BRPI0613911A2 - composições para afetar a perda de peso - Google Patents

Abstract

COMPOSIçõES PARA AFETAR A PERDA DE PESO São descritas composições para afetar a perda de peso, compreendendo um primeiro composto e um segundo composto, em que o primeiro composto é um metabólito da naltrexona, tal como o 6-<225>-naltrexol, ou uma pró-droga de um metabólito da naltrexona, e o segundo composto causa elevação do agonismo de um receptor de melacortina 3 (MC3-R) e/ou um receptor de melacortina 4 (MC4-R) e/ou eleva a concentração de <244>-MSH no sistema nervoso central. São também descritos métodos para afetar a perda de peso, elevar o gasto de energia, aumentar a saciedade em um indivíduo ou suprimir o apetite de um indivíduo, compreendendo identificar um indivíduo necessitando de tais tratamentos e tratar o indivíduo para antagonizar a atividade de receptores de opióides por meio de um metabólito da naltrexona, tal como o 6-<225>-naltrexol, ou uma pró-droga de um metabólito da naltrexona, e tratar o indivíduo para elevar a atividade de <244>-MSH, por exemplo pela administração de um segundo composto que causa maior agonismo de MC3-R e/ou MC4-R e/ou aumenta a concentração de <244>-MSH no sistema nervoso central.

Description

COMPOSIÇÕES PARA AFETAR A PERDA DE PESO

Informações Sobre Pedidos CorrelacionadosO presente pedido de patente reivindica aprioridade do Pedido de Patente Provisório U.S. N- de Série60/702.877, depositado em 27 de julho de 2005, o qual éaqui incorporado pela presente referência em suatotalidade.

Fundamentos da Invenção

Campo da Invenção

A presente invenção está relacionada ao campo dascomposições farmacêuticas e a métodos para o tratamento daobesidade e para afetar a perda de peso em indivíduos.

Descrição da Técnica Correlacionada

A obesidade consiste de um distúrbiocaracterizado pelo acúmulo de um excesso de gordura nocorpo. A obesidade foi reconhecida como uma das causasprincipais de doenças e está surgindo como uma problemaglobal. Ocorrências aumentadas de complicações, tais comohipertensão, diabetes mellitus não dependente da insulina,arteriosclerose, dislipidimia, certas formas de câncer,apnéia do sono e osteoartrite, foram relacionadas aocorrências aumentadas de obesidade na população em geral.

A obesidade vem sendo definida em termos doíndice de massa corporal (IMC). O IMC é calculado por peso(kg) / [altura (m) ]2. De acordo com as instruções dos CDC (USCenters for Disease Control and Prevention) e daOrganização Mundial de Saúde (OMS), para adultos acima de20 anos de idade, o IMC fica em uma das seguintescategorias: abaixo de 18,5 é considerado como peso baixo,de 18,5 a 24,9 é considerado normal, de 25,0 a 29,9 éconsiderado como acima do peso ideal e 30,0 ou mais éconsiderado como obeso (World Health Organization, PhysicalStatus: The use and interpretation of anthropometry;Geneva, Suíssa; World Health Organization, 1995; WHOTechnical Report Series).Antes de 1994, a obesidade era de um modo geralconsiderada como uma problema psicológico. A descoberta dohormônio adipostático leptina em 1994 levou à constataçãode que, em certos casos, a obesidade pode ter uma basebioquímica (Zhang et al.f "Positional cloning of the mouseobese gene and its human homologue", Nature, 372:425-432,1994). Um corolário de tal constatação foi a idéia de que otratamento da obesidade pode ser conseguido por meio deabordagens químicas. Desde então, vários de taistratamentos químicos chegaram ao mercado. A mais notória detais tentativas consistiu da introdução de Fen-Phen, umacombinação de fenfluramina e fentermina. Infelizmente, foiconstatado que a fenfluramina causava complicações com asválvulas coronarianas, as quais, em alguns casos,resultavam na morte do usuário. A fenfluramina, desdeentão, foi retirada do mercado. Um sucesso limitado foiobtido com outras abordagens de terapias combinadas,particularmente na área dos distúrbios de alimentaçãopsicológicos. Um exemplo de tais é descrito por Devlin etal., Int. J. Eating Disord., 28:325-332 (2000), em que umacombinação de fentermina e fluoxetina apresentou algumaeficácia no tratamento de distúrbios de alimentaçãoexcessiva.

Além daqueles indivíduos que se enquadram em umadefinição restrita de obesidade médica, uma partesignificativa da população adulta está acima do peso ideal.Tais indivíduos acima do peso, bem como indivíduos sob orisco de ficar acima do peso ou se tornar obesos, também sebeneficiariam da disponibilidade de uma composição eficazpara a perda de peso. Existe, portanto, uma demanda nãoatendida na técnica por composições farmacêuticas quepossam impedir o ganho de peso e/ou afetar a perda de pesosem apresentar efeitos colaterais adversos significativos.Resumo da Invenção

Uma modalidade proporciona composições paraafetar a perda de peso, aumentar o gasto de energia,aumentar a saciedade em um indivíduo e/ou suprimir oapetite de um indivíduo, compreendendo um primeiro compostoe um segundo composto, em que o primeiro composto é ummetabólito de naltrexona e o segundo composto causa maioragonismo de um receptor da melanocortina 3 (MC3-R) e/ou umreceptor da melanocortina 4 (MC4-R) e/ou aumenta aconcentração de α-MSH no sistema nervoso central. 0metabólito de naltrexona pode ser naltrexol (por exemplo,β-β-naltrexol) ou um composto da fórmula (II):

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que pelo menos um dentre R1 e R2 na fórmula(II) é um grupo PO3H ou um sal do mesmo, ou um grupoorgânico contendo de 2 a 20 átomos de carbono, depreferência 3 a 20 átomos de carbono, que é selecionadopara formar um derivado de 3-0-éster, um derivado de 6-0-éster, um derivado de 3-0,6-0-diéster, um derivado de 3-carbamato, um derivado de 6-carbamato, um derivado de 3, 6-dicarbamato, um derivado de 3-carbonato, um derivado de 6-carbonato ou um derivado de 3,6-dicarbonato. Depreferência, um ou nenhum dentre R1 e R2 é H. Como exemplo,em uma modalidade, um ou nenhum dentre R1 e R2 é H e pelomenos um dentre R1 e R2 é um grupo selecionado dentre osseguintes:<formula>formula see original document page 5</formula>

Outra modalidade propicia métodos para afetar aperda de peso, aumentar o gasto de energia, aumentar asaciedade em um indivíduo e/ou suprimir o apetite de umindivíduo, compreendendo identificar um indivíduo com talnecessidade, tratar tal indivíduo para antagonizar aatividade de receptores de opióides com um metabólito denaltrexona e tratar o indivíduo para aumentar a atividadede a-MSH. Em uma modalidade, o tratamento do indivíduocompreende administrar um primeiro composto que é ummetabólito de naltrexona e um segundo composto que aumentao agonismo de MC3-R e/ou MC4-R, e/ou aumenta a concentraçãode α-MSH no sistema nervoso central. Em algumasmodalidades, o primeiro e o segundo compostos sãoadministrados de forma substancialmente simultânea, porexemplo, através da administração separada substancialmentesimultânea dos dois compostos ou por administração dacomposição acima descrita. Em outras modalidades, os doiscompostos são administrados seqüencialmente, em qualquerordem. 0 metabólito de naltrexona pode ser um naltrexol(por exemplo, β-β-naltrexol) ou um composto da fórmula (II).Outra modalidade propicia novos compostos dafórmula (II), em que um ou nenhum dentre R1 e R2 é H e emque pelo menos um dentre R1 e R2 é um grupo selecionadodentre os seguintes:

<formula>formula see original document page 6</formula>

Outra modalidade propicia uma composição paraafetar a perda de peso, aumentar o gasto de energia,aumentar a saciedade em um indivíduo e/ou suprimir oapetite de um indivíduo, compreendendo uma quantidadeeficaz de um composto da fórmula (II) e um veículofarmaceuticamente aceitável. Em modalidades preferidas, ocomposto da fórmula (II) é um metabólito de naltrexona (porexemplo, um pró-droga de um metabólito de naltrexona) . Emalgumas modalidades, o composto da fórmula (II) é umcomposto novo tal como acima descrito. Em algumasmodalidades, a composição compreende também um segundocomposto que aumenta o agonismo de MC3-R e/ou MC4-R, e/ouaumenta a concentração de α-MSH no sistema nervoso central.

Outra modalidade propicia um método para afetar aperda de peso, aumentar o gasto de energia, aumentar asaciedade em um indivíduo e/ou suprimir o apetite de umindivíduo, compreendendo identificar um indivíduo com talnecessidade e administrar uma quantidade eficaz de umcomposto da fórmula (II), por exemplo, através daadministração de uma composição que compreende um compostoda fórmula (II) e um veiculo farmaceuticamente aceitáveltal como acima descrito. Em modalidades preferidas, ométodo compreende adicionalmente administrar uma quantidadeeficaz de um segundo composto que aumenta o agonismo deMC3-R e/ou MC4-R, e/ou aumenta a concentração de α-MSH nosistema nervoso central, por exemplo, através daadministração de uma composição que compreende o compostoda fórmula (II), o segundo composto e o veiculofarmaceuticamente aceitável tal como acima descrito.

Em algumas das modalidades aqui descritas, oprimeiro composto compreende β-β-naltrexol e/ou uma pró-droga de um metabólito de naltrexona (tal como um compostoda fórmula (II)). Em algumas modalidades aqui descritas, oprimeiro composto pode antagonizar um receptor de opióidesem um mamífero, em que o receptor de opióides é selecionadodentre o grupo constituído por um receptor de μ-opióides,um receptor de κ-opióides e um receptor de δ-opióides.

Em algumas das modalidades aqui descritas, osegundo composto é pelo menos um selecionado dentre uminibidor de reabsorção de serotonina seletivo (SSRI), umagonista de serotonina 2C e um agonista de serotonina 1B.Em algumas modalidades, o segundo composto é pelo menosselecionado dentre fluoxetina, fluvoxamina, sertralina,paroxetina, citalopram, escitalopram, sibutramina,duloxetina e venlafaxina e sais ou farmaceuticamenteaceitáveis pró-drogas dos mesmos. Em outras modalidades, osegundo composto é selecionado dentre sumatriptano,almotriptano, naratriptano, frovatriptano, rizatriptano,zomitriptano e elitriptano. Em algumas modalidades, osegundo composto é selecionado dentre um inibidor de ácidoγ-amino butírico (GABA), um antagonista de receptores deGABA, um antagonista de canal de GABA e um anti-convulsivo.Em algumas modalidades, o segundo composto é selecionadodentre zonisamida, topiramato, nembutal, lorazepam,clonazepam, clorazepato, tiagabina, gabapentina,fosfenitoina, fenitoína, carbamazepina, valproato,felbamato, levetiracetam, oxcarbazepina, lamotrigina,metsuximida e etosuximida. Em algumas modalidades, osegundo composto é selecionado dentre um agonista dedopamina, um inibidor de reabsorção de dopamina, uminibidor de reabsorção de norepinefrina, um liberador denorepinefrina e um agonista de norepinefrina. Em algumasmodalidades, o segundo composto é selecionado dentre ogrupo consistindo de cabergolina, amantadina, lisurida,pergolida, ropinirola, pramipexola, bromocriptina,fentermina, bupropiona, tionisoxetina, reboxetina,dietilpropiona, f er.dimetrazina e benzfetamina. Em qualguerdas modalidades aqui descritas, o segundo composto pode sera bupropiona.

Essas e outras modalidades serão descritas emmaiores detalhes a seguir.

Descrição Detalhada das Modalidades Preferidas

Os neurônios de núcleo arqueado reagem a umaampla gama de hormônios e nutrientes, incluindo leptina,insulina, esteróides das gônadas e glucose. Além depotenciais mecanismos de transporte, as substânciasperiféricas podem acessar tais neurônios através de corposcelulares arqueados na, e em projeções da, eminênciamediana, uma região considerada como sendo um órgãocircunventricular, que não possui uma barreira sangue-cérebro (Cone et al., "The arcuate nucleus as a conduit fordiverse signals relevant to energy homeostasis", Intl.Journal of Obesity 25, Suppl. 5, S63-S67, 2001).

A administração de leptina exógena ativa váriosneurônios diferentes nos grupos de células do hipotálamo eda haste do cérebro que contêm receptores de leptina. Osneurônios reativos à leptina no núcleo arqueado incluemaqueles contendo o neuropeptidio Y (NPY) e o peptidiorelacionado à agouti (AgRP) na parte mediai do núcleo econtendo tanto pró-opiomelanocortina (POMC) e seusderivados, incluindo o hormônio estimulador de a-melanócitos (α-MSH), quanto a transcrição relacionada àcocaína e anfetamina (CART) (Saper et al., "The need tofeed: Homeostatic and hedonic control of eating", Neuron,36:199-211, 2002).

