ES2866879T3 - Aumento de la biodisponibilidad del fármaco en la terapia con naltrexona - Google Patents

Abstract

Una cantidad terapéuticamente eficaz de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento del sobrepeso u obesidad, en donde dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma está en una formulación de liberación sostenida y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable está en una formulación de liberación sostenida, el método comprendiendo: administrar dicha cantidad terapéuticamente eficaz de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un individuo con alimentos, en donde la administración de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a sujetos con alimentos proporciona un aumento del 91% al 271% en la Cmax de naltrexona y un aumento del 70% al 107% en el AUC de naltrexona, en comparación con la administración de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a sujetos en condiciones de ayuno.

Description

DESCRIPCIÓN

Aumento de la biodisponibilidad del fármaco en la terapia con naltrexona

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones para su uso en el aumento de la biodisponibilidad del fármaco en una terapia de naltrexona.

Descripción de la técnica relacionada

Las terapias farmacológicas que utilizan naltrexona, incluyendo en una terapia de combinación con bupropión, están siendo investigadas para el tratamiento de una variedad de condiciones médicas, incluyendo el sobrepeso y la obesidad, factores de riesgo cardiovasculares, resistencia a la insulina, antojos de alimentos, las condiciones de grasa visceral, fumar, y la depresión mayor. A pesar del uso potencial de la naltrexona en las terapias diarias o de otro modo regulares, la información de prescripción aprobada actualmente para los productos que contienen naltrexona no se refiere a estudios que examinen los efectos de los alimentos en la farmacocinética. Además, la información de prescripción actualmente aprobada para Wellbutrin SR® caracteriza a los efectos de los alimentos sobre la exposición bupropión, pero sólo informa de un aumento de 11% en la concentración máxima en plasma (Cmax) y un aumento del 17% en el área bajo la curva de tiempo de concentración (AUC). Como resultado, no hay orientación o restricción en la información de prescripción para la naltrexona, sola o en combinación con bupropión, con respecto a los alimentos o los efectos alimenticios.

Hausenloy, "Contrave™: tratamiento novedoso para la obesidad", Clin. Lipidol. (2009) 4(3), 279-285 analiza el Contrave™, una combinación de dosis fija de liberación sostenida de bupropión y liberación sostenida de naltrexona como un tratamiento farmacológico potencial para la obesidad.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Los efectos de los alimentos inesperados ahora se han identificado para las terapias de drogas que utilizan naltrexona. Se describen aquí ensayos clínicos que revelan que la administración de naltrexona y bupropión con alimentos aumenta inesperadamente la biodisponibilidad de cada uno de estos fármacos, lo que indica un efecto positivo en los alimentos. Por ejemplo, la administración de un tratamiento de pérdida de peso que comprende naltrexona y bupropión con un alto contenido en grasas, dieta alta en calorías a un individuo con sobrepeso u obeso mejora la Cmax y el AUC de cada uno de estos fármacos, mejorando así la eficacia del tratamiento de la pérdida de peso. Aunque uno no recomendaría, administraría o tomaría una dieta rica en calorías y alta en grasa junto con tratamientos que típicamente implican restricciones dietéticas (por ejemplo, tratamientos para sobrepeso u obesidad, factores de riesgo cardiovascular, resistencia a la insulina, antojos de alimentos o condiciones de grasa visceral), los hallazgos aquí descritos permiten terapias que implican la administración de monoterapia con naltrexona o terapias combinadas con una amplia gama de alimentos.

En vista de las observaciones descritas en la presente, hay una necesidad de métodos que tengan en cuenta los efectos positivos de los alimentos asociados con la monoterapia con naltrexona y las terapias combinadas, incluyendo métodos para aumentar la biodisponibilidad del fármaco, proporcionar terapias mejoradas y proporcionar información a los individuos con respecto a estos efectos. En la presente se divulgan compuestos para su uso en métodos de tratamiento que aprovechan estos descubrimientos inesperados, incluyendo compuestos para su uso en métodos de tratamiento que mejoran las terapias combinadas de naltrexona/bupropión.

En una realización, la invención proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento del sobrepeso u obesidad, en donde dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma está en una formulación de liberación sostenida y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en una formulación de liberación sostenida, el método comprendiendo administrar dicha cantidad terapéuticamente eficaz de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un individuo con alimentos, en donde la administración de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a sujetos con alimentos proporciona un aumento del 91% al 271% en la Cmax de naltrexona y un aumento del 70% al 107% en el AUC de naltrexona, en comparación con la administración de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a sujetos en ayunas.

En una realización, la invención proporciona el uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para tratar el sobrepeso u obesidad, en donde dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma está en una formulación de liberación sostenida y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en una formulación de liberación sostenida, dicho tratamiento comprendiendo administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un individuo con alimentos.

En las reivindicaciones se especifican realizaciones adicionales de la invención.

Los aspectos y realizaciones divulgados en la presente que no caen dentro del alcance de las reivindicaciones no forman parte de la invención.

En la presente se divulga un método para proporcionar tratamiento con naltrexona a un individuo que comprende: proporcionar a un individuo con necesidad de ello naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y proporcionar instrucciones al individuo para que tome la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con alimentos.

También se divulga en la presente un método para proporcionar una terapia mejorada con naltrexona a un individuo que comprende: administrar al individuo naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad que varía de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 32 mg por día con alimentos.

También se divulga en la presente un kit que comprende: un recipiente que comprende por lo menos una forma de dosificación que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; e información impresa asociada con el recipiente, en donde la información impresa indica que tomar la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con alimentos da como resultado un aumento en la biodisponibilidad de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en comparación con tomar la misma cantidad de naltrexona o farmacéuticamente sal aceptable del mismo sin alimentos.

También se divulga en la presente un kit que comprende: por lo menos una forma de dosificación que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma e información impresa asociada al mismo que indica a un individuo que tome la naltrexona con alimentos.

También se divulga en la presente un método para proporcionar un régimen de pérdida de peso a un individuo que comprende: identificar un individuo con necesidad de tratamiento por sobrepeso u obesidad; asesorar al individuo para que realice cambios en su estilo de vida que comprenden una mejor dieta y ejercicio; y proporcionar al individuo una composición que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con instrucciones para tomar la composición con alimentos.

También se divulga en la presente un método para maximizar la eficacia de un tratamiento para el sobrepeso u obesidad que comprende: leer la etiqueta de un producto que contiene información referente a la biodisponibilidad de una composición cuando se toma con o sin alimentos, donde la composición comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; determinar si tomar la composición con o sin alimentos aumenta la biodisponibilidad de la composición en base a la información de la etiqueta del producto; y administrar la composición con alimentos en base a la determinación de que la administración de la composición con alimentos aumenta la biodisponibilidad de la composición.

También se divulga en la presente un método para maximizar la eficacia de un tratamiento para el sobrepeso u obesidad para un paciente que comprende: leer la etiqueta de un producto que contiene información referente a la biodisponibilidad de una composición cuando se toma con o sin alimentos, donde la composición comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; determinar si la administración de la composición con o sin alimentos aumenta la biodisponibilidad de la composición en base a la información de la etiqueta del producto; e instruir a un paciente para que tome la composición con alimentos en base a la determinación de que la administración de la composición con alimentos aumenta la biodisponibilidad de la composición.

También se divulga en la presente un método para mejorar el cumplimiento del paciente con las instrucciones para tomar una composición para la pérdida de peso con alimentos que comprende: proporcionar a un paciente una composición para la pérdida de peso que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; instruir al paciente para que tome la composición para la pérdida de peso con alimentos; y aumentar el cumplimiento por parte del paciente de tomar la composición con alimentos informándole que tomar la composición con alimentos aumenta la biodisponibilidad de la composición en comparación con tomar la misma cantidad de la composición sin alimentos.

También se divulga en la presente un método para proporcionar un fármaco para la pérdida de peso aprobado por la FDA que comprende suministrar a un individuo una composición que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una etiqueta de producto aprobada por la FDA para la composición que comprende información referente a la biodisponibilidad de la composición cuando se toma con o sin alimentos.

En cualquier realización divulgada en la presente, la cantidad de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma está en el intervalo de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 32 mg por día; la cantidad de bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en el intervalo de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 360 mg por día; la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma comprende una formulación no secuestrada de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; cada uno de la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en una formulación de liberación sostenida; la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra concurrentemente con el bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra antes o después del bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo están en una forma de dosificación unitaria; la forma de dosificación unitaria se selecciona del grupo que consiste de una píldora, un comprimido y una cápsula; la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran o son adecuados para la administración una o más veces al día; la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran o son adecuados para la administración dos o más veces al día; la actividad de pérdida de peso de la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se mejoran en comparación con la administración de la misma cantidad de cualquiera de los compuestos solos; la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma está en una formulación de liberación sostenida; el bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en una formulación de liberación sostenida; y/o la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo están juntos en una forma de dosificación unitaria, donde la forma de dosificación unitaria comprende, o comprende aproximadamente, 4 mg, 8 mg o 16 mg de la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y comprende, o comprende aproximadamente, 90 mg o 180 mg del bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y donde cada uno de la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en una formulación de liberación sostenida.

