除非另有說明，否則基團、殘基及取代基、特定而言A、R
1
及R
2
係如上文及下文所定義。若殘基、取代基或基團在化合物中出現若干次，如(例如) R
2
，則其可具有相同或不同含義。將在下文中給出本發明化合物之個別基團及取代基之一些較佳含義。該等定義中之任一者及每一者可彼此組合。
A: A-G1:
基團A較佳係選自如上文所定義之群A-G1。
A-G2:
在另一實施例中，基團A係選自由N組成之群A-G2。
A-G3:
在另一實施例中，基團A係選自由CH組成之群A-G3。
R1
: R1
-G1:
基團R
1
較佳地選自如上文所定義之群R
1
-G1。
R1
-G2:
在一個實施例中，基團R
1
係選自由以下組成之群R
1
-G2： C
1-4
-烷基、C
3-5
-環烷基、雜環基、-O-R
2
、-S-R
2
、-NH-R
2
及-N(R
2
)
2
； 其中，各雜環基係4員至6員飽和碳環基團，其中1或2個CH
2
-部分由選自NH、O或S之雜原子替代；且 其中，各烷基、環烷基或雜環基視情況獨立地經1至5個F及/或1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基：Cl、CN、OH、C
1-2
-烷基、-O-(C
1-2
-烷基)、-C(=O)-(C
1-2
-烷基)及-C(=O)-(C
3-4
-環烷基)取代。
R1
-G3:
在另一實施例中，基團R
1
係選自由以下組成之群R
1
-G3： C
1-3
-烷基、C
3-4
-環烷基、雜環基、-O-R
2
、-S-R
2
、-NH-R
2
及-N(R
2
)
2
； 其中，各雜環基係選自由以下組成之群：氮雜環丁基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基及嗎啉基；且 其中，各烷基、環烷基或雜環基視情況獨立地經1至3個F及/或1個選自由以下組成之群之取代基取代：CN、OH、CH
3
、-O-CH
3
、-C(=O)-CH
3
及-C(=O)-環丙基。
R1
-G4:
在另一實施例中，基團R
1
係選自由以下組成之群R
1
-G4： C
1-2
-烷基、C
3-4
-環烷基、雜環基、-O-R
2
、-NH-R
2
及-N(R
2
)
2
； 其中，各雜環基係選自由以下組成之群：氮雜環丁基、六氫吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基及嗎啉基；且 其中，各烷基、環烷基或雜環基視情況獨立地經1至3個F或1個選自由以下組成之群之取代基取代：CN、OH、CH
3
、-O-CH
3
、-C(=O)-CH
3
及-C(=O)-環丙基。
R1
-G5:
在另一實施例中，基團R
1
係選自由以下組成之群R
1
-G5： 環丙基、雜環基及-O-R
2
； 其中，各雜環基係選自由以下組成之群：氮雜環丁基、六氫吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基及嗎啉基；且 其中，各雜環基視情況獨立地經1個選自由以下組成之群之取代基取代：F、CN、OH、CH
3
、-O-CH
3
。
R1
-G6 ：
在另一實施例中，基團R
1
係選自由組成之群R
1
-G6： a) CH
3
； b) 視情況經1-3個F或1個-OCH
3
取代之-O-C
1-4
-烷基； c) 末端經-C≡CH取代之-O-C
2-4
-烷基； d) -S-CH
3
； e) 環丙基； f) -NH-(C
1-3
-烷基)及-N(CH
3
)(C
1-3
-烷基)，其中各烷基視情況經1-3個F或1個-OCH
3
取代； g) 各自視情況經-OCH
3
取代之氮雜環丁基、四氫吡喃基及嗎啉基； h) 四氫呋喃基氧基； i) -O-CH
2
-R
3
， 其中，R
3
係視情況經1或2個獨立地選自由F及CN組成之群之取代基取代的C
3-4
-環烷基； 四氫吡喃基； 視情況經-C(=O)-CH
3
或-C(=O)-環丙基取代之六氫吡啶基； 異噁唑基、噻唑基或噻二唑基； j) -O-CH(CH
3
)-噁唑基； k) -N(R
N
)-R
4
， 其中，R
N
係H或CH
3
，且 R
4
係四氫呋喃基、四氫吡喃基或-(CH
2
)-異噁唑基。
R1
-G7 ：
在另一實施例中，基團R
1
係選自由以下組成之群R
1
-G7：
及
。
R2 ： R2
-G1 ：
基團R
2
較佳地係選自如上文所定義之群R
2
-G1。
R2
-G2 ：
在另一實施例中，基團R
2
係選自由以下組成之群R
2
-G2： C
1-4
-烷基、C
3-5
-環烷基、雜環基、-(C
1-2
-烷基)-(C
3-5
-環烷基)、-(C
1-2
-烷基)-雜環基、-(C
1-2
-烷基)-芳基、-(C
1-2
-烷基)-雜芳基及-(C
1-2
-烷基)-C≡CH； 其中，各雜環基係4員至6員飽和碳環基團，其中1或2個CH
2
-部分由選自NH、O或S之雜原子替代；且 其中，各芳基係選自由以下組成苯基及萘基之群；且 其中，各雜芳基係5員或6員雜芳香族環，其含有1、2或3個獨立地選自=N-、-NH-、-O-及-S-之雜原子；且 其中，各烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況獨立地經一或多個F、Cl、CN、OH、C
1-2
-烷基、-O-(C
1-2
-烷基)、-C(=O)-(C
1-2
-烷基)及-C(=O)-(C
3-7
-環烷基)取代。
R2
-G3 ：
在另一實施例中，基團R
2
係選自由以下組成之群R
2
-G3： C
1-4
-烷基、C
3-4
-環烷基、雜環基、-(C
1-2
-烷基)-(C
3-4
-環烷基)、-(C
1-2
-烷基)-雜環基、-(C
1-2
-烷基)-苯基、-(C
1-2
-烷基)-雜芳基及-(C
1-2
-烷基)-C≡CH； 其中，各雜環基係選自由以下組成之群：氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫呋喃基及六氫吡啶基；且 其中，各雜芳基係選自由異噁唑基、噻唑基及噻二唑基組成之群；且 其中，各烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況獨立地經一或多個F、CN、OH、CH
3
、-OCH
3
、-C(=O)-CH
3
及-C(=O)-環丙基取代。
R2
-G4 ：
在另一實施例中，基團R
2
係選自由以下組成之群R
2
-G4： C
1-4
-烷基、-CH
2
-(C
3-4
-環烷基)、-CH
2
-雜環基、-CH
2
-雜芳基及-CH
2
-CH
2
-C≡CH； 其中，各雜環基係選自由四氫呋喃基及六氫吡啶基組成之群；且 其中，各雜芳基係選自由異噁唑基、噻唑基及噻二唑基組成之群；且 其中，各烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況獨立地經一或多個F、CN、CH
3
、-OCH
3
、-C(=O)-CH
3
及-C(=O)-環丙基取代。
R2
-G5 ：
在另一實施例中，基團R
2
係選自由以下組成之群R
2
-G5： C
1-4
-烷基、-CH
2
-(C
3-4
-環烷基)、-CH
2
-雜芳基及-CH
2
-CH
2
-C≡CH； 其中，各雜芳基係選自由異噁唑基、噻唑基及噻二唑基組成之群；且 其中，各烷基、環烷基、芳基或雜芳基視情況獨立地經一或多個F、CN及-OCH
3
取代。 本發明之較佳亞屬實施例的實例陳述於下表中，其中各實施例之各取代基係根據上文所述之定義來定義：
使用通式(I.1)至通式(I.2)闡述式(I)化合物之以下較佳實施例，其中涵蓋其任何互變異構物及立體異構物、溶劑合物、水合物及鹽、特定而言其醫藥上可接受之鹽。
其中，在上式(I.1)至(I.2)中，基團R
1
係如上文所定義。 本發明之較佳實施例係關於下式之化合物
(I.1)， 其中 R
1
係選自由以下組成之群：環丙基、雜環基及-O-R
2
； 其中，R
2
係選自由以下組成之群：C
1-6
-烷基、-(C
1-2
-烷基)-(C
3-6
-環烷基)、-(C
1-2
-烷基)-雜芳基及-(C
1-2
-烷基)-C≡CH； 其中，各雜環基係選自由以下組成之群：氮雜環丁基、六氫吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基及嗎啉基；且 其中，各雜環基視情況獨立地經1個選自由以下組成之群之取代基取代：F、CN、OH、CH
3
、-O-CH
3
；且 其中，各雜芳基係選自由異噁唑基、噻唑基及噻二唑基組成之群；且 其中，各烷基、環烷基、雜環基或雜芳基視情況獨立地經一或多個F、CN、CH
3
、-OCH
3
、-C(=O)-CH
3
及-C(=O)-環丙基取代； 或其鹽、較佳其醫藥上可接受之鹽。 本發明另一較佳實施例係關於式(I.1)之化合物，其中 R
1
係選自由以下組成之群：環丙基、雜環基及-O-R
2
； 其中，R
2
係選自由以下組成之群：C
1-4
-烷基、-CH
2
-(C
3-4
-環烷基)、-CH
2
-雜芳基及-CH
2
-CH
2
-C≡CH； 其中，各雜芳基係選自由異噁唑基、噻唑基及噻二唑基組成之群；且 其中，各烷基、環烷基、芳基或雜芳基視情況獨立地經一或多個F、CN及-OCH
3
取代； 其中，各雜環基係選自由以下組成之群：氮雜環丁基、六氫吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基及嗎啉基；且 其中，各雜環基視情況獨立地經1個選自由以下組成之群之取代基取代：F、CN、OH、CH
3
、-O-CH
3
； 或其鹽、較佳其醫藥上可接受之鹽。 本發明之較佳化合物包括：
及
， 及其鹽、較佳其醫藥上可接受之鹽。 尤佳化合物(包括其互變異構物及立體異構物、其鹽或其任何溶劑合物或水合物)係闡述於下文實驗部分中。 本發明化合物可使用熟習此項技術者已知且闡述於有機合成文獻中之合成方法來獲得。較佳地，該等化合物係以類似於下文所更全面地解釋、特定而言如實驗部分中所闡述之製備方法來獲得。
術語及定義
熟習此項技術者鑒於本揭示內容及上下文給予本文未明確定義之術語之含義。然而，如說明書中所使用，除非另外有不同的規定，否則以下術語具有所指出之含義且遵循以下慣例。 術語「本發明之化合物」、「式(I)化合物」、「本發明化合物」及諸如此類表示本發明之式(I)化合物，包括其互變異構物、立體異構物及其混合物及其鹽(特定而言其醫藥上可接受之鹽)及此等化合物之溶劑合物及水合物，包括此等互變異構物、立體異構物及其鹽之溶劑合物及水合物。 術語「治療(treatment及treating)」涵蓋預防性(即防護性)或治療性(即治癒性及/或緩和性)治療。因此，術語「治療(treatment及treating)」包含對已患有該病狀、特定而言呈顯性形式之患者之治療性治療。治療性治療可為對症治療以緩解特定適應症之症狀，或是病因治療以逆轉或部分地逆轉適應症之病狀或終止或減慢疾病之進展。因此，本發明之組合及方法可用作(例如)長時期之治療性治療以及用於慢性療法。另外，術語「治療(treatment及treating)」包含預防性治療，即治療具有發展上文所提及病狀之風險的患者，從而減少該風險。 當本發明提及需要治療之患者時，其主要係指在哺乳動物、特定而言人類中之治療。 術語「治療有效量」意指本發明化合物達成以下之量：(i)治療或預防特定疾病或病狀，(ii)減弱、改善或消除特定疾病或病狀之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所述特定疾病或病狀之一或多種症狀發作。 除非另有指示，否則本文所使用之術語「調節(modulated或modulating或modulate(s))」係指利用本發明之一或多種化合物抑制AOC3。 除非另有指示，否則如本文所使用之術語「介導(mediated或mediating或mediate)」係指(i)治療(包括預防)特定疾病或病況，(ii)減弱、改善或消除特定疾病或病況之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所述之特定疾病或病況之一或多種症狀之發作。 如本文所使用之術語「經取代」意指指定原子、基團或部分上之任一或多個氫經所選自指示之基團替代，條件係不超過該原子之正常化合價且該取代產生可接受之穩定化合物。 在下文所定義之基團(group, radical)或部分中，碳原子之數目通常在基團之前指定，例如，C
