RS56014B1 - Povećana biodostupnost leka u terapiji naltreksona - Google Patents

Povećana biodostupnost leka u terapiji naltreksona

Info

Publication number
RS56014B1
RS56014B1 RS20170491A RSP20170491A RS56014B1 RS 56014 B1 RS56014 B1 RS 56014B1 RS 20170491 A RS20170491 A RS 20170491A RS P20170491 A RSP20170491 A RS P20170491A RS 56014 B1 RS56014 B1 RS 56014B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
naltrexone
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
bupropion
meal
Prior art date
Application number
RS20170491A
Other languages
English (en)
Inventor
Shawn Flanagan
Eduardo Dunayevich
Original Assignee
Orexigen Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46172304&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56014(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Orexigen Therapeutics Inc filed Critical Orexigen Therapeutics Inc
Publication of RS56014B1 publication Critical patent/RS56014B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M21/00—Other devices or methods to cause a change in the state of consciousness; Devices for producing or ending sleep by mechanical, optical, or acoustical means, e.g. for hypnosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetna prijava zahteva prioritet privremene US patentne prijave pod serijskim br.
61/419,395, podnete 3 decembra 2010.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
Oblast pronalaska
[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na kompozicije za upotrebu u povećavanju biodostupnosti leka u terapiji naltreksona.
Opis stanja tehnike
[0003] Terapije lekova u kojima se korsiti naltrekson, uključujući kombinovanu terapiju sa bupropionom, su ispitivane za lečenje različitih medicinskih stanja, uključujući prekomernu težinu i gojaznost, faktore kardiovaskularnog rizika, otpornost na insulin, žudnju za hranom, abdominalno salo, pušenje i depresiju major. Uprkos potencijalnoj upotrebu naltreksona u dnevnim ili drugim regularnim terapijama, trenutno informacije prema kojima se prepisuju odobreni proizvodi koji sadrže naltekson se ne odnose na studije koje ispituju uticaj hrane na farmakokinetiku. Dalje, trenutno odobrene informacije prema kojima se prepisuje WELLBUTRIN SR® karakteriše uticaj hrane na izlaganje bupropionu, ali je zabeležen samo 11% porast u maksimalnoj koncentraciji u plazmi (Cmax) i 17% porast u oblasti ispod krive koncentracija vreme (AUC). Kao rezultat, ne postoje smernice ili ograničenja u informacijama za prepisivanje naltreksona, samog ili u kombinaciji sa bupropionom, u vezi sa hranom ili uticajima hrane. Ovo je prikazano u US 7,375,111 u vezi sa farmaceutskom kompozicijom koja sadrži samo naltrekson i bupropion. Dalja primer u stanju tehnike se može videti u Greenway, F.L., et al., J. Clin. Endocrinology and Metabolism, 94(12), 2009, str. 4898-4906, koji se odnosi na trenutno oslobađanje kompozicije naltreksona u kombinaciji sa bupropionom sa usporenim oslobađanjem u izazivanju gubitka težine. Dalji primer iz stanja tehnike je Hausenloy, D. J., Clin. Lipidology, 4(3), 2009, str.279-285, koji se odnosi na kombinaciju sa fiksnim dozama bupropiona sa usporenim oslobađanjem i naltreksona sa usporenim oslobađanjem za lečenje gojaznosti.
SUŠTINA PRONALASKA
[0004] Neočekivani uticaj hrane je sada identifikovan za terapije lekova u kojima se kosriti naltrekson. Ovde su opisana klinička ispitivanja koja otkrivaju da davanje naltreksona i bupropiona sa hranom neočekivano povećava biodostupnost svakog od ovih lekova, ukazujući na pozitivan efekat hrane. Na primer, davanje tretmana za gubitak težine obuhvata naltrekson i bupropion, visoko kaloričnom ishranom sa visokim sadržajem masti pojedincu sa prekomernom težinom ili gojaznom pojedincu<pobojšava C>max<i AUC svakog od ovih lekova, na taj način poboljšvajući efikasnost tretmana za gubitak>težine. Mada, nije preporučljivo, davanje ili uzimanje, visoko kalorične ishrane sa visokim sadržajem masti zajedno sa tretmanima koji tipično uključuju restrikcije u ishrani (npr, tretmane za prekomernu težinu ili gojaznost, faktore kardiovaskularnog rizika, otpornost na insulin, žudnju za hranom, ili stanja abdominalnog sala), ovde opisane novootkrivene informacije omogućavaju terapije koje uključuju davanje monoterapije naltreksona ili kombinovanih terapija sa širokim opsegom hrane.
[0005] Na osnovu ovde opisanih razmatranja, postoji potreba za postupcima koji uzimaju u obzir pozitivne uticaje hrane u vezi sa monoterapijom naltreksona i kombinovanim terapijama, uključujući postupke povećavanja biodostupnosti leka, obezbeđujući poboljšane terapije i dajući informacije pojedicima u vezi sa ovim efektima.
[0006] U jednom izvođenju, pronalazak se odnosi na farmaceutske kompozicije za upotrebu u lečenju prekomerne težine i gojaznosti koje obuhvata formulaciju sa usporenim oslobađanjem naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i formulacije sa usporenim oslobađanjem bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde je pomenuta kompozicija davana u kombinaciji sa hranom.
[0007] U jednom aspektu pronalazak se odnosi na kompoziciju za upotrebu prema patentim zahtevima u kojima naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je u količini od oko 4 mg do oko 32 mg po danu sa hranom.
[0008] U bilo kom ovde opisanom izvođenju, količina naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je u opsegu od oko 4 mg do oko 32 mg dnevno; količina bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je u opsegu od oko 90 mg do oko 360 mg po danu; nalterkson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so nesekvestirana formulacija naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; bar jedan od nalterksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u formulaciji sa usporenim oslobađanjem; svaki od naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je formulaciji sa usporenim oslobađanjem; naltrekson ili njegova farmaceutski prihvaltjiva so je davana konkurentno sa bupropionom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli; naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je davan pre ili posle bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive; naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su u pojedinačnom doznom obliku;pojedinačni dozni oblik je izabran iz grupe koju čine pilula, tableta i kapsula; naltrekson njegova farmaceutski prihvatljiva so i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su davani ili su pogodni za davanje jednom ili više puta dnevno; naltrekson njegova farmaceutski prihvatljiva so i bupropion njegova farmaceutski prihvatljiva so su davani ili su pogodni za davanje dva ili više puta dnevno; dejstvo na gubitak težine naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je poboljšano u odnosu na davanje iste količine ili bilo kog jedinjenja pojedinačno; naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je u formulaciji sa usporenim oslobađanjem; bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je u formulaciji sa uporenim oslobađanjem; i/ili naltrekson njegova farmaceutski prihvatljiva so i bupropion njegova farmaceutski prihvatljiva so su zajedno u pojedinačnom doznom obliku, gde pojedinačni dozni oblik sadrži, ili sadrži oko 4 mg, 8 mg, ili 16 mg naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i obuhvata oko, 90 mg ili 180 mg bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i gde je svaki od naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je u formulaciji sa usporenim oslobađanjem.
[0009] U bilo kom od ovde opisanih izvođenja, biodostupnost naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je povećana u poređenju sa biodostupnošću iste količine naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli davane bez hrane; povećavanje biodostupnosti obuhvata povećavanje maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) ili stepena apsorpcije (AUC) naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; povećanje biodostupnosti obuhvata porast Cmax u opsegu od oko 91% do oko 271% i porast u AUC u opsegu od oko 70% do oko 107% za naltrekson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kada se uzima sa obrokom u poređenju sa istom količinom naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kada se uzme na prazan stomak; porast u biodostupnosti čini oko 3,7-struki porst u Cmax i oko 2,1-struki porast AUC za naltrekson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kada se uzme sa obrokom u odnosu na istu količinu naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kada se uzme na prazan stomak; i/ili porast u biodostupnosti obuhvata oko 1,9-struki porast u Cmax i oko 1,7-struki porast u AUC za naltrekson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kada se uzme sa obrokom u odnosu na istu količinu naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kada se uzme na prazan stomak.
[0010] U bilo kom od ovde opisanih izvođenja, kompozicija za upotrebu prema pronalasku dalje omogućava davanje naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u višestrukim vremenski raspoređenim dozama, gde se bar jedna od vremenski raspoređenih doza daje sa hranom; postupak dalje obuhvata davanje naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u višestrukim vremenski raspoređenim dozama, gde je svaka od vremenski raspoređenih doza davana sa hranom; postupak dalje obuhvata obezbeđivanje ili davanje bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je obezbeđena ili davana i količini u opsegu od, ili od, 4 mg do 32 mg po danu; i/ili bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je obezbeđena ili davana u količini u opsegu od, ili od oko, 90 mg do 360 mg dnevno.
[0011] U bilo kom od ovde opisanih izvođenja, hrana obuhvata obrok sa visokim sadržajem masti; i/ili hrana obuhvata obrok koji je izabran iz grupe koju čine umereno kaloričan obrok sa umerenim sadržajem masti, ili oko, 575 kalorija i masti sračunatih na, ili oko 23% ukupnog sadržaja kalorija, visoko kalorijski obrok sa visokim sadržajem masti, od oko 1000 kaloriija i masti sračunatih, ili oko, 50% ukupnih kalorija, i obrok koji spada u ovaj opseg definisan je kao umereno kaloričan, obrok sa umerenim sadržajem masti i visoko kalorijski obrok sa visokim sadržajem masti.
