TW201722413A - 用於治療肥胖及肥胖相關病症之包含卡格列淨（ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）與芬特明（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）的協同治療 - Google Patents

用於治療肥胖及肥胖相關病症之包含卡格列淨（ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）與芬特明（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）的協同治療 Download PDF

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Abstract

本發明係關於包含投予卡格列淨(canagliflozin)與芬特明(phentermine)的協同治療之用途，用於治療肥胖及肥胖相關病症。尤其，本發明係關於以下之協同治療：用於治療肥胖、用於促進減重及/或用於抑制食欲；用於治療、延遲、減慢代謝病症之進展及/或預防代謝病症(包括例如第2型糖尿病)；用於治療、延遲、減慢腎或脂肪肝病症之進展及/或預防腎或脂肪肝病症(包括例如NASH、NAFLD等)；用於治療、延遲、減慢睡眠病症之進展及/或預防睡眠病症(包括例如睡眠呼吸中止)；用於提供心血管保護；用於治療、延遲、減慢心血管事件之進展及/或預防心血管事件(包括主要不良心臟事件(maior adverse cardic event,MACE)，諸如心肌梗塞、不穩定型心絞痛、心血管死亡、血管重建、致命或非致命腦血管意外、周邊動脈病、主動脈事件、由鬱血性心衰竭所致的住院等)；及/或用於延展或延長壽命。

Description

用於治療肥胖及肥胖相關病症之包含卡格列淨(CANAGLIFLOZIN)與芬特明(PHENTERMINE)的協同治療 【相關申請案之交互參照】
本申請案主張2015年9月15日申請之美國臨時專利申請案第62/218,842號及2016年3月10日申請之美國臨時專利申請案第62/306,110號之優先權，該等申請案之揭露以全文引用方式併入本文中。
本發明係關於包含投予卡格列淨(canagliflozin)與芬特明(phentermine)的協同治療之用途，用於治療肥胖及肥胖相關病症。尤其，本發明係關於下之協同治療：用於治療肥胖、用於促進減重及/或用於抑制食欲；用於治療、延遲、減慢代謝病症之進展及/或預防代謝病症(包括例如第2型糖尿病)；用於治療、延遲、減慢腎或脂肪肝病症之進展及/或預防腎或脂肪肝病症(包括例如NASH、NAFLD等)；用於治療、延遲、減慢睡眠病症之進展及/或預防睡眠病症(包括例如睡眠呼吸中止)；用於提供心血管保護；用於治療、延遲、減慢心血管事件之進展及/或預防心血管事件(包括主要不良心臟事件(major adverse cardic event,MACE)，諸如心肌梗塞、不穩定型心絞痛、心血管死亡、血管重建、致命或非致命腦血 管意外、周邊動脈病、主動脈事件、由鬱血性心衰竭所致的住院等)；及/或用於延展或延長壽命。
肥胖係一種脂肪組織質量過量的狀態。儘管時常被視為等同於體重增加，然而不必定是這種情況，瘦但是肌肉非常發達的個體可能依據任意的標準係過重的，卻不患有增加的肥胖症。體重在族群中係連續分佈的，以致瘦與肥胖之間的醫學上有意義之區分或多或少係任意的。因此，藉由評估肥胖與發病率或死亡率的關聯，來更有效地界定肥胖。
儘管不是直接測量肥胖症，但是判斷肥胖之最廣泛使用的方法係身體質量指數(BMI)，其等於重量/高度2(單位係kg/m2)。量化肥胖之其他方法包括人體測量(皮層厚度)、比重測定法(水下稱量)、電腦斷層攝影(CT)或磁共振造影(MRI)、及電阻抗。使用都會生活表(Metropolitan Life Table)之資料，在男性及女性之間的所有高度及體格之中點之BMI在19至26kg/m2之範圍內；在類似的BMI下，女性所具有之體脂肪多於男性。基於實質發病率之明確資料，30之BMI最常用作男性及女性中之肥胖臨限。大規模的流行病學研究表明，當BMI25時，全因性、代謝、及心血管發病率開始升高(儘管以緩慢的速率)，其表明肥胖之截止(cut-off)應降低。一些機關使用用語過重(而非肥胖)描述BMI介於25或27與30之間的個體。BMI介於25與30之間應被視為係醫學上顯著的且值得治療介入，特別是在受肥胖症影響之風險因子(諸如高血壓及葡萄糖不耐)之存在下。
美國全國健康及營養調查(National Health and Nutrition Examination Surveys,NHANES)之最近資料顯示，患有肥胖(BMI>30)的美國成年族群之百分比從14.5%(介於1976年與1980年之間)增加至 22.5%(介於1998年與1994年之間)。介於1998年與1991年之間，20歲的美國成年人中多達50%係過重的(界定為BMI>25)。因為實質健康風險存在於許多BMI介於25與30之間的個體中，所以醫學上顯著的肥胖之日漸盛行引起了極大的關注。肥胖在女性及窮困者中更為常見；在兒童中的盛行亦以令人擔憂的速率升高。
肥胖對健康具有重大的不良效應。病態肥胖的個體(>200%理想體重)之死亡率增加多達十二倍。死亡率隨著肥胖增加而升高，尤其是當肥胖與腹膜內脂肪增加相關時。亦明顯的是，肥胖影響特定器官系統之程度受感受性基因影響，該等感受性基因在族群中有所不同。相較於體重正常的個體，肥胖個體之全因性過早死亡之風險增加50至100%。在美國，每年超過300,000例死亡可歸因於肥胖。
患有肥胖的患者亦具有較高的機會發展胰島素抗性或葡萄糖不耐，其等可進展成第2型糖尿病之發展。亦有較高的高血壓、性功能障礙、頭痛、抑鬱及睡眠呼吸中止機率。
糖尿病(Diabetes mellitus)係用於說明存在血糖升高的醫學用語。患有糖尿病的人無法產生胰島素、產生的胰島素過少或對胰島素無反應，導致血中葡萄糖的增加。最常見的糖尿病類型為第二型糖尿病，過去被稱為成年型糖尿病(adult onset diabetes)或非胰島素依賴性糖尿病(non-insulin dependent diabetes,NIDDM)，在成年人的糖尿病中佔>90%。然而，隨年輕族群過重或肥胖的增加，第二型糖尿病在青少年及孩童中變得更為普遍。糖尿病亦可指代妊娠糖尿病(gestational diabetes)、第1型糖尿病(Type 1 diabetes)或自體免疫糖尿病(autoimmune diabetes)(過去被稱為幼年型糖尿病(juvenile onset diabetes))、及第1 1/2型糖尿病(亦稱為成年遲發型自體免疫糖尿病(latent-autoimmune diabetes in adults)或LADA)。糖尿病也可能因為不良飲食習慣或缺少身體活動(例如，久坐生活型態)、基因突變、胰臟受損、暴露於藥物(例如，AIDS治療)或化學品(例如， 類固醇)、或疾病(例如，囊腫纖維化、唐氏症、庫欣氏症候群)而發生。兩種導致糖尿病之罕見的遺傳缺陷類型被稱為年輕人成年型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young,MODY)及非典型糖尿病(ADM)。
第二型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病或NIDDM)係涉及葡萄糖代謝調控異常及胰島素抗性的代謝病症，且長期併發症涉及眼、腎、神經、及血管。第二型糖尿病通常在成年(中年或之後)時出現，且描述為身體無法製造足夠胰島素(胰島素分泌異常)或其無法有效使用胰島素(標的器官及組織對胰島素作用之抗性)。尤其，罹有第二型糖尿病的患者具有胰島素相對性缺乏。也就是說，雖然這些患者的血漿胰島素量的絕對數值是正常量至高量，但這些患者的血漿胰島素量的絕對數值是低於針對存在的血漿葡萄糖量之預期量的。
第二型糖尿病之特徵係在於下列臨床徵象或症狀：血漿葡萄糖濃度持續升高或高血糖症；多尿症；多渴症及/或多食症；慢性微血管併發症，諸如視網膜病、腎病變、及神經病變；及大血管併發症，諸如高脂血症及高血壓，其等可導致失明、末期腎病、截肢、及心肌梗塞。
X症候群又名胰島素抗性症候群(IRS)、代謝症候群、或代謝性X症候群，是一種呈現發展第二型糖尿病及心血管疾病的風險因子之病症，包括葡萄糖不耐、高胰島素血症及胰島素抗性、高三酸甘油酯血症、高血壓、及肥胖。
第二型糖尿病的診斷包括症狀評估及尿液與血液中的葡萄糖之測量。測定血糖量對於精確診斷是必要的。更具體地說，空腹血糖值測定為採用之標準方式。然而，口服葡萄糖耐受性測試(OGTT)被認為較空腹血糖值靈敏。第二型糖尿病與口服葡萄糖耐受(OGT)不良相關。OGTT因此可幫助第二型糖尿病之診斷，儘管OGTT通常針對糖尿病之診斷係非必要的(Emancipator K,Am J Clin Pathol 1999 Nov；112(5)：665-74；Type 2 Diabetes Mellitus,Decision Resources Inc.,March 2000)。OGTT能預估胰臟 β細胞分泌功能及胰島素敏感度，其有助於第二型糖尿病之診斷，以及評估疾病之嚴重性或進展(例如，Caumo A,Bergman RN,Cobelli C,J Clin Endocrinol Metab 2000,85(11)：4396-402)。尤其，OGTT極有助於確認未被診斷為糖尿病之具有多重邊界型空腹血糖值的患者之高血糖症程度。此外，在必須明確地確認或反駁可能的異常醣代謝診斷時，OGTT可用於測試具有第二型糖尿病症狀的患者。
因此，空腹血糖量低於診斷為第二型糖尿病所需之值、但在OGTT時血漿葡萄糖反應介於正常與糖尿病之間的個體，被診斷為葡萄糖耐受不良。葡萄糖耐受不良被視為一種糖尿病前期病況，且葡萄糖耐受不良(如OGTT所界定)是發展第二型糖尿病的強力預測因子(Haffner SM,Diabet Med 1997 Aug；14 Suppl 3：S12-8)。
第二型糖尿病是一種漸進性疾病，其與胰臟功能的降低及/或其他胰島素相關之過程相關，隨血漿葡萄糖量增加而惡化。因此，第二型糖尿病通常具有較長的糖尿病前期，且各種病理生理機制可導致病理性高血糖症及葡萄糖耐受不良，舉例而言，糖尿病前期之葡萄糖利用及有效性、胰島素作用和/或胰島素製造的異常(Goldberg RB,Med Clin North Am 1998 Jul；82(4)：805-21)。
與葡萄糖不耐相關之糖尿病前期狀態亦可與腹部肥胖、胰島素抗性、高脂血症、及高血壓之傾向性相關，即，X症候群(Groop L,Forsblom C,Lehtovirta M,Am J Hypertens 1997 Sep；10(9 Pt 2)：172S-180S；Haffner SM,J Diabetes Complications 1997 Mar-Apr；11(2)：69-76；Beck-Nielsen H,Henriksen JE,Alford F,Hother-Nielson O,Diabet Med 1996 Sep；13(9 Suppl 6)：S78-84)。
因此，醣代謝不佳對第二型糖尿病及葡萄糖耐受不良致病機轉至關重要(Dinneen SF,Diabet Med 1997 Aug；14 Suppl 3：S19-24)。事實上，存在有從葡萄糖耐受不良及空腹血糖值不良持續發展成確定為第二型 糖尿病的情況(Ramlo-Halsted BA,Edelman SV,Prim Care 1999 Dec；26(4)：771-89)。
早期介入處於發展第二型糖尿病之風險的個體(其著重於減少病理性高血糖症或葡萄糖耐受不良)可預防或延遲向第二型糖尿病及相關併發症及/或X症候群之進展。因此，藉由有效治療口服葡萄糖耐受不良及/或血糖量升高，可預防或抑制病症向第二型糖尿病或X症候群之進展。
腎臟係豆形器官，位於背部中間附近。在各腎臟內部，約一百萬個微小結構(稱為腎元)濾過血液。其等移除廢物及多餘的水，該等廢物及水變成尿。對腎元造成傷害代表腎臟病之一重要形式。此傷害可使腎臟不能夠移除廢物。一些傷害，例如與高濾過(hyperfiltration)有關的傷害，可在數年內緩慢發生，起初時常沒有明顯的症狀。
「高濾過假說(hyperfiltrative hypothesis)」暗示，對有限腎儲備(renal reserve)的過度需求在腎臟中產生適應性且最後病理性變化，其等最終引起「腎元耗竭(nephron exhaustion)」。在單一腎元層級下，假定高濾過係從腎小球內高血壓導致白蛋白尿並後續導致腎小球濾過率(GFR)減小之事件鏈的早期環節。基於此，高濾過因此代表後續腎損傷之風險，且可歸類為腎病理之早期表現，時常被稱為高濾過階段。此腎高濾過可導致早期腎小球病變並導致微量白蛋白尿，其本身可導致大量白蛋白尿及末期腎病。
高濾過對腎功能衰退的影響在腎臟移植接受者及捐贈者、及單一腎臟由於後天性腎病而移除之患者、以及患有糖尿病之患者中業經最全面地評估(Magee等人Diabetologia 2009；52：691-697)。理論上，不論是以遺傳方式、以手術方式，還是藉由後天性腎病誘發，任何功能性腎元數目之減少均將導致適應性腎小球高濾過。此外，即使當腎體(renal mass)係完整的時，高濾過也顯示發生在某些病理生理病況中，例如在糖尿 病中。因此，就腎高濾過損傷而言，有對具有良好療效之介入的醫學需要。
肌內醯胺係一種肌肉組織中之磷酸肌酸之分解產物，且通常在體內以一恆定速率產生。血清肌酸酐係一種腎健康之重要指標，因為其係容易測得的由腎臟排泄不變的肌肉代謝副產物。肌酸酐主要藉由腎臟從血液移除，大部分係藉由腎小球濾過，但亦藉由近端腎小管分泌。肌酸酐之腎小管再吸收發生很少或不發生。若腎臟中之濾過不足，則血液肌酸酐量升高。因此，血液及尿中之肌酸酐量可用於計算肌酸酐清除率(CrC1)，其與腎小球濾過率(GFR)相關。血液肌酸酐量可單獨用於預估GFR(eGFR)。GFR係臨床上重要的，因為其係腎功能之量度。當解釋肌酸酐之血液(血漿)濃度連同尿素之濃度時，可進行腎功能之替代性預估。BUN對肌酸酐之比率(血液尿素對肌酸酐之比率)可指示除腎臟固有問題之外的其他問題；例如，與肌酸酐不成比例地升高的尿素量可指示腎前問題，諸如容量空竭。
僅在標記的對功能腎元的傷害之情況下，觀察到血液肌酸酐量升高。腎功能之預估係藉由計算預估腎小球濾過率(eGFR)來給出。eGFR可使用血清肌酸酐濃度來準確計算。女性之血清肌酸酐之典型人類參考範圍係0.5至1.0mg/dl(約45至90μmol/l)，且男性之典型人類參考範圍係0.7至1.2mg/dl(60至110μmol/l)。血清肌酸酐量隨時間推移之趨勢之重要性通常大於絕對肌酸酐量。
當採用ACE抑制劑(ACEi)或血管收縮素II受體拮抗劑(或血管收縮素受體阻斷劑，ARB)時，肌酸酐量可適度增加。同時使用ACE抑制劑及ARB所增加的肌酸酐量之程度將大於單獨使用兩種藥物中任一者之程度。在使用ACE抑制劑或ARB之情況下，預期增加<30%。
白蛋白尿係一種尿中存在白蛋白之病況。在健康的個體中，白蛋白藉由腎臟濾過。當腎臟無法適當地濾過尿之大分子(諸如白蛋 白)時，白蛋白排泄於尿中且一般係腎臟傷害或過量鹽攝取之徵象。白蛋白尿亦可發生於患有長期糖尿病(第一(1)型糖尿病或第二(2)型糖尿病)之患者中。尿白蛋白可藉由試紙(dipstick)測量，或以直接測量24小時週期內所收集之總體積的尿中所排泄的蛋白質之量的形式測量。
當腎臟由於腎小球中白蛋白之滲透性異常地高而滲漏少量白蛋白至尿中時，微量白蛋白尿出現。當24小時週期之尿白蛋白量在30mg至300mg之範圍內時，指示微量白蛋白尿為糖尿病腎病變之病況。
微量白蛋白尿之替代性測量係肌酸酐量及血清中白蛋白對肌酸酐之比率。白蛋白/肌酸酐比率(ACR)及微量白蛋白尿界定為ACR 3.5mg/mmol(女性)或2.5mg/mmol(男性)，或在兩種物質按質量測量之情況下，界定為ACR介於30μg白蛋白/mg肌酸酐與300μg白蛋白/mg肌酸酐之間。
微量白蛋白尿可係腎臟病之發展及進展(尤其在患有糖尿病或高血壓之患者中)之重要預測標誌。微量白蛋白尿亦係無症狀性心血管疾病之指示、血管內皮功能障礙之標誌、及靜脈血栓形成之風險因子。
糖尿病腎病變係糖尿病之微血管併發症之一，且其特徵係持續的白蛋白尿及腎功能漸進性衰退。高血糖症係糖尿病腎病變之發作及進展之重要成因。
患有T1DM(第1型糖尿病)之患者之糖尿病腎病變之臨床進展係經充分特性分析。最初，察見到高濾過，其伴隨增加的腎小球濾過率(GFR)及增加的腎血漿流量。綜合分析發現，患有T1DM之患者中高濾過之存在使發展微量白蛋白尿或大量白蛋白尿之風險增加多於一倍。此階段之後係GFR減小及發展微量白蛋白尿，界定為尿白蛋白排泄30mg/日(或20μg/min)且<300mg/24h(或<200μg/min)，其可伴隨血壓增加。稍後在疾病之進展中，隨著GFR繼續減小，外顯性蛋白尿(即，大量 白蛋白尿)，界定為尿白蛋白排泄>300mg/日，接踵而至且與高血壓惡化相關。最終，ESKD(末期腎臟病)進展，引起對腎替代治療的需要。
在患有第2型糖尿病(T2DM)之患者中，臨床進展係可變的，其主要歸因於多種腎損害，不僅包括高血糖症，還包括導致缺血性腎損傷之血管病理。然而，其他常見特徵有可能在患有T2DM之患者中引起腎損傷，包括在單一腎元位準下的高濾過、近端腎小管糖毒性(glucotoxicity)、及由鈉結合葡萄糖向腎小管細胞中的運輸增強所致的腎小管細胞生長之刺激。
