JP7357380B2 - 肥満関連代謝疾患の改善剤 - Google Patents
肥満関連代謝疾患の改善剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7357380B2 JP7357380B2 JP2021179680A JP2021179680A JP7357380B2 JP 7357380 B2 JP7357380 B2 JP 7357380B2 JP 2021179680 A JP2021179680 A JP 2021179680A JP 2021179680 A JP2021179680 A JP 2021179680A JP 7357380 B2 JP7357380 B2 JP 7357380B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- obesity
- fatty liver
- guanabenz
- agent
- administration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
肥満が高度になるに従って、種々の健康障害が生じる。我国においてはボディマスインデックス(body mass index:BMI)が25以上を示す際に肥満と定義される。肥満による代謝障害の結果、耐糖能障害・糖尿病、脂質異常症、高血圧、脂肪肝、高尿酸血症・痛風、冠動脈疾患、脳血管障害、肥満関連腎臓病のような健康障害が生じ、又、肥満による過体重の結果、睡眠時無呼吸、月経異常、整形外科的運動器疾患のような健康障害が生ずる。BMIが25以上で、且つ、上記に記載する肥満関連の健康障害の内の1つ以上の健康障害を示す際、又は、BMIが25以上で内蔵脂肪面積が一定以上を示す際、肥満症と診断される(非特許文献1)。
肥満による代謝障害には、その発症にインスリン抵抗性(インスリンが効きにくい状態)が強く関与する肥満関連代謝疾患、例えば、糖尿病と脂肪肝がある。生体内で血糖を下げるホルモンは膵臓のβ細胞で合成・分泌されるインスリンである。又、糖新生の約90%を肝臓が担っており、インスリンは、正常状態では肝臓での糖新生を抑制して血糖を一定に保ち、肝臓での脂肪合成も一定に制御する。一方、肥満の程度が進むとその殆どが、インスリン抵抗性となり、高血糖と同時に高インスリン血症を示すようになり、糖尿病や脂肪肝の他に、高血圧や高脂血症の発症を促進する(非特許文献2)。更に、高インスリン血症は心臓脳血管系病変の発症にも関与する。又、インスリン抵抗性は脂肪や筋肉でも認められ、それらは肥満関連代謝疾患の発症にも関与するが、肝臓のインスリン抵抗性は、他臓器のインスリン抵抗性とは独立して早期に出現する(非特許文献3)。
肥満で認められるインスリン抵抗性の、肝臓での糖新生系と脂質合成系に対する影響は乖離しており、肝臓では選択的インスリン抵抗性(selective hepatic insulin resistance)が起こる(非特許文献4)。即ち、糖新生系はインスリン抵抗性となり、高インスリン血症にも拘わらず、高血糖は抑制されなくなる。更に、インスリン抵抗性が長期にわたり持続すると、膵β細胞は高インスリン状態を維持出来なくなり、次第にβ細胞機能が疲弊してインスリン分泌が低下して糖尿病が発症する。
本発明の発明者は、yeast two-hybrid法により、核内転写因子で、代謝調節のマスターレギュレーターとして作用する人PPARγ蛋白のDNA結合領域に結合する、当時は機能未知な蛋白としてHelz2 (別名、PDIP1)をcloningした(非特許文献7)。Helz2は特定の核内転写因子に対して遺伝子活性を調節する転写共役因子である。
マウスでのHelz2は、代謝を調節する臓器の中では肝細胞に最も強く発現しており、次いで脂肪(白色脂肪・褐色脂肪)細胞にも肝臓の1/2以下の発現量で認められるが、筋肉、脳視床下部での発現は殆ど認められず、Helz2はヒトの臓器でも同様の発現パターンを示し、肝臓に強く発現する。これらの臓器において、Helz2の発現が摂食による影響を受けるのは、肝臓だけである。又、高脂肪食飼育による肥満マウスは、食欲亢進を示すヒト肥満のモデル動物であり、肥満の程度が強くなると、インスリン抵抗性を示す脂肪肝となり、その脂肪肝ではHelz2の発現が高まっている。
肥満は食欲増加と、エネルギー消費減少の結果として起こる。レプチンは末梢の脂肪細胞が増大するのに比例して血中に分泌され、摂食を制御する中枢の脳視床下部に作用して食欲を低下させる。しかし、脂肪細胞が増大するヒト肥満では血中レプチン濃度は高いが、中枢性レプチン抵抗性が生じており、摂食量は低下しない。又、ヒト肥満と同様に、高脂肪食による肥満マウスでも血中レプチン濃度は上昇するにも拘わらず、中枢性レプチン抵抗性のため摂食量は減少しない。ところが、脳視床下部にはHelz2発現を殆ど認めないので、Helz2欠損(ノックアウト)となったマウスでも中枢性レプチン抵抗性が持続され、血中レプチン濃度は高いが、摂食量は減少しない(非特許文献8)。