[0012] U bilo kom ovde opisanom izvođenju, pojedinac je sa prekomernom masom ili gojazan; i/ili pojedinac pati od gojaznosti ili prekomerne težine, i terapeutski efikasna količina naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je obezbeđena ili davana za lečenje gojaznosti ili prekomerne težine.
[0013] U bilo kom ovde opisanom izvođenju, naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je davan pojedincu prema ovde opisanim instrukcijama; štampane informacije ukazuju da porast biodostupnosti obuhvata porast u Cmaxili AUC naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; štampane informacije ukazuju na porast u Cmaxizmeđu, ili između oko, 91% do 271% i porast u AUC između, ili između oko, 70% do 107% za naltrekson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kada se uzme sa obrokom u poređenju sa istom količinom naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja se uzima na prazan stomak; štampane informacije dalje navode da uzimanje naltrekosna ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa hranom dovodi do porasta u biodostupnosti naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u poređenju sa uzimanjem iste količine naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli bez hrane;
[0014] U bilo kom ovde opisanom izvođenju, kompozicija za upotrebu prema pronalasku dalje obuhvata bar jedan dozni oblik koji sadrži bupropion ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; kompozicija za upotrebu prema pronalasku obezbeđuje doze za više dana, gde je doza naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u opsegu, ili oko, 4 mg do 32 mg po danu; kompozicija za upotrebu prema pronalasku obezbeđuje doze za više dana, gde doza bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je u opsegu, ili od oko, 90 mg do 360 mg po danu; i/ili kompozicija za upotrebu dalje obuhvata sud, gde sud obuhvata bar jedan dozni oblik, i gde je štampana informacija zajedno sa sudom.
[0015] U bilo kom od ovde opisanih izvođenja, kompozicija za upotrebu ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je, ili je oko, 8 mg naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je, ili je oko 90 mg bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za prvu nedelju lečenja; je, ili je oko, 16 mg naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je, ili je oko, 180 mg bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za drugu nedelju lečenja; je, ili je oko, 24 mg naltreksona ili njegove farmaceutski prhvatljive soli je, ili je oko, 270 mg bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za treću nedelju lečenja; je, ili je oko, 32 mg naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je, ili je oko, 360 mg bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za četvrtu i bilo koju od sledećih nedelja lečenja.
[0016] U bilo kom od ovde opisanih izvođenja, naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i bupropion ili njegova farmaceutski prihvaltjiva so su davani kao dve tablete od 8 mg naltreksona sa usporenim oslobađanjem i dve tablete od 90 mg bupropiona sa usporenim oslobađanjem dva puta dnevno.
[0017] U bilokom od ovde opisanih izvođenja, naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su davane u toku bar 28 nedelja; ili naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su davani u toku bar 56 nedelja.
[0018] Pronalazak dalje obuhvata upotrebu naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u preparatu leka za lečenje prekomerne težine ili gojaznosti kako je opsiano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0019] Pronalazak obezbeđuje upotrebu naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u preparatu leka za povećavanje biodostupnosti leka u kombinovanoj terapiji za gubitak kilograma sa naltreksonom/ bupropionom kako je opisano u bilo kom odovde opisanih izvođenja.
[0020] Pronalazak obezbeđuje upotrebu naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u pripremanju leka za obezbeđivanje poboljšane terapije naltreksona pojedincu kako je opisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0021] Pronalazak omogućava upotrebu naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u pripremanju leka za obezbeđivanje režima gubitka težine kod pojedinca kako je opisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0022] Pronalazak obezbeđuje upotrebu naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljiva soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u dobijanju leka za maksimiziranje efikasnosti lečenja prekomerne težine i gojaznosti kako je opisano u bilok om od ovde opisanih izvođenja.
[0023] Pronalazak obezbeđuje upotrebu naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljiva soli u dobijanju leka za poboljšavanje pacijentovog prihvatanja instrukcija uzimanja kompozicije za gubitak težine sa hranom kako je opisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
[0024] Pronalazak omogućava upotrebu naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u pripremanju leka za dobijanje leka za gubitak težine koji je odobren od FDA kako je opisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.
DETALJNI OPIS POŽELJNIH IZVOĐENJA
[0025] Različita ovde oisana izvođenja obezbeđuju postupke za povećavanje biodostupnosti naltreksona i/ili bupropiona u terapijama naltreksona i kombinovanim terapijama naltrekson/bupropion. Povećavanja biodostupnosti naltreksona i/ili bupropiona može poboljšati raznovrsnost terapija. Na primer, povećana biodostupnost može dovesti do efikasnijeg doziranja. U nekim izvođenjima. Efikasnije doziranje dozvoljava da pojedincu budu davane manje doze naltreksona i/ili bupropiona. U nekim izvođenjima, davanje naltreksona i/ili bupropiona sa hranom može takođe smanjiti učestalost i/ili ozbiljnost neželjenih dejstava u vezi sa naltreksonom, bupropionom, ili drugim lekovima. U nekim izvođenjima, smanjenje neželjenih dejstava dovodi do poboljšanog prihvatanja tretmana od strane pacijenta. Davanje terapija naltreksaona ili kombinovanih terapija naltrekson/bupropion sa hranom može takođe generalno poboljšati konzistentnost farmakokinetike u vezi sa terapijama naltreksona ili kombinovanim terapijama naltrekson/bupropion, jer varjabilnost teži da bude najviša kada je biodostupnost niska. U nekim izvođenjima, ova poboljšana konzistentnost omogućava veću pouzdanost doziranja i poboljšanu sigurnost i/ili tolerabilnost za, bupropion, ili ostale lekove.
[0026] Izraz ’bupropion’ može biti korišćen u opštem smislu da se odnosi na slobodnu bazu bupropiona, farmaceutski prihvatljivu so bupropiona (uključujući anhidrovane oblike, npr. anhidorvanog bupropiona), metabolita bupropiona (npr. hidroksibupropiona, treohidrobupropiona i eritrohidrobupropiona), izomera bupropiona, ili njegove smeše. Pozivanje na ’bupropion’ se podrazumeva da obuhvata sve takve oblike, osim ukoliko kontekst ne ukazuje na suprotno.
[0027] Izraz ’naltrekson’ može biti korišćen u opštem smislu da se odnosi na slobodnu bazu naltreksona, farmaceutski prihvatljivu so naltreksona (uključujući hidrate i anhidrovane oblike, npr. naltrekson hidrohlorid dihidrat i anhidrovani naltrekson hidrohlorid), metabolit naltreksona, izomer naltreksona ili njegove smeše. Pozivanje na ’naltrekson’ podrazumeva da obuhvata sve takve oblike, osim ukoliko kontekst ne ukazuje na suprotno.
[0028] Izraz "farmaceutski prihvatljiva so," koji se ovde koristi, se odnosi na formulaciju jedinjenja koje ne izaziva značajnu iritaciju organizma kome se daje i ne smanjuje biološka aktivnost i osobine jedinjenja. Farmaceutske soli se mogu dobiti rutinskim eksperimentisanjem. Neograničavajući primeri farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju bupropion hidrohlorid, radafaksin hidrohlorid, naltrekson hidrohlorid, i 6-β naltreksol hidrohlorid.
[0029] Kroz prikazani opis, kada je određeno jedinjenje pomenuto po imenu, na primer, bupropion ili naltrekson, razume se da obim prikazanog pronalaska obuhvata farmaceutsko prihvatljive soli, estre, amide ili mentabolite navedenog jedinjenja. Na primer, u bilo kom od ovde iznetih izvođenja, aktivan metabolit naltrekson (npr., 6-β naltreksol) može biti korišćen u kombinaciji sa, ili umesto, naltreksona. U bilo kom od ovih izvođenja, aktivni metabolit bupropion, uključujući S,S-hidroksibupropion (tj. radafaksine), može biti korišćen u kombinaciji sa, ili umesto, bupropiona.
[0030] Izraz "usporeno oslobađanje," koji je ovde korišćen, ima svoje uobičajeno značenje iz ove oblasti tehnike i prema tome obuhvata, kroz neograničavajuće primere, kontrolisano oslobađanje leka iz doznog oblika u produženom vremenskom periodu. Na primer, u nekim izvođenjima, dozni oblici sa usporenim oslobađanjem, su oni koji imaju brzinu oslobađanja koja je sporija od oblika sa trenutnim oslobađanjem sa kojima se porede, npr., manja od 80% brzine oslobađanja trenutnog doznog oblika.
