JP2021520394A - 医薬組成物、処置方法及びその使用 - Google Patents

医薬組成物、処置方法及びその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、下記式(I)(I)（式中、R1及びAは本願に記載どおり）のAOC3阻害剤及びSGLT2阻害剤を含む本発明の医薬組み合わせに関する。さらに本発明は、必要とする患者の線維性障害、代謝障害、炎症性障害、眼疾患、神経炎症性障害又は癌を予防し、その進行を遅くし、遅延させ又は処置する方法において、本発明の医薬組み合わせを患者に投与することを特徴とする方法に関する。【選択図】なし

Description

発明の技術分野
本発明は、下記定義どおりの式(I)のAOC3阻害剤及びSGLT2阻害剤を含む医薬組み合わせ及び医薬組成物に関する。さらに、本発明は、必要とする患者の線維性疾患、代謝疾患、炎症性疾患、眼疾患、神経炎症性障害又は癌の処置又は予防方法において、該医薬組み合わせ又は医薬組成物を患者に投与することを特徴とする方法に関する。その上、本発明は、前述又は後述の疾患の処置又は予防方法における該医薬組み合わせ又は医薬組成物の使用に関する。
その上、本発明は、前述及び後述の方法に用いる薬物の製造のための上記及び下記定義どおりの式(I)のAOC3阻害剤の使用に関する。
その上、本発明は、前述及び後述の方法に用いる薬物の製造のためのSGLT2阻害剤の使用に関する。
本発明は、前述及び後述の方法に用いる薬物の製造のための本発明の医薬組み合わせ又は医薬組成物の使用にも関する。
発明の背景
AOC3(アミンオキシダーゼ、銅含有3；血管接着タンパク質1)の酵素活性は、慢性肝疾患患者の血漿中のモノアミンオキシダーゼ活性として1967年に既に記載された(Gressner, A. M. et al., 1982, J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 20: 509-514; McEwen, C. M., Jr. et al.,1967, J. Lab Clin. Med. 70: 36-47)。AOC3は、ヒトゲノム内に2つの密接に相同性の遺伝子：ジアミンオキシダーゼに相当するAOC1(Chassande, O. et al., 1994, J. Biol. Chem. 269: 14484-14489)及び網膜内での特異的発現を伴うSSAOであるAOC2(Imamura, Y. et al., 1997, Genomics 40: 277-283)を有する。AOC4は、内部の終止コドンのためヒト内で機能遺伝子産物をもたらさない配列である(Schwelberger, H. G., 2007, J. Neural Transm. 114: 757-762)。
この酵素は、酸化型2,4,5-トリヒドロキシ-フェニルアラニンキノン(TPQ)及び銅イオンを活性サイドに含有する。この特徴的な触媒中心はセミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ(SSAO、銅含有アミン：酸素オキシドレダクターゼ(脱アミノ化))を分類し：II型膜タンパク質は、いくつかの他のジアミン及びリジルオキシダーゼと共に銅含有アミンオキシダーゼのファミリーに属する。しかしながら後者の酵素は、それらのジアミンへの選好性及びセミカルバジド阻害に対する低い感受性の点でAOC3と区別され得る(Dunkel, P. et al., 2008, Curr. Med. Chem. 15: 1827-1839)。他方で、モノアミンオキシダーゼは、モノアミンオキシダーゼA(MAO-A)及びモノアミンオキシダーゼB(MAO-B)のようにそれらの反応中心にフラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)補因子を含有し、ひいては異なる反応スキームを伴う。
AOC3阻害剤は、例えば、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)、肺線維症、網膜症及び腎症のような炎症性及び線維性疾患を含めた種々の適応症の処置又は改善のために開発されている新分類の薬剤を代表する。例えば、AOC3阻害剤及びそれらの使用は、WO 2017/194453に開示されている。
SGLT2阻害剤は、糖尿病の処置用、特に2型糖尿病患者における血糖コントロールの改善用薬剤の分類に相当する。例えば、SGLT2阻害剤及びそれらの使用は、WO 2001/27128及びWO 2005/092877に開示されている。
本発明の目的
本発明の1つの目的は、線維性疾患を予防し、その進行を遅くし、遅延させ、又は処置するための医薬組み合わせ又は医薬組成物及び方法を提供することである。
本発明の別の目的は、代謝疾患を予防し、その進行を遅くし、遅延させ、又は処置するための医薬組み合わせ又は医薬組成物及び方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、炎症性疾患を予防し、その進行を遅くし、遅延させ、又は処置するための医薬組み合わせ又は医薬組成物及び方法を提供することである。
本発明の別の目的は、眼疾患を予防し、その進行を遅くし、遅延させ、又は処置するための医薬組み合わせ又は医薬組成物及び方法を提供することである。
本発明の別の目的は、神経炎症性疾患を予防し、その進行を遅くし、遅延させ、又は処置するための医薬組み合わせ又は医薬組成物及び方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、癌を予防し、その進行を遅くし、遅延させ、又は処置するための医薬組み合わせ又は医薬組成物及び方法を提供することである。
当業者には、前述及び以下の説明並びに実施例によって本発明のさらなる目的が明らかになる。
発明の概要
一実施形態では、本発明は、1種以上の線維性疾患を予防し、その進行を遅くし、遅延させ又は処置するための、下記定義どおりの式(I)のAOC3阻害剤及び下記定義どおりのSGLT2阻害剤を含む医薬組み合わせ又は医薬組成物に関する。
別の実施形態では、本発明は、代謝疾患を予防し、その進行を遅くし、遅延させ又は処置するための、下記定義どおりの式(I)のAOC3阻害剤及び下記定義どおりのSGLT2阻害剤を含む医薬組み合わせ又は医薬組成物に関する。
さらに、本発明の別の実施形態は、炎症性疾患を予防し、その進行を遅くし、遅延させ又は処置するための、下記定義どおりの式(I)のAOC3阻害剤及び下記定義どおりのSGLT2阻害剤を含む医薬組み合わせ又は医薬組成物に関する。
さらに、本発明の別の実施形態は、眼疾患を予防し、その進行を遅くし、遅延させ又は処置するための、下記定義どおりの式(I)のAOC3阻害剤及び下記定義どおりのSGLT2阻害剤を含む医薬組み合わせ又は医薬組成物に関する。
さらに、本発明の別の実施形態は、神経炎症性障害を予防し、その進行を遅くし、遅延させ又は処置するための、下記定義どおりの式(I)のAOC3阻害剤及び下記定義どおりのSGLT2阻害剤を含む医薬組み合わせ又は医薬組成物に関する。
さらに、本発明の別の実施形態は、癌を予防し、その進行を遅くし、遅延させ又は処置するための、下記定義どおりの式(I)のAOC3阻害剤及び下記定義どおりのSGLT2阻害剤を含む医薬組み合わせ又は医薬組成物に関する。
従って、本発明の第一態様では、本発明は、下記：
(a)下記式(I)：
Figure 2021520394
 (I)
（式中：
Aは、N及びCHから成る群A-G1より選択され；
R1は、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、ヘテロシクリル、-O-R2、-S-R2、-NH-R2及び-N(R2)2から成る群R1-G1より選択され
ここで、各R2は、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(C1-2-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、-(C1-2-アルキル)-ヘテロシクリル、-(C1-2-アルキル)-アリール、-(C1-2-アルキル)-ヘテロアリール及び-(C1-2-アルキル)-C≡CHから成る群R2-G1より独立に選択され；かつ
R1及びR2の各ヘテロシクリルは、1又は2個のCH2部分が、NH、O、S、-S(=O)-、-S(=O)2-又は-C(=O)-から選択される原子又は基に互いに独立に置き換えられている4〜7員飽和炭素環式基であり；かつ
各アリールは、フェニル及びナフチルから成る群より選択され；かつ
各ヘテロアリールは、=N-、-NH-、-O-及び-S-から独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5又は6員ヘテロ芳香環であり、ここで、-CH=N-単位含有ヘテロ芳香族基では、-CH=N-基は、場合により-NH-C(=O)-に置き換えられ；かつ
R1及びR2の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール基は、場合により独立に1個以上のF、Cl、CN、OH、C1-3-アルキル、-O-(C1-3-アルキル)、-C(=O)-(C1-3-アルキル)及び-C(=O)-(C3-7-シクロアルキル)で置換され；
上記アルキル及び-O-アルキル基は、それぞれ直鎖状又は分岐鎖状であってよく、場合により1個以上のFで置換されている）
のAOC3阻害剤、
又はその互変異性体若しくは立体異性体、
又はその塩、特にその医薬的に許容される塩、
又はその溶媒和物若しくは水和物、
及び
(b)SGLT2阻害剤
を含む医薬組み合わせ又は医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様により、AOC3と関連するか又はAOC3によって調節される疾患の処置方法において、上記及び下記定義どおりの式(I)のAOC3阻害剤と、SGLT2阻害剤とを、例えば組み合わせて又は交互に、患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様により、必要とする患者の1種以上の線維性疾患、代謝疾患、炎症性疾患、眼疾患、神経炎症性疾患又は癌を予防し、その進行を遅くし、遅延させ又は処置する方法に用いる医薬組み合わせ又は医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様により、必要とする患者の1種以上の線維性疾患、代謝疾患、炎症性疾患、眼疾患、神経炎症性疾患又は癌を予防し、その進行を遅くし、遅延させ又は処置するための薬物の製造のための上記及び下記定義どおりの式(I)のAOC3阻害剤の使用において、上記及び下記定義どおりの式(I)のAOC3阻害剤を、SGLT2阻害剤と、例えば組み合わせて又は交互に、患者に投与することを特徴とする使用を提供する。
本発明の別の態様により、必要とする患者の1種以上の線維性疾患、代謝疾患、炎症性疾患、眼疾患、神経炎症性疾患又は癌を予防し、その進行を遅くし、遅延させ又は処置するための薬物の製造のためのSGLT2阻害剤の使用において、SGLT2阻害剤を、上記及び下記定義どおりの式(I)のAOC3阻害剤と、例えば組み合わせて又は交互に、患者に投与することを特徴とする使用を提供する。
本発明の別の態様により、本発明の医薬組み合わせ又は医薬組成物の、1種以上の線維性疾患、代謝疾患、炎症性疾患、眼疾患、神経炎症性疾患又は癌を予防し、その進行を遅くし、遅延させ又は処置するための薬物の製造のための使用を提供する。
定義
下記定義は、本発明の説明の理解に役立ち得る。これらは、一般的定義を意図したものであり、本発明の範囲を決して当該用語のみに限定すべきでないが、下記説明のより良い理解のために提示する。
文脈上別段の又は具体的に反対の意味の解釈が必要でない限り、本明細書で単数の整数、ステップ又は要素として列挙する本発明の整数、ステップ、又は要素は、列挙した整数、ステップ又は要素の単数形と複数形を両方とも明白に包含する。
本明細書全体を通して、文脈上別段の解釈が必要でない限り、「含む(comprise)」という単語、又は「comprises」若しくは「comprising」等の異形は、述べたステップ若しくは要素若しくは整数又は1群のステップ若しくは要素若しくは整数を含めるが、いずれの他のステップ若しくは要素若しくは整数又は1群の要素若しくは整数を排除しないことを意味することは当然である。従って、本明細書の文脈では、用語「comprising」は、「主に含む(including principally)」が、必ずしもそれのみでないことを意味する。