1-6
烷基意指具有1個至6個碳原子之烷基。一般而言，對於包含兩個或更多個子基團之基團，最後提及之子基團係基團附接點，例如，取代基「芳基-C
1-3
-烷基-」意指結合至C
1-3
-烷基-之芳基，C
1-3
-烷基-結合至核心或取代基所附接之基團。 在本發明化合物以化學名稱之形式及式描述之情形中，若存在任何歧義，則應以該式為主。 子式中可使用星號指示與如所定義之核心分子連接之鍵。 取代基之原子編號以最接近核心或取代基所附接之基團之原子起始。 例如，術語「3-羧基丙基」代表以下取代基：
其中，羧基係附接至丙基之第三碳原子。術語「1-甲基丙基-」、「2,2-二甲基丙基-」或「環丙基甲基-」基團代表以下基團：
。 子式中可使用星號指示與如所定義之核心分子連接之鍵。 在基團之定義中，術語「其中各X、Y及Z基團係視情況經……取代」及諸如此類表示每一基團X、每一基團Y及每一基團Z各自作為單獨基團或各自作為所構成基團之一部分可如所定義經取代。例如，定義「R
ex
表示H、C
1-3
-烷基、C
3-6
-環烷基、C
3-6
-環烷基-C
1-3
-烷基或C
1-3
-烷基-O-，其中每一烷基係視情況經一或多個L
ex
取代。」或諸如此類意指在每一包含術語烷基之前述基團中，即在每一基團C
1-3
-烷基、C
3-6
-環烷基-C
1-3
-烷基及C
1-3
-烷基-O-中，烷基部分可如所定義經L
ex
取代。 在下文中，術語二環包括螺環。 除非明確指示，否則在整個本說明書及隨附申請專利範圍中，所給化學式或名稱應涵蓋其互變異構物及所有立體、光學及幾何異構物(例如，鏡像異構物、非鏡像異構物、E/Z異構物等)及外消旋物，以及不同比例之單獨鏡像異構物的混合物、非鏡像異構物之混合物，或其中存在此等異構物及鏡像異構物之任一上述形式之混合物，以及鹽(包括其醫藥上可接受之鹽)及其諸如水合物之溶劑合物，包括游離化合物之溶劑合物或該化合物之鹽之溶劑合物。 本文中採用片語「醫藥上可接受」以指在合理醫學判斷範疇內適於與人類及動物組織接觸使用且無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比率相稱之彼等化合物、材料、組合及/或劑型。 如本文所使用之「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物係藉由製得其酸鹽或鹼鹽而經改質。醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(例如，胺)之礦酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(例如，羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽及諸如此類。 本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物來合成。通常，此等鹽可藉由以下來製備：使游離酸或鹼形式之該等化合物與足量之適當鹼或酸於水中或於諸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物之有機稀釋劑中反應。 除上文所提及之彼等外，可用於(例如)純化或分離本發明化合物之其他酸之鹽亦構成本發明之一部分。 術語「鹵素」通常表示氟、氯、溴及碘。 術語「C
1-n
-烷基」(其中n係1至n之整數)單獨或與另一基團聯合表示具有1至n個C原子之非環狀、飽和、具支鏈或直鏈烴基團。例如，術語C
1-5
-烷基涵蓋基團H
3
C-、H
3
C-CH
2
-、H
3
C-CH
2
-CH
2
-、H
3
C-CH(CH
3
)-、H
3
C-CH
2
-CH
2
-CH
2
-、H
3
C-CH
2
-CH(CH
3
)-、H
3
C-CH(CH
3
)-CH
2
-、H
3
C-C(CH
3
)
2
-、H
3
C-CH
2
-CH
2
-CH
2
-CH
2
-、H
3
C-CH
2
-CH
2
-CH(CH
3
)-、H
3
C-CH
2
-CH(CH
3
)-CH
2
-、H
3
C-CH(CH
3
)-CH
2
-CH
2
-、H
3
C-CH
2
-C(CH
3
)
2
-、H
3
C-C(CH
3
)
2
-CH
2
-、H
3
C-CH(CH
3
)-CH(CH
3
)-及H
3
C-CH
2
-CH(CH
2
CH
3
)-。 術語「C
3-n
-環烷基」(其中n係4至n之整數)單獨或與另一基團聯合表示具有3至n個C原子之環狀、飽和、無支鏈烴基團。環狀基團可為單環、雙環、三環或螺環，最佳為單環。此等環烷基之實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環十二烷基、二環[3.2.1.]辛基、螺[4.5]癸基、降蒎烷基、降莰烷基、降蒈烷基、金剛烷基等。 許多上文所給術語可在式或基團之定義中重複使用，且在每一情形下均彼此獨立地具有上文所給含義中之一者。 如上文及下文所定義之所有其餘部分及取代基可經一或多個F原子取代。
藥理學活性
可使用以下AOC3分析證明本發明化合物之活性：
AOC3 生物化學分析
MAO-Glo™分析(可自PROMEGA，編號V1402購得)提供用於量測來自各種組織、生物流體或重組體表現或純化之酶之單胺氧化酶(MAO)活性之靈敏方法(Valley, M. P.等人，2006, Anal. Biochem. 359: 238-246)。作為受質，使用甲蟲螢光素之衍生物((4S)-4,5-二氫-2-(6-羥基苯并噻唑基)-4-噻唑-甲酸)，其在一級胺部分經氧化。在自發消除及經催化之酯酶反應後，記錄螢光素藉由螢光素酶之轉換作為AOC3活性之信號。 為測定AOC3活性或化合物抑制功效，將化合物抑制劑溶解於DMSO中並利用反應緩衝液(50 mM HEPES、5 mM KCl、2 mM CaCl
2
、1.4 mM MgCl
2
、120 mM NaCl、0.001% (v/v) Tween 20、100 µM TCEP, pH 7.4)將其調整至各別分析濃度。將3 µL化合物稀釋液之等份試樣添加至384孔板(Optiplate, PS，平底，白色，PERKIN ELMER，編號6007290)，其中最終DMSO濃度為6.6%。將過表現人類(1500個細胞/孔)、小鼠(1000個細胞/孔)或大鼠(500個細胞/孔) AOC3酶之重組CHO細胞稀釋於反應緩衝液中並以15 µL之體積添加至孔。在37℃下培育20分鐘後，添加2 µL MAO受質(以16 mM溶解於DMSO中，將於反應緩衝液中之分析濃度調整至20 µM之最終分析濃度)並在37℃下再培育60分鐘。藉由添加20 µL檢測混合物測定受質之轉換，該檢測混合物係藉由將具有酯酶之重構緩衝液(PROMEGA，編號V1402)添加至螢光素檢測試劑(PROMEGA，編號V1402)生成。20分鐘之培育期後，利用Envision 2104多標記讀取器(PERKIN ELMER)量測發光信號。 用於測定AOC3酶活性之替代分析可係經
14
C-標記之苄基胺反應產物之提取或Amplex Red單胺氧化酶反應(Molecular Probes, Netherlands)，如在Gella等人(Gella, A.等人，2013, J. Neural Transm. 120: 1015-1018)中所述。 舉例而言，本發明通式(I)化合物之IC
50
值低於5000 nM、尤其低於1000 nM、較佳低於300 nM、最佳低於100 nM。
AOC1 生物化學分析
Amplex® Red分析(自Thermo Fisher Scientific購得)提供檢測在酶促反應(例如，由AOC1催化之胺氧化)期間生成之H
2
O
2
的靈敏方法。分析試劑係無色受質(N-乙醯基-3,7-二羥基吩噁嗪)，其以1:1化學計量與過氧化氫(H
2
O
2
)反應，以產生螢光染料試鹵靈(resorufin)(7-羥基吩噁嗪-3-酮，激發/發射最大值=570/585 nm)。 為測定AOC1活性或化合物AOC1抑制功效，將化合物抑制劑溶解於DMSO中並利用反應緩衝液(100 mM磷酸鈉，0.05% Pluronic F-127 (編號P3000MP Sigma-Aldrich), pH 7.4)將其調整至各別分析濃度。將3 µL化合物稀釋物之等份試樣以6.6%之DMSO濃度添加至384孔板(Optiplate，PS，平底F，黑色，PERKIN ELMER，編號6007270)。 將AOC1酶等份試樣(編號8297-AO-010, R&D Systems)在冰上解凍，在反應緩衝液中稀釋並以7 µL之體積添加至孔，以得到1 ng/孔之最終分析濃度。將抑制劑及酶在37℃下培育30分鐘後，以添加10 µL Amplex® Red反應混合物(最終分析濃度：100 mM磷酸鈉、120 µM Amplex® Red試劑(編號A22177 Molecular Probes)、1.5 U/mL辣根過氧化物酶(編號P8375 Sigma-Aldrich)、200 µM腐胺(編號P7505 Sigma-Alrdich)、0.05% Pluronic F-127 (編號P3000MP Sigma-Aldrich)，pH 7.4，37℃)開始酶促反應。 在37℃下培育30分鐘後，利用諸如Envision 2104多標記讀取器(PERKIN ELMER)之螢光讀取器(Ex 540nm/Em 590nm)直接(或在添加過量胺氧化酶抑制劑後)測定受質之轉換。 在下表中呈現本發明化合物表示為IC
50
(nM)之活性，其中該等IC
50
值係在如下文所述之AOC3及AOC1分析中測定。術語「實例」係指以下實驗部分之實例編號。 表1：如在AOC3及AOC1分析中所獲得之本發明化合物之生物數據.
AOC1表現及酶活性主要發現於腸道、胎盤及腎中。酶催化源自營養物之一級胺之氧化並保護個體免於組織胺、腐胺、色胺及屍胺之心血管代謝效應。抑制AOC1可導致對所攝取組織胺之耐受性受損，從而導致血漿及組織組織胺含量增加，此可引起不良事件或不期望之副作用，例如動脈血壓降低並由心率增加補償、心動過速、頭痛、潮紅、蕁麻疹、搔癢症、支氣管痙攣及心跳停止(Maintz L.及Novak N. 2007. Am. J. Clin. Nutr. 85:1185-96)。AOC1抑制與組織胺攝入聯合之結果已在利用豬之實驗中證明：注射AOC1抑制劑胺基胍(100 mg/kg)並胃管灌食組織胺(2 mg/kg)後，動物在實驗條件下經歷組織胺血液含量增加，伴隨血壓下降、心率增加、潮紅、嘔吐及死亡(15隻動物中之3隻) (Sattler J. 1988. Agents and Actions, 23: 361-365)。人類之組織胺不耐性與AOC1之啟動子區域的突變相關，從而導致mRNA表現及血漿AOC1活性降低(Maintz等人，2011. Allergy 66: 893-902)。 因此，本發明之目的係提供對AOC1具有低活性之化合物，以避免此等副作用。 由此，量測AOC1活性且令人驚訝地發現，本發明之吡啶基化合物展現對AOC1之高選擇性。 已驚訝地發現，與如EP 2 695 881中所述之對應先前技術化合物相比，本發明化合物對AOC1更具選擇性，亦即，用吡啶基部分替代氟取代之苯基部分(毗鄰胍官能基)產生對AOC1具有高度增加之選擇性、而不影響對AOC3之活性的化合物。根據如上文所述之AOC1分析測試對AOC1之選擇性。 表2：如在如上所述之AOC3及AOC1分析中所獲得之EP 2 695 881 (對應於WO 2012/124696)之某些化合物之生物數據及與本發明對應化合物之比較.