[0031] Osobe iz struke će razumeti da trenutno oslobađanje naltreksona iz formulacije koja je pogodna za upotrebu kao referenti standard je formulacija sa trenutnim oslobađanjem naltreksona, koji je široko komercijalno dostupana kao REVIA® brend naltrekson hidrohlorida, ili njegovog ekvivalenta. Osobe iz struke će takođe razumeti da trenutno oslobađanje bupropiona iz formulacije pogodne za upotrebu kao referenti standard je formulacija bupropiona sa trenutnim oslobađanjem, koja je široko komercijalno rasprostranjenja kao WELLBUTRIN® brend bupropiona, ili njegovog ekvivalenta. U.S. vlada reguliše način na koji lekovi koji se prepisuju se obeležavaju i prema tome poziva se na REVIA® brend naltrekson hidrohlorida i WELLBUTRIN® brend bupropiona koji imaju dobro poznato, fiksno i definisano značenje za osobe iz ove oblasti.
[0032] Izraz "oralni dozni oblik," koji se ovde koristi, ima uobičajeno značenje za ljude iz struke i prema tome obuhvata, kroz neograničavajuće primere, formulaciju leka ili lekova koje se daju ljudima, uključujućo pilule, tablete, jezgra, kapsule, ovalne tablete, rastresit prah, rastvore, i suspenzije.
[0033] Izraz "uticaj hrane," koji je ovde korišćen, odnosi se na fenomen koji može uticati na apsorpciju lekva posle davanja. Uticaj hrane može biti označen kao ’negativan’ kada je apsorpcija smanjena ili "pozitivan" kada je apsorpcija povećana i manifestuje se kao porast biodostupnosti (npr., što se pokazano sa AUC). Uticaj hrane može se takođe odnositi na promene u maksimalnoj koncentraciji (Cmax), ili vreme da bi se dostigla maksimalna koncentracija (Tmax), nezavisno od ukupne apsorpcije. Kao rezultat, neki lekovi mogu poželjno biti uzeti ili na prazan stomak ili posle jela da bi se postigao optimalnan željeni efekat. Ovde korišćeni izrazin "sa hranom" i "posle hrane" mogu biti korišćeni kao sinonimi. Ovde korišćeni izrazi "bez hrane," "na prazan stomak," i "bez jela" mogu biti korišćeni kao sinonimi.
[0034] Izrazi "ublažavanje" ili "smanjivanje" porasta težine, kako su ovde korišeni, uključuju sprečavanje ili smanjivanje porasta težine koja je u vezi sa, npr., davanjem leka ili izmene u životnoj aktivnosti. U nekim izvođenjima, smanjivanje porasta težine je mereno u odnosu na porast težine koji se javlja kada se tipično daje samo jedan ili ni jedan od naltreksona ili buprona.
[0035] Izraz "pospešivanje" gubitka težine, kako je ovde korišćen, obuhvata izazivanje gubitka težine u odnosu na osnovnu liniju težine u toku bar dela vremenskog perioda. Ovo obuhvata pojedinca koji inicijalno poveća težinu, ali u toku tretmana izgubi težinu u odnosu na osnovnu liniju pre početka tretmana, kao i da pojedinac ponovo dobije deo ili celu težinu koja je izgubljena na kraju perioda tretiranja. U poželjnom izvođenju, na kraju perioda tretiranja, pojedinac je izgubio težinu u odnosu na osnovnu liniju. U poželjnom izvođenju, smanjenje gubitka težine ili pospešivanje gubitka težine kod pacijenta kome se daje naltrekson i bupropion je veći nego kada se ne daje ni jedan ili samo jedan od naltreksona i bupropiona, i poželjnije postignut je bar aditivan, ili bolji od aditivnog, ili sinergijski, efekat davanja dva jedinjenja.
[0036] Izrazi "farmakokinetički profil" ili "farmakokinetika," koji su ovde korišćeni, imaju svoja uobičajena značenja poznata osobama iz struke i prema tome, obuhvataju, kao neograničavajući primer, karakteristiku krive koja se dobija na dijagramu koncentracije (npr. u plazmi krvi ili serumu) leka u toku vremena, posle davanja leka subjektu. Farmakokinetički profil koji obuhvata farmakokinetički parametar ili grupu farmakokinetičkih parametara koji mogu biti korišćeni za karakterizaciju farmakokinetike odgovarajućeg leka ili doznog oblika koji se daje pogodnoj populaciji. Različiti farmakokinentički parametri su poznati osobi iz struke, uključujući površinu ispod krive koncentracija vs. vreme (AUC), površine ispod krive koncentracija vreme od nula do zadnjeg kvantifikovanog vremenskog uzorka (AUCo-t), površine ispod krive koncentracija vreme od nultog vremena ekstrapolisanog do beskonačnosti (AUCo-oo), površine ispod krive koncentracija vreme u ravnotežnom stanju intervala doziranja ili od nula do dvanaest sati (AUCo-12) za doziranje dva puta dnevno, maksimalna koncentracija (npr. krvna plazma/serum) posle davanja (Cmax), i vremena da se dostigne maksimalna koncentracija (npr. krvna plazma/serum) posle davanja (Tmax). AUCiastukazuje da površina ispod krive koncentracija vs. vreme od vremena davanja do vremena poslednje vremenske tačke. Farmakokinetički parametri mogu biti mereni na različite načine poznate osobama iz ove oblasti, npr., za pojedinačnu dozu ili ravnotežno stanje. Razlike u jednom ili više farmakokinetičkih profila (npr., Cmax) mogu ukazivati na farmakokinetičke razlike između dve formulacije.
[0037] Izraz "sekvestriran," koji je ovde korišćen, se odnosi na lek koji nije suštinski oslobođan posle davanja doznog oblika koji sadrži lek. Na primer, dozni oblici sadrže morfin sulfat i naltrekson su formulisani na način koji u velikoj meri smanjuje in vivo oslobađanje naltreksona posle davanja intaktne verzije doznog oblika, npr., kao što je opisano u objavi U.S. patenta br.2009/0162450.
[0038] Osobe iz struke će razumeti da farmakokinetički parametri mogu biti određeni upoređivanjem sa referentnim standardima pomoću kliničkih postupaka za ispitivanje pozatih i prihvaćenih od strane osobe iz sturke npr., kako je opisano u primerima koji su ovde dati. S obzirom da farmakokinetike lekova mogu varirati od pacijenta do pacijenta, takva klinička ispitivanja generalno uključuju više pacijenata i odgovarajuće statističke analize dobijenih podataka {npr., ANOVA sa pouzdanošću od 90%). Upoređivanje farmakokinetičkih parametara može biti na bazi prilagođene doze, što će stručnjaci iz ove oblasti razumeti.
[0039] Farmakokinetički profili mogu biti određeni analiziranjem populacije pacijenata koja je primila tretman samo naltreksona, ili kombinovani tretman naltreksona i jednog ili više drugih lekova (kao što je bupropion), sa hranom, i njihovim upoređivanjem sa populacijom pacijenata za upoređivanje koji su primili isti tretman bez hrane. U nekim izvođenjima, farmakokinetičke osobine su merene posle jednog doziranja leka, dok kod drugih, mereni su u ravnotežnom stanju. U nekim izvođenjima, farmakokinetike mogu biti određene praćenjem profila koncentracije naltreksona i/ili metabolita aktivnog naltreksona u plazmi (npr., 6β-naltreksol). U nekim izvođenjima, farmakokinetike mogu biti određene praćenjem koncentracionog profila u plazmi bupropiona i/ili aktivnog metabolita bupropiona (npr., treohidrobupropiona).
[0040] Porast u biodostupnosti može biti određena u toku jednog ili više merenja poznatih stručnjaku iz ove oblasti, kao što je porast u AUC, Cmax, ili Tmax, pri čemu nezavisno porast svake je, oko, je bar, je bar oko, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, ili više, ili u okviru opsega definisanog bilo kojom od ove dve vrednosti (npr., 5%-500%, 10%-400%, ili 20%-300%), gde je porast poređen sa referentnim tretmanom (npr., stanjem bez hrane ili različitim stanjima posle uzimanja hrane).
[0041] U poželjnim izvođenjima, naltrekson, bupropion, ili njihovi metaboliti spadaju izvan standarda opsega 80% - 125% ekvivalence. Na primer, interval pouzdanosti od 90% ("CI") za Cmaxili AUC za naltrekson mogu biti viši od 125% referentog tretmana (npr., stanje bez uzimanja hrane ili različita stanja posle uzimanja hrane).
[0042] U nekim izvođenjima, pojedinac ima indeks telesne mase (BMI - body mass index) bar 25 kg/m<2>. U nekim izvođenjima, pojedinac ima BMI of at least 30 kg/m<2>. U nekim izvođenjima, pojedinac ima 40 kg/m<2>. U nekim izvođenjima, pojedinac ima BMI manji od 25 kg/m<2>, ili razvija BMI manji od 25 kg/m<2>u toku davanja naltreksona i bupropiona. U ovim izvođenjima, može biti korisno za zdravlje ili kozmetičke svrhe da se ublaži nakdnadno povećanje u težini ili pospeši gubitak težine, na taj način smanjujući još više BMI. U nekim izvođenjima, kod pojedinca je lekar dijagnozirao prekomernu težinu ili gojaznost. U nekim izvođenjima, pojedinac je identifikovan, uključujući samoidentifikovan, sa prekomernom težinom ili gojaznošću, ili je identifikovan sa prekomernom težinom ili gojaznošću.