当業者は、本明細書に記載の発明は、具体的に記載したもの以外の変形形態又は変更形態に影響されやすいと認識することになる。本発明は、全ての該変形形態及び変更形態を包含することを理解すべきである。本発明は、本明細書で個々に又はまとめて言及するか又は指摘するステップ、特徴、組成物及び化合物の全て、並びに前記ステップ又は特徴のありとあらゆる組み合わせ又はいずれか2つ以上をも包含する。
本明細書で使用する用語「置換される」は、指定原子、基又は部分上の任意の1個以上の水素原子が、指示群からの選択肢で置き変えられることを意味する。但し、該原子の正規の原子価を超えず、その置換が許容できる程度に安定した化合物をもたらすことを条件とする。
下記基(group)、基(radical)、又は部分においては、基に先行して炭素原子数が特定されることが多く、例えば、C1-6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般的に、2個以上のサブ基を含む基については、最後に名付けられたサブ基が基の付着点であり、例えば、置換基「アリール-C1-3-アルキル-」は、C1-3-アルキル基に結合しているアリール基を意味し、アルキル基がコアに結合しているか又はこの置換基が付着している基に結合している。
本発明の化合物を化合物名の形で及び式として表している場合、矛盾があれば、式が優先するものとする。
定義どおりにコア分子に連結される結合を指し示すため、サブ式中にアスタリスクを使用することができる。
置換基の原子の数え方は、コア又はこの置換基が付着している基に最も近い原子から開始する。
例えば、用語「3-カルボキシプロピル基」は下記置換基を表す。
Figure 2021520394
式中、カルボキシ基は、プロピル基の第3の炭素原子に付着している。用語「1-メチルプロピル」、「2,2-ジメチルプロピル」又は「シクロプロピルメチル」基は下記基を表す。
Figure 2021520394
サブ式中にアスタリスクを用いて、定義どおりにコア分子に連結される結合を指し示すことができる。
基の定義において、「各X、Y及びZ基は、場合により〜で置換されている」等の用語は、各基X、各基Y及び各基Zが、どれもそれぞれ別々の基として又はそれぞれ複合基の一部として定義どおりに置換されることがあることを意味する。例えば定義「Rexは、H、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O-を表し、ここで、各アルキル基は、場合により1個以上のLexで置換されている」等は、用語アルキルを含む上記基のそれぞれにおいて、すなわち基C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O-のそれぞれにおいて、アルキル部分は、Lexで定義どおりに置換されることがあることを意味する。
以下、二環式という用語は、スピロ環式を包含する。
特に指示がない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通して、所与の化学式又は化学名は、その互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等…)及びラセミ体のみならず別々のエナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は該異性体及びエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれもの混合物、並びに塩（例えばその医薬的に許容される塩及びその溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物又は該化合物の塩の溶媒和物を含めた水和物等を含めて）を包含するものとする。
ハロゲンという用語は、一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C1-n-アルキル」（nは、1〜nの整数である）は、1〜n個のC原子を有する非環式、飽和、分岐若しくは直鎖炭化水素基を表す。例えば用語C1-5-アルキルは、基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を包含する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C3-n-シクロアルキル」（nは整数4〜nである）は、3〜n個のC原子を有する環式、飽和、非分岐炭化水素基を表す。環式基は、単環式、二環式、三環式又はスピロ環式であってよく、最も好ましくは単環式である。該シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3.2.1.]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル(norcaryl)、アダマンチル等が挙げられる。
上記用語の多くは、式又は基の定義で繰り返し使用されることがあり、いずれの場合にも上記意味の1つを互いに独立に有する。
上記及び下記定義どおりの全ての残余及び置換基は、1個以上のF原子で置換されることがある。
本出願で引用する全ての参考文献は、それらの全体が相互参照により明確に組み込まれる。いずれの該文書への言及も、その文書が共通の一般知識の一部を形成するか又は先行技術であると認めることと解釈すべきでない。
本明細書の文脈では、用語「投与すること」並びに当該用語の異形、例えば「投与する」及び「投与」には、生物、又は表面に任意の適切な手段で本発明の化合物又は組成物を接触させること、適用すること、送達すること又は供給することが含まれる。本明細書の文脈では、用語「処置」は、疾患状態又は症状を改善し、疾患の確立を予防し、或いは疾患又はどんなものであれ何らかの他の望ましくない症状の進行を予防し、妨害し、遅延させ、又は逆転させるありとあらゆる使用を指す。
本明細書の文脈では、用語「有効量」には、その意味の範囲内に、本発明の化合物又は組成物の、所望効果をもたらすのに十分であるが無毒の量が含まれる。従って、用語「治療的に有効な量」には、その意味の範囲内に、本発明の化合物又は組成物の、所望の治療効果をもたらすのに十分であるが無毒の量が含まれる。正確な必要量は、処置を受ける種、被験者の性別、年齢及び全身状態、処置を受ける状態の重症度、投与を受ける特定薬剤、投与方法等のような因子に応じて被験者毎に異なり得る。従って、正確な「有効量」を特定することはできない。しかしながら、いずれの所与の場合でも、当業者は、適切な「有効量」を決定することができる。
本発明の医薬組成物の用語「活性成分」は、本発明のAOC3阻害剤及び／又はSGLT2阻害剤を意味する。
本発明の範囲内の用語「AOC3」は、アミンオキシダーゼ、銅含有3に関し；血管接着タンパク質1(VAP-1)としても知れら、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ(SSAO)酵素として、一級アミンオキシダーゼ、血漿アミンオキシダーゼ及びベンジルアミンオキシダーゼとしても知られる。該酵素は、活性サイドに酸化型2,4,5-トリヒドロキシ-フェニルアラニンキノン(TPQ)及び銅イオンを含有する。この特徴的な触媒中心はセミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ(SSAO、銅含有アミン：酸素オキシドレダクターゼ(脱アミノ化))を分類し：II型膜タンパク質は、いくつかの他のジアミン及びリジルオキシダーゼと共に銅含有アミンオキシダーゼのファミリーに属する。しかしながら後者の酵素は、それらのジアミンへの選好性及びセミカルバジド阻害に対する低い感受性の点でAOC3と区別され得る(Dunkel, P. et al., 2008, Curr. Med. Chem. 15: 1827-1839)。本発明の範囲内では、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ(SSAO)酵素を記述するためにAOC3を使用する。
本発明の範囲内の用語「AOC3阻害剤」は、AOC3酵素、特にヒトAOC3に対して阻害効果を示す化合物、特に式(I)のピリジニル誘導体に関する。IC50として測定されるAOC3に対する阻害効果は、例えば5000nM未満、好ましくは1000nM未満、さらに好ましくは300nM未満、最も好ましくは100nM未満である。AOC3に対する阻害効果は、特に参照することによりその内容全体をここに援用する出願WO 2017/194453(ページ25/28)に記載されているように文献公知の方法により決定することができる。用語「AOC3阻害剤」は、そのいずれの医薬的に許容される塩、その水和物及び溶媒和物をも、それぞれの結晶形又は多形を含めて含む。
本発明の範囲内の用語「SGLT2阻害剤」は、ナトリウム・グルコース共輸送体2(SGLT2)、特にヒトSGLT2に対する阻害効果を示す化合物に関する。IC50として測定されるhSGLT2に対する阻害効果は、好ましくは1000nM未満、さらに好ましくは100nM未満、最も好ましくは50nM未満である。SGLT2阻害剤のIC50値は、通常0.01nMより高いか、さらに0.1nM以上である。hSGLT2に対する阻害効果は、特に参照することによりその全体をここに援用する出願WO 2005/092877又はWO 2007/093610(ページ23/24)に記載されているように文献公知の方法により決定することができる。用語「SGLT2阻害剤」は、そのいずれの医薬的に許容される塩、その水和物及び溶媒和物をも、それぞれの結晶形を含めて含む。
用語「処置」又は「処置すること」は、特に顕性形態で、既に発症している前記状態を有する患者の治療的処置を含む。治療的処置は、特定の適応症の症状を軽減するための対症療法或いは適応症の状態を逆転若しくは一部逆転させるため又は疾患の進行を停止若しくは減速するための原因療法であってよい。従って本発明の組成物及び方法を例えば長期にわたる治療的処置としてのみならず慢性療法のために使用することができる。
用語「予防的に処置すること」、「阻止的に処置すること」及び「予防すること」は互換的に使用され、前述の状態を発症するリスクがある患者の処置、ひいては前記リスクの低減を含む。
ヒト患者の用語「肥満度指数」又は「BMI」は、メートルの身長の二乗で除したキログラムの体重として定義され、その結果、BMIは単位kg/m2を有する。
用語「過体重」は、個体が25kg/m2以上30kg/m2未満のBMIを有する状態と定義される。用語「過体重」及び「前肥満」は、互換的に使用される。
用語「肥満症」又は「肥満である」等は、個体が、30kg/m2以上のBMIを有する状態と定義される。WHOの定義によれば、肥満症という用語を以下のように分類することができる：用語「クラスIの肥満症」は、BMIが30kg/m2以上であるが、35kg/m2未満の状態であり；用語「クラスIIの肥満症」は、BMIが35kg/m2以上であるが、40kg/m2未満の状態であり；用語「クラスIIIの肥満症」は、BMIが40kg/m2以上の状態である。
徴候肥満症には、特に外因性肥満症、高インスリン血症性肥満症、過血漿性肥満症、下垂体性肥満症(hyperphyseal adiposity)、減血漿性肥満症、甲状腺機能低下肥満症、視床下部性肥満症、症候性肥満症、小児肥満症、上半身肥満症、食事性肥満症、性機能低下性肥満症、中心性肥満症、内蔵型肥満症、腹部肥満症が含まれる。
用語「内蔵型肥満症」は、ウエスト・ヒップ比が男性で1.0以上、女性で0.8以上である状態と定義される。それは、インスリン抵抗性及び前糖尿病の発症のリスクを明らかにする。
用語「腹部肥満症」は、通常は腹囲が男性で＞40インチ又は102cmであり、女性で＞35インチ又は94cmである状態と定義される。日本の民族性又は日本の患者については、腹部肥満症は、男性で腹囲≧85cm、女性で腹囲≧90cmと定義されることがある(例えば日本国における代謝症候群の診断に関する調査委員会参照)。
用語「正常血糖」は、被験者が、70 mg/dL(3.89mmol/L)より高く100mg/dL(5.6mmoI/L)未満の正常範囲内の空腹時血中グルコース濃度を有する状態と定義される。「空腹時」という単語は、医学用語として普通の意味を有する。
用語「高血糖」は、被験者が、100mg/dL(5.6mmoI/L)超の正常範囲より高い空腹時血中グルコース濃度を有する状態と定義される。「空腹時」という単語は、医学用語として普通の意味を有する。
用語「低血糖」は、被験者が、正常範囲未満、特に70mg/dL(3.89mmol/L)未満の血中グルコース濃度を有する状態と定義される。
用語「食後高血糖」は、被験者が、200mg/dL(11.11mmol/L)より高い食後2時間の血中グルコース又は血清グルコース濃度を有する状態と定義される。