高脂肪食による肥満マウスでは、早期にはインスリン抵抗性による高インスリン血症と高血糖を認め、長期には高血糖に加えヒトの肝臓で認められるNAFLDに類似する脂肪肝を認める。肥満を伴うヒトのNAFLD肝臓では、肥満マウス脂肪肝と同様、Helz2発現量は明らかに増加していた(非特許文献8)。
Helz2欠損により変動する分子を探索するため、肝臓のcDNA microarray解析を行い、Helz2欠損マウスの肝臓ではレプチン受容体完全型(Leptin receptor long form, Leprb)の発現量が著明に増加していることを認めた(非特許文献8)。一方、脳視床下部のLeprb発現には変化を認めなかった。又、肥満マウスでは脂肪肝が増大するに従って肝臓のHelz2発現は増加し、それに伴い肝臓のLeprb発現は低下した。逆に、肥満マウスの脂肪肝で、Helz2の発現を低下させると、肝臓のLeprb発現は増加した(非特許文献8)。次いで、肝臓のLeprbの下流シグナルにはAMP-activated protein kinase (AMPK)が局在しており、Leprbの活性作用にはその燐酸化が重要であることが判明した。更に、培養肝細胞におけるレプチン受容体プロモーター(Leptin receptor promoter)活性は、Helz2作用が低下(転写共役因子作用の低下)すると、促進されることが判明した。(非特許文献8)。
これらの成績により、肝臓でのHelz2作用が低下すると、遺伝子転写調節が変化して、レプチン受容体プロモーターが活性化されて肝臓でのLeprb発現が高まり、次いで、下流シグナルのAMPKが活性化され、肥満により生じるインスリン抵抗性が低下し、肥満関連代謝疾患、例えば高血糖や脂肪肝が改善され、食欲は低下しないが、エネルギー消費が亢進して体重が減少することが明らかになった。
臨床で現在、使用されている血糖降下を示す、既存の経口小分子化合物薬剤の中で、インスリン抵抗性改善作用を有し、インスリン依存性に高血糖を下げる薬剤として、メトフォルミンとピオグリタゾンがある(非特許文献2)。又、インスリン抵抗性を示す肥満関連代謝疾患の中で、特に、NAFLD並びにNASHを改善する薬剤としてピオグリタゾンがあり、他の薬剤の開発もなされている(非特許文献5)。しかし、Helz2に結合して、その作用を低下させることにより、インスリン抵抗性を抑制し、肥満関連代謝疾患の改善を示す薬剤は提供されていない。
本発明の肥満関連代謝疾患の改善剤は、2型糖尿病、高血圧、高脂血症、脂肪肝等を改善し、特に、食欲を低下させずに抗肥満作用を示し、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の発症を抑制・改善することができる。
これら医薬製剤に含まれる添加剤は、特に限定されるものではなく、一例として、デンプン、マンニトール、乳糖等の賦形剤;カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤;結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤;タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤;軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合わせて用いることができる。
また、医薬製剤として、注射剤等の液剤とすることもでき、例えば、界面活性剤や分散剤等を含む生理食塩水や蒸留水等に分散化又は可溶化した製剤であってもよく、必要時に都度分散化又は可溶化する凍結乾燥製剤であってもよい。液剤においては、pH調整剤や安定化剤が添加されていてもよい。
投与量は、通常1日に0.01~1000mgの範囲内で投与してよく、当該範囲内で、0,1mg以上、1mg以上、あるいは500mg以下、200mg以下、100mg以下、50mg以下、20mg以下であってもよい。
投与回数も特に限定されず、1日1回であってもよく、1日複数回投与してもよい。また、1日以上間隔をあけて投与してもよい。投与するタイミングも、食前、食後、食中等適宜設定される。
投与経路も特に限定されず、経口剤、点鼻剤、口腔用剤、膣用剤、座剤、注射剤等の剤型により投与可能であり、経口投与又は非経口投与され、非経口投与としては、例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、組織内、鼻腔内、皮内、脳内、直腸内、膣内、腹腔内投与等が挙げられる。注射剤として投与される場合、1ショットで投与されてもよく、点滴投与されてもよい。
投与される患者も特に限定されないが、ヒトに投与することが好ましい。