[0043] U nekim izvođenjima, pospešivanje gubitka kilograma je mereno procentom promenom u odnosu na osnovnu liniju telesne mase. U nekim od ovih izvođenja, iznos gubitka težine je, ili je oko, je bar, je bar oko 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 15%, ili više od početne telesne težine, ili opseg definisan bilo kojom od prethodne dve vrednosti. U nekim izvođenjima, pospešivanje gubitka težine je mereno kao smanjenje u povećanju težine u odnosu na iznos povećanja u težini kada je davan nijedan ili jedan od naltreksona i buropiona, i iznos smanjenja porasta težine je, je oko, je bar, je bar oko, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 105%, 110%, 115%, 120%), ili više, ili opseg definisan sa bilo koje dve procentne vrednosti.
[0044] U nekim izvođenjima, smanjenje u povećanju težine je mereno procentnom promenom u odnosu na osnovnu liniju telesne težine. U nekim od ovih izvođenja, iznos povećanja težine je, je oko, nije više od, nije više od oko 0%, 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, ili više od početne telesne mase, ili u opsegu definisanom sa bilo kojom od prethodne dve vrednost.
[0045] U nekim izvođenjima, doza neltreksona i/ili bupropiona je prilagođeno tako da je pacijent izgubio težinu brzinom od oko 3% od osnovne linije telesne težine svakih šest meseci. Međutim, brzina gubitka težine za pacijenta može biti prilagođena od strane obučenog lekara na osnovu pacijentovih odgovarajućih potreba.
[0046] U nekim izvođenjima, smanjenje povećanja težine ili pospešivanje gubitka težine se javlja usled povećavanja sigurnosti kod. U nekim izvođenjima, smanjenje povećanja težine ili pospešivanje gubitka težine se javlja suzbijanjem apetira pojedinca. U nekim izvođenjima, lečenje obuhvata ustanovljavanje režima ishrane i/ili povećane aktivnosti.
[0047] U nekim izvođenjima, naltrekson ili kombinovana terapija, uključujući naltrekson u kombinaciji sa bupropionom, je količina dovoljna da se postigne gubitak mase, smanji kardiovaskularni faktor rizika, poveća osetljivost na insulin, smanji žudnja za hranom, leči abdominalno salo, smanji povećanje težine ili pospeši gubitak težine u toku prestanka pušenja, ili obezbedi terapija gubitka kilograma kod pacijenata sa depresijom major. Primeri takvih postupaka su opisani u U.S. patentu br.
7,375, 111 i 7,462,626; u objavi U.S. patenta br. 2007/0275970, 2007/0270450, 2007/0117827, 2007/0179168, 2008/0214592, 2007/0128298, i 2007/0129283; u U.S. patentnoj prijavi br.
12/751970, 61/167486, i 61/293844; i u WO 2009/158114, opisani su postupci koji utiču na gubitak kilograma, smanjuju faktore kardiovaskularnog rizika, povećavaju osetljivost na insulin, smanjuju žudnju za hranom, lečenje stanja abdominalnog sala, smanjenje povećanja težini ili pospešivanje gubitka težine u toku prekida pušenja, i obezbeđivanje terapije gubitka težine kod pacijenata sa depresijom major. U nekim izvođenjima, faktori kardiovaskularnog rizika obuhvataju jedan ili više sledećih: nivo ukupnog holesterola, nivo LDL holesterola, nivo HDL holesterola, nivo triglicerida, nivo glukoze, i nivo insulina. U nekim izvođenenjima, faktor kardiovaskularnog rizika obuhvata jedan ili više sledećih: nivo ukupnog holesterola, nivo HDL holesterola i nivo triglicerida.
[0048] U nekim izvođenjima, povećana efikasnost ovde opisanog tretmana gubitka kilograma obuhvata poboljšanje u izmerenom ishodu. Na primer, u nekim izvođenjima, povećana efikasnost povećava iznos gubitka kilograma. U nekom izvođenju, porast u efikasnosti smanjuje frekvencu ili ozbiljnost neželjenih efekata, uključujući ali bez ograničenja mučninu, zatvor, povraćanje, vrtoglavicu, suva usta, glavobolju, i nesanicu. U nekim izvođenjima, povećana efikasnost poboljšava drugu sekundarnu tačku, uključujući ali bez ograničenja obim struka, nivoe visoko osetljivog C-reaktivnog proteina (hs-CRP), nivoe trigliglicerida, nivoe HDL holesterola ili nivoe odnosa LDL/HDL holesterola. Kao što će stručnjak iz ove oblasti znati, u nekim slučajevima, poželjno je smanjiti obim struka, nivoe hs-CRP, nivoe triglicerida, i odnos nivoa LDL/HDL holesterola, i povećati nivoe HDL holesterola. U nekim izvođenjima, poboljšanje u ishodu merenja je, je oko, je bar, je bar oko 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 12, 15, 2030, 40, 50, 60, 70, 80, 90, ili 100%, ili u okviru opsega definisanog prema bilo koje dve ove vrednosti.
[0049] U nekim izvođenjima, iznos gubitka kilograma prilikom uzimanja kompozicije za upotrebu prema pronalasku sa obrocima je značano veći od iznosa gubitka kilograma kada se tretman uzima bez hrane. U nekim izvođenjima, iznos gubitka težine kada se uzima tretman sa obrokom bogatim mastima je značajno veći nego iznos gubitka težine kada se tretman uzima bez hrane. U nekim izvođenjima, iznos gubitka težine kada se tretman uzima sa obrokom bogatim mastima u toku ravnotežnog stanja kombinovane terapije naltrekson/bupropion je značajno veća od iznosa gubitka težine kada se tretman uzima u stanju bez hrane.
[0050] Tačna formulacija, način davanja, i doza naltreksona i kombinovane terapije naltreksona kako je ovde opisano mogu biti izabrane od strane pojedinačnog lekara u odnosu na pacijentovo stanje. {Videti npr., Fingl et al.1975, u "The Pharmacological Basis of Therapeutics," Ch.1 p.1).
[0051] U nekim izvođenjima, svaki od naltreksona i bupropiona je podeljen u jednake doze i davan više od jednom dnevno. U nekim izvođenjima, svaki od naltreksona i bupropiona je podeljen u nejednake doze i davan više od jednom dnevno. U nekim izvođenjima, naltrekson i bupropion su podeljeni u različiti broj doza i davani su različiti broj puta u toku dana. U jednom takvom izvođenju, doza jednog naltreksona ili bupropiona je podeljena, dok doza drugog nije.
[0052] U nekim izvođenjima, jedan ili oba od naltreksona i bupropiona su davani jednom, dva, tri, četiri, ili više puta dnevno. Jedno ili oba jedinjenja mogu biti davana manje od jednom dnevno, na primer jednom svaka 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ili 14 dana, ili svake 1 ili 2 nedelje, ili u opsegu definisano prema bilo kojoj od dve prethodno definisane vrednosti. U nekom izvođenju, broj davanja po danu je konstantan (npr., jednom dnevno). U drugim izvođenjima, broj davanja je promenjiv. Broj davanja se može menjati u zavisnosti od efikasnosti doznog oblika, primećenih sporednih efekata, spoljnih faktora {npr., promene u drugim lekovima), ili dužine vremena davanja doznog oblika.
[0053] U nekim izvođenjima, dnevna doza naltreksona može biti u opsegu od oko 4 mg do oko 32 mg, ili oko 8 mg do oko 32 mg, ili oko 8 mg do oko 16 mg. U nekim izvođenjima, dnevna doza je oko 4 mg, oko 8 mg, oko 12 mg, oko 16 mg, oko 32 mg, naltreksona, ili opsega definisanog sa bilo koje dve prethodne vrednsoti. Odabir određene doze može biti baziran na osnovu težine pacijenta. Odabir određene doze može biti zasnovan na identitetu, dozi i/ili rasporedu doziranja drugog jedinjenja koje se sa njim daje. Međutim, u nekim izvođenjima, može biti neophodno da se koriste doze van ovih opsega. U nekim izvođenjima, dnevna doza je davana u jednom oralnom doznom obliku. U nekim izvođenjima, dnevna doza naltreksona je ista, i u nekim izvođenjima, dnevna doza je različita.
[0054] U nekim izvođenjima, dnevna doza bupropiona može biti u opsegu od oko 90 mg do oko 360 mg. U nekim izvođenjima, dnevna doza je oko 90 mg, oko 180 mg, oko 360 mg bupropion, ili opseg definisan sa bilo koje dve prethodne vrednosti. Odabir određene doze može biti zasnovan na težini pacijenta. Odabri određene doze može biti zasnovan na identitetu, dozi i/ili rasporedu doziranja drugog jedinejnja koje se sa njim daje. Međutim, u nekim izvođenjima, može biti neophodno da se koriste doze van ovih opsega. U nekim izvođenjima, dnevna doza je data u pojedinačnom doznom oralnom obliku. U nekim izvođenjima, dnevna doza bupropiona je ista, i u nekim izvođenjima, dnevna doza je različita.
