3 y -O-CH 3 ;
o una sal del mismo.
9. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000048_0001
o una sal del mismo.
10. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 9 que tiene la estructura:
Figure imgf000048_0002
11. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 9 que tiene la estructura:
Figure imgf000048_0003
12. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 9 que tiene la estructura:
Figure imgf000048_0004
13. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 9 que tiene la estructura:
Figure imgf000049_0001
14. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 9 que tiene la estructura:
Figure imgf000049_0002
15. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 9 que tiene la estructura:
Figure imgf000049_0003
16. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
17. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento.
18. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de EHNA (esteatohepatitis no alcohólica), fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), retinopatía o nefropatía.
19. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la retinopatía es retinopatía diabética.
20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.
21. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos adicionales, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.
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