用語「空腹時血中グルコース異常」又は「IFG」は、被験者が、100〜125mg/dl(すなわち5.6〜6.9mmol/l)の範囲内、特に110mg/dLより高く、126mg/dI(7.00mmol/L)未満の空腹時血中グルコース濃度又は空腹時血清グルコース濃度を有する状態と定義される。「正常の空腹時グルコース」を有する被験者は、100mg/dl未満、すなわち5.6mmol/l未満の空腹時グルコース濃度を有する。
用語「耐糖能異常」又は「IGT」は、被験者が、140mg/dI(7.78mmol/L)より高く、200mg/dL(11.11mmol/L)未満の食後2時間の血中グルコース又は血清グルコース濃度を有する状態と定義される。異常な耐糖能、すなわち食後2時間の血中グルコース又は血清グルコース濃度は、絶食後に75gのグルコースを摂取後2時間の血漿1dL当たりのグルコースのmgで血糖値として測定することができる。「正常な耐糖能」を有する被験者は、140mg/dI(7.78mmol/L)未満の食後2時間の血中グルコース又は血清グルコース濃度を有する。
用語「高インスリン血症」は、正常血糖の有無にかかわらず、インスリン抵抗性を有する被験者が、インスリン抵抗性がなく、＜1.0(男性)又は＜0.8(女性)のウエスト・ヒップ比を有する正常なやせた個体のものより上昇した空腹時又は食後の血清又は血漿インスリン濃度を有する状態と定義される。
用語「インスリン感作」、「インスリン抵抗性改善」又は「インスリン抵抗性低減」は同義であり、互換的に使用される。
用語「インスリン抵抗性」は、正常血糖状態を維持するため、グルコース負荷への正常応答を超える血中インスリンレベルが必要とされる状態と定義される(Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9)。インスリン抵抗性の判定方法は正常血糖-高インスリン血クランプ試験である。インスリン-グルコース同時注入法(combined insulin-glucose infusion technique)の範囲内でインスリンとグルコースの比が決定される。グルコース吸収が背景調査集団の25パーセンタイル未満の場合にインスリン抵抗性であると認められる(WHO定義)。いわゆる最小モデルは、クランプ試験よりそれほど面倒でなく、静脈内グルコース負荷試験中に、血中のインスリン及びグルコースの濃度が一定時間間隔で測定され、これらからインスリン抵抗性が計算される。この方法では、肝性インスリン抵抗性と末梢性インスリン抵抗性を区別できない。
さらに、インスリン抵抗性の信頼できる指標である「インスリン抵抗性に対するホメオスタシスモデルアセスメント(HOMA-IR)」スコアを評価することによって、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性患者の療法への応答、インスリン感受性及び高インスリン血症を定量化することができる(Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5)。さらに、インスリン感受性のHOMAインデックスの決定方法(Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19)、インタクトプロインスリンとインスリンの比の決定方法(Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459)及び正常血糖クランプ研究を参照されたい。その上、インスリン感受性の可能性のあるサロゲートとして血漿アディポネクチンレベルをモニターすることができる。ホメオスタシスアセスメントモデル(HOMA)-IRスコアによるインスリン抵抗性の推定値は下記式(Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8)で計算される。
HOMA-IR＝[空腹時血清インスリン(μU/mL)]×[空腹時血漿グルコース(mmol/L)]／22.5
HOMA-IRスコアを計算することによって、これらの個体のインスリン抵抗性を確認することができる。本発明の目的では、インスリン抵抗性は、個体がHOMA-IRスコア＞4.0又はグルコース及びインスリンアッセイを実施する研究室について定義された正常の上限を超えるHOMA-IRスコアを有する臨床状態と定義される。
原則として、毎日の診療では他のパラメーターを用いてインスリン抵抗性を評価する。好ましくは、例えば、トリグリセリドレベル上昇はインスリン抵抗性の存在と有意に相関するので、患者のトリグリセリド濃度を使用する。
インスリン抵抗性を有する可能性のある個体は、下記特質を2つ以上有する個体である：1)過体重又は肥満症、2)高血圧症、3)高脂血症、4)IGT又はIFG又は2型糖尿病と診断された1人以上の一等親血縁者。
IGT又はIFG又は2型糖尿病発症の素因がある患者は、正常血糖と高インスリン血症を有する患者であり、定義によれば、インスリン抵抗性である。インスリン抵抗性を有する典型的患者は、一般的に過体重又は肥満である。インスリン抵抗性を検出できれば、これは前糖尿病の存在の特に強い兆候である。従って、グルコースホメオスタシスを維持するためには、結果として如何なる臨床症状をももたらさなければ、健康なヒトの2〜3倍のインスリンを必要とする可能性がある。
「前糖尿病」は、正常な耐糖能(NGT)と顕性2型糖尿病(T2DM)との間の中間状態を指す一般用語であり、中等度高血糖症とも呼ばれる。従って、本発明の一態様では、HbA1cが5.7%以上6.5%未満である場合に個体は「前糖尿病」と診断される。本発明の別の態様によれば、「前糖尿病」は、3群の個体、すなわち耐糖能異常(IGT)のみを有する個体、空腹時血糖異常(IFG)のみを有する個体又はIGTとIFGを両方有する個体を表す。IGT及びIFGは、通常は異なる病態生理学的病因論を有するが、両方の特徴を備えた混合状態が患者に存在することもある。従って、本発明の別の態様では、「前糖尿病」を有すると診断されている患者は、IGTと診断されたか又はIFGと診断されたか又はIGTとIFGの両方と診断された個体である。米国糖尿病協会(ADA)の定義に従い、かつ本発明の態様の文脈では、「前糖尿病」を有すると診断されている患者は、下記：
a)空腹時血漿グルコース(FPG)濃度＜100mg/dL[1mg/dL=0.05555mmol/L]及び75gの経口グルコース負荷試験(OGTT)で測定される、≧140mg/dLと＜200mg/dLの間の範囲の食後2時間の血漿グルコース(PG)濃度(すなわち、IGT)；又は
b)≧100mg/dLと＜126mg/dLの間の空腹時血漿グルコース(FPG)濃度及び75gの経口グルコース負荷試験(OGTT)で測定される、＜140mg/dLの食後2時間の血漿グルコース(PG)濃度(すなわち、IFG)；又は
c)≧100mg/dLと＜126mg/dLの間の空腹時血漿グルコース(FPG)濃度及び75gの経口グルコース負荷試験(OGTT)で測定される、≧140mg/dLと＜200mg/dLの範囲の食後2時間の血漿グルコース(PG)濃度(すなわち、IGTとIFGの両方)
を伴う患者である。
「前糖尿病」患者は、2型糖尿病が発症しやすい個体である。前糖尿病は、IGTの定義を拡張して、≧100mg/dLの高め正常範囲の空腹時血中グルコースを有する個体を含める(J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484)。前糖尿病を重大な健康への脅威と見なす科学的及び医学的根拠は、米国糖尿病協会及び国立糖尿病・消化器病・腎臓病研究所によって共同で発行された表題「2型糖尿病の予防又は遅延(The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes)」の見解表明(Diabetes Care 2002; 25:742-749)の中で説明されている。
膵β細胞の機能の調査方法は、インスリン感受性、高インスリン血症又はインスリン抵抗性に関する上記方法と類似する。β細胞機能の改善は、例えばβ細胞機能についてのHOMAインデックス(ホメオスタシスモデルアセスメント)、HOMA-B(Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19)、インタクトプロインスリン対インスリンの比(Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459)、経口グルコース負荷試験又は食事負荷試験後の第1及び第2期インスリン分泌(Stumvoll et al., Diabetes care 2000, 23: 295-301)、経口グルコース負荷試験又は食事負荷試験後のインスリン/C-ペプチド分泌を決定することによって、或いは頻回サンプリング静脈内グルコース負荷試験後の高血糖クランプ研究及び／又は最小モデリング(Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81)を利用することによって測定可能である。
用語「1型糖尿病」は、被験者が、膵β細胞又はインスリンに対する自己免疫の存在下で125mg/dL(6.94mmol/L)超の空腹時血中グルコース又は血清グルコース濃度を有する状態と定義される。グルコース負荷試験を行なえば、糖尿病患者の血糖値は、膵β細胞又はインスリンに対する自己免疫の存在下では、75gのグルコースを空の胃に取り込んだ後2時間で血漿1dL当たり200mg(11.1mmol/l)のグルコースを超えることになる。グルコース負荷試験では、絶食の10〜12時間後に試験する患者に75gのグルコースを経口投与し、グルコースの摂取直前並びにグルコース摂取の1時間後及び2時間後に血糖値を記録する。膵β細胞に対する自己免疫の存在は、循環島細胞自己抗体、すなわち以下の少なくとも1つ抗体の検出によって認められることがあり[「1A型糖尿病」]：GAD65[グルタミン酸デカルボキシラーゼ-65]、ICA[島細胞細胞質]、IA-2[チロシンホスファターゼ様タンパク質IA-2の細胞質内ドメイン]、ZnT8[亜鉛輸送体-8]又は抗インスリン;或いは典型的循環自己抗体が存在せずに自己免疫の他の兆候の検出(すなわち膵臓の生検又は画像診断を介して検出される)によって認められることがある[1B型糖尿病]。典型的に、遺伝的素因が存在するが(例えばHLA、INS VNTR及びPTPN22)、これはいつでも当てはまるというわけではない。
用語「2型糖尿病」又は「T2DM」は、被験者が、125mg/dL(6.94mmol/L)超の空腹時血中グルコース又は血清グルコース濃度を有する状態と定義される。血糖値の測定は、ルーチン的医学分析の標準手順である。グルコース負荷試験を行なえば、糖尿病患者の血糖値は、75gのグルコースを空の胃に取り込んだ後2時間で血漿1dL当たり200mg(11.1mmol/l)のグルコースを超えることになる。グルコース負荷試験では、絶食の10〜12時間後に試験する患者に75gのグルコースを経口投与し、グルコースを摂取する直前並びにグルコース摂取後1時間及び2時間で血糖値を記録する。健康な被験者では、グルコース摂取前の血糖値は、血漿1dL当たり60〜110mg、グルコース摂取の1時間後に200mg/dL未満、2時間後には140mg/dL未満となる。2時間後に血糖値が140〜200mgであれば、これは異常な耐糖能とみなされる。
用語「後期2型糖尿病」には、二次的薬物失敗、インスリン治療適応並びに細小血管合併症及び大血管合併症、例えば糖尿病性腎症、又は冠動脈心疾患(CHD)への進行を伴う患者が含まれる。
用語「HbA1c」は、ヘモグロビンB鎖の非酵素的糖化の産物である。その定量は当業者に周知である。糖尿病の処置のモニタリングにおいては、HbA1c値は格別に重要なものである。その産生は本質的に血糖値及び赤血球の寿命に依存するので、「血糖記憶」という意味のHbA1cは、前の4〜6週間の平均血糖値を反映する。集中的糖尿病処置によって、HbA1c値が一貫して良好に調整されている(すなわちサンプル中の総ヘモグロビン＜6.5%)糖尿病患者は、糖尿病性細小血管症に対してかなり良好に保護されている。例えば、メトホルミンは、それ自体1.0〜1.5%のオーダーの糖尿病患者のHbA1c値の平均改善を達成する。HbA1C値のこの低減は、全ての糖尿病患者において＜7%又＜6.5%、好ましくは＜6%のHbA1cというの望ましい目標範囲を達成するためには不十分である。
本発明の範囲内の用語「不十分な血糖コントロール」又は「不適切な血糖コントロール」は、患者が6.5%超、特に7.0%超、さらに好ましくは7.5%超、特に8%超のHbA1c値を示す状態を意味する。