[0055] Kompozicije za upotrebu kao što je opisano ovde mogu biti distribuirane, obezbeđene za samostalno davanje pacijentu, ili davane pojedincu. U nekim izvođenjima, kombinvoana izvođenja, terapije naltrekson/bupropion obuhvataju treće jedinjenje.
[0056] U nekim izvođenjima, naltreksom i/ili bupropion su obezbeđeni ili davani kao oralni dozni oblici. U nekim izvođenjima, oralni dozni oblik je u obliku pilule, tablete, jezgra, kapsule, ovalne tablete, rastresitog praha, rastvora ili suspenzije. U poželjnom izvođenju, oralni dozni oblik je u obliku pilule tablete ili kapsule. U nekim izvođenjima, kombinovana terapija naltreskon/bupropion je obezbeđena u pojedinačnom doznom obliku . U nekim izvođenjima, oralni dozni oblik je u obliku troslojne tablete kao što je opisano u objavi US patenta br.2008/0113026.
[0057] U nekim izvođenjima, bar jedan od naltreksona i bupropiona je davan sa promenjivom frekvencom u toku tretmana. U nekim od ovih izvođenja, promenjiva frekvenca obuhvata samnjenje frekvence u toku vremena. Na primer, jedan ili oba od naltreksona i bupropiona mogu biti inicijalno davani više od jednom dnevno, a zatim praćeni davanjem samo jednom dnevno u kasnijoj tački tretmana. U nekim izvođenjima, dnevna doza bar jednog od naltreksona i buproina je konzistenta uprkos varirajućoj frekvanci davanja. Na primer, u nekim izvođenjima, dve tablete svakog od naltreksona i buproina su inicijalno davane dva puta dnevno, dok četiri tablete svakog od naltreksona i bupropiona su davane jednom dnevno u kasnijoj tački tretmana. Alternativno, u nekim od ovih izvođenja, jedna ili dve tablete svakog od naltreksona i bupropiona su davane u kasnijoj tački lečenja. Gde jedna ili dve tablete imaju ekvivalentnu ukupnu dnevnu dozu kao dve tablete svakog od naltreksona i bupriona inicijalno davane dva puta dnevno.
[0058] U nekom od izvođenja, gde jedan ili oba, naltrekson i bupropion su davani manje od jednom dnevno kao formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem ili usporednim (SR), doza je izabrana tako da pacijent je primao dnevnu dozu koja je gotovo ista kao ovde opisana dnevna doza.
[0059] U nekim izvođenjima, naltrekson, sam ili u kombinovanom tretmanu, nije u sekvestriranom obliku naltreksona. Na primer, u nekim izvođenjima, naltrekson je u nesekvestriranom obliku, formulaciji sa kontrolisanim oslobađanjem. U nekim izvođenjima, naltrekson je nesekvestrirana, formulacija sa usporenim oslobađanje. U poželjnom izvođenju, bar 50% naltreksona je realizovano u okviru 24 sati davanja.
[0060] U nekim izvođenjima, bar jedan od naltreksona ili bupropiona je davan u konzistentim dnevnim dozama u toku vremenskog perioda lečenja. U nekim izvođenjima, bar jedan od naltreksoma ili bupropiona je davan u promenjivim dnevnim dozama u toku perioda. U nekim od ovih izvođenja, dnevne doze sadrže povećanje dnevnih doza tokom vremena. U nekim od ovih izvođenja, dnevne doze sadrže smanjenje dnevne doze tokom vremena.
[0061] U nekim izvođenjima, naltrekson i bupropion su davani individualno. U nekim izvođenjima, naltrekson i bupropion se daju kao pojedinačana farmaceutska kompozicija koja sadrži naltrekson i bupropion. U nekim izvođenjima, bar jedan od naltreksona ili bupropiona je u fromulaciji sa usporenim oslobađanjem ili kontrolisanim oslobađanjem. Na primer, oblici naltreksona sa usporenim oslobađanjem su opisani u objavi U.S. patenta br.2007/0281021. U nekim izvođenjima, bar jedan od naltreksoma ili bupropiona je davan sa fiziološki prihvatljivim nosačem, razblaživačem ili ekscipijentom ili njihovom kombinacijom. Primeri kombinacija naltrekson/bupropion, njihovih formulacija, i postupaka za davanje su opisani u U.S. patentu br. 7,375, 111 i 7,462,626. Tehnike za formulisannje i davanje jedinejnja iz ove prijave mogu se naći u "Remington’s Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990.
[0062] U nekim izvođenjima, naltrekson je davan pre bupropiona. U nekim izvođenjima, naltrekson je davan posle bupropiona. U nekim izvođenjima, naltrekson i bupropion se zajedno daju. Kako je ovde korišćeno, zajedničko davanje obuhvata davanje pojedinačnog doznog oblika, ili odvojenih doznih oblika koji su davani u isto, ili skoro isto vreme.
[0063] U nekim izvođenjima, davanje naltreksona i bupropiona je nastavljeno u toku perioda od, ili oko, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48, ili 52 nedelje, ili opsega definisanog sa bilo koje dve prethodne vrednosti. U nekim izvođenjima, davanje naltreksona i bupropiona je nastavljeno do smanjenja simptomima bolesti, poremećaja, ili stabilizacije stanja u toku perioda od, ili, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ili više nedelja, ili opsega definisanog sa bilo koje dve prethodne vrednosti. Na primer, u nekim izvođenjima, davanje kombinovane terapije naltrekson/bupropion je nastavljeno do smanjenja porasta telesne težine ili pospešivanja gubitka težine kod pojedinca u periodu od , ili oko, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ili više nedelja, ili opsega definisanog sa bilo koje dve prethodne vrednosti. U nekim izvođenjima, davanje naltreksona, ili naltreksona i buprropiona je nastavljeno do prestanka potrebe za tretmanom pojedinca.
PRIMERI
[0064] Donji primeri ilustruju različite aspekte pronalaska.
Primer 1 : Pojedinačna doza naltreksona i bupropiona
[0065] Faza I, otvoreno obeleženg, nasumičnog, sa jednom dozom, trostruko ukrštenog ispitivanja je izvršeno da bi se procenio uticaj hrane na farmakokinetiku troslojnih tableta naltreksona sa usporenim oslobađenjem ("naltrekson SR") / bupropiona sa usporenim oslobađanjem ("bupropion SR"). Zdravi odrasli dobrovoljci (n=18; 15 muškaraca, 3 žene; srednja starost = 37 god.; opseg = 21-59 god.) su nasumično raspoređeni za primanje svakog od tri tretmana na unakrsan način sa minumumom od 14-dana kao periodom ispiranja između tretmana. Tretmani su se sastojali od jedne doze ili: (1) dve tablete naltreksona SR 8 mg / bupropion SR 90 mg (tj., dve "NB 8/90 tablete") u stanju bez hrane; (2) dve NB 8/90 tablete davane u kratkom vremenskom periodu posle standardizovanog obroka bogatog mastima; ili (3) dve NB 8/90 tablete davane u kratkom vemenskom periodu posle standardizovanog obroka sa umerenim sadržajem masti. Uzorci krvi za određivanje koncentracije u plazmi za naltrekson, bupropion i njegove odgovarajuće metabolite su mereni u toku 15 minuta pre doziranja (osnovna linija) i u vremenskim tačkama od 0,5-120 sati posle doziranja.
[0066] Kratak prikaz upoređivanja uticaja hrane kod subjekata koji su primili NB 8/90 tablete je takođe dat u tabeli 1. Tabela 2 prikazuje rezultate statističkog upoređivanja između stanja sa uzetom hranom (tj., tretman 3) i bez hrane (tj. treatman 1). Davanje NB 8/90 tableta pod stanju sa visokim sadržajem masti povećali su Cmaxi AUC vrednosti naltreksona do 271% i 107%, respektivno (tj., 3,7-puta i 2,1-puta vrednost stanja bez hrane, respektivno), i povećali Cmaxi AUC bupropiona 80% i 38%, respektivno (tj., 1,8-puta i 1,4-puta vrednost u stanju bez hrane, respektivno), u odnosu na one primećene sa istim tabletama davanim u stanju bez hrane. 90% CIs naltreksona i procenat geometrijske srednje vrednosti odnosa Cmaxi AUC bupropiona ne spada u okvir opsega 80% do 125%. Srednja vrednost vrednosti Tmaxi očigledna terminalna eliminacija tm za naltrekson su bile slične za naltrekson između stanja sa hranom i bez hrane. Za bupropion, srednja vrednost Tmaxje bila jedan čas kraća u stanju sa hranom nego u stanju bez hrane; vrednosti očigledne terminalne eliminacije tm su bile slične na 22,70 i 20,44 h, respektivno. Ovo ukazuje da hrana ne smanjuje klirans, ali pre povećava apsorpciju i/ili smanjuje efekat prvog prolaza.