本発明において、それを必要とする患者に、グアナベンズ又はその塩を含有する肥満関連代謝疾患の改善剤を投与することができる。
肥満関連代謝疾患の改善剤は、肥満関連代謝疾患の予防又は治療剤であり得、肥満関連代謝疾患の改善方法は、肥満関連代謝疾患の予防又は治療方法であり得る。
本発明においては、以下の発明も提供する。
肥満関連代謝疾患の改善のためのグアナベンズ又はその塩。
肥満関連代謝疾患の予防又は治療のためのグアナベンズ又はその塩。
肥満関連代謝疾患の改善のためのグアナベンズ又はその塩の使用。
肥満関連代謝疾患の予防又は治療のためのグアナベンズ又はその塩の使用。
肥満関連代謝疾患を改善するための医薬組成物/医薬製剤の調整/製造のためのグアナベンズ又はその塩の使用。
肥満関連代謝疾患を予防又は治療するための医薬組成物/医薬製剤の調整・製造のためのグアナベンズ又はその塩の使用。
本明細書で記載する各発明における肥満関連代謝疾患としては、インスリン抵抗性に基因する肥満関連代謝疾患であってもよく、及び、又は肥満に基因する肥満関連代謝疾患であってもよい。本発明における、肥満関連代謝疾患としては、特に限定されるものではないが、例えば、耐糖能障害或いは糖尿病、脂質異常症、高血圧、高尿酸血症或いは痛風、冠動脈疾患、脳梗塞、脂肪肝、肥満関連腎臓病等が挙げられる。肥満関連代謝疾患として、中でも、脂肪肝が好ましく、非アルコール性脂肪性肝疾患や非アルコール性脂肪肝炎であってもよい。本発明においては、インスリン抵抗性に基因する及び、又は肥満に基因する肥満関連代謝疾患として、脂肪肝であってもよく、インスリン抵抗性に基因する及び、又は肥満に基因する脂肪肝であってもよく、これらの脂肪肝として、非アルコール性脂肪性肝疾患や非アルコール性脂肪肝炎であってもよい。
これら各種肥満関連代謝疾患の改善剤は、食欲を低下させずに抗肥満作用を示してもよく、メタボリック症候群を含む肥満関連代謝疾患の改善剤であってもよい。
本発明においては、肥満関連代謝疾患の改善に用いられる、あるいは、予防又は治療に用いられるグアナベンズの塩として、特に限定されないが、グアナベンズ酢酸塩であること好ましい。
肥満関連代謝疾患に用いられることが知られた他の薬剤については、特に限定されるものではなく、耐糖能障害或いは糖尿病、脂質異常症、高血圧、高尿酸血症或いは痛風、冠動脈疾患、脳梗塞、脂肪肝(非アルコール性脂肪性肝疾患や非アルコール性脂肪肝炎を含む)、肥満関連腎臓病の予防又は治療に用いることができることが知られた薬剤を用いてよい。
グアナベンズ或いはその酢酸塩単剤の錠剤(口腔内崩壊錠を含む)、カプセル剤、徐放剤、腸溶剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、又はトローチ剤による経口投与
グアナベンズ或いはその酢酸塩の座薬剤、注射剤、又は経皮吸収剤による非経口投与
グアナベンズ或いはその酢酸塩及びメトフォルミン剤との配合剤の上記投与形態による投与
グアナベンズ或いはその酢酸塩及びピオグリタゾン剤との配合剤の上記投与形態による投与
グアナベンズ或いはその酢酸塩及びジペプチジルペプチダーゼ4阻害薬との配合剤の上記投与形態による投与
グアナベンズ或いはその酢酸塩及びα-グルコシダーゼ阻害薬との配合剤の上記投与形態による投与
グアナベンズ或いはその酢酸塩及びsodium/glucose cotransporter2阻害薬との配合剤の上記投与形態による投与
グアナベンズ或いはその酢酸塩及びスルフォニールウレア系薬との配合剤の上記投与形態による投与
グアナベンズ或いはその酢酸塩及びグリニド系薬との配合剤の上記投与形態による投与
グアナベンズ或いはその酢酸塩及びglucagon-like peptide-1アナログ又はその受容体作動薬との配合剤の上記投与形態による投与
を例示することができるが、これらに限定されるものではない。
1.Helz2に結合する小分子化合物のhigh-throughput screening
Helz2発現ベクター(p3xFLAG-CMV10-pDIP2)を用いて、HEK293細胞でHelz2を発現させ、Helz2蛋白を精製した。次に、アメリカ食品医薬品局で承認されている1,200の小分子化合物を固定してあるアレイを用いて、Helz2に結合する小分子化合物を表面プラズモン共鳴法でhigh-throughput screening assayを行い(Flexera Japan KK, Tokyo)、Helz2に結合・解離する低分子化合を選定した。