研究已證明，白蛋白尿係預測糖尿病腎病變之進展的生物標誌，且係心肌梗塞(CV)風險因子。當相較於患有正常白蛋白尿且預估腎小球濾過率(eGFR)90mL/min/1.73m2之患者時，患有大量白蛋白尿且eGFR <60mL/min/1.73m2之患者之心血管死亡之風險高5.9倍(95% CI 3.5至10.2)且經歷ESKD之風險高22.2倍(95% CI 7.6至64.7)，並且患有大量白蛋白尿且具有減小的eGFR(即，<60mL/min/1.73m2)之對象有幾乎6倍的可能經歷複合腎事件(即，由腎臟病所致的死亡、對透析或移植的需求、或血清肌酸酐之加倍)。參見例如，J Am Soc Nephrol 20(8)：1813-1821,2009。RENAAL研究中已證明介於白蛋白尿之程度與CV疾病之間的緊密聯繫，其顯示，具有高基線尿白蛋白/肌酸酐比率(ACR)(3g/g)之患者相較於ACR <1.5g/g之患者，心肌梗塞(MI)、中風、心衰竭或不穩定型心絞痛之第一次住院、冠狀或周邊血管重建、或CV死亡之複合情形之風險高1.2倍(95% CI，1.54至2.38)，且心衰竭之風險高2.7倍(95% CI，1.94至3.75)。在患有T2DM之患者中，尿白蛋白排泄增加及eGFR減小亦獨立地與心血管及腎臟結果之風險相關，沒有介於這些風險因子之間的交互作用之證據。白蛋白尿適度增加亦與腎病進展之增加相關。
總而言之，白蛋白尿之量值與ESKD之發展及不良的CV結果正相關。患有T2DM之患者之白蛋白尿的治療相關減小及使用藉由血液動力學機制起作用的藥劑(即，ACEi及ARB)之白蛋白尿的治療相關減小與糖尿病腎病變之進展的減小及不良的CV結果之發生率的減小相關。因此，藉由獨特的減小白蛋白尿之血液動力學機制所起的作用優於利用其他抗高血壓藥劑或抗高血糖藥劑所見之作用，且係中斷腎素-血管收縮素系統之藥劑之添加劑的藥劑可發揮腎保護效應且可能減少糖尿病腎病變之不良的CV結果。
脂肪肝，亦稱為脂肪肝病(FLD)，係一種可逆的病況，其中大的三酸甘油酯脂肪液泡經由脂肪變性之過程(即，細胞內脂質之異常滯留)聚積於肝細胞中。脂肪之聚積亦可伴隨肝之漸進性發炎(肝炎)，稱為肝纖維變性。藉由考慮酒精之作用，脂肪肝可被稱為酒精性脂肪變性或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，且更嚴重的形式為酒精性肝纖維變性(酒精性肝病之部分)及非酒精性肝纖維變性(NASH)。
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)係脂肪肝之一個原因，其當脂肪沉積(脂肪變性)於肝中時發生。NAFLD被認為涉及一系列疾病活動。此系列以肝中之脂肪聚積(肝脂肪變性)之形式開始。肝可保持脂肪性的，而不干擾肝功能，但是藉由不同的機制及可能的對肝的損害，亦可進展變成NASH，其係脂肪變性與發炎及纖維化組合之狀態。非酒精性肝纖維變性(NASH)係NAFLD之漸進性的嚴重形式。在10年時期內，患有NASH之患者中多達20%將發展肝硬化，且10%將罹有肝病相關之死亡。NAFLD之確切原因仍係未知的，但是，認為肥胖及胰島素抗性在疾病過程中起重要作用。疾病從一個階段進展至下一階段之確切原因及機制係未知的。
NAFLD與胰島素抗性(IR)及代謝症候群(MS)有關。因為腎素-血管收縮素系統(RAS)在胰島素抗性方面，及後續在NAFLD及NASH 方面扮演核心角色，所以已提出嘗試阻斷RAS過表現之有害效應為治療目標。儘管在NASH中所測試之許多可能的治療僅將此病況之結果作為目標，或試圖「除去(get rid)」過量的脂肪，但是血管收縮素受體阻斷劑(ARB)可作為用於校正在NASH/NAFLD之協調中起作用的各種不平衡之工具。實際上，藉由抑制RAS，可改良細胞內胰島素傳訊路徑，導致脂肪組織增殖及脂肪素(adipokine)產生之較好控制、以及各種細胞介素之局部及全身性量更平衡。同時，藉由控制肝中之局部RAS，可預防纖維化且關聯脂肪變性與壞死發炎(necroinflammation)之循環減慢。(GEORGESCU,E.F.，在Advances in Therapy中，2008,pp 1141-1174,Vol.25,Issue 11)。
睡眠呼吸中止係一種睡眠病症，其特徵係在睡眠期間呼吸暫停、或淺呼吸或不頻繁呼吸之情形。每次呼吸暫停(稱為呼吸中止)可持續數秒至數分鐘，且藉由界定可一小時內發生至少5次。類似地，每次異常淺呼吸事件稱為低呼吸(hypopnea)。睡眠呼吸中止歸類為睡眠異常，其意指在睡眠期間發生異常行為或心理事件。當呼吸暫停時，二氧化碳在血流中累積。血流中之化學受體注意到高二氧化碳量。腦經傳訊以喚醒睡眠中的人並呼吸空氣。呼吸通常將恢復氧氣量，且人將再次入睡。睡眠呼吸中止時常利用整夜睡眠測試或「睡眠研究(sleep study)」診斷。
有三種形式的睡眠呼吸中止：中樞型睡眠呼吸中止(CSA)、阻塞型睡眠呼吸中止(OSA)、及複雜或混合型睡眠呼吸中止(即，中樞型睡眠呼吸中止及阻塞型睡眠呼吸中止之組合)，其等分別佔情形之0.4%、84%、及15%。在CSA中，呼吸由於缺乏呼吸用力(espiratory effort)而中斷；在OSA中，儘管有呼吸用力，但是呼吸由於氣流之物理阻斷而中斷，且打鼾係常見的。根據NIH，120萬個美國人患有OSA。因為人們未報告病況，或不知道其等患有睡眠呼吸中止，所以還存在更多睡眠呼吸中止之情況。
不管何種類型，患有睡眠呼吸中止之個體很少意識到有呼吸困難，即使是在喚醒之後亦如此。睡眠呼吸中止係藉由他人目擊在發作期間的個體來識別為一問題，或由於其對身體的影響被懷疑。症狀可在未鑑別之情況下存在數年(或甚至是數十年)，在此期間，患者可能變得習慣於與睡眠障礙相關之白天嗜睡及疲乏。睡眠呼吸中止不僅影響成年人，而且還影響一些兒童。
睡眠呼吸中止之症狀包括白天過度嗜睡(EDS)及警覺性不良。換言之，睡眠呼吸中止之常見效應包括白天疲乏、反應時間較慢、及視覺問題。OSA可增加駕駛意外及工作相關意外之風險。若不治療OSA，則患者具有增加的其他健康問題(諸如糖尿病)之風險。甚至，由於身體缺乏氧氣，從未治療OSA可能發生死亡。此外，為了進一步鑑別腦之可能受睡眠呼吸中止不良影響的部分，使用「標準測試組合(standard test battery)」檢查患有睡眠呼吸中止的患者，包括支配下列的部分：「執行功能(executive functioning)」，其係人做出計劃並著手任務之方式；當在清醒狀態下時的注意力、有效地工作及處理資訊；使用記憶及學習。由於白天認知狀態之中斷，亦存在行為效應。這些包括喜怒無常、好戰性、以及注意力及驅力下降。睡眠呼吸中止之另一症狀係睡眠麻痹中之喚醒。在嚴重的情況下，由睡眠麻痹所致的睡眠恐懼可引起失眠。這些效應變得很難處理，因此抑鬱之發展可能發生。
有一些證據表明，在患有中度或嚴重睡眠呼吸中止之患者中糖尿病之風險較高。越來越多的證據還表明，睡眠呼吸中止亦可引起肝功能損害、尤其脂肪肝病。
睡眠呼吸中止可影響人們，不管何種性別、種族、還是年齡。風險因子包括：男性、過重、肥胖、或超過40歲；或具有大的頸部尺寸(大於16至17吋)、扁桃腺腫大、舌部腫大、頜骨小、胃食道回流、過敏症、竇問題、睡眠呼吸中止之家族史、或導致鼻阻塞之鼻中隔彎 曲(deviated septum)。酒精、鎮靜劑、及寧神劑藉由放鬆咽喉亦促進睡眠呼吸中止。吸菸者患呼吸睡眠中止之比率係從未吸菸者的三倍。上文所有因子可導致阻塞型睡眠呼吸中止。中樞型睡眠呼吸中止更受以下影響：男性、大於65歲、患有心臟病症諸如心房震顫、及中風或腦腫瘤。腦腫瘤可阻礙腦調節正常呼吸之能力。高血壓亦極常見於患有呼吸睡眠中止之患者中。
在成年人中，OSA之最常見的原因係過重及肥胖，其與嘴部及咽喉之軟組織相關。在睡眠期間，當咽喉及舌部肌肉較為放鬆時，此軟組織可導致氣道被阻斷。在兒童中，OSA之原因時常包括扁桃腺腫大或腺樣增殖、及牙齒病況諸如暴牙(large overbite)。較不常見的原因包括氣道中之腫瘤或生長、及出生缺陷諸如唐氏徵候群(Down syndrome)及皮爾羅賓氏徵候群(Pierre-Robin syndrome)。儘管兒童期肥胖可導致OSA，但是其與該病況之相關性比與成年人肥胖之相關性較不常見地多。
對於許多患有睡眠病症(包括睡眠呼吸中止)之患者而言，第一且最佳治療係減重。儘管不是每個患有睡眠呼吸中止之患者均係過重的，但是大部分患者係過重的，且理論上，減重有助於消除阻斷氣管、導致睡眠呼吸中止之脂肪。
在許多物種中，卡路里限制(CR)使壽命增加且減慢年齡相關退化變化，包括酵母、蠕蟲(worm)、蠅、齧齒動物、猴、及可能人類。卡路里限制影響某些調節關鍵細胞功能之傳訊路徑，包括胰島素/類胰島素生長因子-1路徑、營養素反應「雷帕黴素靶蛋白(target of rapamycin,TOR)」路徑、以及蛋白質去乙醯酶酵素之活性。某些蛋白質去乙醯酶調節組蛋白之DNA結合活性，其繼而調節特定基因之轉錄及表現，因此影響細胞及器官功能。
卡路里限制(如空腹)觸發儲存的脂肪儲備作為能源之利用。脂肪氧化引起酮體(小代謝物，諸如乙醯乙酸鹽及β-羥基丁酸鹽 (BOHB))之循環量升高，當葡萄糖量低時，酮體被一些組織(諸如腦)用作替代性能源(NEWMAN,J.C.，等人，Ketone bodies as signaling metabolites,Trends Endocrinology and Metabolism,2014,pp42 Vol 25,Issue 1)。
最近所公開的資料指出，BOHB不僅係替代性代謝燃料，而且還意外地具有特定細胞傳訊及調節作用；這些作用可調介某些與卡路里限制相關之長壽促進效應。具體而言，BOHB已顯示直接抑制某些組蛋白去乙醯酶(HDAC)酵素，且培養細胞之BOHB處理增加了組蛋白乙醯化，類似於在動物中在空腹之情況下所觀察者(SHIMAZU,T.等人Suppression of Oxidative Stress by Beta-Hydroxybutyrate,an Endogenous Histone Deacetylase Inhibitor,Science,2013,pp211 Vol.339)。小鼠之BOHB處理增加了組蛋白乙醯化，且從而改變了某些與抗氧化壓力相關之基因之表現，特別是FOXO3基因，其係轉錄因子DAF16(其係蠕蟲之關鍵的壽命調節子)之哺乳動物形式。BOHB抑制HDAC亦可調節亦具有細胞保護效應之非組蛋白之乙醯化狀態及活性。
最近，BOHB經報導抑制NLRP3發炎體(inflammasome)，NLRP3發炎體係一種先天性免疫系統之感測物，其通常觸發對多種損傷藥劑之發炎反應，諸如過量的葡萄糖、尿酸鹽、及與一些慢性病相關之類澱粉蛋白。已知的空腹或產酮飲食之抗發炎效應已歸因於此BOHB之效應(YOUM,Y.H.，等人，The ketone metabolite beta-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease,Nature Medicine,2015,pp263,Vol.21,Issue 3)。
公開的資料亦指出，BOHB結合至兩種特定細胞表面受體(GPR109及GPR41；TAGGART,A.K.，等人，D-Beta-Hydroxybutyrate inhibits adipocyte lipolysis via the nicotinic acid receptor PUMB-G,J.Biol.Chem.,2005,pp26649,Vol.280；及KIMURA,I.，等人Short-chain fatty acids and ketones directly regulate sympathetic nervous system via GPR41,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2011,pp8030,Vol.108)。在小鼠中，結合至GPR41(一種表現於交感神經神經元中之G蛋白偶聯受體)之BOHB抑制交感神經活性，減少脂肪氧化，且減小總體代謝率。在蠕蟲(秀麗隱桿線蟲(C.elegans))中，BOHB治療經報導增加壽命約20%(EDWARDS,C.，等人，D-Beta-Hydroxybutyrate extends lifespan in C.elegans,Aging,2014,pp621,Vol.6,Issue 8)。
空腹不是升高酮體量之唯一手段。產酮飲食(彼等減少碳水化合物攝取)亦增加BOHB循環量。動物中之產酮飲食引發許多生化變化，該等變化與保護細胞免遭氧化應力有關並且與壽命增加有關。
糖尿病患者之卡格列淨治療(藉由抑制腎SGLT2活性)誘發糖尿，其導致儲存的脂肪儲備之利用增加(導致肥胖症減輕及體重減輕)。類似於空腹及產酮飲食，糖尿病患者之卡格列淨治療亦誘發酮體(包括BOHB)循環量增加。
仍然需要提供一種針對肥胖及肥胖相關病症(包括歸因於肥胖、藉由肥胖惡化及/或藉由肥胖加速之病症、疾病及病況)之有效治療。
本發明係關於用於治療、延遲、減慢肥胖及肥胖相關病症之進展及/或預防肥胖及肥胖相關病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量(較佳以在約100mg至約300mg之範圍內的量，更佳以約100mg之量或約300mg之量)投予；及 (b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量(較佳以在約3.75至約37.5mg之範圍內的量，更佳以約3.75mg、約7.5mg、約15mg、約30mg、或約37.5mg之量)投予。
本發明係關於一種用於治療肥胖、用於促進減重及/或用於抑制食欲之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量(較佳以在約100mg至約300mg之範圍內的量，更佳以約100mg之量或約300mg之量)投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量(較佳以在約3.75至約37.5mg之範圍內的量，更佳以約3.75mg、約7.5mg、約15mg、約30mg、或約37.5mg之量)投予。
本發明係關於一種用於減少食物攝取、誘發飽食感、或控制增重之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量(較佳以在約100mg至約300mg之範圍內的量，更佳以約100mg之量或約300mg之量)投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量(較佳以在約3.75至約37.5mg之範圍內的量，更佳以約3.75mg、約7.5mg、約15mg、約30mg、或約37.5mg之量)投予。
在某些實施例中，本發明係關於一種用於長期體重管理之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含： (a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量(較佳以在約100mg至約300mg之範圍內的量，更佳以約100mg之量或約300mg之量)投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量(較佳以在約3.75至約37.5mg之範圍內的量，更佳以約3.75mg、約7.5mg、約15mg、約30mg、或約37.5mg之量)投予。
在某些實施例中，本發明係關於用於治療肥胖、用於促進減重、用於抑制食欲、用於減少食物攝取、用於誘發飽食感及/或用於控制增重之方法，包含：鑑別有彼之需要之對象，其係藉由判定該對象之身體質量指數(BMI)；且其中該對象之身體質量指數大於或等於約25kg/m2(較佳大於或等於約30kg/m2)，投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量(較佳以在約100mg至約300mg之範圍內的量，更佳以約100mg之量或約300mg之量)投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量(較佳以在約3.75至約37.5mg之範圍內的量，更佳以約3.75mg、約7.5mg、約15mg、約30mg、或約37.5mg之量)投予。
本發明進一步關於一種減重之方法、一種治療肥胖之方法、或一種治療肥胖相關病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量(較佳以在約100mg至約300mg之範圍內的量，更佳以約100mg之量或約300mg之量)投予；及 (b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量(較佳以在約3.75至約37.5mg之範圍內的量，更佳以約3.75mg、約7.5mg、約15mg、約30mg、或約37.5mg之量)投予。
且其中，更佳的是，26週後所達成之減重之量係約5%、較佳約7.5%。
在一實施例中，本發明係關於一種減重之方法、一種治療肥胖之方法、或一種治療肥胖相關病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含卡格列淨及芬特明，如本文所述，其中該對象在約26週內達成或經歷在約5%至約10%之範圍內、或其中任何量或範圍的減重，較佳至少約5%的減重，更佳的是，至少約7.5%的減重。
在另一實施例中，本發明係關於一種減重之方法、一種治療肥胖之方法、或一種治療肥胖相關病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含卡格列淨及芬特明，如本文所述，其中該對象在介於約26週與約104週之間的時間段內、較佳在約26週及約52週之時間段內達成或經歷在約5%至約10%之範圍內、或其中任何量或範圍的減重，較佳至少約5%的減重，更佳的是，至少約7.5%的減重。
