ES2625527T9

ES2625527T9 - Aumento de la biodisponibilidad del fármaco en la terapia naltrexona

Info

Publication number: ES2625527T9
Application number: ES11845186.3T
Authority: ES
Inventors: Shawn Flanagan; Eduardo Dunayevich
Original assignee: Orexigen Therapeutics Inc
Current assignee: Orexigen Therapeutics Inc
Priority date: 2010-12-03
Filing date: 2011-12-02
Publication date: 2018-09-25
Anticipated expiration: 2031-12-02
Also published as: JP2016210809A; DK3884947T3; MX2013006071A; AU2011336304A1; AR093182A1; CA2819262C; HRP20170734T1; IL279626A; EP4349369A2; HUE065852T2; EP3222280A1; PT2646031T; CY1124331T1; PT3884947T; JP2022060331A; HRP20240115T1; CY1118968T1; EP3222280B1; AU2011336304B2; RU2013127423A

Description

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DESCRIPCION

Aumento de la biodisponibilidad del farmaco en la terapia naltrexona

[0001] La presente solicitud reivindica prioridad a la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N° de Serie 6l/419.395, presentada el 3 de diciembre de 2010.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

Campo de la invencion

[0002] La presente invencion se refiere a composiciones para su uso en el aumento de la biodisponibilidad del farmaco en una terapia de naltrexona.

Descripcion de la tecnica relacionada

[0003] Las terapias farmacologicas que utilizan naltrexona, incluyendo en una terapia de combinacion con bupropion, estan siendo investigadas para el tratamiento de una variedad de condiciones medicas, incluyendo el sobrepeso y la obesidad, factores de riesgo cardiovasculares, resistencia a la insulina, antojos de alimentos, las condiciones de grasa visceral, fumar, y la depresion mayor. A pesar del uso potencial de la naltrexona en las terapias diarias o de otro modo regulares, la informacion de prescripcion aprobada actualmente para los productos que contienen naltrexona no se refiere a estudios que examinen los efectos de los alimentos en la farmacocinetica. Ademas, la informacion de prescripcion actualmente aprobada para Wellbutrin SR® caracteriza a los efectos de los alimentos sobre la exposicion bupropion, pero solo informa de un aumento de 11% en la concentracion maxima en plasma (Cmax) y un aumento del 17% en el area bajo la curva de tiempo de concentracion (AUC). Como resultado, no hay orientacion o restriccion en la informacion de prescripcion para la naltrexona, sola o en combinacion con bupropion, con respecto a los alimentos o los efectos alimenticios. Esto se ilustra en el documento US 7.375.111 relativo a una composicion farmaceutica que contiene naltrexona y bupropion. Otra ilustracion de la tecnica se observa en Greenway, FL, et al., J. Clin. “Endocrinology and Metabolism”, 94 (12), 2009, pp. 4898-4906, que se refiere a una composicion de liberacion inmediata de naltrexona en combinacion con bupropion de liberacion sostenida en la induccion de la perdida de peso. Otra ilustracion de la tecnica, Hausenloy, DJ, Clin. 279-285, se refiere a una combinacion de dosis fija de bupropion de liberacion sostenida y naltrexona de liberacion sostenida para el tratamiento de la obesidad.

RESUMEN DE LA INVENCION

[0004] Los efectos de los alimentos inesperados ahora se han identificado para las terapias de drogas que utilizan naltrexona. Se describen aqrn ensayos clmicos que revelan que la administracion de naltrexona y bupropion con alimentos aumenta inesperadamente la biodisponibilidad de cada uno de estos farmacos, lo que indica un efecto positivo en los alimentos. Por ejemplo, la administracion de un tratamiento de perdida de peso que comprende naltrexona y bupropion con un alto contenido en grasas, dieta alta en calonas a un individuo con sobrepeso u obeso mejora la Cmax y el AUC de cada uno de estos farmacos, mejorando asf la eficacia del tratamiento de la perdida de peso. Aunque uno no recomendana, administrana o tomana una dieta rica en calonas y alta en grasa junto con tratamientos que tfpicamente implican restricciones dieteticas (por ejemplo, tratamientos para sobrepeso u obesidad, factores de riesgo cardiovascular, resistencia a la insulina, antojos de alimentos o condiciones de grasa visceral), los hallazgos aqrn descritos permiten terapias que implican la administracion de monoterapia con naltrexona o terapias combinadas con una amplia gama de alimentos.

[0005] En vista de las observaciones descritas en el presente documento, existe una necesidad de metodos que dan cuenta de los efectos de los alimentos positivos asociados con la monoterapia con naltrexona y terapias combinadas, incluyendo metodos de aumento de la biodisponibilidad del farmaco, proporcionando terapias mejoradas, y proporcionar informacion a los individuos con respecto a estos efectos.

[0006] En una realizacion, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica para uso en el tratamiento del sobrepeso o obesidad que comprende una formulacion de liberacion sostenida de la naltrexona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y una formulacion de liberacion sostenida de bupropion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que dicha composicion se administra en combinacion con alimentos.

[0007] En un aspecto, la invencion se refiere a una composicion para uso de acuerdo con las reivindicaciones, en el que la naltrexona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma esta en una cantidad que vana de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 32 mg por dfa con la comida.

[0008] En cualquier realizacion descrita en el presente documento, la cantidad de la sal de naltrexona o farmaceuticamente aceptable del mismo esta en el intervalo de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 32 mg por dfa; La cantidad de bupropion o sal farmaceuticamente aceptable del mismo esta en el intervalo de

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aproximadamente 90 mg a aproximadamente 360 mg por dfa; la naltrexona o su sal farmaceuticamente aceptable comprende una formulacion no secuestrada de naltrexona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; al menos una de la naltrexona o sal farmaceuticamente aceptable del mismo y el bupropion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo esta en una formulacion de liberacion sostenida; cada una de la naltrexona o su sal farmaceuticamente aceptable y el bupropion o sal farmaceuticamente aceptable del mismo esta en una formulacion de liberacion sostenida; La naltrexona o su sal farmaceuticamente aceptable se administra simultaneamente con el bupropion o sal farmaceuticamente aceptable del mismo; la naltrexona o su sal farmaceuticamente aceptable se administra antes o despues del bupropion o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; la naltrexona o su sal farmaceuticamente aceptable y el bupropion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo estan en una forma de dosificacion unica; la forma de dosificacion unica se selecciona del grupo que consiste en una pfldora, un comprimido y una capsula; La naltrexona o su sal farmaceuticamente aceptable y el bupropion o sal farmaceuticamente aceptable del mismo se administran o son adecuados para la administracion una o mas veces al dfa; la naltrexona o su sal farmaceuticamente aceptable y el bupropion o su sal farmaceuticamente aceptable se administran o son adecuados para la administracion dos o mas veces al dfa; la actividad de perdida de peso de la naltrexona o sal farmaceuticamente aceptable del mismo y el bupropion o sal farmaceuticamente aceptable del mismo se mejora comparado con la administracion de la misma cantidad de cualquiera de los dos compuestos solos; la naltrexona o su sal farmaceuticamente aceptable esta en una formulacion de liberacion sostenida; el bupropion o su sal farmaceuticamente aceptable esta en una formulacion de liberacion sostenida; y/o la naltrexona o su sal farmaceuticamente aceptable y el bupropion o sal farmaceuticamente aceptable del mismo estan juntos en una forma de dosificacion unica, donde la forma de dosificacion unica comprende aproximadamente 4 mg, 8 mg o 16 mg de la naltrexona, o comprende aproximadamente, 90 mg o 180 mg del bupropion o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y donde cada una de la naltrexona o sal farmaceuticamente aceptable del mismo y bupropion o sal farmaceuticamente aceptable del mismo esta en una formulacion de liberacion sostenida.

[0009] En cualquier realizacion descrita en el presente documento, la biodisponibilidad de la naltrexona o sal farmaceuticamente aceptable del mismo se incrementa en comparacion con la biodisponibilidad de la misma cantidad de la sal de naltrexona o farmaceuticamente aceptable del mismo se administra sin alimentos; aumentar la biodisponibilidad comprende el aumento de la concentracion plasmatica maxima (Cmax) o la extension de la absorcion (AUC) de la naltrexona o sal farmaceuticamente aceptable del mismo; el aumento de la biodisponibilidad comprende un aumento en Cmax en el intervalo de aproximadamente 91% a aproximadamente 271% y un aumento de AUC en el intervalo de aproximadamente 70% a aproximadamente 107% para la naltrexona o sal farmaceuticamente aceptable del mismo cuando se toma con una comida. En comparacion con la misma cantidad de la naltrexona o de su sal farmaceuticamente aceptable tomada durante un estado de ayuno; el aumento de la biodisponibilidad comprende aproximadamente un aumento de 3,7 veces en la Cmax y un aumento de aproximadamente 2,1 veces en el AUC para la naltrexona o sal farmaceuticamente aceptable del mismo cuando se toma con una comida en comparacion con la misma cantidad de la naltrexona o sal farmaceuticamente aceptable de la misma, tomada durante un estado de ayuno; y/o el aumento de la biodisponibilidad comprende aproximadamente un aumento de 1,9 veces en la Cmax y un aumento de aproximadamente 1,7 veces en el AUC para la naltrexona o sal farmaceuticamente aceptable del mismo cuando se toma con una comida en comparacion con la misma cantidad de la naltrexona o sal farmaceuticamente aceptable de la misma tomada durante un estado de ayuno.