Acredita-se que os neurônios POMC reativos àleptina no núcleo arqueado causem anorexia e redução depeso pela ação de α-MSH sobre MC3-R e/ou MC4-R. 0 nívelmais aumentado de expressão MC3-R encontra-se no hipotálamoe no sistema límbico, enquanto o MC4-R mRNA é expressovirtualmente em todas as regiões principais do cérebro.Alguns dos efeitos metabólicos resultantes da estimulaçãode MC4-R incluem a ingestão reduzida de alimentos e umaumento do gasto de energia através do estímulo do hormônioliberador de tirotropina e ativação do sistema nervososimpático. A eliminação direcionada do gene MC4-R produzobesidade, hiperfagia, hiperinsulinimia e gasto de energiareduzido. A eliminação direcionada do gene MC3-R resulta emadiposidade aumentada devido ao gasto de energia reduzido(Korner et al., "The emerging science of body weightregulation and its impact on obesity treatment", J. Clin.Invest., 111 (5) :565-570, 2003). Dessa forma, acredita-seque maiores concentrações de α-MSH no sistema nervosocentral (SNC) aumentam sua ação sobre MC3-R e/ou MC4-R,resultando em supressão do apetite.

Os neurônios POMC também liberam β-endorfinaquando eles liberam α-MSH. A β-endorfina é um agonistaendógeno dos receptores de μ-opióides (MOP-R), encontradosnos neurônios POMC. A estimulação dos MOP-R reduz aliberação de α-MSH. Isto constitui um mecanismo de bio-reação que sob condições fisiológicas normais controla aconcentração de α-MSH no SNC. Assim, o bloqueio de MOP-Rpor antagonistas de opióide irá quebrar o mecanismo dareação, o que resulta em secreção continua de α-MSH e emuma aumento de sua concentração no SNC.

Uma segunda população de neurônios no núcleoarqueado inibe tonicamente os neurônios POMC. Taisneurônios inibidores de POMC secretam NPY, o neuro-transmissor de ácido γ-amino butirico (GABA) e AgRP. 0 NPYe o GABA inibem os neurônios POMC respectivamente atravésde receptores NPY Yl e GABA. Dessa forma, no interior donúcleo arqueado o NPY e o GABA inibem a liberação de a-MSHe, portanto, são estimuladores da alimentação. É sabido quea leptina inibe a liberação de GABA a partir dos terminaisNPY em sinapse a neurônios POMC, enquanto a grelina, umpeptidio orexigênico, estimula os receptores de grelina emneurônios NPY e aumentam a secreção de NPY e GABA para ascélulas POMC, o que por sua vez inibe a liberação de a-MSH.

O AgRP estimula a ingestão de alimentos nos ratosatravés do antagonismo da interação de α-MSH em MC4-R. Aexpressão do gene AgRP é suprimida pela leptina.

A serotonina, também conhecida como 5-hidroxitriptamina ou 5-HT, ativa os neurônios POMC parasecretar α-MSH. No entanto, a serotonina é captada eretirada de ação por transportadores específicos, de formaque uma única molécula de serotonina possui efeitos decurto prazo. É sabido que inibidores de reabsorção deserotonina seletivos (SSRIs) impedem a absorção deserotonina e aumentam suas concentrações no SNC. Dessaforma, os SSRIs também aumentam a secreção de α-MSH e suasconcentrações no SNC.

A dopamina também aumenta a atividade deneurônios POMC para secretar α-MSH. Como a serotonina, adopamina também é absorvida e retirada de ação de forma aque uma única molécula de dopamina tem efeito de curtoprazo. Os inibidores de reabsorção de dopamina, que impedemou reduzem a absorção de dopamina, podem também aumentar asecreção de α-MSH e suas concentrações no SNC.Portanto, a secreção aumentada de α-MSH atravésde vários mecanismos, tais como a inibição de reabsorção deserotonina, está entre as estratégias que os métodos ecomposições farmacêuticas da presente invenção podemenvolver para a produção de um efeito anorexigênicobioquímico.

Em alguns aspectos, a presente invenção propiciauma estratégia de terapia combinada multifacetada para oproblema da perda de peso. Ela lida não apenas commoléculas, mensageiros ou receptores isolados, mas atuasobre múltiplos pontos na séria de reações químicasenvolvidas na alimentação e na saciedade. Certos aspectosda presente invenção estão direcionados ao aumento dasconcentrações de α-MSH no SNC por estimulação da liberaçãode α-MSH, supressão de seu metabolismo, redução doantagonismo de sua interação em MC3/4-R e supressão demecanismos de reação que reduzem ou suspendem sualiberação. Certos aspectos da presente invenção incluemcomposições farmacêuticas cujos componentes exercem uma oumais de tais funções. Os presentes inventores constataramque uma combinação de dois ou mais dos compostos aquidescritos resulta em um efeito de sinergia que afeta aperda de peso mais rapidamente e de uma forma maispermanente. Os técnicos na área avaliarão as váriasdiscussões dos mecanismos para supressão do apetite e/ouperda de peso aqui apresentadas e reconhecerão que asrevelações não restringem o escopo da invenção aquidescrita, o qual não é limitado pela teoria de operação.

Várias combinações foram descritas como sendoúteis para ajudar a promover a perda de peso. Como exemplo,uma composição para o tratamento da obesidade podecompreender um antagonista de opióides e um composto quecause agonismo aumentado de MC3-R ou MC4-R em comparação àscondições psicológicas normais, ver a Publicação de PatenteUS Ns 2004-0254208, publicada em 16 de dezembro de 2004, aqual é aqui incorporada em sua totalidade como referência.

Os presentes inventores constataram queantagonistas de opióides particulares, tais comometabólitos de naltrexona, por exemplo o β-β-naltrexol,podem apresentar propriedades especialmente benéficasquando usados em combinação com um agente que promove aatividade do alfa-MSH.

Dessa forma, uma modalidade propicia umacomposição para o tratamento da obesidade e/ou para afetara perda de peso, compreendendo um primeiro composto e umsegundo composto, em que o primeiro composto é ummetabólito de naltrexona ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou pró-droga do mesmo, e o segundo compostoaumenta a atividade alfa-MSH. De forma similar, também écontemplado um método para promover a perda de peso usandoo metabólito de naltrexona. Em algumas modalidades, ometabólito de naltrexona é administrado isoladamente ou semoutros compostos promotores da perda de peso de modo apromover a perda de peso. Em outras modalidades, ometabólito de naltrexona é administrado com umanticonvulsivo, tal como zonisamida ou topiramato.

Em certas modalidades, o metabólito de naltrexonaé δ-β-naltrexol. A estrutura química do δ-β-naltrexol éapresenta a seguir na fórmula (!).

<formula>formula see original document page 12</formula>Em certas modalidades, o segundo composto causaatividade aumentada dos neurônios POMC, levando a maioragonismo no MC3-R e/ou MC4-R.

Em certas modalidades, o metabólito de naltrexonaantagoniza um receptor de μ-opióide (MOP-R) em um mamífero.

0 mamífero pode ser selecionado dentre o grupo constituídopor camundongos, ratos, coelhos, porcos da índia, cães,gatos, ovelhas, cabras, vacas, primatas, tais como macacos,chimpanzés, gorilas e seres humanos.

Um método para sintetizar β-β-naltrexol estádescrito na Patente U.S. N2 4.089.855. Além disso, umadescrição do uso de β-β-naltrexol no tratamento dadependência de drogas pode ser encontrada na Patente U.S.N- 6.713.488. Tanto as Patentes U.S. N— 4.089.855 e6.713.488 são aqui incorporadas pela presente referência emsuas totalidades, incluindo quaisquer desenhos.

A expressão "sal farmaceuticamente aceitável" serefere a uma formulação de um composto que não causairritação significativa a um organismo ao qual ele éadministrado e não anula atividade biológica e aspropriedades do composto. Os sais farmacêuticos podem serobtidos pela reação de um composto com um ácido, tal como oácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácidonítrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácidoetanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidosalicílico e similares. Os sais farmacêuticos podem tambémser obtidos por reação de um composto com uma base paraformar um sal, tal como um sal de amônio, um sal de metalalcalino (tal como um sal de sódio ou um sal de potássio) ,um sal de metal alcalino terroso (tal como um sal de cálcioou de magnésio), um sal de uma base orgânica (tal como umsal de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina e/outris(hidroximetil)metilamina) ou um sal de um aminoácido(tal como um sal de arginina ou lisina).Uma "pró-droga" se refere a um agente que éconvertido ao medicamento de origem in vivo. As pró-drogassão freqüentemente úteis, pois, em algumas situações, elaspodem ser de mais fácil administração do que o medicamentode origem. Elas podem, por exemplo, ser mais bio-disponiveis por administração oral do que o medicamento deorigem. A pró-droga pode também possuir solubilidademelhorada em composições farmacêuticas em relação aomedicamento de origem, ou podem demonstrar palatabilidadeaumentada ou serem mais fáceis para formular. Um exemplo,sem limitação, de uma pró-droga consiste em um éster de ummetabólito de naltrexona que facilita a transmissão atravésde uma membrana de célula onde a solubilidade em água éprejudicial para a mobilidade, mas que a seguir émetabolicamente hidrolisado para o ácido carboxilico, aentidade ativa, uma vez no interior da célula onde asolubilidade em água é benéfica. Outro exemplo de uma pró-droga consiste de um metabólito de naltrexona contendo umpeptidio curto (poliaminoácido) ligado a um grupo ácido emque o peptidio é metabolizado para prover o grupamentoativo.

As referências aqui feitas a composições contendometabólitos de naltrexona ou a métodos para uso de taismetabólitos de naltrexona serão compreendidas pelostécnicos na área como incluindo pró-drogas de taismetabólitos, a menos que o contexto indique claramente ocontrário. Como exemplo, em uma modalidade, um metabólitode naltrexona útil nos métodos e/ou composições aquidescritos consiste de uma pró-droga de naltrexol da fórmulageral (II):<formula>formula see original document page 15</formula>

Na fórmula (II), pelo menos um dentre R1 e R2 éum grupo PO3H ou um sal do mesmo, ou um grupo orgânicocontendo de 2 a 20 átomos de carbono, de preferência 3 a 20átomos de carbono, que é selecionado para formar umderivado de 3-O-éster, um derivado de 6-0-éster, umderivado de 3-0,6-0-diéster, um derivado de 3-carbamato, umderivado de β-carbamato, um derivado de 3,β-dicarbamato, umderivado de 3-carbonato, um derivado de 6-carbonato ou umderivado de 3,6-dicarbonato. Como exemplo, em umamodalidade, pelo menos um dentre R1 e R2 na fórmula (II) éselecionado dentre:

um grupo PO3H ou sal do mesmo;

um grupo orgânico contendo de 2 a 20 átomos decarbono, de preferência 3 a 20 átomos de carbono, que éselecionado para formar um derivado de 3-0-éster, umderivado de 6-0-éster ou um derivado de 3-0,6-0-diéster; e

um grupo orgânico contendo de 2 a 20 átomos decarbono, que é selecionado para formar um derivado de 3-carbamato, um derivado de 6-carbamato, um derivado de 3,6-dicarbamato, um derivado de 3-carbonato, um derivado de 6-carbonato ou um derivado de 3,6-dicarbonato.

As referências aqui feitas a composições oumétodos contendo ou utilizando metabólitos de naltrexonaserão compreendidas como incluindo tais pró-drogas denaltrexol da fórmula geral (II).