在另一實施例中，本發明係關於一種減重之方法、一種治療肥胖之方法、或一種治療肥胖相關病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含卡格列淨及芬特明，如本文所述，其中該協同治療係連同飲食及鍛鍊諮詢一起投予。在另一實施例中，本發明係關於一種減重之方法、一種治療肥胖之方法、或一種治療肥胖相關病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療，該協同治療包含卡格列淨及芬特明，如本文所述，其中該協同治療係連同飲食及鍛鍊計劃一起投予。在本發明之某些實施例中，飲食及鍛鍊諮詢或飲食及鍛鍊 計劃包含：(a)建議對象增加身體活動，(b)建議對象減少膳食脂肪含量及/或(c)建議對象消耗較少卡路里。在某些實施例中，本發明係關於一種用於長期體重管理之方法，包含向有彼之需要之對象投予包含卡格列淨及芬特明之協同治療，如本文所述，較佳的是其中協同治療係低卡飲食及增加身體活動之輔佐物。
在本發明之某些實施例中，有彼之需要之對象係經判定(例如經測量)之身體質量指數(BMI)大於或等於約23kg/m2之對象(成人或兒童)。在本發明之某些額外實施例中，有彼之需要之對象係經判定(例如經測量)之身體質量指數大於或等於約25kg/m2之對象(成人或兒童)。在本發明之某些額外實施例中，有彼之需要之對象係經判定(例如經測量)之身體質量指數大於或等於約30kg/m2之對象(成人或兒童)。在本發明之某些額外實施例中，有彼之需要之對象係經判定(例如經測量)之身體質量指數大於或等於約35kg/m2之對象(成人或兒童)。在本發明之某些額外實施例中，有彼之需要之對象係經判定(例如經測量)之身體質量指數在約23kg/m2至約29.9kg/m2之範圍內的對象(成人或兒童)。
在本發明之某些實施例中，有彼之需要之對象係下列對象(成人或兒童)，其經判定(例如經測量)之身體質量指數大於或等於約23kg/m2，較佳大於或等於約25kg/m2，更佳大於或等於約30kg/m2，更佳大於或等於約40kg/m2，且該對象經診斷出或展現出選自由下列所組成之群組之共病病況之至少一種症狀：糖尿病前期、口服葡萄糖耐受不良、第二型糖尿病、代謝症候群(亦稱為X症候群)、心血管風險因子、腎或脂肪肝病症(包括但不限於NASH、NAFLD、及其類似者)、睡眠呼吸中止、及其類似者。在另一實施例中，共病病況係選自由下列所組成之群組：糖尿病前期、口服葡萄糖耐受不良、第二型糖尿病、及代謝症候群(亦稱為X症候群)。在另一實施例中，共病病況係選自由下列所組成之 群組：心血管風險因子及腎或脂肪肝病症(包括但不限於NASH、NAFLD、及其類似者)。
在本發明之某些實施例中，有彼之需要之對象係下列對象：初始身體質量指數大於或等於約30kg/m2；或大於或等於約27kg/m2，且經診斷出或展現出至少一種體重相關共病病況(諸如，高血壓、異常血脂症、糖尿病前期、或第二型糖尿病)。
在本發明之某些實施例中，有彼之需要之對象係腰臀比大於或等於1.0(若該對象係男性)或大於或等於約0.8(若該對象係女性)之對象。在本發明之某些額外實施例中，有彼之需要之對象係腰圍>40吋或102cm(若該對象係男性)或>35吋或94cm(若該對象係女性)之對象。
在本發明之某些實施例中，有彼之需要之對象係身體脂肪含量大於約25%，較佳大於約30%之對象。在某些額外實施例中，有彼之需要之對象係身體脂肪含量大於約25%(若該對象係男性)或大於約30%(若該對象係女性)之對象。
在某些實施例中，本發明係關於用於在有彼之需要之對象中治療肥胖、促進減重、抑制食欲、減少食物攝取、誘發飽食感及/或控制增重之方法，其中該有彼之需要之對象係減重手術之候選者或已接受過減重手術(包括胃繞道手術、胃束帶(gastric/stomach band)手術、及其類似者)。
在某些實施例中，本發明係關於用於在有彼之需要之對象中治療肥胖、促進減重、抑制食欲、減少食物攝取、誘發飽食感及/或控制增重之方法，其中該有彼之需要之對象係減重促進醫療裝置之候選者或已接受植入減重促進醫學裝置(例如，腔內袖套(endoluminal sleeve)、胃內球囊(intragastric balloon)、減小或再分配對象之胃腸腔容積之裝置、輸送電流以刺激胃或消化道之其他神經之裝置、輸送電荷以抑制通向胃之迷走 神經之裝置、腦部深層刺激裝置、輸送電荷至藉由鍛鍊來激活的神經系統之部分之裝置、及其類似者)。
在一實施例中，本發明係關於一種治療肥胖之方法，包含向有彼之需要之對象投予如本文所述之任何協同治療的治療有效量。在另一實施例中，本發明係關於一種促進減重之方法，包含向有彼之需要之對象投予如本文所述之協同治療的治療有效量。在另一實施例中，本發明係關於一種抑制食欲之方法，包含向有彼之需要之對象投予如本文所述之協同治療的治療有效量。在另一實施例中，本發明係關於一種減少食物攝取之方法，包含向有彼之需要之對象投予如本文所述之協同治療的治療有效量。在另一實施例中，本發明係關於一種誘發飽食感之方法，包含向有彼之需要之對象投予如本文所述之協同治療的治療有效量。在另一實施例中，本發明係關於一種控制增重之方法，包含向有彼之需要之對象投予如本文所述之協同治療的治療有效量。
在一實施例中，本發明係關於用於治療肥胖、用於促進減重、用於抑制食欲、用於減少食物攝取、用於誘發飽食感及/或用於控制增重之方法，其中有彼之需要之對象具有大於約25kg/m2之測量BMI，且其具有選自由下列所組成之群組之一或多個伴發(或共存)病況：糖尿病前期、口服葡萄糖耐受不良、第二型糖尿病、代謝症候群(亦稱為X症候群)、心血管風險因子、腎或脂肪肝病症(包括但不限於NASH、NAFLD、及其類似者)及睡眠呼吸中止。
在另一實施例中，本發明係關於用於治療肥胖、促進減重、抑制食欲、減少食物攝取、誘發飽食感及/或控制減重之方法，其中有彼之需要之對象具有大於約25kg/m2之測量BMI，且其具有選自由下列所組成之群組之一或多個伴發(或共存)病況：糖尿病前期、口服葡萄糖耐受不良、第二型糖尿病、及代謝症候群(亦稱為X症候群)。在另一實施例中，本發明係關於用於治療肥胖、促進減重、抑制食欲、減少食物攝 取、誘發飽食感及/或控制減重之方法，其中有彼之需要之對象具有大於約25kg/m2之測量BMI，且其具有選自由下列所組成之群組之一或多個伴發(或共存)病況：心血管風險因子及腎或脂肪肝病症(包括但不限於NASH、NAFLD、及其類似者)。
本發明進一步關於用於治療、延遲、減慢代謝病症之進展及/或預防代謝病症之方法(代謝病症包括但不限於高血糖症、糖尿病前期、口服葡萄糖耐受不良、空腹血糖值不良、餐後高血糖症、高胰島素血症、胰島素抗性、第2型糖尿病(包括但不限於晚期第2型糖尿病)、第1型糖尿病、MODY、LADA、NODAT、妊娠糖尿病、血糖控制不足(或血糖控制不充分)及代謝症候群(亦稱為X症候群))，該方法包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量(較佳以在約100mg至約300mg之範圍內的量，更佳以約100mg之量或約300mg之量)投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量(較佳以在約3.75至約37.5mg之範圍內的量，更佳以約3.75mg、約7.5mg、約15mg、約30mg、或約37.5mg之量)投予。
在本發明之一實施例中，代謝病症係選自由下列所組成之群組：糖尿病前期、口服葡萄糖耐受不良、空腹血糖值不良、胰島素抗性、第2型糖尿病及X症候群。在本發明之另一實施例中，代謝病症係選自由下列所組成之群組：第1型糖尿病、第2型糖尿病、年輕人成年型糖尿病(maturity onset diabetes of the youth,MODY)、成年潛伏性自體免疫糖尿病(latent autoimmune diabetes of adults,LADA)及糖尿病前期。
在本發明之一實施例中，有彼之需要之對象診斷出或顯示出下列病況中之一或多者之症狀：第1型糖尿病、第2型糖尿病、年輕人成年型糖尿病(MODY)、成年潛伏性自體免疫糖尿病(LADA)、或糖尿病前 期。在本發明之另一實施例中，有彼之需要之對象經診斷出或顯示出第2型糖尿病及/或糖尿病腎病變之症狀。在本發明之另一實施例中，有彼之需要之對象經診斷出或顯示出第2型糖尿病及/或血糖控制不足之症狀。
在本發明之另一實施例中，有彼之需要之對象係：(1)經診斷為選自由下列所組成之群組之病況中之一或多者的個體：過重、肥胖、內臟型肥胖及腹部肥胖；或(2)顯示以下徵象中之一、二或更多者之個體：(a)空腹血糖或血清葡萄糖濃度大於約100mg/dL，具體而言大於約125mg/dL；(b)餐後血漿葡萄糖等於或大於約140mg/dL；(c)HbA1c值等於或大於約7.0%；(3)其中存在以下病況中之一、二、三或更多者之個體：(a)肥胖、內臟型肥胖及/或腹部肥胖，(b)血液三酸甘油酯量等於或大於約150mg/dL，(c)女性患者之血液HDL-膽固醇量小於約40mg/dL且男性患者之血液HDL-膽固醇量小於約50mg/dL，(d)心收縮壓等於或大於約130mm Hg且心舒張壓等於或大於約85mm Hg，(e)空腹血糖量等於或大於約100mg/dL；或(4)患有肥胖之個體。
在一實施例中，本發明係關於用於治療第二型糖尿病、減慢第二型糖尿病之發展或減慢第二型糖尿病之進展之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量(較佳以在約100mg至約300mg之範圍內的量，更佳以約100mg之量或約300mg之量)投予；及 (b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量(較佳以在約3.75至約37.5mg之範圍內的量，更佳以約3.75mg、約7.5mg、約15mg、約30mg、或約37.5mg之量)投予。
本發明進一步關於提供心血管保護之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量(較佳以在約100mg至約300mg之範圍內的量，更佳以約100mg之量或約300mg之量)投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量(較佳以在約3.75至約37.5mg之範圍內的量，更佳以約3.75mg、約7.5mg、約15mg、約30mg、或約37.5mg之量)投予。
本發明進一步關於用於預防主要不良心臟事件(major adverse cardiac events,MACE)(例如，心肌梗塞、不穩定型心絞痛、心血管死亡、血管重建、致命或非致命腦血管意外、周邊動脈病、主動脈事件、由鬱血性心衰竭所致的住院)之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量(較佳以在約100mg至約300mg之範圍內的量，更佳以約100mg之量或約300mg之量)投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量(較佳以在約3.75至約37.5mg之範圍內的量，更佳以約3.75mg、約7.5mg、約15mg、約30mg、或約37.5mg之量)投予。
本發明進一步關於用於治療、延遲、減慢心血管事件之進展及/或預防心血管事件之方法(心血管事件包括主要不良心臟事件(MACE)，諸如心肌梗塞、不穩定型心絞痛、心血管死亡、血管重建、致命或非致命腦血管意外、周邊動脈病、主動脈事件、由鬱血性心衰竭所致 的住院、及其類似者)；該方法包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量(較佳以在約100mg至約300mg之範圍內的量，更佳以100mg或約300mg之量)投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量(較佳以在約3.75至約37.5mg之範圍內的量，更佳以約3.75mg、約7.5mg、約15mg、約30mg、或約37.5mg之量)投予。
在本發明之一實施例中，MACE或心血管事件係選自由下列所組成之群組：心肌梗塞、不穩定型心絞痛、心血管死亡、血管重建、致命或非致命腦血管意外(例如中風)、周邊動脈病、主動脈事件及由鬱血性心衰竭所致的住院。在本發明之另一實施例中，心血管事件係選自由下列所組成之群組：心肌梗塞、致命或非致命腦血管意外(例如中風)、或由鬱血性心衰竭所致的住院。在本發明之另一實施例中，MACE或心血管事件係心肌梗塞或致命或非致命腦血管事件(例如中風)。在本發明之另一實施例中，MACE或心血管事件係致命或非致命腦血管事件(例如中風)。在本發明之另一實施例中，MACE或心血管事件係心肌梗塞。
在一實施例中，本發明係關於用於降低血壓，較佳降低心收縮壓之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量(較佳以在約100mg至約300mg之範圍內的量，更佳以約100mg之量或約300mg之量)投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量(較佳以在約3.75至約37.5mg之範圍內的量，更佳以約3.75mg、約7.5mg、約15mg、約30mg、或約37.5mg之量)投予。
本發明進一步關於用於治療、延遲、減慢腎或脂肪肝病症之進展或預防腎或脂肪肝病症之方法(腎或脂肪肝病症包括但不限於NASH、NAFLD、及其類似者)，該方法包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量(較佳以在約100mg至約300mg之範圍內的量，更佳以約100mg之量或約300mg之量)投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量(較佳以在約3.75至約37.5mg之範圍內的量，更佳以約3.75mg、約7.5mg、約15mg、約30mg、或約37.5mg之量)投予。
在本發明之一實施例中，腎或脂肪肝病症係選自由下列所組成之群組：酒精性單純性脂肪肝、酒精性脂肪肝炎(ASH)、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、非酒精性肝纖維化及非酒精性肝硬化。在本發明之另一實施例中，腎或脂肪肝病症係選自由下列所組成之群組：非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、非酒精性肝纖維化及非酒精性肝硬化。在本發明之另一實施例中，腎或脂肪肝病症係選自由NAFLD及NASH所組成之群組。在本發明之另一實施例中，腎病症係糖尿病腎病變。
在本發明之另一實施例中，腎或脂肪肝病症係選自由下列所組成之群組：高濾過性糖尿病腎病變、腎高濾過、腎小球高濾過、腎同種異體移植高濾過、代償性高濾過、高濾過性慢性腎臟病及高濾過性急性腎衰竭。在本發明之另一實施例中，腎病症係選自由下列所組成之群組：微量白蛋白尿、大量白蛋白尿、高尿白蛋白量及高白蛋白/肌酸酐比率(ACR)。
本發明進一步關於用於下列之方法：(a)治療、延遲、減慢微量白蛋白尿之進展、誘發微量白蛋白尿之緩解或預防微量白蛋白尿(尿白蛋白量高)；(b)治療、延遲、減慢大量白蛋白尿之進展或預防大量白蛋白尿；(c)降低尿白蛋白量；及/或(d)減小白蛋白/肌酸酐比率(ACR)；該方法包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量(較佳以在約100mg至約300mg之範圍內的量，更佳以約100mg之量或約300mg之量)投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量(較佳以在約3.75至約37.5mg之範圍內的量，更佳以約3.75mg、約7.5mg、約15mg、約30mg、或約37.5mg之量)投予。
本發明進一步關於用於預防、減慢高濾過性腎損傷(renal hyperfiltrative injury)之進展、延遲及/或治療高濾過性腎損傷之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量(較佳以在約100mg至約300mg之範圍內的量，更佳以約100mg之量或約300mg之量)投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量(較佳以在約3.75至約37.5mg之範圍內的量，更佳以約3.75mg、約7.5mg、約15mg、約30mg、或約37.5mg之量)投予。
本發明進一步關於用於預防選自由下列所組成之群組之病況或病症、減慢該病況或病症之進展、延遲或治療該病況或病症之方法：高濾過性糖尿病腎病變、腎高濾過、腎小球高濾過、腎同種異體移植高濾過、代償性高濾過(例如在腎塊體藉由手術減小之後)、高濾過性慢性腎 臟病、高濾過性急性腎衰竭、及肥胖，該方法包含向有彼之需要之對象投予協同治療，該協同治療包含：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量(較佳以在約100mg至約300mg之範圍內的量，更佳以約100mg之量或約300mg之量)投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量(較佳以在約3.75至約37.5mg之範圍內的量，更佳以約3.75mg、約7.5mg、約15mg、約30mg、或約37.5mg之量)投予。
本發明進一步關於用於治療、延遲、減慢糖尿病性神經病變之進展及/或預防糖尿病性神經病變之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量(較佳以在約100mg至約300mg之範圍內的量，更佳以約100mg之量或約300mg之量)投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量(較佳以在約3.75至約37.5mg之範圍內的量，更佳以約3.75mg、約7.5mg、約15mg、約30mg、或約37.5mg之量)投予。
在本發明之一實施例中，有彼之需要之對象經診斷出或顯示出下列病況中之一或多者之症狀：(a)糖尿病，不管何種類型；(b)慢性腎臟病(CKD)；(c)急性腎衰竭(ARF)；(d)腎移植接受者；(e)腎移植捐贈者；(f)單側全部或部分腎切除患者；或(g)腎病症候群。