En cualquier realización divulgada en la presente, la biodisponibilidad de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma aumenta en comparación con la biodisponibilidad de la misma cantidad de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma administrada sin alimentos; aumentar la biodisponibilidad comprende aumentar la concentración en plasma máxima (Cmax) o el grado de absorción (AUC) de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; el aumento de la biodisponibilidad comprende un aumento de la Cmax en el intervalo de aproximadamente el 91% a aproximadamente el 271% y un aumento en el AUC en el intervalo de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 107% para la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma cuando se toma con una comida en comparación con la misma cantidad de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma tomada durante una condición de ayuno; el aumento en la biodisponibilidad comprende aproximadamente un aumento de 3,7 veces en la Cmax y aproximadamente un aumento de 2,1 veces en el AUC para la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma cuando se toma con una comida en comparación con la misma cantidad de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma tomada durante una condición de ayuno; y/o el aumento de la biodisponibilidad comprende aproximadamente un aumento de 1,9 veces en la Cmax y un aumento de aproximadamente 1,7 veces en el AUC para la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma cuando se toma con una comida en comparación con la misma cantidad de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma tomada durante una condición de ayuno.

En cualquier realización divulgada en la presente, el método comprende además administrar la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en múltiples dosis espaciadas en el tiempo, donde por lo menos una de las dosis espaciadas en el tiempo se administra con alimentos; el método comprende además administrar la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en múltiples dosis espaciadas en el tiempo, donde cada una de las dosis espaciadas en el tiempo se administra con alimentos; el método comprende además proporcionar o administrar bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma se proporciona o administra en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 4 mg a 32 mg al día; y/o el bupropión o sal farmacéuticamente del mismo se proporciona o administra en una cantidad en el intervalo de, o de aproximadamente, 90 mg a 360 mg al día.

En cualquier realización divulgada en la presente, el alimento comprende una comida rica en grasas; y/o el alimento comprende una comida seleccionada del grupo que consiste de una comida moderada en calorías y moderada en grasas de, o de aproximadamente, 575 calorías y grasa que representa, o representa aproximadamente, el 23% del contenido calórico total, una comida rica en calorías, rica en grasas de, o de aproximadamente, 1000 calorías y grasa que representa, o representa aproximadamente, el 50% del contenido calórico total, y una comida que se encuentre dentro de un intervalo definido por comida de calorías moderadas, grasas moderadas y comida rica en calorías y rica en grasas.

En cualquier realización divulgada en la presente, el individuo tiene sobrepeso o es obeso; y/o el individuo padece obesidad o sobrepeso, y se proporciona o administra una cantidad terapéuticamente eficaz de la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar la obesidad o el sobrepeso.

En cualquier realización divulgada en la presente, la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra al individuo de acuerdo con las instrucciones descritas en la presente; la información impresa indica que el aumento en la biodisponibilidad comprende un aumento en la Cmax o el AUC de la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma; la información impresa indica un aumento en Cmax entre, o entre aproximadamente, el 91% y el 271% y un aumento en el AUC entre, o entre aproximadamente, el 70% y el 107% para la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma cuando se toma con una comida en comparación con la misma cantidad de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma tomada durante una condición de ayuno; la información impresa indica además que tomar la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma con alimentos da como resultado un aumento en la biodisponibilidad de la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en comparación con tomar la misma cantidad de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma sin alimentos; y/o la información impresa comprende información requerida por una agencia gubernamental para la venta del kit.

En un aspecto de la divulgación, el kit comprende además por lo menos una forma de dosificación que comprende bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el kit proporciona dosificaciones para varios días, donde la dosificación de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma está en el intervalo de aproximadamente 4 mg a 32 mg por día; el kit proporciona dosificaciones para varios días, donde la dosificación del bupropión o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en el intervalo de aproximadamente 90 mg a 360 mg por día; y/o el kit comprende además un recipiente, donde el recipiente comprende la por lo menos una forma de dosificación, y donde la información impresa está asociada con el recipiente.

En cualquier realización divulgada en la presente, el programa de tratamiento para la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es: una primera cantidad de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para un primer periodo de tratamiento; una segunda cantidad de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante un segundo período de tratamiento, donde la segunda cantidad comprende, o comprende aproximadamente, el doble de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, o y aproximadamente, el doble de bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo que la primera cantidad; una tercera cantidad de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante un tercer período de tratamiento, donde la tercera cantidad comprende, o comprende aproximadamente, tres veces más de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y, o y aproximadamente tres veces más bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo que la primera cantidad; y una cuarta cantidad de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante un cuarto período de tratamiento, donde la cuarta cantidad comprende, o comprende aproximadamente, cuatro veces más de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, o y aproximadamente cuatro veces más bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo que la primera cantidad.

En cualquier realización divulgada en la presente, el programa de tratamiento para la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es, o es aproximadamente, de 8 mg de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y es, o es aproximadamente, de 90 mg del bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante la primera semana de tratamiento; es, o es aproximadamente, 16 mg de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y es, o es aproximadamente, 180 mg del bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante la segunda semana de tratamiento; es, o es aproximadamente, 24 mg de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y es, o es aproximadamente, 270 mg del bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante la tercera semana de tratamiento; y es, o es aproximadamente, de 30 mg de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y es, o es aproximadamente, 360 mg del bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante la cuarta semana y cualquier semana posterior de tratamiento.

En cualquier realización divulgada en la presente, la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran como dos comprimidos de 8 mg de naltrexona de liberación sostenida dos veces al día y dos comprimidos de 90 mg de bupropión de liberación sostenida dos veces al día.

En cualquier realización divulgada en la presente, la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran durante por lo menos 28 semanas; o la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran durante por lo menos 56 semanas.

En la presente se divulga el uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para tratar el sobrepeso u obesidad como se describe en cualquiera de las realizaciones divulgadas en la presente.

También se divulga en la presente el uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para aumentar la biodisponibilidad del fármaco en la terapia combinada de naltrexona/bupropión para la pérdida de peso como se describe en cualquiera de las realizaciones divulgadas en la presente.

También se divulga en la presente el uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para proporcionar una terapia mejorada con naltrexona a un individuo como se describe en cualquiera de las realizaciones divulgadas en la presente.

También se divulga en la presente el uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para proporcionar un régimen de pérdida de peso a un individuo como se describe en cualquiera de las realizaciones divulgadas en la presente.

También se divulga en la presente el uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para maximizar la eficacia de un tratamiento para el sobrepeso u obesidad como se describe en cualquiera de las realizaciones divulgadas en la presente.

También se divulga en la presente el uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para mejorar el cumplimiento del paciente con las instrucciones para tomar una composición para la pérdida de peso con alimentos como se describe en cualquiera de las realizaciones divulgadas en la presente.

También se divulga en la presente el uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para proporcionar un fármaco para bajar de peso aprobado por la FDA como se describe en cualquiera de las realizaciones divulgadas en la presente.

También se divulga en la presente una composición farmacéutica para tratar el sobrepeso u obesidad como se describe en cualquiera de las realizaciones divulgadas en la presente que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se divulga en la presente una composición farmacéutica para aumentar la biodisponibilidad del fármaco en la terapia combinada de pérdida de peso de naltrexona/bupropión como se describe en cualquiera de las realizaciones divulgadas en la presente que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se divulga en la presente una composición farmacéutica para proporcionar una terapia mejorada con naltrexona a un individuo como se describe en cualquiera de las realizaciones divulgadas en la presente que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se divulga en la presente una composición farmacéutica para proporcionar un régimen de pérdida de peso a un individuo como se describe en cualquiera de las realizaciones divulgadas en la presente que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se divulga en la presente una composición farmacéutica para maximizar la eficacia de un tratamiento para el sobrepeso u obesidad como se describe en cualquiera de las realizaciones divulgadas en la presente que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se divulga en la presente una composición farmacéutica para mejorar el cumplimiento del paciente con las instrucciones para tomar una composición para la pérdida de peso con alimentos como se describe en cualquiera de las realizaciones divulgadas en la presente que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se divulga en la presente una composición farmacéutica para proporcionar un fármaco para la pérdida de peso aprobado por la FDA como se describe en cualquiera de las realizaciones divulgadas en la presente que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un aspecto de la divulgación incluye un kit para tratar el sobrepeso u obesidad como se describe en la presente que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un aspecto de la divulgación incluye un kit para aumentar la biodisponibilidad del fármaco en la terapia combinada de pérdida de peso de naltrexona/bupropión como se describe en la presente que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un aspecto de la divulgación incluye un kit para proporcionar una terapia mejorada con naltrexona a un individuo como se describe en la presente que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un aspecto de la divulgación incluye un kit para proporcionar un régimen de pérdida de peso a un individuo como se describe en la presente que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un aspecto de la divulgación incluye un kit para maximizar la eficacia de un tratamiento para el sobrepeso u obesidad como se describe en la presente que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un aspecto de la divulgación incluye un kit para mejorar el cumplimiento del paciente con las instrucciones para tomar una composición para adelgazar con alimentos como se describe en la presente que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un aspecto de la divulgación incluye un kit para proporcionar un fármaco para la pérdida de peso aprobado por la FDA como se describe en la presente que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA REALIZACIÓN PREFERIDA

Diversas realizaciones descritas en este documento aumentan la biodisponibilidad de naltrexona y/o bupropión en naltrexona y terapias de naltrexona/bupropión combinados. El aumento de la biodisponibilidad de naltrexona y/o bupropión puede mejorar una variedad de terapias. Por ejemplo, una mayor biodisponibilidad puede dar lugar a una dosificación más eficaz. En algunas realizaciones, una dosificación más eficaz permite administrar una dosis más baja de naltrexona y/o bupropión a un individuo. En algunas realizaciones, la administración de naltrexona y/o bupropión con alimentos también puede reducir la frecuencia y/o gravedad de los efectos adversos asociados con naltrexona, bupropión u otros fármacos. En algunas realizaciones, una reducción en los efectos secundarios da como resultado un cumplimiento mejorado por parte del paciente con un tratamiento. La administración de naltrexona o terapias combinadas de naltrexona/bupropión con alimentos también puede mejorar en general la consistencia de la farmacocinética asociada con naltrexona o terapias combinadas de naltrexona/bupropión, ya que la variabilidad tiende a ser más alta cuando la biodisponibilidad es baja. En algunas realizaciones, esta consistencia mejorada permite una mayor seguridad de dosificación y una seguridad y/o tolerabilidad mejoradas para naltrexona, bupropión u otros fármacos.