小分子化合物の結合によりHelz2の作用が低下すると、Leprb遺伝子発現が促進されるので、培養肝細胞でのLeprb遺伝子発現増加を指標に、Helz2に結合する小分子化合物をスクリーニングした。Helz2に高~中親和性で結合・乖離を示す小分子化合物(Sigma-Aldrich社)の各々を、最終濃度が10-9~10-7Mになる様に希釈して、培養肝細胞株HepG2細胞(6well plateで105cells/well)に添加した。37℃で24~48時間培養し、培養肝細胞のLeprb遺伝子発現をquantitative real time polymerase chain reaction (qRT-PCR, TaqMan Gene expression assays LEPRB probes使用)法で測定した。
生後6週齢の雄マウス(C57BL6J)を高脂肪食(脂肪含量60 kcal%, Research diet社)又は低脂肪食(脂肪含量10.5 kcal%, 日本クレア社)で18週間飼育した。その後、高脂肪食摂食による肥満マウスを2群に分け、一方は生理食塩水0.3 mLを、他方は生理食塩水で溶解した小分子化合物液0.3 mLを、マウス用胃チューブを用いて経口投与した。経口投与は14日間連日18:00の消灯前30分の間に行った(6:00点灯、12時間明暗サイクル、室温22℃)。15日後には9:00に絶食を開始し、14:00にイソフルランで麻酔後、腹部下大静脈より採血し(血糖は尾状脈血で測定)、各臓器の重量を測定後、臓器を-80℃で保管した。肝臓のLeprb発現をqRT-PCR法で測定した。
生理食塩水投与及び小分子化合物投与におけるマウスの体重を、各投与前に連日18:00前に測定した。
生理食塩水投与及び小分子化合物投与における、血中レプチン濃度をマウスレプチンELISAキット(森永生化学研究所)で測定した。又、個々のマウスの1日摂食量を、投与前に連日18:00に測定した。
生理食塩水投与及び小分子化合物投与における空腹時血糖をグルコースオキシダーゼ酵素電極法により、血中インスリン濃度をマウスインスリンELISAキット(森永生化学研究所)で測定した。マウスのインスリン抵抗性をHomeostatic model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) [insulin (mU/L) x 血糖 (mM) ÷22.5] index (x100)で示した(Brit J Nutr 101: 701-708, 2009)。
生理食塩水投与及び小分子化合物投与における膵臓の重量を測定した。又、マウスの膵β細胞機能をHomeostatic model assessment-β cell function (HOMA-β) [ [insulin(mU/L) x 20] ÷[血糖 (mM)- 3.5] ] index (x100)で示した(Brit J Nutr 101:701-708, 2009)。
生理食塩水投与及び小分子化合物投与における肝臓のTg,及びChol含量をLipoSEARCH法(スカイライト・バイオテック社)で測定した。
生理食塩水投与及び小分子化合物投与における肝臓及び心臓の各重量を測定した。
生理食塩水投与及び小分子化合物投与における空腹時血中CM-Tg, VLDL-Tg, LDLc, 及びHDLc濃度をLipoSEARCH法で測定した。
生理食塩水投与及び小分子化合物投与における脾臓及び腎臓の各重量を測定した。
生理食塩水投与及び小分子化合物投与における、代謝障害を惹起する内臓脂肪量および筋肉(右側)量を測定した。
各群は平均値±標準誤差で示した。2群間の有意差検定には、paired Student’s t testを用い、3群以上の多群間の有意差検定には、two-way ANOVA followed by Bonferroni’s testを用いた。
1.Helz2に結合する小分子化合物のhigh-throughput screening
Helz2に結合・解離する1,200の小分子化合物を解析した。その結果、高~中親和性(KD値 10-9~4.9x10-7M)で結合・解離する14の小分子化合物(アミフォスチン水和物/Amifostine trihydraye, ブロムフェニラミンマレイン酸塩/Brompheniramine maleate, クレマスチンフマル酸塩/Clemastine fumarate, フェンベンダゾール/Fenbendazole, グアナベンズ酢酸塩/Guanabenz acetate, ロペラミド塩酸塩/Loperamide hydrochloride, ピレンペロン/Pirenperone, リトドリン塩酸塩/Ritodrine hydrochloride, リバスティグミン酒石酸塩/Rivastigmine tartrate, サルブタモール/Salbutamol, シブトラミン塩酸塩/Sibutramine hydrochloride, スルバクタム/Sulbactam, ボリコナゾール/Voriconazole, ゾキサゾラミン/Zoxazolamine)を選定した。他の小分子化合物のKD値は5x10-7M以上の低親和性を示した。