[0010] En cualquier realizacion descrita en el presente documento, la composicion para uso de acuerdo con la invencion permite ademas administrar la sal naltrexona o farmaceuticamente aceptable del mismo y el bupropion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en dosis multiples espaciadas en el tiempo, donde al menos una de las dosis espaciadas en el tiempo se administran con alimentos; El metodo comprende ademas administrar la naltrexona o sal farmaceuticamente aceptable del mismo y el bupropion o sal farmaceuticamente aceptable del mismo en multiples dosis espaciadas en el espacio, en donde cada una de las dosis espaciadas en el tiempo se administra con alimento; el metodo comprende ademas proporcionar o administrar bupropion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; La naltrexona o su sal farmaceuticamente aceptable se proporciona o se administra en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 4 mg a 32 mg por dfa; y/o el bupropion o sal farmaceuticamente aceptable del mismo se proporciona o se administra en una cantidad en el intervalo de, o de aproximadamente, 90 mg a 360 mg por dfa.

[0011] En cualquier realizacion descrita en el presente documento, la comida comprende una comida rica en grasas; y/o el alimento comprende una comida seleccionada del grupo consistente en una comida moderada en calonas, de grasa moderada, o de aproximadamente 575 calonas y grasa que representan, o aproximadamente, 23% del contenido total de calonas, una comida rica en calonas y en grasa, o de aproximadamente 1.000 calonas, o aproximadamente el 50% del contenido total de calonas, y una comida que cae dentro de un rango definido por las calonas moderadas y grasas moderadas y comida rica en calonas y alta en grasa.

[0012] En cualquier realizacion descrita en el presente documento, el individuo tiene sobrepeso o es obeso; y/o el individuo sufre de obesidad o sobrepeso y se proporciona o administra una cantidad terapeuticamente eficaz de la naltrexona o sal farmaceuticamente aceptable del mismo y el bupropion o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para tratar la obesidad o el sobrepeso.

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[0013] En cualquier realizacion descrita en el presente documento, la naltrexona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma se administra al individuo de acuerdo con las instrucciones descritas en el presente documento; la informacion impresa indica que el aumento de la biodisponibilidad comprende un aumento en la Cmax o AUC de la naltrexona o sal farmaceuticamente aceptable del mismo; la informacion impresa indica un aumento en Cmax entre, o entre aproximadamente, 91% a 271% y un aumento en el AUC entre, o entre aproximadamente, 70% a 107% para la naltrexona o sal farmaceuticamente aceptable del mismo cuando se toma con una comida comparada a la misma cantidad de naltrexona o su sal farmaceuticamente aceptable tomada durante un estado de ayuno; la informacion impresa indica ademas que tomar la naltrexona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma con alimentos da como resultado un aumento en la biodisponibilidad de la naltrexona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma en comparacion con tomar la misma cantidad de la naltrexona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma sin alimento;

[0014] En cualquier realizacion descrita en el presente documento, la composicion para uso de acuerdo con la

invencion comprende ademas al menos una forma de dosificacion que comprende el bupropion o una sal

farmaceuticamente aceptable del mismo; la composicion para uso de acuerdo con la invencion permite

dosificaciones durante varios dfas, donde la dosificacion de la naltrexona o sal farmaceuticamente aceptable del mismo esta en el intervalo de, o de aproximadamente, 4 mg a 32 mg por dfa; composicion para su uso segun la invencion permite dosificaciones durante varios dfas, en las que la dosificacion del bupropion o su sal farmaceuticamente aceptable esta en el intervalo de, o de aproximadamente, 90 mg a 360 mg por dfa; y/o la composicion para su uso comprende ademas un recipiente, en el que el recipiente comprende al menos una forma de dosificacion, y donde la informacion impresa esta asociada con el recipiente.

[0015] En cualquier realizacion descrita en el presente documento, la composicion para su uso para la naltrexona o

sal farmaceuticamente aceptable del mismo y el bupropion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo es, o es de aproximadamente, 8 mg de naltrexona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y es, o es aproximadamente, 90 mg del bupropion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo durante la primera semana de tratamiento; es, o es aproximadamente, 16 mg de la naltrexona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y es, o es aproximadamente, 180 mg del bupropion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo durante la segunda semana de tratamiento; es, o es aproximadamente, 24 mg de la naltrexona o una sal

farmaceuticamente aceptable de la misma y es, o es aproximadamente, 270 mg del bupropion o una sal

farmaceuticamente aceptable del mismo durante la tercera semana de tratamiento; y es, o es aproximadamente, 32 mg de la naltrexona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y es, o es aproximadamente 360 mg del bupropion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la cuarta y cualquier posterior semana de tratamiento.

[0016] En cualquier realizacion descrita en el presente documento, la sal de naltrexona o farmaceuticamente aceptable del mismo y el bupropion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se administran como dos comprimidos de 8 mg de naltrexona de liberacion sostenida dos veces al dfa y dos comprimidos de 90 mg de liberacion sostenida de bupropion dos veces al dfa.

[0017] En cualquier realizacion descrita en el presente documento, la naltrexona o sal farmaceuticamente aceptable del mismo y el bupropion o sal farmaceuticamente aceptable del mismo se administran durante al menos 28 semanas; o la naltrexona o su sal farmaceuticamente aceptable y el bupropion o sal farmaceuticamente aceptable del mismo se administran durante al menos 56 semanas.

[0018] La invencion permite ademas el uso de naltrexona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y el bupropion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la preparacion de un medicamento para el tratamiento del sobrepeso o la obesidad como se describe en cualquiera de las realizaciones descritas en este documento.

[0019] La invencion permite el uso de naltrexona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y el bupropion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la preparacion de un medicamento para aumentar la biodisponibilidad del farmaco en la terapia de la perdida de peso de naltrexona/bupropion combinado como se describe en cualquiera de las realizaciones dadas a conocer en este documento.

[0020] La invencion permite el uso de naltrexona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y el bupropion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la preparacion de un medicamento para proporcionar terapia de naltrexona mejorada para un individuo como se describe en cualquiera de las realizaciones descritas en este documento.

[0021] La invencion permite el uso de naltrexona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y el bupropion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la preparacion de un medicamento para proporcionar un regimen de perdida de peso a un individuo como se describe en cualquiera de las realizaciones descritas en este documento.

[0022] La invencion permite el uso de naltrexona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y el bupropion

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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la preparacion de un medicamento para aumentar al maximo la eficacia de un tratamiento para el sobrepeso o la obesidad como se describe en cualquiera de las realizaciones descritas en este documento .

[0023] La invencion permite el uso de naltrexona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y el bupropion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la preparacion de un medicamento para mejorar el cumplimiento del paciente con las instrucciones de tomar una composicion de perdida de peso con la comida tal como se describe en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria.

[0024] La invencion permite el uso de naltrexona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y el bupropion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la preparacion de un medicamento para proporcionar un medicamento para perder peso aprobado por la FDA como se describe en cualquiera de las realizaciones descritas en este documento.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA REALIZACION PREFERENTE

[0025] Diversas realizaciones descritas en este documento permiten metodos de aumentar la biodisponibilidad de naltrexona y/o bupropion en naltrexona y terapias de naltrexona/bupropion combinados. El aumento de la biodisponibilidad de naltrexona y/o bupropion puede mejorar una variedad de terapias. Por ejemplo, una mayor biodisponibilidad puede dar lugar a una dosificacion mas eficaz. En algunas realizaciones, una dosificacion mas eficaz permite administrar una dosis mas baja de naltrexona y/o bupropion a un individuo. En algunas realizaciones, la administracion de naltrexona y/o bupropion con alimentos tambien puede reducir la frecuencia y/o gravedad de los efectos adversos asociados con naltrexona, bupropion u otros farmacos. En algunas realizaciones, una reduccion en los efectos secundarios da como resultado un cumplimiento mejorado por parte del paciente con un tratamiento. La administracion de naltrexona o terapias combinadas de naltrexona/bupropion con alimentos tambien puede mejorar en general la consistencia de la farmacocinetica asociada con naltrexona o terapias combinadas de naltrexona/bupropion, ya que la variabilidad tiende a ser mas alta cuando la biodisponibilidad es baja. En algunas realizaciones, esta consistencia mejorada permite una mayor seguridad de dosificacion y una seguridad y/o tolerabilidad mejoradas para naltrexona, bupropion u otros farmacos.

[0026] El termino "bupropion" puede ser utilizado de manera general en el presente documento para referirse a una base libre de bupropion, una sal de bupropion farmaceuticamente aceptable (incluyendo formas anhidras, por ejemplo, bupropion anhidro), un metabolito de bupropion (por ejemplo, hidroxibupropion, treohidrobupropion y eritrohidrobupropion), un isomero de bupropion, o mezclas de los mismos. Referencia en la presente memoria descriptiva a "bupropion" se entendera que abarca todas estas formas, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

[0027] El termino "naltrexona" se puede usar de un modo general en el presente documento para referirse a una base libre de naltrexona, una sal de naltrexona farmaceuticamente aceptable (incluyendo hidratos y formas anhidras, por ejemplo, dihidrato de clorhidrato de naltrexona y clorhidrato de naltrexona anhidro), Un metabolito de naltrexona, un isomero de naltrexona, o mezclas de los mismos. La referencia en este documento a la "naltrexona" se entendera que abarca todas estas formas, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

[0028] El termino "sal farmaceuticamente aceptable", como se usa aqrn, se refiere a una formulacion de un compuesto que no causa irritacion significativa a un organismo al que se administra y no anula la actividad biologica y propiedades del compuesto. Las sales farmaceuticas pueden obtenerse mediante experimentacion rutinaria. Los ejemplos no limitantes de sales farmaceuticamente aceptables incluyen hidrocloruro de bupropion, clorhidrato de radafaxina, clorhidrato de naltrexona, y clorhidrato de naltrexol 6-p.