Os exemplos de derivados de 3-0-éster, derivadosde 6-0-éster e derivados de 3-0,6-0-diéster da fórmula (II)incluem mono e dimetil ésteres, mono e dietil ésteres, monoe dipropil ésteres, mono e diisopropil ésteres, mono e di-dimetilaminoetil ésteres, mono e di-terc-butil ésteres,mono e diisobutil ésteres, opcionalmente mono e difenilésteres substituídos com arila e mono e disuccinil ésteres.Os ésteres fenílicos podem estar opcionalmente substituídosno(s) anel(éis) de arila com um ou mais substituintes, taiscomo halogênio, alcoxila Ci-Cg e alquila Ci-C6. Os ésterespodem ser ésteres mistos, por exemplo, 3-0-metil,6-0-etiléster de β-β-naltrexol. Em uma modalidade, a fórmula (II)representa uma pró-droga de éster ou diéster de umnaltrexol (tal como δ-β-naltrexol) em que um ou nenhumdentre R1 e R2 é H e em que pelo menos um dentre R1 e R2 éum grupo selecionado dentre os seguintes:

<formula>formula see original document page 16</formula>

Os exemplos de derivados de 3-carbamato, 6-carbamato e 3,6-dicarbamato da fórmula (II) incluem mono edimetilcarbamatos, mono e dietilcarbamatos, mono edipropilcarbamatos, mono e diisopropilcarbamatos, mono edi(dimetilamino)etilcarbamatos, mono e di-terc-butilcarbamatos, mono e diisobutilcarbamatos e mono edifenilcarbamatos opcionalmente substituídos com arila. Osfenilcarbamatos podem estar opcionalmente substituídosno(s) anel(éis) de arila com um ou mais substituintes, taiscomo halogênio, alcoxila Ci-C6 e alquila C1-C6. Oscarbamatos podem ser carbamatos mistos, por exemplo, 3-metil,6-etilcarbamato de β-β-naltrexol. Em uma modalidade,a fórmula II representa uma pró-droga de carbamato oudicarbamato de naltrexol em que um ou nenhum dentre R1 e R2é H e em que pelo menos um dentre R1 e R2 é um gruposelecionado dentre os seguintes:

<formula>formula see original document page 17</formula>

Os exemplos de derivados de 3-carbonato, 6-carbonato e 3,6-dicarbonato da fórmula (II) incluem mono edimetil carbonatos, mono e dietil carbonatos, mono edipropil carbonatos, mono e diisopropil carbonatos, mono edi(dimetilamino)etil carbonatos, mono e di-terc-butilcarbonatos, mono e diisobutil carbonatos e mono e dibenzilcarbonatos e mono e difenil carbonatos. Os benzil e fenilcarbonatos podem estar opcionalmente substituídos no(s)anel(eéis) de arila com um ou mais substituintes tais comohalogênio, alcoxila Ci-C6 e alquila Ci-C6. Os carbonatospodem ser carbonatos mistos, por exemplo, 3-metil,6-etilcarbonato de β-β-naltrexol. Em uma modalidade, a fórmula(II) representa uma pró-droga de carbonato ou dicarbonatode naltrexol em que um ou nenhum dentre R1 e R2 é H e emque pelo menos um dentre Rdentre os seguintes:

e R é um grupo selecionado

<formula>formula see original document page 17</formula>

As pró-drogas da fórmula (II)produzidas pela reação de naltrexol com oderivação apropriado. Os técnicos na área, guiados pelasdescrições aqui apresentadas, serão capazes de preparartais pró-drogas usando experiências de rotina. Comoexemplo, os derivados de 3-0-éster, 6-0-éster e 3-0,6-0-diéster da fórmula (II) podem ser preparados de váriasformas. Em uma modalidade, os derivados de 3-0-éster podemser preparados por dissolução de δ-β-naltrexol em umsolvente adequado (tal como o tetrahidrofurano (THF) oudimetilformamida (DMF)) , deprotonação por reação com umequivalente de uma base (por exemplo, metóxido de sódio oudiisopropilamina de litio) e reação com um equivalente doagente de acilação apropriado, tal como o cloreto de 2-dimetilaminoacetila ou o anidrido ácido apropriado (porexemplo, anidrido acético, propiônico, butirico,isobutirico, succinico ou benzóico) sob agitação natemperatura ambiente ou com aquecimento suave. A produçãopode ser completada por partição entre cloreto de metilenoe bicarbonato de sódio aquoso, seguida por secagem sobresulfato de sódio e concentração para produção do 3-0-ésterdesejado. Os derivados de 6-0-éster podem ser preparados deforma similar. Em uma modalidade, os derivados de 3-0,6-0-diéster podem ser preparados por dissolução de 6-β-naltrexol em um solvente adequado (tal como cloreto demetileno ou dimetilformamida (DMF)) e reação com um excessoapropriado de cloreto de 2-dimetilaminoacetila ou oanidrido ácido apropriado (por exemplo, 4 equivalentes deanidrido acético, propiônico, butirico, isobutirico,succinico ou benzóico) com agitação na temperatura ambienteou com aquecimento suave na presença de excesso de base(por exemplo, 4,5 equivalentes de trietilamina). A produçãopode ser concluída por extração com bicarbonato de sódioseguida por sobre sulfato de sódio e concentração paraproduzir o éster desejado.

As pró-drogas de dicarbamato da fórmula (II)podem também ser preparadas de várias formas. Em umamodalidade, os derivados de 3-carbamato podem serpreparados por dissolução do 6-p-naltrexol em um solventeadequado (tal como tetrahidrofurano (THF) oudimetilformamida (DMF)), deprotonação por reação com umligeiro excesso (por exemplo, 1,1 equivalente) de uma base(por exemplo, diisopropilamina de litio) a 0 0C e reaçãocom um ligeiro excesso (por exemplo, 1,1 equivalente) de umisocianato apropriado (por exemplo, metil, etil, propil,butil ou fenilisocianato) sob agitação. A produção pode serconcluída por partição entre cloreto de metileno ebicarbonato de sódio aquoso, seguida por secagem sobresulfato de sódio e concentração para produzir o 3-carbamatodesejado. Os derivados de β-carbamato correspondentes podemser preparados de forma similar. Em uma modalidade, os 3-(dimetilamino)etil carbamatos podem ser preparados pordissolução de δ-β-naltrexol em um solvente adequado (talcomo tetrahidrofurano (THF) ou dimetilformamida (DMF)),deprotonação por reação com um equivalente de uma base (porexemplo, diisopropilamina de litio) a 0 0C e reação com umligeiro excesso (por exemplo, 1,1 equivalente) de cloretode dimetilcarbamoila sob agitação. A produção pode serconcluída por partição entre cloreto de metileno ebicarbonato de sódio aquoso, seguida por secagem sobresulfato de sódio e concentração para produzir o 3-(dimetilamino)etil carbamato desejado. Os derivados de 6-(dimetilamino)etil carbamato correspondentes podem serpreparados de forma similar. Em uma modalidade, osderivados de 3,6-dicarbamatos podem ser preparados pordissolução de β-β-naltrexol em uma solvente adequado (talcomo tetrahidrofurano (THF) ou dimetilformamida (DMF)) ereação com um excesso de um isocianato apropriado (porexemplo, 2,5 equivalentes de metil, etil, propil, butil oufenilisocianato) com agitação na temperatura ambiente oucom aquecimento suave. A produção pode ser concluída porpartição entre cloreto de metileno e bicarbonato de sódioaquoso, seguida por secagem da camada de cloreto demetileno sobre sulfato de sódio e concentração paraproduzir o 3,6-dicarbamato desejado. Em uma modalidade, os3,6-di-(dimetilamino)etil carbamatos podem ser preparadospor dissolução de β-β-naltrexol em um solvente adequado(tal como tetrahidrofurano (THF) ou dimetilformamida (DMF))e reação com um excesso (por exemplo, 2,5 equivalentes) decloreto de dimetilcarbamoila na presença de um excesso debase (por exemplo, 3 equivalentes de trietilamina) sobagitação a 0 °C. A produção pode ser concluída por partiçãoentre cloreto de metileno e bicarbonato de sódio aquoso,seguida por secagem da camada de cloreto de metileno sobresulfato de sódio e concentração para produzir o 3,6-di(dimetilamino)etil carbamato desejado.

As pró-drogas de dícarbonato da fórmula II tambémpodem ser preparadas de diversas formas. Em uma modalidade,os derivados de 3-carbonato podem ser preparados pordissolução de β-β-naltrexol em um solvente adequado (talcomo tetrahidrofurano (THF) ou dimetilformamida (DMF)),deprotonação por tratamento com um ligeiro excesso de umabase (por exemplo, 1,2 equivalente de diisopropilamina delitio a 0 0C), seguida por reação com um ligeiro excesso deum cloroformato apropriado (por exemplo, 1,1 equivalente decloroformato de metila, etila, propila, butila ou fenila).A produção pode ser concluída por partição entre cloreto demetileno e bicarbonato de sódio aquoso, seguida por secagemda camada de cloreto de metileno sobre sulfato de sódio econcentração para produção do 3-carbonato desejado. Os 6-carbonatos correspondentes podem ser preparados de formasimilar. Em uma modalidade, os derivados de 3,6-dicarbonatopodem ser preparados por dissolução de β-β-naltrexol em umsolvente adequado (tal como tetrahidrofurano (THF) oudimetilf ormamida (DMF) ) e reação com um excesso de umcloroformato apropriado (por exemplo, 3 equivalentes decloroformato de metila, etila, propila, butila ou fenila)na presença de excesso de base (por exemplo, 4 equivalentesde trietilamina) com agitação a 0 °C. A produção pode serconcluída por partição entre cloreto de metileno ebicarbonato de sódio aquoso, seguida por secagem da camadade cloreto de metileno sobre sulfato de sódio econcentração para produção do 3,6-dicarbonato desejado.

Em algumas modalidades, o segundo composto nascomposições farmacêuticas aqui descritas aciona a liberaçãode α-MSH. O segundo composto pode aumentar as concentraçõesextracelulares de serotonina no hipotálamo. Em algumasmodalidades, o segundo composto é selecionado dentre ogrupo constituído por um inibidor de reabsorção deserotonina seletivo (SSRI), um agonista da serotonina 2C eum agonista da serotonina IB. Em modalidades adicionais, osegundo composto é selecionado, por exemplo, dentre o grupoconstituído por fluoxetina, fluvoxamina, sertralina,paroxetina, citalopram, escitalopram, sibutramina,duloxetina e venlafaxina e sais farmaceuticamenteaceitáveis ou pró-drogas dos mesmos.

As expressões "receptor de serotonina 1B","receptor de serotonina 2C", "receptor 5-HTlb" e "receptor5-HT2c" fazem referência a receptores encontrados maiscomumente em roedores. Os técnicos na área sabem que outrosmamíferos possuem receptores de serotonina em váriosneurônios que são análogos em forma e função a taisreceptores. Os agonistas ou antagonistas em tais receptoresque não de roedores, de preferência de seres humanos, seinserem no escopo da presente invenção.

Em certas modalidades, o segundo composto suprimea expressão do gene AgRP ou a produção ou liberação deproteína relacionada à agouti (AgRP). Em algumas de taismodalidades, o segundo composto suprime a atividade deneurônios que exprimem AgRP.

Em outras modalidades, o segundo composto suprimea expressão do gene NPY ou a produção ou liberação doneuropeptídio Y (NPY). Em algumas de tais modalidades, osegundo composto suprime a atividade de neurônios queexprimem o NPY. Em modalidades adicionais, o segundocomposto é selecionado dentre o grupo constituído porantagonistas do NPY, antagonistas de grelina e leptina. Emcertas outras modalidades, o segundo composto agoniza oreceptor do NPY Y2.

Outras modalidades da presente invenção incluemaquelas em que o segundo composto é selecionado dentre ogrupo constituído por um inibidor de ácido γ-aminobutírico(GABA) , um antagonista de receptores de GABA e umantagonista de canal de GABA. A expressão "inibidor deGABA" significa um composto que reduz a produção de GABAnas células, reduz a liberação de GABA a partir das célulasou reduz a atividade de GABA em seus receptores, tanto porimpedir a ligação de GABA a receptores de GABA quanto porminimizar o efeito de tal ligação. O inibidor de GABA podeser um agonista de 5-HTlb ou outro agente que inibe aatividade de neurônios NPY/AgRP/GABA. Além disso, oinibidor de GABA pode suprimir a expressão do gene AgRP ouo inibidor de GABA pode suprimir a produção ou liberação deAgRP. No entanto, deve ficar claro que um agonista 5-HTlbpode inibir o neurônio NPY/AgRP/GABA (e, portanto, ativaros neurônios POMC) sem atuar como um inibidor da via deGABA.

Em certas outras modalidades o inibidor de GABAaumenta a expressão do gene POMC. Em algumas de taismodalidades, o inibidor de GABA aumenta a produção ouliberação da proteína pró-ópio melanocortina (POMC). Emcertas outras de tais modalidades, o inibidor de GABAaumenta a atividade sobre os neurônios que expressam POMC.Em algumas modalidades, o inibidor GABA é o topiramato.

Em outras modalidades, o segundo composto é uminibidor da reabsorção de dopamina. A fentermina constituium exemplo de um inibidor da reabsorção de dopamina. Emcertas outras modalidades, o segundo composto é um inibidorde reabsorção de norepinefrina. Os exemplos de inibidoresde reabsorção de norepinefrina incluem a tionisoxetina e areboxetina. Outras modalidades incluem aquelas em que osegundo composto é um agonista de dopamina. Algunsagonistas de dopamina que estão comercialmente disponíveisincluem cabergolina, amantadina, lisurida, pergolida,ropinirola, pramipexola e bromocriptina. Em outrasmodalidades, o segundo composto é um liberador denorepinefrina, por exemplo, dietilpropiona, ou um inibidorde reabsorção misto de dopamina/norepinefrina, por exemplo,bupropiona e atomoxatina.

Em certas outras modalidades, o segundo compostoé um agonista de 5-HTlb, tal como sumatriptano,almotriptano, naratriptano, frovatriptano, rizatriptano,zomitriptano e elitriptano.

Em outras modalidades, o segundo composto é umanticonvulsivo. O anticonvulsivo pode ser selecionadodentre o grupo constituído por zonisamida, topiramato,nembutal, lorazepam, clonazepam, clorazepato, tiagabina,gabapentina, fosfenitoína, fenitoína, carbamazepina,valproato, felbamato, levetiracetam, oxcarbazepina,lamotrigina, metsuximida e etosuximida.