就本發明通式(I)之化合物及其對應鹽抑制AOC3之能力而言，其適用於治療(包括預防性治療)藉由AOC3活性的抑制作用而受影響或介導之所有彼等疾病或病況。 因此，本發明係關於作為藥物之通式
(I)
化合物。 此外，本發明係關於通式
(I)
化合物之用途，其用於治療及/或預防患者(較佳人類)之藉由AOC3的抑制作用所介導之疾病或病況。 在又一態樣中，本發明係關於用於治療(包括預防)哺乳動物之藉由AOC3的抑制作用所介導之疾病或病況的方法，其包括以下步驟：向需要此治療之患者(較佳人類)投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥組合物。 藉由AOC3的抑制作用所介導之疾病及病況涵蓋NASH (非酒精性脂肪性肝炎)、肺纖維化、視網膜病變或腎病變。 根據一個態樣，本發明之化合物特定而言適用於治療發炎性疾病，例如血管發炎性疾病、關節炎、急性及慢性關節炎；濕疹，例如異位性濕疹、牛皮癬潰瘍性及類風濕性牛皮癬；疼痛，尤其肌肉骨骼或傷害感受性疼痛；發炎性腸病，尤其非傳染性發炎性腸病；多發性硬化；硬皮症；肺病，例如呼吸窘迫症候群、氣喘、肺纖維化、特發性肺纖維化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)及特發性發炎性疾病；腎病變、糖尿病蛋白尿、腎纖維化；糖尿病視網膜病變或糖尿病水腫，例如糖尿病黃斑水腫；癌症，尤其黑色素瘤及淋巴瘤；肝細胞癌、未明示結腸炎、類風濕性克隆氏病(Crohn's disease)結腸炎；膽道疾病、原發性膽汁性膽管炎、原發性硬化性膽管炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性肝病、肝纖維化、肝硬化；潰瘍性再灌注損傷、腦缺血及移植排斥。 根據另一態樣，本發明之化合物特定而言適用於治療發炎性疾病，例如血管發炎性疾病、關節炎及發炎性腸病、尤其非傳染性發炎性腸病；肺纖維化及特發性肺纖維化；糖尿病視網膜病變或糖尿病水腫，例如糖尿病黃斑水腫；未明示結腸炎、類風濕性克隆氏病結腸炎；膽道疾病、原發性膽汁性膽管炎、原發性硬化性膽管炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性肝病、肝纖維化及肝硬化。 每天可用之通式(I)化合物之劑量範圍通常係0.001 mg/kg患者體重至10 mg/kg患者體重、較佳0.01 mg/kg患者體重至8 mg/kg患者體重。每一劑量單位可方便地含有0.1 mg至1000 mg活性物質，其較佳含有0.5 mg至500 mg活性物質。 當然，實際治療有效量或治療劑量將取決於熟習此項技術者已知之因素，例如患者之年齡及體重、投與途徑及疾病嚴重性。在任何組合情形下，皆應基於患者獨特的病況以多個劑量及允許遞送治療有效量之方式投與。
醫藥組合 物
用於投與式(I)化合物之適宜製劑係為熟習此項技術者所明瞭且包括(例如)錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、菱形錠劑、糖錠劑、溶液、糖漿、酏劑、小藥囊、可注射製劑、吸入製劑及粉末等。醫藥活性化合物之含量有利地在作為整體之組合之0.1 wt.-%至90 wt.-%、例如1 wt.-%至70 wt.-%範圍內。 適宜錠劑可藉由(例如)將一或多種式(I)化合物與已知賦形劑(例如，惰性稀釋劑、載劑、崩解劑、佐劑、表面活性劑、黏合劑及/或潤滑劑)混合來獲得。錠劑亦可由若干層組成。
組合療法
本發明化合物可進一步與一或多種、較佳一種額外治療劑組合。根據一個實施例，額外治療劑係選自可用於治療與以下相關之疾病或病況的治療劑之群：代謝症候群、糖尿病、肥胖症、心血管疾病、NASH (非酒精性脂肪性肝炎)、肺纖維化、視網膜病變及/或腎病變。 因此，本發明之化合物可併與選自由以下組成之群之一或多種額外治療劑組合：抗肥胖藥劑(包括食欲抑制劑)、降低血糖之藥劑、抗糖尿病藥劑、用於治療異常血脂症之藥劑(例如，降脂劑)、抗高血壓藥劑、抗動脈粥樣硬化藥劑、抗發炎活性成分、抗纖維變性藥劑、用於治療惡性腫瘤之藥劑、抗血栓劑、抗血管生成藥劑、用於治療心臟衰竭之藥劑及用於治療由糖尿病引起或與糖尿病相關之併發症的藥劑。 較佳地，結合運動及/或飲食，視情況併與一或多種額外治療劑投與本發明化合物及/或包含本發明化合物之醫藥組合物。 因此，在另一態樣中，本發明係關於本發明化合物可併與一或多種上文及下文所述之額外治療劑之組合的用途，其係用於治療或預防可藉由AOC3之抑制作用受影響或由其所介導之疾病或病狀、特定而言如上文及下文所闡述之疾病或病狀。 在又一態樣中，本發明係關於治療(包括預防)患者中藉由AOC3的抑制作用所介導之疾病或病況的方法，其包括以下步驟：向需要此治療之患者、較佳人類投與治療有效量之本發明化合物及併與治療有效量之一或多種上文及下文所闡述之額外治療劑。 本發明化合物併與額外治療劑之組合的使用可同時或在交錯時間進行。 本發明化合物及一或多種額外治療劑二者可一起存在於一種調配物(例如，錠劑或膠囊)中或分開存在於兩種相同或不同調配物中(例如，作為所謂部件套組(kit-of-parts))。 因此，在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含本發明化合物及一或多種上文及下文所述之額外治療劑、視情況連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
合成方案
製備本發明化合物之典型方法闡述於實驗部分中。 本發明化合物之強效抑制效應可藉由活體外酶分析測定，如實驗部分中所述。 本發明之化合物亦可藉由業內已知之方法製得，包括下文所述之彼等且包括熟習此項技術者已知之變化形式。
方案 1 ： 通式
I
之化合物(其中A及R
1
係如先前所定義)可經由方案1中所概述之製程在介於0℃與150℃之間之溫度下，在鈀觸媒及配體及鹼之存在下於適當溶劑(例如，二噁烷)中，使用通式
1-1
之化合物(其中X係鹵素)與
酸或對應頻哪醇酯
1-2
來製備(
Suzuki
-coupling,
Chem. Rev
., 1995, 95 (7), 2457)。可經由與CDI醯化、隨後與胍鹽在諸如DMF之適當溶劑中反應達成通式
1-3
之苄基醇(其中A及R
1
係如先前所定義)之反應，以獲得通式
I
之化合物，其中A及R
1
係如先前所定義。若合理，亦可逆轉獲得通式
I
化合物之反應順序。
方案 2 ： 通式
1-3
之中間體(其中A及R
1
係如先前所定義)可經由方案2中所概述之製程在介於0℃與150℃之間之溫度下，在鹼(例如，NaH、DIPEA或DBU)之存在下在適當溶劑(例如，THF及DCM)中，使用通式
2-1
之化合物(其中A係如先前所定義且X係適宜脫離基(例如，鹵素或S(=O)Me)，且PG係適宜保護基團(例如，Si
t
BuMe
2
))及親核試劑來製備。為獲得苄醇中間體
1-3
(其中A及R
1
係如先前所定義)，必須使用適宜條件(例如，對於Si
t
BuMe
2
基團，TBAF或TFA於THF中)去除保護基團。在某些情形下，亦可採用醯基胍部分作為保護基團，且通式
I
之化合物可自對應中間體
2-1
一步直接獲得。
方案 3 ： 通式
1-2
之中間體(其中A及R
1
係如先前所定義)可經由方案3中所概述之製程在介於0℃與150℃之間之溫度下，在鹼(例如，DIPEA)之存在下在適當溶劑(例如，乙腈)中，使用通式
3-1
之化合物(其中A係如先前所定義且X及Y係鹵素，且R
1
-H係親核試劑)來製備。或者，可使用鋅試劑及
Negishi
-偶合條件(
Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis
, (編輯Negishi, E.-I.), 1, 229-247, (John Wiley & Sons Inc., New York, 2002)。為獲得
酸或對應頻哪醇酯中間體
1-2
(其中A及R
1
係如先前所定義)，可使用鈴木-宮浦(
Suzuki-Miyaura
)硼基化(
J. Am. Chem. Soc.
, 2002, 124, 8001)或鹵素-金屬交換、隨後使用諸如n-BuLi及B(O
i
Pr)
3
之試劑與適宜親電子試劑反應。
方案 4 ： 或者，在介於0℃與150℃之間之溫度下，在鹼(例如，K
2
CO
3
)之存在下於適當溶劑(例如，乙腈)中，通式
4-1
之化合物(其中A係如先前所定義且X係鹵素，且R
1
-H係親核劑)之反應提供中間體
4-2
，其中A及R
1
係如先前所定義。為獲得
酸頻哪醇酯中間體
1-2
(其中A及R
1
係如先前所定義)，可利用
Hartwig
等人(
J. Am. Chem. Soc.
, 2014, 136 (11), 4287)所述之Ir-催化之反應(方案4)。
方案 5 ： 或者，可使用在介於0℃與150℃之間之溫度下，在鹼(例如，NEt
3
)之存在下於適當溶劑(例如，二噁烷)中，通式
5-1
之化合物(其中A係如先前所定義且X係鹵素，且R
1
-H係親核劑)之反應，以獲得中間體
1-2
，其中A及R
1
係如先前所定義(方案5)。 所呈現之合成途徑可依賴於保護基團之使用。舉例而言，存在之反應基團(例如，羥基、羰基、羧基、胺基、烷基胺基或亞胺基)可在反應期間經習用保護基團保護，該等保護基團在反應後再次裂解。各別官能基之適宜保護基團及其去除為熟習此項技術者所熟知，且闡述於有機合成文獻中。 可將通式I之化合物拆分成其鏡像異構物及/或非鏡像異構物，如上文所提及。由此，舉例而言，可將順式
/
反式混合物拆分成其順式及反式異構物，且可將外消旋化合物分離成其鏡像異構物。 可藉由(例如)層析將順式
/
反式混合物拆分成其順式及反式異構物。作為外消旋物出現之通式I化合物可藉由本身已知之方法分離成其光學鏡像體，且通式(I)化合物之非鏡像異構混合物可藉由利用其不同的物理-化學特性使用本身已知之方法(例如，層析及/或分段結晶)拆分成其非鏡像異構物；若其後所獲得之化合物係外消旋異構物，則其可拆分成鏡像異構物，如上文所提及。 外消旋物較佳係藉由在對掌性相上進行管柱層析或藉由自光學活性溶劑結晶或藉由與光學活性物質反應來拆分，光學活性物質與外消旋化合物形成鹽或衍生物(例如，酯或醯胺)。對於鹼性化合物可利用鏡像異構純酸且對於酸性化合物可利用鏡像異構純鹼形成鹽。利用鏡像異構純輔助化合物(例如，酸)、其活化衍生物或醇形成非鏡像異構衍生物。由此獲得之鹽或衍生物之非鏡像異構物混合物之分離可藉由利用其不同物理化學性質(例如，溶解性差異)來達成；可藉由適宜試劑之作用自純非鏡像異構物鹽或衍生物釋放游離鏡像體。熟習此項技術者已知常用於此一目的之光學活性酸以及適於用作輔助殘基之光學活性醇。 如上文所提及，可將式I化合物轉化成鹽、特定而言以供用於醫藥上可接受之鹽中之醫藥用途。如本文所使用之「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物係藉由製得其酸或鹼鹽而經改質。
實驗部分
下述實例意欲闡釋本發明而非對其加以限制。術語「環境溫度」及「室溫」可互換使用，並指定約20℃之溫度。 下文所述之化合物已藉助其在質譜儀中離子化後之特徵質量及其在分析HPLC上之滯留時間表徵。
縮寫之列表 HPLC-A
：具有DA-及MS-檢測器之Agilent 1200，Sunfire C18_3.0 × 30mm，2.5 µm (Waters)，60℃
HPLC-B
：具有DA-及MS-檢測器之Waters Acquity，Sunfire C18_2.1 × 30 mm，2.5 µm (Waters)，60℃
HPLC-C
：具有DA-及MS-檢測器之Agilent 1200，XBridge C18_3.0 × 30mm，2.5 µm (Waters)，60℃
HPLC-D
：具有DA-及MS-檢測器之Waters Acquity，XBridge BEH C18_2.1 × 30 mm，1.7 µm (Waters)，60℃
HPLC-E
：具有DA-及MS-檢測器之Agilent 1100，Sunfire C18_3.0 × 30mm，2.5 µm (Waters)，60℃
HPLC-F
：具有QDa-檢測器之Waters Acquity，Sunfire C18_3.0 × 30 mm，2.5 µm (Waters)，60℃
HPLC-G
：具有QDa-檢測器之Waters Acquity，Sunfire C18_3.0 × 30 mm，2.5 µm (Waters)，60℃
HPLC-H
：具有QDa-檢測器之Waters Acquity，Sunfire C18_3.0 × 30 mm，2.5 µm (Waters)，40℃
I.1 5-[6-( 第三丁基 - 二甲基 - 矽烷基氧基甲基 )- 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲烷亞磺醯基 - 嘧啶 向10.00 g (53.19 mmol) 2-溴-6-(羥基甲基)吡啶、8.69 g (127.65 mmol)咪唑及DMF之混合物中添加10.42 g (69.14 mmol)第三丁基-氯-二甲基-矽烷並將混合物在RT下攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌，乾燥並蒸發。藉由FC純化粗產物，獲得16 g 2-溴-6-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-吡啶。 向1.04 g (3.24 mmol) 2-溴-6-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-吡啶、662 mg (3.89 mmol) (2-甲基硫基嘧啶-5-基)
酸、4.3 ml (8.6 mmol) 2 M Na
2
CO
3
於H
2
O及二噁烷中之溶液之混合物中添加265 mg (0.325 mmol) Pd(dppf)Cl
2
* DCM並將反應混合物在90℃下攪拌過夜。用水稀釋反應混合物，並用EtOAc萃取。將有機相彙集並用水及鹽水洗滌，利用MgSO
4