El término "bupropión" puede ser utilizado de manera general en el presente documento para referirse a una base libre de bupropión, una sal de bupropión farmacéuticamente aceptable (incluyendo formas anhidras, por ejemplo, bupropión anhidro), un metabolito de bupropión (por ejemplo, hidroxibupropión, treohidrobupropión y eritrohidrobupropión), un isómero de bupropión, o mezclas de los mismos. Referencia en la presente memoria descriptiva a "bupropión" se entenderá que abarca todas estas formas, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

El término "naltrexona" se puede usar de un modo general en el presente documento para referirse a una base libre de naltrexona, una sal de naltrexona farmaceúticamente aceptable (incluyendo hidratos y formas anhidras, por ejemplo, dihidrato de clorhidrato de naltrexona y clorhidrato de naltrexona anhidro), Un metabolito de naltrexona, un isómero de naltrexona, o mezclas de los mismos. La referencia en este documento a la "naltrexona" se entenderá que abarca todas estas formas, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa aquí, se refiere a una formulación de un compuesto que no causa irritación significativa a un organismo al que se administra y no anula la actividad biológica y propiedades del compuesto. Las sales farmacéuticas pueden obtenerse mediante experimentación rutinaria. Los ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen hidrocloruro de bupropión, clorhidrato de radafaxina, clorhidrato de naltrexona, y clorhidrato de naltrexol 6-p.

A lo largo de la presente descripción, cuando un compuesto particular se menciona por su nombre, por ejemplo, bupropión o naltrexona, se entiende que el alcance de la presente descripción abarca las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas, o metabolitos del compuesto nombrado. Por ejemplo, en cualquiera de las realizaciones en el presente documento, un metabolito activo de la naltrexona (por ejemplo, naltrexol 6-p) se puede utilizar en combinación con, o en lugar de, la naltrexona. En cualquiera de las realizaciones de la presente invención, se puede usar un metabolito activo de bupropión, incluyendo S,S-hidroxibupropión (es decir, radafaxina), en combinación con o en lugar de bupropión.

El término "liberación sostenida", como se usa aquí, tiene su significado ordinario tal como se entiende por los expertos en la técnica y por lo tanto incluye, a modo de ejemplo no limitativo, la liberación controlada de un fármaco desde una forma de dosificación a través de un período de tiempo extendido. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las formas de dosificación de liberación sostenida son aquellas que tienen una velocidad de liberación que es más lenta que la de una forma de liberación inmediata comparable, por ejemplo, menos del 80% de la velocidad de liberación de una forma de dosificación de liberación inmediata.

Los expertos en la técnica entenderán que una formulación de naltrexona de liberación inmediata adecuada para su uso como un estándar de referencia es la formulación de naltrexona de liberación inmediata, ampliamente disponible comercialmente como la marca ReVia® de clorhidrato de naltrexona, o un equivalente del mismo. Los expertos en la técnica comprenderán también que una formulación de bupropión de liberación inmediata apropiada para uso como patrón de referencia es la formulación de bupropión de liberación inmediata, ampliamente disponible comercialmente como la marca WELLBUTRIN® de bupropión, o un equivalente de la misma. El gobierno de los Estados Unidos regula la manera en la que los medicamentos de venta con receta pueden etiquetarse y por lo tanto referencia aquí a la marca REVIA® de clorhidrato de naltrexona y la marca WELLBUTRIN® de bupropión tienen significados bien conocidos, fijos y definidos para los expertos en la técnica.

El término "forma de dosificación oral", como se usa aquí, tiene su significado ordinario tal como se entiende por los expertos en la técnica y por lo tanto incluye, a modo de ejemplo no limitativo, una formulación de un fármaco o fármacos en una forma administrable a un ser humano, incluyendo comprimidos, tabletas, núcleos, cápsulas, pastillas, polvo suelto, soluciones y suspensiones.

El término "efecto de alimento", como se usa aquí, se refiere a un fenómeno que puede influir en la absorción de fármacos después de la administración. Un efecto alimenticio puede ser designado como "negativo" cuando la absorción disminuye o "positivo" cuando la absorción aumenta y se manifiesta como un aumento en la biodisponibilidad (por ejemplo, como se refleja en AUC). Efectos de los alimentos también pueden referirse a cambios en la concentración máxima (C ^max ), o el tiempo para alcanzar la concentración máxima (T ^max ), independientemente de la absorción global. Como resultado, se pueden tomar preferiblemente algunos fármacos, ya sea en ayunas o alimentados, para conseguir un óptimo efecto deseado. Tal como se usa en este documento, los términos "con alimentos" y "alimentados" pueden usarse indistintamente. Tal como se usa aquí, los términos "sin alimento", "ayunado" y "ayuno" pueden usarse indistintamente.

Los términos "mitigar" o "mitigación" del aumento de peso, tal como se usa en este documento, incluyen la prevención o disminución de la cantidad de aumento de peso asociado, por ejemplo, con la administración de un fármaco o un cambio en la actividad de la vida. En algunas realizaciones, la mitigación de la ganancia de peso se mide con relación a la cantidad de ganancia de peso típicamente experimentada cuando se administra sólo uno o ninguno de naltrexona o bupropión.

El término "promoción" de la pérdida de peso, Tal como se usa aquí, incluye causar la pérdida de peso con relación a un peso base de referencia para al menos una parte del período de tratamiento. Esto incluye a un individuo que inicialmente gana algo de peso, pero durante el curso del tratamiento pierde peso con relación a una línea de base antes de comenzar el tratamiento, así como a individuos que recuperan una porción o todo el peso que se pierde al final del período de tratamiento. En una realización preferida, al final del período de tratamiento, el individuo ha perdido peso con relación a una línea de base. En una realización preferida, la mitigación de la ganancia de peso o la promoción de la pérdida de peso en un paciente administrado con naltrexona y bupropión es mayor que cuando se administra ni uno ni uno de naltrexona o bupropión, y más preferiblemente al menos efecto aditivo o mejor que aditivo o sinérgico, de la administración de los dos compuestos.

Los términos "perfil farmacocinético" o "farmacocinética", tal como se usa en este documento, tienen su significado ordinario tal como se entiende por los expertos en la técnica y por lo tanto incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, una característica de la curva resultante de la concentración de trazado (por ejemplo, plasma sanguíneo o suero) de un fármaco a lo largo del tiempo, después de la administración del fármaco a un sujeto. Por lo tanto, un perfil farmacocinético incluye un parámetro farmacocinético o conjunto de parámetros que pueden usarse para caracterizar la farmacocinética de un fármaco o forma de dosificación particular cuando se administra a una población adecuada. Varios parámetros farmacocinéticos son conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo el área bajo la curva de concentración frente al tiempo (AUC), el área bajo la curva de tiempo de concentración desde el tiempo cero hasta el último tiempo de muestreo cuantificable (AUCo- ^t ), área bajo la curva de tiempo de concentración desde el tiempo cero extrapolado a infinito (AUCo-oo), área bajo la curva de tiempo de concentración en el intervalo de dosificación en estado estacionario o desde el tiempo cero a doce horas (AUCo- ¹² ) para la dosificación dos veces al día, la concentración máxima (por ejemplo, sangre plasma/suero) después de la administración (C ^max ), y el tiempo para alcanzar la concentración máxima (por ejemplo, plasma de sangre/suero) después de la administración (T ^max ). AUCi ^ast indica el área bajo la concentración plasmática en sangre frente a la curva de tiempo desde el momento de la administración hasta el momento del último punto de tiempo. Los parámetros farmacocinéticos se pueden medir de diversas maneras conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, para dosis única o estado estacionario. Las diferencias en uno o más de los perfiles farmacocinéticos (por ejemplo, C ^max ) pueden indicar la distinción farmacocinética entre dos formulaciones.

El término "secuestrado", tal como se usa aquí, se refiere a un medicamento que no se libera sustancialmente después de la administración de una forma de dosificación que comprende el fármaco. Por ejemplo, se han formulado formas de dosificación que comprenden sulfato de morfina y naltrexona de una manera que reduce en gran medida la liberación in vivo de naltrexona después de la administración de la versión intacta de la forma de dosificación, por ejemplo, como se describe en la Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2009/0162450.

Los expertos en la técnica entenderán que los parámetros farmacocinéticos pueden ser determinadas por comparación con un estándar de referencia utilizando los métodos de ensayos clínicos conocidos y aceptados por los expertos en la técnica, por ejemplo, como se describe en los ejemplos expuestos en este documento. Dado que la farmacocinética de un fármaco puede variar de un paciente a otro, tales ensayos clínicos generalmente involucran a múltiples pacientes y análisis estadísticos apropiados de los datos resultantes (por ejemplo, ANOVA con una confianza del 90%). Las comparaciones de los parámetros farmacocinéticos pueden estar en una base ajustada a la dosis, tal como se entiende por los expertos en la técnica.