Em certas modalidades, o próprio segundo compostopode ser uma combinação de dois ou mais compostos, ou osegundo composto pode ser um único composto possuindo duasou mais funções. Como exemplo, o segundo composto pode seruma combinação de um inibidor de reabsorção de dopamina eum inibidor de reabsorção de norepinefrina, por exemplo,bupropiona e mazindol. Alternativamente, o segundo compostopode ser uma combinação de um SSRI e um inibidor dereabsorção de norepinefrina, tal como sibutramina,venlafaxina e duloxetina.

Em certas modalidades, o segundo composto é umativador dos neurônios POMC. Os exemplos de ativadores POMCincluem Ptxl e interleucina 1 beta (IL-Ιβ).Em algumas modalidades, o primeiro composto é oβ-β-naltrexol ou uma pró-droga da fórmula (II) e o segundocomposto é bupropiona.

Em outro aspecto, a presente invenção propicia ummétodo para afetar a perda de peso, compreendendoidentificar um indivíduo com tal necessidade e tratar talindivíduo para antagonizar a atividade de receptores deopióides e para aumentar a atividade de α-MSH. Em algumasmodalidades, a atividade de receptores de opióides éantagonizada pela administração de um metabólito denaltrexona ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-droga dos mesmos. Em algumas modalidades são usados outrosmetabólitos de um antagonista de opióides.

Em certas modalidades, o metabólito da naltrexonaé o β-β-naltrexol.

Em certas modalidades, o indivíduo possui um.índice de massa corporal IMC acima de 25. Em outrasmodalidades, o indivíduo possui um IMC acima de 30. Emainda outras modalidades, o indivíduo possui um IMC acimade 40. No entanto, em algumas modalidades o indivíduo podeter um IMC abaixo de 25. Em tais modalidade pode serbenéfico, por razões de saúde ou estética, afetar a perdade peso, desse modo reduzindo ainda mais o IMC.

Em algumas das modalidades acima descritas, aatividade α-MSH é aumentada pela administração de umsegundo composto, em que o composto aciona a liberação deα-MSH ou aumenta a atividade de neurônios que expressãoα-MSH. 0 primeiro composto é o β-β-naltrexol ou uma pró-droga da fórmula (II) . Em algumas modalidades, o segundocomposto é um inibidor de reabsorção de norepinefrina oudompamina, que é de preferência selecionado dentre o grupoconstituído por bupropiona, tionisoxetina, atomoxetina ereboxetina. Em certas modalidades, o segundo composto é abupropiona.Os indivíduos sofrendo de depressão podem ganharpeso como resultado de sua depressão. Além disso, certosindivíduos deprimidos ganham peso como um efeito colateralda terapia da depressão. Em certas modalidades, o método dainvenção acima descrito é praticado contanto que oindivíduo não esteja sofrendo de depressão. Em algumasmodalidades, o estado de excesso de peso do indivíduo nãofoi causado por tratamento para depressão.

Certos medicamentos antidepressivos causam ganhode peso em indivíduos que os ingerem. Em algumasmodalidades, os métodos da invenção estão direcionados àprevenção do ganho de peso associado à administração deantidepressivos. Em outras modalidades, os métodos dainvenção estão direcionados a causar a perda de peso emindivíduos que ganharam peso . como resultado da terapiaanti-depressão.

Em algumas modalidades, a etapa de tratamento dométodo acima compreende a administração ao indivíduo de umprimeiro composto e de um segundo composto, em que oprimeiro composto é um metabólito de naltrexona, tal como oδ-β-naltrexol ou uma pró-droga da fórmula (II) e o segundocomposto aumenta a atividade a-MSH.

Em algumas modalidades o primeiro composto e osegundo composto são administrados de formasubstancialmente simultânea. Em outras modalidades oprimeiro composto é administrado antes do segundo composto.Em ainda outras modalidades, o primeiro composto éadministrado após o segundo composto. Em outrasmodalidades, um dos compostos é administrado enquanto ooutro composto está sendo administrado.

Em certas modalidades, o primeiro composto e osegundo composto são administrados individualmente. Emoutras modalidades, o primeiro composto e o segundocomposto estão covalentemente ligados de tal modo que elesformam uma única entidade química. A única entidade químicaúnica é a seguir digerida e é metabolizada para duasentidades químicas fisiologicamente ativas, uma das quais éo primeiro composto e a outra é o segundo composto.

Em algumas modalidades, as composições dapresente invenção são selecionadas a partir das seguintescombinações de compostos:

um SSRI em combinação com δ-β-naltrexol;serotonina em combinação com δ-β-naltrexol;um inibidor de reabsorção de dopamina emcombinação com δ-β-naltrexol;

um inibidor de reabsorção dedopamina/norepinefrina em combinação com δ-β-naltrexol;

um agonista de dopamina em combinação com δ-β-naltrexol ;

um composto da fórmula (II) em combinação com abupropiona.

Os exemplos de agonistas de norepinefrina incluemfendimetrazina e benzfetamina. Os exemplos de compostos deadenosina incluem todos os derivados da xantina, tais comoadenosina, cafeína, teofilina, teobromina e amidofilina. Umexemplo de um antagonista de receptor colinérgico énicotina.

Em outro aspecto, a presente invenção propicia ummétodo para aumentar a saciedade em um indivíduocompreendendo identificar um indivíduo com necessidade detal e tratar tal indivíduo para antagonizar a atividade dereceptores de opióides com um metabólito de naltrexona eaumentar a atividade a-MSH.

Em algumas modalidades, o tratamento do indivíduocompreende administrar ao indivíduo um primeiro composto eum segundo composto, em que o primeiro composto é ummetabólito de naltrexona e o segundo composto anumentaaatividade de a-MSH.

Em algumas modalidades, o primeiro composto e osegundo composto são administrados de modo substancialmentesimultâneo. Em outras modalidades o primeiro composto éadministrado antes do segundo composto. Em ainda outrasmodalidades, o primeiro composto é administrado após osegundo composto.

Em ainda outro aspecto, a presente invençãopropicia um método para suprimir o apetite de um indivíduocompreendendo identificar um indivíduo com tal necessidadee tratar tal indivíduo para antagonizar a atividade dereceptores de opióides e aumentar a atividade α-MSH. Emalgumas modalidades, o tratamento do indivíduo compreende aadministração ao indivíduo de um primeiro composto e umsegundo composto, em que o primeiro composto é ummetabólito de naltrexona e o segundo composto aumenta aatividade de α-MSH.

Em algumas modalidades, o metabólito denaltrexona é o β-β-naltrexol.

Em outro aspecto, a presente invenção propicia ummétodo para aumentar o gasto de energia em um indivíduocompreendendo identificar um indivíduo com tal necessidadee tratar tal indivíduo para antagonizar a atividade dereceptores de opióides e aumentar a atividade α-MSH. Emalgumas modalidades, o tratamento do indivíduo compreende aadministração ao indivíduo de um primeiro composto e umsegundo composto, em que o primeiro composto é ummetabólito de naltrexona e o segundo composto aumenta aatividade α-MSH.

Em certas modalidades aqui descritas, umindivíduo recebe uma composição farmacêutica compreendendouma combinação de dois ou mais compostos para afetar aperda de peso. Em algumas de tais modalidades, cadacomposto é uma entidade química separada. No entanto, emoutras modalidades, os dois compostos estão unidos por umaligação química, tal como uma ligação covalente, de forma aque os dois compostos diferentes formam partes separadas damesma molécula. A ligação química é selecionada de tal modoque após entrar no corpo, a ligação é rompida, por exemplopor ação enzimática, hidrólise ácida, hidrólise básica, ousimilares, e os dois compostos separados são, então,formados.

Dessa forma, em outro aspecto, a presenteinvenção propicia vias sintéticas para novas moléculas emque o β-β-naltrexol está ligado por um ligante flexível aum inibidor de reabsorção de serotonina seletivo (SSRI).

Em outro aspecto, a invenção está relacionada auma composição farmacêutica compreendendo uma combinação deum metabólito de naltrexona e um composto que causaagonismo aumentado de MC3-R e/ou MC4-R em comparação àscondições fisiológicas normais, tal como acima descrito, oucompreendendo uma molécula ligada, tal como aqui descrito,e um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamenteaceitáveis ou uma combinação dos mesmos.

A expressão "composição farmacêutica" se refere auma mistura de um composto da invenção com outroscomponentes químicos, tais como diluentes ou veículos. Acomposição farmacêutica facilita a administração docomposto a um organismo. Existem múltiplas técnicas paraadministração de um composto, incluindo, porém nãolimitadas a, a administração oral, por injeção, poraerossol, parenteral e tópica. As composições farmacêuticaspodem também ser obtidas pela formação de derivados doscompostos aqui descritos, por exemplo, por reação comácidos inorgânicos ou orgânicos tais como ácido clorídrico,ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidofosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico,ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similares.

O termo "veículo" se refere a um composto químicoque facilita a incorporação de um composto a células outecidos. Como exemplo, dimetilsulfóxido (DMSO) é um veículocomumente utilizado, uma vez que ele facilita a absorção devários compostos orgânicos rias células ou tecidos de umorganismo.

0 termo "diluente" se refere a compostos químicosdiluídos em água que irão dissolver o composto deinteresse, bem como estabilizar a forma biologicamenteativa do composto. Os sais dissolvidos em soluçõestamponadas são usados como diluentes na técnica. Umasolução tamponada comumente usada é a de solução salinatamponada com fosfato, pois ela imita as condições salinasdo sangue humano. Uma vez que os sais tamponadores podemcontrolar o pH de uma solução em baixas concentrações, umdiluente tamponado raramente modifica a atividade biológicade um composto.

A expressão "fisiologicamente aceitável" defineum veículo ou diluente que não anula a atividade biológicae as propriedades do composto.

As composições farmacêuticas aqui descritas podemser administradas a um paciente humano per se, ou emcomposições farmacêuticas em que elas estão misturadas comoutros ingredientes ativos, como na terapia de combinação,ou veículos ou excipiente(s) adequados. Técnicas paraformulação e administração dos compostos da presenteinvenção podem ser encontradas em "Remington' sPharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA,EUA, 18a edição, 1990.

As vias de administração adequadas podem, porexemplo, incluir a administração oral, retal, transmucosal,ou intestinal; administração parenteral, incluindo injeçõespor via intramuscular, subcutânea, intravenosa,intramedular, bem como injeções intratecal,intraventricular direta, intraperitoneal, intranasal ouintraocular.

Alternativamente, pode-se administrar o compostode maneira local ao invés de sistêmica, por exemplo,através de injeção do composto diretamente na área renal oucardíaca, freqüentemente, em uma formulação de liberaçãosustentada ou depósito. Além disso, pode-se administrar omedicamento em um sistema de administração de medicamentodirecionado, por exemplo, em um lipossoma revestido com umanticorpo específico para um tecido. Os lipossomas serãodirecionados para e absorvidos seletivamente pelo órgão.

As composições farmacêuticas da presente invençãopodem ser produzidas de uma forma por si conhecida, porexemplo, por meio de processos convencionais de mistura,dissolução, granulação, drageamento, levigação,emulsificação, encapsulamento, retenção ou compressão.

As composições farmacêuticas aqui descritas podemser formuladas de maneira convencional usando-se um ou maisveículos fisiologicamente aceitáveis, compreendendoexcipientes e auxiliares que facilitam o processamento doscompostos ativos para preparações que podem serfarmaceuticamente utilizadas. A formulação apropriadadepende da via de administração escolhida. Quaisquer dastécnicas, veículos e excipientes bem conhecidos podem serusados tal como adequado e conhecido pelos técnicos naárea, por exemplo, tal como descrito em Remington'sPharmaceutical Sciences, acima mencionado.

Para injeção, os agentes da invenção podem serformulados em soluções aquosas, de preferência em tampõesfisiologicamente compatíveis, tais como solução de Hank,solução de Ringer ou um tampão de soro fisiológico. Paraadministração transmucosal, são usados na formulaçãopenetrantes apropriados para a barreira a ser permeada.Tais penetrantes são de um modo geral conhecidos pelostécnicos na área.

Para a administração por via oral, os compostospodem ser prontamente formulados por combinação doscompostos ativos com veículos farmaceuticamente aceitáveisbem conhecidos na técnica. Tais veículos permitem que oscompostos da invenção sejam formulados na forma decomprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis,xaropes, pastas, suspensões e similares, para ingestão oralpor um paciente a ser tratado. As preparações farmacêuticaspara uso oral podem ser obtidas por mistura de um ou maisexcipientes sólidos com uma combinação farmacêutica dainvenção, opcionalmente moendo a mistura resultante eprocessando a mistura de grânulos, após a adição deadjuvantes adequados, caso desejado, para a obtenção decomprimidos e núcleos de drágeas. Os excipientes adequadosincluem, em particular, enchimentos, tais como açúcares,incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol,preparações de celulose, tais como, por exemplo, amido demilho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata,gelatina, goma tragacanta, metilcelulose,hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódioe/ou polivinilpirrolidona (PVP). Caso desejado, podem seradicionados agentes de desintegração, tais comopolivinilpirrolidona reticulada, agar ou ácido algínico, ouum sal do mesmo, tal como alginato de sódio.