本發明進一步關於用於治療或預防睡眠病症(包括但不限於睡眠呼吸中止、及其類似者)之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量(較佳以在約100mg至約300mg之範圍內的量，更佳以約100mg之量或約300mg之量)投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量(較佳以在約3.75至約37.5mg之範圍內的量，更佳以約3.75mg、約7.5mg、約15mg、約30mg、或約37.5mg之量)投予。
本發明進一步關於用於延長對象之生命或壽命之方法，包含向對象投予協同治療，該協同治療包含：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量(較佳以在約100mg至約300mg之範圍內的量，更佳以約100mg之量或約300mg之量)投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量(較佳以在約3.75至約37.5mg之範圍內的量，更佳以約3.75mg、約7.5mg、約15mg、約30mg、或約37.5mg之量)投予。
本發明進一步關於用於治療肥胖、用於促進減重、用於抑制食欲、用於減少食物攝取、用於誘發飽食感及/或用於控制增重之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量(較佳以在約100mg至約300mg之範圍內的量，更佳以約100mg之量或約300mg之量)投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量(較佳以在約3.75至約37.5mg之範圍內的量，更佳以約3.75mg、約7.5mg、約15mg、約30mg、或約37.5mg之量)投予。
其中該有彼之需要之對象係採用一或多種藥劑(藥品)之對象，該等藥劑之潛在副作用包括增重。
本發明進一步關於治療選自由下列所組成之群組之病症、延遲、減慢該病症之進展及/或預防該病症之方法：呼吸急促、膽囊疾病、癌症(例如子宮內膜癌、乳癌、前列腺癌、結腸癌)、骨關節炎、矯形問題、逆流性食道炎(胃灼熱)、打鼾、多囊性卵巢症侯群、應力性失禁、月經不規律、不孕症、心臟病(heart trouble)、抑鬱、焦慮、痛風、β細胞功能障礙、低呼吸，該方法包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量(較佳以在約100mg至約300mg之範圍內的量，更佳以約100mg之量或約300mg之量)投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量(較佳以在約3.75至約37.5mg之範圍內的量，更佳以約3.75mg、約7.5mg、約15mg、約30mg、或約37.5mg之量)投予。
在一實施例中，本發明係關於治療、延遲、減慢肥胖及肥胖相關病症之進展或預防肥胖及肥胖相關病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以約100mg之量投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以約3.75mg之量投予。
在一實施例中，本發明係關於治療、延遲、減慢肥胖及肥胖相關病症之進展或預防肥胖及肥胖相關病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以約100mg之量投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以約7.5mg之量投予。
在一實施例中，本發明係關於治療、延遲、減慢肥胖及肥胖相關病症之進展或預防肥胖及肥胖相關病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以約100mg之量投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以約15mg之量投予。
在一實施例中，本發明係關於治療、延遲、減慢肥胖及肥胖相關病症之進展或預防肥胖及肥胖相關病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以約100mg之量投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以約30mg之量投予。
在一實施例中，本發明係關於治療、延遲、減慢肥胖及肥胖相關病症之進展或預防肥胖及肥胖相關病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以約100mg之量投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以約37.5mg之量投予。
在一實施例中，本發明係關於治療、延遲、減慢肥胖及肥胖相關病症之進展或預防肥胖及肥胖相關病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以約300mg之量投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以約3.75mg之量投予。
在一實施例中，本發明係關於治療、延遲、減慢肥胖及肥胖相關病症之進展或預防肥胖及肥胖相關病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以約300mg之量投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以約7.5mg之量投予。
在一實施例中，本發明係關於治療、延遲、減慢肥胖及肥胖相關病症之進展或預防肥胖及肥胖相關病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以約300mg之量投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以約15mg之量投予。
在一實施例中，本發明係關於治療、延遲、減慢肥胖及肥胖相關病症之進展或預防肥胖及肥胖相關病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以約300mg之量投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以約30mg之量投予。
在一實施例中，本發明係關於治療、延遲、減慢肥胖及肥胖相關病症之進展或預防肥胖及肥胖相關病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以約300mg之量投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以約37.5mg之量投予。
在另一實施例中，本發明係關於治療、延遲、減慢肥胖及肥胖相關病症之進展或預防肥胖及肥胖相關病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係結晶半水合物；且其中該卡格列淨係每日以約100mg之量投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係芬特明鹽酸鹽且其中該芬特明係每日以約3.75mg之量投予。
在另一實施例中，本發明係關於治療、延遲、減慢肥胖及肥胖相關病症之進展或預防肥胖及肥胖相關病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係結晶半水合物；且其中該卡格列淨係每日以約100mg之量 投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係芬特明鹽酸鹽且其中該芬特明係每日以約7.5mg之量投予。
在另一實施例中，本發明係關於治療、延遲、減慢肥胖及肥胖相關病症之進展或預防肥胖及肥胖相關病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係結晶半水合物；且其中該卡格列淨係每日以約100mg之量投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係芬特明鹽酸鹽且其中該芬特明係每日以約15mg之量投予。
在另一實施例中，本發明係關於治療、延遲、減慢肥胖及肥胖相關病症之進展或預防肥胖及肥胖相關病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係結晶半水合物；且其中該卡格列淨係每日以約100mg之量投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係芬特明鹽酸鹽且其中該芬特明係每日以約30mg之量投予。
在另一實施例中，本發明係關於治療、延遲、減慢肥胖及肥胖相關病症之進展或預防肥胖及肥胖相關病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係結晶半水合物；且其中該卡格列淨係每日以約100mg之量投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係芬特明鹽酸鹽且其中該芬特明係每日以約37.5mg之量投予。
在另一實施例中，本發明係關於治療、延遲、減慢肥胖及肥胖相關病症之進展或預防肥胖及肥胖相關病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係結晶半水合物；且其中該卡格列淨係每日以約300mg之量投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係芬特明鹽酸鹽且其中該芬特明係每日以約3.75mg之量投予。
在另一實施例中，本發明係關於治療、延遲、減慢肥胖及肥胖相關病症之進展或預防肥胖及肥胖相關病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係結晶半水合物；且其中該卡格列淨係每日以約300mg之量投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係芬特明鹽酸鹽且其中該芬特明係每日以約7.5mg之量投予。
在另一實施例中，本發明係關於治療、延遲、減慢肥胖及肥胖相關病症之進展或預防肥胖及肥胖相關病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係結晶半水合物；且其中該卡格列淨係每日以約300mg之量投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係芬特明鹽酸鹽且其中該芬特明係每日以約15mg之量投予。
在另一實施例中，本發明係關於治療、延遲、減慢肥胖及肥胖相關病症之進展或預防肥胖及肥胖相關病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係結晶半水合物；且其中該卡格列淨係每日以約300mg之量投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係芬特明鹽酸鹽且其中該芬特明係每日以約30mg之量投予。
在另一實施例中，本發明係關於治療、延遲、減慢肥胖及肥胖相關病症之進展或預防肥胖及肥胖相關病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係結晶半水合物；且其中該卡格列淨係每日以約300mg之量投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係芬特明鹽酸鹽且其中該芬特明係每日以約37.5mg之量投予。
在本發明之某些實施例中，卡格列淨係結晶半水合物卡格列淨。在本發明之某些實施例中，芬特明係芬特明鹽酸鹽。
在本發明之一實施例中，卡格列淨係以在約50mg至約500mg之範圍內的量投予。在本發明之另一實施例中，卡格列淨係以在約100mg至約300mg之範圍內的量投予。在本發明之另一實施例中，卡格列淨係以約100mg之量投予。在本發明之另一實施例中，卡格列淨係以約300mg之量投予。
在本發明之一實施例中，芬特明係以約3.75mg至約50mg之範圍內的量投予。在本發明之另一實施例中，芬特明係以在約3.75mg至約37.5mg之範圍內的量投予。在本發明之另一實施例中，芬特明係以在約7.5mg至約37.5mg之範圍內的量投予。在本發明之另一實施例中，芬特明係以在約7.5mg至約15mg之範圍內的量投予。在本發明之另一實施例中，芬特明係以約3.75mg之量投予。在本發明之另一實施例中，芬特明係以約7.5mg之量投予。在本發明之另一實施例中，芬特明係以約15mg之量投予。在本發明之另一實施例中，芬特明係以約30mg之量投予。在本發明之另一實施例中，芬特明係以約37.5mg之量投予。
在本發明之另一實施例中，芬特明係以約3.75mg、約7.5mg、約15mg、約30mg或約37.5mg之量投予。在本發明之另一實施例中，芬特明係以約3.75mg、約7.5mg、或約15mg之量投予。在本發明之另一實施例中，芬特明係以約7.5mg或約15mg之量投予。
在一實施例中，協同治療包含以約100mg之量的卡格列淨及以約3.75mg之量的芬特明，其等投予每日至少一次(較佳每日一次)。在另一實施例中，協同治療包含以約100mg之量的卡格列淨及以約7.5mg之量的芬特明，其等投予每日至少一次(較佳每日一次)。在一實施例中，協同治療包含以約100mg之量的卡格列淨及以約15mg之量的芬特明，其等投予每日至少一次(較佳每日一次)。在一實施例中，協同治療包含以約100mg之量的卡格列淨及以約30mg之量的芬特明，其等投予每日至少一次(較佳每日一次)。在一實施例中，協同治療包含以 約100mg之量的卡格列淨及以約37.5mg之量的芬特明，其等投予每日至少一次(較佳每日一次)。
在一實施例中，協同治療包含以約300mg之量的卡格列淨及以約3.75mg之量的芬特明，其等投予每日至少一次(較佳每日一次)。在另一實施例中，協同治療包含以約300mg之量的卡格列淨及以約7.5mg之量的芬特明，其等投予每日至少一次(較佳每日一次)。在一實施例中，協同治療包含以約300mg之量的卡格列淨及以約15mg之量的芬特明，其等投予每日至少一次(較佳每日一次)。在一實施例中，協同治療包含以約300mg之量的卡格列淨及以約30mg之量的芬特明，其等投予每日至少一次(較佳每日一次)。在一實施例中，協同治療包含以約300mg之量的卡格列淨及以約37.5mg之量的芬特明，其等投予每日至少一次(較佳每日一次)。
本發明之示例係一種醫藥組成物，其包含(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量(較佳以在約50mg至約300mg之範圍內的量，更佳以約50mg、約100mg、或約300mg之量)投予；(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量(較佳以在約3.75mg至約37.5mg之範圍內的量，更佳以約3.75mg、約7.5mg、約15mg、約30mg、或約37.5mg之量)投予；及(c)醫藥上可接受之載劑。
本發明之示例係一種醫藥組成物，其藉由混合下列者來製造(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量(較佳以在約50mg至約300mg之範圍內的量，更佳以約50mg、約100mg、或約300mg之量)投予；(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量(較佳以在約3.75mg至約37.5mg之範圍內的量，更佳以約37.5mg、約7.5mg、約15mg、約30mg、或約37.5mg之量)投予；及(c)醫藥上可接受之載劑。本發明之示例係一種製 造醫藥組成物之方法，其包含混合該產物(根據本文所述方法所製備)及醫藥上可接受之載劑。
本發明之例示係用於治療、延遲、減慢肥胖及肥胖相關病症之進展及/或預防肥胖及肥胖相關病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予本文所述之任何醫藥組成物的治療有效量。
在另一實施例中，本發明係關於一種組成物，其包含(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量(較佳以在50mg至約300mg之範圍內的量，更佳以約50mg、約100mg、或約300mg之量)投予；(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約37.5mg至約50mg之範圍內的量(較佳以在約3.75mg至約37.5mg之範圍內的量，更佳以約3.75mg、約7.5mg、約15mg、約30mg、或約37.5mg之量)投予；及(c)醫藥上可接受之載劑；其用於治療、延遲、減慢肥胖及肥胖相關病症之進展及/或預防肥胖及肥胖相關病症。
本發明係關於用於治療、延遲、減慢肥胖及肥胖相關病症之進展及/或預防肥胖及肥胖相關病症(包括代謝病症諸如糖尿病前期、第二型糖尿病、X症候群、及其類似者，腎或脂肪肝病症諸如NASH、NAFLD、及其類似者，心血管事件(或MACE)，睡眠呼吸中止等等)之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含： (a)卡格列淨(較佳卡格列淨之結晶半水合物形式)；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量(較佳以在約50mg至約300mg之範圍內的量，更佳以約50mg、約100mg、或約300mg之量)投予；及(b)芬特明(較佳芬特明鹽酸鹽)；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量(較佳以在約3.75至約37.5mg之範圍內的量，更佳以約3.75mg、約7.5mg、約15mg、約30mg、或約37.5mg之量)投予。