Los perfiles farmacocinéticos se pueden determinar mediante el análisis de una población de pacientes que ha recibido un tratamiento de naltrexona sola, o un tratamiento combinado de la naltrexona y uno o más de otros fármacos (tales como bupropión), con la comida, y comparándolos con una población de pacientes comparable que ha recibido el mismo tratamiento sin alimentos. En algunas realizaciones, las propiedades farmacocinéticas se miden después de una dosis de fármaco único, mientras que en otras se miden en estado estacionario. En algunas realizaciones, la farmacocinética se puede determinar por la monitorización de un perfil de concentración de naltrexona en plasma y/o metabolito de naltrexona activo (por ejemplo, 6p-naltrexol). En algunas realizaciones, la farmacocinética se puede determinar monitorizando un perfil de concentración de bupropión plasmático y/o metabolito de bupropión activo (por ejemplo, treohidrobupropión).

Un aumento de la biodisponibilidad se puede determinar usando una o más medidas conocidas por un experto en la técnica, tales como un aumento en AUC, C ^max , o T ^max , que puede ser cada uno independientemente un aumento que es, es aproximadamente, es al menos alrededor de 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 300 %, 350%, 400%, 450%, 500%, 600%, 700% o más, o dentro de un intervalo definido por cualquiera de dos de estos valores (por ejemplo, 5% -500%, 10% -400%, o 20% -300%), en el que el incremento es comparado con un tratamiento de referencia (por ejemplo, un estado ayunado o un estado alimentado diferente).

En realizaciones preferidas, la biodisponibilidad de naltrexona, bupropión, o metabolitos de las mismas cae fuera del rango estandar 80% - 125% para la bioequivalencia. Por ejemplo, el intervalo de confianza del 90% ("CI") para la C ^max o AUC para la naltrexona puede ser mayor que 125% del tratamiento de referencia (por ejemplo, un estado de ayuno o de un estado de alimentación diferente).

Los alimentos que se toman con una monoterapia de naltrexona o una terapia combinada son preferiblemente alimentos sólidos con suficiente volumen y contenido de grasa para que no se absorban rápidamente después del consumo. En una realización preferida, el alimento que se toma es una comida.

En algunas realizaciones, el alimento se toma en una sola dosis. En algunas realizaciones, los alimentos se ingieren en dosificaciones repetidas. En algunas realizaciones, el alimento se toma en dosificaciones repetidas hasta que se alcanza un estado estable. Por ejemplo, pueden tomarse alimentos a intervalos regulares tres veces al día durante el tratamiento hasta que la C ^max de naltrexona y/o bupropión alcance un estado estable.

En algunas realizaciones, los alimentos se toman antes, al mismo tiempo o después de la administración de naltrexona o una terapia combinada de naltrexona/bupropión. En algunas realizaciones, el tiempo entre el consumo de alimentos y la administración de una terapia de naltrexona o una terapia combinada de naltrexona/bupropión es, es aproximadamente, no es más de, no es más de aproximadamente 5, 10, 15, 30, 45, o 60 minutos, o un intervalo definido por dos cualquiera de los valores anteriores. En algunas realizaciones, el tiempo entre el consumo de alimentos y la administración de naltrexona o una terapia combinada de naltrexona/bupropión es consistente, mientras que en otras realizaciones, el tiempo entre el consumo de alimentos y la administración de una terapia de naltrexona o combinada de naltrexona/bupropión varía. En realizaciones en las que la naltrexona y el bupropión se toman por separado, el tiempo entre el consumo de alimentos y la administración de la naltrexona puede variar del tiempo entre el consumo de alimentos y la administración del bupropión.

En algunas realizaciones, el acto de proporcionar incluye suministrar, adquirir o administrar (incluyendo autoadministrar) una composición descrita en la presente. En algunas realizaciones, "proporcionar" alimentos incluye que un individuo obtenga y consuma alimentos por sí mismo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un individuo selecciona y adquiere una comida que consume de acuerdo con los métodos proporcionados en la presente.

Se divulgan métodos para aumentar la biodisponibilidad del fármaco en una terapia con naltrexona o naltrexona/bupropión combinados. También se divulgan métodos para tratar a un individuo usando naltrexona, donde se proporciona información al individuo, preferiblemente impresa, referente a la biodisponibilidad y/o instrucciones para tomar naltrexona o la terapia combinada de naltrexona/bupropión con alimentos. También se divulgan métodos para mejorar la terapia con naltrexona.

Los métodos divulgados en la presente, como los métodos para aumentar la biodisponibilidad del fármaco o proporcionar una terapia mejorada, se usan durante la administración de un tratamiento. En algunos aspectos de la divulgación, el tratamiento es eficaz para promover la pérdida de peso o mitigar el aumento de peso en un individuo obeso o con sobrepeso. La obesidad se ha definido en términos de índice de masa corporal (IMC). El IMC se calcula como peso (kg)/[altura (m)]2. De acuerdo con las pautas de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de Estados Unidos y la Organización Mundial de la Salud (OMS), para los adultos mayores de 20 años, el IMC se incluye en una de las siguientes categorías: menos de 18,5 se considera peso bajo, 18,5-24,9 se considera normal, 25,0-29,9 se considera sobrepeso y 30,0 y por encimase considera obesidad (Organización Mundial de la Salud. Estado físico: uso e interpretación de la antropometría. Ginebra, Suiza: Organización Mundial de la Salud 1995. Serie de Informes Técnicos de la OMS ).

En algunas realizaciones, el individuo tiene un índice de masa corporal (IMC) de al menos 25 kg/m2. En algunas realizaciones, el individuo tiene un IMC de al menos 30 kg/m2. En algunas realizaciones, el individuo tiene un IMC de al menos 40 kg/m2. En algunas realizaciones, el individuo tiene un IMC de menos de 25 kg/m2, o se desarrolla un IMC inferior a 25 kg/m2 durante el curso de la administración de naltrexona y bupropión. En estas realizaciones, puede ser beneficioso para fines de salud o cosméticos mitigar la consecuente ganancia de peso o promover la pérdida de peso, reduciendo así el IMC aún más. En algunas realizaciones, el individuo ha sido diagnosticado por un médico con sobrepeso u obesidad. En algunas realizaciones, el individuo se identifica, e incluse se auto-identifica, con un sobrepeso u obesidad, o se identifica por haber sido diagnosticado con sobrepeso u obesidad.

En algunas realizaciones, la promoción de la pérdida de peso se mide por un cambio porcentual de un peso corporal de línea de base. En algunas de estas realizaciones, la cantidad de pérdida de peso es de al menos aproximadamente 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 4%, 5%, 6% , 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 15% o más del peso corporal inicial, o un intervalo definido por cualquiera de los dos valores anteriores. En algunas realizaciones, la promoción de la pérdida de peso se mide como una reducción en la ganancia de peso relativa a la cantidad de ganancia de peso experimentada cuando se administra ninguno o uno de naltrexona y bupropión, y la cantidad de reducción en ganancia de peso es, es al menos aproximadamente 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% , 105%, 110%, 115%, 120%), o más, o un intervalo definido por cualquiera de los dos valores anteriores.

En algunas realizaciones, la mitigación de la ganancia de peso se mide por un cambio porcentual de un peso corporal de línea de base. En algunas de estas realizaciones, la cantidad de ganancia de peso es, aproximadamente, no es mayor que, no es mayor que aproximadamente 0%, 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 4% 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10% o más del peso corporal inicial, o un intervalo definido por cualquiera de los dos valores anteriores.

En algunas realizaciones, la dosis de naltrexona y/o bupropión se ajusta de modo que el paciente pierde peso a un ritmo de alrededor de 3% del peso corporal de línea de base cada seis meses. Sin embargo, la tasa de pérdida de peso para un paciente puede ser ajustada por el médico tratante en base a las necesidades particulares del paciente.

En algunas realizaciones, la mitigación de la ganancia de peso o la promoción de la pérdida de peso se produce mediante el aumento de la saciedad en el individuo. En algunas realizaciones, la mitigación de la ganancia de peso o promoción de la pérdida de peso se produce suprimiendo el apetito del individuo. En algunas realizaciones, el tratamiento comprende el establecimiento de un régimen de dieta y/o actividad incrementada.

En algunas realizaciones, la terapia de naltrexona o de combinación, incluyendo la naltrexona en combinación con bupropion, está en una cantidad suficiente para afectar a la pérdida de peso, reducir un factor de riesgo cardiovascular, aumentar la sensibilidad a la insulina, reducir los antojos de alimentos, el tratamiento de una condición de grasa visceral, mitigar la ganancia de peso o favorecer la pérdida de peso durante el abandono del tabaquismo, o proporcionar terapis de pérdida de peso en pacientes con depresión mayor. Ejemplos de tales métodos de tratamiento se describen en la Patente de Estados Unidos N° 7.375.111 y 7.462.626.; en la Publicación de Patente de EE.UU. N° 2007/0275970, 2007/0270450, 2007/0117827, 2007/0179168, 2008/0214592, 2007/0128298, y 2007/0129283.; en la Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 12/751970, 61/167486, y 61/293844.; y en el documento WO 2009/158114, que describe métodos de afectar la pérdida de peso, reducción de los factores de riesgo cardiovascular, el aumento de sensibilidad a la insulina, reduciendo antojos de alimentos, el tratamiento de condiciones de grasa visceral, la mitigación de aumento de peso o promover la pérdida de peso durante el abandono del tabaquismo, y proporcionar terapia de pérdida de peso en pacientes con depresión mayor. En algunas realizaciones, el factor de riesgo cardiovascular incluye uno o más de los siguientes: nivel de colesterol total, nivel de colesterol LDL, nivel de colesterol HDL, nivel de triglicéridos, nivel de glucosa, y nivel de insulina. En algunas formas de realización, el factor de riesgo cardiovascular incluye uno o más de los siguientes: nivel de colesterol total, nivel de colesterol HDL y triglicéridos.