Os núcleos de drágeas são providos comrevestimentos adequados. Para tal propósito, podem serusadas soluções concentradas de açúcar, as quais podemopcionalmente conter goma arábica, talco,polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenoglicole/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e solventesorgânicos ou misturas de solventes adequados. Corantes oupigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ourevestimentos das drágeas para identificação ou paracaracterizar diferentes combinações de doses de compostosativos.

As preparações farmacêuticas que podem ser usadasoralmente incluem cápsulas de encaixe feitas de gelatina,bem como cápsulas seladas macias feitas de gelatina e umplastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulasde encaixe podem conter os ingredientes ativos em misturacom uma carga, tal como lactose, ligantes, tais como amidose/ou lubrificantes, tais como talco ou estearato demagnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Nas cápsulasmacias, os compostos ativos podem estar dissolvidos oususpensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos,parafina líquida ou polietilenoglicóis líquidos. Alémdisso, podem ser adicionados estabilizadores. Todas asformulações para administração oral devem estar em dosagensadequadas para tal administração.

Para a administração oral, as composições podemtomar a forma de comprimidos ou pastilhas, formulados demaneira convencional.

Para administração por inalação, os compostospara uso de acordo com a presente invenção sãoconvenientemente apresentados na forma de uma apresentaçãoem pulverizador de aerossol a partir de embalagenspressurizadas ou de um nebulizador, com o uso de umpropelente adequado, por exemplo, diclorodifluorometano,triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido decarbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossolpressurizado, a dosagem unitária pode ser determinadaatravés do provimento de uma válvula para emissão de umaquantidade medida ou dosada. As cápsulas e cartuchos de,por exemplo, gelatina, para uso em um inalador ouinsuflador, podem ser formuladas contendo uma mistura depós do composto e uma base de pó adequada, tal como lactoseou amido.

Os compostos podem ser formulados paraadministração parenteral por injeção, por exemplo, porinjeção em bolo ou infusão contínua. As formulações parainjeção podem ser apresentadas em forma de doses unitárias,por exemplo, em ampolas, ou em recipientes de múltiplasdoses, com a adição de um conservante. As composições podemtomar formas, tais como de suspensões, soluções ou emulsõesem veículos oleosos ou aquosos, podendo conter agentes deformulação, tais como agentes de suspensão, estabilizaçãoe/ou dispersão.

As formulações farmacêuticas para administraçãoparenteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos emforma solúvel em água. Adicionalmente, as suspensões doscompostos ativos podem ser preparadas na forma desuspensões oleosas para injeção apropriadas. Os solventesou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos,tais como óleo de gergelim, ou ésteres de ácidos graxossintéticos, tais como oleato de etila ou trigliceridios, oulipossomas. As suspensões aquosas para injeção podem contersubstâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, taiscomo carboximetilcelulose de sódio, sorbitol ou dextrana.Opcionalmente, a suspensão pode também conterestabilizadores adequados ou agentes que aumentem asolubilidade dos compostos para permitir a preparação desoluções altamente concentradas.

Alternativamente, o ingrediente ativo pode estarem forma de pó para reconst ituição antes do uso com umveículo adequado, por exemplo, água esterilizada livre depirogênio.

Os compostos podem também ser formulados emcomposições retais, tais como supositórios ou enemas pararetenção, contendo, por exemplo, bases para supositórioconvencionais, tais como manteiga de cacau ou outrosglicerídios.

Além das formulações acima descritas, oscompostos podem também ser formulados na forma de umapreparação depósito. Tais formulações de atuação prolongadapodem ser administradas por implante (por exemplo,subcutâneo ou intramuscular) ou por injeção intramuscular.Dessa forma, por exemplo, os compostos podem ser formuladoscom materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (porexemplo, na forma de uma emulsão em um óleo aceitável), ouresinas de troca iônica, ou na forma de derivadosfracamente solúveis, por exemplo, na forma de um sal poucosolúvel.

Um veículo farmacêutico para os compostoshidrofóbicos da invenção consiste de um sistema de co-solvente, compreendendo álcool benzílico, um tensoativo nãopolar, um polímero orgânico miscível em água e uma faseaquosa. Um sistema co-solvente comumente usado consiste dosistema co-solvente VPD, o qual é uma solução de 3% p/v deálcool benzílico, 8% p/v de tensoativo não polarPolysorbate 80™, e 65% p/v de polietilenoglicol 300, levadoao volume desejado com etanol absoluto. Naturalmente, asproporções de um sistema co-solvente podem serconsideravelmente variadas sem alterar suas característicasde solubilidade e toxicidade. Ademais, a identidade doscomponentes do co-solvente pode ser variada; por exemplo,outros tensoativos não polares de baixa toxicidade podemser usados em lugar do Polysorbate 80™, a quantidadeproporcional do polietilenoglicol pode ser variada, outrospolímeros biocompatíveis podem substituir opolietilenoglicol, por exemplo, polivinilpirrolidona, eoutros açúcares ou polissacarídios podem substituir adextrose.

Alternativamente, podem ser empregados outrossistemas de administração para compostos farmacêuticoshidrofóbicos. Os lipossomas e as emulsões constituemexemplos bem conhecidos de veículos de administração paramedicamentos hidrofóbicos. Certos solventes orgânicos, taiscomo dimetilsulfóxido, também podem ser empregados, apesarde ao custo de maior toxicidade. Adicionalmente, oscompostos podem ser formulados usando-se um sistema deliberação sustentada, tal como matrizes semipermeáveis depolímeros hidrofóbicos sólidos contendo o agenteterapêutico. Vários materiais para liberação sustentada jáforam estabelecidos e são bem conhecidos pelos técnicos naárea. As cápsulas de liberação sustentada podem, dependendode sua natureza química, liberar os compostos por poucassemanas e até acima de 100 dias. Dependendo da naturezaquímica e da estabilidade biológica do reagenteterapêutico, podem ser empregadas estratégias adicionaispara estabilização de proteínas.

Vários dos compostos usados nas combinaçõesfarmacêuticas da invenção podem ser providas na forma desais com contra íons farmaceuticamente compatíveis. Os saisfarmaceuticamente compatíveis podem ser formados com váriosácidos, incluindo, porém não limitados a, ácido clorídrico,sulfúrico, acético, lático, tartárico, málico, succínico,etc. Os sais tendem a ser mais solúveis em solventesaquosos ou outros protônicos que sejam as formas ácida oubase livres.

As composições farmacêuticas adequadas para usona presente invenção incluem composições em que osingredientes ativos estão contidos em uma quantidade eficazpara atingir o objetivo planejado. Mais especificamente,uma quantidade eficaz ou terapeuticamente eficaz significauma quantidade de composto eficaz para prevenir, aliviar oumelhorar sintomas de doenças ou prolongar a sobrevivênciado paciente sendo tratado. A determinação de uma quantidadeeficaz está dentro da capacidade dos técnicos na área,especialmente à luz da descrição detalhada aqui provida.

A formulação, via de administração e dosagemexatas para as composições farmacêuticas da presenteinvenção podem ser individualmente escolhidas pelo médicotendo em vista o estado do paciente. Ver, por exemplo,Fingi et al.f 1975, em "The Pharmacological Basis ofTherapeutics", capítulo 1, página 1. Tipicamente, a faixade dosagem da composição administrada ao paciente pode serde cerca de 0,5 a 1000 mg/kg de peso corporal do paciente.A dosagem pode ser única ou uma série de duas ou mais,administradas durante o curso de um ou mais dias, conformea necessidade do paciente. Note-se que para quase todos oscompostos específicos mencionados na presente revelação,foram estabelecidas as dosagens para seres humanos para otratamento de pelo menos algum estado. Dessa forma, namaioria dos casos, a presente invenção irá utilizar estasmesmas dosagens, ou dosagens que ficam entre cerca de 0,1%e 500%, de preferência entre cerca de 25% e 250% da dosagemestabelecida para seres humanos. Quando não estiverestabelecida qualquer dosagem para seres humanos, comoocorrerá no caso de compostos farmacêuticos recém-desenvolvidos, uma dosagem adequada para seres humanos podeser inferida a partir dos valores ED50 ou ID50, ou outrosvalores apropriados derivados a partir de estudos in vitroou in vivo, tal como qualificados por estudos de toxicidadee estudos de eficácia com animais.

Apesar de que a dosagem exata será determinadapara cada medicamento, na maioria dos casos podem serfeitas algumas generalizações com referência à dosagem. 0regime de dosagem diária para um paciente humano adultopode ser, por exemplo, uma dose oral entre 0,1 mg e 500 mgde cada ingrediente, de preferência entre 1 mg e 250 mg,por exemplo, de 5 a 200 mg; ou uma dose intravenosa,subcutânea ou intramuscular de cada ingrediente entre0,01 mg e 100 mg, de preferência entre 0,1 e 60 mg, porexemplo, de 1 a 40 mg, de cada ingrediente das composiçõesfarmacêuticas da presente invenção, ou de um salfarmaceuticamente aceitável dos mesmos calculado como abase livre; a composição sendo administrada de 1 a 4 vezespor dia. Alternativamente, as composições da invenção podemser administradas por infusão intravenosa contínua, depreferência em uma dose de cada ingrediente até 400 mg pordia. Dessa forma, a dosagem diária total por administraçãooral de cada ingrediente ficará tipicamente na faixa de 1 a2000 mg e a dosagem diária total por administraçãoparenteral ficará tipicamente na faixa de 0,1 a 400 mg. Oscompostos serão adequadamente administrados por um períodode terapia continua, por exemplo, uma semana ou mais, oudurante meses ou anos.

Em algumas modalidades, a quantidade dometabólito de naltrexona (por exemplo, um naltrexol talcomo β-β-naltrexol, 2-hidroxi-3-metoxi-6-3-naltrexol ou 2-hidroxi-3-metilnaltrexona, ou uma pró-droga de naltrexol) éminimizada, porém está presente em uma quantidadesuficiente para permitir um efeito benéfico sobre o peso ousobre o apetite do paciente. Em algumas modalidades, aquantidade do metabólito de naltrexona é uma quantidadeeficaz para reduzir o peso e tal quantidade é menor do quea quantidade de naltrexona ou outro antagonista de opióidesque não o β-β-naltrexol que poderiam de outra forma serusados. Em algumas modalidades, a quantidade do metabólitode naltrexona usada é uma quantidade não maior do que aquantidade que induz efeitos colaterais indesejados. Emalgumas modalidades, o metabólito de naltrexona éadministrado em uma quantidade que não induza efeitoscolaterais associados à naltrexona, por exemplo, efeitoscolaterais que ocorrem em doses de 50 a 100 mg denaltrexona. Em algumas modalidades, os efeitos colateraisincluem náusea, dor de cabeça, tontura, fadiga, insônia,ansiedade e sono.

Em algumas modalidades, a quantidade demetabólito de naltrexona administrada ou na composição ficaentre 800 e 50 mg. Em outras modalidades, a quantidade demetabólito de naltrexona fica entre 1 e 50 mg, por exemplo,1 a 5, 5 a 10, 10 a 15, 15 a 20, 20 a 25, 25 a 30, 30 a 35,35 a 40, 40 a 45 e 45 a 50 mg. Em algumas modalidades, aquantidade de metabólito de naltrexona usada é mais do queuma quantidade de naltrexona que pode ser usada sem efeitoscolaterais prejudiciais, por exemplo, podem ser usados maisdo que 50 mg de β-β-naltrexol. Como exemplo, em algumasmodalidades, a quantidade de metabólito de naltrexona usadaé de 50 mg, 50 a 100, 100 a 150, 150 a 200, 200 a 250, 250a 300, 300 a 350, 350 a 400, ou mais miligramas de 6-β-naltrexol. Em algumas modalidades, o fato de que éutilizado um metabólito de naltrexona (em lugar danaltrexona) é vantajoso no sentido de que o método ou omeio de administração do primeiro composto ao pacientepodem ser ajustados. Como exemplo, um método que poderianormalmente tomar mais tempo para que o composto fosseeficaz, por exemplo, a administração através de uma atadura(por exemplo, quando comparada à administração intravenosa)pode ser usada para administrar o metabólito de naltrexonaem um caso em que pode ser necessário um método mais rápidodo que o uso da própria naltrexona.

A quantidade de dosagem e o intervalo podem serajustados individualmente para propiciar níveis plasmáticosda porção ativa que sejam suficientes para manter osefeitos moduladores, ou a concentração eficaz mínima (CEM).

A CEM irá variar para cada composto, porém pode serestimada a partir de dados ín vitro. As dosagensnecessárias para atingir a CEM irão depender decaracterísticas individuais e da via de administração. Noentanto, ensaios por HPLC ou bio-ensaios podem ser usadospara determinar as concentrações plasmáticas.