「症候群X」(代謝障害の文脈で用いられるとき)とも呼ばれ、「代謝異常症候群」とも呼ばれる「代謝症候群」は、基本的特徴インスリン抵抗性を有する複合症候群である(Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7)。ATP III/NCEPガイドライン(Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497)によれば、下記リスク因子の3つ以上が存在するときに代謝症候群の診断が為される。
1. 男性で腹囲＞40インチ又は102cm、女性で腹囲＞35インチ又は94cmと定義され；又は日本の民族性若しくは日本の患者については男性で腹囲≧85cm、女性で腹囲≧90cmと定義される腹部肥満；
2. トリグリセリド：≧150mg/dL
3. 男性でHDLコレステロール＜40mg/dL
4. 血圧≧130/85mmHg(SBP≧130又はDBP≧85)
5. 空腹時血中グルコース≧100mg/dL
NCEP定義は実証されている(Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7)。医学分析の標準的方法によって血中のトリグリセリド及びHDLコレステロールを決定することもでき、例えば、Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose“, TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000に記載されている。
詳細な説明
本発明の態様、特に医薬組成物、組み合わせ、方法及び使用は、上記及び下記定義どおりの式(I)のAOC3阻害剤、又はその医薬的に許容される塩に関係する。
好ましくはAOC3阻害剤は、下記式(I)：
Figure 2021520394
 (I)
（式中：
Aは、N及びCHから成る群A-G1より選択され；
R1は、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、ヘテロシクリル、-O-R2、-S-R2、-NH-R2及び-N(R2)2から成る群R1-G1より選択され
ここで、各R2は、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(C1-2-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、-(C1-2-アルキル)-ヘテロシクリル、-(C1-2-アルキル)-アリール、-(C1-2-アルキル)-ヘテロアリール及び-(C1-2-アルキル)-C≡CHから成る群R2-G1より独立に選択され；
R1及びR2の各ヘテロシクリルは、1又は2個のCH2部分が、NH、O、S、-S(=O)-、-S(=O)2-又は-C(=O)-から選択される原子又は基に互いに独立に置き換えられている4〜7員飽和炭素環式基であり；かつ
各アリールは、フェニル及びナフチルから成る群より選択され；かつ
各ヘテロアリールは、=N-、-NH-、-O-及び-S-から独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5又は6員ヘテロ芳香環であり、ここで、-CH=N-単位含有ヘテロ芳香族基では、-CH=N-基は、場合により-NH-C(=O)-に置き換えられ；かつ
R1及びR2の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール基は、場合により独立に1個以上のF、Cl、CN、OH、C1-3-アルキル、-O-(C1-3-アルキル)、-C(=O)-(C1-3-アルキル)及び-C(=O)-(C3-7-シクロアルキル)で置換され；
上記アルキル及び-O-アルキル基は、それぞれ直鎖状又は分岐鎖状であってよく、場合により1個以上のFで置換されている）
の化合物から成る群G1より選択され、
又はその互変異性体若しくは立体異性体、
又はその塩、特にその医薬的に許容される塩、
又はその溶媒和物若しくは水和物である。
式(I)の化合物及びそれらの合成方法は、WO 2017/194453に記載されている。
以下、式(I)の化合物の実施形態について述べる。
特に明記しない限り、基、残基、及び置換基、特にA、R1及びR2は、上記及び下記定義どおりである。残基、置換基又は基が、例えばR2のように、化合物中に数回現れる場合、それらは同一又は異なる意味を有してよい。本発明の化合物の個々の基及び置換基のいくつかの好ましい意味を以下に与える。これらの定義のいずれもそれぞれ互いに組み合わせてよい。
A:
A-G1:
基Aは、好ましくは上記定義どおりの群A-G1から選択される。
A-G2:
別の実施形態では、基Aは、Nから成る群A-G2より選択される。
A-G3:
別の実施形態では、基Aは、CHから成る群A-G3より選択される。
R1:
R1-G1:
基R1は、好ましくは上記定義どおりの群R1-G1から選択される。
R1-G2:
一実施形態では、基R1は、C1-4-アルキル、C3-5-シクロアルキル、ヘテロシクリル、-O-R2、-S-R2、-NH-R2及び-N(R2)2から成る群R1-G2より選択され；
ここで、各ヘテロシクリルは、1又は2個のCH2部分が、NH、O又はSから選択されるヘテロ原子に置き変えられている4〜6員飽和炭素環式基であり；かつ
各アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリル基は、場合により1〜5個のF並びに／又はCl、CN、OH、C1-2-アルキル、-O-(C1-2-アルキル)、-C(=O)-(C1-2-アルキル)及び-C(=O)-(C3-4-シクロアルキル)から成る群より独立に選択される1〜3個の置換基で独立に置換されている。
R1-G3:
別の実施形態では、基R1は、C1-3-アルキル、C3-4-シクロアルキル、ヘテロシクリル、-O-R2、-S-R2、-NH-R2及び-N(R2)2から成る群R1-G3より選択され；
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びモルホリニルから成る群より選択され；かつ
各アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリル基は、場合により1〜3個のF並びに／又はCN、OH、CH3、-O-CH3、-C(=O)-CH3及び-C(=O)-シクロプロピルから成る群より選択される1個の置換基で独立に置換されている。
R1-G4:
別の実施形態では、基R1は、C1-2-アルキル、C3-4-シクロアルキル、ヘテロシクリル、-O-R2、-NH-R2及び-N(R2)2から成る群R1-G4より選択され；
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びモルホリニルから成る群より選択され；かつ
各アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリル基は、場合により1〜3個のF又はCN、OH、CH3、-O-CH3、-C(=O)-CH3及び-C(=O)-シクロプロピルから成る群より選択される1個の置換基で独立に置換されている。
R1-G5:
別の実施形態では、基R1は、シクロプロピル、ヘテロシクリル及び-O-R2から成る群R1-G5より選択され；
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びモルホリニルから成る群より選択され；かつ
各ヘテロシクリル基は、場合によりF、CN、OH、CH3、-O-CH3から成る群より選択される1個の置換基で置換されている。
R1-G6:
別の実施形態では、基R1は、下記：
a)CH3;
b)場合により1〜3個のF又は1個の-OCH3で置換されている-O-C1-4-アルキル；
c)末端が-C≡CHで置換されている-O-C2-4-アルキル；
d)-S-CH3；
e)シクロプロピル；
f)-NH-(C1-3-アルキル)及び-N(CH3)(C1-3-アルキル)（各アルキル基は、場合により1〜3個のF又は1個の-OCH3で置換されている）；
g)それぞれ場合により-OCH3で置換されているアゼチジニル、テトラヒドロピラニル及びモルホリニル；
h)テトラヒドロフラニルオキシ；
i)-O-CH2-R3
（R3は、場合によりF及びCNから成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されているC3-4-シクロアルキル；
テトラヒドロピラニル；
場合により-C(=O)-CH3又は-C(=O)-シクロプロピルで置換されているピペリジニル；
イソオキサゾリル、チアゾリル又はチアジアゾリルである）；
j)-O-CH(CH3)-オキサゾリル；
k)-N(RN)-R4
（RNは、H又はCH3であり、かつ
R4は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又は-(CH2)-イソオキサゾリルである）
から成る群R1-G6より選択される。
R1-G7:
別の実施形態では、基R1は、下記：
Figure 2021520394
 から成る群R1-G7より選択される。
R2:
R2-G1:
基R2は、好ましくは上記定義どおりの群R2-G1から選択される。
R2-G2:
一実施形態では、基R2は、C1-4-アルキル、C3-5-シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(C1-2-アルキル)-(C3-5-シクロアルキル)、-(C1-2-アルキル)-ヘテロシクリル、-(C1-2-アルキル)-アリール、-(C1-2-アルキル)-ヘテロアリール及び-(C1-2-アルキル)-C≡CHから成る群R2-G2より選択され；
ここで、各ヘテロシクリルは、1又は2個のCH2部分が、NH、O又はSから選択されるヘテロ原子に置き変えられている4〜6員飽和炭素環式基であり；かつ
各アリールは、フェニル及びナフチルから成る群より選択され；かつ
各ヘテロアリールは、=N-、-NH-、-O-及び-S-から独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5又は6員ヘテロ芳香環であり；かつ
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール基は、場合により1個以上のF、Cl、CN、OH、C1-2-アルキル、-O-(C1-2-アルキル)、-C(=O)-(C1-2-アルキル)及び-C(=O)-(C3-7-シクロアルキル)で独立に置換されている。
R2-G3:
別の実施形態では、基R2は、C1-4-アルキル、C3-4-シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(C1-2-アルキル)-(C3-4-シクロアルキル)、-(C1-2-アルキル)-ヘテロシクリル、-(C1-2-アルキル)-フェニル、-(C1-2-アルキル)-ヘテロアリール及び-(C1-2-アルキル)-C≡CHから成る群R2-G3より選択され；
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル及びピペリジニルから成る群より選択され；かつ
各ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、チアゾリル及びチアジアゾリルから成る群より選択され；かつ
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール基は、場合により1個以上のF、CN、OH、CH3、-OCH3、-C(=O)-CH3及び-C(=O)-シクロプロピルで独立に置換されている。
R2-G4:
別の実施形態では、基R2は、C1-4-アルキル、-CH2-(C3-4-シクロアルキル)、-CH2-ヘテロシクリル、-CH2-ヘテロアリール及び-CH2-CH2-C≡CHから成る群R2-G4より選択され；
ここで、各ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル及びピペリジニルから成る群より選択され；かつ
各ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、チアゾリル及びチアジアゾリルから成る群より選択され；かつ
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール基は、場合により1個以上のF、CN、CH3、-OCH3、-C(=O)-CH3及び-C(=O)-シクロプロピルで独立に置換されている。
R2-G5:
別の実施形態では、基R2は、C1-4-アルキル、-CH2-(C3-4-シクロアルキル)、-CH2-ヘテロアリール及び-CH2-CH2-C≡CHから成る群R2-G5より選択され；かつ
各ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、チアゾリル及びチアジアゾリルから成る群より選択され；かつ
各アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、場合により1個以上のF、CN及び-OCH3で独立に置換されている。
式(I)の化合物の好ましい亜群(subgeneric)の実施形態の例を下表1に示す。ここで、各実施形態の各置換基群は、上記定義に従って定義される。
表1：
Figure 2021520394

Figure 2021520394
式(I)の下記好ましい実施形態は、一般式(I.1)〜(I.2)を用いて記述され、そのいずれの互変異性体及び立体異性体、溶媒和物、水和物及び塩、特にその医薬的に許容される塩も包含される。
Figure 2021520394
ここで、上記式(I.1)〜(I.2)中、基R1は、上記定義どおりである。
式(I)の化合物の好ましい亜群は、下記式
Figure 2021520394
 (I.1)
（式中、
R1は、シクロプロピル、ヘテロシクリル及び-O-R2から成る群より選択され；
ここで、R2は、C1-6-アルキル、-(C1-2-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、--(C1-2-アルキル)-ヘテロアリール及び-(C1-2-アルキル)-C≡CHから成る群より選択され；かつ
各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びモルホリニルから成る群より選択され；かつ
各ヘテロシクリル基は、場合によりF、CN、OH、CH3、-O-CH3から成る群より選択され1個の置換基で独立に置換され；かつ
各ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、チアゾリル及びチアジアゾリルから成る群より選択され；かつ
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、場合により1個以上のF、CN、CH3、-OCH3、-C(=O)-CH3及び-C(=O)-シクロプロピルで独立に置換されている）
の化合物、
又はその塩、好ましくはその医薬的に許容される塩
に関する。
式(I)の好ましい別の亜群は、式(I.1)
（式中、
R1は、シクロプロピル、ヘテロシクリル及び-O-R2から成る群より選択され；
ここで、R2は、C1-4-アルキル、-CH2-(C3-4-シクロアルキル)、-CH2-ヘテロアリール及び-CH2-CH2-C≡CHから成る群より選択され；
各ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、チアゾリル及びチアジアゾリルから成る群より選択され；かつ
各アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、場合により1個以上のF、CN及び-OCH3で独立に置換され；
各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びモルホリニルから成る群より選択され；かつ
各ヘテロシクリル基は、場合によりF、CN、OH、CH3、-O-CH3から成る群より選択される1個の置換基で独立に置換されている）
の化合物、
又はその塩、好ましくはその医薬的に許容される塩
に関する。
式(I)の好ましいAOC3阻害化合物は、下表2に示す化合物(1)〜(38)から成る群G1.2より選択され、又はその医薬的に許容される塩である。
Figure 2021520394
Figure 2021520394

Figure 2021520394

Figure 2021520394

Figure 2021520394
式(I)のさらに好ましいAOC3阻害化合物は、以下に図示する化合物番号3、12、20、24、26及び36から成る群G1.3より選択され、又はその医薬的に許容される塩である。
Figure 2021520394
本発明のAOC3阻害剤は、ヒトAOC3酵素の強力阻害剤であり、非常に有利な薬理学的及び安全性特性を有する。これらの化合物は、他のファミリーメンバー、例えばモノアミンオキシダーゼA、モノアミンオキシダーゼB、ジアミンオキシダーゼ、リジルオキシダーゼ、及びリジル様アミンオキシダーゼLOX1-4等の非常に弱い阻害剤である。好ましいAOC3阻害剤、特に上記群G1.2から選択されるものは、ヒトAOC3に対する高い阻害効力及びヒトジアミンオキシダーゼに対する低い阻害活性を有する。
好ましくは式(I)のAOC3阻害化合物は、表2の化合物(3)、(12)、(20)、(24)、(26)及び(36)から成る群G1.3より選択され、又はその医薬的に許容される塩である。
本発明によれば、式(I)の上記AOC3阻害剤の定義は、それらの医薬的に許容される塩、その溶媒和物及び多形体をも含む。
本明細書では「医薬的に許容される」という表現を利用して、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしでヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適しており、かつ妥当な利益／危険比で釣り合っている化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指す。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることによって改変されている、開示化合物の誘導体を指す。
一実施形態によれば、医薬的に許容される塩は酸付加塩である。別の実施形態によれば、医薬的に許容される塩は塩基塩である。
医薬的に許容される塩の例としては、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等がある。
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から通常の化学的方法によって合成可能である。一般的に、該塩は、水中又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリルのような有機希釈剤、又はその混合物中で、これらの化合物の遊離酸形又は塩基形を十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる。
本発明の態様、特に医薬組成物、方法及び使用は、SGLT2阻害剤に関係する。以下に、本発明の好ましいSGLT2阻害剤について述べる。
好ましくはSGLT2阻害剤は、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、アチグリフロジン(atigliflozin)、レモグリフロジン(remogliflozin)、セルグリフロジン(sergliflozin)、エルツグリフロジン及びソタグリフロジン(sotagliflozin)から成る群G2より選択される。
さらに好ましくはSGLT2阻害剤は、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジンから成る群G2.1より選択される。
好ましいSGLT2阻害剤は、高い選択性SGLT2対SGLT1を有し(Grempler et al., Diabetes, Obesity and Metabolism, 2012, 14, 83-90)、かつ心血管イベントのリスクが高い2型糖尿病患者において、主要複合心血管転帰及び何らかの原因による死亡の著しく低い比率を有するエンパグリフロジンである(Zinman, et al., N.Engl.J.Med. 2015, 373, 2117-2128)。
本明細書で用いる用語「エンパグリフロジン」は、その水和物及び溶媒和物、並びにその結晶形態を含めたエンパグリフロジンを指す。該化合物及びその合成方法は、例えば、WO 2005/092877、WO 2006/120208、WO 2011/039108に記載されている。結晶形態は、例えば、特許出願WO 2006/117359、WO 2011/039107に記載されている。
本明細書で用いる用語「ダパグリフロジン」は、その水和物及び溶媒和物、並びにその結晶形態を含めたダパグリフロジンを指す。該化合物及びその合成方法は、例えば、WO 03/099836に記載されている。好ましい水和物、溶媒和物及び結晶形態は、例えば、特許出願WO 2008/116179及びWO 2008/002824に記載されている。
本明細書で用いる用語「カナグリフロジン」は、その水和物及び溶媒和物、並びにその結晶形態を含めたカナグリフロジンを指す。該化合物及びその合成方法は、例えば、WO 2005/012326及びWO 2009/035969に記載されている。好ましい水和物、溶媒和物及び結晶形態は、例えば、特許出願WO 2008/069327に記載されている。
本明細書で用いる用語「イプラグリフロジン」は、その水和物及び溶媒和物、並びにその結晶形態を含めたイプラグリフロジンを指す。該化合物及びその合成方法は、例えば、WO 2004/080990に記載されている。
本明細書で用いる用語「トホグリフロジン」は、その水和物及び溶媒和物、並びにその結晶形態を含めたトホグリフロジンを指す。該化合物及びその合成方法は、例えば、WO 2006/080421、WO 2007/140191、WO 2009/154276に記載されている。
本明細書で用いる用語「ルセオグリフロジン」は、その水和物及び溶媒和物、並びにその結晶形態を含めたルセオグリフロジンを指す。該化合物及びその合成方法は、例えば、WO 2006/073197、WO 2010/119990に記載されている。
本明細書で用いる用語「アチグリフロジン」は、その水和物及び溶媒和物、並びにその結晶形態を含めたアチグリフロジンを指す。該化合物及びその合成方法は、例えば、WO 2004/007517に記載されている。
本明細書で用いる用語「レモグリフロジン」は、その水和物及び溶媒和物、並びにその結晶形態を含めたレモグリフロジン及びレモフロジンのプロドラッグ、特にセルグリフロジンエタボナートを指す。その合成方法は、例えば、特許出願EP 1213296及びEP 1354888に記載されている。
本明細書で用いる用語「セルグリフロジン」は、その水和物及び溶媒和物、並びにその結晶形態を含めたセルグリフロジン及びセルグリフロジンのプロドラッグ、特にセルグリフロジンエタボナートを指す。その合成方法は、例えば、特許出願EP 1344780及びEP 1489089に記載されている。
本明細書で用いる用語「エルツグリフロジン」は、その水和物及び溶媒和物、並びにその結晶形態を含めたエルツグリフロジンを指す。その合成方法は、例えば、特許出願WO 2010/023594に記載されている。
本明細書で用いる用語「ソタグリフロジン」は、その水和物及び溶媒和物、並びにその結晶形態を含めたソタグリフロジンを指す。その合成方法は、例えば、特許出願WO 2008/109591、WO 2008/042688、WO 2009/014970、WO 2010/009197に記載されている。
如何なる誤解をも避けるため、特定したSGLT2阻害剤と関連して上で引用した前述の各文書の開示内容は、参照によってその全体が本明細書に明確に組み込まれる。
第一実施形態E1では、本発明の医薬組み合わせ又は医薬組成物、方法及び使用は、好ましくは下記式(I)：
Figure 2021520394
 (I)
（式中、R1及びAは、上記定義どおりである）の化合物から成る群G1より選択される式(I)のAOC3阻害剤、又はその医薬的に許容される塩に関する。実施形態によれば、AOC3阻害剤は、上記定義どおりの式(I)の化合物から成る群G1.1より選択され、又はその医薬的に許容される塩である。さらに好ましくは式(I)のAOC3阻害剤は、上記定義どおりの化合物(1)〜(38)から成る群G1.2より選択され、又はその医薬的に許容される塩である。さらに好ましくは式(I)のAOC3阻害剤は、上記定義どおりの化合物(3)、(12)、(20)、(24)、(26)及び(36)から成る群G1.3より選択され、又はその医薬的に許容される塩である。
第一実施形態E1では、本発明の医薬組み合わせ又は医薬組成物、方法及び使用は、好ましくは上記定義どおりのエンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、アチグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、エルツグリフロジン及びソタグリフロジンから成る群G2より選択されるSGLT2阻害剤に関する。好ましくはSGLT2阻害剤は、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジンから成る群G2.1より選択される。例えば、SGLT2阻害剤はエンパグリフロジンである。