培養肝細胞に添加した上記14種類の各小分子化合物により濃度依存性にLeprb発現が増加することを、Helz2作用低下の指標にして、1つの小分子化合物候補であるグアナベンズ酢酸塩を特定した(図1-A)。そのHelz2に結合・解離するKD値は2.3x10-9Mの高親和性を示した。一方、Helz2に対して2.2x10-7Mの中親和性を示すサルブタモールの添加はLeprb発現に有意の影響を及ぼさなかった(図1-B)。又、グアナベンズと同様に、中枢性のα2-アドレナリン受容体作動薬として作用し血圧低下作用を示す、クロニジン塩酸塩/Clonidine hydrochloride及びメチルドパ/MethyldopaのHelz2に対するKD値は10-6M以上の低親和性であった。
高脂肪食摂取(N=16)14週後には雄マウスの体重は約50 gのプラトーに達し、低脂肪食摂取(N=4)の雄マウスよりも、著明な肥満を示した(図2)。グアナベンズ酢酸塩の経口投与量は人での常用量とし、又、グアナベンズ酢酸塩の血中半減期、腸管からの吸収率などを考慮して0.32 mg/kg体重マウス/日とした。18週間高脂肪食で飼育した肥満マウスへの14日間連続のグアナベンズ酢酸塩の経口投与(黒カラム、N=8)により、生理食塩水投与(白カラム、N=8)と比較して、肝臓のLeprb遺伝子発現は有意に増加した(図3)。
肥満マウスへの生理食塩水投与(白丸、N=8)では体重の変化は認めなかった(図4)。一方、グアナベンズ酢酸塩投与(黒丸、N=8)では、体重増加量は投与4日目より有意に低下し(図4-A)、又、投与8日目には有意な体重減少が認められ(図4-B)、この体重減少は投与期間中維持されていた。これらの成績は、高脂肪食状態でもグアナベンズ酢酸塩の投与により抗肥満作用が認められることを示している。
肥満マウスで認められる増加した血中レプチン濃度は、生理食塩水投与(白カラム、N=8)に比較して、グアナベンズ酢酸塩投与(黒カラム、N=8)により、むしろ僅かに減少したが、その濃度は非肥満マウスのレプチン濃度(2.3±0.5 ng/mL、N=4)よりも尚、10倍以上高値であった(図5-A)。肥満マウスへのグアナベンズ酢酸塩投与(黒丸、N=8)では生理食塩水投与(白丸、N=8)と比較して、投与3日目以外の1日摂食量(図5-B)の変化を認めず、総摂食蓄積量(図5-C)にも有意の変化を認めなかった。これらの成績により、常用量のグアナベンズ酢酸塩の経口投与は高脂肪食飼育下でも、食欲を低下させず、エネルギー消費亢進作用により、抗肥満作用を示す事が明らかになった。
高脂肪食摂取による肥満マウスにおける、インスリン抵抗性指標HOMA-IR index(図6-A)、血中インスリン値(図6-B)及び血糖値(図6-C)は、非肥満マウスの各指標(HOMA-IR index、0.65±0.12、インスリン値0.48±0.08 ng/mL、血糖値142.8±9.8 mg/dL、N=4)よりも増加していた。肥満マウスへのグアナベンズ酢酸塩の投与(黒カラム、N=8)は、生理食塩水投与(白カラム、N=8)に比較して、HOMA-IR indexを抑制し、高インスリン血症を低下し、高血糖を非肥満マウスのレベルまで減少させた。これらの成績は、グアナベンズの2週間投与は、インスリン抵抗性を著明に減少して、肥満関連代謝疾患の高血糖を改善することを示している。
肥満マウスの膵臓量は、非肥満マウスの膵臓量(0.34±0.01 g、N=4)より増加しており、肥満により増加した膵臓量は、生理食塩水投与(白カラム、N=8)に比較して、グアナベンズ酢酸塩投与(黒カラム、N=8)により変化しなかった(図7-A)。又、膵β細胞機能の指標であるHOMA-β indexもグアナベンズ酢酸塩投与により変化しなかった(図7-B)。これらの成績は、常用量のグアナベンズの投与は、膵β細胞機能には影響しない事を示している。
高脂肪食摂取による肥満マウスで認められる脂肪肝(NAFLD)の肝臓Tg含量及びChol含量は、非肥満マウスの肝臓での含量(Tg含量、11.3±2.6 mg/g、Chol含量、2.5±0.1 mg/g、N=4)より著明に増加していた。これらの増加した肝臓のTg含量(図8-A)及びChol含量(図8-B)は生理食塩水の投与(白カラム、N=8)と比較して、グアナベンズ酢酸塩の投与(黒カラム、N=8)により、有意に減少した。これらの成績は、グアナベンズの2週間の経口投与でも、肥満関連代謝疾患であるTgとCholの蓄積を特徴とする脂肪肝の改善が認められることを示している。
肥満マウスの肝臓(図9-A)と心臓(図9-B)の各重量は、非肥満マウスの各重量(肝臓、1.17±0.02 g、心臓、0.14±0.09 g、N=4)よりも増加し、これらの各重量は生理食塩水投与(白カラム、N=8)に比較して、グアナベンズ酢酸塩投与(黒カラム、N=8)により有意に減少した。これらの成績は、グアナベンズ酢酸塩の投与による脂肪肝の改善に伴って、肥満によって惹起される肝腫大は減少することを示している。又、グアナベンズ酢酸塩は中枢性α2-アドレナリン受容体作用により、肥満による心臓負担を軽減する事を示唆する。