除非另有說明，否則如本文中所使用之用語「卡格列淨(canagliflozin)」應意指式(I-X)之化合物；
亦稱為(1S)-1,5-脫水-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇、或式(I-X)之化合物之結晶半水合物形式。式(I-X)之化合物展現對例如SGLT2之鈉依賴性葡萄糖運輸蛋白(sodium-dependent glucose transporter)的抑制活性；且可根據Nomura,S.等人之美國專利公開案US 2005/0233988 A1(2005年10月20日公開)所揭示之方法製備，該案以引用方式併入本文中。
如本文中所使用，用語「卡格列淨」應進一步包括立體異構物、或各自純的或實質上純的異構物之混合物。此外，用語「卡格列 淨」應包括分子內鹽、其水合物、溶劑合物、或多形體。在某些實施例中，用語「卡格列淨」應意指式(I-X)之化合物之結晶半水合物形式，如WO 2008/069327中所述，該案之揭露以全文引用方式併入本文中。
如本文中所使用，用語「芬特明(phentermine)」應意指2-甲基-1-苯基丙-2-胺及其醫藥上可接受之鹽，較佳芬特明鹽酸鹽。芬特明係一種擬交感神經胺食慾抑制藥，其指示為肥胖管理之減重方案(包括鍛鍊、行為改變、及卡路里限制)中之短期輔佐物。芬特明被批准為一種食欲抑制劑，且在醫學上被指定為減肥藥；其意圖用於肥胖患者及被認為係由體重所致的醫學風險的患者。有各種芬特明品牌及補充劑，其等可經由錠劑、膠囊、及飲品獲得，包括VITES、ADIPED、ADIPEX-P、SUPRENZA、IONAMIN、及QSYMIA(與妥泰(topiramate)之協同治療)，其等可以各種劑量獲得，包括15mg、30mg、及37.5mg。
在某些較佳實施例中，芬特明之劑量(單位係mg)應意指所投予或存在於醫藥組成物中之芬特明自由鹼或自由鹼均等物(當芬特明呈其醫藥上可接受之鹽例如呈芬特明鹽酸鹽存在時)之量。
用語人類患者之「身體質量指數(body mass index)」或「BMI」界定為體重(單位係公斤)除以高度(單位係米)之平方，使得BMI具有單位kg/m2。用語「過重(overweight)」界定為其中歐洲血統(Europid origin)的成年個體具有等於或大於25kg/m2且小於30kg/m2之BMI之狀況。在亞洲血統的對象中，用語「過重」界定為其中成年個體具有等於或大於23kg/m2且小於25kg/m2之BMI之狀況。用語「過重」及「肥胖前期(pre-obese)」可互換地使用。
用語「肥胖(obesity)」界定為其中歐洲血統的成年個體具有等於或大於30kg/m2之BMI之狀況。根據WHO界定，用語肥胖可分類如下：用語「第一類肥胖(class I obesity)」係其中BMI等於或大於30kg/m2但低於35kg/m2之狀況；用語「第二類肥胖(class II obesity)」係其中BMI 等於或大於35kg/m2但低於40kg/m2之狀況；用語「第三類肥胖(class III obesity)」係其中BMI等於或大於40kg/m2之狀況。在亞洲血統的對象中，用語「肥胖」界定為其中成年個體具有等於或大於25kg/m2之BMI之狀況。亞洲人之肥胖可進一步分類如下：用語「第一類肥胖」係其中BMI等於或大於25kg/m2但低於30kg/m2之狀況；用語「第二類肥胖」係其中BMI等於或大於30kg/m2之狀況。
用語「內臟型肥胖(visceral obesity)」界定為其中經測量男性之腰臀比大於或等於1.0且女性之腰臀比大於或等於0.8之狀況。其界定胰島素抗性之風險及糖尿病前期之發展。用語「腹部肥胖(abdominal obesity)」通常界定為其中男性腰圍>40吋或102cm，且女性腰圍>35吋或94cm之狀況(對於族群之正常範圍，參見例如「Joint scientific statement(IDF,NHLBI,AHA,WHO,IAS,IASO).Circulation 2009；120：1640-1645」)。
用語「病態型肥胖(morbid obesity)」在本文中界定為其中歐洲血統的個體具有BMI >40或具有BMI >35及諸如糖尿病或高血壓之共病的狀況(參見世界衛生組織.Obesity：Preventing and Managing the Global Epidemic：Report on a WHO Consultation.World Health Organ Tech Rep Ser.2000；894：i-xii,1-253)。
用語「血糖正常(euglycemia)」界定為其中對象具有在正常範圍內(大於70mg/dL(3.89mmol/L)且小於100mg/dL(5.6mmol/L))之空腹血糖濃度、及小於140mg/dl之2h餐後葡萄糖濃度之狀況。
用語「高血糖症(hyperglycemia)」界定為其中對象具有高於正常範圍(大於100mg/dL(5.6mmol/L))之空腹血糖濃度之狀況。
用語「低血糖症(hypoglycemia)」界定為其中對象具有低於正常範圍(具體而言低於70mg/dL(3.89mmol/L))之血糖濃度之狀況。
用語「餐後高血糖症(postprandial hyperglycemia)」界定為其中對象具有大於200mg/dL(11.11mmol/L)之2小時餐後血糖或血清葡萄糖濃度之狀況。
用語「空腹血糖值不良(impaired fasting blood glucose)」或「IFG」界定為其中對象具有在100至125mg/dl(即5.6至6.9mmol/l)之範圍內的空腹血糖濃度或空腹血清葡萄糖濃度之狀況。具有「空腹葡萄糖值正常(normal fasting glucose)」之對象具有小於100mg/dl，即5.6mmol/l之空腹葡萄糖濃度。
用語「葡萄糖耐受不良(impaired glucose tolerance)」或「IGT」界定為其中對象具有大於140mg/dl(7.78mmol/L)且小於200mg/dL(11.11mmol/L)之2小時餐後血糖或血清葡萄糖濃度之狀況。異常葡萄糖耐受，即2小時餐後血糖或血清葡萄糖濃度可測量為在禁食之後服用75g葡萄糖之後2小時每dL血漿之血糖量(單位係mg)。具有「葡萄糖耐受正常(normal glucose tolerance)」之對象具有小於140mg/dl(7.78mmol/L)之2小時餐後血糖或血清葡萄糖濃度。
用語「高胰島素血症(hyperinsulinemia)」界定為其中患有胰島素抗性之對象(具有或不具有血糖正常)具有之空腹或餐後血清或血漿胰島素濃度升高高於未患有胰島素抗性之正常的瘦個體(其具有之腰臀比<1.0(對於男性)或<0.8(對於女性))所具有者之狀況。
用語「胰島素抗性(insulin resistance)」界定為其中需要超過葡萄糖負荷之正常反應的循環胰島素量以維持血糖正常狀態之狀態(Ford E S，等人JAMA.(2002)287：356-9)。判定胰島素抗性之方法係血糖正常-高胰島素血症箝制測試。胰島素對葡萄糖之比率係在經合併之胰島素-葡萄糖輸注技術之範疇內判定。經查，若葡萄糖吸收低於所調查之背景族群(WHO界定)之第25百分位數，則係胰島素抗性。與箝制測試相比較不費力的是所謂的極小模型，其中在靜脈內葡萄糖耐受測試期間，血液 中之胰島素及葡萄糖濃度係在固定的時間間隔下測量，且從這些濃度計算胰島素抗性。利用此方法，區分肝及周邊胰島素抗性係不可能的。
通常，在每日臨床實踐中使用其他參數評估胰島素抗性。較佳的是，例如，因為三酸甘油酯量增加與胰島素抗性之存在顯著相關，所以使用患者之三酸甘油酯濃度。
具有發展IGT或IFG或第二型糖尿病之傾向性之患者係患有高胰島素血症(伴有血糖正常)之患者且藉由界定係胰島素抗性患者。患有胰島素抗性之典型患者通常係過重或肥胖的。若可偵測出胰島素抗性，則其係存在糖尿病前期之特別有力的指示。因此，可能是，為了維持葡萄糖穩態(glucose homoeostasis)，患者需要多達健康人的2至3倍的胰島素，在沒有這麼多胰島素之情況下，會導致任何臨床症狀。
用語「糖尿病前期(pre-diabetes)」係其中個體易患第二型糖尿病之發展之狀況。糖尿病前期擴大葡萄糖耐受不良之界定，以包括具有在高正常範圍100mg/dL內之空腹血糖(J.B.Meigs，等人Diabetes 2003；52：1475-1484)並患有空腹高胰島素血症(升高的血漿胰島素濃度)之個體。鑑別糖尿病前期為嚴重的健康威脅之科學及醫學基礎呈現於美國糖尿病協會(American Diabetes Association)及糖尿病消化及腎臟疾病國家研究院(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)聯合發表的標題為「The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes」之立場聲明(Diabetes Care 2002；25：742-749)。可能患有胰島素抗性之個體係具有以下屬性中之兩或更多者之個體：1)過重或肥胖，2)高血壓，3)高脂血症，4)一或多個一等親親屬具有IGT或IFG或第二型糖尿病之診斷。
用語「第2型糖尿病(Type 2 diabetes)」界定為其中當在至少兩個獨立的情況下測量時，對象具有大於125mg/dL(6.94mmol/L)之空腹(即，無卡路里攝取8小時)血糖或血清葡萄糖濃度之狀況。測量血糖值係例行醫學分析之標準程序。第二型糖尿病亦界定為其中對象具有等於 或大於6.5%之HbA1c、在口服葡萄糖耐受性測試期間(OGTT)等於或大於200mg/dL(11.1mmol/L)之兩小時血漿葡萄糖、或連同高血糖症或高血糖危機之經典症狀一起等於或大於200mg/dL(11.1mmol/L)之隨機葡萄糖濃度之狀況。在不存在明確高血糖症之情況下，在利用大多數診斷測試時，診斷糖尿病之測試結果應重複以排除實驗室誤差。HbA1c之評估應使用美國國家糖化血色素標準化計畫(National Glycohemoglobin Standardization Program,NGSP)認證的且標準化的或可追溯糖尿病控制與併發症試驗(Diabetes Control and Complications Trial,DCCT)參考檢定之方法進行。若執行OGTT，則糖尿病患者之血糖量在空腹時服用75g葡萄糖之後2小時將超過200mg葡萄糖每dL(11.1mmol/l)血漿。在葡萄糖耐受測試中，在空腹至少8小時之後，一般在10至12小時之後，向測試患者口服投予75g葡萄糖，且在服用葡萄糖之前以及服用之後1及2小時立即記錄血糖量。在健康對象中，服用葡萄糖之前的血糖量應介於60與110mg每dL血漿之間，服用葡萄糖之後1小時的血糖量應小於200mg每dL，且2小時之後的血糖量應小於140mg每dL。若2小時之後，該值係介於140與200mg之間，則其被視為異常葡萄糖耐受。
用語「晚期第二型糖尿病(late stage Type 2 diabetes mellitus)」包括具有以下之患者：糖尿病之持續時間長、繼發性藥物失效、胰島素治療之適應症、及可能進展成微血管併發症及大血管併發症例如糖尿病腎病變、或冠心病(CHD)。
用語「第1型糖尿病(Type 1 diabetes)」界定為其中在存在對胰臟β細胞的自體免疫之情況下(即偵測循環胰島細胞自體抗體[「第1A型糖尿病(type 1A diabetes mellitus)」]，即，以下中之至少一者：GAD65[麩胺酸去羧酶-65]、ICA[胰島細胞細胞質]、IA-2[類酪胺酸磷酸酶蛋白IA-2之細胞質內(intracytoplasmatic)區域、ZnT8[鋅運輸蛋白-8]、或抗胰島素；或在不存在典型循環自體抗體之情況下的其他自體免疫徵象[第 1B型糖尿病]，即如經由胰臟生檢或成像所偵測)，對象具有大於125mg/dL(6.94mmol/L)之空腹(即，無卡路里攝取8小時)血糖或血清葡萄糖濃度之狀況。第1型糖尿病亦界定為其中在存在對胰臟β細胞的自體免疫之情況下，對象具有等於或大於6.5%之HbA1c、在口服葡萄糖耐受性測試期間(OGTT)等於或大於200mg/dL(11.1mmol/L)之兩小時血漿葡萄糖、或連同高血糖症或高血糖危機之經典症狀一起等於或大於200mg/dL(11.1mmol/L)之隨機葡萄糖之狀況。在不存在明確高血糖症(unequicoval hyperglycaemia)之情況下，在利用大多數診斷測試時，診斷糖尿病之測試結果應重複以排除實驗室誤差。測量血糖值係例行醫學分析之標準程序。HbA1c之評估應使用美國國家糖化血色素標準化計畫(National Glycohemoglobin Standardization Program,NGSP)認證的且標準化的或可追溯糖尿病控制與併發症試驗(Diabetes Control and Complications Trial,DCCT)參考檢定之方法進行。若執行OGTT，則在存在對胰臟β細胞的自體免疫之情況下，糖尿病患者之血糖量在空腹服用75g葡萄糖之後2小時將超過200mg葡萄糖每dL(11.1mmol/l)血漿。在葡萄糖耐受測試中，在空腹至少8小時，一般10至12小時之後，向測試患者口服投予75g葡萄糖，且在服用葡萄糖之前以及複用之後1及2小時立即記錄血糖量。一般而言，遺傳預先傾向性係存在的(例如HLA、INS VNTR、及PTPN22)，但是並不總是這種情況。
用語「MODY」(「年輕人成年型糖尿病(maturity onset diabetes of the youth)」)描述糖尿病之單基因形式，其根據基因影響，分成MODY變體，例如MODY 1,2.3.4等。
用語「LADA」(「成年潛伏性自體免疫糖尿病(latent autoimmune diabetes of adults)」)係指具有第二型糖尿病之臨床診斷，但經偵測具有對胰臟β細胞的自體免疫之患者。
用語「HbA1c」係指血紅素B鏈之非酶醣化之產物。其測定係本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的。在監測糖尿病之治療中，HbA1c值係非常重要的。因為其產生基本上取決於血糖量及紅血球之壽命，在「血糖記憶體(blood sugar memory)」之意義上，HbA1c反映出先前4至6週之平均血糖量。HbA1c值藉由密集糖尿病治療始終受良好調節(即樣品中總血紅素之<6.5%)之糖尿病患者得到顯著更好的保護免遭糖尿病微血管病變。例如，美弗明(metformin)自身達成大約1.0至1.5%的糖尿病之HbA1c值之平均改良。HbA1C值之這種減少在所有糖尿病中不足以達成<6.5%且較佳<6% HbA1c之所欲的目標範圍。
本發明之範疇內之用語「血糖控制不足(insufficient glycemic control)」或「血糖控制不充分(inadequate glycemic control)」意指其中患者顯示高於6.5%、具體而言高於7.0%、甚至更佳高於7.5%、特定言之高於8%之HbA1c值之狀況。
「代謝症候群(metabolic syndrome)」，亦稱為「X症候群(syndrome X)」(當用於代謝病症之情況下時)，亦稱為「代謝不良症候群(dysmetabolic syndrome)」係一種與主要特徵(其係胰島素抗性)複合之症候群(Laaksonen D E，等人Am J Epidemiol 2002；156：1070-7)。根據ATP III/NCEP準則(Executive Sumrnary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III)JAMA：Journal of the American Medical Association(2001)285：2486-2497)，當存在以下風險因子中之三或更多者時，進行代謝症候群之診斷：1.腹部肥胖，界定為男性腰圍大於約40吋或102cm，且女性腰圍大於約35吋或94cm；2.三酸甘油酯等於或大於約150mg/dL； 3.男性之HDL-膽固醇小於約40mg/dL，且女性之HDL-膽固醇小於約50mg/dL；4.血壓等於或大於約30/85mm Hg(SBP等於或大於約130或DBP等於或大於約85)；5.空腹血糖等於或大於約100mg/dL。
根據通常所用之界定，若心收縮壓(SBP)超過140mm Hg之值且心舒張壓(DBP)超過90mm Hg之值，則診斷係高血壓。若患者罹有顯性糖尿病，則目前推薦的是，心收縮壓降低至低於130mm Hg之量且心舒張壓降低至低於80mm Hg。
NODAT(移植後新發糖尿病(new onset diabetes after transplantation))及PTMS(移植後代謝症候群(post-transplant metabolic syndrome))之界定嚴格遵循美國糖尿病協會診斷標準關於第二型糖尿病之界定、及國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation,IDF)及美國心臟學會/美國國家衛生院心肺及血液研究所(American Heart Association/National Heart,Lung,and Blood Institute)關於代謝症候群之界定。NODAT及/或PTMS與微血管及大血管疾病及事件、移植物排斥、感染、及死亡之風險增加相關。許多預測因子已鑑別為與NODAT及/或PTMS有關之潛在風險因子，包括：移植時年齡較大、男性、移植前身體質量指數、移植前糖尿病、及免疫抑制。