[0029] A lo largo de la presente descripcion, cuando un compuesto particular se menciona por su nombre, por ejemplo, bupropion o naltrexona, se entiende que el alcance de la presente descripcion abarca las sales farmaceuticamente aceptables, esteres, amidas, o metabolitos del compuesto nombrado. Por ejemplo, en cualquiera de las realizaciones en el presente documento, un metabolito activo de la naltrexona (por ejemplo, naltrexol 6-p) se puede utilizar en combinacion con, o en lugar de, la naltrexona. En cualquiera de las realizaciones de la presente invencion, se puede usar un metabolito activo de bupropion, incluyendo S,S-hidroxibupropion (es decir, radafaxina), en combinacion con o en lugar de bupropion.

[0030] El termino "liberacion sostenida", como se usa aqrn, tiene su significado ordinario tal como se entiende por los expertos en la tecnica y por lo tanto incluye, a modo de ejemplo no limitativo, la liberacion controlada de un farmaco desde una forma de dosificacion a traves de un penodo de tiempo extendido. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las formas de dosificacion de liberacion sostenida son aquellas que tienen una velocidad de liberacion que es mas lenta que la de una forma de liberacion inmediata comparable, por ejemplo, menos del 80% de la velocidad de liberacion de una forma de dosificacion de liberacion inmediata.

[0031] Los expertos en la tecnica entenderan que una formulacion de naltrexona de liberacion inmediata adecuada para su uso como un estandar de referencia es la formulacion de naltrexona de liberacion inmediata, ampliamente

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disponible comercialmente como la marca ReVia® de clorhidrato de naltrexona, o un equivalente del mismo. Los expertos en la tecnica comprenderan tambien que una formulacion de bupropion de liberacion inmediata apropiada para uso como patron de referencia es la formulacion de bupropion de liberacion inmediata, ampliamente disponible comercialmente como la marca WELLBUTRIN® de bupropion, o un equivalente de la misma. El gobierno de los Estados Unidos regula la manera en la que los medicamentos de venta con receta pueden etiquetarse y por lo tanto referencia aqrn a la marca REVIA® de clorhidrato de naltrexona y la marca WELLBUTRIN® de bupropion tienen significados bien conocidos, fijos y definidos para los expertos en la tecnica.

[0032] El termino "forma de dosificacion oral", como se usa aqrn, tiene su significado ordinario tal como se entiende por los expertos en la tecnica y por lo tanto incluye, a modo de ejemplo no limitativo, una formulacion de un farmaco o farmacos en una forma administrable a un ser humano, incluyendo comprimidos, tabletas, nucleos, capsulas, pastillas, polvo suelto, soluciones y suspensiones.

[0033] El termino "efecto de alimento", como se usa aqrn, se refiere a un fenomeno que puede influir en la absorcion de farmacos despues de la administracion. Un efecto alimenticio puede ser designado como "negativo" cuando la absorcion disminuye o "positivo" cuando la absorcion aumenta y se manifiesta como un aumento en la biodisponibilidad (por ejemplo, como se refleja en AUC). Efectos de los alimentos tambien pueden referirse a cambios en la concentracion maxima (Cmax), o el tiempo para alcanzar la concentracion maxima (Tmax), independientemente de la absorcion global. Como resultado, se pueden tomar preferiblemente algunos farmacos, ya sea en ayunas o alimentados, para conseguir un optimo efecto deseado. Tal como se usa en este documento, los terminos "con alimentos" y "alimentados" pueden usarse indistintamente. Tal como se usa aqrn, los terminos "sin alimento", "ayunado" y "ayuno" pueden usarse indistintamente.

[0034] Los terminos "mitigar" o "mitigacion" del aumento de peso, tal como se usa en este documento, incluyen la prevencion o disminucion de la cantidad de aumento de peso asociado, por ejemplo, con la administracion de un farmaco o un cambio en la actividad de la vida. En algunas realizaciones, la mitigacion de la ganancia de peso se mide con relacion a la cantidad de ganancia de peso tfpicamente experimentada cuando se administra solo uno o ninguno de naltrexona o bupropion.

[0035] El termino "promocion" de la perdida de peso, Tal como se usa aqrn, incluye causar la perdida de peso con relacion a un peso base de referencia para al menos una parte del penodo de tratamiento. Esto incluye a un individuo que inicialmente gana algo de peso, pero durante el curso del tratamiento pierde peso con relacion a una lmea de base antes de comenzar el tratamiento, asf como a individuos que recuperan una porcion o todo el peso que se pierde al final del penodo de tratamiento. En una realizacion preferida, al final del penodo de tratamiento, el individuo ha perdido peso con relacion a una lmea de base. En una realizacion preferida, la mitigacion de la ganancia de peso o la promocion de la perdida de peso en un paciente administrado con naltrexona y bupropion es mayor que cuando se administra ni uno ni uno de naltrexona o bupropion, y mas preferiblemente al menos efecto aditivo o mejor que aditivo o sinergico, de la administracion de los dos compuestos.

[0036] Los terminos "perfil farmacocinetico" o "farmacocinetica", tal como se usa en este documento, tienen su significado ordinario tal como se entiende por los expertos en la tecnica y por lo tanto incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, una caractenstica de la curva resultante de la concentracion de trazado (por ejemplo, plasma sangumeo o suero) de un farmaco a lo largo del tiempo, despues de la administracion del farmaco a un sujeto. Por lo tanto, un perfil farmacocinetico incluye un parametro farmacocinetico o conjunto de parametros que pueden usarse para caracterizar la farmacocinetica de un farmaco o forma de dosificacion particular cuando se administra a una poblacion adecuada. Varios parametros farmacocineticos son conocidos por los expertos en la tecnica, incluyendo el area bajo la curva de concentracion frente al tiempo (AUC), el area bajo la curva de tiempo de concentracion desde el tiempo cero hasta el ultimo tiempo de muestreo cuantificable (AUCo-t), area bajo la curva de tiempo de concentracion desde el tiempo cero extrapolado a infinito (AUCo-oo), area bajo la curva de tiempo de concentracion en el intervalo de dosificacion en estado estacionario o desde el tiempo cero a doce horas (AUCo-12) para la dosificacion dos veces al dfa, la concentracion maxima (por ejemplo, sangre plasma/suero) despues de la administracion (Cmax), y el tiempo para alcanzar la concentracion maxima (por ejemplo, plasma de sangre/suero) despues de la administracion (Tmax). AUCiast indica el area bajo la concentracion plasmatica en sangre frente a la curva de tiempo desde el momento de la administracion hasta el momento del ultimo punto de tiempo. Los parametros farmacocineticos se pueden medir de diversas maneras conocidas por los expertos en la tecnica, por ejemplo, para dosis unica o estado estacionario. Las diferencias en uno o mas de los perfiles farmacocineticos (por ejemplo, Cmax) pueden indicar la distincion farmacocinetica entre dos formulaciones.

[0037] El termino "secuestrado", tal como se usa aqrn, se refiere a un medicamento que no se libera sustancialmente despues de la administracion de una forma de dosificacion que comprende el farmaco. Por ejemplo, se han formulado formas de dosificacion que comprenden sulfato de morfina y naltrexona de una manera que reduce en gran medida la liberacion in vivo de naltrexona despues de la administracion de la version intacta de la forma de dosificacion, por ejemplo, como se describe en la Publicacion de Patente de Estados Unidos N° 2009/0162450.

[0038] Los expertos en la tecnica entenderan que los parametros farmacocineticos pueden ser determinadas por

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comparacion con un estandar de referencia utilizando los metodos de ensayos clmicos conocidos y aceptados por los expertos en la tecnica, por ejemplo, como se describe en los ejemplos expuestos en este documento. Dado que la farmacocinetica de un farmaco puede variar de un paciente a otro, tales ensayos clmicos generalmente involucran a multiples pacientes y analisis estad^sticos apropiados de los datos resultantes (por ejemplo, ANOVA con una confianza del 90%). Las comparaciones de los parametros farmacocineticos pueden estar en una base ajustada a la dosis, tal como se entiende por los expertos en la tecnica.

[0039] Los perfiles farmacocineticos se pueden determinar mediante el analisis de una poblacion de pacientes que ha recibido un tratamiento de naltrexona sola, o un tratamiento combinado de la naltrexona y uno o mas de otros farmacos (tales como bupropion), con la comida, y comparandolos con una poblacion de pacientes comparable que ha recibido el mismo tratamiento sin alimentos. En algunas realizaciones, las propiedades farmacocineticas se miden despues de una dosis de farmaco unico, mientras que en otras se miden en estado estacionario. En algunas realizaciones, la farmacocinetica se puede determinar por la monitorizacion de un perfil de concentracion de naltrexona en plasma y/o metabolito de naltrexona activo (por ejemplo, 6p-naltrexol). En algunas realizaciones, la farmacocinetica se puede determinar monitorizando un perfil de concentracion de bupropion plasmatico y/o metabolito de bupropion activo (por ejemplo, treohidrobupropion).

[0040] Un aumento de la biodisponibilidad se puede determinar usando una o mas medidas conocidas por un experto en la tecnica, tales como un aumento en AUC, Cmax, o Tmax, que puede ser cada uno independientemente un aumento que es, es aproximadamente, es al menos alrededor de 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 300 %, 350%, 400%, 450%, 500%, 600%, 700% o mas, o dentro de un intervalo definido por cualquiera de dos de estos valores (por ejemplo, 5% -500%, 10% -400%, o 20% -300%), en el que el incremento es comparado con un tratamiento de referencia (por ejemplo, un estado ayunado o un estado alimentado diferente).