第一実施形態E1によれば、SGLT2阻害剤は、下表3のエントリーに従って選択されるのが好ましい。
表3
Figure 2021520394
表3に記載の本発明の組み合わせの中で、式(I)のAOC3阻害剤が群G1、G1.1、G1.2若しくはG1.3の化合物、又はその立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物及び多形体であり、かつSGLT2阻害剤がエンパグリフロジン又はその医薬的に許容される塩である、組み合わせ番号E1.9、E1.10、E1.11及びE1.12が好ましい。
特に、式(II)のAOC3阻害剤が表2の化合物(2)、(12)、(20)、(24)、(26)及び(36)、又はその医薬的に許容される塩であり、SGLT2阻害剤がエンパグリフロジンである、組み合わせ番号E1.25、E1.26、E1.27、E1.28、E1.29及びE1.30が好ましい。
この態様の実施形態によれば、本発明は、必要とする患者の1つ以上の線維性疾患、代謝疾患、炎症性疾患、眼疾患、神経炎症性疾患、血管疾患又は癌を予防し、その進行を遅くし、遅延させ又は処置する方法において、上記及び下記定義どおりの式(I)のAOC3阻害剤と、上記及び下記定義どおりのSGLT2阻害剤とを、例えば組み合わせて又は交互に、患者に投与することを特徴とする方法に関する。
この態様の実施形態によれば、本発明は、必要とする患者の、嚢胞性線維症、間質性肺疾患（特発性肺線維症を含む）、肝線維症（非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール誘発脂肪肝、アルコール誘発肝線維症、毒性脂肪肝及び肝硬変を含む）、腎線維症、強皮症、放射線誘発線維症並びに過度の線維症が疾患病態に寄与する他の疾患から成る群より選択される線維性疾患を予防し、その進行を遅くし、遅延させ又は処置する方法において、上記及び下記定義どおりの式(I)のAOC3阻害剤と、上記及び下記定義どおりのSGLT2阻害剤とを、例えば組み合わせて又は交互に、患者に投与することを特徴とする方法に関する。
この態様の実施形態によれば、本発明は、必要とする患者の、前糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病に伴う合併症、過体重、肥満症、耐糖能異常(IGT)、空腹時血中グルコース異常(IFG)、高血糖、食後高血糖、インスリン抵抗性、脂肪肝（非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、過体重、肥満症、代謝症候群から成る群より選択される代謝疾患を予防し、その進行を遅くし、遅延させ又は処置する方法において、上記及び下記定義どおりの式(I)のAOC3阻害剤と、上記及び下記定義どおりのSGLT2阻害剤とを、例えば組み合わせて又は交互に、患者に投与することを特徴とする方法に関する。
糖尿病に伴う合併症としては、白内障並びに細小血管疾患及び大血管疾患、例えば糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性網膜症、脈絡膜血管新生、非アルコール性脂肪肝(NAFL)疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、糖尿病性神経障害、糖尿病性疼痛、組織虚血、糖尿病性足病変、糖尿病性潰瘍、動脈硬化症、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心血管死、心拍障害及び血管再狭窄が挙げられる。
代謝疾患の処置に関連する別の実施形態によれば、本発明は、必要とする患者の血糖コントロールの改善方法並びに／又は空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース及び／若しくは糖化ヘモグロビンHbA1cの低減方法において、上記及び下記定義どおりの式(I)のAOC3阻害剤と、上記及び下記定義どおりのSGLT2阻害剤とを、例えば組み合わせて又は交互に、患者に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明の医薬組み合わせ又は医薬組成物の投与によって、特に肝臓の異所性脂肪の異常な蓄積を低減又は阻害することができる。従って、本発明の別の態様により、必要とする患者の、特に肝臓の異所性脂肪の異常な蓄積に起因する疾患又は状態から成る群より選択される代謝疾患を予防し、遅くし、遅延させ又は処置する方法において、上記及び下記定義どおりの式(I)のAOC3阻害剤と、上記及び下記定義どおりのSGLT2阻害剤とを、患者に投与することを特徴とする方法を提供する。肝臓脂肪の異常な蓄積に起因する疾患又は状態は、特に一般的脂肪肝、非アルコール性脂肪肝(NAFL)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、過栄養誘発脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、アルコール誘発脂肪肝及び毒性脂肪肝から成る群より選択される。
この態様の別の実施形態によれば、本発明は、必要とする患者の、関節炎(若年性関節リウマチを含む)、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患(例えば過敏性腸疾患)、乾癬、喘息(例えば好酸球性喘息、重症喘息、ウイルス増悪性喘息)、肺炎症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支拡張症、皮膚炎症、眼疾患、接触性皮膚炎、肝臓炎症、肝自己免疫疾患、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、自己免疫性胆管炎、アルコール性肝疾患、アテローム性動脈硬化症(artherosclerosis)、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患、脳卒中及びその合併症、心筋梗塞及びその合併症、脳卒中後炎症性細胞破壊、滑膜炎、全身性炎症性敗血症、糖尿病による炎症、嚢胞性線維症に伴う肺炎症、他の細菌誘発肺疾患、例えば敗血症、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、輸血誘発肺損傷(TRALI)から成る群より選択される炎症疾患を予防し、その進行を遅くし、遅延させ又は処置する方法において、上記及び下記定義どおりの式(I)のAOC3阻害剤と、上記及び下記定義どおりのSGLT2阻害剤とを、例えば組み合わせて又は交互に、患者に投与することを特徴とする方法に関する。
この態様の別の実施形態によれば、本発明は、必要とする患者の、眼疾患、例えば糖尿病黄斑浮腫を含めた黄斑変性症、ぶどう膜炎及び糖尿病網膜症を含めた網膜症を予防し、その進行を遅くし、遅延させ又は処置する方法において、上記及び下記定義どおりの式(I)のAOC3阻害剤と、上記及び下記定義どおりのSGLT2阻害剤とを、例えば組み合わせて又は交互に、患者に投与することを特徴とする方法に関する。
この態様の別の実施形態によれば、本発明は、必要とする患者の、脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、血管性認知症、多発性硬化症、慢性多発性硬化症から成る群より選択される神経炎症性障害を予防し、その進行を遅くし、遅延させ又は処置する方法において、上記及び下記定義どおりの式(I)のAOC3阻害剤と、上記及び下記定義どおりのSGLT2阻害剤とを、例えば組み合わせて又は交互に、患者に投与することを特徴とする方法に関する。
この態様の別の実施形態によれば、本発明は、必要とする患者の、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、肛門癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、肝臓癌及び胆管癌、食道癌、非ホジキンリンパ腫、膀胱癌、子宮癌、神経膠腫、神経膠芽腫、髄芽細胞腫(medullablastoma)、及び脳の他の腫瘍、腎臓癌、頭頚部癌、胃癌、多発性骨髄腫、精巣癌、胚細胞腫瘍、神経内分泌腫瘍、子宮頚部癌、胃腸管、乳房及び他の臓器のカルチノイド；印環細胞癌、間葉系腫瘍、例えば肉腫、線維肉腫、血管腫、血管腫症、血管外皮腫、偽血管腫間質性過形成(pseudoangiomatous stromal hyperplasia)、筋線維芽細胞腫(myofibroblastoma)、線維腫症、炎症性筋線維芽細胞腫瘍(inflammatory myofibroblastic tumour)、脂肪腫、血管脂肪腫、顆粒細胞腫瘍、神経線維腫、シュワン腫、血管肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋腫又は平滑筋肉腫(leiomysarcoma)から成る群より選択される癌をを予防し、その進行を遅くし、遅延させ又は処置する方法において、上記及び下記定義どおりの式(I)のAOC3阻害剤と、上記及び下記定義どおりのSGLT2阻害剤とを、例えば組み合わせて又は交互に、患者に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明に従う上記及び下記定義どおりの式(I)のAOC3阻害剤と、GLT2阻害剤との組み合わせは、前述及び後述の疾患、特に糖尿病及び糖尿病関連合併症の種々の態様を顕著に改善する。一態様によれば、合併症を有する患者の本発明の処置は、細小血管性及び大血管性合併症、脂質異常症及びβ細胞機能不全の主要ドライバーである高血糖を正常化することになる。別の態様によれば、合併症を有する患者の本発明の処置は、組織炎症及び白血球動員を低減し、代謝症候群及び糖尿病合併症に伴う炎症誘発状態を低減することになる。本発明の組み合わせを利用する処置は、糖尿病の根本原因のみならず、糖尿病に伴う症状及び合併症の炎症誘発ドライバーをも低減することになる。さらに本組み合わせは、単一モードの作用によってはかなえられない疾患回復の促進又は症状及び合併症に対する改善をもたらすこともあり得る。これには、限定するものではないが、インスリン感受性のような代謝症候群のパラメーターへの効果、減量、脂質異常症、肝疾患のパラメーター、糖尿病性網膜症及び心血管作用への効果が含まれることもある。さらに、効果は、特に糖尿病の状況における疼痛、創傷治癒に対する改善及び末梢神経感受性(peripheral neurosenstivity)に対する改善ともなり得る。
本発明が、処置又は予防を要する患者に言及するとき、本発明は、主にヒトの処置及び予防に関するものであるが、哺乳動物の獣医学において、医薬組成物を相応に利用してもよい。本発明の範囲内では、成人患者は、好ましくは18歳以上のヒトである。また、本発明の範囲内では、患者は青年期のヒト、すなわち10〜17歳、好ましくは13〜17歳のヒトである。
本発明の医薬組み合わせ又は医薬組成物、方法及び使用は、下記状態：
(a)前糖尿病
(b)高インスリン血症
(c)2型糖尿病
(d)1型糖尿病
(e)過体重
(f)肥満症
の1又は2つ以上を示す患者に有利に適用可能である。
患者に投与され、本発明の処置又は予防での使用に必要とされる本発明の医薬組成物の量は、投与経路、処置又は予防が必要とされる状態の性質及び重症度、患者の年齢、体重及び状態、併用薬によって異なることは当然であり、最終的に主治医の判断に従うことになる。
以下、本発明の医薬組み合わせ又は医薬組成物並びに方法及び使用で利用すべき上記及び下記定義どおりの式(I)のAOC3阻害剤並びに上記及び下記定義どおりのSGLT2阻害剤の量の好ましい範囲について述べる。これらの範囲は、成人患者、特に例えば体重約70kgのヒトに対して1日に投与すべき量を指し、投与に関して1日2、3、4回以上に合うように、また他の投与経路及び患者の年齢に関して適応させることができる。薬用量及び量の範囲は、個々の活性成分について計算される。
本発明の範囲内では、医薬組成物を経口投与するのが好ましい。他の投与形態も可能であり、以下に述べる。好ましくはAOC3阻害剤及びSGLT2阻害剤を含む1種以上の剤形は、経口投与用の固体医薬剤形である。
別の実施形態では、医薬組み合わせ又は医薬組成物は、1日当たり体重1キログラム当たり約0.001mg〜約10mgのAOC3阻害剤という薬用量を与えるべきである。各薬用量単位は、便宜上0.1〜1000mgの活性物質を含有し、好ましくは0.5〜500mgのAOC3阻害剤を含有する。