[0067] U vezi sa metabolitima, Cmaxje povećan 52% za óβ-naltreksol, 26%) za treohidrobupropion, i 40% za farmakološki izmereni kompozit metabolita bupropiona (PAWC, pojedinačna ukupna koncetracija za sve odgovarajuće aktivne metabolite bupropiona prilagođene za relativnu aktivnosti) u stanju sa visokim sadržajem masti u odnosu na stanje bez hrane, i gornje granice od 90% CIs za procente gementrijske srednje vrednosti odnosa Cmaxovih metabolita su generalo iznad 125%. AUC za sve metabolite i PAWC, i Cmaxza hidroksibupropion i eritrohidrobupropion su upoređivani između stanja sa visokim asdržajem masti i stanja bez hrane , sa svim 90% CIs u okviru opsega 80% do 125%.
[0068] Davanje NB 8/90 tableta zajedno sa standardizovanim obrokom sa visokim sadržajem masti je dovela do pozitivnog efekta hrane, sa povećanjem Cmaxi AUC naltreksona približno 300%) i 100%), respektivno, i povećanjem Cmaxi AUC bupropiona približno 80% i 40%, respektivno. Pored toga, davanje kombinacije sa hranom smanjilo je neželjene efekte, naročito gastrointestinalne slučajeve kao što je mučnina. Tri od 18 pacijenata u grupi bez hrane su imali neželjeni efekat u vezi sa lekom (17%), dok samo jedan od 16 pacijenata u grupi sa hranom je imano neželjeni efekat (6%).
Tabela 1. Kratak prikaz upoređivanja uticaja hrane na subjekate kojima su davane NB 8/90 tablete (Procentni geometrijske sredine odnosa najmanjih kvadrata)
Tabela 2. Statističko upređivanje farmakokinetikih parametara naltreksona i buprepiona u plazmi u stanju sa hranom i stanju bez hrane iz primera 1 (n=18)
Primer 2: Efekat hrane na ravnotežno stanje naltreksona i bupropiona
[0069] Faza I, otvoreno obeleženog, ispitivanja ravnotežnog stanja je izvršena za procenu farmakokinetike NB tableta u stanju sa hranom i bez hrane. Produženje isptivanja je odobreno za procenivanje efekta hrane na farmakokinetiku NB tableta. Doziranje u ravnotežnom stanju je dalo priliku za posmatranje akumulacije bupropiona i metabolita i prema tome bolje procenivanje veličine farmakokinetičkih interakcija očekivanih posle hroničnog davanja.
[0070] Dani 1-31 ispitivanja su posvećeni primarnom ispitivanju farmakokinetike metoprolola u kontekstu ravnotežnog stanja doziranja NB tableta. Subjekti (n=18) su primili metoprolol 50 mg IR tabletu dana 1 i 31. NB doza je povećavana svake nedelje od jedne NB 8/90 tablete dnevno dana 3 do maksimalne doze NB 32/360 (dve NB 8/90 tablete BID) polazeći od dana 24. U kliničkom podešavanju (dani 1-3 i 27-31), obezbeđeni su standardizovani obroci pre doziranja i uzorkovanja farmakokinetike. Ovi obroci su bili umereni u količini masti i kalorijskoj vrednosti. Subjekti su obučeni da uzimaju lekove koji se ispituju sa hranom u toku faze ispitivanja van bolnice (dani 4-26).
[0071] Posle dana 31 , subjektima (n=I I ; 7 muškaraca, 4 žene; srednja starost = 34 god.; opseg = 19-45 god) je data mogućnost da učestvuju u 3-dnevnom periodu produženja koji je osmišljen da proceni efekte hrane na farmakokinetiku naltreksona i bupropiona. Procena je osmišljena da omogući upoređivanje između stanja sa hranom (ili "umerenog" obroka, ili visokokalorijskog obroka sa visokim sadržajem masti) i između oba stanja sa hranom i stanja bez hrane. Sekvenca tretmana produženog ispitivanja je bila kao što sledi:
Jutro: Pola subjekata nije uzimalo hranu
Jutro; Umereni obrok polovina subjekata obrok bogat masnoćama jutro : Suprotno stanje Io. dan uveče: Umerni obrok 33 ’Mommy’
Veče; Umereni obrok
Dan 32 dan 33 Dov 34
[0072] Farmakokinetički podaci naltreksona i bupropiona posle umernog obroka su dobijeni dana 30. Subjekti uključeni i opciono produženje su nastavili doziranje BID (sa umerenim obrocima) do dana 32. Dana 33, subjekti su nasumično raspoređeni u približno odnosu 1 : 1 da bi primili jutarnju dozu ispitivanog leka ili u stanju bez hrane ili u stanju sa hranom bogatom mastima (57%), u visokokaloričnom (910 kcal) obroku. Večernja doza dana 33, ispitivanog leka je data sa hranom ("umereni" obrok). Dana 34, subjekti su primili njihovu jutarnju dozu pod suprotnim uslovma od onih kog su primili dana 33. Danima 33 i 34, farmakokinetički uzorci su sakupljani za naltrekson, bupropion, i njihove odgovarajuće metabolite pre doziranja i u toku 12 sati uzorkovanja posle jutarnje doze. Za svrhe ispitivanja uticaja hrane, izvršeno je upoređivanje između farmakokinetika dana 30 ("umereni" obrok) i stanja bez hrane i stanja sa obrokom sa visokim sadržajem masti davanim dana 33 i dana 34.
[0073] Kratak prikaz upoređivanja uticaja hrane kod subjekata kojima su davane NB 8/90 tablete je takođe dat u tabeli 1. Tabela 3 pokazuje kratak prikaz i statističko upoređivanje farmakokinetičkih parametara u ravnotežnom stanju naltreksona i bupropiona pod različitim uslovima ishrane. Menjanjem kompozicije obroka pre jutarnje doze od, umerno kaloričnog obroka sa umerenim sadržajem masti do visokomasnog, visoko kaloričnog obroka nije imalo efekta na vrednosti parametara Cmaxi AUCo-12 naltreksona, sa geometrijskom sredinom odnosa i CIs za upoređivanje koji su se nalazili u okviru opsega 80-125% bioekvivalence. Međutim, donja granica 90% CI za upoređivanje Cminje bila ispod 80% donje granice. Rezultati za óβ-naltrexol su bili slični za one za naltrekson, sa izuzetkom da 90% CIs za Cminspada u okvir opsega 80-125%.
[0074] Davanje dve NB 8/90 tablete posle umereno masnog, umereno kaloričnog obroka i posle<visokomasnog, visoko kaloričnog obroka je dovelo do respektivno, 81% i 92%, visokih vrednosti C>maxnaltreksona (tj., 1,8-puta i 1,9-puta vrednost u stanju bez hrane ) i 70% više (za oba obroka) AUCo-12 vrednosti (tj., 1,7-puta vrednost u stanju bez hrane) u odnosu na davajnje u stanju bez hrane. Efekat na vrednsoti Cminje bio manji i nije konzistentan, sa 10% višim Cminza umereno mastnog, umereno kaloričnog obroka naspram stanja bez hrane i 12% niži Cminza visoko masni, visoko kalorijski obrok naspram stanja bez hrane. Nasuprot uticaja primećenih sa naltreksonom, nije se javio ni jedan tip obroka da utičen na parametre izlaganja óβ-naltreksola. U okviru očekivane Cmaxu stanju sa visokim sadržajem masti naspram stanja bez hrane, koji je bio blago povišen, svi parametri i 90% CIs spadaju u okvir opsega 80-125%.
[0075] Promena sastava obroka pre jutarnjeg doziranja od umereno masnog, umereno kaloričnog obroka do visoko masnog, visoko kaloričnog obroka nije imalo uticaja na apsorpciju bupropiona iz dve NB 8/90 tablete. Geometrijska sredina odnosa i 90% CIs za upoređivanje parametara bupropiona Cmax, Cmin, i AUCo-12 posle visoko kaloričnog obroka sa visokim sadržajem masti naspram umernog kalorijskog obroka sa umerenim sadržajem masti je pokazalo promenu od -10% u Cmax, i svi parametri su u potpunosti sadržani u okviru opsega 80-125% bioekvivalence.
[0076] Davanje dve NB 8/90 tablete posle umereno masnog, umerno kaloričnog obroka i posle visoko masnog, visoko kaloričnog obroka je pokazalo da hrana u celini nema uticaj na minimalno i sveukupno izlaganje bupropionu u odnosu na davanje u stanju bez hrane, sa geometrisjom sredinom odnosa i 90% CIs za upoređivanje oba Cmini AUCo-12 koji se nalaze u okviru opsega 80-125% bioekvivalence. Davanje sa hranom je dovelo da Cmax bupropiona spada van opsega bioekvivalence u odnosu na davanje u stanju bez hrane, sa geometrijskom srednjom vrednošću odnosa (90% CIs) od 117% (107,95% - 127,25%), respektivno, za umereno kalorijsko stanje sa umerenim mastima naspram stanja bez hrane, i 128% (118,72% - 137,95%), respektivno, za visoko kalorijsko stanje sa visokim sadržajem masti naspram stanja bez hrane. Stanje sa obrokom nije imalo uticaj na metabolite bupriona ili na PAWC, sa svim geometrijskim srednjim vrednostima odnosa i 90% Cis koji spadaju u opseg 80-125%.