[0041] En realizaciones preferidas, la biodisponibilidad de naltrexona, bupropion, o metabolitos de las mismas cae fuera del rango estandar 80% - 125% para la bioequivalencia. Por ejemplo, el intervalo de confianza del 90% ("CI") para la Cmax o AUC para la naltrexona puede ser mayor que 125% del tratamiento de referencia (por ejemplo, un estado de ayuno o de un estado de alimentacion diferente).

[0042] En algunas realizaciones, el individuo tiene un mdice de masa corporal (IMC) de al menos 25 kg/m2. En algunas realizaciones, el individuo tiene un IMC de al menos 30 kg/m2. En algunas realizaciones, el individuo tiene un IMC de al menos 40 kg/m2. En algunas realizaciones, el individuo tiene un IMC de menos de 25 kg/m2, o se desarrolla un IMC inferior a 25 kg/m2 durante el curso de la administracion de naltrexona y bupropion. En estas realizaciones, puede ser beneficioso para fines de salud o cosmeticos mitigar la consecuente ganancia de peso o promover la perdida de peso, reduciendo asf el IMC aun mas. En algunas realizaciones, el individuo ha sido diagnosticado por un medico con sobrepeso u obesidad. En algunas realizaciones, el individuo se identifica, e incluse se auto-identifica, con un sobrepeso u obesidad, o se identifica por haber sido diagnosticado con sobrepeso u obesidad.

[0043] En algunas realizaciones, la promocion de la perdida de peso se mide por un cambio porcentual de un peso corporal de lmea de base. En algunas de estas realizaciones, la cantidad de perdida de peso es de al menos aproximadamente 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 4%, 5%, 6% , 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 15% o mas del peso corporal inicial, o un intervalo definido por cualquiera de los dos valores anteriores. En algunas realizaciones, la promocion de la perdida de peso se mide como una reduccion en la ganancia de peso relativa a la cantidad de ganancia de peso experimentada cuando se administra ninguno o uno de naltrexona y bupropion, y la cantidad de reduccion en ganancia de peso es, es al menos aproximadamente 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% , 105%, 110%, 115%, 120%), o mas, o un intervalo definido por cualquiera de los dos valores anteriores.

[0044] En algunas realizaciones, la mitigacion de la ganancia de peso se mide por un cambio porcentual de un peso corporal de lmea de base. En algunas de estas realizaciones, la cantidad de ganancia de peso es, aproximadamente, no es mayor que, no es mayor que aproximadamente 0%, 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 4% 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10% o mas del peso corporal inicial, o un intervalo definido por cualquiera de los dos valores anteriores.

[0045] En algunas realizaciones, la dosis de naltrexona y/o bupropion se ajusta de modo que el paciente pierde peso a un ritmo de alrededor de 3% del peso corporal de lmea de base cada seis meses. Sin embargo, la tasa de perdida de peso para un paciente puede ser ajustada por el medico tratante en base a las necesidades particulares del paciente.

[0046] En algunas realizaciones, la mitigacion de la ganancia de peso o la promocion de la perdida de peso se produce mediante el aumento de la saciedad en el individuo. En algunas realizaciones, la mitigacion de la ganancia de peso o promocion de la perdida de peso se produce suprimiendo el apetito del individuo. En algunas realizaciones, el tratamiento comprende el establecimiento de un regimen de dieta y/o actividad incrementada.

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[0047] En algunas realizaciones, la terapia de naltrexona o de combinacion, incluyendo la naltrexona en combinacion con bupropion, esta en una cantidad suficiente para afectar a la perdida de peso, reducir un factor de riesgo cardiovascular, aumentar la sensibilidad a la insulina, reducir los antojos de alimentos, el tratamiento de una condicion de grasa visceral, mitigar la ganancia de peso o favorecer la perdida de peso durante el abandono del tabaquismo, o proporcionar terapis de perdida de peso en pacientes con depresion mayor. Ejemplos de tales metodos de tratamiento se describen en la Patente de Estados Unidos N° 7.375.111 y 7.462.626.; en la Publicacion de Patente de EE.UU. N° 2007/0275970, 2007/0270450, 2007/0117827, 2007/0179168, 2008/0214592, 2007/0128298, y 2007/0129283.; en la Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 12/751970, 61/167486, y 61/293844.; y en el documento WO 2009/158114, que describe metodos de afectar la perdida de peso, reduccion de los factores de riesgo cardiovascular, el aumento de sensibilidad a la insulina, reduciendo antojos de alimentos, el tratamiento de condiciones de grasa visceral, la mitigacion de aumento de peso o promover la perdida de peso durante el abandono del tabaquismo, y proporcionar terapia de perdida de peso en pacientes con depresion mayor. En algunas realizaciones, el factor de riesgo cardiovascular incluye uno o mas de los siguientes: nivel de colesterol total, nivel de colesterol LDL, nivel de colesterol HDL, nivel de trigliceridos, nivel de glucosa, y nivel de insulina. En algunas formas de realizacion, el factor de riesgo cardiovascular incluye uno o mas de los siguientes: nivel de colesterol total, nivel de colesterol HDL y trigliceridos.

[0048] En algunas realizaciones, el aumento de la eficacia de un tratamiento de perdida de peso descrito en este documento comprende una mejona en una medida de resultado. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el aumento de la eficacia aumenta la cantidad de perdida de peso. En algunas realizaciones, el aumento en la eficacia disminuye la frecuencia o la gravedad de los eventos adversos, incluyendo, pero no limitado a, nauseas, estrenimiento, vomitos, mareos, boca seca, dolor de cabeza, y el insomnio. En algunas realizaciones, el aumento de la eficacia mejora otro criterio de valoracion secundaria, incluyendo, pero no limitado a la circunferencia de la cintura, niveles altos de sensibilidad de la protema C-reactiva (hs-CRP), niveles de trigliceridos, niveles de colesterol HDL o la relacion de niveles de colesterol LDL /HDL. Como reconocera un experto en la tecnica, en algunas circunstancias, es deseable disminuir la circunferencia de la cintura, los niveles de hs-CRP, los niveles de trigliceridos, y la relacion de los niveles de colesterol HDL/LDL y aumentar los niveles de colesterol HDL. En algunas realizaciones, la mejora en la medida de resultado es, esta a punto, es al menos, o es al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 12, 15, 20 30, 40, 50, 60,70, 80, 90, o 100%, o dentro de un rango definido por dos de estos valores.

[0049] En algunas realizaciones, la cantidad de perdida de peso cuando una composicion para uso de acuerdo con la invencion se toma con una comida es significativamente mas que la cantidad de perdida de peso cuando el tratamiento se toma sin alimentos. En algunas realizaciones, la cantidad de perdida de peso cuando el tratamiento se toma con una comida alta en grasa es significativamente mas que la cantidad de perdida de peso cuando el tratamiento se toma sin alimentos. En algunas realizaciones, la cantidad de perdida de peso cuando el tratamiento se toma con una comida alta en grasa durante un estado estacionario de una terapia de naltrexona/bupropion combinado es significativamente mas que la cantidad de perdida de peso cuando el tratamiento se toma en las mismas condiciones sin comida.

[0050] La formulacion exacta, la via de administracion y la dosificacion para las terapias de naltrexona y de la combinacion de naltrexona como se describe en el presente documento pueden elegirse por el medico individual en vista de la condicion del paciente. {Vease, por ejemplo, Fingl et al. 1975, en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Cap. 1 p. 1).

[0051] En algunas realizaciones, la naltrexona y bupropion son cada uno divididos en dosis iguales y se administran mas de una vez por dfa. En algunas realizaciones, la naltrexona y bupropion son cada uno divididos en dosis desiguales y se administran mas de una vez por dfa. En algunas realizaciones, la naltrexona y bupropion se dividen en un numero diferente de dosis y se administran un numero diferente de veces por dfa. En una de tales realizaciones, la dosis de uno de naltrexona o bupropion se divide, mientras que la dosis del otro no lo es.

[0052] En algunas realizaciones, uno o ambos de naltrexona y bupropion se administra uno, dos, tres, cuatro, o mas veces por dfa. Uno o ambos compuestos se pueden administrar menos de una vez por dfa, por ejemplo una vez cada 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, o 14 dfas, o cada 1 o 2 semanas, o un rango definido por dos cualesquiera de los valores anteriores. En algunas realizaciones, el numero de administraciones por dfa es constante (por ejemplo, una vez por dfa). En otras realizaciones, el numero de administraciones es variable. El numero de administraciones puede cambiar dependiendo de la eficacia de la forma de dosificacion, los efectos secundarios observados, los factores externos {por ejemplo, un cambio en otra medicacion), o la longitud de tiempo que se ha administrado la forma de dosificacion.

[0053] En algunas realizaciones, la dosis diaria de naltrexona puede variar de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 32 mg, o aproximadamente 8 mg a aproximadamente 32 mg, o aproximadamente 8 mg a aproximadamente 16 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 4 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 32 mg, de la naltrexona, o un rango definido por dos cualesquiera de los valores anteriores. La seleccion de una dosis particular puede estar basada en el peso del paciente. La seleccion de una dosis particular se puede basar en la identidad, la dosis, y/o el programa de dosificacion de otro compuesto co-administrado. Sin embargo, en algunas realizaciones, puede ser necesario

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usar dosificaciones fuera de estos intervalos. En algunas realizaciones, la dosis diaria se administra en una unica forma de dosificacion oral. En algunas realizaciones, la dosis diaria de naltrexona es igual, y en algunas realizaciones, la dosis diaria es diferente.