好ましくは前記量の投与は、1日1回、2回又は3回である。上記及び下記定義どおりの式(I)のAOC3阻害剤に適した製剤は、その開示全体を本明細書に援用する出願WO 2017/194453に開示されている製剤であってよい。
一般に、本発明の医薬組成物及び方法におけるSGLT2阻害剤の量は、好ましくは前記SGLT2阻害剤を使用する単剤療法のために通常推奨される量である。
SGLT2阻害剤の好ましい薬用量範囲は、1日当たり0.5mg〜200mg、さらに好ましくは1〜100mg、最も好ましくは1〜50mgの範囲内である。経口投与が好ましい。従って、医薬組成物は、前述の量、特に1〜50mg又は1〜25mgを含んでよい。特定の有効成分含量(dosage strength)(例えば錠剤又はカプセル剤1個当たり)は、例えば1、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、25又は50mgの、特にエンパグリフロジン、又はダパグリフロジンである。本発明の組み合わせ、組成物、方法又は使用におけるエンパグリフロジンの1日当たりの量又は有効成分含量の例は、1mg、2.5mg、5mg、10mg及び25mgである。活性成分の適用は、1日1回又は2回行なってよい。エンパグリフロジンに適した製剤は、その開示内容全体を本明細書に援用する出願WO 2010/09212に開示されている製剤であってよい。
本発明の医薬組み合わせ又は医薬組成物並びに方法及び使用における式(I)のAOC3阻害剤及びSGLT2阻害剤の量は、前述したそれぞれの薬用量範囲に相当する。例えば、本発明の医薬組成物並びに方法及び使用における好ましい薬用量範囲は、約0.1mg〜約1000mg又は約0.5mg〜約500mgの量の式(I)のAOC3阻害剤、特に化合物(2)、(12)、(20)、(24)、(26)又は(36)、及び1〜50mg(特に1〜25mg)の量の式(I)のSGLT2阻害剤、特に例えば10mg又は25mgの量のエンパグリフロジンである。1日1回又は2回の経口投与が好ましく、1日1回が最も好ましい。
本発明の方法及び使用では、式(I)のAOC3阻害剤及びSGLT2阻害剤を組み合わせて又は交互に投与する。「組み合わせて投与」という用語は、同時に、すなわち同時に、又は本質的に同時に活性成分を投与することを意味する。「交互に投与」という用語は、最初に一方の活性成分を投与し、一定時間後に他方の活性成分を投与することを意味する。この一定時間は、30分〜12時間の範囲であってよい。組み合わせた又は交互の投与は、1日1回、2回、3回又は4回であってよく、好ましくは1日1回又は2回、最も好ましくは1日1回である。
式(I)のAOC3阻害剤及びSGLT2阻害剤の投与に関して、2つの活性成分は、1つの単一剤形、例えば1つの錠剤又はカプセル剤中に存在してよく、或いは2つの活性成分が別々の剤形中に、例えば2つの異なる又は同一の剤形中に存在してよい。
それらの交互の投与に関して、活性成分は、別々の剤形、例えば2つの異なる又は同一の剤形中に存在する。
従って、本発明の医薬組成物は、式(I)のAOC3阻害剤及びSGLT2阻害剤を含む単一剤形として存在してよい。或いは本発明の医薬組成物は、一方の剤形が式(I)のAOC3阻害剤を含み、他方の剤形がSGLT2阻害剤を含む、2つの別々の剤形として存在してよい。
一方の活性成分が、例えば1日1回の投与を必要とする他方の活性成分より多く、例えば1日2回投与しなければならい場合が生じることもある。従って、「組み合わた又は交互の投与」という用語には、最初に全ての活性成分を組み合わせて又は交互に投与し、一定時間後に一方の活性成分だけを再び投与するか又は逆も同様である投与スキームも含まれる。
従って、本発明は、一方の剤形が式(I)のAOC3阻害剤及びSGLT2阻害剤を含み、他方の剤形が式(I)のAOC3阻害剤のみを含む別々の剤形中に存在する医薬組成物をも包含する。
別々又は複数の剤形として、好ましくはキットオブパーツとして存在する医薬組成物は、患者の個々の治療ニーズに柔軟に適する併用療法に有用である。
第一態様によれば、好ましいキットオブパーツは、
(a)式(I)のAOC3阻害剤及び少なくとも1種の医薬的に許容される担体を含む剤形を含有する第1の容器、及び
(b)SGLT2阻害剤及び少なくとも1種の医薬的に許容される担体を含む剤形を含有するさらなる容器
を含む。
本発明のさらなる態様は、別々の剤形として存在する本発明の医薬組成物と、別々の剤形を組み合わせて又は交互に投与すべきであるという指示を含むラベル又は添付文書とを含む製品である。
第一実施形態によれば、製品は、(a)本発明の式(I)のAOC3阻害剤含む医薬組成物と、(b)該薬物を、本発明のSGLT2阻害剤を含む薬物と、例えば組み合わせて若しくは交互に投与してよく又は投与すべきであるという指示を含むラベル又は添付文書とを含む。
第二実施形態によれば、製品は、(a)本発明のSGLT2阻害剤を含む医薬組成物と、(b)該薬物を、本発明の式(I)のAOC3阻害剤を含む薬物と、例えば組み合わせて又は交互に投与してよく又は投与すべきであるという指示を含むラベル又は添付文書とを含む。
本発明の医薬組成物の望ましい用量は、便宜上1日1回の用量で又は適切な間隔で投与される分割用量として、例えば1日2回、3回又は4回以上の用量として提示し得る。
医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、局所(頬側及び舌下を含む)、経皮、腟内又は非経口(筋肉内、皮下及び静脈内を含む)投与用に液体若しくは固体形態で又は吸入若しくは吹送による投与に適した形態で製剤化し得る。経口投与が好ましい。適切な場合には、製剤を便宜上個別の薬用量単位で提供してよく、薬学分野で周知のいずれの方法によっても調製可能である。全ての方法は、活性成分を液体担体若しくは微粉固体担体又は両担体のような1種以上の医薬的に許容される担体と会合させてから、必要に応じて、生成物を所望製剤に成形するステップを含む。
医薬組成物は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、カプレット剤、軟カプセル剤、丸剤、経口液剤、シロップ剤、ドライシロップ剤、咀嚼錠剤、トローチ剤、発泡性錠剤、点滴剤、懸濁剤、速溶性錠剤、経口速分散性錠剤等の形態で製剤化し得る。
医薬組成物及び剤形は、好ましくは1種以上の医薬的に許容される担体を含む。好ましい担体は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容され」なければならない。医薬的に許容される担体の例は当業者に周知である。
それぞれ所定量の活性成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を含めたカプセル剤、カシェ剤又は錠剤のような個別単位として；散剤又は顆粒剤として；溶液、懸濁液又はエマルションとして、例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは自己乳化デリバリーシステム(self-emulsifying delivery system)(SEDDS)として、経口投与に適した医薬組成物を都合よく提供することができる。活性成分をボーラス、舐剤又はペースト剤として提供してもよい。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、結合剤、充填剤、潤沢剤、崩壊剤、又は湿潤剤等の通常の賦形剤を含有してよい。錠剤は、技術上周知の方法に従ってコーティングしてよい。経口液体製剤は、例えば、水性又は油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップ剤又はエリキシル剤の形態であってよく、或いは使用前に水又は他の適切なビヒクルと構成するための乾燥製品として提供してもよい。該液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル(食用油を含めてよい)、又は保存剤等の通常の添加剤を含有してよい。
本発明の医薬組成物は、非経口投与(例えば注射、例えばボーラス注射又は持続注入による)用に製剤化してもよく、アンプル、予充填注射器、小量注入の単位用量形態で又は保存剤を添加した多用量容器で提供し得る。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルションの形態を取ってよく、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤等の製剤化剤(formulatory agent)を含有してよい。これとは別に、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば滅菌発熱性物質除去蒸留水と構成するため、滅菌固体の無菌的単離によって又は溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であってよい。
担体が固体である直腸投与に適した医薬組成物は、単位用量坐剤として提供するのが最も好ましい。適切な担体としては、ココアバター及び当該技術分野で一般的に使用される他の材料があり、活性化合物を軟化又は溶融担体と混合した後に型内で冷却及び成形することによって都合よく坐剤を形成することができる。
式(I)のAOC3阻害剤の合成方法は、その開示内容を本明細書に援用するWO2017/194453に記載されている。
SGLT2阻害剤の合成方法は、科学文献及び／又は公開特許文書、特に本明細書に引用したものに記載されている。
エンパグリフロジンに関して、その合成方法は当業者に周知である。有利には、本発明の化合物は、文献に記載される、特にその開示内容を本明細書に援用するWO 2005/092877、WO 2006/120208及びWO 2011/039108に記載される合成方法を利用して調製可能である。有利な結晶形は、その内容全体を本明細書に援用する国際特許出願WO 2006/117359及びWO 2011/039107に記載されている。
本発明の範囲内の上記組み合わせ及び方法のいずれも技術上周知の動物モデルによって試験することができる。以下、本発明の医薬組成物及び方法の薬理学関連特性の評価に適したインビボ実験、糖尿病及び糖尿病由来合併症、眼疾患、組織線維症、炎症又は癌の解析を可能にする適切な種の動物実験について述べる。
モデルは原則として遺伝的素因及び特定食、手術、若しくは毒物又はその組み合わせのような処置を含む可能性がある。糖尿病のモデルは、限定するものではないが、db/dbマウス、KKAyマウス及び他のマウス株、ZDFラット及び他のラット株のような遺伝子操作によって誘発された糖尿病、ラット又はマウスにおける食餌誘発糖尿病、加齢に伴う糖尿病、又はストレプトゾトシンのような毒物誘発糖尿病及びその組み合わせを含む可能性がある。眼疾患のモデルは、限定するものではないが、マウスの酸素誘発網膜症モデル、糖尿病誘発網膜症モデル、及びレーザー誘発脈絡膜血管新生又は網膜静脈閉塞症モデルのような傷害誘発眼疾患モデルのような血管透過性及び血管新生の研究を含む可能性がある。慢性腎疾患のモデルは、高脂肪食のような特定食で処置したZSFラットを含む可能性がある。アテローム性動脈硬化症(artherosclerosis)のモデルは、ApoEマウス等並びにアテローム生成促進食による処置を含む可能性がある。炎症のモデルは、LPS又はタバコ煙、ウイルス若しくは細菌製剤、サイトカイン等のような毒物の滴下注入又は吸入によって誘発された肺炎症を含む可能性がある。組織炎症は、上記試薬の注射又は局所適用を含む可能性がある。神経炎症のモデルは、上記処置並びにβアミロイド及び／又はタウタンパク質の突然変異にポジティブなトランスジェニック動物を含む可能性がある。線維症のモデルは、限定するものではないが、高脂肪食、メチオニン-コリン欠乏食、コリン欠乏アミノ酸規定食及びコレステロールに富む食餌のような食餌プロトコルによって誘発された肝線維症のモデルを含む可能性がある。四塩化炭素(tetrachloro carbon)、チオアセトアミド、リポ多糖、デキストラン硫酸塩等及びその組み合わせのような肝毒物を含むさらなる処置。Mdr2ノックアウトマウスのような自発性肝線維症を発症する遺伝子株又は上記プロトコルで処置するとNrf2ノックアウトマウスのような肝線維症に罹患しやすい株。最後に、モデルは、肝線維症を引き起こすための胆管結紮のような外科的プロトコルを含む。他の組織線維症モデルは、ブレオマイシンのような毒物によって誘発された肺線維症又は一側性尿管閉塞(UUO)術を含む腎線維症を含む可能性がある。
薬理学的実施例
下記実施例は、本発明の組み合わせ及び医薬組成物の血糖コントロール、体重、体組成に対する有利な効果並びに抗炎症及び抗線維化効果を示す。