[0077] Ukratko, kod pojedinaca u ravnotežnom stanju terapije naltrekson/bupropion, davanje dve NB 8/90 tablete posle umereno masnog, umerno kaloričnog obroka ili posle visoko masnog, visoko kaloričnog obroka je dovelo do suštinski viših vrednosti Cmaxnaltreksona i AUCo-12, i umerno viših vrednosti Cmax bupropiona, u odnosu na stanje bez hrane.
Tabela 3. Kratak prikaz i statistička analiza farmakokinetičkih parametara u produženom ispitivanju iz primera 2 (n=11)
Primer 3 : Naltrekson i bupropion sa umereno kaloričnim obrokom sa umerenim sadržajem masti
[0078] Dva otvoreno obeležena, unakrsna ispitivanja su poređena da bi se procenili uticaju umereno kaloričnog obroka sa umerenim sadržajem masti prema stanju bez hrane na farmakokinetiku naltreksona i bupropiona posle jedne doze. Zdravi odrasli volonteri u prvom otvoreno obeleženom unakrsnom ispitivanju sa jednom dozom (n=20) primali su dve tablete NB 8/90 u stanju bez hrane. Zdravi odrasli volonteri u drugom otvoreno obeleženom unakrsnom ispitivanju u jednoj dozi (n=18) primili su dve tablete NB 8/90 koje su davane ukratko posle umereno masnog (23%), umereno kaloričnog (575 kcal) obroka (analogno uslovima ishrane u fazi 3 ispitivanja za smanjenje težine sa kombinovanom terapijom naltrekson/bupropion).
[0079] Kratak prikaz upoređivanja uticaja hrane na subjekte koji su primali NB 8/90 tablete je takođe obezbeđen u tabeli 1. Tabela 4 predstavlja rezultate statističkih upoređivanja između stanja sa hranom (tj., drugog ispitivanja) i stanja bez hrane (tj. prvo ispitivanje). Umereno masni, umereno kalorični obrok je povećao Cmax and AUCo 114% and 80%) naltreksona, respektivno , u poređenju sa stanjem bez hrane (tj., 2,1 –puta i 1,8-puta vrednost u stanju bez hrane, respektivno). Farmakokinetika bupropiona nije značajno promenjena sa tipom obroka, sa nešto nižim Cmaxi AUC u stanju sa hranom u poređenju sa stanjem bez hrane. Uticaj umereno masnog, umereno kaloričnog obroka na farmakokinetiku naltreksona i bupropiona je prema tome bio manje upadljiv nego uticaj hrane posle visoko masnog, visoko kaloričnog obroka posle davanje jedne doze, ali ostaje statistički značajan za naltrekson.
Tabela 4.Statisitčko ispitivanje upoređivanja farmakokinetički parametara naltreksona i bupropiona u plazmi u stanju sa hranom i stanju bez hrane iz primera 3 (procenjivana populacija, n=18)
Primer 4: Ispitivanje uticaja hrane na naltrekson i burpropion
[0080] Ispitivanje je izvedeno da se proceni farmakokinetika NB tableta u plazmi u stanju bez hrane i u slovima sa hranom. Tretirane grupe su se sastojale od pacijenta koji su obučeni da: (1) uzimaju jednu dozu od dve NB 8/90 tablete bez hrane; (2) uzimaju jednu dozu od dve NB 8/90 tablete sa hranom; ili (3) uzimanju dve NB 8/90 tablete sa hranom u toku ravnotežnog stanja pri davanju NB 8/90 . Uzorci krvi su sakupljeni za određivanje koncentraije u plazmi
za naltrekson, bupropion injihove odgovarajuće metabolite pre doziranja (osnovna linija) i u određenim vremenskim tačkama posle doziranja.
[0081] Kada se NB 8/90 uzima sa hranom, AUC i Cmax naltreksona raste značajno. Kada se NB 8/90 uzima sa hranom u toku ravnotežnog stanja pri davanju NB 8/90, AUC i Cmaxza naltreksona značajno rastu.

Claims (13)

Patenti zahtevi
1. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju prekomerne težine ili gojaznosti koja obuhvata formulaciju naltreksona sa usporenim oslobađanjem ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i formulaciju bupropiona sa usporenim oslobađanjem ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde je pomenuta kompozicija davana u kombinaciji sa hranom.
2. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, gde je količina pomenutog bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u opsegu od oko 90 mg do oko 360 mg dnevno, i količina naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je u opsegu od oko 4 mg do oko 32 mg dnevno.
3. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, gde pomenuti naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so obuhvata nesekvestriranu formulaciju naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, gde je pomenuti naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, davan konkurento sa bupropionom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
5. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, gde je pomenuti naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, davan pre ili posle bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
6. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, gde su pomenuti naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u jednom doznom obliku.
7. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde pomenuta hrana obuhvata obrok sa visokim sadržajem masti.
8. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 7, gde pomenuta hrana obuhvata obrok izabran iz grupe koju čine umereno kloričan obok sa umerenim sadržajem masti od oko 575 kalorija, a mast iznosi oko 23% ukupnog kalorijskog sadržaja; visoko kalorijski obrok sa visokim sadržajem masti od oko 1000 kalorija, a mast čini oko 50% ukupnog kalorijskog sadržaja; i obrok koji spada u okvir opsega definisanog pomenutim umerno kaloričnim obrokom sa umerenim sadržajem masti i pomenutim visoko kaloričnim obrokom sa visokim sadržajem masti.
9. Farmaceutska kompozcija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1 do 8, gde je pomenuta hrana umereno kaloričan obrok sa umerenim sadržajem masti.
10. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde raspored davanja pomenutog naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i pomenutog bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je:
oko 8 mg pomenutog naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i oko 90 mg pomenutog bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u toku prve nedelje tretmana;
oko 16 mg pomenutog naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i oko 180 mg pomenutog bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u toku druge nedelje tretmana;
oko 24 mg naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i oko 270 mg pomenutog bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u toku teće nedelje tretmana; i
oko 32 mg pomenutog naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i oko 360 mg pomenutog bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u toku četvrte nedelje tretmana i bilo koje sledeće nedelje tretmana.
11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde pomenuti naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatjiva so i pomenuti bupropion ili njegova fartmaceutski privatljiva so su davani kao dve tablete od 8 mg naltreksona sa usporenim oslobađanjem dva puta dnevno i dve tablete od 90 mg bupropiona sa usporenim oslobađanjem dva puta dnevno.
12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva, gde pomenuti naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i pomenuti bupropion ili njegova farmaceutski prihvaltjiva so su davani u toku bar 28 nedelja.
13. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od prehtodnih zahteva, gde pomenuti naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatjiva so i pomenuti burpopion ili njegova farmaceutski prihvatjiva so su davani u toku bar 56 nedelja.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20170491A 2010-12-03 2011-12-02 Povećana biodostupnost leka u terapiji naltreksona RS56014B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41939510P 2010-12-03 2010-12-03
PCT/US2011/063177 WO2012075459A1 (en) 2010-12-03 2011-12-02 Increasing drug bioavailability in naltrexone therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56014B1 true RS56014B1 (sr) 2017-09-29

Family

ID=46172304

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170491A RS56014B1 (sr) 2010-12-03 2011-12-02 Povećana biodostupnost leka u terapiji naltreksona
RS20240196A RS65198B1 (sr) 2010-12-03 2011-12-02 Povećana biodostupnost leka u terapiji naltreksonom
RS20210469A RS62149B1 (sr) 2010-12-03 2011-12-02 Povećana biodostupnost leka u terapiji naltreksona