乾燥並蒸發。藉由FC純化粗產物，獲得1.05 g第三丁基-二甲基-[[6-(2-甲基硫基嘧啶-5-基)-2-吡啶基]甲氧基]矽烷。 將2.00 g (5.76 mmol)第三丁基-二甲基-[[6-(2-甲硫基嘧啶-5-基)-2-吡啶基]甲氧基]矽烷及DCM之混合物在冰浴中冷卻，並緩慢添加1.32 g (5.76 mmol) 75% 3-氯過氧苯甲酸，並將混合物在0℃下攪拌1 h並在RT下攪拌2 h。將反應混合物用DCM稀釋並用飽和NaHCO
3
溶液及水洗滌，用Na
2
SO
4
乾燥並蒸發。 產量：2.03 g (97%), ESI-MS: m/z = 364 (M+H)
+
, R
t
(HPLC): 1.19 min (HPLC-A)
I.2 第三丁基 -[[6-(2-氯嘧啶-5- 基 )-2- 吡啶基 ] 甲氧基 ]- 二甲基 - 矽烷 將0.6 g (2 mmol) (6-溴-2-吡啶基)甲氧基-第三丁基-二甲基-矽烷(參見上文)及THF之混合物冷卻至-70℃，並添加0.9 ml 2.3 M正己基鋰於己烷中之溶液(2.1 mmol)，隨後2.0 ml 1 M ZnCl
2
於二乙醚中之溶液(2.0 mmol)。使混合物達到RT並攪拌30 min。然後添加於THF中之0.1 g (0.1 mmol) Pd(PPh
3
)
4
及0.2 g (1 mmol) 2-氯-5-碘嘧啶。將混合物在RT下攪拌過夜，用飽和NaHCO
3
溶液稀釋並用EtOAc萃取。將有機相彙集，乾燥並蒸發並藉由氧化鋁上之FC純化殘餘物。 產量：0.1 g (30%), ESI-MS: m/z = 336/338 (M+H)
+
, R
t
(HPLC): 1.33 min (HPLC-A)
I.3 N- 甲脒基胺基甲酸 [6-(6- 氟 -3- 吡啶基 )-2- 吡啶基 ] 甲基酯 將0.4 g (1.47 mmol)中間體
III.1
、0.23 g (1.6 mmol) (6-氟-3-吡啶基)
酸、4 ml 1M K
3
PO
4
於水中之溶液(4 mmol)及0.12 g (0.14 mmol)於二噁烷中之XPhos Pd G2之混合物加熱至90℃保持2 h，然後冷卻至RT，用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機相彙集，用水及鹽水洗滌，乾燥並蒸發。將殘餘物與醚一起研磨並過濾。 產量：0.22 g (52%), ESI-MS: m/z = 290 (M+H)
+
, R
t
(HPLC): 0.37 min (HPLC-B) 以下中間體可根據所給參考獲得。
III.1 N- 甲脒基胺基甲酸 (6- 溴 -2- 吡啶基 ) 甲基酯 向3.0 g (16.0 mmol) (6-溴-2-吡啶基)甲醇及DMF之混合物添加3.9 g (24.1 mmol) CDI並將混合物在RT下攪拌2h。然後添加5.8 g (32.0 mmol)碳酸胍並將反應混合物在RT下攪拌過夜，然後用水稀釋並在冰浴中冷卻。1h後，將沈澱物過濾出，用冷水洗滌並乾燥。 產量：3.7 g (85%), ESI-MS: m/z = 273 (M+H)
+
, R
t
(HPLC): 0.70 min (HPLC-C), mp=168-172℃。
IV.1 2-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 嘧啶 將1.4 g (10.92 mmol) 3-甲氧基-氮雜環丁烷鹽酸鹽、2.9 g (12.10 mmol) 2-氯-5-碘-嘧啶、3.0 ml (17.61 mmol) DIPEA及ACN之混合物加熱至50℃過夜。蒸發溶劑並藉由FC純化粗產物，獲得2.8 g 5-碘-2-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)嘧啶。 將0.5 g (1.72 mmol) 5-碘-2-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)嘧啶、0.6 g (2.23 mmol)雙(頻哪醇合)二硼、0.5 g (5.30 mmol) KOAc、71 mg (0.087 mmol) Pd(dppf)Cl
2
* DCM及二噁烷之混合物加熱至100℃過夜。冷卻至RT後，藉助矽藻土墊過濾反應混合物並蒸發。藉由FC純化粗產物。 產量：300 mg (84%), ESI-MS: m/z = 210 (M+H)
+
, R
t
(HPLC): 0.25 min (HPLC-D)
IV.2 (2,2- 二氟 - 丙基 )-[5-(4,4,5,5- 四甲基 -[1,3,2] 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )- 嘧啶 -2- 基 ]- 胺 將70 mg (0.29 mmol) 2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)嘧啶、42 mg (0.32 mmol) 2,2-二氟-丙胺鹽酸鹽、0.13 ml (0.93 mmol)三乙胺及二噁烷之混合物加熱至90℃保持1 h。冷卻至RT後，用NaCl水溶液稀釋反應混合物。過濾出沈澱物，用水洗滌並乾燥。 產量：110 mg (126%), ESI-MS: m/z = 218 (M+H)
+
, R
t
(HPLC): 0.30 min (HPLC-B)
IV.3 N,N- 二甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 將22.5 ml (45.5 mmol)二甲胺於THF中之溶液、3.0 g (15.5 mmol) 2-氯-5-溴-嘧啶及ACN之混合物在RT下攪拌1h。蒸發溶劑，添加水並用EtOAc萃取混合物。將有機相彙集，乾燥並蒸發，獲得3.2 g 5-溴-N,N-二甲基-嘧啶-2-胺。 將0.5 g (2.48 mmol) 5-溴-N,N-二甲基-嘧啶-2-胺、0.8 g (3.24 mmol)雙(頻哪醇合)二硼、0.6 g (6.38 mmol) KOAc、0.2 g (0.25 mmol) Pd(dppf)Cl2 * DCM及二噁烷之混合物加熱至100℃保持4.5 h。冷卻至RT後，藉助矽藻土墊過濾反應混合物並蒸發，添加水並用EtOAc萃取混合物。將有機相彙集，乾燥並蒸發。藉由FC純化粗產物。 產量：0.6 g (96%), ESI-MS: m/z = 250 (M+H)
+
, R
t
(HPLC): 0.22 min (HPLC-A)
IV.4 2- 四氫吡喃 -4- 基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 嘧啶 將1.0 g (3.5 mmol) 5-溴-2-碘-嘧啶、0.2 g (0.18 mmol) Pd(PPh
3
)
4
及THF之混合物冷卻至0℃，並添加14 ml (7.0 mmol) 0.5 M碘(四氫吡喃-4-基)鋅溶液，使混合物達到RT並攪拌過夜。然後添加額外Pd(PPh
3
)
4
及5 ml (2.5 mmol) 0.5 M碘(四氫吡喃-4-基)鋅溶液並將混合物在RT下攪拌4 h，用飽和NaHCO
3
溶液及EtOAc稀釋， 藉助矽藻土過濾並用EtOAc萃取。將有機相彙集，用水及鹽水洗滌，乾燥並蒸發並藉由FC純化殘餘物，獲得0.41 g 5-溴-2-四氫吡喃-4-基-嘧啶。 將0.4 g (2.48 mmol) 5-溴-2-四氫吡喃-4-基-嘧啶、0.54 g (2.14 mmol)雙(頻哪醇合)二硼、0.49 g (4.94 mmol) KOAc、0.07 g (0.25 mmol) Pd(dppf)Cl2及二噁烷之混合物加熱至90℃保持1.5 h。冷卻至RT後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機相彙集，用水及鹽水洗滌並乾燥。添加木炭，藉助矽藻土過濾混合物並蒸發。 產量：0.4 g (84%), ESI-MS: m/z = 291 (M+H)
+
, R
t
(HPLC): 0.30 min (HPLC-B)
IV.5 2- 丙氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 嘧啶 將1.0 g (5.2 mmol) 2-氯-5-溴-嘧啶、1.4 g (10.3 mmol) K
2
CO
3
及10 ml正丙醇之混合物在RT下攪拌48 h。用水及EtOAc稀釋反應混合物。用鹽水洗滌有機相，乾燥並蒸發，獲得1.2 g 5-溴-2-丙氧基-嘧啶。 將0.5 g (2.00 mmol) 5-溴-2-丙氧基-嘧啶、0.6 g (2.20 mmol)雙(頻哪醇合)二硼、0.4 g (4.00 mmol) KOAc、0.2 g (0.20 mmol) Pd(dppf)Cl
2
* DCM及二噁烷之混合物加熱至100℃保持2 h。冷卻至RT後，將反應混合物用EtOAc稀釋並藉助矽藻土過濾。蒸發濾液並藉由FC純化殘餘物。 產量：0.5 g (85%), R
t
(HPLC): 0.74 min (HPLC-A)
IV.6 2-(2,2- 二氟丙氧基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 嘧啶 將9.7 g (100.6 mmol) 2,2-二氟丙-1-醇及THF之混合物冷卻至0℃，並以小份添加4.1 g (92.9 mmol) 60% NaH。使反應混合物達到RT並攪拌1h，然後冷卻至0℃並添加15.0 g (77.4 mmol)於THF中之2-氯-5-溴-嘧啶。將反應混合物在RT下攪拌2 h並然後用水及EtOAc稀釋。乾燥有機相並蒸發。藉由FC純化殘餘物，獲得17.3 g 5-溴-2-(2,2-二氟丙氧基)嘧啶。 將9.5 g (37.5 mmol) 5-溴-2-(2,2-二氟丙氧基)嘧啶、12.4 g (48.8 mmol)雙(頻哪醇合)二硼、9.6 g (95.5 mmol) KOAc、0.9 g (1.1 mmol) Pd(dppf)Cl
2
* DCM及二噁烷之混合物加熱至100℃保持5 h。冷卻至RT後，用水及EtOAc稀釋反應混合物。向有機相添加木炭、NaSO
4
及矽膠並藉助矽藻土過濾混合物。蒸發濾液並將殘餘物與石油醚一起研磨，過濾並乾燥。 產量：9.5 g (84%), ESI-MS: m/z = 301 (M+H)
+
, R
t
(HPLC): 0.41 min (HPLC-B)
IV.7 3-[[5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 氧基 甲基 ] 異噁唑 將10.0 g (100.9 mmol)異噁唑-3-基甲醇及THF之混合物冷卻至0℃並以小份添加4.0 g (100.9 mmol) 60% NaH。將反應混合物攪拌45 min，並然後添加16.4 g (84.6 mmol)於DMF中之2-氯-5-溴-嘧啶。將反應混合物在RT下攪拌45 min，然後冷卻至0℃並用水稀釋。過濾出沈澱物，用水洗滌並乾燥，獲得20.1 g 3-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基甲基]異噁唑。 將20.1 g (78.5 mmol) 3-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基甲基]異噁唑、26.2 g (102.1 mmol)雙(頻哪醇合)二硼、20.0 g (204.2 mmol) KOAc、1.6 g (2.0 mmol) Pd(dppf)Cl
2
* DCM及二噁烷之混合物加熱至100℃保持30 min。冷卻至RT後，用水稀釋反應混合物並用EtOAc萃取。將有機相彙集，添加木炭並過濾混合物。蒸發濾液並將殘餘物與正庚烷一起研磨，過濾並乾燥。 產量：17.5 g (74%), ESI-MS: m/z = 304 (M+H)
+
, R
t
(HPLC): 0.61 min (HPLC-A)
IV.8 [2-[(1- 氟環丙基 ) 甲氧基 ] 嘧啶 -5- 基 ] 酸 將391 mg (4.3 mmol) (1-氟環丙基)甲醇及THF之混合物冷卻至0℃並以小份添加174 mg (4.3 mmol) 60% NaH。將反應混合物攪拌30 min並然後添加700 mg (3.6 mmol)於DMF中之2-氯-5-溴-嘧啶。將反應混合物在RT下攪拌30 min，然後用水稀釋並用DCM萃取。將有機相彙集，乾燥並蒸發，提供856 mg 5-溴-2-[(1-氟環丙基)甲氧基]嘧啶。 將428 mg (1.7 mmol) 5-溴-2-[(1-氟環丙基)甲氧基]-嘧啶、578 mg (2.3 mmol)雙(頻哪醇合)二硼、442 mg (4.5 mmol) KOAc、142 g (0.2 mmol) Pd(dppf)Cl
2
* DCM及二噁烷之混合物加熱至100℃保持1 h。冷卻至RT後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機相彙集，乾燥並蒸發。 產量：370 mg, ESI-MS: m/z = 213 (M+H)
+
, R
t
(HPLC): 0.71 min (HPLC-A)
IV.9 5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-2-(4,4,4- 三氟丁氧基 ) 嘧啶 將3.5 g (27.5 mmol) 4,4,4-三氟丁-1-醇、4.8 g (25.0 mmol) 2-氯-5-溴-嘧啶、12.2 g (37.5 mmol) Cs
2
CO
3
之混合物在RT下攪拌2h，然後加熱至50℃保持8 h，然後冷卻至RT並攪拌過夜。將混合物用冰冷水稀釋並過濾出沈澱物，並用水洗滌，然後溶解於EtOAc中，用鹽水洗滌，乾燥並蒸發。在0℃下將殘餘物與庚烷一起研磨，過濾並乾燥，獲得5.0 g 5-溴-2-(4,4,4-三氟丁氧基)嘧啶。 將3.0 g (10.5 mmol) 5-溴-2-(4,4,4-三氟丁氧基)嘧啶、3.5 g (13.7 mmol)雙(頻哪醇合)二硼、2.7 g (27.4 mmol) KOAc, 0.3 g (0.3 mmol) Pd(dppf)Cl