Os intervalos das doses podem também serdeterminados usando-se o valor da CEM. As composições devemser administradas usando-se um regime que mantenha osníveis plasmáticos acima da cem por 10 a 90% do tempo, depreferência entre 30 e 90% e, mais preferivelmente entre 50 e 90%.

Nos casos de administração local ou de absorçãoseletiva, a concentração local eficaz do medicamento podenão estar relacionado à concentração plasmática.

A quantidade da composição será, certamente,dependente do paciente sendo tratado, do peso do paciente,da severidade do problema, do modo de administração e dojulgamento do médico que a prescreve.As composições podem, caso desejado, serapresentadas em uma embalagem ou um dispositivo dispensadorque pode conter uma ou mais formas de dose unitáriacontendo o ingrediente ativo. A embalagem pode, porexemplo, consistir de uma lâmina metálica ou plástica, talcomo uma embalagem de bolha (blister) . A embalagem oudispositivo dispensador podem ser acompanhados porinstruções para administração. A embalagem ou dispensadorpodem também ser acompanhados por um aviso associado aorecipiente na forma prescrita por algum órgão governamentalque regule a produção, uso ou venda de produtosfarmacêuticos, tal aviso que reflete a aprovação pelo órgãoda forma do medicamento para administração veterinária ouhumana. Tal aviso pode, por exemplo, ser o rótulo aprovadopela US Food & Drug Administration para medicamentos deprescrição, ou o acréscimo do produto aprovado. Ascomposições compreendendo um composto da invenção/formulado em um veiculo farmacêutico compatível podemtambém ser preparadas, colocadas em um recipienteapropriado e rotuladas para o tratamento de um estadoindicado.

Será notado pelos técnicos na área que numerosase variadas modificações podem ser efetuadas sem constituirum afastamento do espírito da presente invenção. Portanto,deve ficar claramente compreendido que as formas dapresente invenção são meramente ilustrativas e não sedestinam a limitar o escopo da presente invenção.

Algumas Modalidades da Invenção

Algumas das modalidades da presente invenção sãocomo se segue:

Na primeira modalidade, a invenção estárelacionada a uma composição para afetar a perda de pesocompreendendo um primeiro composto e um segundo composto,em que o primeiro composto é um metabólito de naltrexona eo segundo composto causa (1) maior agonismo de MC3-R e/ouMC4-R em comparação às condições fisiológicas normais; e/ou(2) aumenta a atividade α-MSH. Em uma modalidade preferidada primeira modalidade, o primeiro composto é 6-β-naltrexol.

Na segunda modalidade, a invenção estárelacionada à composição da primeira modalidade, em que oprimeiro composto antagoniza um receptor de opióides em ummamífero.

Na terceira modalidade, a invenção estárelacionada à composição da segunda modalidade, em que oreceptor de opióides é selecionado dentre um receptor de μ-opióides (MOP-R), um receptor de κ-opióides e um receptorde δ-opióides.

Na quarta modalidade, a invenção está relacionadaà composição da segunda modalidade, em que o primeirocomposto antagoniza um receptor de μ-opióides (MOP-R) em ummamífero.

Na quinta modalidade, a invenção está relacionadaà composição da primeira modalidade, em que o segundocomposto aciona a liberação do hormônio estimulador de a-melanócitos (α-MSH).

Na sexta modalidade, a invenção está relacionadaà composição da quinta modalidade, em que o segundocomposto aumenta as concentrações extracelulares deserotonina no hipotálamo.

Na sétima modalidade, a invenção está relacionadaà composição da sexta modalidade, em que o segundo compostoé selecionado dentre o grupo constituído por um inibidor dereabsorção de serotonina seletivo (SSRI), um agonista daserotonina 2C e um agonista da serotonina 1B.

Na oitava modalidade, a invenção está relacionadaà composição da sétima modalidade, em que o segundocomposto é selecionado dentre o grupo constituído porfluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina,citalopram, escitalopram, sibutramina, duloxetina evenlafaxina e sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas dos mesmos.

Na nona modalidade, a invenção está relacionada àcomposição da primeira modalidade, em que o segundocomposto suprime a expressão do gene AgRP ou a produção ouliberação da proteína relacionada à agouti (AgRP).

Na décima modalidade, a invenção está relacionadaà composição da primeira modalidade, em que o segundocomposto suprime a atividade de neurônios que expressamAgRP.

Na décima primeira modalidade, a invenção estárelacionada à composição da primeira modalidade, em que osegundo composto suprime a expressão do gene NPY ou aprodução ou liberação do neuropeptídio Y (NPY).

Na décima segunda modalidade, a invenção estárelacionada à composição da primeira modalidade, em que osegundo composto suprime a atividade de neurônios queexpressam NPY.

Na décima terceira modalidade, a invenção estárelacionada à composição da primeira modalidade, em que osegundo composto é selecionado dentre o grupo constituídopor antagonistas de receptores de NPY Yl, antagonistas degrelina e leptina.

Na décima quarta modalidade, a invenção estárelacionada à composição da primeira modalidade, em que osegundo composto agoniza o receptor NPY Y2.

Na décima quinta modalidade, a invenção estárelacionada à composição da primeira modalidade, em que osegundo composto é selecionado dentre o grupo constituídopor um inibidor do ácido γ-amino butírico (GABA), umantagonista de receptor de GABA e um antagonista de canalde GABA.

Na décima sexta modalidade, a invenção estárelacionada à composição da décima quinta modalidade, emque o inibidor de GABA é um agonista 5-HTlb, que pode serselecionado dentre sumatriptano, almotriptano,naratriptano, frovatriptano, rizatriptano, zomitriptano eelitriptano.

Na décima sétima modalidade, a invenção estárelacionada à composição da décima quinta modalidade, emque o inibidor de GABA suprime a expressão do gene AgRP.

Na décima oitava modalidade, a invenção estárelacionada à composição da décima quinta modalidade, emque o inibidor de GABA suprime a produção ou liberação deAgRP.

Na décima nona modalidade, a invenção estárelacionada à composição da décima quinta modalidade, emque o inibidor de GABA aumenta a expressão do gene POMC.

Na vigésima modalidade, - a invenção estárelacionada à composição da décima quinta modalidade, emque o inibidor de GABA aumenta a produção ou liberação deα-MSH a partir de neurônios pró-opiomelanocortina (POMC).

Na vigésima primeira modalidade, a invenção estárelacionada à composição da décima quinta modalidade, emque o inibidor de GABA aumenta a atividade de neurônios queexpressam POMC. Em uma modalidade preferida da vigésimaprimeira modalidade, o inibidor de GABA é topiramato.

Na vigésima primeira modalidade, a invenção estárelacionada à composição da primeira modalidade, em que osegundo composto é um inibidor de reabsorção de dopamina.

Na vigésima terceira modalidade, a invenção estárelacionada à composição da vigésima segunda modalidade, emque o inibidor de reabsorção de dopamina é fentermina.

Na vigésima quarta modalidade, a invenção estárelacionada à composição da primeira modalidade, em que osegundo composto é um inibidor de reabsorção denorepinefrina.

Na vigésima quinta modalidade, a invenção estárelacionada à composição da vigésima quarta modalidade, emque o inibidor de reabsorção de norepinefrina é selecionadodentre bupropiona, tionisoxetina e riboxetina.

Na vigésima sexta modalidade, a invenção estárelacionada à composição da primeira modalidade, em que osegundo composto é um agonista de dopamina.

Na vigésima sétima modalidade, a invenção estárelacionada à composição da vigésima sexta modalidade, emque o agonista de dopamina é selecionado dentre o grupoconstituído por cabergolina, amantadina, lisurida,pergolida, ropinirola, pramipexola e bromocriptina.

Na vigésima oitava modalidade, a invenção estárelacionada à composição da primeira modalidade, em que osegundo composto é um liberador de norepinefrina.

Na vigésima nona modalidade, a invenção estárelacionada à composição da vigésima oitava modalidade, emque o liberador de norepinefrina é dietilpropiona.

Na trigésima modalidade, a invenção estárelacionada à composição da primeira modalidade, em que osegundo composto é uma combinação de um inibidor dereabsorção de dopamina com um inibidor de reabsorção denorepinefrina.

Na trigésima primeira modalidade, a invenção estárelacionada à composição da trigésima modalidade, ém que osegundo composto é selecionado dentre bupropiona emazindol.

Na trigésima segunda modalidade, a invenção estárelacionada à composição da primeira modalidade, em que osegundo composto é uma combinação de um SSRI e um inibidorde reabsorção de norepinefrina.

Na trigésima terceira modalidade, a invenção estárelacionada à composição da trigésima segunda modalidade,em que o segundo composto é selecionado dentre sibutramina,venlafaxina e duloxetina.Na trigésima quarta modalidade, a invenção estárelacionada à composição da primeira modalidade, em que osegundo composto é fluoxetina.

Na trigésima quinta modalidade, a invenção estárelacionada à composição da trigésima quarta modalidade, emque o metabólito de naltrexona (por exemplo, β-β-naltrexolou um composto da fórmula (II)) está em uma formulação deliberação prolongada, enquanto a fluoxetina está em umaformulação de liberação imediata.

Na trigésima sexta modalidade, a invenção estárelacionada a um método para afetar a perda, de peso,compreendendo identificar um indivíduo com tal necessidadee tratar tal indivíduo para antagonizar a atividade dereceptores de opióides através da administração de ummetabólito de naltrexona e do aumento da atividade α-MSH.Em uma modalidade preferida da trigésima sexta modalidade,o metabólito de naltrexona é β-β-naltrexol ou um compostoda fórmula (II).

Na trigésima sétima modalidade, a invenção estárelacionada ao método da trigésima sexta modalidade, em queo indivíduo possui um índice de massa corporal acima de 25.

Na trigésima oitava modalidade, a invenção estárelacionada ao método da trigésima sexta modalidade,compreendendo também administrar um agonista de opióideparcial selecionado dentre o grupo constituído porpentacozina, buprenorfina, nalorfina, propiram elofexidina.

Na trigésima nona modalidade, a invenção estárelacionada ao método da trigésima sexta modalidade,através da trigésima oitava modalidade, em que a atividadede α-MSH é aumentada pela administração de um composto, emque tal composto aciona a liberação de α-MSH ou aumenta aatividade de neurônios que expressam α-MSH.

Na quadragésima modalidade, a invenção estárelacionada ao método da trigésima nona modalidade, em queo composto é um inibidor de reabsorção de serotoninaseletivo (SSRI) ou um agonista de receptor 5-HT especifico.

Na quadragésima primeira modalidade, a invençãoestá relacionada ao método da quadragésima modalidade, emque o receptor 5-HT é selecionado dentre um receptor 5-HTlbe um receptor 5-HT2c.

Na quadragésima segunda modalidade, a invençãoestá relacionada ao método da quadragésima modalidade, emque o SSRI é selecionado dentre fluoxetina, fluvoxamina,sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram,sibutramina, duloxetina e venlafaxina, e saisfarmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas dos mesmos.

Na quadragésima terceira modalidade, a invençãoestá relacionada ao método da trigésima nona modalidade, emque o segundo composto é um inibidor do ácido γ-aminobutirico (GABA).

Na quadragésima quarta modalidade, a invençãoestá relacionada ao método da quadragésima terceiramodalidade, em que o inibidor de GABA é um agonista dereceptores 5-HTlb.

Na quadragésima quinta modalidade, a invençãoestá relacionada ao método da quadragésima terceiramodalidade, em que o inibidor de GABA suprime a expressãodo gene AgRP.

Na quadragésima sexta modalidade, a invenção estárelacionada ao método da quadragésima terceira modalidade,em que o inibidor de GABA suprime a produção ou liberaçãode AgRP.

Na quadragésima sétima modalidade, a invençãoestá relacionada ao método da trigésima nona modalidade, emque os agonistas 5-HT inibem os neurônios NPY/AgRP/GABA.

Na quadragésima oitava modalidade, a invençãoestá relacionada ao método da quadragésima terceiramodalidade, em que o inibidor de GABA suprime a atividadede neurônios que exprimem AgRP.Na quadragésima nona modalidade, a invenção estárelacionada ao método da quadragésima terceira modalidade,em que o inibidor de GABA é topiramato.

Na qüinquagésima modalidade, a invenção estárelacionada ao método da trigésima nona modalidade, em queo composto é selecionado dentre o grupo constituído por uminibidor de reabsorção de dopamina, um inibidor dereabsorção de norepinefrina, um agonista de dopamina, umliberador de norepinefrina, uma combinação de um inibidorde reabsorção de dopamina e um inibidor de reabsorção denorepinefrina, e ^uma combinação de um SSRI e um inibidor dereabsorção de norepinefrina.

Na qüinquagésima primeira modalidade, a invençãoestá relacionada ao método da qüinquagésima modalidade, emque o composto não é fentermina.

Na qüinquagésima segunda modalidade, a invençãoestá relacionada ao método da trigésima sexta modalidade,com a condição de que o indivíduo não esteja sofrendo dasíndrome de Prader-Willi.