En algunas realizaciones, el aumento de la eficacia de un tratamiento de pérdida de peso descrito en este documento comprende una mejoría en una medida de resultado. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el aumento de la eficacia aumenta la cantidad de pérdida de peso. En algunas realizaciones, el aumento en la eficacia disminuye la frecuencia o la gravedad de los eventos adversos, incluyendo, pero no limitado a, náuseas, estreñimiento, vómitos, mareos, boca seca, dolor de cabeza, y el insomnio. En algunas realizaciones, el aumento de la eficacia mejora otro criterio de valoración secundaria, incluyendo, pero no limitado a la circunferencia de la cintura, niveles altos de sensibilidad de la proteína C-reactiva (hs-CRP), niveles de triglicéridos, niveles de colestero1HDL o la relación de niveles de colesterol LDL/HDL. Como reconocerá un experto en la técnica, en algunas circunstancias, es deseable disminuir la circunferencia de la cintura, los niveles de hs-CRP, los niveles de triglicéridos, y la relación de los niveles de colesterol HDL/LDL y aumentar los niveles de colesterol HDL. En algunas realizaciones, la mejora en la medida de resultado es, está a punto, es al menos, o es al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 12, 15, 2030, 40, 50, 60 , 70, 80, 90, o 100%, o dentro de un rango definido por dos de estos valores.

En algunas realizaciones, la cantidad de pérdida de peso cuando se toma el tratamiento con una comida es significativamente más que la cantidad de pérdida de peso cuando el tratamiento se toma sin alimentos. En algunas realizaciones, la cantidad de pérdida de peso cuando el tratamiento se toma con una comida alta en grasa es significativamente más que la cantidad de pérdida de peso cuando el tratamiento se toma sin alimentos. En algunas realizaciones, la cantidad de pérdida de peso cuando el tratamiento se toma con una comida alta en grasa durante un estado estacionario de una terapia de naltrexona/bupropión combinado es significativamente más que la cantidad de pérdida de peso cuando el tratamiento se toma en las mismas condiciones sin comida.

La formulación exacta, la vía de administración y la dosificación para las terapias de naltrexona y de la combinación de naltrexona como se describe en el presente documento pueden elegirse por el médico individual en vista de la condición del paciente. {Véase, por ejemplo, Fingl et al. 1975, en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Cap. 1 p. 1).

En algunas realizaciones, la naltrexona y bupropión son cada uno divididos en dosis iguales y se administran más de una vez por día. En algunas realizaciones, la naltrexona y bupropión son cada uno divididos en dosis desiguales y se administran más de una vez por día. En algunas realizaciones, la naltrexona y bupropión se dividen en un número diferente de dosis y se administran un número diferente de veces por día. En una de tales realizaciones, la dosis de uno de naltrexona o bupropión se divide, mientras que la dosis del otro no lo es.

En algunas realizaciones, uno o ambos de naltrexona y bupropión se administra uno, dos, tres, cuatro, o más veces por día. Uno o ambos compuestos se pueden administrar menos de una vez por día, por ejemplo una vez cada 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, o 14 días, o cada 1 o 2 semanas, o un rango definido por dos cualesquiera de los valores anteriores. En algunas realizaciones, el número de administraciones por día es constante (por ejemplo, una vez por día). En otras realizaciones, el número de administraciones es variable. El número de administraciones puede cambiar dependiendo de la eficacia de la forma de dosificación, los efectos secundarios observados, los factores externos {por ejemplo, un cambio en otra medicación), o la longitud de tiempo que se ha administrado la forma de dosificación.

En algunas realizaciones, la dosis diaria de naltrexona puede variar de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 50 mg, o aproximadamente de 4 mg a aproximadamente 32 mg aproximadamente 8 mg a aproximadamente 32 mg, o aproximadamente 8 mg a aproximadamente 16 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 4 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 32 mg, o aproximadamente 48 mg de la naltrexona, o un rango definido por dos cualesquiera de los valores anteriores. La selección de una dosis particular puede estar basada en el peso del paciente. La selección de una dosis particular se puede basar en la identidad, la dosis, y/o el programa de dosificación de otro compuesto co-administrado. Sin embargo, en algunas realizaciones, puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos intervalos. En algunas realizaciones, la dosis diaria se administra en una única forma de dosificación oral. En algunas realizaciones, la dosis diaria de naltrexona es igual, y en algunas realizaciones, la dosis diaria es diferente.

En algunas realizaciones, la dosis diaria de bupropión puede variar de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 360 mg, o de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 360 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria es de aproximadamente 30 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 360 mg, o aproximadamente 450 mg de bupropión, o un rango definido por dos cualesquiera de los valores anteriores. La selección de una dosis particular puede estar basada en el peso del paciente. La selección de una dosis particular puede basarse en la identidad, la dosis y/o programa de dosificación de otro compuesto co-administrado. Sin embargo, en algunas realizaciones, puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos intervalos. En algunas realizaciones, la dosis diaria se administra en una única forma de dosificación oral. En algunas realizaciones, la dosis diaria de bupropión es igual, y en algunas realizaciones, la dosis diaria es diferente.

Las composiciones descritas en la presente pueden distribuirse, proporcionadas a un paciente para la auto­ administración, o administrarse a un individuo. En algunas realizaciones, las terapias de naltrexona/bupropión combinados incluyen un tercer compuesto.

En algunas realizaciones, la naltrexona y/o bupropión se proporcionan o se administran como una forma de dosificación oral. En algunas realizaciones, la forma de dosificación oral está en la forma de una píldora, comprimido, núcleo, cápsula, comprimido oblongo, polvo suelto, solución, o suspensión. En una realización preferida, la forma de dosificación oral está en la forma de una píldora, tableta o cápsula. En algunas realizaciones, la terapia naltrexona/bupropión combinada se proporciona en una sola forma de dosificación oral. En algunas realizaciones, la forma de dosificación oral está en la forma de un comprimido de tres capas como se describe en la Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2008/0113026.

En algunas realizaciones, al menos uno de naltrexona y bupropión se administra con frecuencia variable durante el tratamiento. En algunas de estas realizaciones, la frecuencia de variación comprende una disminución de la frecuencia con el tiempo. Por ejemplo, uno o ambos de naltrexona y bupropión puede administrarse inicialmente más de una vez al día, seguido de la administración sólo una vez por día en un punto posterior en el tratamiento. En algunas realizaciones, la dosificación diaria de al menos uno de naltrexona y bupropión es consistente a pesar de la frecuencia variable de la administración. Por ejemplo, en algunas formas de realización, dos comprimidos de cada uno de naltrexona y bupropión se administran inicialmente dos veces por día, mientras que cuatro tabletas de cada uno de naltrexona y bupropión se administran una vez al día en un punto posterior en el tratamiento. Alternativamente, en algunos realizaciones, uno o dos comprimidos de cada uno de naltrexona y bupropión se administran en un punto posterior en el tratamiento, en el que uno o dos comprimidos tienen una dosificación diaria total equivalente como los dos comprimidos administrados inicialmente cada uno de naltrexona y bupropión dos veces al día.

En algunas realizaciones en las que uno o ambos de naltrexona y bupropión se administran menos de una vez por día en una liberación controlada o formulación de liberación (SR) sostenida, se selecciona la dosis de manera que el paciente recibe una dosis diaria que es aproximadamente la misma como una dosis diaria descrita aquí.

En algunas realizaciones, la naltrexona, solo o en un tratamiento de combinación, no es una forma secuestrada de naltrexona. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la naltrexona se encuentra en una formulación de liberación controlada no secuestrada. En algunas realizaciones, la naltrexona es una formulación no secuestrada de liberación sostenida. En realizaciones preferidas, al menos el 50% de la naltrexona se libera dentro de las 24 horas de la administración.

En algunas realizaciones, al menos uno de naltrexona o bupropión se administra en dosis diarias consistentes durante todo el período de tratamiento. En algunas realizaciones, al menos uno de naltrexona o bupropión se administra en dosis variables diarios durante el período de tratamiento. En algunas de estas realizaciones, las dosis diarias comprenden dosificaciones diarias aumentando con el tiempo. En algunas de estas realizaciones, las dosis diarias comprenden la disminución de las dosis diarias en el tiempo.

En algunas realizaciones, la naltrexona y bupropión se administran individualmente. En algunas realizaciones, la naltrexona y bupropión se administran en una única composición farmacéutica que comprende naltrexona y bupropión. En algunas realizaciones, al menos uno de naltrexona o bupropión está en una liberación sostenida o formulación de liberación controlada. Por ejemplo, formas de liberación sostenida de la naltrexona se describen en la Publicación de Patente de Estados Unidos N° 2007/0281021. En algunas realizaciones, al menos uno de naltrexona o bupropión se administra con un vehículo fisiológicamente aceptable, diluyente o excipiente, o una combinación de los mismos. Ejemplos de combinaciones de naltrexona/bupropión, formulaciones de los mismos, y métodos de la administración de ellos se describen en la Patente de Estados Unidos Nos. 7,375, 111 y 7,462,626. Se entenderá que la referencia en la presente al uso o administración de naltrexona y combinaciones de naltrexona/bupropión incluye todos los modos de administración divulgados o a los que se hace referencia en la presente, incluyendo sin limitación administración separada, administración en una forma de dosificación unitaria, administración en la forma de sales, y/o metabolitos, y/o administración en formas de liberación sostenida. Las técnicas para la formulación y administración de los compuestos de la presente solicitud pueden encontrarse en "Remingtons Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, 18a edición, 1990.