[0054] En algunas realizaciones, la dosis diaria de bupropion puede variar de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 360 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 90 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 360 mg de bupropion, o un rango definido por dos cualesquiera de los valores anteriores. La seleccion de una dosis particular puede estar basada en el peso del paciente. La seleccion de una dosis particular puede basarse en la identidad, la dosis y/o programa de dosificacion de otro compuesto co- administrado. Sin embargo, en algunas realizaciones, puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos intervalos. En algunas realizaciones, la dosis diaria se administra en una unica forma de dosificacion oral. En algunas realizaciones, la dosis diaria de bupropion es igual, y en algunas realizaciones, la dosis diaria es diferente.

[0055] Las composiciones para uso como se describe aqrn pueden distribuirse, proporcionadas a un paciente para la auto-administracion, o administrarse a un individuo. En algunas realizaciones, las terapias de naltrexona/bupropion combinados incluyen un tercer compuesto.

[0056] En algunas realizaciones, la naltrexona y/o bupropion se proporcionan o se administran como una forma de dosificacion oral. En algunas realizaciones, la forma de dosificacion oral esta en la forma de una pfldora, comprimido, nucleo, capsula, comprimido oblongo, polvo suelto, solucion, o suspension. En una realizacion preferida, la forma de dosificacion oral esta en la forma de una pfldora, tableta o capsula. En algunas realizaciones, la terapia naltrexona/bupropion combinada se proporciona en una sola forma de dosificacion oral. En algunas realizaciones, la forma de dosificacion oral esta en la forma de un comprimido de tres capas como se describe en la Publicacion de Patente de Estados Unidos N° 2008/0113026.

[0057] En algunas realizaciones, al menos uno de naltrexona y bupropion se administra con frecuencia variable durante el tratamiento. En algunas de estas realizaciones, la frecuencia de variacion comprende una disminucion de la frecuencia con el tiempo. Por ejemplo, uno o ambos de naltrexona y bupropion puede administrarse inicialmente mas de una vez al dfa, seguido de la administracion solo una vez por dfa en un punto posterior en el tratamiento. En algunas realizaciones, la dosificacion diaria de al menos uno de naltrexona y bupropion es consistente a pesar de la frecuencia variable de la administracion. Por ejemplo, en algunas formas de realizacion, dos comprimidos de cada uno de naltrexona y bupropion se administran inicialmente dos veces por dfa, mientras que cuatro tabletas de cada uno de naltrexona y bupropion se administran una vez al dfa en un punto posterior en el tratamiento. Alternativamente, en algunos realizaciones, uno o dos comprimidos de cada uno de naltrexona y bupropion se administran en un punto posterior en el tratamiento, en el que uno o dos comprimidos tienen una dosificacion diaria total equivalente como los dos comprimidos administrados inicialmente cada uno de naltrexona y bupropion dos veces al dfa.

[0058] En algunas realizaciones en las que uno o ambos de naltrexona y bupropion se administran menos de una vez por dfa en una liberacion controlada o formulacion de liberacion (SR) sostenida, se selecciona la dosis de manera que el paciente recibe una dosis diaria que es aproximadamente la misma como una dosis diaria descrita aqrn.

[0059] En algunas realizaciones, la naltrexona, solo o en un tratamiento de combinacion, no es una forma secuestrada de naltrexona. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la naltrexona se encuentra en una formulacion de liberacion controlada no secuestrada. En algunas realizaciones, la naltrexona es una formulacion no secuestrada de liberacion sostenida. En realizaciones preferidas, al menos el 50% de la naltrexona se libera dentro de las 24 horas de la administracion.

[0060] En algunas realizaciones, al menos uno de naltrexona o bupropion se administra en dosis diarias consistentes durante todo el penodo de tratamiento. En algunas realizaciones, al menos uno de naltrexona o bupropion se administra en dosis variables diarios durante el penodo de tratamiento. En algunas de estas realizaciones, las dosis diarias comprenden dosificaciones diarias aumentando con el tiempo. En algunas de estas realizaciones, las dosis diarias comprenden la disminucion de las dosis diarias en el tiempo.

[0061] En algunas realizaciones, la naltrexona y bupropion se administran individualmente. En algunas realizaciones, la naltrexona y bupropion se administran en una unica composicion farmaceutica que comprende naltrexona y bupropion. En algunas realizaciones, al menos uno de naltrexona o bupropion esta en una liberacion sostenida o formulacion de liberacion controlada. Por ejemplo, formas de liberacion sostenida de la naltrexona se describen en la Publicacion de Patente de Estados Unidos N° 2007/0281021. En algunas realizaciones, al menos uno de naltrexona o bupropion se administra con un vehfculo fisiologicamente aceptable, diluyente o excipiente, o una combinacion de los mismos. Ejemplos de combinaciones de naltrexona/bupropion, formulaciones de los mismos, y metodos de la administracion de ellos se describen en la Patente de Estados Unidos Nos. 7,375, 111 y 7,462,626. Las tecnicas para la formulacion y administracion de los compuestos de la presente solicitud pueden encontrarse en "Remingtons Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, 18a edicion, 1990.

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[0062] En algunas realizaciones, la naltrexona se administra antes de bupropion. En algunas realizaciones, la naltrexona se administra posterior al bupropion. En algunas realizaciones, la naltrexona y bupropion son co- administrados. Tal como se usa en el presente documento, la administracion conjunta incluye la administracion en una forma de dosificacion unica, o formas de dosificacion separadas que se administran a, o casi al mismo tiempo.

[0063] En algunas realizaciones, la administracion de naltrexona y bupropion se continua durante un penodo de, o de alrededor de, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48, o 52 semanas, o de un rango definido por dos cualesquiera de los valores anteriores. En algunas realizaciones, la administracion de naltrexona y bupropion se continua hasta que se estabiliza la reduccion de los smtomas de una enfermedad, trastorno, o condicion durante un penodo de, o de alrededor de, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o mas semanas, o un rango definido por dos cualesquiera de los valores anteriores. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la administracion de una terapia de naltrexona/bupropion combinada se continua hasta que la mitigacion de la ganancia de peso o el favorecimiento de la perdida de peso en un individuo se estabiliza durante un penodo de, o de alrededor de, 1, 2, 3, 4 , 5, 6, o mas semanas, o un rango definido por dos cualesquiera de los valores anteriores. En algunas realizaciones, la administracion de naltrexona o naltrexona y bupropion, se continua hasta que el individuo ya no necesita un tratamiento.

EJEMPLOS

[0064] Los ejemplos siguientes ilustran varios aspectos de la invencion.

Ejemplo 1: Dosis unica de naltrexona y bupropion

[0065] Un estudio cruzado de una fase I, de etiqueta abierta, de dosis unica, aleatorizada, de tres vfas se realizo para evaluar los efectos de los alimentos sobre la farmacocinetica en plasma de liberacion de naltrexona sostenida ("naltrexona SR")/bupropion de liberacion sostenida ("bupropion SR") en comprimidos de combinacion de tres capas. Voluntarios adultos sanos (n = 18; 15 machos, 3 hembras, edad media = 37 anos, rango = 21-59 anos) fueron aleatorizados para recibir cada uno de tres tratamientos bajo en un diseno cruzado con un mmimo de lavado de 14 dfas entre los tratamientos. Los tratamientos consistieron en una sola dosis de o bien: (1) dos comprimidos de naltrexona SR 8 mg/bupropion SR 90 mg (es decir, dos "comprimidos NB 8/90") bajo condiciones de ayuno; (2) dos comprimidos NB 8/90 administrados poco despues de una comida estandarizada rica en grasas; o (3) dos comprimidos NB 8/90 administrados poco despues de una comida rica en grasas moderada estandarizada. Las muestras de sangre para la determinacion de concentraciones en plasma para la naltrexona, bupropion, y sus respectivos metabolitos se midieron dentro de 15 minutos antes de la dosis (lmea de base), y en puntos de tiempo de 0,5-120 horas despues de la dosis.

[0066] Un resumen de las comparaciones de efecto de alimentos en sujetos administrados con comprimidos NB 8/90 tambien se proporcionan en la Tabla 1. La Tabla 2 presenta los resultados de las comparaciones estadfsticas entre las condiciones alimentada (es decir, el tratamiento 3) y ayunada (es decir, el tratamiento 1). La administracion de los comprimidos NB 8/90 en condiciones altas en grasa aumento los valores de naltrexona Cmax y de AUC en 271% y 107%, respectivamente (es decir, 3,7 veces y 2,1 veces el valor de la condicion de ayuno, respectivamente), y aumento bupropion Cmax y AUC en 80% y 38%, respectivamente (es decir, 1,8 veces y 1,4 veces el valor de la condicion de ayuno, respectivamente), que los observados con los mismos comprimidos administrados en condiciones de ayuno. Los CIs del 90% de las relaciones medias geometricas porcentuales de naltrexona y bupropion Cmax y AUC no estaban comprendidos en el intervalo de 80% a 125%. Los valores medianos Cmax y eliminacion terminal tm aparente para la naltrexona fueron similares para la naltrexona entre las condiciones de alimentacion y de ayuno. Para el bupropion, la mediana de Tmax era de una hora mas corta en condiciones de alimentacion que condiciones de ayuno; valores de Tm de eliminacion terminal aparente fueron similares a 22,70 y 20,44 h, respectivamente. Esto indica que los alimentos no disminuyen la liquidacion, sino mas bien aumentan la absorcion y/o disminuyen el efecto del primer paso.