実施例1：動物インビボ実験
動物の処置
温度(23±2℃)、湿度(45±10%)、採光(12時間の人工光と暗サイクル)及び空気交換の管理条件下でC57BL/6マウスを維持する。糖尿病依存性NASH表現型(Teruo Jojima et al., Diabetol Metab Syndr (2016) 8:45)の導入は、出生2日後のストレプトゾトシン(200μg, Sigma-Aldrich, USA)溶液の単回皮下注射並びに高脂肪食(HFD, 57kcal% fat,cat#: HFD32, CLEA Japan, Japan)を与え、自由に水を飲ませることによって4週齢後に達成される。このマウスモデルは、8週齢までにNAFLDからNASHに進行する。
週7から開始して週10までの光サイクルの最後にビヒクル、化合物(23)(塩酸塩の形態)及びエンパグリフロジンを10mL/kg(体重)の量でマウスに経口投与する。投与群は、10匹の雄性動物を含む。例えば化合物(23)(HCl塩として)の投与は、1日1回2mg/kgであり、エンパグリフロジンについては10mg/kgである。組み合わせは化合物(23)(HCl塩として)(2mg/kg)及びエンパグリフロジン(10mg/kg)を含む。
体重＆食物摂取
体重及び食物と水の摂取のデータを記録する。体重分析の場合、日1の体重(すなわち最初の薬物処置直前の体重)が共変数である。食物と水の摂取分析の場合、共変数は、研究のベースライン相中の毎日の平均摂取量である。
血漿生化学の測定
血漿生化学のため、抗凝血剤(Novo-Heparin; Mochida Pharmaceutical, Japan)被覆注射器を用いて心臓穿刺により血液を採取する。4℃での15分間の1,000xgの遠心分離により血漿をつくる。血漿サンプルを即座に凍結させ、分析直前に解凍する。アラニンアミノトラントランスフェラーゼ(ALT)、トリグリセリド(TG)、遊離脂肪酸(FFA)、及び糖化アルブミン(GA)の血中レベルを自動分析装置(JEOL Ltd., Tokyo, Japan)で測定する。市販キット、例えばグルコース(Thermo Electron Corp., PA, USA)及びインスリン(Mercodia, Uppsala, Sweden)によりさらなる血漿パラメーターを分析する。HbA1cについては直接酵素アッセイ(Diazyme, CA, USA)によって血液(EDTA管に採取し、即座に凍結)を分析する。
肝臓TGの測定
肝臓の総脂質エキスは、Folch法(Folch J. et al, J Biol Chem 1957;226:497)によって得られる。肝臓サンプルをクロロホルム-メタノール(2:1、v/v)中で均質化し、室温で12時間インキュベートする。クロロホルム-メタノール-水(8:4:3、v/v/v)による洗浄後、サンプルを蒸発乾固させた後、イソプロパノールに溶かす。総TG含量をトリグリセリドE-テスト(Wako Pure Chemical Industries)により測定する。
病理組織学的及び免疫組織化学的分析
ブアン液中で前固定し、Lillie-Mayerのヘマトキシリン(Muto Pure Chemicals, Japan)及びエオシン液SR_MNP036-1208-6 8/15(Wako Pure Chemical Industries)で染色した肝臓サンプルのパラフィンブロックから組織切片をカットする。Kleiner基準(Kleiner DE et al. Hepatology 2005;41:1313)に従ってNAFLD活性スコア(NAS)を計算する。ピクロシリウスレッド液(picro-Sirius red solution)(Waldeck GmbH & Co., Germany)によるブアン固定肝臓切片の染色によってコラーゲン沈着を可視化する。
遺伝子発現解析
動物研究からの肝臓サンプルをRNAlater(商標)(Qiagen #R0901)中で一晩4℃にて保存し、その後-20℃で凍結させる。RNA調合液のため、サンプル(100mg)を解凍し、抽出管Lysing Matrix D 1,4mmセラミック球(Fa. Mpbio #6913-500)に移して700μLのRLTplus緩衝液(Qiagen #1053393)中で均質化する。ライセートをフェノール-クロロホルム抽出し、1/3にRNeasy(登録商標)96キット(Qiagen # 74181)プロトコルに従ってRNA単離を施す。RNA収率を定量化し、High Capacity cDNA RTキット(Applied Biosystems, Cat# 4368813)を用いて一定量のRNAをcDNAに転写する。Quanti Fast Probe PCR Master Mix (Qiagen, Cat# 204256)及びそれぞれのTaqman Gene Expression Primer/Probes Assay on demand (Applied Biosystems)を用いて遺伝子発現レベルを決定する。マーカーは、Col1a1 (Mm00801666_g1)、Ctgf (Mm01192932_g1)、Fap (Mm01329177_m1)、Timp-1 (Mm00441818_m1)、Itgam (Mm00434455_m1)、Emr1 (Mm00802529_m1)、Serpine1 (Mm00435860_m1)、Saa1 (Mm00656927_g1)である。単一サンプルのマーカーct値を、それぞれの実験から生成されたRNA混合物の検量線と比較し、結果として生じるRNA量を18S値に正規化する(18Sハウスキーピング遺伝子, Applied Biosystems #4333760-1109036)。結果として生じる正規化発現レベルをコントロール群の平均で除してコントロールに対する倍率変化として表す。
統計検定
ONE-way ANOVAを利用するPrism 4ソフトウェア(GraphPad Software, USA)を用いて統計解析を行なう。P値＜0.05は、統計的に有意と見なされる。

Claims (8)

  1. 下記：
    (a)下記式(I)のAOC3阻害剤
    Figure 2021520394
     (I)
    又はその医薬的に許容される塩
    （式中：
    Aは、N又はCHであり；
    R1は、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、ヘテロシクリル、-O-R2、-S-R2、-NH-R2及び-N(R2)2から成る群より選択され
    ここで、各R2は、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、ヘテロシクリル、-(C1-2-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、-(C1-2-アルキル)-ヘテロシクリル、-(C1-2-アルキル)-アリール、-(C1-2-アルキル)-ヘテロアリール及び-(C1-2-アルキル)-C≡CHから成る群より独立に選択され；
    R1及びR2の各ヘテロシクリルは、1又は2個のCH2部分が、NH、O、S、-S(=O)-、-S(=O)2-又は-C(=O)-から選択される原子又は基に互いに独立に置き換えられている4〜7員飽和炭素環式基であり；かつ
    各アリールは、フェニル及びナフチルから成る群より選択され；かつ
    各ヘテロアリールは、=N-、-NH-、-O-及び-S-から独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5又は6員ヘテロ芳香環であり、ここで、-CH=N-単位含有ヘテロ芳香族基では、-CH=N-基は、場合により-NH-C(=O)-に置き換えられ；かつ
    R1及びR2の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール基は、場合により独立に1個以上のF、Cl、CN、OH、C1-3-アルキル、-O-(C1-3-アルキル)、-C(=O)-(C1-3-アルキル)及び-C(=O)-(C3-7-シクロアルキル)で置換され；
    前記アルキル基は、それぞれ直鎖状又は分岐鎖状であってよく、場合により1個以上のFで置換されている）；及び
    (b)SGLT2阻害剤
    を含む、医薬組み合わせ。
  2. 前記AOC3阻害剤が、
    AがNであり；かつ
    R1が、シクロプロピル、ヘテロシクリル及び-O-R2から成る群より選択され；
    ここで、R2は、C1-6-アルキル、-(C1-2-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、--(C1-2-アルキル)-ヘテロアリール及び-(C1-2-アルキル)-C≡CHから成る群より選択され；
    各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びモルホリニルから成る群より選択され；かつ
    各ヘテロシクリル基は、場合によりF、CN、OH、CH3、-O-CH3から選択される1個の置換基で独立に置換され；かつ
    各ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、チアゾリル及びチアジアゾリルから成る群より選択され；かつ
    各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、場合により1個以上のF、CN、CH3、-OCH3、-C(=O)-CH3及び-C(=O)-シクロプロピルで独立に置換され；
    前記アルキル基は、それぞれ直鎖状又は分岐鎖状であってよく、場合により1個以上のFで置換されている、
    式(I)のもの、又はその医薬的に許容される塩である、
    請求項1に記載の医薬組み合わせ。
  3. 前記AOC3阻害剤が、下記：
    Figure 2021520394
     から成る群より選択され、又はその塩である、
    請求項1又は2に記載の医薬組み合わせ。
  4. 前記SGLT2阻害剤が、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、アチグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、エルツグリフロジン及びソタグリフロジンから成る群より選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組み合わせ。
  5. 必要とする患者の線維性障害、代謝障害、炎症性障害、眼疾患、神経炎症性障害又は癌を予防し、その進行を遅くし、遅延させ又は処置する方法において、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組み合わせを前記患者に投与することを特徴とする前記方法。
  6. 前記線維性障害が、嚢胞性線維症、間質性肺疾患（特発性肺線維症を含む）、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール誘発脂肪肝、アルコール誘発肝線維症、毒性脂肪肝及び肝硬変、腎線維症、強皮症、放射線誘発線維症並びに過度の線維症が疾患病態に寄与する他の疾患から成る群より選択される、請求項5に記載の方法。
  7. 前記代謝障害が、前糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病に伴う合併症、過体重、肥満症、耐糖能異常(IGT)、空腹時血中グルコース異常(IFG)、高血糖、食後高血糖、インスリン抵抗性、脂肪肝（非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)を含む）、過体重、肥満症及び代謝症候群から成る群より選択される、請求項5に記載の方法。
  8. 前記代謝障害が、白内障並びに細小血管疾患及び大血管疾患、例えば糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性網膜症、脈絡膜血管新生、非アルコール性脂肪肝(NAFL)疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、糖尿病性神経障害、糖尿病性疼痛、組織虚血、糖尿病性足病変、糖尿病性潰瘍、動脈硬化症、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心血管死、心拍障害及び血管再狭窄から成る群より選択される糖尿病に伴う合併症である、請求項7に記載の方法。
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