En algunas realizaciones, la naltrexona se administra antes de bupropión. En algunas realizaciones, la naltrexona se administra posterior al bupropión. En algunas realizaciones, la naltrexona y bupropión son co­ administrados. Tal como se usa en el presente documento, la administración conjunta incluye la administración en una forma de dosificación única, o formas de dosificación separadas que se administran a, o casi al mismo tiempo.

En algunas realizaciones, la administración de naltrexona y bupropión se continúa durante un período de, o de alrededor de, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48, o 52 semanas, o de un rango definido por dos cualesquiera de los valores anteriores. En algunas realizaciones, la administración de naltrexona y bupropión se continúa hasta que se estabiliza la reducción de los síntomas de una enfermedad, trastorno, o condición durante un período de, o de alrededor de, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o más semanas, o un rango definido por dos cualesquiera de los valores anteriores. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la administración de una terapia de naltrexona/bupropión combinada se continúa hasta que la mitigación de la ganancia de peso o el favorecimiento de la pérdida de peso en un individuo se estabiliza durante un período de, o de alrededor de, 1, 2, 3, 4 , 5, 6, o más semanas, o un rango definido por dos cualesquiera de los valores anteriores. En algunas realizaciones, la administración de naltrexona o naltrexona y bupropión, se continúa hasta que el individuo ya no necesita un tratamiento.

En algunas realizaciones, "administrar" un fármaco incluye que un individuo obtenga y tome un fármaco por sí mismo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un individuo obtiene un fármaco de una farmacia y se autoadministra el fármaco de acuerdo con los métodos proporcionados en la presente.

En algunos aspectos, la presente divulgación se refiere a un kit. El kit puede incluir una o más formas de dosificación unitarias que comprenden naltrexona, bupropión o naltrexona y bupropión. Las formas de dosificación unitarias pueden ser de formulación oral. Por ejemplo, las formas de dosificación unitaria pueden comprender píldoras, comprimidos o cápsulas. El kit puede incluir una pluralidad de formas de dosificación unitarias. En algunos aspectos de la divulgación, las formas de dosificación unitarias están en un recipiente. En algunos aspectos de la divulgación, las formas de dosificación son formas de dosificación oral unitarias que comprenden naltrexona y bupropión o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los métodos, composiciones y kits divulgados en la presente pueden incluir información. La información puede estar en una forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, cuyo aviso refleja la aprobación de la agencia de la forma del medicamento para administración humana o veterinaria. Dicha información, por ejemplo, puede ser el etiquetado aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos para fármacos recetados o el prospecto del producto aprobado. La información puede incluir información requerida referente a la dosis y las formas de dosificación, programas de administración y vías de administración, eventos adversos, contraindicaciones, advertencias y precauciones, interacciones de fármacos y uso en poblaciones específicas (ver, por ejemplo, 21 CFR § 201.57) ,y puede ser necesario que esté presente o asociado con el fármaco para la venta del fármaco. También pueden prepararse formas de dosificación que comprenden una formulación de naltrexona de liberación sostenida formulada en un portador farmacéutico compatible, colocarse en un recipiente apropiado y etiquetarse para el tratamiento de una afección indicada. En algunos aspectos de la divulgación, está a la venta un kit de un fármaco recetado que requiere la aprobación y está sujeto a las regulaciones de una agencia gubernamental, como la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. En algunos aspectos de la divulgación, el kit comprende la etiqueta o el prospecto del producto requerido por la agencia, como la FDA, para la venta del kit a los consumidores, por ejemplo en los Estados Unidos.

La información puede comprender instrucciones para administrar la forma de dosificación unitaria a una dosificación de aproximadamente 4 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 32 mg o aproximadamente 48 mg de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La información puede comprender instrucciones para administrar la forma de dosificación unitaria en una dosificación de aproximadamente 30 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 360 mg o aproximadamente 450 mg de bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Estas instrucciones pueden proporcionarse de varias formas. La información puede comprender instrucciones sobre cuándo administrar las formas de dosificación unitarias. Por ejemplo, la información puede comprender instrucciones sobre cuándo administrar las formas de dosificación unitarias con respecto a la administración de otro medicamento o alimento. En aspectos preferidos de la divulgación, la información instruye a un individuo para que tome naltrexona, o naltrexona y bupropión, con alimentos, preferiblemente una comida.

Algunos aspectos de la divulgación incluyen información, preferiblemente impresa, de que la ingesta de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con alimentos aumenta la biodisponibilidad de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en comparación con la ingesta de la misma cantidad de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma sin alimentos. Algunos aspectos de la divulgación incluyen información, preferiblemente impresa, de que la ingesta de bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con alimentos aumenta la biodisponibilidad de bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en comparación con la ingesta de la misma cantidad de bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo sin alimentos. Algunos aspectos de la divulgación incluyen información, preferiblemente impresa, que al ingerir naltrexona y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos con alimentos da como resultado un aumento en la biodisponibilidad de naltrexona y/o bupropión, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en comparación con ingerir la misma cantidad de naltrexona y bupropión, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, sin alimentos. Algunos aspectos de la divulgación incluyen información, preferiblemente impresa, de que la ingesta de naltrexona y/o bupropión o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con alimentos produce menos efectos adversos o menos graves asociados al fármaco que la ingesta de la misma cantidad de naltrexona y bupropión, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, sin alimentos. En algunos aspectos de la divulgación, los eventos adversos son eventos gastrointestinales. En algunos aspectos de la divulgación, se proporciona al sujeto información referente a la biodisponibilidad, eventos adversos, o instrucciones sobre los regímenes de administración, se proporciona al sujeto una forma de dosificación que comprende la medicación descrita en la información, y la forma de dosificación se administra de acuerdo con la información. En algunos aspectos de la divulgación, el sujeto es un paciente qcon necesidad de medicación. En algunos aspectos de la divulgación, la medicación se administra como terapia para una enfermedad como se describe en la presente.

Las instrucciones y/o la información pueden estar presentes en una variedad de formas, incluyendo información impresa en un medio o sustrato adecuado (por ejemplo, una hoja o hojas de papel en las que se imprime la información), un medio legible por ordenador (por ejemplo , un disquete, CD, etc. en el que se ha grabado la información), o una dirección de sitio web a la que puede accederse a través de Internet. La información impresa puede proporcionarse, por ejemplo, en una etiqueta asociada con un producto farmacéutico, en el recipiente de un producto farmacéutico, empaquetada con un producto farmacéutico, o entregarse al paciente por separado, aparte de un producto farmacéutico, o proporcionarse de manera que el paciente pueda obtener la información de forma independiente (por ejemplo, una página web). También puede proporcionarse información impresa a un cuidador médico implicado en el tratamiento del paciente. En algunas realizaciones, la información se proporciona a una persona de forma oral.

Algunos aspectos de la divulgación comprenden un paquete terapéutico adecuado para la venta comercial. Algunos aspectos de la divulgación comprenden un recipiente. El recipiente puede tener cualquier forma convencional o forma conocida en la técnica, que está hecho de un material farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una caja de papel o cartón, una botella o frasco de vidrio o plástico, una bolsa resellable (por ejemplo, para contener una "recarga" de comprimidos para colocar en un recipiente diferente), o un paquete blíster con dosificaciones individuales para presionar fuera del paquete de acuerdo con un programa terapéutico. El recipiente empleado puede depender de la forma de dosificación exacta implicada, por ejemplo, una caja de cartón convencional no se usaría por lo general para contener una suspensión líquida. Es factible que pueda usarse más de un recipiente juntos en un solo paquete para comercializar una única forma de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar contenidos en una botella que a su vez está contenida dentro de una caja. Ejemplos no limitativos de envases y dispensadores, así como formas de dosificación oral, se describen en las Publicaciones de Patente de Estados Unidos N°. 2008/0110792 y 2008/0113026 .

La información puede asociarse con el recipiente, por ejemplo, al estar: escrita en una etiqueta (por ejemplo, la etiqueta de prescripción o una etiqueta separada) adherida a una botella que contiene una forma de dosificación descrita en la presente; incluirse dentro de un recipiente como un prospecto escrito, como dentro de una caja que contiene paquetes de dosis unitarias; aplicarse directamente al recipiente, por ejemplo, imprimirse en la pared de una caja; o unirse como atada o pegada con cinta, por ejemplo, como una tarjeta de instrucciones fijada al cuello de una botella mediante un cordel, cordón u otra línea, cordón o dispositivo tipo atadura. La información puede imprimirse directamente en un paquete de dosis unitaria o en un blíster o en una tarjeta blíster.

EJEMPLOS

Los ejemplos siguientes no son limitativos y son simplemente representativos de varios aspectos de la invención.

Ejemplo 1: Dosis única de naltrexona y bupropión

Un estudio cruzado de una fase I, de etiqueta abierta, de dosis única, aleatorizada, de tres vías se realizó para evaluar los efectos de los alimentos sobre la farmacocinética en plasma de liberación de naltrexona sostenida ("naltrexona SR")/bupropión de liberación sostenida ("bupropión SR") en comprimidos de combinación de tres capas. Voluntarios adultos sanos (n = 18; 15 machos, 3 hembras, edad media = 37 años, rango = 21-59 años) fueron aleatorizados para recibir cada uno de tres tratamientos bajo en un diseño cruzado con un mínimo de lavado de 14 días entre los tratamientos. Los tratamientos consistieron en una sola dosis de o bien: (1) dos comprimidos de naltrexona SR 8 mg/bupropión SR 90 mg (es decir, dos "comprimidos NB 8/90") bajo condiciones de ayuno; (2) dos comprimidos NB 8/90 administrados poco después de una comida estandarizada rica en grasas; o (3) dos comprimidos NB 8/90 administrados poco después de una comida rica en grasas moderada estandarizada. Las muestras de sangre para la determinación de concentraciones en plasma para la naltrexona, bupropión, y sus respectivos metabolitos se midieron dentro de 15 minutos antes de la dosis (línea de base), y en puntos de tiempo de 0,5-120 horas después de la dosis.