[0067] Con respecto a los metabolitos, Cmax se incremento 52% para O p -naltrexol, 26%) para treohidrobupropion, y 40% para un compuesto farmacologicamente ponderada de los metabolitos de bupropion (PAWC, una unica concentracion total de metabolitos activos relacionados con bupropion ajustados por potencia relativa) bajo condiciones de alto contenido de grasa en comparacion con condiciones de ayuno, y los lfmites superiores de los ICs del 90% para las relaciones medias geometricas porcentuales de Cmax de estos metabolitos fueron generalmente por encima de 125%. AUC para todos los metabolitos y PAWC, y Cmax para hidroxibupropion y eritrohidrobupropion fueron comparables entre las condiciones de alta grasa y de ayuno, con todas las IC de 90% dentro del rango de 80% a 125%.

[0068] La administracion de los comprimidos NB 8/90 en conjuncion con una comida rica en grasa normalizada resulto en un efecto de los alimentos positivos, con naltrexona Cmax y AUC que aumenta de aproximadamente 300%) y 100%), respectivamente, y el bupropion Cmax y AUC aumenta de aproximadamente 80% y 40%, respectivamente. Ademas, la administracion de la combinacion con el alimento reduce los acontecimientos adversos, acontecimientos especialmente gastrointestinales tales como nauseas. Tres de los 18 pacientes en el grupo de ayuno experimentaron un evento adverso relacionado con el farmaco (17%), mientras que solo uno de los 16 pacientes en el grupo alimentado experimento un acontecimiento adverso (6%).

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Tabla 1. Resumen de comparaciones de efecto de alimentos en sujetos administrados con comprimidos de NB 8/90 (Relaciones medias de mmimos cuadrados geometricos porcentuales)

Estudio: Parametro Analito Comparacion del estado en avunas Comparacion de estimacion de grasa alta o grasa moderada [valor p)

Estimacion de grasa moderada [valor p}: Estimacion de grasa alta [valor p)

Ejemplo 1: NB- 233: Cmal£ (ng/mL) Naltrexona N/A 370.57% (<. 0001)* N/A

Bupropion: 179.74% (<. 0001)*

AUC(j-^ (ng'hr/mL}: Naltrexona 207.01% (<. 0001)*

Bupropion: 133.25% (<. 0001)*

Estimacion de grasa moderada [valor p): Estimacion de grasa alta [valor p)

Ejemplo 2: NB- 236: Cmal£ (ng/mL) Naltrexona 180.53% (<. 0001)* 191.64% (0.003)* 105.17%# (0.5738)

Bupropion: 117.20% (<0034}’* 127.97% (0.0002)* 109.47%# (0.0724)

AUC(j-|2 (ng'hr/mL)': Naltrexona 169.70% (<. 0091)* 169.97% (<. 0001)* 100.20%# (0.9638)

Bupropion: 109.70%# (0.0025)* 111.94% (0.0009)* 102.53%# (0.3627)

Ejemplo3: NB- 239: Cmal£ (ng/mL) Naltrexona 213 71% (0.0003)* N/A N/A

Bupropion: 98.75%# (0.8986)

AUC^ (ng'hr/mL): Naltrexona 180.23% (0.0043)*

Bupropion: 92.60% (0.4020)

Abreviaturas: AUC = area bajo la curva de concentracion-tiempo de tiempo cero hasta el utlimo tiempo de muestra cuantificable (0-t) o extrapolado hasta la infinidad (0-™), Ctbk- concetracion maxima de plasma. Grasa moderada = estado prandial calorico moderado, de grasa moderada: estado prandial alto calbrico, de alta qrasa; N/A no aplicable:,# 1C al 90% cavo dentro del ranqo de bioequivalencia de 80-125%; * psC.05

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Tabla 2. Comparaciones estadfsticas de parametros de plasma naltrexona y bupropion farmacoquinetico bajo condiciones alimentadas y en ayunadas del Ejemplo 1 (n = 18)

Parametro PK^: Media aritmetica ± SD (%CV)b

NB 8/90 en ayunas (referenda): NB mo alimentada %MR alimentada o en ayunas (90% Cl) =

Naltrexona

Cma* (ng'rnL): 1.14 z 0.704(61.5%) 4.00 z 2.52 (63.0%) 370.57 (315.66 - 435.02)

"^max (hr): 2.00(0.75. 6.00) 2.00 (0.75, 6.00) No aplicable

*1/2 (Hr): 5.39 Z 2.60 (42.5%) 4.71 Z 2.14(45.5%) No aplicable

AUC^ (ng'hr/mL): 7.98 z 4.04 (50.6%) 16.42 z 6.70 (53.0%) 211 50(193 11-225.81}

AUCq_^ (ng'hr/mL): 6.89 z 4.26 (50.7%) 16.65 z 6.70 (52.3%) 207.01 (193.52 -211.44)

Bupropion

Cmai (ng/mL}: 161 z 5.21 (32.4%) 293 z 109(37.2%) 179.74(159.99 - 201.93)

Tmax (hr}: 3.00(1.60.4.02) 2.00(1.25,4.00) No aplicable

tV2 (hr): 20.44 z 7.63 (36.9%) 22.70 z 6.62 (30.0%) No aplicable

Bupropion

AUCD_t (ng'hr/mL): 1650.91 Z 549.06(35.4%) 2179.15 Z 705.46 (32.4%) 139.50 (130.32 - 148.77)

AUCq^. (ng'hr/mL): 1616.20 z 574.35 (35.6%) 2253.46 z 718.13 (31.9%) 138.25(129.55 ■ 147.53)

a = Sujeto 7 Periodo 1 Tratamiento B se excluyo debido al vomito

b = Tmaxse presenta como Mediana (Minimo, Maximo)

c = Calculo basado en parametros in-transformados

Abreviaturas: AUC = area bajo la curva de concentracion-tiempo de tiempo cero hasta el ultimo tiempo de muestra cuantificable (0-t) o extrapolado al infinito (0-~). Cma = concentracion de plasma maxima; n = numero de sujetos; NB 8/90 alimentada = dos comprimidos de triple capa de naltrexona SR 8mg /bupropio SR90 mg administrada bajo condiciones alimentadas (Prueba 2. Tratamiento C): DE=Deviacion estandar: LS=Liberacion sostenida: ti« = t1/2, semivida de eliminacion terminal aparente: T™ = Tiempo para alcanzar concentracion de plasma maxima; IC al 90% = intervalo de confianza al 90 porciento; %CV=Coeficiente porcentual de variacion: %ME-Relacion media de minimos cuadrados geometricos.

Ejemplo 2: Efecto de los alimentos en naltrexona y bupropion de estado estacionario

[0069] Un estudio de fase I, de etiqueta abierta, se realizo en el estado estacionario para evaluar la farmacocinetica en plasma de comprimidos NB menores de alimentacion y de ayuno. Una extension del estudio permitio la evaluacion del efecto de los alimentos sobre la farmacocinetica de comprimidos NB. La dosificacion de estado estacionario ofrece la oportunidad de observar la acumulacion de bupropion y metabolitos, y por lo tanto estimar mejor la magnitud de las interacciones farmacocineticas esperadas despues de la administracion cronica.

[0070] Dfas 1-31 del estudio se dedicaron a la investigacion primaria de la farmacocinetica de metoprolol en el contexto del estado de equilibrio de la dosificacion con comprimidos NB. Los sujetos (n = 18) recibieron una metoprolol de 50 mg del comprimido IR en los Dfas 1 y 31. NB se intensifico por dosis cada semana a partir de un solo comprimido NB 8/90 por dfa en el Dfa 3 a una dosis maxima de NB 32/360 (dos comprimidos nB 8/90 BID) comenzando en el dfa 24. En el entorno clinico (dfas 1-3 y 27-31), se proporcionaron comidas normalizadas antes de la dosificacion y muestreo farmacocinetico. Estas comidas eran moderadas en grasa y contenido calorico. Los sujetos fueron instruidos para tomar la medicacion del estudio con los alimentos durante la fase ambulatoria (Dfas 426) del estudio.

[0071] Despues del Dfa 31, a los sujetos (n = I I; 7 hombres, 4 mujeres; edad media = 34 anos; rango = 19-45 anos) se les dio la opcion de participar en un periodo de extension de tratamiento de 3 dfas disenado para evaluar la efectos de los alimentos sobre la naltrexona y farmacocinetica de bupropion. La evaluacion fue disenada para

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permitir comparaciones entre condiciones de alimentacion (ya sea una comida "moderada", o un alto contenido de grasa, harina de alto contenido calorico) y entre ambas condiciones de alimentacion y el estado de ayuno. La secuencia de tratamiento del estudio de extension era como sigue:

Manana: La mitad de los sujetos en ayunas

Manana; La mitad de comidas moderadas de sujetos con comida de alto contenido graso de la manana: Condicion opuesta lo dfa noche: comida moderada 33 mama

Noche; comida moderada

Dfa 32 Dfa 33 Dov 34

[0072] Datos farmacocineticos de naltrexona y bupropion despues de una comida moderada se obtuvieron en el dfa 30. Los sujetos que se inscriben en la extension opcional continuaron la administracion de dosificacion BID (con comidas moderadas) hasta el Dfa 32. En el Dfa 33, los sujetos se asignaron al azar en un relacion aproximada 1: 1 para recibir la dosis de la manana de la medicacion del estudio, ya sea en el estado de ayuno o en el estado de alimentacion con una comida alta en grasa (57%), alta en calonas (910 kcal). La dosis de la noche el dfa 33, la medicacion del estudio se administro con comida (comida "moderada"). Para el dfa 34, los sujetos recibieron su dosis de la manana bajo la condicion opuesta a lo que recibieron en la manana del dfa 33. En los dfas 33 y 34, se recogieron muestras farmacocineticas para la naltrexona, el bupropion y sus respectivos metabolitos antes de la dosificacion y a traves de 12 horas de muestreo despues de la dosis de la manana. A los efectos de estudiar los efectos de los alimentos, las comparaciones fueron entre farmacocinetica del dfa 30 (comida “moderada") y las condiciones de comida de ayuno y de alto contenido de grasa administradas en el dfa 33 y el dfa 34.