用語「妊娠糖尿病(gestational diabetes)」(孕期糖尿病)表示在妊娠期間發展且通常在生產之後立即再次終止之糖尿病形式。妊娠糖尿病係藉由篩選測試來診斷，其時常介於懷孕之第24週與第28週之間執行，但可在懷孕期間之任何時間進行，具體而言，若先前妊娠糖尿病已診斷。其通常係一簡單測試，其中在投予50g葡萄糖溶液之後例如一小時測量血糖量。若此1h量高於140mg/dl，則懷疑妊娠糖尿病。最終證實可藉 由標準葡萄糖耐受測試，例如用75g葡萄糖來獲得；在不存在50g挑戰之情況下，該測試亦用作診斷測試。
除非另有說明，否則如本文中所使用，用語「肥胖相關病症(obesity related disorder)」應意指特徵係過重之任何疾病、病症或病況，或由於重量過重而惡化、加劇或進展加快之任何疾病、病症或病況。亦包括以下任何疾病、病症或病況，其中該疾病、病症或病況中之至少一個症狀或表現由於重量過重而惡化、加劇或進展加快。合適的是，肥胖相關病症之實例包括但不限於(a)過重或肥胖；(b)代謝病症，諸如糖尿病前期、口服葡萄糖耐受不良、空腹血糖值不良、胰島素抗性、第1型糖尿病、第2型糖尿病、年輕人成年型糖尿病(MODY)、成年潛伏性自體免疫糖尿病(LADA)、NODAT、妊娠糖尿病、高血糖症、餐後高血糖症、高胰島素血症、血糖控制不足(或血糖控制不充分)及X症候群(亦稱為代謝症候群)、及其類似者；(c)腎或脂肪肝病症(諸如酒精性單純性脂肪肝、酒精性脂肪肝炎(ASH)、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、非酒精性肝纖維化及非酒精性肝硬化、高濾過性糖尿病腎病變、腎高濾過、腎小球高濾過、腎同種異體移植高濾過、代償性高濾過、高濾過性慢性腎臟病、高濾過性急性腎衰竭、微量白蛋白尿(高尿白蛋白量)、大量白蛋白尿、高尿白蛋白量、高白蛋白/肌酸酐比率(ACR)、慢性腎臟病(CKD)、急性腎衰竭(ARF)、及其類似者；(d)MACE或心血管事件(諸如心肌梗塞、不穩定型心絞痛、心血管死亡、血管重建、致命/非致命腦血管意外、周邊動脈病、主動脈事件、由鬱血性心衰竭所致的住院、及其類似者)； 及(e)睡眠病症(諸如睡眠呼吸中止、及其類似者)。
如本文中所使用，用語「對象(subject)」係指已成為治療、觀察或實驗標的之動物，較佳為哺乳動物，最佳為人。
在本發明之某些實施例中，對象係過重或肥胖的。在本發明之額外實施例中，對象係過重或肥胖的，且已診斷出或展現出肥胖相關病症之至少一種症狀。在本發明之額外實施例中，對象具有大於或等於約25kg/m2、較佳大於或等於約30kg/m2之測量或測定BMI。
在本發明之某些實施例中，對象係糖尿病者。在本發明之某些實施例中，對象係糖尿病前期者。在本發明之某些實施例中，對象係非糖尿病者。
除非另有說明，否則如本文中所使用，用語「治療(treating/treatment)」及其類似者應包括出於對抗疾病、病況、或病症之目的對對象或患者(較佳係哺乳動物，更佳係人類)之管理及照護。用語「治療」包括投予如本文所述之化合物或醫藥組成物以(a)減輕疾病、病況、或病症之一或多種症狀或併發症；(b)預防疾病、病況、或病症之一或多種症狀或併發症之發病；及/或(c)消除疾病、病況、或病症之一或多種症狀或併發症。
除非另有說明，否則如本文中所使用，用語「延遲......之進展(delaying the progression of)」及「減慢......之進展(slowing the progression of)」應包括(a)延遲或減慢疾病、病況、或病症之一或多種症狀或併發症之發展；(b)延遲或減慢疾病、病況、或病症之一或多種新的/額外症狀或併發症之發展；及/或(c)延遲或減慢疾病、病況、或病症進展成該疾病、病況、或病症之隨後階段或更嚴重的形式。
除非另有說明，否則如本文中所使用，用語「預防(preventing及prevention)」應包括(a)減少一或多種症狀之頻率；(b)減少一或多種症狀之嚴重性；(c)延遲、減慢或避免一或多種額外症狀之發展； 及/或(d)延遲、減慢或避免病症、病況或疾病發展成隨後階段或更嚴重的形式。
所屬技術領域中具有通常知識者將可理解，其中，本發明係關於預防方法，有彼之需要之對象(即有預防需要之對象)應包括任何經歷或展現至少一種所欲預防之病症、疾病、或病況的症狀之對象或患者(較佳為哺乳動物，更佳為人類)。再者，有彼之需要之對象可另外地係未展現所欲預防之病症、疾病、或病況的任何症狀，但被醫師、臨床醫師、或其他醫學專業人員認為有發展該病症、疾病、或病況的風險之對象(較佳為哺乳動物，更佳為人類)。例如，對象可能因為其醫學病史，包括但不限於家族病史、易罹病素質(pre-disposition)、共存(共病)的病症或病況、遺傳檢定、及類似者，而被認為具有發展病症、疾病、或病況的風險(因此需要預防或預防性治療)。
如本文中所使用，用語「治療有效量(therapeutically effective amount)」意指能在組織系統、動物、或人類中引發生物或醫學反應之活性化合物或藥劑的量，該反應由研究者、獸醫師、醫師、或其他臨床醫師所尋求，且包括減輕欲治療的疾病或病症之症狀。
其中，本發明係關於協同治療或合併治療，包含投予(a)卡格列淨及(b)芬特明，「治療有效量(therapeutically effective amount)」應意指合起來之藥劑組合的量，以致合併效應引起所欲生物或藥效反應。例如，包含投予(a)卡格列淨及(b)芬特明之協同治療之治療有效量可係當合起來或順序地具有係治療上有效的合併效應時(a)卡格列淨之量及(b)芬特明之量。此外，所屬技術領域中具有通常知識者應認識到，在以治療有效量進行協同治療或合併治療之情況下，如上文之實例，(a)卡格列淨之量及/或(b)芬特明之量個別地可係治療有效的或可非係治療有效的。
如本文中所使用，用語「協同治療(co-therapy)」及「合併治療(combination therapy)」應意指藉由投予(a)卡格列淨及(b)芬特明治療有 彼之需要之對象，其中(a)卡格列淨及(b)芬特明係藉由任何合適的方式，同時地、順序地、分開地、或以單一醫藥配方之形式投予(只要卡格列淨及芬特明在某種程度上同時存在於對象中即可)。其中，(a)卡格列淨及(b)芬特明係以分開劑量形式投予，各化合物每日所投予之劑量之數目可係相同的或不同的。(a)卡格列淨及(b)芬特明可經由相同或不同的投予途徑投予。合適的投予方法之實例包括但不限於：口服投予、靜脈投予(iv)、肌肉內投予(im)、皮下投予(sc)、經皮投予、及直腸投予。(a)卡格列淨及(b)芬特明亦可藉由利用或不利用泵裝置經由顱內或椎管內針及/或導管遞送來直接投予至神經系統，包括但不限於：腦內、心室內、腦室內、鞘內、腦池內、脊椎內及/或脊椎旁投予途徑。(a)卡格列淨及(b)芬特明可根據同時或交替方案，在治療之時程期間同時或不同時，並行地以分開或單個形式投予。
本發明係關於如本文所述之合併治療或協同治療。合併治療或協同治療係有利的，因為在某些情況下，活性成分之協同投予所達成之治療效應大於藉由投予僅單個治療劑所達成之治療效應。
在某些實施例中，二或更多種治療劑之協同投予(合併治療或協同治療)所達成之治療效應大於藉由投予僅單個治療劑所達成之治療效應。就此而言，一種治療劑之治療效應係藉由另一治療劑之協同投予來加強的。在某些實施例中，二或更多種治療劑之協同投予所達成之治療效應約等於藉由投予各單個治療劑所達成之治療效應之總和。在這些實施例中，稱合併治療係「累加(additive)」的。在某些實施例中，二或更多種治療劑之協同投予所達成之協同效應，即治療效應，大於組合之個別組分之治療效應之總和。
在某些實施例中，治療劑係以單個劑量形式投予，其中各個別治療劑係與其他治療劑分離的。以此方式調配劑量形式有助於維持潛在反應性治療劑之結構完整性，直至其等被投予。此類型之配方可用於生 產期間及劑量形式之長期儲存。在某些實施例中，治療劑可包含隔離區域或不同囊片或容納於膠囊內之類似者。在某些實施例中，治療劑係以錠劑所包含之分離的層之形式提供。
或者，治療劑可呈分開的組成物，例如呈分開的錠劑或溶液投予。一或多種活性藥劑可與其他活性藥劑同時投予，或該等活性藥劑可間歇投予。介於治療劑之投予之間的時間長度可經調整以達成所欲的治療效應。在某些情況下，一或多種治療劑可在投予其他治療劑之後僅幾分鐘(例如，約1、2、5、10、30、或60min)投予。或者，一或多種治療劑可在投予其他治療劑之後數小時(例如，約2、4、6、10、12、24、或36hr)投予。在某些實施例中，可為有利的是，介於剩餘治療劑之投予之間投予一或多種治療劑之多於一種劑量。例如，可在2小時投予一種治療劑，然後在投予其他治療劑之後10小時再次投予。重要的是，需要各活性成分之治療效應重疊持續各治療劑之持續時間之至少一部分，使得合併治療之總體治療效應可部分歸因於合併治療之合併或協同效應。
因為二或更多種不同活性藥劑係一起用於合併治療中，所以必須考慮各藥劑之效能及一起使用其等所達成之交互作用效應。重要的是，針對具體哺乳動物之劑量範圍及最佳劑量之判定亦完全在受益於本揭露之所屬技術領域中具有通常知識者之能力內。
用語「協同(synergistic)」係指比任何二或更多種單一藥劑之累加效應更有效的合併。協同效應容許使用較低量(劑量)的個別治療有效治療疾病、病症、或病況。較低劑量在不降低功效之情況下產生較低毒性。此外，協同效應可產生改良的功效。最後，協同作用相較於任何單一治療可產生改良的疾病之避免或減少。
相比於單獨使用任一藥品時通常所需的劑量，合併治療可允許較低劑量的第一治療劑或第二治療劑(本文中稱為「明顯的單向協同作用(apparent one-way synergy)」)、或較低劑量的兩種治療劑(本文中稱 為「雙向協同作用(two way synergy)」)之產品。在某些實施例中，介於一或多種治療劑與剩餘治療劑之間所展現出的協同作用係，若在無其他治療劑之劑量之情況下投予，則治療劑中之一者之劑量係亞治療(sub-therapeutic)劑量。
用語「加強(augmentation或augment)」係指其中化合物中之一者增加或增進投予至患者之另一種化合物或(若干種)化合物之治療效應的組合。在一些情況下，加強可導致改良具體治療之功效、耐受性、或安全性、或其任何組合。
在某些實施例中，本發明係關於一種醫藥組成物，其包含治療有效劑量的一或多種治療劑，連同一定劑量的加強該一或多種治療劑之治療效應的另一種治療劑。在其他實施例中，本發明係關於加強一或多種治療劑在患者中的治療效應的方法，其藉由向該患者投予另一種治療劑。
在某些實施例中，本發明係部分關於以足以提供治療效應之量的一或多種治療劑，連同剩餘治療劑一起之協同組合。例如，在某些實施例中，所獲得之治療效應大於在單獨該一或多種治療劑之劑量之情況下所獲得之治療效應至少約2(或至少約4、6、8、或10)倍。在某些實施例中，協同組合所提供之治療效應大於在單獨該一或多種治療劑之劑量之情況下所獲得之治療效應高達約20、30、或40倍。在此類實施例中，協同組合顯示本文中稱為「明顯單向協同作用」之協同組合，其意指(若干)剩餘治療劑之劑量協同地增強該一或多種治療劑之效應，但該一或多種治療劑之劑量看上去不協同增強(若干)剩餘治療劑之效應。
在某些實施例中，活性藥劑之組合展現出雙向協同作用，其意指第二治療劑增強第一治療劑之效應，且第一治療劑增強第二治療劑之效應。因此，本發明之其他實施例係關於第二治療劑及第一治療劑之組合，其中各藥品之劑量由於介於藥品之間的協同作用而減小，且來源於以 減小劑量之藥品之組合的治療效應係增強的。雙向協同作用在實際劑量中由於第一治療劑對第二治療劑之效能比率而並不總是顯而易見。例如，當一種治療劑顯示相對於另一治療劑大得多的治療效能時，可能難以偵測雙向協同作用。
合併治療之協同作用可藉由生物活性檢定來評估。例如，在經設計以給出基於EC9O或EC50值大致等效的治療效應的莫耳比率下混合治療劑。然後，各組合使用三種不同的莫耳比率，以考慮到相對效能之預估之可變性。在整個稀釋系列中維持這些莫耳比率。對應的單一治療亦使用標準主要檢定形式平行於合併治療來評估。合併治療之治療效應與單一治療之治療效應的比較給出協同作用之測量。組合分析之設計之進一步細節可見於B E Korba(1996)Antiviral Res.29：49中。協同作用、累加作用、或拮抗作用之分析可藉由使用CalcuSynTM程式(Biosoft,Inc.)分析上述資料來判定。此程式藉由使用廣泛接受的Chou及Talalay之方法，結合使用Monte Carlo統計套裝軟體之統計學評估，來評估藥品交互作用。資料以若干不同的格式顯示，包括中位數效應及計量效應曲線、等效線圖解、及具有標準偏差之組合指數[Cl]曲線。對於後者分析，大於1.0之Cl指示拮抗作用，且小於1.0之Cl指示協同作用。
本發明之組成物呈現對於獲得疾病之中度至嚴重情況之減輕的機會。歸因於本發明第一治療劑及第二治療劑之組合所提供之協同作用、或累加作用、或拮抗作用，使用治療劑之每一者之減少劑量可為可能的。藉由使用較少量的藥品，與各藥品相關之副作用可在數量上及程度上減小。此外，本發明組合避免了對一些患者尤其敏感的副作用。本發明提供醫藥上可接受之組成物，其包含治療有效量的本文所述之化合物中之二或更多者，其等與一或多種醫藥上可接受之載劑(添加劑)及/或稀釋劑調配在一起。如本文詳細所述，本發明之醫藥組成物可經特別調配用於以固體或液體形式投予，包括適合用於以下者：(1)口服投予，例如，藥水 (drench)(水或廢水溶液或懸浮液)、錠劑(例如，目標用於口頰、舌下、及全身吸收之錠劑)、大丸劑(bolus)、粉劑、顆粒、應用於舌部之糊劑；(2)腸胃外投予，例如呈無菌溶液或懸浮液、或持續釋放配方例如藉由皮下注射、肌肉注射、靜脈注射、或硬膜上注射；(3)局部塗敷，例如，呈塗敷至皮膚之霜劑、軟膏、或控釋貼片或噴霧；(4)陰道內或直腸內，例如，呈栓劑、霜劑、或泡沫劑；(5)舌下；(6)經眼；(7)經皮；或(8)經鼻。
使用於醫藥中時，本發明化合物之鹽係指無毒性「醫藥上可接受之鹽」。然而，其他鹽可用於製備根據本發明之化合物或其等醫藥上可接受之鹽。化合物之合適的藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽(acid addition salts)，例如，其等可藉由將一化合物溶液與一醫藥上可接受之酸溶液混合而形成，該酸諸如鹽酸、硫酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、或磷酸。此外，當本發明化合物帶有酸性部分(moiety)時，其等合適的醫藥上可接受之鹽可包括鹼金屬鹽，例如，鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽類，如鈣或鎂鹽；及與適合有機配位基形成的鹽類，如四級銨鹽。因此，代表性之醫藥上可接受之鹽包括以下：乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣(calcium edetate)、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽(edetate)、乙二磺酸鹽(edisylate)、丙酸酯十二烷硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、反丁烯二酸鹽、葡萄庚酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸鹽(gluconate)、麩胺酸鹽、對羥乙醯胺基苯砷酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexyl resorcinate)、海巴明鹽(hydrabamine)、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、羥基萘甲酸鹽(hydroxynaphthoate)、碘化物、異硫磺酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、溴甲烷、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、焦黏酸鹽、萘磺酸鹽(napsylate)、硝酸鹽、N-甲基還原葡糖胺(N-methylglucamine)銨 鹽、油酸鹽、巴摩酸鹽(pamoate(embonate))、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物(triethiodide)與戊酸鹽。
以下可用於製備醫藥上可接受之鹽之代表性酸與鹼中，酸包括乙酸、2,2-二氯乙酸、乙醯化胺基酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、(+)-樟腦酸(camphoric acid)、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、桂皮酸、檸檬酸、環己基胺基磺酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡萄庚酸(glucoheptonic acid)、D-葡萄糖酸(D-gluconic acid)、D-葡萄糖醛酸(D-glucoronic acid)、L-麩胺酸、α-側氧-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸(hippuric acid)、氫溴酸、氫氯酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖醛酸(lactobionic acid)、順丁烯二酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-苦杏仁酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、巴摩酸(pamoic acid)、磷酸、L-焦麩胺酸(L-pyroglutamic acid)、柳酸、4-胺基-柳酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸及十一烯酸；且鹼包括氨、L-精胺酸、本沙明(benethamine)、苯箚辛(benzathine)、氫氧化鈣、膽鹼、二甲胺基乙醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基還原葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、L-離胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎福林、哌嗪、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、二級胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、胺丁三醇(tromethamine)及氫氧化鋅。