2
* DCM及二噁烷之混合物加熱至100℃保持5 h。冷卻至RT後，用水及EtOAc稀釋反應混合物。向有機相添加木炭及NaSO
4
並藉助矽藻土過濾混合物。蒸發濾液並將殘餘物與石油醚一起研磨，過濾並乾燥。 產量：3.0 g (86%), R
t
(HPLC): 0.85 min (HPLC-A) 以下中間體係以如針對行GP中所給出之
IV.3
(A)、
IV.2
(B)、
IV.6
(C)所述之相似方式獲得。細節在行合成注釋中給出，藉由HPLC-MS所測定之滯留時間及質量(ESI-MS m/z M+H
+
)在行MS及R
t
中給出。
以下中間體市面有售或可根據所給參考獲得。
一般程序 A.1
第一步驟取代(S)：添加於DCM中之1.0當量中間體
I 、
既定當量中間體
IV
及3當量DBU。將混合物在既定溫度下保持既定時間。 第二步驟去保護(D)：添加40當量TFA並將混合物在既定溫度下保持既定時間，然後蒸發並藉由HPLC純化。 第三步驟醯基胍形成(A)：向1.0當量苄醇中間體及DMF之混合物添加2.0當量CDI並將反應混合物攪拌過夜。然後添加2.0當量碳酸胍並將混合物在RT下攪拌既定時間。用MeOH、DMF稀釋反應混合物並用TFA酸化，過濾並藉由HPLC純化。
一般程序 A.2
第一步驟取代(S)：向1.1當量醇或中間體
II
及THF之混合物添加1.1當量60% NaH並將混合物攪拌10 min。添加1.0當量中間體
I
並將混合物在既定溫度下保持既定時間，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機相彙集，用水及鹽水洗滌並蒸發。 第二步驟去保護(D)：將來自步驟1之中間體溶解於THF中並添加1.5當量於THF中之TBAF，並將混合物在既定溫度下保持既定時間，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機相彙集，用水及鹽水洗滌並蒸發。 第三步驟醯基胍形成(A)：向1.0當量來自步驟2之苄醇中間體及DMF之混合物添加1.5當量CDI並將反應混合物在RT下攪拌1h。然後添加2.0當量碳酸胍並將混合物在RT下攪拌既定時間。將反應混合物用TFA酸化，過濾並藉由HPLC純化。
一般程序 A.3
將5.0當量親核試劑及THF之混合物冷卻至0℃並添加3當量60% NaH，然後升溫至RT，並添加1.0當量溶解於DMF中之中間體
III
並將混合物在既定溫度下保持既定時間。濃縮反應混合物並用水稀釋。將沈澱物過濾，洗滌並乾燥。或者，濃縮後藉由HPLC純化粗產物。
一般程序 B.1
第一步驟偶合(C)：將1.0當量中間體
I
、1.0當量中間體
IV
及2.0當量2M Na
2
CO
3
溶液、0.10當量於二噁烷中之雙(三苯基膦)氯化鈀(II)加熱至既定溫度並保持既定時間。藉由FC或HPLC純化所得苄醇中間體。 第二步驟醯基胍形成(A)：向1.0當量苄醇中間體及DMF之混合物添加1.5當量CDI並將反應混合物在RT下攪拌2 h。然後添加2.0當量碳酸胍並將混合物在RT下攪拌既定時間。用MeOH、DMF稀釋反應混合物並用TFA酸化，過濾並藉由HPLC純化。
一般程序 B.2
將1.0當量中間體
III
、1.1當量中間體
IV
及3.5當量K
3
PO
4
、0.1當量於二噁烷中之XPhos Pd G2加熱至既定溫度並保持既定時間。藉助硫醇-MP SPE套筒過濾反應混合物並藉由HPLC純化。
一般程序 B.3
將1.0當量中間體
III
、1.5當量中間體
IV
及3.0當量K
3
PO
4
、0.05當量於二噁烷/水(約5:1)中之XPhos Pd G2加熱至既定溫度並保持既定時間。藉由HPCL純化反應混合物。 下文表3中之實例(實例號在行編號中給出)係根據一般程序A或B並如以下所述來製備。一般程序之細節在行合成注釋中給出，藉由HPLC-MS所測定之滯留時間及質量(ESI-MS m/z M+H
+
)在列RT及MS中給出。
表 3 實例 03 ： N- 甲脒基胺基甲酸 [6-(2- 環丙基嘧啶 -5- 基 )-2- 吡啶基 ] 甲基酯
將1.0當量中間體
III.1
、1.1當量中間體
IV.53
、3.0當量K
3
PO
4
及0.07當量於二噁烷/水(約5:1)中之XPhos Pd G2之混合物加熱至100℃保持2 h。冷卻至RT後，蒸發溶劑並吸收於MeOH及DCM之混合物中，藉助PL-硫醇套筒過濾並蒸發。藉由HPLC純化粗產物。 ESI-MS: m/z = 313 (M+H)
+
, R
t
(HPLC): 0.39 min (HPLC-B)
實例 07 ： N- 甲脒基 胺基甲酸 [6-(2- 丙氧基嘧啶 -5- 基 )-2- 吡啶基 ] 甲基 酯
使輕柔的氬流穿過1.0當量中間體
III.1
、1.1當量中間體
IV.5
及2.5當量於二噁烷/水(約5:1)中之K
3
PO
4
之混合物。然後添加0.1當量XPhos Pd G2並將混合物加熱至100℃保持1 h。冷卻至RT後蒸發溶劑並藉由FC純化粗產物。 ESI-MS: m/z = 331 (M+H)
+
, R
t
(HPLC): 0.81 min (HPLC-A)
實例 08 ： N- 甲脒基胺基甲酸 [6-(2- 丁 -3- 炔基氧基嘧啶 -5- 基 )-2- 吡啶基 ] 甲基酯
將3.0當量DBU添加至3.0當量3-丁炔-1-醇及DCM之混合物。在RT下1 h後，添加1.0當量於DCM中之中間體
I.1
並將混合物在RT下攪拌3 h，然後用DCM稀釋並用NaHCO
3
溶液及鹽水洗滌，乾燥並蒸發。獲得粗製第三丁基-[[6-(2-丁-3-炔基氧基嘧啶-5-基)-2-吡啶基]甲氧基]-二甲基-矽烷(ESI-MS: m/z = 370 (M+H)
+
，R
t
(HPLC): 1.26 min (HPLC-C))。添加THF及1.5當量TBAF並將混合物在RT下攪拌20 min。蒸發溶劑並藉由FC純化殘餘物，獲得[6-(2-丁-3-炔基氧基嘧啶-5-基)-2-吡啶基]甲醇(ESI-MS: m/z = 256 (M+H)
+
，R
t
(HPLC): 0.80 min (HPLC-C))。 向1.0當量[6-(2-丁-3-炔基氧基嘧啶-5-基)-2-吡啶基]甲醇及DMF之混合物添加1.5當量CDI並將混合物在RT下攪拌2 h，然後添加2.0當量碳酸胍並繼續攪拌過夜，並然後用水稀釋。過濾出沈澱物並乾燥，與醚一起研磨並過濾，然後與MeOH一起研磨並過濾及乾燥。 ESI-MS: m/z = 341 (M+H)
+
, R
t
(HPLC): 0.79 min (HPLC-C)
實例 17 ： N- 甲脒基胺基甲酸 [6-[2-[(1- 氟環丙基 ) 甲氧基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-2- 吡啶基 ] 甲基酯
使輕柔的氬流穿過1.0當量中間體
III.1
、1.11當量中間體
IV.8
及2.0當量於二噁烷/水(約5:1)中之K
3
PO
4
之混合物。然後添加0.1當量XPhos Pd G2並將混合物加熱至100℃保持30 min。冷卻至RT後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機相彙集，乾燥並蒸發並藉由FC純化粗產物。 ESI-MS: m/z = 361 (M+H)
+
, R
t
(HPLC): 0.75 min (HPLC-A)
實例 20 ： N- 甲脒基胺基甲酸 [6-[2-(2,2- 二氟丙氧基 ) 嘧啶 -5- 基 ]-2- 吡啶基 ] 甲基酯
將1.0當量(6-溴-2-吡啶基)甲醇、1.1當量中間體
IV.6
及2.5當量於二噁烷/水(約5:1)中之K
3
PO
4
以及0.05當量XPhos Pd G2之混合物加熱至100℃保持1 h。冷卻至RT後，分離有機相並蒸發。藉由FC純化所得粗產物，提供[6-[2-(2,2-二氟丙氧基)嘧啶-5-基]-2-吡啶基]甲醇(ESI-MS: m/z = 282 (M+H)
+
, R
t
(HPLC): 0.85 min (HPLC-A))。 向1.0當量[6-[2-(2,2-二氟丙氧基)嘧啶-5-基]-2-吡啶基]甲醇及DMF之混合物添加1.5當量CDI，並將混合物在RT下攪拌2 h，然後添加2.0當量碳酸胍並繼續攪拌過夜且然後用冰冷的水稀釋。過濾出沈澱物並自95% EtOH再結晶，過濾並乾燥。 ESI-MS: m/z = 367 (M+H)
+
, R
t
(HPLC): 0.80 min (HPLC-A), mp: 195℃, R
f
(TLC): 0.20 (DCM/MeOH/NH
4
OH 9:1:0.01)
實例 24 ： N- 甲脒基胺基甲酸 [6-[2-( 異噁唑 -3- 基甲氧基 ) 嘧啶 -5- 基 ]-2- 吡啶基 ] 甲基酯
將1.0當量中間體
III.1
、1.10當量中間體
IV.7
、2.0當量K
3
PO
4
及0.1當量於二噁烷/水(約5:1)中之XPhos Pd G2之混合物加熱至100℃保持30 min。冷卻至RT後，用水稀釋反應混合物並用EtOAc萃取。將有機相彙集，乾燥並蒸發，且藉由FC純化粗產物，然後與醚一起研磨，過濾並乾燥。 ESI-MS: m/z = 370 (M+H)
+
, R
t
(HPLC): 0.75 min (HPLC-C), mp: 183℃, R
f
(TLC): 0.18 (DCM/MeOH 9:1)
實例 26 ： N- 甲脒基胺基甲酸 [6-[2-[[(1R)-2,2- 二氟環丙基 ] 甲氧基 ] 嘧啶 -5- 基 ]-2- 吡啶基 ] 甲基酯
將3.0當量DBU添加至3.0當量[(1R)-2,2-二氟環丙基]甲醇及DCM之混合物。在RT下1.5 h後，添加1.0當量中間體
I.1
並將混合物在RT下攪拌過夜。未分離中間體第三丁基-[[6-[2-[[(1R)-2,2-二氟環丙基]-甲氧基]嘧啶-5-基]-2-吡啶基]甲氧基]-二甲基-矽烷(ESI-MS: m/z = 408 (M+H)
+
, R
t
(HPLC): 1.33 min (HPLC-A))。將45當量TFA添加至反應混合物並在RT下繼續攪拌2 h。蒸發溶劑並藉由HPLC純化殘餘物，獲得[6-[2-[[(1R)-2,2-二氟環丙基]甲氧基]-嘧啶-5-基]-2-吡啶基]甲醇(ESI-MS: m/z = 294 (M+H)
+
, R
t
(HPLC): 0.86 min (HPLC-A))。 向1.0當量[6-[2-[[(1R)-2,2-二氟環丙基]甲氧基]嘧啶-5-基]-2-吡啶基]甲醇及DMF之混合物添加1.44當量CDI，並將混合物在RT下攪拌過夜，然後添加1.44當量碳酸胍並繼續攪拌3h。用水稀釋反應混合物並攪拌2 h。過濾出沈澱物並乾燥。 ESI-MS: m/z = 379 (M+H)
+
, R
t
(HPLC): 0.82 min (HPLC-A) mp: 193-196℃, R
f
(TLC): 0.30 (DCM/MeOH/NH
4
OH 9:1:0.01)
實例 36 ： N- 甲脒基胺基甲酸 [6-[2-(4,4,4- 三氟丁氧基 ) 嘧啶 -5- 基 ]-2- 吡啶基 ] 甲基酯
將1.0當量(6-溴-2-吡啶基)甲醇、1.1當量中間體
IV.9
及2.0當量於二噁烷/水(約5:1)中K
3
PO
4
以及0.04當量XPhos Pd G2之混合物加熱至100℃保持1 h。冷卻至RT後，將混合物用冰冷水稀釋並用EtOAc萃取。將有機相彙集，用鹽水洗滌，乾燥並蒸發。藉由FC純化所得粗產物[6-[2-(4,4,4-三氟丁氧基)嘧啶-5-基]-2-吡啶基]甲醇(ESI-MS: m/z = 314 (M+H)
+
, R
t
(HPLC): 0.91 min (HPLC-A))。 向1.0當量[6-[2-(4,4,4-三氟丁氧基)嘧啶-5-基]-2-吡啶基]甲醇及DMF之混合物添加1.5當量CDI並將混合物在RT下攪拌2 h，然後添加2.0當量碳酸胍並繼續攪拌4 h且然後用冰冷水稀釋。過濾出沈澱物並乾燥。 ESI-MS: m/z = 399 (M+H)
+
, R
t
(HPLC)：0.85 min (HPLC-A), mp: 194-197℃, R
f
(TLC): 0.35 (DCM/MeOH/NH
4
OH 9:1:0.01)
(I)， 其中R1
及A係如說明書及發明申請專利範圍中所定義，係關於其等作為藥物之用途、針對其等治療用途之方法及含有其等之醫藥組合物。
(I)， 其中 A 係選自由以下組成之群A-G1：N及CH； R1
係選自由以下組成之群R1
-G1： C1-6
-烷基、C3-6
-環烷基、雜環基、-O-R2
、-S-R2
、-NH-R2
及-N(R2
)2
， 其中各R2
係獨立地選自由以下組成之群R2
-G1：C1-6
-烷基、C3-6
-環烷基、雜環基、-(C1-2
-烷基)-(C3-6
-環烷基)、-(C1-2
-烷基)-雜環基、-(C1-2
-烷基)-芳基、-(C1-2
-烷基)-雜芳基及-(C1-2
-烷基)-C≡CH； 其中，R1
及R2
之各雜環基係4員至7員飽和碳環基團，其中1或2個CH2
-部分彼此獨立地由選自以下之原子或基團替代：NH、O、S、-S(=O)-、-S(=O)2
-或-C(=O)-；且 其中，各芳基係選自由苯基及萘基組成之群；且 其中，各雜芳基係含有1、2或3個彼此獨立地選自=N-、-NH-、-O-及-S-之雜原子的5員或6員雜芳香族環，其中在含有-CH=N-單元之雜芳香族基團中，此基團視情況由-NH-C(=O)-替代；且 其中，R1
及R2
之各烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況獨立地經一或多個F、Cl、CN、OH、C1-3
-烷基、-O-(C1-3
-烷基)、-C(=O)-(C1-3
-烷基)及-C(=O)-(C3-7