Un resumen de las comparaciones de efecto de alimentos en sujetos administrados con comprimidos NB 8/90 también se proporcionan en la Tabla 1. La Tabla 2 presenta los resultados de las comparaciones estadísticas entre las condiciones alimentada (es decir, el tratamiento 3) y ayunada (es decir, el tratamiento 1). La administración de los comprimidos NB 8/90 en condiciones altas en grasa aumentó los valores de naltrexona C ^max y de AUC en 271% y 107%, respectivamente (es decir, 3,7 veces y 2,1 veces el valor de la condición de ayuno, respectivamente), y aumentó bupropión C ^max y AUC en 80% y 38%, respectivamente (es decir, 1,8 veces y 1,4 veces el valor de la condición de ayuno, respectivamente), que los observados con los mismos comprimidos administrados en condiciones de ayuno. Los CIs del 90% de las relaciones medias geométricas porcentuales de naltrexona y bupropión C ^max y AUC no estaban comprendidos en el intervalo de 80% a 125%. Los valores medianos C ^max y eliminación terminal tm aparente para la naltrexona fueron similares para la naltrexona entre las condiciones de alimentación y de ayuno. Para el bupropión, la mediana de T ^max era de una hora más corta en condiciones de alimentación que condiciones de ayuno; valores de Tm de eliminación terminal aparente fueron similares a 22,70 y 20,44 h, respectivamente. Esto indica que los alimentos no disminuyen la liquidación, sino más bien aumentan la absorción y/o disminuyen el efecto del primer paso.

Con respecto a los metabolitos, C ^max se incrementó 52% para O p -naltrexol, 26%) para treohidrobupropión, y 40% para un compuesto farmacológicamente ponderada de los metabolitos de bupropión (PAWC, una única concentración total de metabolitos activos relacionados con bupropión ajustados por potencia relativa) bajo condiciones de alto contenido de grasa en comparación con condiciones de ayuno, y los límites superiores de los ICs del 90% para las relaciones medias geométricas porcentuales de C ^max de estos metabolitos fueron generalmente por encima de 125%. AUC para todos los metabolitos y PAWC, y C ^max para hidroxibupropión y eritrohidrobupropión fueron comparables entre las condiciones de alta grasa y de ayuno, con todas las IC de 90% dentro del rango de 80% a 125%.

La administración de los comprimidos NB 8/90 en conjunción con una comida rica en grasa normalizada resultó en un efecto de los alimentos positivos, con naltrexona C ^max y AUC que aumenta de aproximadamente 300%) y 100%), respectivamente, y el bupropión C ^max y AUC aumenta de aproximadamente 80% y 40%, respectivamente. Además, la administración de la combinación con el alimento reduce los acontecimientos adversos, acontecimientos especialmente gastrointestinales tales como náuseas. Tres de los 18 pacientes en el grupo de ayuno experimentaron un evento adverso relacionado con el fármaco (17%), mientras que sólo uno de los 16 pacientes en el grupo alimentado experimentó un acontecimiento adverso (6%).

Tabla 1. Resumen de comparaciones de los efectos de los alimentos en sujetos a los que se les administraron com rimidos NB 8/90 orcentaes de razones medias eométricas de mínimos cuadrados

Tabla 2. Comparaciones estadísticas de los parámetros farmacocinéticos de naltrexona y bupropión en lasma en condiciones de alimentación a uno del e em lo 1 n = 18

Ejemplo 2: Efecto de los alimentos en naltrexona y bupropión de estado estacionario

Un estudio de fase I, de etiqueta abierta, se realizó en el estado estacionario para evaluar la farmacocinética en plasma de comprimidos NB menores de alimentación y de ayuno. Una extensión del estudio permitió la evaluación del efecto de los alimentos sobre la farmacocinética de comprimidos NB. La dosificación de estado estacionario ofrece la oportunidad de observar la acumulación de bupropión y metabolitos, y por lo tanto estimar mejor la magnitud de las intercciones farmacocinéticas esperadas después de la administración crónica.

Días 1-31 del estudio se dedicaron a la investigación primaria de la farmacocinética de metoprolol en el contexto del estado de equilibrio de la dosificación con comprimidos NB. Los sujetos (n = 18) recibieron una metoprolol de 50 mg del comprimido IR en los Días 1 y 31. NB se intensificó por dosis cada semana a partir de un solo comprimido NB 8/90 por día en el Día 3 a una dosis máxima de NB 32/360 (dos comprimidos n B 8/90 BID) comenzando en el día 24. En el entorno clínico (días 1-3 y 27-31), se proporcionaron comidas normalizadas antes de la dosificación y muestreo farmacocinético. Estas comidas eran moderadas en grasa y contenido calórico. Los sujetos fueron instruidos para tomar la medicación del estudio con los alimentos durante la fase ambulatoria (Días 4­ 26) del estudio.

Después del Día 31, a los sujetos (n = I I; 7 hombres, 4 mujeres; edad media = 34 años; rango = 19-45 años) se les dio la opción de participar en un periodo de extensión de tratamiento de 3 días diseñado para evaluar la efectos de los alimentos sobre la naltrexona y farmacocinética de bupropión. La evaluación fue diseñada para permitir comparaciones entre condiciones de alimentación (ya sea una comida "moderada", o un alto contenido de grasa, harina de alto contenido calórico) y entre ambas condiciones de alimentación y el estado de ayuno. La secuencia de tratamiento del estudio de extensión era como sigue:

Día 32 Día 33 Día 34

Datos farmacocinéticos de naltrexona y bupropión después de una comida moderada se obtuvieron en el día 30. Los sujetos que se inscriben en la extensión opcional continuaron la administración de dosificación BID (con comidas moderadas) hasta el Día 32. En el Día 33, los sujetos se asignaron al azar en un relación aproximada 1: 1 para recibir la dosis de la mañana de la medicación del estudio, ya sea en el estado de ayuno o en el estado de alimentación con una comida alta en grasa (57%), alta en calorías (910 kcal). La dosis de la noche el día 33, la medicación del estudio se administró con comida (comida "moderada"). Para el día 34, los sujetos recibieron su dosis de la mañana bajo la condición opuesta a lo que recibieron en la mañana del día 33. En los días 33 y 34, se recogieron muestras farmacocinéticas para la naltrexona, el bupropión y sus respectivos metabolitos antes de la dosificación y a través de 12 horas de muestreo después de la dosis de la mañana. A los efectos de estudiar los efectos de los alimentos, las comparaciones fueron entre farmacocinética del día 30 (comida “moderada") y las condiciones de comida de ayuno y de alto contenido de grasa administradas en el día 33 y el día 34.

Un resumen de las comparaciones del efecto de alimentos en sujetos a los que se administró comprimidos NB 8/90 también proporcionados en la Tabla 1. La Tabla 3 muestra un resumen y comparación estadística de parámetros farmacocinéticos de naltrexona y bupropión de estado estacionario bajo diferentes condiciones de comida. El cambio de la composición de la comida antes de la dosis de la mañana de comida de grasa moderada, comida moderada a comida alta en grasa, alta en calorías, no tuvo efecto sobre en valores de los parámetros de naltrexona Cma ^x y AUCo-12 y, con relaciones medias geométricas e IC para la comparación contenida dentro de rango de equivalencia bio de 80-125%. Sin embargo, el límite inferior del IC al 90% para la comparación de Cmi ⁿ estaba por debajo del límite de 80% menor. Los resultados de óp-naltrexol fueron similares a los para naltrexona, con la excepción de que los CIs al 90% para Cmi ⁿ cayeron dentro del rango de 80-125%.

La administración de dos comprimidos NB 8/90 tras la comida de grasa moderada, comida moderada en calorías y tras la comidad alta en grasa, alta en calorías resultó en, respectivamente, 81% y 92%, valores más altos de naltrexona C ^max (es decir, 1,8 veces y 1,9 veces el valor de la condición de ayuno) y valores de AUCo-12 70% más altos (para las dos comidas) (es decir, 1,7 veces el valor de la condición de ayuno) con respecto a la administración en condiciones de ayuno. El efecto sobre valores Cmi ⁿ era menor y no es coherente, con un Cmi ⁿ 10% más alto para la comida de grasa moderada, moderada en calorías en comparación con la condición de ayuno y Cmi ⁿ 12% menor para la comida alta en grasa, comida alta en calorías frente a la condición de ayuno. En contraste con los efectos observados con naltrexona, ninguno de los tipos de comida parecían afectar parámetros de exposición óp-naltrexol. Con la excepción de C ^max en el alto contenido de grasa en comparación con condiciones de ayuno, que se aumentó ligeramente, todos los parámetros y IC al 90% cayó dentro del rango de 80-125%.

El cambio de la composición de comida antes de la dosis de la mañana de una comida moderada en grasa, comida moderada en calorías con un alto contenido de grasa, comida alta en calorías no tuvo ningún efecto sobre la absorción de bupropión a partir de dos comprimidos NB 8/90. Las relaciones geométricas medias y CIs al 90% para las comparaciones de parámetros bupropión Cmax, Cmin, y Auco-12 tras comida alta en grasas, alta en calorías en comparación con la grasa moderada, comida moderada en calorías indican un cambio de -10% en Cmax, y todos los parámetros estaban contenidos completamente dentro del intervalo de bioequivalencia 80-125%.