為提供更簡明敘述，本文中給定的一些量化表示未使用用語「約(about)」來修飾。應理解到，不論是否明確地使用用語「約(about)」，本文中每個給定之數量係指實際給定數值，亦指基於該領域中 之通常知識可合理推論之該給定數值的近似值，包括該給定數值在實驗及/或測量條件下所得之近似值。此外，為提供更簡明敘述，本文中的一些量化表示係以自約數量X至約數量Y的範圍陳述。應瞭解，當陳述範圍時，該範圍並不限於該陳述的上下限值，而是包括自約數量X至約數量Y的完整範圍、或其中之任何數量或範圍。
醫藥組成物
本文中所使用之用語「組成物(composition)」意欲涵蓋包含特定量之特定成分的產品，以及任何由特定成分以特定量組合所直接或間接形成之產品。
本發明進一步包含醫藥組成物，其等含有(a)卡格列淨、及(b)芬特明、以及醫藥上可接受之載劑。含有(a)卡格列淨及(b)芬特明作為活性成分的醫藥組成物可根據習知醫藥調合(compounding)技術，藉由將該(等)化合物與醫藥載劑密切混合來製備。載劑根據所欲之投予路徑(如口服、腸胃外)可有各種不同形式。因此，針對液體口服製劑諸如懸浮液、酏劑、及溶液，合適的載劑及添加劑包括水、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、穩定劑、著色劑、及類似者；針對固體口服製劑諸如粉劑、膠囊、及錠劑，合適的載劑及添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、及類似者。固體口服製劑亦可以物質如糖塗佈，或是經腸溶衣塗佈以調節吸收的主要位置。針對腸胃外投予，載劑通常將由無菌水及其他可加入以增加溶解度或保存性的成分所組成。可注射懸浮液或溶液也可利用水性載劑以及適當的添加劑製備。
為了製備本發明之醫藥組成物，作為活性成分的(a)卡格列淨及(b)芬特明係根據習知醫藥調合技術與醫藥載劑密切混合，該載劑可為各種不同形式，取決於所欲之投予製劑形式，例如口服或腸胃外(如肌肉內)。在製備口服劑型的組成物時，可採用任何常用的醫藥介質。因此， 針對液體口服製劑諸如例如懸浮液、酏劑、及溶液，合適的載劑及添加劑包括水、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑、及類似者；針對固體口服製劑諸如例如粉劑、膠囊、囊片(caplet)、軟膠囊(gelcap)、及錠劑，合適的載劑及添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、及類似者。由於錠劑及膠囊易於投予，因此彼等為最有利的口服劑量單位形式，其中顯然採用固體醫藥載劑。若有需要，錠劑可藉由標準技術以糖塗佈或經腸溶衣塗佈。針對腸胃外投予，載劑通常將包含無菌水，然而亦可包括其他為了例如增進溶解度或保存目的之成分。亦可製備注射型懸浮液，其中可採用適當液體載劑、懸浮劑、及類似者。在本文中之醫藥組成物之每劑量單位(例如錠劑、膠囊、粉劑、注射液、茶匙量(teaspoonful)、及類似者)將含有遞送如上所述之有效劑量所需之活性成分的量。本文中之醫藥組成物應含有，每單位劑量單位(例如錠劑、膠囊、粉劑、注射劑、栓劑、茶匙量(teaspoonful)及其類似者)約0.1mg至約1000mg、或其內任何量或範圍，且可以約0.01至200.0mg/kg/日、較佳約0.05至100mg/kg/日、更佳約0.05至50mg/kg/日、更佳約0.05至25.0mg/kg/日、更佳約0.05至10.0mg/kg/日、最佳約0.5至約7.5mg/kg/日、或其內任何範圍至劑量給予。然而劑量可視患者需求、待治療之病況的嚴重性、及所採用之化合物而異。可採用每日投予或週期後(post-periodic)投劑的使用方式。
較佳為彼等成分均為單位劑型，如片劑、丸劑、膠囊、粉劑、顆粒、無菌非經口溶液或懸浮液、計量氣溶膠或液體噴劑、滴劑、安瓿、自動注射器裝置或栓劑；用於口服、腸胃外、鼻內、舌下、或直腸投予，或用於吸入或吹入投予。或者，組成物可以適用於每週投予一次或每月投予一次之形式呈現；例如，活性化合物之不溶性鹽諸如癸酸鹽可經調適以提供用於肌肉注射之貯劑(depot)製劑。為了製備諸如錠劑之固體組成物，主要活性成分係與醫藥載劑例如習知製錠成分(tableting ingredient)諸 如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、或膠(gum)，以及其他醫藥稀釋劑(如水)混合，以形成固體預調配(preformulation)組成物，其含有本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽的均質混合物。當提到這些預調配組成物為均質時，這表示活性成分係平均分散於組成物中，使得該組成物易於次分為相等有效劑量型式，如錠劑、丸劑、或膠囊。此固體預調配組成物接著被次分為上述類型的單位劑量型式，其含有0.1至約1000mg或其中之任何量或範圍的本發明之活性成分。新穎組成物之錠劑或丸劑可經塗佈或以其他方式配混，以提供具有延長作用之優點的劑量型式。例如，錠劑或丸劑可包含內劑量及外劑量組分，後者為包覆前者之套膜(envelope)形式。這二種組分可由腸溶層(enteric layer)分隔，腸溶層在胃中之作用為抗崩解，並允許內組分完整地通過至十二指腸或延遲釋放。各種不同的材料可用於此腸溶層或塗層，此類材料包括一些帶有諸如蟲膠、鯨蠟醇、或乙酸纖維素之材料的聚合酸。
可併入本發明之新穎組成物以用於經口投予或藉由注射投予的液體形式，包括水性溶液、經適當調味的糖漿、水性或油性懸浮液、以及經調味且帶有諸如棉籽油、芝麻油、椰子油、或花生油的食用油之乳劑，以及酏劑與類似的醫藥媒劑。用於水性懸浮液的合適分散劑或懸浮劑包括合成及天然膠，諸如黃耆膠(tragacanth)、阿拉伯膠(acacia)、藻酸鹽、葡聚糖(dextran)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮(polyvinyl-pyrrolidone)、或明膠。
為了製備本發明之某些醫藥組成物，卡格列淨(作為活性成分)及芬特明(作為活性成分)可各自根據習知醫藥調合技術與醫藥載劑密切混合，該載劑可為各種不同形式，取決於所欲之投予製劑形式，例如口服或腸胃外(如肌肉內)且其後分開地調合在一起。為了製備本發明之另外醫藥組成物，作為活性成分之卡格列淨及芬特明可根據習知醫藥調合技術與醫藥載劑密切混合，該載劑可為各種不同形式，取決於所欲之投 予製劑形式(例如口服或腸胃外)。合適的醫藥上可接受之載劑係所屬技術領域所熟知。有關一些這類醫藥上可接受之載劑的描述可見於美國藥學會(American Pharmaceutical Association)和英國藥學會(Pharmaceutical Society of Great Britain)所出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients，其揭露以引用方式併入本文中。
調配醫藥組成物之方法係已述於眾多文獻中，例如Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets,Second Edition,Revised and Expanded,Volumes 1-3,Lieberman等人編；Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications,Volumes 1-2,Avis等人編；以及Pharmaceutical DosDisperse Systems,Volumes 1-2,Lieberman等人編；由Marcel Dekker,Inc.出版，其等揭露以引用方式併入本文中。
除用於治療肥胖之醫藥方案之外，多種醫學裝置已被開發用於治療肥胖，且被引入至臨床實踐中。雖然這些裝置中許多仍處於臨床試驗中，但是研究者對於其等作為肥胖之低嚴苛性的高效治療之組件的前景仍保持樂觀。此外，許多嚴重肥胖患者不是手術介入之理想候選者突顯了這些裝置之重要性。因此，此類裝置允許為罹有肥胖及其他代謝病況之患者提供新的治療選項，且在一些情況下可為更具侵入性的手術途徑提供有價值的替代。
腔內袖套係為了治療肥胖所開發之裝置之一個實例。該袖套產生介於所攝入之食物與腸壁之間的物理障壁，從而藉由控制食物如何移動穿過消化系統來改變代謝途徑。小腸之此機械繞道模擬胃繞道手術對患者之代謝的效應，其時常導致極大的減重及第2型糖尿病之緩解。該裝置可以內視鏡之形式(例如經由嘴部)植入及移除，而無需手術介入。
胃內球囊係第二實例。胃內球囊經設計以佔據胃內之容量，使得較小體積的食物產生飽食感。目前市場上之胃內球囊並不固定於胃中，且因此，可導致諸如阻塞及黏膜糜爛之併發症。為了避免這些併發 症，球囊在最多六個月之後便移除。一項研究發現，一年之後的平均過量減重係約48.3%。然而，患者報導發生噁心及嘔吐；且少數患者罹有上腹部疼痛。此外，約0.6%的患者中發生球囊嵌塞(impaction)。固定至胃壁之球囊可能改良此途徑之總體安全性及功效，且允許長期植入。
亦已開發出減小或再分配患者之胃腸腔之容積之裝置。此裝置之實例包含一錨狀物(anchor)，其一旦採用，便減小患者之胃腸(GI)道內之截面積。具體地說，許多此類相關裝置，諸如釘(staple)、盲釘(blind staple)、束帶(band)、夾子、銷釘(tag)、黏著劑、及螺釘，已用於減小或再分配患者之胃之容積。
另一途徑涉及使用電流刺激胃或消化道之某些神經。Medtronic(Minneapolis)已開發出一種電池組供電的、馬錶大小的胃調節器(gastric pacemaker)(類似於心臟起搏器)，其使胃收縮，發送安全性信號至腦中之食欲中樞。胃調節器係植入在腹部皮膚下，其中電線係置於胃壁上。另外，電將藉由調節食欲信號來改變飲食行為。此外，胃調節器亦可起促進代謝的作用，其可引起進一步減重。
亦已開發出一種植入物，其使用電荷抑制通向胃之主要神經(迷走神經)。在此情況下，電荷可減緩消化；例如，由於刺激，胃將不指示食物之存在，且因此將不開始消化過程。藉由下調迷走神經之活性，該技術同時控制關於肥胖之多個主要生物功能，包括食物攝取、饑餓知覺、及消化。此外，該調節係可逆的，且該治療可經調整及程式化以滿足個別患者之治療需要。
腦部深層刺激技術亦經開發為肥胖之可能治療，其使用植入於腦之特定區域之微小電極影響行為、運動、及其他功能。腦部刺激技術目前在美國被批准治療運動病症，諸如帕金森氏病，且正研究治療強迫症及嚴重抑鬱。
亦考察了遞送電荷至神經系統之藉由鍛鍊來激活的相同部分之裝置，該鍛鍊已知與代謝增加相關。此類裝置可以能夠藉由促進人們代謝來幫助其等減輕重量。
本發明之方法亦可使用包含在本文中所定義之(a)卡格列淨及(b)芬特明之以及醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物來實施。該醫藥組成物可含有介於約0.1mg與約1000mg之間或其內任何量或範圍，較佳約2.5至約500mg的卡格列淨及芬特明中之各者，且可構成為合適於所選擇之投予模式之任何形式。載劑包括必須且為惰性的醫藥賦形劑，包括但不限於黏合劑、懸浮劑、潤滑劑、調味劑、甜味劑、防腐劑、染料、及塗層。適於口服投予的組成物包括固體形式，諸如丸劑、錠劑、囊片、膠囊(各自包括立即釋放、緩釋、及持續釋放配方)、顆粒、及粉劑，以及液體形式，諸如溶液、糖漿、酏劑、乳液、及懸浮液。可用於腸胃外投予之形式包括無菌溶液、乳劑、及懸浮液。
有利的是，本發明之(a)卡格列淨及(b)芬特明協同治療可以單一每日劑量投予，或每日總劑量可以每日二次、三次、或四次的分次劑量投予。此外，本發明之協同治療之(a)卡格列淨及(b)芬特明可經由局部使用合適鼻內媒劑之鼻內形式投予，或經由所屬技術領域中具有通常知識者習知的經皮皮膚貼劑投予。為了以經皮遞送系統的形式投予，劑量投予在整個給藥方案中將理所當然地為連續性而非間歇性。
例如，用於以錠劑或膠囊之形式口服投予時，(a)卡格列淨及(b)芬特明可與口服、無毒性的醫藥上可接受之惰性載劑諸如乙醇、甘油、水、及類似者組合。再者，當需要或必要時，亦可將合適的黏合劑；潤滑劑、崩解劑、及著色劑併入該混合物中。合適的黏合劑包括但不限於澱粉、明膠、天然糖諸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然及合成膠諸如阿拉伯膠(acacia)、黃耆膠(tragacanth)、或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸 鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、及類似者。崩解劑包括但不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨土(bentonite)、三仙膠(xanthan gum)、及類似者。
液體形式係於經適當調味之懸浮劑或分散劑諸如合成及天然膠中，例如黃耆膠(tragacanth)、阿拉伯膠(acacia)、甲基纖維素、及類似者。用於腸胃外投予時，無菌懸浮液及溶液是理想的。當所欲為靜脈投予時，採用通常含有合適防腐劑之等滲製劑。
只要當抑鬱之治療係為所需時，本發明之協同治療、以及構成該協同治療之(a)卡格列淨及(b)芬特明即可以任何前述組成物並根據所屬技術領域中已建立之劑量方案投予。
卡格列淨、芬特明及/或包含卡格列淨與芬特明的協同治療中之各者之每日劑量可在每日每個成年人類0.01至150mg/kg之廣範圍內變化。針對口服投予，卡格列淨、芬特明及/或包含卡格列淨與芬特明的協同治療中之各者可較佳以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、3.75、5.0、7.5、10.0、15.0、25.0、30.0、37.5、50.0、100、150、200、250、300、500、及1000毫克活性成分的錠劑之形式提供，用於根據待治療患者的症狀而調整劑量。該(等)活性成分之有效量通常以約每日約0.01mg/kg體重至約1500mg/kg體重之劑量水準提供。較佳的是，該範圍係每日約0.05至約100.0mg/kg體重，更佳的是，每日約0.05mg/kg至約50mg/kg體重，更佳的是，每日約0.05至約25.0mg/kg體重。該(等)活性成分可根據每日1至4次之方案，並行地、分開地、或以單一劑量形式投予。
所欲投予之最佳劑量可由所屬領域中具有通常知識者輕易決定，並且將隨所使用之特定化合物、投予模式、製劑強度、投予模式、及病況進程而變化。此外，與接受治療之特定患者相關的因素，包括患者年齡、體重、飲食及投予時間，將導致需要調整劑量。
下列實例係提出用以協助了解本發明，並非意圖且不應理解為以任何方式限制後述請求項所載發明。
實例1：臨床試驗 具有300mg卡格列淨與15mg芬特明之協同治療
以26週、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、多中心研究之方式，研究以300mg卡格列淨與15mg芬特明之合併治療之安全性及功效。(完整的研究規程於已提出，於www.clinicaltrials.gov上可獲得，為STUDY 28431754-OBE2002)。
試驗設計：
該研究以4週單盲安慰劑導入(run-in)期開始。在完成導入期之後，將335名過重或肥胖的非糖尿病成年對象(其等在篩選時具有30kg/m2且<50kg/m2之BMI；或在存在高血壓及/或異常血脂症之(一或多種)共病之情況下，在篩選時具有27kg/m2且<50kg/m2之BMI)以1：1：1：1比率隨機分派至下列治療：(A)卡格列淨300mg與芬特明15mg，(B)卡格列淨300mg，(C)芬特明15mg，或(D)安慰劑，其中分層因子：導入減重是2kg還是>2kg。所有對象均提供有針對減重的飲食及鍛鍊諮詢(標準化非藥理學治療)，且被指示在整個研究期間遵循飲食及鍛鍊計劃。
修改的治療意向(mITT)分析集包括所有隨機化對象，其等已接受至少一個劑量的研究藥品。主要療效終點係在第26週的體重自基線之變化百分比。次要療效的終點包括：(1)在第26週，減重5%之對象之比例，(2)在第26週的SBP(靜態血壓)自基線之變化的絕對值，及(3)在第26週的體重自基線之變化的絕對值。納入卡格列淨300mg及芬特明15mg作為獨立治療組允許描述性預估協同治療卡格列淨300mg/芬特明 15mg組中個別組分對所觀察之減重之相對貢獻，且提供在非糖尿病、過重/肥胖的族群中卡格列淨300mg之療效及安全性數據。安全性分析包括治療時突發性的(treatment-emergent)不良事件(在本文件中稱為不良事件)、實驗室測試(包括化學及血液學)、及生命徵象(血壓及脈搏率)。
有335名對象經隨機化，且334名對象經給藥；334名對象構成mITT分析集，其中231名(69%)對象完成該研究。一名對象未滿足合格標準之後不慎地被隨機化，並未給藥。中斷的對象比例在協同投予卡格列淨300mg與芬特明15組中相對於其他治療組低。總的來說，失去後續追蹤(lost to follow-up)及不良事件係中斷之最常見的原因(分別係12.9%及7.5%)。沒有對象由於嚴重不良事件(SAE)而中斷。