RS20251278A RS67527B1 (sr) 2010-12-03 2011-12-02 Povećanje bioraspoloživosti leka u terapiji naltreksonom

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240196A RS65198B1 (sr) 2010-12-03 2011-12-02 Povećana biodostupnost leka u terapiji naltreksonom
RS20210469A RS62149B1 (sr) 2010-12-03 2011-12-02 Povećana biodostupnost leka u terapiji naltreksona
RS20251278A RS67527B1 (sr) 2010-12-03 2011-12-02 Povećanje bioraspoloživosti leka u terapiji naltreksonom

Country Status (27)

Country Link
US (1) US20130245056A1 (sr)
EP (5) EP3222280B1 (sr)
JP (5) JP6008866B2 (sr)
KR (5) KR101984500B1 (sr)
CN (1) CN103313711A (sr)
AR (2) AR093182A1 (sr)
AU (2) AU2011336304B2 (sr)
BR (1) BR112013013390A2 (sr)
CA (2) CA3239386A1 (sr)
CL (1) CL2013001564A1 (sr)
CY (2) CY1118968T1 (sr)
DK (4) DK2646031T3 (sr)
ES (3) ES2866879T3 (sr)
FI (2) FI4349369T3 (sr)
HR (4) HRP20251576T1 (sr)
HU (3) HUE034393T2 (sr)
IL (3) IL226504B (sr)
LT (4) LT2646031T (sr)
MX (2) MX356801B (sr)
PL (3) PL2646031T3 (sr)
PT (4) PT4349369T (sr)
RS (4) RS56014B1 (sr)
RU (1) RU2640561C2 (sr)
SI (4) SI3222280T1 (sr)
SM (4) SMT202100227T1 (sr)
TW (1) TWI618536B (sr)
WO (1) WO2012075459A1 (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2350327C2 (ru) 2003-04-29 2009-03-27 Ориксиджен Серапьютикс, Инкорпорэйтд Составы, вызывающие потерю веса
EP1951212A2 (en) 2005-11-22 2008-08-06 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for increasing insulin sensitivity
WO2007089318A2 (en) * 2005-11-23 2007-08-09 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for reducing food cravings
EP2303025A4 (en) 2008-05-30 2012-07-04 Orexigen Therapeutics Inc METHOD FOR TREATING DIGITAL FAT SWITCHES
EP3659604A1 (en) 2010-01-11 2020-06-03 Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression
TWI618536B (zh) * 2010-12-03 2018-03-21 歐瑞根治療有限公司 於納曲酮療法中增加藥物生物可利用性
PT3730132T (pt) 2012-06-06 2022-08-16 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Composição para utilização num método de tratamento de excesso de peso e obesidade em doentes com alto risco cardiovascular
US20180015042A1 (en) * 2015-02-07 2018-01-18 Intas Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition for the treatment of obesity
KR20200072445A (ko) * 2017-03-28 2020-06-22 엘디엔 파마 리미티드 암의 치료를 위한 세포 사멸의 bcl2-관련 효능제의 발현을 증가시키는 제제
EP3482751A1 (en) 2017-11-14 2019-05-15 LDN Pharma Limited Cancer treatment
US12303604B1 (en) 2024-10-16 2025-05-20 Currax Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10129265A1 (de) * 2001-06-18 2003-01-02 Hf Arzneimittelforsch Gmbh Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Sucht- oder Rauschmitteltherapie
US6972291B2 (en) * 2002-07-02 2005-12-06 Bernstein Richard K Method for reducing food intake
EP1772147A2 (en) * 2003-03-17 2007-04-11 Japan Tobacco, Inc. Method for increasing the oral bioavailability of S-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]-2-methylpropanethioate
RU2350327C2 (ru) 2003-04-29 2009-03-27 Ориксиджен Серапьютикс, Инкорпорэйтд Составы, вызывающие потерю веса
BRPI0613911A2 (pt) 2005-07-27 2011-02-22 Orexigen Therapeutics Inc composições para afetar a perda de peso
US8921344B2 (en) * 2006-11-03 2014-12-30 Salix Pharmaceuticals, Inc. Formulations and uses of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivatives
EP1951212A2 (en) 2005-11-22 2008-08-06 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for increasing insulin sensitivity
WO2007089318A2 (en) 2005-11-23 2007-08-09 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for reducing food cravings
TW200803901A (en) 2005-11-28 2008-01-16 Orexigen Therapeutics Inc Methods of treating anxiety disorders
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
EP2719378B1 (en) * 2006-06-19 2016-08-31 Alpharma Pharmaceuticals LLC Pharmaceutical compositions
KR101264789B1 (ko) 2006-06-30 2013-05-15 엘지디스플레이 주식회사 횡전계 방식 액정표시장치용 어레이 기판과 그 제조방법
CA2693992C (en) * 2006-07-20 2017-01-31 Somaxon Pharmaceuticals, Inc. Methods of improving the pharmacokinetics of doxepin
TW201811315A (zh) 2006-11-09 2018-04-01 美商歐瑞根治療有限公司 層狀醫藥調配物
CA2668885C (en) 2006-11-09 2016-08-02 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for administering weight loss medications
HRP20220188T3 (hr) * 2007-04-11 2022-04-29 Biomarin Pharmaceutical Inc. Načini primjene tetrahidrobiopterina, povezani pripravci i postupci mjerenja
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
US8318813B2 (en) * 2007-09-13 2012-11-27 Lcs Group, Llc Method of treating binge eating disorder
EP2303025A4 (en) 2008-05-30 2012-07-04 Orexigen Therapeutics Inc METHOD FOR TREATING DIGITAL FAT SWITCHES
TWI618536B (zh) 2010-12-03 2018-03-21 歐瑞根治療有限公司 於納曲酮療法中增加藥物生物可利用性

Also Published As

Publication number Publication date
RS65198B1 (sr) 2024-03-29
BR112013013390A2 (pt) 2016-09-06
CA2819262A1 (en) 2012-06-07
DK4349369T3 (da) 2025-12-22
AU2011336304A1 (en) 2013-07-11
MX384662B (es) 2025-03-14
SI2646031T1 (sl) 2017-07-31
WO2012075459A1 (en) 2012-06-07
PT3222280T (pt) 2021-04-22
AU2017204309A1 (en) 2017-07-13
EP3222280A1 (en) 2017-09-27
LT3222280T (lt) 2021-05-10
EP2646031A4 (en) 2014-04-23
ES2625527T3 (es) 2017-07-19
FI3884947T3 (fi) 2024-01-30
FI4349369T3 (fi) 2025-12-17
DK2646031T3 (en) 2017-05-22
SI3884947T1 (sl) 2024-06-28
PT4349369T (pt) 2025-12-17
PL3884947T3 (pl) 2024-05-06
LT4349369T (lt) 2026-01-12
DK3884947T3 (da) 2024-01-22
EP2646031B1 (en) 2017-02-22
RU2017144631A (ru) 2019-02-18
KR102258043B1 (ko) 2021-05-28
KR102391511B1 (ko) 2022-04-26
EP4696322A2 (en) 2026-02-18
MX2013006071A (es) 2013-10-01
KR20200044158A (ko) 2020-04-28
EP4349369A3 (en) 2024-05-15
CY1118968T1 (el) 2018-01-10
SMT201700232T1 (it) 2017-07-18
ES2866879T3 (es) 2021-10-20
RU2013127423A (ru) 2015-01-10
PL2646031T3 (pl) 2017-08-31
JP2024071605A (ja) 2024-05-24
JP6008866B2 (ja) 2016-10-19
KR20210063473A (ko) 2021-06-01
KR102105857B1 (ko) 2020-05-04
CN103313711A (zh) 2013-09-18
JP2013544290A (ja) 2013-12-12
CY1124331T1 (el) 2022-07-22
PT2646031T (pt) 2017-05-25
IL279626A (en) 2021-03-01
TW201304780A (zh) 2013-02-01
EP3222280B1 (en) 2021-01-20
LT3884947T (lt) 2024-03-12
KR101984500B1 (ko) 2019-05-31
CA2819262C (en) 2024-05-28
LT2646031T (lt) 2017-06-26
KR20140035320A (ko) 2014-03-21
EP4349369B1 (en) 2025-09-17
KR20190058702A (ko) 2019-05-29
CL2013001564A1 (es) 2014-05-02
RU2017144631A3 (sr) 2021-04-13
SI3222280T1 (sl) 2021-11-30
IL226504B (en) 2021-01-31
SI4349369T1 (sl) 2026-02-27
IL270841A (en) 2020-01-30
SMT202400038T1 (it) 2024-03-13
DK3222280T3 (da) 2021-04-19
ES3056642T3 (en) 2026-02-23
RS67527B1 (sr) 2026-01-30
PL3222280T3 (pl) 2021-11-29
CA3239386A1 (en) 2012-06-07
AR124500A2 (es) 2023-04-05
HRP20210618T1 (hr) 2021-09-17
US20130245056A1 (en) 2013-09-19
HUE065852T2 (hu) 2024-06-28
JP2016210809A (ja) 2016-12-15
EP2646031B9 (en) 2018-01-10
AR093182A1 (es) 2015-05-27
HUE034393T2 (en) 2018-02-28
EP3884947A1 (en) 2021-09-29
SMT202100227T1 (it) 2021-07-12
TWI618536B (zh) 2018-03-21
HUE053831T2 (hu) 2021-07-28
EP4349369A2 (en) 2024-04-10
JP2022060331A (ja) 2022-04-14
EP2646031A1 (en) 2013-10-09
JP7025319B2 (ja) 2022-02-24
JP2019056004A (ja) 2019-04-11
SMT202500474T1 (it) 2026-01-12
EP3884947B1 (en) 2023-11-15
RS62149B1 (sr) 2021-08-31
JP6456890B2 (ja) 2019-01-23
PT3884947T (pt) 2024-02-16
HRP20240115T1 (hr) 2024-06-07
KR20180069089A (ko) 2018-06-22
RU2640561C2 (ru) 2018-01-09
AU2011336304B2 (en) 2017-03-30
HRP20170734T1 (hr) 2017-08-11
MX356801B (es) 2018-06-13
ES2625527T9 (es) 2018-09-25
HRP20251576T1 (hr) 2026-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS56014B1 (sr) Povećana biodostupnost leka u terapiji naltreksona
JP5921513B2 (ja) ナルトレキソンの徐放型配合物
AU2022353124A1 (en) Combination comprising atogepant for treating migraine
US20220233520A1 (en) Increasing Drug Bioavailability In Naltrexone Therapy
HK1188136B (en) Increasing drug bioavailability in naltrexone therapy
HK1188136A (en) Increasing drug bioavailability in naltrexone therapy
RU2781141C2 (ru) Повышение биодоступности лекарственных средств при терапии налтрексоном
CN118695859A (zh) 用于治疗偏头痛的包含阿托吉泮的组合