肥満マウスの血中CM-Tg(図10-A), VLDL-Tg(図10-B), HDLc(図10-D)濃度は生理食塩水投与(白カラム、N=8)に比較して、グアナベンズ酢酸塩投与(黒カラム、N=8)により変化しなかったが、動脈硬化促進性に作用するLDLc濃度(図10-C)はグアナベンズ酢酸塩の投与により有意に減少した。
脾臓と腎臓の各重量は生理食塩水投与(白カラム、N=8)に比較して、グアナベンズ酢酸塩投与(黒カラム、N=8)による変化を認めなかった(図11-A, B)。
肥満により増加した腸管膜脂肪量(図12-A)、精巣周囲脂肪量(図12-B)、全内蔵脂肪量(図12-C)は生理食塩水投与(白カラム、N=8)に比較して、グアナベンズ酢酸塩投与(黒カラム、N=8)により変化しなかった。又、肥満マウスのヒラメ筋(図12-D)、足底筋(図12-E)及び腓腹筋(図12-F)の各筋肉重量はグアナベンズ酢酸塩投与による影響を受けなかった。これらの成績は、肥満マウスへの2週間のグアナベンズ投与により、内蔵脂肪量及び筋肉量の減少は生じないことを示している。
図1:**p<0.01
図3:*p<0.05
図4:*p<0.05, **p<0.01
図5:*p<0.05, **p<0.01
図6:**p<0.01
図8:**p<0.01
図9:*p<0.05, **p<0.01
図10:**p<0.01
肥満関連代謝疾患に伴うインスリン抵抗性を改善する経口薬剤(インスリン依存性)として、メトフォルミンとピオグリタゾンがある。メトフォルミンは、主に肝臓のAMPK燐酸化を活性化してインスリン抵抗性改善を示し(1)高血糖降下作用を示すが、(2)抗脂肪肝作用を示さず、(3)抗肥満作用も示さない。又、ピオグリタゾンは、Helz2と異なりPPARγ蛋白C端側の機能活性化領域-2に結合してPPARγ転写活性を高め、インスリン抵抗性を改善し(1)高血糖降下作用を示し、(2)臨床的には抗脂肪肝作用を示すが、PPARγの特異的リガンド投与は、脂肪肝をむしろ誘導するとの成績もある(Matsusue K et al; J Clin Invest 111: 737, 2003)。また、脂肪細胞の増殖作用により、むしろ(3)抗肥満作用ではなく、体重増加を来たす。一方、Helz2に結合して、その作用を低下させる小分子化合物として同定されたグアナベンズ又はその酢酸塩等の塩は、インスリン抵抗性を改善し(1)高血糖降下作用を示し、(2)抗脂肪肝作用を有し、(3)食欲を低下させずに抗肥満作用を示し、且つ、(4)高LDLコレステロール減少作用を示す。これらの肥満関連代謝疾患と、各薬剤作用の特徴を以下の表1に纏める。
インスリン抵抗性に伴う糖尿病
肥満に伴う糖尿病
インスリン抵抗性に伴う高血圧
肥満に伴う高血圧
インスリン抵抗性に伴う高脂血症
肥満に伴う高脂血症
インスリン抵抗性に伴う脂肪肝(NAFLD及びNASH)
肥満に伴う脂肪肝(NAFLD及びNASH)
インスリン抵抗性に伴う糖尿病と高血圧、高脂血症、脂肪肝、冠動脈疾患、肥満症の全て又はいずれかの合併
肥満に伴う糖尿病と高血圧、高脂血症、脂肪肝、冠動脈疾患、肥満症の全て又はいずれかの合併
インスリン抵抗性による肥満症
肥満による肥満症
インスリン抵抗性によるメタボリック症候群(内臓脂肪増加、耐糖能異常、軽度高血圧、軽度高脂血症から成る)
肥満によるメタボリック症候群
肥満によるメタボリック症候群
Claims (8)
- グアナベンズ又はその塩を有効成分とすることを特徴とする脂肪肝の改善剤。
- グアナベンズ又はその塩を有効成分とすることを特徴とする、血中レプチン濃度が高い患者の脂肪肝の改善剤。
- グアナベンズ又はその塩を有効成分とすることを特徴とする、レプチン抵抗性を示す患者の脂肪肝の改善剤。
- インスリン抵抗性に起因する脂肪肝の改善剤である、請求項1~3のいずれか一項に記載の脂肪肝の改善剤。
- 肥満を伴う脂肪肝の改善剤である、請求項1~4のいずれか一項に記載の脂肪肝の改善剤。
- 耐糖能障害、糖尿病、脂質異常症、高血圧、冠動脈疾患、脳梗塞、肥満関連腎臓病、高尿酸血症、痛風を伴う脂肪肝の改善剤である、請求項1~5のいずれか一項に記載の脂肪肝の改善剤。
- 脂肪肝が、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)又は非アルコール性脂肪肝炎(NASH)である、請求項1~6のいずれか一項に記載の脂肪肝の改善剤。
- 食欲を低下させずに抗肥満作用を示す、請求項1~7のいずれかに記載の脂肪肝の改善剤。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018164819 | 2018-09-03 | ||
JP2018164819 | 2018-09-03 | ||