大部分對象係女性(81.7%)，白種人(78.4%)，平均年齡係45.7歲，平均基線HbA1c係5.6%，平均BMI係37.3kg/m2，平均基線重量係102.9kg，且平均eGFR係95.8mL/min/1.73m2。少數對象(27.2%)在4週導入期的期間減輕多於2kg。總的來說，所有治療組之基線特性係大致上類似的。
結果：
下列表1概述卡格列淨300mg/芬特明15mg之協同治療相對於安慰劑對體重及心收縮壓(SBP)之效應。
注意：對於體重自基線之變化百分比、體重自基線之變化的絕對值、及SBP自基線的變化，CI及p值係基於重複測量的混合模型，包括下列之固定效應：治療、導入期間之減重、探訪、治療-探訪交互作用(treatment-by-visit interaction)、基線值、及基線-探訪交互作用(baseline-by-visit interaction)，以及呈隨機效應之對象。對於達成至少5%減重，CI係基於以連續性校正之二項分佈的常態逼近；p值係基於重複測量之廣義線性混合模型，包括以下之固定效應：治療、導入期間之減重、探訪、治療-探訪交互作用、治療-次組群交互作用(treatment-by-subgroup interaction)、基線值、及基線-探訪交互作用，以及呈隨機效應之對象。
就第26週的體重自基線之變化百分比而言，以卡格列淨300mg/芬特明15mg之協同治療的治療達成之於安慰劑的統計顯著性(分別是-7.5%之於0.6%，p<0.001)。如所測量，第26週之主要減重終點顯示於圖1中之觀察減重(在各時間點的減去安慰劑效應的平均減重)之圖中，空心符號。更具體地說，協同投予300mg卡格列淨及15mg芬特明與-6.9%之統計顯著的減去安慰劑效應的減重相關。此外，在第26週之終點，未觀察到減重之平線區，其指示可預期減重持續超過第26週。協同投予組中達成至少5%體重減輕之對象之比例係66.7%，相較於安慰劑組則係17.5%。協同投予組中減重至少10%之對象之比例係34.9%，之於安慰劑組則係8.8%。(因此，在第26週，該研究滿足FDA認為對於體重管理有效的兩個基準：「在治療1年後，發生下列中之任一者：介於活性產品組及安慰劑治療組之間的平均減重之差異係至少5個百分比且該差異係 統計顯著的，或者在活性產品組中減少基線體重的大於或等於5個百分比的對象的比例係至少35%，係大約兩倍安慰劑治療組中之比例，且組之間的差異係統計顯著的。」)基於在研究中所測量之第26週隨時間的減重數據，進行外推(指數擬合)以預估1年的減重，指示協同投予組之可能的減去安慰劑效應的減重係-8.8%，如圖1中之實線所示。
據預估，就第26週所觀察之減重而言，單獨芬特明貢獻50%，單獨卡格列淨貢獻18%，且交互作用貢獻32%。
下列表2提供該研究之各治療組在第26週的體重自基線變化之百分比：(A)以卡格列淨300mg與芬特明15mg之合併治療，(B)卡格列淨300mg，(C)芬特明15mg，及(D)安慰劑。
及呈隨機效應之對象。
注意：該表僅包括具有基線及基線後體重測量之對象。
類似於主要療效終點，利用MMRM分析在第26週，體重自基線的絕對變化量。類別次要療效終點(第26週減重5%之對象之比例)係利用類似於MMRM途徑之廣義線性混合模型(generalized linear mixed model)分析，儘管其合適於二元縱向數據，其中結果如以下表3中所示。
注意：該表僅包括具有基線及基線後體重測量之對象。
除了對減重之效應，在協同投予治療組中觀察到顯著的減去安慰劑效應的心收縮壓降低-4.2mm Hg(基線125mm Hg)(第26週SBP之絕對變化量係-6.9mmHg，之於安慰劑對照組係-2.7mmHg，p=0.015)。心舒張壓降低-1.6mm Hg(基線80mm Hg)非係統計顯著的。類似於主要療效終點，利用MMRM分析第26週的心收縮壓自基線之變化，其中結果示出於以下表4中。
注意：該表僅包括具有基線及基線後心收縮壓測量之對象。
含有芬特明15mg之治療組亦似乎在第26週增加脈搏，其與芬特明之已知作用一致(芬特明15mg及卡格列淨300mg/芬特明15mg之與基線的LS平均變化(SE)分別等於4.1(1.0)bpm及3.5(0.9)bpm，相較 於安慰劑組中係-0.7(1.0)bpm，且卡格列淨300mg組中係0.7(1.0))。表5顯示第26週心收縮壓、心舒張壓、及脈搏率之平均值及與基線的平均變化。
注意：對於各測量，僅包括具有基線及基線後測量之對象。
配方實例1-假設例
作為口服組成物之特定實施例，將300mg卡格列淨及15mg芬特明與充分細分的乳糖調配，以提供580至590mg之總量以填充尺寸O的硬膠膠囊。
配方實例2-假設例
作為口服組成物之特定實施例，將300mg卡格列淨及15mg芬特明與乳糖及微晶型纖維素調配，以提供總重量以約600mg至約620mg之量的錠劑。
雖然上述說明書教示本發明的理論並提供實例以作說明之用，但應理解本發明之實際運用涵括所有通常之變化、改變及/或修改，上述皆落入於下列申請專利範圍及其均等物之範疇中。

Claims (51)

  1. 一種用於治療、延遲、減慢肥胖或肥胖相關病症之進展或預防肥胖或肥胖相關病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含：(a)卡格列淨(canagliflozin)；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量投予；及(b)芬特明(phentermine)；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量投予。
  2. 一種用於治療肥胖、促進減重、抑制食欲、減少食物攝取、誘發飽食感或控制增重之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療基本上由下列組成：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量投予。
  3. 一種用於治療、延遲、減慢代謝病症之進展或預防代謝病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量投予。
  4. 一種用於治療、延遲、減慢腎或脂肪肝病症之進展及/或預防腎或脂肪肝病症之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量投予。
  5. 一種用於提供心血管保護之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量投予。
  6. 一種用於治療、延遲、減慢主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event,MACE)之進展或預防主要不良心血管事件之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含： (a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量投予。
  7. 一種用於降低血壓之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療，該協同治療包含：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量投予。
  8. 一種用於治療或預防睡眠呼吸中止之方法，包含向有彼之需要之對象投予協同治療的治療有效量，該協同治療包含：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量投予。
  9. 一種用於延長對象之生命或壽命之方法，包含向該對象投予協同治療，該協同治療包含：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量投予；及(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量投予。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之方法，其中該有彼之需要之對象係過重的或肥胖的。
  11. 如請求項1至9中任一項所述之方法，其進一步包含藉由判定該對象之身體質量指數(BMI)來鑑別該有彼之需要之對象。
  12. 如請求項1至9中任一項所述之方法，其中該有彼之需要之對象係身體質量指數大於或等於約25kg/m2之對象。
  13. 如請求項1至9中任一項所述之方法，其中該對象在26週之後達成介於約5%與約10%之間的減重。
  14. 如請求項1至9中任一項所述之方法，其中該有彼之需要之對象係下列對象：其(a)具有大於或等於約25kg/m2之測量身體質量指數；(b)係減重手術之候選者或已接受過減重手術；或(c)係減重促進裝置之候選者或已接受植入減重促進裝置。
  15. 如請求項2所述之方法，其中該有彼之需要之對象係過重的或肥胖的；且其中該有彼之需要之對象業經診斷出或展現出選自由下列所組成之群組之病症之一或多種症狀：糖尿病前期、口服葡萄糖耐受不良、第二型糖尿病、代謝症候群、心血管風險、腎或脂肪肝病症及睡眠呼吸中止。
  16. 如請求項2所述之方法，其中該有彼之需要之對象業經診斷出或顯示出下列病況中之一或多者之一或多種症狀：(a)糖尿病，不管何種類型；(b)慢性腎臟病(CKD)；(c)急性腎衰竭(ARF)；(d)腎移植接受者；(e)腎移植捐贈者；(f)單側全部或部分腎切除患者；或(g)腎病症候群。
  17. 如請求項2所述之方法，其中該有彼之需要之對象係(1)經診斷出選自由下列所組成之群組之病況中之一或多者的個體：過重、肥胖、內臟型肥胖及腹部肥胖；或(2)顯示下列徵象中之一、二或更多者之個體：(a)空腹血糖或血清葡萄糖濃度大於約100mg/dL，具體而言大於約125mg/dL；(b)餐後血漿葡萄糖等於或大於約140mg/dL；(c)HbA1c值等於或大於約7.0%；或(3)其中存在下列病況中之一、二、三或更多者之個體：(a)肥胖、內臟型肥胖及/或腹部肥胖，(b)血液三酸甘油酯量等於或大於約150mg/dL，(c)女性患者之血液HDL-膽固醇量小於約40mg/dL且男性患者之血液HDL-膽固醇量小於約50mg/dL，(d)心收縮壓等於或大於約130mm Hg且心舒張壓等於或大於約85mm Hg，(e)空腹血糖量等於或大於約100mg/dL。
  18. 如請求項2所述之方法，其中該有彼之需要之對象係糖尿病者或糖尿病前期者。
  19. 如請求項2所述之方法，其中該有彼之需要之對象係非糖尿病者。
  20. 如請求項1至9中任一項所述之方法，其中該有彼之需要之對象係採用一或多種藥劑之對象，該等藥劑之潛在副作用包括增重。
  21. 如請求項1所述之方法，其中該肥胖相關病症係選自由下列所組成之群組：代謝病症、腎或脂肪肝病症、心血管事件及睡眠呼吸中止。
  22. 如請求項3所述之方法，其中該代謝病症係選自由下列所組成之群組：高血糖症、糖尿病前期、口服葡萄糖耐受不良、空腹血糖值不良、餐後高血糖症、高胰島素血症、胰島素抗性、第2型糖尿病、第1型糖尿病、MODY、LADA、NODAT、妊娠糖尿病、血糖控制不足及X症候群。
  23. 如請求項3所述之方法，其中該代謝病症係選自由下列所組成之群組：糖尿病前期、口服葡萄糖耐受不良、空腹血糖值不良、胰島素抗性、第2型糖尿病及X症候群。
  24. 如請求項3所述之方法，其中該代謝病症係第2型糖尿病。
  25. 如請求項4所述之方法，其中該腎或脂肪肝病症係選自由下列所組成之群組：酒精性單純性脂肪肝、酒精性脂肪肝炎(ASH)、酒精性肝纖維化、酒精性肝硬化、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性單純性脂 肪肝、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、非酒精性肝纖維化及非酒精性肝硬化。
  26. 如請求項4所述之方法，其中該腎或脂肪肝病症係選自由下列所組成之群組：高濾過性糖尿病腎病變、腎高濾過、腎小球高濾過、腎同種異體移植高濾過、代償性高濾過、高濾過性慢性腎臟病及高濾過性急性腎衰竭。
  27. 如請求項4所述之方法，其中該腎或脂肪肝病症係選自由下列所組成之群組：微量白蛋白尿、大量白蛋白尿、高尿白蛋白量及高白蛋白/肌酸酐比率(ACR)。
  28. 如請求項4所述之方法，其中該腎或脂肪肝病症係選自由NASH及NAFLD所組成之群組。
  29. 如請求項4所述之方法，其中該腎病症係糖尿病腎病變。
  30. 如請求項6所述之方法，其中該主要不良心血管事件(MACE)係選自由下列所組成之群組：心肌梗塞、不穩定型心絞痛、心血管死亡、血管重建、致命或非致命腦血管意外、周邊動脈病、主動脈事件及由鬱血性心衰竭所致的住院。
  31. 如請求項6所述之方法，其中該主要不良心血管事件(MACE)係選自由下列所組成之群組：心肌梗塞、致命或非致命腦血管意外及由鬱血性心衰竭所致的住院。
  32. 如請求項6所述之方法，其中該主要不良心血管事件(MACE)係心肌梗塞或致命或非致命腦血管意外。
  33. 如請求項7所述之方法，其中該血壓為升高性心收縮壓。
  34. 如請求項1至9中任一項所述之方法，其中該卡格列淨係呈結晶半水合物投予。
  35. 如請求項1至9中任一項所述之方法，其中該卡格列淨係以在約100至約300mg之範圍內的量投予。
  36. 如請求項1至9中任一項所述之方法，其中該卡格列淨係以約100mg或約300mg之量投予。
  37. 如請求項1至9中任一項所述之方法，其中該芬特明係芬特明鹽酸鹽。
  38. 如請求項1至9中任一項所述之方法，其中該芬特明係以在約3.75mg至約37.5mg之範圍內的量投予。
  39. 如請求項1至9中任一項所述之方法，其中該芬特明係以約3.75mg、約7.5mg、約15mg、約30mg、或約37.5mg之量投予。
  40. 如請求項1至9中任一項所述之方法，其中該芬特明係以約3.75mg、約7.5mg、或約15mg之量投予。
  41. 如請求項1至9中任一項所述之方法，其中該卡格列淨係呈結晶半水合物投予；其中該卡格列淨係以在約100至約300mg之範圍內的量投予；其中該芬特明係呈芬特明鹽酸鹽投予；且其中該芬特明係以在約3.75mg至約37.5mg之範圍內的量投予。
  42. 如請求項1至9中任一項所述之方法，其中該卡格列淨係呈結晶半水合物投予；其中該卡格列淨係以約100mg或約300mg之量投予；其中該芬特明係呈芬特明鹽酸鹽投予；且其中該芬特明係以約3.75mg、約7.5mg、約15mg、約30mg、或約37.5mg之量投予。
  43. 如請求項1至9中任一項所述之方法，其中該卡格列淨係呈結晶半水合物投予；其中該卡格列淨係以約100mg或約300mg之量投予；其中該芬特明係呈芬特明鹽酸鹽投予；且其中該芬特明係以約3.75mg、約7.5mg、或約15mg之量投予。
  44. 如請求項1至9中任一項所述之方法，其中該卡格列淨係呈結晶半水合物投予；其中該卡格列淨係以約300mg之量投予；其中該芬特明係呈芬特明鹽酸鹽投予；且其中該芬特明係以約15mg之量投予。
  45. 一種醫藥組成物，其包含：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量投予；(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量投予；及(c)醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  46. 一種醫藥組成物，其藉由混合下列者來製造：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量投予；(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量投予；及(c)醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  47. 一種用於製造醫藥組成物之方法，其包含混合下列者：(a)卡格列淨；其中該卡格列淨係每日以在約50mg至約500mg之範圍內的量投予；(b)芬特明；其中該芬特明係每日以在約3.75mg至約50mg之範圍內的量投予；及(c)醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  48. 一種用於治療、延遲、減慢肥胖或肥胖相關病症之進展或預防肥胖或肥胖相關病症之方法，其如本文所述。
  49. 一種方法或醫藥組成物，其如本文所述。
  50. 一種用於長期體重管理之方法，包含向有彼之需要之對象投予治療有效量之包含(a)卡格列淨及(b)芬特明之協同治療；其中該有彼之需要之對象係下列對象：初始身體質量指數大於或等於約30kg/m2；或大於或等於約27kg/m2，且經診斷出或展現出至少一種重量相關共病病況。
  51. 如請求項50所述之方法，其中該協同治療係輔以低卡膳食及增加身體活動。
TW105129698A 2015-09-15 2016-09-13 用於治療肥胖及肥胖相關病症之包含卡格列淨（ｃａｎａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）與芬特明（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）的協同治療 TW201722413A (zh)

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