-環烷基)取代； 其中上文所提及之烷基及-O-烷基之每一者可係直鏈或具支鏈且視情況由一或多個F取代； 其互變異構物或立體異構物， 或其鹽， 或其溶劑合物或水合物。 在又一態樣中，本發明係關於製備通式(I)化合物之製程及該等製程中之新穎中間體化合物。 本發明之另一態樣係關於本發明之通式(I)化合物之鹽、特定而言其醫藥上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含一或多種本發明之通式(I)化合物或其一或多種醫藥上可接受之鹽，視情況連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。 在另一態樣中，本發明係關於治療有需要之患者的藉由抑制AOC3之活性所介導之疾病或病況之方法，其特徵在於向患者投與通式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 根據本發明之另一態樣，提供治療有需要之患者的NASH (非酒精性脂肪性肝炎)、肺纖維化、視網膜病變及腎病變的方法，其特徵在於向患者投與通式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 根據本發明之又一態樣，提供通式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於如上文或下文所闡述治療方法之藥物。 根據本發明之又一態樣，提供用於上文或下文所闡述治療方法中之通式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在另一態樣中，本發明係關於治療患者中藉由AOC3的抑制作用所介導之疾病或病況之方法，該方法包括向需要此治療之患者投與治療有效量之通式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽併與治療有效量之一或多種額外治療劑之組合之步驟。 在另一態樣中，本發明係關於通式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽併與一或多種額外治療劑之組合之用途，其係用於治療或預防藉由AOC3的抑制作用所介導之疾病或病況。 在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含通式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種額外治療劑，視情況連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。 自上文及下文所闡述之說明書及實驗部分，熟習此項技術者會明瞭本發明之其他態樣。
及
。R2 ： R2
-G1 ：
基團R2
較佳地係選自如上文所定義之群R2
-G1。R2
-G2 ：
在另一實施例中，基團R2
係選自由以下組成之群R2
-G2： C1-4
-烷基、C3-5
-環烷基、雜環基、-(C1-2
-烷基)-(C3-5
-環烷基)、-(C1-2
-烷基)-雜環基、-(C1-2
-烷基)-芳基、-(C1-2
-烷基)-雜芳基及-(C1-2
-烷基)-C≡CH； 其中，各雜環基係4員至6員飽和碳環基團，其中1或2個CH2
-部分由選自NH、O或S之雜原子替代；且 其中，各芳基係選自由以下組成苯基及萘基之群；且 其中，各雜芳基係5員或6員雜芳香族環，其含有1、2或3個獨立地選自=N-、-NH-、-O-及-S-之雜原子；且 其中，各烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況獨立地經一或多個F、Cl、CN、OH、C1-2
-烷基、-O-(C1-2
-烷基)、-C(=O)-(C1-2
-烷基)及-C(=O)-(C3-7
-環烷基)取代。R2
-G3 ：
在另一實施例中，基團R2
係選自由以下組成之群R2
-G3： C1-4
-烷基、C3-4
-環烷基、雜環基、-(C1-2
-烷基)-(C3-4
-環烷基)、-(C1-2
-烷基)-雜環基、-(C1-2
-烷基)-苯基、-(C1-2
-烷基)-雜芳基及-(C1-2
-烷基)-C≡CH； 其中，各雜環基係選自由以下組成之群：氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫呋喃基及六氫吡啶基；且 其中，各雜芳基係選自由異噁唑基、噻唑基及噻二唑基組成之群；且 其中，各烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況獨立地經一或多個F、CN、OH、CH3
、-OCH3
、-C(=O)-CH3
及-C(=O)-環丙基取代。R2
-G4 ：
在另一實施例中，基團R2
係選自由以下組成之群R2
-G4： C1-4
-烷基、-CH2
-(C3-4
-環烷基)、-CH2
-雜環基、-CH2
-雜芳基及-CH2
-CH2
-C≡CH； 其中，各雜環基係選自由四氫呋喃基及六氫吡啶基組成之群；且 其中，各雜芳基係選自由異噁唑基、噻唑基及噻二唑基組成之群；且 其中，各烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況獨立地經一或多個F、CN、CH3
、-OCH3
、-C(=O)-CH3
及-C(=O)-環丙基取代。R2
-G5 ：
在另一實施例中，基團R2
係選自由以下組成之群R2
-G5： C1-4
-烷基、-CH2
-(C3-4
-環烷基)、-CH2
-雜芳基及-CH2
-CH2
-C≡CH； 其中，各雜芳基係選自由異噁唑基、噻唑基及噻二唑基組成之群；且 其中，各烷基、環烷基、芳基或雜芳基視情況獨立地經一或多個F、CN及-OCH3
取代。 本發明之較佳亞屬實施例的實例陳述於下表中，其中各實施例之各取代基係根據上文所述之定義來定義：
使用通式(I.1)至通式(I.2)闡述式(I)化合物之以下較佳實施例，其中涵蓋其任何互變異構物及立體異構物、溶劑合物、水合物及鹽、特定而言其醫藥上可接受之鹽。
(I.1)， 其中 R1
係選自由以下組成之群：環丙基、雜環基及-O-R2
； 其中，R2
係選自由以下組成之群：C1-6
-烷基、-(C1-2
-烷基)-(C3-6
-環烷基)、-(C1-2
-烷基)-雜芳基及-(C1-2
-烷基)-C≡CH； 其中，各雜環基係選自由以下組成之群：氮雜環丁基、六氫吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基及嗎啉基；且 其中，各雜環基視情況獨立地經1個選自由以下組成之群之取代基取代：F、CN、OH、CH3
、-O-CH3
；且 其中，各雜芳基係選自由異噁唑基、噻唑基及噻二唑基組成之群；且 其中，各烷基、環烷基、雜環基或雜芳基視情況獨立地經一或多個F、CN、CH3
、-OCH3
、-C(=O)-CH3
及-C(=O)-環丙基取代； 或其鹽、較佳其醫藥上可接受之鹽。 本發明另一較佳實施例係關於式(I.1)之化合物，其中 R1
係選自由以下組成之群：環丙基、雜環基及-O-R2
； 其中，R2
係選自由以下組成之群：C1-4
-烷基、-CH2
-(C3-4
-環烷基)、-CH2
-雜芳基及-CH2
-CH2
-C≡CH； 其中，各雜芳基係選自由異噁唑基、噻唑基及噻二唑基組成之群；且 其中，各烷基、環烷基、芳基或雜芳基視情況獨立地經一或多個F、CN及-OCH3
取代； 其中，各雜環基係選自由以下組成之群：氮雜環丁基、六氫吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基及嗎啉基；且 其中，各雜環基視情況獨立地經1個選自由以下組成之群之取代基取代：F、CN、OH、CH3
、-O-CH3
； 或其鹽、較佳其醫藥上可接受之鹽。 本發明之較佳化合物包括：
及
， 及其鹽、較佳其醫藥上可接受之鹽。 尤佳化合物(包括其互變異構物及立體異構物、其鹽或其任何溶劑合物或水合物)係闡述於下文實驗部分中。 本發明化合物可使用熟習此項技術者已知且闡述於有機合成文獻中之合成方法來獲得。較佳地，該等化合物係以類似於下文所更全面地解釋、特定而言如實驗部分中所闡述之製備方法來獲得。術語及定義
熟習此項技術者鑒於本揭示內容及上下文給予本文未明確定義之術語之含義。然而，如說明書中所使用，除非另外有不同的規定，否則以下術語具有所指出之含義且遵循以下慣例。 術語「本發明之化合物」、「式(I)化合物」、「本發明化合物」及諸如此類表示本發明之式(I)化合物，包括其互變異構物、立體異構物及其混合物及其鹽(特定而言其醫藥上可接受之鹽)及此等化合物之溶劑合物及水合物，包括此等互變異構物、立體異構物及其鹽之溶劑合物及水合物。 術語「治療(treatment及treating)」涵蓋預防性(即防護性)或治療性(即治癒性及/或緩和性)治療。因此，術語「治療(treatment及treating)」包含對已患有該病狀、特定而言呈顯性形式之患者之治療性治療。治療性治療可為對症治療以緩解特定適應症之症狀，或是病因治療以逆轉或部分地逆轉適應症之病狀或終止或減慢疾病之進展。因此，本發明之組合及方法可用作(例如)長時期之治療性治療以及用於慢性療法。另外，術語「治療(treatment及treating)」包含預防性治療，即治療具有發展上文所提及病狀之風險的患者，從而減少該風險。 當本發明提及需要治療之患者時，其主要係指在哺乳動物、特定而言人類中之治療。 術語「治療有效量」意指本發明化合物達成以下之量：(i)治療或預防特定疾病或病狀，(ii)減弱、改善或消除特定疾病或病狀之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所述特定疾病或病狀之一或多種症狀發作。 除非另有指示，否則本文所使用之術語「調節(modulated或modulating或modulate(s))」係指利用本發明之一或多種化合物抑制AOC3。 除非另有指示，否則如本文所使用之術語「介導(mediated或mediating或mediate)」係指(i)治療(包括預防)特定疾病或病況，(ii)減弱、改善或消除特定疾病或病況之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所述之特定疾病或病況之一或多種症狀之發作。 如本文所使用之術語「經取代」意指指定原子、基團或部分上之任一或多個氫經所選自指示之基團替代，條件係不超過該原子之正常化合價且該取代產生可接受之穩定化合物。 在下文所定義之基團(group, radical)或部分中，碳原子之數目通常在基團之前指定，例如，C1-6
烷基意指具有1個至6個碳原子之烷基。一般而言，對於包含兩個或更多個子基團之基團，最後提及之子基團係基團附接點，例如，取代基「芳基-C1-3
-烷基-」意指結合至C1-3
-烷基-之芳基，C1-3
-烷基-結合至核心或取代基所附接之基團。 在本發明化合物以化學名稱之形式及式描述之情形中，若存在任何歧義，則應以該式為主。 子式中可使用星號指示與如所定義之核心分子連接之鍵。 取代基之原子編號以最接近核心或取代基所附接之基團之原子起始。 例如，術語「3-羧基丙基」代表以下取代基：
其中，羧基係附接至丙基之第三碳原子。術語「1-甲基丙基-」、「2,2-二甲基丙基-」或「環丙基甲基-」基團代表以下基團：
。 子式中可使用星號指示與如所定義之核心分子連接之鍵。 在基團之定義中，術語「其中各X、Y及Z基團係視情況經……取代」及諸如此類表示每一基團X、每一基團Y及每一基團Z各自作為單獨基團或各自作為所構成基團之一部分可如所定義經取代。例如，定義「Rex
表示H、C1-3
-烷基、C3-6
-環烷基、C3-6
-環烷基-C1-3
-烷基或C1-3
-烷基-O-，其中每一烷基係視情況經一或多個Lex
取代。」或諸如此類意指在每一包含術語烷基之前述基團中，即在每一基團C1-3
-烷基、C3-6
-環烷基-C1-3
-烷基及C1-3
-烷基-O-中，烷基部分可如所定義經Lex
取代。 在下文中，術語二環包括螺環。 除非明確指示，否則在整個本說明書及隨附申請專利範圍中，所給化學式或名稱應涵蓋其互變異構物及所有立體、光學及幾何異構物(例如，鏡像異構物、非鏡像異構物、E/Z異構物等)及外消旋物，以及不同比例之單獨鏡像異構物的混合物、非鏡像異構物之混合物，或其中存在此等異構物及鏡像異構物之任一上述形式之混合物，以及鹽(包括其醫藥上可接受之鹽)及其諸如水合物之溶劑合物，包括游離化合物之溶劑合物或該化合物之鹽之溶劑合物。 本文中採用片語「醫藥上可接受」以指在合理醫學判斷範疇內適於與人類及動物組織接觸使用且無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比率相稱之彼等化合物、材料、組合及/或劑型。 如本文所使用之「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物係藉由製得其酸鹽或鹼鹽而經改質。醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(例如，胺)之礦酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(例如，羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽及諸如此類。 本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物來合成。通常，此等鹽可藉由以下來製備：使游離酸或鹼形式之該等化合物與足量之適當鹼或酸於水中或於諸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物之有機稀釋劑中反應。 除上文所提及之彼等外，可用於(例如)純化或分離本發明化合物之其他酸之鹽亦構成本發明之一部分。 術語「鹵素」通常表示氟、氯、溴及碘。 術語「C1-n
-烷基」(其中n係1至n之整數)單獨或與另一基團聯合表示具有1至n個C原子之非環狀、飽和、具支鏈或直鏈烴基團。例如，術語C1-5
-烷基涵蓋基團H3
C-、H3
C-CH2
-、H3
C-CH2
-CH2
-、H3
C-CH(CH3
)-、H3
C-CH2
-CH2
-CH2
-、H3