[0073] Un resumen de las comparaciones del efecto de alimentos en sujetos a los que se administro comprimidos NB 8/90 tambien proporcionados en la Tabla 1. La Tabla 3 muestra un resumen y comparacion estadfstica de parametros farmacocineticos de naltrexona y bupropion de estado estacionario bajo diferentes condiciones de comida. El cambio de la composicion de la comida antes de la dosis de la manana de comida de grasa moderada, comida moderada a comida alta en grasa, alta en calonas, no tuvo efecto sobre en valores de los parametros de naltrexona Cmax y AUCo-12 y, con relaciones medias geometricas e IC para la comparacion contenida dentro de rango de equivalencia bio de 80-125%. Sin embargo, el lfmite inferior del IC al 90% para la comparacion de Cmin estaba por debajo del lfmite de 80% menor. Los resultados de op-naltrexol fueron similares a los para naltrexona, con la excepcion de que los CIs al 90% para Cmin cayeron dentro del rango de 80-125%.

[0074] La administracion de dos comprimidos NB 8/90 tras la comida de grasa moderada, comida moderada en calonas y tras la comidad alta en grasa, alta en calonas resulto en, respectivamente, 81% y 92%, valores mas altos de naltrexona Cmax (es decir, 1,8 veces y 1,9 veces el valor de la condicion de ayuno) y valores de AUCo-12 70% mas altos (para las dos comidas) (es decir, 1,7 veces el valor de la condicion de ayuno) con respecto a la administracion en condiciones de ayuno. El efecto sobre valores Cmin era menor y no es coherente, con un Cmin 10% mas alto para la comida de grasa moderada, moderada en calonas en comparacion con la condicion de ayuno y Cmin 12% menor para la comida alta en grasa, comida alta en calonas frente a la condicion de ayuno. En contraste con los efectos observados con naltrexona, ninguno de los tipos de comida paredan afectar parametros de exposicion op-naltrexol. Con la excepcion de Cmax en el alto contenido de grasa en comparacion con condiciones de ayuno, que se aumento ligeramente, todos los parametros y IC al 90% cayo dentro del rango de 80-125%.

[0075] El cambio de la composicion de comida antes de la dosis de la manana de una comida moderada en grasa, comida moderada en calonas con un alto contenido de grasa, comida alta en calonas no tuvo ningun efecto sobre la absorcion de bupropion a partir de dos comprimidos NB 8/90. Las relaciones geometricas medias y CIs al 90% para las comparaciones de parametros bupropion Cmax, Cmin, y Auco-12 tras comida alta en grasas, alta en calonas en comparacion con la grasa moderada, comida moderada en calonas indican un cambio de -10% en Cmax, y todos los parametros estaban contenidos completamente dentro del intervalo de bioequivalencia 80-125%.

[0076] La administracion de dos comprimidos NB 8/90 tras una comida de grasa moderada, comida moderada en calonas y tras una comida alta en grasa, comida alta en calonas mostro que la comida tema en general ningun efecto en la exposicion minima y general al bupropion relativa a la administracion en el estado de ayuno, con las relaciones de las medias geometricas y el IC al 90% para las comparaciones tanto de Cmin como AUCo-12 contenidas dentro del intervalo de bioequivalencia 80-125%. La administracion con comida resulto en que bupropion Cmax cayo justo fuera del intervalo de bioequivalencia con respecto a la administracion en estado de ayuno, con las relaciones de las medias geometricas (IC al 90%) de 117% (107,95% - 127,25%), respectivamente, para la condicion moderada en grasa, moderada en calonas en comparacion con la condicion de ayuno, y 128% (118,72% - 137,95%), respectivamente, para la condicion de alto contenido de grasa, de alto contenido calorico en comparacion con condiciones de ayuno. El estado prandial no tuvo ningun efecto sobre los metabolitos de bupropion o en la PAWC, cayendo todas las relaciones de las medias geometricas y CIs al 90% dentro del rango de 80-125%.

[0077] En resumen, en los individuos en una terapia de naltrexona/bupropion de estado estacionario, la

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administracion de dos comprimidos NB 8/90 tras una comida moderada en grasas, moderada en calonas o despues de una comida de alto contenido de grasa, de alto contenido calorico resulto en sustancialmente mayores valores naltrexona Cmax y AUCo-12, y valores de Cmax moderadamente mayores de bupropion, con respecto al estado de ayuno.

Tabla 3. Resumen y analisis estadfstico de parametros farmacocineticos de plasma naltrexona y bupropion en el estudio de extension del Ejemplo 2 (n = 11)

Parametro PK: Media aritmetica ± St) (%CV)a

NB 8(30 alinentada comida moderada Dla 30: NB 8/30 en ayunas Dla 33 o 34 %MR alimentada o en ayunas (90% Cl)*5

Naltrexona

Cmaj< (ng^rnL): 2.60 ± 1.02 {39.4%} 1.47 ± 0.710 (48.2%) 180.53(154.76 -210.61}

: 2.00(1.00. 3.00) 0.75 (0.75, 1.50) No aplicable

AUC^ (ng'hrfmL): 11.74 ± 4.45 (37.9%) 7.07 ± 2.88(40.8%) 169.70(155.90-184.73}

Cmin tng^L): 0.195 ± 0.105(53.8%) 0.172 ± 0.0758 (44.0%) 110.04(89.98- 134.57)

Bupropion

Cma* (ng^rnL): 156 ± 52.5 (33.6%) 131 ± 38.2(29.1%) 117.20(107.95 - 127.25)

: 3.00(1.50.4.00) 1.99 (1.25, 3.00) No aplicable

AUC0_t (ng'hr/mL): 1055.81 ± 263.05 (24.9%) 964.76 + 249.16 (25.8%) 109.70(104.74-114.89}

Cmin (og^tnL): 39.3 ± 9.61 (24.5%) 416 + 10.4(24.9%) 94.73(89.52- 100.25)

: NB 3/90 alimentada comida moderada Dla 30 NB 8''90 alimentada comida alta en grasa Dla 33 o 34 alimentada o en ayunas (90% Cl)b

Naltrexona

Cma* (ng^L): 2.60 ± 1.02 {39.4%} 2.84 + 1.53(53.9%) 105.17 (90.15- 122.69}

"^"mai:: 2.00(1.00. 3.00) 3.00 (1.25, 6.00) No aplicable

AUCD4 (ng'hrfmL): 11.74 ± 4.45 (37.9%) 11.79 ± 4.68 (39.7%) 100.20 (92.04-109.07)

^min (ng/tnL): 0.195 ± 0.105(53.8%) 0.159 * 0.0895 (56.4%) 80.15(65.54- 98.02.)

Bupropion

Cma* (ng'mL): 156 + 52.5(33.6%) 167 ± 43.4(26.0%) 109.47(100.83 - 118.86)

^"maK: 3.00(1.50,4.00) 3.00 (1.50, 6.00) No aplicable

AUCD4 (ng'hr/mL): 1055.81 ± 263.05 (24.9%) 1077.71 + 244.24 (22.7%) 102.53 (97.90-107.38)

^min (ng/tnL): 39.3 ± 9.61 (24.5%} 38.8 ±9.53 (24.6%) 98.51 (93.09- 104.24)

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(continuation)

: NB 8/90 en ayunas dia 33 o- 34 NB 8/90 alimentada comida alta en grasa Bia 33 o 34 %MR alimentada oen ayunas (90%Cl)b

Naltrexona

Cma* <ngtmL): 1.47 » 0.710(48.2%) 2.84 * 1.53 (53.9%) 191.64(155.28 - 236.52)

Tm» (hr>: 0.75 (0.75,1.50) 3.00 (1.25, 6.00) No aplicable

AUC0_t (ng'hr/mL): 7.07 ±2.88 (40.8%) 11.79 ± 4.58 (39.7%) 159.97(150.53 -191.92)

<Wn0MlL): 0.172 ± 0.0758 (44.0%) 0.159 ± 0.0895 (56.4%) 88.39(59.25-112.80)

Bupropion

Cma* <ngtmL): 131 ± 38.2(29.1%) 157 = 43.4(26.0%) 127.97(118.72 - 137.95)

^mai:: 1.99(1.25, 3.00) 3.00 (1.50, 6.00) No aplicable

AUC0_t (ng'hr/mL): 954.76 ±249.15(25.8%) 1077.71 + 244.24 (22.7%) 111.94(107.31-116.77)

Cmir>g^L>: 41.6 ± 10.4 (24.9%) 38.8 ±9.53 (24.6%) 92.79 (88.12 - 97.70)

3 = T-iec = es presentado como Mediano [mmimo, maximo)

b ■ Calculado en base a parametros no transtormados

Abreviaturas: AUC = area bajo la curva de concentracion-tiempo de tiempo cero hasta el ultimo tiempo de muestra cuantificable (0-t) o extrapolado al inficinito (0-™), Cth* = concentration de plasma maxima; n =numero de sujetos; NB 8/90 alimentada [comida moderada) dos maltrexona SR8 mg/bupropion SR90mg tabletas de triple capa administradas bajo condiciones de rapidez; NB 8/90 Alimentation [Comida de Alta grasa) = dosis de dos maltrexona SR 8mg/bupropion SR90mg tabletas de triple capa administradas bajo condiciones de alimentation; SD=Desviacibn estadar; SR=Noberacion sostenida: ti,>2 = t1/2 aparente elimination de media- vida; Tuat = tiempo para llegar a la maxima concentration de plasma; 90%CI = 90 por ciento de coeficiente de intervaloSCV = porcentaje de coeficiente de variations MR=ratio media de minimos cuadrados geometricos

Ejemplo 3: La naltrexona y bupropion con una comida moderada en grasas, moderada en calonas

[0078] Dos estudios cruzados de etiqueta abierta se compararon para evaluar los efectos de una comida moderada en grasas, comida moderada en calonas para el estado de ayuno en farmacocinetica de naltrexona y bupropion despues de una dosis unica. Voluntarios adultos sanos en un primer estudio cruzado de etiqueta abierta de dosis unica (n = 20) recibieron dos comprimidos NB 8/90 bajo una condition de ayuno. Los voluntarios sanos adultos en un segundo estudio abierto, cruzado de dosis unica (n = 18) recibieron dos comprimidos NB 8/90 administrados poco despues de una comida moderada en grasa (23%), moderada en calonas (575 kcal) (analoga a las condiciones dietarias en la ensayos de fase 3 para la perdida de peso con una terapia combinada naltrexona/bupropion).