Na qüinquagésima terceira modalidade, a invençãoestá relacionada ao método da trigésima sexta modalidade,com a condição de que o α-MSH não seja estimulado comfluoxetina.

Na qüinquagésima quarta modalidade, a invençãoestá relacionada ao método da trigésima sexta modalidade,em que a etapa de tratamento compreende administrar aoindivíduo um primeiro composto e um segundo composto, emque o primeiro composto é um antagonista de opióides e osegundo composto aumenta a atividade a-MSH.

Na qüinquagésima quinta modalidade, a invençãoestá relacionada ao método da qüinquagésima quartamodalidade, em que o primeiro composto e o segundo compostosão administrados quase simultaneamente.

Na qüinquagésima sexta modalidade, a invençãoestá relacionada ao método da qüinquagésima quintamodalidade, em que o primeiro composto é administrado antesdo segundo composto.

Na qüinquagésima sétima modalidade, a invençãoestá relacionada ao método da qüinquagésima quintamodalidade, em que o primeiro composto é administrado apóso segundo composto.

Na qüinquagésima oitava modalidade, a invençãoestá relacionada a um método para aumentar a saciedade emum indivíduo, compreendendo identificar um indivíduo comtal necessidade e tratar tal indivíduo com um primeirocomposto, o primeiro composto compreendendo um metabólitode naltrexona para antagonizar a atividade de receptores deopióides e um segundo composto para aumentar a atividadeα-MSH. Em uma modalidade preferida da qüinquagésima oitavamodalidade, o metabólito de naltrexona é β-β-naltrexol. Emoutra modalidade preferida da qüinquagésima oitavamodalidade, o metabólito da naltrexona é um composto dafórmula (II).

Na qüinquagésima nona modalidade, a invenção estárelacionada ao método da qüinquagésima oitava modalidade,em que o primeiro composto e o segundo composto sãoadministrados de forma substancialmente simultânea.

Na sexagésima modalidade, a invenção estárelacionada ao método da qüinquagésima oitava modalidade,em que o primeiro composto é administrado antes do segundocomposto.

Na sexagésima primeira modalidade, a invençãoestá relacionada ao método da qüinquagésima oitavamodalidade, em que o primeiro composto é administrado apóso segundo composto.

Na sexagésima segunda modalidade, a invenção estárelacionada a um método para aumentar o gasto de energia emum indivíduo compreendendo identificar um indivíduo com talnecessidade e tratar tal indivíduo para antagonizar aatividade de receptores de opióides e para aumentar aatividade α-MSH, em que tratar o indivíduo compreendeadministrar ao indivíduo um primeiro composto e um segundocomposto, em que o primeiro composto é um metabólito denaltrexona e o segundo composto aumenta a atividade a-MSH.

Em uma modalidade preferida da sexagésima segundamodalidade, o metabólito de naltrexona é β-β-naltrexol. Emoutra modalidade preferida da sexagésima segundamodalidade, o metabólito de naltrexona é um composto dafórmula (II).

Na sexagésima terceira modalidade, a invençãoestá relacionada ao método da sexagésima segundamodalidade, em que o primeiro composto e o segundo compostosão administrados quase simultaneamente.

Na sexagésima quarta modalidade, a invenção estárelacionada ao método da sexagésima segunda modalidade, emque o primeiro composto é administrado antes do segundocomposto.

Na sexagésima quinta modalidade, a invenção estárelacionada ao método da sexagésima segunda modalidade, emque o primeiro composto é administrado após o segundocomposto.

Na sexagésima sexta modalidade, a invenção estárelacionada a um método para suprimir o apetite de umindivíduo, compreendendo identificar um indivíduo com talnecessidade e tratar tal indivíduo para antagonizar aatividade de receptores de opióides e para aumentar aatividade de α-MSH, em que o tratamento do indivíduocompreende administrar a tal indivíduo um primeiro compostoe um segundo composto, em que o primeiro composto é ummetabólito de naltrexona e o segundo composto aumenta aatividade de α-MSH. Em uma modalidade preferida dasexagésima sexta modalidade, o metabólito de naltrexona éβ-β-naltrexol. Em outra modalidade preferida da sexagésimasexta modalidade, o metabólito de naltrexona é um compostoda fórmula (II).Na sexagésima sétima modalidade, a invenção estárelacionada ao método da sexagésima sexta modalidade, emque o primeiro composto e o segundo composto sãoadministrados quase simultaneamente.

Na sexagésima oitava modalidade, a invenção estárelacionada ao método da sexagésima sexta modalidade, emque o primeiro composto é administrado antes do segundocomposto.

Na sexagésima nona modalidade, a invenção estárelacionada ao método da sexagésima sexta modalidade, emque o primeiro composto é administrado após o segundocomposto.

Na septuagésima modalidade, a invenção estárelacionada a um método para afetar a perda de peso em umindivíduo compreendendo identificar um indivíduo com talnecessidade e tratar tal indivíduo com uma combinação de ummetabólito de naltrexona e um SSRI, com a condição de que oindivíduo não sofra da síndrome de Prader-Willi ou dedistúrbios de alimentação excessiva. Em uma modalidadepreferida da septuagésima modalidade, o metabólito denaltrexona é β-β-naltrexol ou um composto da fórmula (II) eo SSRI é fluoxetina.

Na septuagésima primeira modalidade, a invençãoestá relacionada ao método da septuagésima modalidade, emque o indivíduo possui um IMC acima de 30.

Na septuagésima segunda modalidade, a invençãoestá relacionada ao método da septuagésima modalidade, emque o indivíduo possui um IMC acima de 25.

Na septuagésima terceira modalidade, a invençãoestá relacionada ao método da septuagésima modalidade, emque o metabólito de naltrexona (por exemplo, β-β-naltrexolou um composto da fórmula (II)) está em uma formulação deliberação prolongada, enquanto o SSRI (por exemplo,fluoxetina) está em uma formulação de liberação imediata.Na septuagésima quarta modalidade, a invençãoestá relacionada ao método da septuagésima terceiramodalidade, em que o nivel de concentração plasmática deambos o metabólito de naltrexona e o SSRI segue um perfilde concentração similar.

Na septuagésima quinta modalidade, a invençãoestá relacionada ao método da septuagésima terceiramodalidade, em que o metabólito de naltrexona e o SSRI sãoadministrados de forma substancialmente simultânea.

Na septuagésima sexta modalidade, a invenção estárelacionada ao método da septuagésima terceira modalidade,em que o metabólito de naltrexona é administrado antes doSSRI.

Na septuagésima sétima modalidade, a invençãoestá relacionada ao método da septuagésima terceiramodalidade, em que o metabólito de naltrexona éadministrado após o SSRI.

Na septuagésima oitava modalidade, a invençãoestá relacionada a qualquer dos métodos acima, em que aquantidade de metabólito de naltrexona administrada é menordo que uma quantidade de naltrexona que deveria' seradministrada para obter substancialmente a mesma quantidadede perda de peso.

Na septuagésima nona modalidade, a invenção estárelacionada a qualquer um dos métodos acima, em que aquantidade de metabólito de naltrexona (por exemplo, 6-β-naltrexol ou um composto da fórmula (II)) administrada éselecionada dentre o grupo constituído de 50, 45, 40, 35,30, 30, 25, 20, 15, 10, 5 e 1 mg.

Na octogésima modalidade, a invenção estárelacionada a qualquer das composições acima, em que aquantidade do metabólito de naltrexona (por exemplo, 6-β-naltrexol ou o composto da fórmula (II)) na composição émenor do que uma quantidade de naltrexona que deveria seradministrada para obtenção de substancialmente a mesmaquantidade de perda de peso com a composição particular.

Na octogésima primeira modalidade, a invençãoestá relacionada a qualquer das composições acima, em que aquantidade de metabólito de naltrexona (por exemplo, 6-β-naltrexol ou o composto da fórmula (II)) na composição éselecionada dentre o grupo constituído de 50, 45, 40, 35,30, 30, 25, 20, 15, 10, 5 e 1 mg.

Na octogésima segunda modalidade, a invenção estárelacionada a um método para afetar a perda de pesocompreendendo administrar ao paciente ou pessoa com talnecessidade de tratamento uma quantidade eficaz de ummetabólito de naltrexona. Em uma modalidade preferida, ometabólito de naltrexona é β-β-naltrexol.

Na octogésima terceira modalidade, a invençãoestá relacionada a um método ou composição de qualquer umadentre as primeira à octogésima segunda modalidades, em queo metabólito de naltrexona é uma pró-droga, por exemplo, umcomposto da fórmula (II).

Na octogésima quarta modalidade, a invenção estárelacionada a um método ou composição de qualquer umadentre as primeira à octogésima terceira modalidades, emque o δ-β-naltrexol é uma pró-droga.

Na octogésima quinta modalidade, a invenção estárelacionada a um composto da fórmula (II) em que pelo menosum dentre R1 e R2 é selecionado dentre um grupo PO3H ou saldo mesmo, ou um grupo orgânico contendo de 2 a 20 átomos decarbono, de preferência 3 a 20 átomos de carbono, que éselecionado para formar um derivado de 3-O-éster, umderivado de 6-O-éster, um derivado de 3-0,6-0-diéster, e umgrupo orgânico contendo de 2 a 20 átomos de carbono, depreferência 3 a 20 átomos de carbono, que é selecionadopara formar um derivado de 3-carbamato, um derivado de 6-carbamato, um derivado de 3,6-dicarbamato, um derivado de3-carbonato, um derivado de β-carbonato ou um derivado de3,6-dicarbonato.

Na octogésima sexta modalidade, a invenção estárelacionada a um composto da octogésima quinta modalidadeem que um ou nenhum dentre R1 e R2 é H e em que pelo menosum dentre

seguintes:

<formula>formula see original document page 52</formula>

Na octogésima sétima modalidade, a invenção estárelacionada a um método ou composição de qualquer uma dasmodalidades acima, em que o metabólito de naltrexona é ocomposto da octogésima quinta ou octogésima sextamodalidades.

Em uma octogésima oitava modalidade, a invençãoestá relacionada a um método para a produção de ummedicamento usando qualquer um dos composto ou composiçõesaqui descritos para o tratamento de uma doença, estado, oupara afetar um resultado benéfico em que a doença, estadoou resultado benéfico incluem: obesidade, afetar a perda depeso, aumentar o gasto de energia, aumentar a saciedade emum indivíduo ou suprimir o apetite de um indivíduo.

Exemplos

Os exemplos que se seguem não são limitantes esão meramente representativos de vários aspectos dainvenção.Exemplo 1: Combinação de β-β-naltrexol e bupropiona:

Foram identificados indivíduos possuindo um IMCacima de 25. cada indivíduo é instruído a tomar 20 a 50 mgde β-β-naltrexol diariamente. Além disso, cada indivíduo éinstruído a tomar bupropiona. A dose usual para adultos éde 300 mg por dia, três vezes por dia. A dosagem deve seiniciar em 200 mg por dia, administrada 100 mg duas vezespor dia. Com base na resposta clínica, tal dose pode seraumentada para 300 mg por dia, administrada 100 mg trêsvezes por dia. Nenhuma dose individual deve superar 150 mg.

Os indivíduos são monitorados por um período demeses. É recomendado que a dosagem seja ajustada de forma aque cada indivíduo perca peso a uma taxa de 10% do pesoinicial a cada 6 meses. No entanto, a taxa de perda de pesopara cada indivíduo pode ser ajustada pelo médico que estátratando com base nas necessidades particulares doindivíduo.

Exemplo 2: Combinações com β-β-naltrexol:

Em um teste clínico cego, em múltiplos centros,randomizado, controlado por placebos, com seis grupos,foram testadas as seguintes combinações de medicamentos:

• Grupo 1: f luoxetina 60 mg po QD mais β-β-naltrexol50 mg po QD;

• Grupo 2: fluoxetina 60 mg po QD mais N-placebo po QD;

• Grupo 3: bupropiona-SR 150 mg po BID mais β-β-naltrexol 50 mg po QD;

• Grupo 4: bupropiona-SR 150 mg po BID mais N-placebo poQD;

• Grupo 5: P-placebo po BID mais β-β-naltrexol 50 mg poQD;

• Grupo 6: P-placebo po BID mais N-placebo po QD.

Em qualquer dos grupos acima, a dosagem defluoxetina pode estar na faixa entre 6 mg e 60 mg, porexemplo, 6 mg, 10 mg, 12 mg, 18 mg, 20 mg, 24 mg, 30 mg,36 mg, 4 0 mg, 4 2 mg, 4 5 mg, 4 8 mg, 54 mg e 60 mg. Abupropiona pode ser administrada em doses na faixa entre30 mg e 300 mg, por exemplo, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg,70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg,140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg,210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg,280 mg, 290 mg e 300 mg. O 6-p-naltrexol pode seradministrado em doses na faixa entre 5 mg e 50 mg, porexemplo, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg,40 mg, 4 5 mg e 50 mg.