C-CH2
-CH(CH3
)-、H3
C-CH(CH3
)-CH2
-、H3
C-C(CH3
)2
-、H3
C-CH2
-CH2
-CH2
-CH2
-、H3
C-CH2
-CH2
-CH(CH3
)-、H3
C-CH2
-CH(CH3
)-CH2
-、H3
C-CH(CH3
)-CH2
-CH2
-、H3
C-CH2
-C(CH3
)2
-、H3
C-C(CH3
)2
-CH2
-、H3
C-CH(CH3
)-CH(CH3
)-及H3
C-CH2
-CH(CH2
CH3
)-。 術語「C3-n
-環烷基」(其中n係4至n之整數)單獨或與另一基團聯合表示具有3至n個C原子之環狀、飽和、無支鏈烴基團。環狀基團可為單環、雙環、三環或螺環，最佳為單環。此等環烷基之實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環十二烷基、二環[3.2.1.]辛基、螺[4.5]癸基、降蒎烷基、降莰烷基、降蒈烷基、金剛烷基等。 許多上文所給術語可在式或基團之定義中重複使用，且在每一情形下均彼此獨立地具有上文所給含義中之一者。 如上文及下文所定義之所有其餘部分及取代基可經一或多個F原子取代。藥理學活性
可使用以下AOC3分析證明本發明化合物之活性：AOC3 生物化學分析
MAO-Glo™分析(可自PROMEGA，編號V1402購得)提供用於量測來自各種組織、生物流體或重組體表現或純化之酶之單胺氧化酶(MAO)活性之靈敏方法(Valley, M. P.等人，2006, Anal. Biochem. 359: 238-246)。作為受質，使用甲蟲螢光素之衍生物((4S)-4,5-二氫-2-(6-羥基苯并噻唑基)-4-噻唑-甲酸)，其在一級胺部分經氧化。在自發消除及經催化之酯酶反應後，記錄螢光素藉由螢光素酶之轉換作為AOC3活性之信號。 為測定AOC3活性或化合物抑制功效，將化合物抑制劑溶解於DMSO中並利用反應緩衝液(50 mM HEPES、5 mM KCl、2 mM CaCl2
、1.4 mM MgCl2
、120 mM NaCl、0.001% (v/v) Tween 20、100 µM TCEP, pH 7.4)將其調整至各別分析濃度。將3 µL化合物稀釋液之等份試樣添加至384孔板(Optiplate, PS，平底，白色，PERKIN ELMER，編號6007290)，其中最終DMSO濃度為6.6%。將過表現人類(1500個細胞/孔)、小鼠(1000個細胞/孔)或大鼠(500個細胞/孔) AOC3酶之重組CHO細胞稀釋於反應緩衝液中並以15 µL之體積添加至孔。在37℃下培育20分鐘後，添加2 µL MAO受質(以16 mM溶解於DMSO中，將於反應緩衝液中之分析濃度調整至20 µM之最終分析濃度)並在37℃下再培育60分鐘。藉由添加20 µL檢測混合物測定受質之轉換，該檢測混合物係藉由將具有酯酶之重構緩衝液(PROMEGA，編號V1402)添加至螢光素檢測試劑(PROMEGA，編號V1402)生成。20分鐘之培育期後，利用Envision 2104多標記讀取器(PERKIN ELMER)量測發光信號。 用於測定AOC3酶活性之替代分析可係經14
C-標記之苄基胺反應產物之提取或Amplex Red單胺氧化酶反應(Molecular Probes, Netherlands)，如在Gella等人(Gella, A.等人，2013, J. Neural Transm. 120: 1015-1018)中所述。 舉例而言，本發明通式(I)化合物之IC50
值低於5000 nM、尤其低於1000 nM、較佳低於300 nM、最佳低於100 nM。AOC1 生物化學分析
Amplex® Red分析(自Thermo Fisher Scientific購得)提供檢測在酶促反應(例如，由AOC1催化之胺氧化)期間生成之H2
O2
的靈敏方法。分析試劑係無色受質(N-乙醯基-3,7-二羥基吩噁嗪)，其以1:1化學計量與過氧化氫(H2
O2
)反應，以產生螢光染料試鹵靈(resorufin)(7-羥基吩噁嗪-3-酮，激發/發射最大值=570/585 nm)。 為測定AOC1活性或化合物AOC1抑制功效，將化合物抑制劑溶解於DMSO中並利用反應緩衝液(100 mM磷酸鈉，0.05% Pluronic F-127 (編號P3000MP Sigma-Aldrich), pH 7.4)將其調整至各別分析濃度。將3 µL化合物稀釋物之等份試樣以6.6%之DMSO濃度添加至384孔板(Optiplate，PS，平底F，黑色，PERKIN ELMER，編號6007270)。 將AOC1酶等份試樣(編號8297-AO-010, R&D Systems)在冰上解凍，在反應緩衝液中稀釋並以7 µL之體積添加至孔，以得到1 ng/孔之最終分析濃度。將抑制劑及酶在37℃下培育30分鐘後，以添加10 µL Amplex® Red反應混合物(最終分析濃度：100 mM磷酸鈉、120 µM Amplex® Red試劑(編號A22177 Molecular Probes)、1.5 U/mL辣根過氧化物酶(編號P8375 Sigma-Aldrich)、200 µM腐胺(編號P7505 Sigma-Alrdich)、0.05% Pluronic F-127 (編號P3000MP Sigma-Aldrich)，pH 7.4，37℃)開始酶促反應。 在37℃下培育30分鐘後，利用諸如Envision 2104多標記讀取器(PERKIN ELMER)之螢光讀取器(Ex 540nm/Em 590nm)直接(或在添加過量胺氧化酶抑制劑後)測定受質之轉換。 在下表中呈現本發明化合物表示為IC50
(nM)之活性，其中該等IC50
值係在如下文所述之AOC3及AOC1分析中測定。術語「實例」係指以下實驗部分之實例編號。 表1：如在AOC3及AOC1分析中所獲得之本發明化合物之生物數據.
AOC1表現及酶活性主要發現於腸道、胎盤及腎中。酶催化源自營養物之一級胺之氧化並保護個體免於組織胺、腐胺、色胺及屍胺之心血管代謝效應。抑制AOC1可導致對所攝取組織胺之耐受性受損，從而導致血漿及組織組織胺含量增加，此可引起不良事件或不期望之副作用，例如動脈血壓降低並由心率增加補償、心動過速、頭痛、潮紅、蕁麻疹、搔癢症、支氣管痙攣及心跳停止(Maintz L.及Novak N. 2007. Am. J. Clin. Nutr. 85:1185-96)。AOC1抑制與組織胺攝入聯合之結果已在利用豬之實驗中證明：注射AOC1抑制劑胺基胍(100 mg/kg)並胃管灌食組織胺(2 mg/kg)後，動物在實驗條件下經歷組織胺血液含量增加，伴隨血壓下降、心率增加、潮紅、嘔吐及死亡(15隻動物中之3隻) (Sattler J. 1988. Agents and Actions, 23: 361-365)。人類之組織胺不耐性與AOC1之啟動子區域的突變相關，從而導致mRNA表現及血漿AOC1活性降低(Maintz等人，2011. Allergy 66: 893-902)。 因此，本發明之目的係提供對AOC1具有低活性之化合物，以避免此等副作用。 由此，量測AOC1活性且令人驚訝地發現，本發明之吡啶基化合物展現對AOC1之高選擇性。 已驚訝地發現，與如EP 2 695 881中所述之對應先前技術化合物相比，本發明化合物對AOC1更具選擇性，亦即，用吡啶基部分替代氟取代之苯基部分(毗鄰胍官能基)產生對AOC1具有高度增加之選擇性、而不影響對AOC3之活性的化合物。根據如上文所述之AOC1分析測試對AOC1之選擇性。 表2：如在如上所述之AOC3及AOC1分析中所獲得之EP 2 695 881 (對應於WO 2012/124696)之某些化合物之生物數據及與本發明對應化合物之比較.
通式I
之化合物(其中A及R1
係如先前所定義)可經由方案1中所概述之製程在介於0℃與150℃之間之溫度下，在鈀觸媒及配體及鹼之存在下於適當溶劑(例如，二噁烷)中，使用通式1-1
之化合物(其中X係鹵素)與
酸或對應頻哪醇酯1-2
來製備(Suzuki
-coupling,Chem. Rev
., 1995, 95 (7), 2457)。可經由與CDI醯化、隨後與胍鹽在諸如DMF之適當溶劑中反應達成通式1-3
之苄基醇(其中A及R1
係如先前所定義)之反應，以獲得通式I
之化合物，其中A及R1
係如先前所定義。若合理，亦可逆轉獲得通式I
化合物之反應順序。方案 2 ： 
通式1-3
之中間體(其中A及R1
係如先前所定義)可經由方案2中所概述之製程在介於0℃與150℃之間之溫度下，在鹼(例如，NaH、DIPEA或DBU)之存在下在適當溶劑(例如，THF及DCM)中，使用通式2-1
之化合物(其中A係如先前所定義且X係適宜脫離基(例如，鹵素或S(=O)Me)，且PG係適宜保護基團(例如，Sit
BuMe2
))及親核試劑來製備。為獲得苄醇中間體1-3
(其中A及R1
係如先前所定義)，必須使用適宜條件(例如，對於Sit
BuMe2
基團，TBAF或TFA於THF中)去除保護基團。在某些情形下，亦可採用醯基胍部分作為保護基團，且通式I
之化合物可自對應中間體2-1
一步直接獲得。方案 3 ： 
通式1-2
之中間體(其中A及R1
係如先前所定義)可經由方案3中所概述之製程在介於0℃與150℃之間之溫度下，在鹼(例如，DIPEA)之存在下在適當溶劑(例如，乙腈)中，使用通式3-1
之化合物(其中A係如先前所定義且X及Y係鹵素，且R1
-H係親核試劑)來製備。或者，可使用鋅試劑及Negishi
-偶合條件(Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis
, (編輯Negishi, E.-I.), 1, 229-247, (John Wiley & Sons Inc., New York, 2002)。為獲得
或者，在介於0℃與150℃之間之溫度下，在鹼(例如，K2
CO3
)之存在下於適當溶劑(例如，乙腈)中，通式4-1
之化合物(其中A係如先前所定義且X係鹵素，且R1
-H係親核劑)之反應提供中間體4-2
，其中A及R1
係如先前所定義。為獲得
或者，可使用在介於0℃與150℃之間之溫度下，在鹼(例如，NEt3
)之存在下於適當溶劑(例如，二噁烷)中，通式5-1
之化合物(其中A係如先前所定義且X係鹵素，且R1
-H係親核劑)之反應，以獲得中間體1-2
，其中A及R1
係如先前所定義(方案5)。 所呈現之合成途徑可依賴於保護基團之使用。舉例而言，存在之反應基團(例如，羥基、羰基、羧基、胺基、烷基胺基或亞胺基)可在反應期間經習用保護基團保護，該等保護基團在反應後再次裂解。各別官能基之適宜保護基團及其去除為熟習此項技術者所熟知，且闡述於有機合成文獻中。 可將通式I之化合物拆分成其鏡像異構物及/或非鏡像異構物，如上文所提及。由此，舉例而言，可將順式/
反式混合物拆分成其順式及反式異構物，且可將外消旋化合物分離成其鏡像異構物。 可藉由(例如)層析將順式/
反式混合物拆分成其順式及反式異構物。作為外消旋物出現之通式I化合物可藉由本身已知之方法分離成其光學鏡像體，且通式(I)化合物之非鏡像異構混合物可藉由利用其不同的物理-化學特性使用本身已知之方法(例如，層析及/或分段結晶)拆分成其非鏡像異構物；若其後所獲得之化合物係外消旋異構物，則其可拆分成鏡像異構物，如上文所提及。 外消旋物較佳係藉由在對掌性相上進行管柱層析或藉由自光學活性溶劑結晶或藉由與光學活性物質反應來拆分，光學活性物質與外消旋化合物形成鹽或衍生物(例如，酯或醯胺)。對於鹼性化合物可利用鏡像異構純酸且對於酸性化合物可利用鏡像異構純鹼形成鹽。利用鏡像異構純輔助化合物(例如，酸)、其活化衍生物或醇形成非鏡像異構衍生物。由此獲得之鹽或衍生物之非鏡像異構物混合物之分離可藉由利用其不同物理化學性質(例如，溶解性差異)來達成；可藉由適宜試劑之作用自純非鏡像異構物鹽或衍生物釋放游離鏡像體。熟習此項技術者已知常用於此一目的之光學活性酸以及適於用作輔助殘基之光學活性醇。 如上文所提及，可將式I化合物轉化成鹽、特定而言以供用於醫藥上可接受之鹽中之醫藥用途。如本文所使用之「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物係藉由製得其酸或鹼鹽而經改質。實驗部分
下述實例意欲闡釋本發明而非對其加以限制。術語「環境溫度」及「室溫」可互換使用，並指定約20℃之溫度。 下文所述之化合物已藉助其在質譜儀中離子化後之特徵質量及其在分析HPLC上之滯留時間表徵。縮寫之列表 HPLC-A
：具有DA-及MS-檢測器之Agilent 1200，Sunfire C18_3.0 × 30mm，2.5 µm (Waters)，60℃HPLC-B
：具有DA-及MS-檢測器之Waters Acquity，Sunfire C18_2.1 × 30 mm，2.5 µm (Waters)，60℃HPLC-C
：具有DA-及MS-檢測器之Agilent 1200，XBridge C18_3.0 × 30mm，2.5 µm (Waters)，60℃HPLC-D
：具有DA-及MS-檢測器之Waters Acquity，XBridge BEH C18_2.1 × 30 mm，1.7 µm (Waters)，60℃HPLC-E
：具有DA-及MS-檢測器之Agilent 1100，Sunfire C18_3.0 × 30mm，2.5 µm (Waters)，60℃HPLC-F
：具有QDa-檢測器之Waters Acquity，Sunfire C18_3.0 × 30 mm，2.5 µm (Waters)，60℃HPLC-G
：具有QDa-檢測器之Waters Acquity，Sunfire C18_3.0 × 30 mm，2.5 µm (Waters)，60℃HPLC-H
：具有QDa-檢測器之Waters Acquity，Sunfire C18_3.0 × 30 mm，2.5 µm (Waters)，40℃ I.1 5-[6-( 第三丁基 - 二甲基 - 矽烷基氧基甲基 )- 吡啶 -2- 基 ]-2- 甲烷亞磺醯基 - 嘧啶 