La administración de dos comprimidos NB 8/90 tras una comida de grasa moderada, comida moderada en calorías y tras una comida alta en grasa, comida alta en calorías mostró que la comida tenía en general ningún efecto en la exposición mínima y general al bupropión relativa a la administración en el estado de ayuno, con las relaciones de las medias geométricas y el IC al 90% para las comparaciones tanto de Cmi ⁿ como AUCo-12 contenidas dentro del intervalo de bioequivalencia 80-125%. La administración con comida resultó en que bupropión C ^max cayó justo fuera del intervalo de bioequivalencia con respecto a la administración en estado de ayuno, con las relaciones de las medias geométricas (IC al 90%) de 117% (107,95% - 127,25%), respectivamente, para la condición moderada en grasa, moderada en calorías en comparación con la condición de ayuno, y 128% (118,72% -137,95%), respectivamente, para la condición de alto contenido de grasa, de alto contenido calórico en comparación con condiciones de ayuno. El estado prandial no tuvo ningún efecto sobre los metabolitos de bupropión o en la PAWC, cayendo todas las relaciones de las medias geométricas y CIs al 90% dentro del rango de 80-125%.

En resumen, en los individuos en una terapia de naltrexona/bupropión de estado estacionario, la administración de dos comprimidos NB 8/90 tras una comida moderada en grasas, moderada en calorías o después de una comida de alto contenido de grasa, de alto contenido calórico resultó en sustancialmente mayores valores naltrexona C ^max y AUCo-12, y valores de C ^max moderadamente mayores de bupropión, con respecto al estado de ayuno.

Tabla 3. Resumen y análisis estadístico de los parámetros farmacocinéticos de naltrexona y bupropión en l m n l i x n i n l E m l 2 n = 11

Ejemplo 3: La naltrexona y bupropión con una comida moderada en grasas, moderada en calorías

Dos estudios cruzados de etiqueta abierta se compararon para evaluar los efectos de una comida moderada en grasas, comida moderada en calorías para el estado de ayuno en farmacocinética de naltrexona y bupropión después de una dosis única. Voluntarios adultos sanos en un primer estudio cruzado de etiqueta abierta de dosis única (n = 20) recibieron dos comprimidos NB 8/90 bajo una condición de ayuno. Los voluntarios sanos adultos en un segundo estudio abierto, cruzado de dosis única (n = 18) recibieron dos comprimidos NB 8/90 administrados poco después de una comida moderada en grasa (23%), moderada en calorías (575 kcal) (análoga a las condiciones dietarias en la ensayos de fase 3 para la pérdida de peso con una terapia combinada naltrexona/bupropión).

Un resumen de las comparaciones de efecto de alimentos en sujetos administrado comprimidos NB 8/90 también proporcionados en la Tabla 1. La Tabla 4 presenta los resultados de las comparaciones estadísticas entre las condiciones alimentadas (es decir, el segundo estudio) y ayunadas (es decir, el primer estudio). La comida moderada en grasas, moderada en calorías aumentó naltrexona Cmax y AUCo por 114% y 80%), respectivamente, en comparación con la condición de ayuno (es decir, 2,1 veces y 1,8 veces el valor de la condición de ayuno, respectivamente). Farmacocinética de bupropión no se vio afectada significativamente por este tipo de comida, con Cmax y AUC algo inferiores en condiciones de alimentación en comparación con condiciones de ayuno. El efecto de la comida moderada en grasas, moderada en calorías de farmacocinética de naltrexona y bupropión era por lo tanto menos marcado que el efecto de los alimentos después de una comida de alto contenido de grasa, de alto contenido calórico bajo condiciones de dosis única, pero se mantuvo estadísticamente significativo para la naltrexona.

Tabla 4. Comparaciones estadísticas exploratorias de los parámetros farmacocinéticos de naltrexona y r i n n l m n n i i n lim n i n n l E m l l i n v l l n = 1

Ejemplo 4: Estudio de efecto de comida de naltrexona y bupropión

Un estudio se realizó para evaluar la farmacocinética en plasma de comprimidos NB en condiciones de ayuno y alimentadas. Los grupos de tratamiento consisten en los pacientes que están instruidos para: (1) tomar una dosis única de dos comprimidos NB 8/90 sin comida; (2) tomar una dosis única de dos comprimidos NB 8/90 con alimentos; o (3) tomar dos comprimidos NB 8/90 con un alimento durante una administración de NB 8/90 en estado estacionario. Las muestras de sangre se recogen para la determinación concentraciones de plasma para naltrexona, bupropión, y sus respectivos metabolitos antes de la dosis (línea de base) y en puntos de tiempo designados después de la dosis.

Cuando NB 8/90 se toma con alimentos, la AUC y Cmax para la naltrexona se aumentarán significativamente. Cuando NB 8/90 se toma con los alimentos durante una administración NB 8/90 en estado estacionario, la AUC y Cmax para la naltrexona se aumentarán de manera significativa.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Una cantidad terapéuticamente eficaz de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento del sobrepeso u obesidad, en donde dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma está en una formulación de liberación sostenida y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable está en una formulación de liberación sostenida, el método comprendiendo:

administrar dicha cantidad terapéuticamente eficaz de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un individuo con alimentos,

en donde la administración de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a sujetos con alimentos proporciona un aumento del 91% al 271% en la Cmax de naltrexona y un aumento del 70% al 107% en el AUC de naltrexona, en comparación con la administración de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a sujetos en condiciones de ayuno.

2. El uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para tratar el sobrepeso u obesidad, en donde dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma está en una formulación de liberación sostenida y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en una formulación de liberación sostenida, dicho tratamiento comprendiendo:

administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un individuo con alimentos.

3. La naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso, o el uso de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde dicha administración con alimentos se basa en una determinación de que la administración de naltrexona o sales farmacéuticamente aceptables de la misma y el bupropión o sales farmacéuticamente aceptables del mismo con alimentos aumentan la biodisponibilidad de la naltrexona o sales farmacéuticamente aceptables de la misma y el bupropión o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. La naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso, o el uso de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la cantidad de dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en el intervalo de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 360 mg al día, y la cantidad de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma está en el intervalo de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 32 mg al día.

5. La naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso, o el uso de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la administración de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a sujetos con una comida rica en grasas proporciona un aumento de 3,7 veces en la Cmax de naltrexona y un aumento de 2,1 veces en el AUC de naltrexona, en comparación con la administración de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a sujetos en condiciones de ayuno.

6. La naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso, o el uso de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma comprende una formulación no secuestrada de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

7. La naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso, o el uso de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde:

i) dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra concurrentemente con bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

ii) dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra antes o después del bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o

iii) dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo están en una forma de dosificación unitaria por ejemplo, en donde dicha forma de dosificación unitaria se selecciona del grupo que consiste de una píldora, un comprimido y una cápsula.

8. La naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso, o el uso de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde:

i) dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran una o más veces al día; o

ii) dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran dos o más veces al día.

9. La naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso, o el uso de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende además administrar dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en múltiples dosis espaciadas en el tiempo, en donde por lo menos una de dichas dosis espaciadas en el tiempo se administra con alimentos o en donde cada una de dichas dosis espaciadas en el tiempo se administra con alimentos.

10. La naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso, o el uso de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la actividad de pérdida de peso de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se mejora en comparación con la administración de la misma cantidad de cualquier compuesto solo.

11. La naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso, o el uso de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde dicho alimento comprende:

i) una comida rica en grasas; o

ii) una comida seleccionada del grupo que consiste de una comida moderada en calorías, moderada en grasas de aproximadamente 575 calorías y la grasa representa aproximadamente el 23% del contenido calórico total; una comida rica en calorías, rica en grasas de aproximadamente 1000 calorías y la grasa representa aproximadamente el 50% del contenido calórico total; y una comida que se encuentra dentro de un intervalo definido por dicha comida moderada en calorías, moderada en grasas y dicha comida alta en calorías, alta en grasas.

12. La naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso, o el uso de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde:

i) el programa de tratamiento para dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es:

una primera cantidad de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante un primer período de tratamiento;

una segunda cantidad de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante un segundo período de tratamiento, en donde dicha segunda cantidad comprende aproximadamente el doble de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y aproximadamente el doble de dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como dicha primera cantidad;

una tercera cantidad de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante un tercer período de tratamiento, en donde dicha tercera cantidad comprende aproximadamente tres veces más de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y aproximadamente tres veces más de dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como dicha primera cantidad; y

una cuarta cantidad de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante un cuarto período de tratamiento, en donde dicha cuarta cantidad comprende aproximadamente cuatro veces más de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y aproximadamente cuatro veces más de dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como dicha primera cantidad; o

ii) el programa de tratamiento para dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es:

aproximadamente 8 mg de dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 90 mg de dicho bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante la primera semana de tratamiento;

aproximadamente 16 mg de dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 180 mg de dicho bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante la segunda semana de tratamiento;

aproximadamente 24 mg de dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 270 mg de dicho bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante la tercera semana de tratamiento; y

aproximadamente 32 mg de dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 360 mg de dicho bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante la cuarta semana y cualquier semana posterior de tratamiento; o

iii) dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran como dos comprimidos de 8 mg de naltrexona de liberación sostenida dos veces al día y dos comprimidos de 90 mg de bupropión de liberación sostenida dos veces al día.

13.La naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso, o el uso de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran durante por lo menos 28 semanas o durante por lo menos 56 semanas.