Os pacientes são avaliados como pacientes deambulatório durante este estudo. Todos os pacientes nesteteste recebem instruções de dieta, conselhos sobremodificação de comportamento e instruções para aumentarsuas atividades, um regime provado para propiciar perda depeso. Os pacientes são randomizados para recebermedicamentos em pesquisa em várias combinações.

Os pacientes nos grupos 5 e 6 mudam para otratamento com fluoxetina mais δ-β-naltrexol ou bupropionaSR mais δ-β-naltrexol após a 16a semana durante o períodode tratamento, o que propicia dados adicionais sobre asegurança das terapias combinadas.

O ponto final primário consiste da mudançapercentual e absoluta em relação à linha base de pesocorporal em 16 semanas. Pontos finais secundários incluem aperda de peso em 24, 36 e 48 semanas, o número e proporçãode pacientes que atingem pelo menos uma perda de peso de 5%e uma perda de peso de 10% (análise de respostas), mudançasem fatores de risco cardiovasculares associados à obesidade(colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL,trigliceridios, glicose e insulina) e circunferência dacintura, segurança e tolerância. Eventos adversos,parâmetros de laboratório, sinais vitais e a escala HAD(Hospital Anxiety and Depression) são usados para monitorara segurança e tolerância.Exemplo 3: β-β-naltrexol vs. naltrexona na perda de peso:

São identificados indivíduos possuindo um IMCacima de 25. Os indivíduos são divididos em dois grupos. 0primeiro grupo é instruído a ingerir um comprimido de 50 mgde β-β-naltrexol diariamente. 0 segundo grupo é instruído aingerir um comprimido de 50 mg de naltrexona diariamente.

Os indivíduos são monitorados por um período demeses. É recomendado que a dosagem seja ajustada de forma aque cada indivíduo perca peso a uma taxa de 10% do pesoinicial a cada 6 meses. No entanto, a taxa de perda de pesopara cada indivíduo pode ser ajustada pelo médico que estátratando com base nas necessidade específicas do indivíduo.

Caso a dosagem inicial não seja eficaz, entãoqualquer das dosagens pode ser aumentada em 20 mg por dia,porém sem superar um total de 80 mg por dia. Caso a dosageminicial resulte em uma perda de peso mais rápida do que ataxa acima, qualquer das dosagens pode ser reduzida.

Isto pode demonstrar que o β-β-naltrexol pode sermais eficaz para promover a perda de peso que a naltrexona.

Exemplo 4: Dose de β-β-naltrexol permissível:

Este exemplo irá permitir a determinação da faixade níveis seguros de administração de β-β-naltrexol a umpaciente. Um paciente recebe inicialmente 40 mg denaltrexol, sendo examinado durante um certo período detempo para determinar se ocorrem quaisquer efeitoscolaterais indesejados. Após tal período de tempo, caso nãoocorram efeitos colaterais indesejados, a dosagem éaumentada para 50, 60, 70 mg, etc, para determinar aquantidade de β-β-naltrexol que um paciente pode receber.

Além do exame quanto a efeitos colaterais indesejados (porexemplo, aqueles apresentados por altas doses denaltrexona), pode também ser examinado o peso do paciente.Em particular, qualquer redução de peso do paciente podeser monitorada, bem como qualquer redução no apetite dopaciente. Isto pode também permitir que a eficácia do β-β-naltrexol seja examinada no paciente.

Após estes testes iniciais, um segundo composto,por exemplo, um que aumente a atividade de α-MSH, pode seradicionado e titulado de forma similar. Com quaisquerefeitos colaterais indesejados e perda de peso ou apetitedo paciente sendo examinados.

Como alternativa, em lugar de aumentar o nivel deδ-β-naltrexol, pode-se titular a quantidade para baixo e,desse modo, obter uma quantidade mínima de β-β-naltrexolnecessária para obter os resultados favoráveis.

Será notado pelos técnicos na área que váriasmudanças e alterações podem ser efetuadas sem constituir umafastamento do escopo das modalidades aqui descritas. Taisalterações e mudanças se inserem no escopo das modalidadesaqui descritas, tal como definido pelas reivindicaçõesanexas.

Claims (35)

1. Uma composição para afetar a perda de peso,compreendendo um primeiro composto e um segundo composto;em que o primeiro composto é um metabólito denaltrexona; eem que o segundo composto aumenta o agonismo deum receptor de melacortina 3 (MC3-R) ou um receptor demelacortina 4 (MC4R), ou aumenta a concentração de α-MSH nosistema nervoso central.

2. A composição, de acordo com a reivindicação-1, na qual o segundo composto é a bupropiona.

3. A composição, de acordo com a reivindicação-1, na qual o primeiro composto é o β-β-naltrexol.

4. A composição, de acordo com a reivindicação-1, na qual o primeiro composto é uma pró-droga dometabólito de naltrexona.

5. A composição, de acordo com a reivindicação-4, na qual o primeiro composto é um composto da fórmula (II): <formula>formula see original document page 57</formula> em que pelo menos um dentre R1 e R2 é um grupoPO3H ou um sal do mesmo, ou um grupo orgânico contendo de 2a 20 átomos de carbono que é selecionado para formar umderivado de 3-O-éster, um derivado de 6-0-éster, umderivado de 3-0,6-0-diéster, um derivado de 3-carbamato, umderivado de 6-carbamato, um derivado de 3,6-dicarbamato, umderivado de 3-carbonato, um derivado de 6-carbonato, ou umderivado de 3,6-dicarbonato.

6. A composição, de acordo com a reivindicação-5, na qual um ou nenhum dentre R1 e R2 é H; eem que pelo menos um dentre R1 e R2 é um gruposelecionado dentre os seguintes: <formula>formula see original document page 58</formula>

7. A composição, de acordo com a reivindicação-1, na qual o segundo composto é selecionado dentre o grupoconstituído por um inibidor de reabsorção de serotoninaseletivo (SSRI), um agonista de serotonina 2C, um agonistada serotonina 1B, um inibidor de ácido γ-amino butírico(GABA), um antagonista de receptores de GABA, umantagonista de canal de GABA, um anti-convulsivo, umagonista de dopamina, um inibidor de reabsorção dedopamina, um inibidor de reabsorção de norepinefrina, umliberador de norepinefrina e um agonista de norepinefrina.

8. A composição, de acordo com a reivindicação-7, na qual o segundo composto é selecionado dentre o grupoconstituído por fluoxetina, fluvoxamina, sertralina,paroxetina, citalopram, escitalopram, sibutramina,duloxetina, venlafaxina, sumatriptano, almotriptano,naratriptano, frovatriptano, rizatriptano, zomitriptano,elitriptano, zonisamida, topiramato, nembutal, lorazepam,clonazepam, clorazepato, tiagabina, gabapetina,fosfenitoina, fenitoína, carbamazepina, valproato,felbamato, levetiracetam, oxcarbazepina, lamotrigina,metsuximida, etosuxmida, cabergolina, amantadina, lisurida,pergolida, ropinirola, pramipexola, bromocriptina,fentermina, bupropiona, tionisoxetina, reboxetina,dietilpropiona, fendimetrazina, benzfetamina e saisfarmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas dos mesmos.

9. A composição, de acordo com a reivindicação 5, na qual o segundo composto é o bupropiona.

10. Um método para afetar a perda de peso,compreendendo:identificar um indivíduo com tal necessidade;administrar uma quantidade eficaz da composiçãoda reivindicação 1.

11. O método, de acordo com a reivindicação 10,no qual o primeiro composto é o β-β-naltrexol ou uma pró-droga do metabólito de naltrexona.

12. O método, de acordo com a reivindicação 11,no qual o segundo composto é a bupropiona.

13. Um composto da fórmula (II):<formula>formula see original document page 59</formula>em que um ou nenhum dentre R1 e R2 é H; eem que pelo menos um dentre R e R é um gruposelecionado dentre os seguintes: <formula>formula see original document page 60</formula>

14. Um método para afetar a perda de peso,compreendendo:identificar um indivíduo com tal necessidade;administrar uma quantidade eficaz do composto dareivindicação 13.

15. 0 método, de acordo com a reivindicação 14,compreendendo adicionalmente administrar uma quantidadeeficaz de um segundo composto que aumenta o agonismo de umreceptor de melanocortina 3 (MC3-R) ou receptor demelacortina 4 (MC4-R) e/ou aumenta a concentração de a-MSHno sistema nervoso central.

16. 0 método, de acordo com a reivindicação 15,no qual o segundo composto é a bupropiona.

17. Uma composição para afetar a perda de peso,compreendendo uma quantidade eficaz de um composto dareivindicação 13 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

18. A composição, de acordo com a reivindicação-17, compreendendo adicionalmente uma quantidade eficaz deum composto que aumenta o agonismo de um receptor demelanocortina 3 (MC3-R) ou receptor de melacortina 4(MC4-R) e/ou aumenta a concentração de α-MSH no sistemanervoso central.

19. A composição, de acordo com a reivindicação 18, na qual o segundo composto é a bupropiona.

20. Um método para afetar a perda de peso,compreendendo:identificar um indivíduo com tal necessidade;administrar uma quantidade eficaz da composiçãoda reivindicação 18.

21. Um método para afetar a perda de peso,compreendendo:identificar um indivíduo com tal necessidade;administrar uma quantidade eficaz de um primeirocomposto e de um segundo composto;em que o primeiro composto é um metabólito denaltrexona; eem que o segundo composto aumenta o agonismo deum receptor de melacortina 3 (MC3-R) ou um receptor demelacortina 4 (MC4-R) , ou aumenta a concentração de a-MSHno sistema nervoso central.

22. O método, de acordo com a reivindicação 21,no qual o primeiro composto e o segundo composto sãoadministrados de forma substancialmente simultânea.

23. 0 método, de acordo com a reivindicação 21,no qual o primeiro composto é administrado antes do segundocomposto.

24. 0 método, de acordo com a reivindicação 21,no qual o primeiro composto é administrado após o segundocomposto.

25. 0 método, de acordo com a reivindicação 21,no qual o primeiro composto é o β-β-naltrexol.

26. O método, de acordo com a reivindicação 21,no qual o primeiro composto é uma pró-droga de ummetabólito de naltrexona.

27. O método, de acordo com a reivindicação 26,no qual o primeiro composto é um composto da fórmula (II): <formula>formula see original document page 62</formula> em que pelo menos um dentre R1 e R2 é um grupoPO3H ou sal do mesmo, ou um grupo orgânico contendo de 2 aátomos de carbono que é selecionado para formar umderivado de 3-O-éster, um derivado de β-0-éster, umderivado de 3-0,6-0-éster, um derivado de 3-carbamato, umderivado de 6-carbamato, um derivado de 3,6-dicarbamato, umderivado de 3-carbonato, um derivado de 6-carbonato ou umderivado de 3, 6-dicarbonato.

28. 0 método, de acordo com a reivindicação 21,no qual o segundo composto é selecionado dentre o grupoconstituído por um inibidor de reabsorção de serotoninaseletivo (SSRI), um agonista de serotonina 2C e um agonistada serotonina 1B.

29. 0 método, de acordo com a reivindicação 28,no qual o segundo composto é selecionado dentre o grupoconstituído por fluoxetina, fluvoxamina, sertralina,paroxetina, citalopram, escitalopram, sibutramina,duloxetina e venlafaxina e sais farmaceuticamenteaceitáveis ou pró-drogas dos mesmos.

30. 0 método, de acordo com a reivindicação 28,no qual o segundo composto é selecionado dentre o grupoconstituído por sumatriptano, almotriptano, naratriptano,frovatriptano, rizatriptano, zomitriptano e elitriptano.

31. O método, de acordo com a reivindicação 21,no qual o segundo composto é selecionado dentre o grupoconstituído por um inibidor de ácido γ-amino butirico(GABA), um antagonista de receptores de GABA, umantagonista de canal de GABA e um anti-convulsivo.

32. 0 método, de acordo com a reivindicação 31,no qual o segundo composto é selecionado dentre o grupoconstituído por zonisamida, topiramato, nembutal,lorazepam, clonazepam, clorazepato, tiagabina, gabapentina,fosfenitoína, fenitoína, carbamazepina, valproato,felbamato, levetiracetam, oxcarbazepina, lamotrigina,metsuximida e etosuximida.

33. O método, de acordo com a reivindicação 21,no qual o segundo composto é selecionado dentre o grupoconstituído por um agonista de dopamina, um inibidor dereabsorção de dopamina, um inibidor de reabsorção denorepinefrina, um liberador de norepinefrina e um agonistade norepinefrina.

34. 0 método, de acordo com a reivindicação 33,no qual o segundo composto é selecionado dentre o grupoconstituído por cabergolina, amantadina, lisurida,pergolida, ropinirola, pramipexola, bromocriptina,fentermina, bupropiona, tionisoxetina, reboxetina,dietilpropiona, fendimetrazina, benzfetamina.

35. 0 método, de acordo com a reivindicação 34,no qual o segundo composto é a bupropiona.