向10.00 g (53.19 mmol) 2-溴-6-(羥基甲基)吡啶、8.69 g (127.65 mmol)咪唑及DMF之混合物中添加10.42 g (69.14 mmol)第三丁基-氯-二甲基-矽烷並將混合物在RT下攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌，乾燥並蒸發。藉由FC純化粗產物，獲得16 g 2-溴-6-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-吡啶。 向1.04 g (3.24 mmol) 2-溴-6-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-吡啶、662 mg (3.89 mmol) (2-甲基硫基嘧啶-5-基)
將0.6 g (2 mmol) (6-溴-2-吡啶基)甲氧基-第三丁基-二甲基-矽烷(參見上文)及THF之混合物冷卻至-70℃，並添加0.9 ml 2.3 M正己基鋰於己烷中之溶液(2.1 mmol)，隨後2.0 ml 1 M ZnCl2
於二乙醚中之溶液(2.0 mmol)。使混合物達到RT並攪拌30 min。然後添加於THF中之0.1 g (0.1 mmol) Pd(PPh3
)4
及0.2 g (1 mmol) 2-氯-5-碘嘧啶。將混合物在RT下攪拌過夜，用飽和NaHCO3
溶液稀釋並用EtOAc萃取。將有機相彙集，乾燥並蒸發並藉由氧化鋁上之FC純化殘餘物。 產量：0.1 g (30%), ESI-MS: m/z = 336/338 (M+H)+
, Rt
(HPLC): 1.33 min (HPLC-A) I.3 N- 甲脒基胺基甲酸 [6-(6- 氟 -3- 吡啶基 )-2- 吡啶基 ] 甲基酯 
將0.4 g (1.47 mmol)中間體III.1
、0.23 g (1.6 mmol) (6-氟-3-吡啶基)
向3.0 g (16.0 mmol) (6-溴-2-吡啶基)甲醇及DMF之混合物添加3.9 g (24.1 mmol) CDI並將混合物在RT下攪拌2h。然後添加5.8 g (32.0 mmol)碳酸胍並將反應混合物在RT下攪拌過夜，然後用水稀釋並在冰浴中冷卻。1h後，將沈澱物過濾出，用冷水洗滌並乾燥。 產量：3.7 g (85%), ESI-MS: m/z = 273 (M+H)+
, Rt
(HPLC): 0.70 min (HPLC-C), mp=168-172℃。 IV.1 2-(3- 甲氧基氮雜環丁 -1- 基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 嘧啶 
將1.4 g (10.92 mmol) 3-甲氧基-氮雜環丁烷鹽酸鹽、2.9 g (12.10 mmol) 2-氯-5-碘-嘧啶、3.0 ml (17.61 mmol) DIPEA及ACN之混合物加熱至50℃過夜。蒸發溶劑並藉由FC純化粗產物，獲得2.8 g 5-碘-2-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)嘧啶。 將0.5 g (1.72 mmol) 5-碘-2-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)嘧啶、0.6 g (2.23 mmol)雙(頻哪醇合)二硼、0.5 g (5.30 mmol) KOAc、71 mg (0.087 mmol) Pd(dppf)Cl2
* DCM及二噁烷之混合物加熱至100℃過夜。冷卻至RT後，藉助矽藻土墊過濾反應混合物並蒸發。藉由FC純化粗產物。 產量：300 mg (84%), ESI-MS: m/z = 210 (M+H)+
, Rt
(HPLC): 0.25 min (HPLC-D) IV.2 (2,2- 二氟 - 丙基 )-[5-(4,4,5,5- 四甲基 -[1,3,2] 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )- 嘧啶 -2- 基 ]- 胺 
將70 mg (0.29 mmol) 2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)嘧啶、42 mg (0.32 mmol) 2,2-二氟-丙胺鹽酸鹽、0.13 ml (0.93 mmol)三乙胺及二噁烷之混合物加熱至90℃保持1 h。冷卻至RT後，用NaCl水溶液稀釋反應混合物。過濾出沈澱物，用水洗滌並乾燥。 產量：110 mg (126%), ESI-MS: m/z = 218 (M+H)+
, Rt
(HPLC): 0.30 min (HPLC-B) IV.3 N,N- 二甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺 
將22.5 ml (45.5 mmol)二甲胺於THF中之溶液、3.0 g (15.5 mmol) 2-氯-5-溴-嘧啶及ACN之混合物在RT下攪拌1h。蒸發溶劑，添加水並用EtOAc萃取混合物。將有機相彙集，乾燥並蒸發，獲得3.2 g 5-溴-N,N-二甲基-嘧啶-2-胺。 將0.5 g (2.48 mmol) 5-溴-N,N-二甲基-嘧啶-2-胺、0.8 g (3.24 mmol)雙(頻哪醇合)二硼、0.6 g (6.38 mmol) KOAc、0.2 g (0.25 mmol) Pd(dppf)Cl2 * DCM及二噁烷之混合物加熱至100℃保持4.5 h。冷卻至RT後，藉助矽藻土墊過濾反應混合物並蒸發，添加水並用EtOAc萃取混合物。將有機相彙集，乾燥並蒸發。藉由FC純化粗產物。 產量：0.6 g (96%), ESI-MS: m/z = 250 (M+H)+
, Rt
(HPLC): 0.22 min (HPLC-A) IV.4 2- 四氫吡喃 -4- 基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 嘧啶 
將1.0 g (3.5 mmol) 5-溴-2-碘-嘧啶、0.2 g (0.18 mmol) Pd(PPh3
)4
及THF之混合物冷卻至0℃，並添加14 ml (7.0 mmol) 0.5 M碘(四氫吡喃-4-基)鋅溶液，使混合物達到RT並攪拌過夜。然後添加額外Pd(PPh3
)4
及5 ml (2.5 mmol) 0.5 M碘(四氫吡喃-4-基)鋅溶液並將混合物在RT下攪拌4 h，用飽和NaHCO3
溶液及EtOAc稀釋， 藉助矽藻土過濾並用EtOAc萃取。將有機相彙集，用水及鹽水洗滌，乾燥並蒸發並藉由FC純化殘餘物，獲得0.41 g 5-溴-2-四氫吡喃-4-基-嘧啶。 將0.4 g (2.48 mmol) 5-溴-2-四氫吡喃-4-基-嘧啶、0.54 g (2.14 mmol)雙(頻哪醇合)二硼、0.49 g (4.94 mmol) KOAc、0.07 g (0.25 mmol) Pd(dppf)Cl2及二噁烷之混合物加熱至90℃保持1.5 h。冷卻至RT後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機相彙集，用水及鹽水洗滌並乾燥。添加木炭，藉助矽藻土過濾混合物並蒸發。 產量：0.4 g (84%), ESI-MS: m/z = 291 (M+H)+
, Rt
(HPLC): 0.30 min (HPLC-B) IV.5 2- 丙氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 嘧啶 
將1.0 g (5.2 mmol) 2-氯-5-溴-嘧啶、1.4 g (10.3 mmol) K2
CO3
及10 ml正丙醇之混合物在RT下攪拌48 h。用水及EtOAc稀釋反應混合物。用鹽水洗滌有機相，乾燥並蒸發，獲得1.2 g 5-溴-2-丙氧基-嘧啶。 將0.5 g (2.00 mmol) 5-溴-2-丙氧基-嘧啶、0.6 g (2.20 mmol)雙(頻哪醇合)二硼、0.4 g (4.00 mmol) KOAc、0.2 g (0.20 mmol) Pd(dppf)Cl2
* DCM及二噁烷之混合物加熱至100℃保持2 h。冷卻至RT後，將反應混合物用EtOAc稀釋並藉助矽藻土過濾。蒸發濾液並藉由FC純化殘餘物。 產量：0.5 g (85%), Rt
(HPLC): 0.74 min (HPLC-A) IV.6 2-(2,2- 二氟丙氧基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 嘧啶 
將9.7 g (100.6 mmol) 2,2-二氟丙-1-醇及THF之混合物冷卻至0℃，並以小份添加4.1 g (92.9 mmol) 60% NaH。使反應混合物達到RT並攪拌1h，然後冷卻至0℃並添加15.0 g (77.4 mmol)於THF中之2-氯-5-溴-嘧啶。將反應混合物在RT下攪拌2 h並然後用水及EtOAc稀釋。乾燥有機相並蒸發。藉由FC純化殘餘物，獲得17.3 g 5-溴-2-(2,2-二氟丙氧基)嘧啶。 將9.5 g (37.5 mmol) 5-溴-2-(2,2-二氟丙氧基)嘧啶、12.4 g (48.8 mmol)雙(頻哪醇合)二硼、9.6 g (95.5 mmol) KOAc、0.9 g (1.1 mmol) Pd(dppf)Cl2
* DCM及二噁烷之混合物加熱至100℃保持5 h。冷卻至RT後，用水及EtOAc稀釋反應混合物。向有機相添加木炭、NaSO4
及矽膠並藉助矽藻土過濾混合物。蒸發濾液並將殘餘物與石油醚一起研磨，過濾並乾燥。 產量：9.5 g (84%), ESI-MS: m/z = 301 (M+H)+
, Rt
(HPLC): 0.41 min (HPLC-B) IV.7 3-[[5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 氧基 甲基 ] 異噁唑 
將10.0 g (100.9 mmol)異噁唑-3-基甲醇及THF之混合物冷卻至0℃並以小份添加4.0 g (100.9 mmol) 60% NaH。將反應混合物攪拌45 min，並然後添加16.4 g (84.6 mmol)於DMF中之2-氯-5-溴-嘧啶。將反應混合物在RT下攪拌45 min，然後冷卻至0℃並用水稀釋。過濾出沈澱物，用水洗滌並乾燥，獲得20.1 g 3-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基甲基]異噁唑。 將20.1 g (78.5 mmol) 3-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基甲基]異噁唑、26.2 g (102.1 mmol)雙(頻哪醇合)二硼、20.0 g (204.2 mmol) KOAc、1.6 g (2.0 mmol) Pd(dppf)Cl2
* DCM及二噁烷之混合物加熱至100℃保持30 min。冷卻至RT後，用水稀釋反應混合物並用EtOAc萃取。將有機相彙集，添加木炭並過濾混合物。蒸發濾液並將殘餘物與正庚烷一起研磨，過濾並乾燥。 產量：17.5 g (74%), ESI-MS: m/z = 304 (M+H)+
, Rt
(HPLC): 0.61 min (HPLC-A) IV.8 [2-[(1- 氟環丙基 ) 甲氧基 ] 嘧啶 -5- 基 ]
將391 mg (4.3 mmol) (1-氟環丙基)甲醇及THF之混合物冷卻至0℃並以小份添加174 mg (4.3 mmol) 60% NaH。將反應混合物攪拌30 min並然後添加700 mg (3.6 mmol)於DMF中之2-氯-5-溴-嘧啶。將反應混合物在RT下攪拌30 min，然後用水稀釋並用DCM萃取。將有機相彙集，乾燥並蒸發，提供856 mg 5-溴-2-[(1-氟環丙基)甲氧基]嘧啶。 將428 mg (1.7 mmol) 5-溴-2-[(1-氟環丙基)甲氧基]-嘧啶、578 mg (2.3 mmol)雙(頻哪醇合)二硼、442 mg (4.5 mmol) KOAc、142 g (0.2 mmol) Pd(dppf)Cl2
* DCM及二噁烷之混合物加熱至100℃保持1 h。冷卻至RT後，將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機相彙集，乾燥並蒸發。 產量：370 mg, ESI-MS: m/z = 213 (M+H)+
, Rt
(HPLC): 0.71 min (HPLC-A) IV.9 5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊 -2- 基 )-2-(4,4,4- 三氟丁氧基 ) 嘧啶 
將3.5 g (27.5 mmol) 4,4,4-三氟丁-1-醇、4.8 g (25.0 mmol) 2-氯-5-溴-嘧啶、12.2 g (37.5 mmol) Cs2
CO3
之混合物在RT下攪拌2h，然後加熱至50℃保持8 h，然後冷卻至RT並攪拌過夜。將混合物用冰冷水稀釋並過濾出沈澱物，並用水洗滌，然後溶解於EtOAc中，用鹽水洗滌，乾燥並蒸發。在0℃下將殘餘物與庚烷一起研磨，過濾並乾燥，獲得5.0 g 5-溴-2-(4,4,4-三氟丁氧基)嘧啶。 將3.0 g (10.5 mmol) 5-溴-2-(4,4,4-三氟丁氧基)嘧啶、3.5 g (13.7 mmol)雙(頻哪醇合)二硼、2.7 g (27.4 mmol) KOAc, 0.3 g (0.3 mmol) Pd(dppf)Cl2
* DCM及二噁烷之混合物加熱至100℃保持5 h。冷卻至RT後，用水及EtOAc稀釋反應混合物。向有機相添加木炭及NaSO4
並藉助矽藻土過濾混合物。蒸發濾液並將殘餘物與石油醚一起研磨，過濾並乾燥。 產量：3.0 g (86%), Rt
(HPLC): 0.85 min (HPLC-A) 以下中間體係以如針對行GP中所給出之IV.3
(A)、IV.2
(B)、IV.6
(C)所述之相似方式獲得。細節在行合成注釋中給出，藉由HPLC-MS所測定之滯留時間及質量(ESI-MS m/z M+H+
)在行MS及Rt
中給出。
及