PCT/JP2019/034675 WO2020050290A1 (ja) | 2018-09-03 | 2019-09-03 | 肥満関連代謝疾患の改善剤 |
JP2020541251A JP6978126B2 (ja) | 2018-09-03 | 2019-09-03 | 肥満関連代謝疾患の改善剤 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020541251A Division JP6978126B2 (ja) | 2018-09-03 | 2019-09-03 | 肥満関連代謝疾患の改善剤 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022017465A JP2022017465A (ja) | 2022-01-25 |
JP2022017465A5 JP2022017465A5 (ja) | 2022-09-12 |
JP7357380B2 true JP7357380B2 (ja) | 2023-10-06 |
Family
ID=69721854
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020541251A Active JP6978126B2 (ja) | 2018-09-03 | 2019-09-03 | 肥満関連代謝疾患の改善剤 |
JP2021179680A Active JP7357380B2 (ja) | 2018-09-03 | 2021-11-02 | 肥満関連代謝疾患の改善剤 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020541251A Active JP6978126B2 (ja) | 2018-09-03 | 2019-09-03 | 肥満関連代謝疾患の改善剤 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210330616A1 (ja) |
EP (1) | EP3848023A4 (ja) |
JP (2) | JP6978126B2 (ja) |
WO (1) | WO2020050290A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2023522109A (ja) | 2020-04-21 | 2023-05-26 | ウニベルシテ カソリーク デ ルーベン | 脾臓障害の防止及び/又は処置のためのアルファ-2アドレナリン受容体アゴニスト |
-
2019
- 2019-09-03 US US17/272,998 patent/US20210330616A1/en active Pending
- 2019-09-03 EP EP19857203.4A patent/EP3848023A4/en active Pending
- 2019-09-03 JP JP2020541251A patent/JP6978126B2/ja active Active
- 2019-09-03 WO PCT/JP2019/034675 patent/WO2020050290A1/ja unknown
-
2021
- 2021-11-02 JP JP2021179680A patent/JP7357380B2/ja active Active
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
CAPUZZI D.M. et al.,Inhibition of hepatic cholesterol and triglyceride synthesis by guanabenz acetate,J. Cardiovasc. Pharmacol.,1984年,Vol.6, Suppl.5,pp.S847-852,Abstract,図1 |
Cellular and Molecular Life Sciences,2018年06月23日,75,3313-3327 |
Endocrinology,2014年,155,3459-3472 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3848023A1 (en) | 2021-07-14 |
EP3848023A4 (en) | 2022-06-29 |
US20210330616A1 (en) | 2021-10-28 |
JPWO2020050290A1 (ja) | 2021-08-30 |
WO2020050290A1 (ja) | 2020-03-12 |
JP6978126B2 (ja) | 2021-12-08 |
JP2022017465A (ja) | 2022-01-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2017513836A (ja) | Nafldおよびnashの治療 | |