[0079] Un resumen de las comparaciones de efecto de alimentos en sujetos administrado comprimidos NB 8/90 tambien proporcionados en la Tabla 1. La Tabla 4 presenta los resultados de las comparaciones estadfsticas entre las condiciones alimentadas (es decir, el segundo estudio) y ayunadas (es decir, el primer estudio). La comida moderada en grasas, moderada en calonas aumento naltrexona Cmax y AUCo por 114% y 80%), respectivamente, en comparacion con la condicion de ayuno (es decir, 2,1 veces y 1,8 veces el valor de la condicion de ayuno, respectivamente). Farmacocinetica de bupropion no se vio afectada significativamente por este tipo de comida, con Cmax y AUC algo inferiores en condiciones de alimentation en comparacion con condiciones de ayuno. El efecto de la comida moderada en grasas, moderada en calonas de farmacocinetica de naltrexona y bupropion era por lo tanto menos marcado que el efecto de los alimentos despues de una comida de alto contenido de grasa, de alto contenido calorico bajo condiciones de dosis unica, pero se mantuvo estadfsticamente significativo para la naltrexona.

Tabla 4. Comparaciones estadfsticas exploratorias de parametros farmacocineticos de plasma naltrexona y bupropion bajo condiciones alimentadas y en ayunas del ejemplo 3 (poblacion evaluable, n = 18)

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Parametro PK;: Media aritmetica ± SD (%CV)b

NB 3/90 en ayunas: NB 8/90 alimentada %MR (90% Cl)c

Naltrexona

cmai (ng/mL}: 1.34 ± 0.763 (57.0%) 2.65 * 1.18(44.5%) 213.71 (156.28 - 292.23)

Tmat Chr>: 1.27 (0.75,4.00) 2.00 (0.75, 6.00) No aplicable

*1/2: 5.07 ± 3.87(75.4%) 3.70 ± 1.85(50.0%) No aplicable

AUC0_, (ng'hr/mL): 8.30 + 6.41 (77.2%) 13.41 ± 6.93 (51.6%) 184.22(132.93-255.30)

AUC^ (ng'hr/mL): 8.55 * 6.46 (75.6%) 13.63 + 7.15 52.4%) 180.23 (130.60 - 248.71)

Bupropion

Cmaj (ng/mL}: 156 + 36.0 (23.7%) 154 I 55.4(35.9%) 98.75(83.59 ■ 116.65)

Tmat W: 2.07 (1.50,4.01) 3.02 (1.00, 6.00) No aplicable

(hr): 19.83 * 3.24(16.3%) 15.87 ± 2.84 (17.9%) No aplicable

AUCd_, (ng'hr/mL}: 1496.01 + 323.04 (21.6%) 1303.75 + 310.06 (23.6%) 91.55 (78.65- 106.56)

AUCq^. (ng'hr/mL): 1574.93 + 346.49 (22.0%) 1384 85 + 330 19 (23.8%) 92.60 (79.41 - 107.97)

a = Sujetol en Estudio NB239 se excluyo debido al vomito. Sujeto 9 en Estudio NB237 se excluyo debido al vomito

b = Tmax se presents como Medians (Minimo, Maximo)

c = Calculo basado en parametros in-transformados

Abreviaturas: AUC = area bajo la curva de concentracion- tiempo de tiempo cero hasta el ultimo tiempo de muestra cuantificable (0-t) o extrapolado al infinito (0-“), = concentracion de plasma maxima, n = Numero de sujetos : NB 9/80 alimentada = Dos comprimidos de triple capa de naltrexona SR 8 mg/bupropion SR 90 mg admin istrados bajo condiciones en ayunas (Tratamiento de referencia D); NB8/90 alimentada = Dos comprimidos de triple capa de naltrexona SR 8 mg/bupropion SR 90mg admin istrados con comida de calorfas moderadas, de grasa moderada (Tratamiento de referencia B); DE=Deviacion estandar; SR=Liberacion sostenida: = t1/2, semivida de leiminacion terminal aparente, Tmax = tiempo para alcanzar maxima concentracion de plasma; IC al 90% = intervalo de conftanza al 90%; %CV = Coeficiente porcentual de variacion; %MR = Relacion media de minimos cuadrados qeometrica.

Ejemplo 4: Estudio de efecto de comida de naltrexona y bupropion

[0080] Un estudio se realizo para evaluar la farmacocinetica en plasma de comprimidos NB en condiciones de ayuno y alimentadas. Los grupos de tratamiento consisten en los pacientes que estan instruidos para: (1) tomar una dosis unica de dos comprimidos NB 8/90 sin comida; (2) tomar una dosis unica de dos comprimidos NB 8/90 con alimentos; o (3) tomar dos comprimidos NB 8/90 con un alimento durante una administracion de NB 8/90 en estado estacionario. Las muestras de sangre se recogen para la determinacion concentraciones de plasma para naltrexona, bupropion, y sus respectivos metabolitos antes de la dosis (lmea de base) y en puntos de tiempo designados despues de la dosis.

[0081] Cuando NB 8/90 se toma con alimentos, la AUC y Cmax para la naltrexona se aumentaran significativamente. Cuando NB 8/90 se toma con los alimentos durante una administracion NB 8/90 en estado estacionario, la AUC y Cmax para la naltrexona se aumentaran de manera significativa.

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REIVINDICACIONES

1. Una composicion farmaceutica para uso en el tratamiento del sobrepeso o de la obesidad que comprende una formulacion de liberacion sostenida de naltrexona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y una formulacion de liberacion sostenida de bupropion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde dicha composicion se administra en combinacion con alimentos.
2. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la cantidad de dicho bupropion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo esta en el intervalo de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 360 mg por dfa, y la cantidad de naltrexona de sal farmaceuticamente aceptable del mismo esta en el intervalo de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 32 mg por dfa.
3. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que dicha naltrexona o sal farmaceuticamente aceptable del mismo comprende una formulacion no secuestrada de naltrexona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
4. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que dicha naltrexona o sal farmaceuticamente aceptable de la misma se administra simultaneamente con bupropion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
5. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que dicha naltrexona o sal farmaceuticamente aceptable de la misma se administra antes o despues de bupropion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
6. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que dicha naltrexona o sal farmaceuticamente aceptable de la misma y dicho bupropion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo estan en una forma de dosificacion unica.
7. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho alimento comprende una comida alta en grasas.
8. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicho alimento comprende una comida seleccionada de entre el grupo que consiste en una comida moderada en calonas, comida moderada en grasa de alrededor de 575 calonas y grasa que representa aproximadamente el 23% del contenido total de calonas; una comida alta en calonas, rica en grasas de alrededor de 1.000 calonas y grasa que representa aproximadamente el 50% del contenido calorico total; y una comida que cae dentro de un rango definido por dicha comida moderada en calonas, moderada en grasas y dicha comida de alto contenido calorico, rica en grasas.
9. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que dicho alimento comprende una comida moderada en calonas, moderada en grasas.
10. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el programa de tratamiento para dicha naltrexona o sal farmaceuticamente aceptable de la misma y dicho bupropion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo es:

aproximadamente 8 mg de dicha naltrexona o sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 90 mg de dicho bupropion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la primera semana de tratamiento;

aproximadamente 16 mg de dicha naltrexona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 180 mg de dicho bupropion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la segunda semana de tratamiento;

aproximadamente 24 mg de dicha naltrexona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y alrededor de 270 mg de dicho bupropion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la tercera semana de tratamiento; y

aproximadamente 32 mg de dicha naltrexona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y alrededor de 360 mg de dicho bupropion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la cuarta y cualesquiera semanas subsiguientes del tratamiento.
11. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha naltrexona o sal farmaceuticamente aceptable de la misma y dicho bupropion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se administraron como dos comprimidos de 8 mg de naltrexona de liberacion sostenida dos veces al dfa y dos comprimidos de 90 mg de bupropion de liberacion sostenida dos veces al dfa.
12. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en

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la que dicha naltrexona o sal farmaceuticamente aceptable de la misma y dicho bupropion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se administraron durante al menos 28 semanas.
13. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha naltrexona o sal farmaceuticamente aceptable de la misma y dicho bupropion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se administraron durante al menos 56 semanas.