US20190175583A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising amodiaquine and anti-diabetes drug as effective ingredient for prevention or treatment of diabetes | |
TW201733582A (zh) | Fxr促效劑及arb之組合醫藥 | |
JP2012006923A (ja) | 糖尿病の治療及び予防のためのフタリド誘導体の使用 | |
KR20080106455A (ko) | 대사장애의 조합치료 | |
BR112020024762A2 (pt) | métodos de tratamento de condições relacionadas ao receptor s1p1 | |
TW200918049A (en) | Compounds useful as medicaments | |
CN113301889A (zh) | Nafld和nash的联合治疗 | |
US20180318298A1 (en) | Method of Treating Obesity | |
TW201722413A (zh) | 用於治療肥胖及肥胖相關病症之包含卡格列淨(canagliflozin)與芬特明(phentermine)的協同治療 | |
US9937173B2 (en) | Method of treating obesity | |
JP7357380B2 (ja) | 肥満関連代謝疾患の改善剤 | |
Dragano et al. | Reprint of: recent updates on obesity treatments: available drugs and future directions | |
KR20220041104A (ko) | Fxr 작용제를 포함하는 치료 | |
AU2003299772B2 (en) | Association between a PPAR ligand and an antioxidant agent and use thereof for treating obesity | |
TWI777059B (zh) | 肌肉減少症之預防劑及治療劑 | |
KR100732614B1 (ko) | 복어 추출물을 포함하는 비만 또는 당뇨성 질환의 예방또는 치료용 약학 조성물 | |
CN109498623A (zh) | 改善肝功能的方法 | |
KR20210098732A (ko) | 신규한 fabp4 억제제를 유효성분으로 포함하는 섬모형성 촉진용 조성물 | |
CN114502198A (zh) | 包括使用fxr激动剂的治疗 | |
KR20220038368A (ko) | Fxr 작용제를 이용하는 간 질환의 병용 치료 | |
EA018442B1 (ru) | Применение l-карнитина для лечения гипертензии, для снижения систолического или пульсового давления крови у субъектов с предиабетом | |
KR102246627B1 (ko) | Hmba를 포함하는 비만 또는 당뇨의 예방 또는 치료용 조성물 | |
WO2021107029A1 (ja) | ヒトの非アルコール性脂肪肝炎の予防薬または治療薬 | |
TW202140061A (zh) | 用於治療2型糖尿病中的慢性腎病和糖尿病性腎病的升糖素及glp-1協同促效劑 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220902 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220902 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230718 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230817 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230901 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230919 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7357380 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |