RS62149B1

RS62149B1 - Povećana biodostupnost leka u terapiji naltreksona

Info

Publication number: RS62149B1
Application number: RS20210469A
Authority: RS
Inventors: Shawn Flanagan; Eduardo Dunayevich
Original assignee: Nalpropion Pharmaceuticals Llc
Priority date: 2010-12-03
Filing date: 2011-12-02
Publication date: 2021-08-31
Also published as: RS65198B1; BR112013013390A2; CA2819262A1; DK4349369T3; AU2011336304A1; MX384662B; SI2646031T1; WO2012075459A1; PT3222280T; AU2017204309A1; EP3222280A1; LT3222280T; EP2646031A4; ES2625527T3; FI3884947T3; FI4349369T3; DK2646031T3; SI3884947T1; PT4349369T; PL3884947T3

Description

Opis

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

Oblast pronalaska

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na kompozicije, upotrebe, postupke i komplete za povećavanje biodostupnosti leka u terapiji naltreksona.

Opis stanja tehnike

[0002] Terapije lekova u kojima se korisiti naltrekson, uključujući kombinovanu terapiju sa bupropionom, su ispitivane za lečenje različitih medicinskih stanja, uključujući prekomernu težinu i gojaznost, faktore kardiovaskularnog rizika, otpornost na insulin, žudnju za hranom, abdominalno salo, pušenje i depresiju major. Uprkos potencijalnoj upotrebu naltreksona u dnevnim ili drugim regularnim terapijama, trenutno informacije prema kojima se prepisuju odobreni proizvodi koji sadrže naltekson se ne odnose na studije koje ispituju uticaj hrane na farmakokinetiku. Dalje, trenutno odobrene informacije prema kojima se prepisuje WELLBUTRIN SR® karakteriše uticaj hrane na izlaganje bupropionu, ali je zabeležen samo 11% porast u maksimalnoj koncentraciji u plazmi (Cmax) i 17% porast u oblasti ispod krive koncentracija vreme (AUC). Kao rezultat, ne postoje smernice ili ograničenja u informacijama za prepisivanje naltreksona, samog ili u kombinaciji sa bupropionom, u vezi sa hranom ili uticajima hrane.

[0003] Hausenloy, "Contrave™: novel treatment for obesity", Clin. Lipidol. (2009) 4(3), 279-285 discusses Contrave™, koji se odnosi na kombinaciju sa fiksnim dozama bupropiona sa usporenim oslobađanjem i naltreksona sa usporenim oslobađanjem kao potencijalnog farmakološkog tretmana gojaznosti.

SUŠTINA PRONALASKA

[0004] Neočekivani uticaj hrane je sada identifikovan za terapije lekova u kojima se koristi naltrekson. Ovde su opisana klinička ispitivanja koja otkrivaju da davanje naltreksona i bupropiona sa hranom neočekivano povećava biodostupnost svakog od ovih lekova, ukazujući na pozitivan efekat hrane. Na primer, davanje tretmana za gubitak težine obuhvata naltrekson i bupropion, visoko kaloričnom ishranom sa visokim sadržajem masti pojedincu sa prekomernom težinom ili gojaznom pojedincu pobojšava Cmaxi AUC svakog od ovih lekova, na taj način poboljšajući efikasnost tretmana za gubitak težine. Mada, nije preporučljivo, davanje ili uzimanje, visoko kalorične ishrane sa visokim sadržajem masti zajedno sa tretmanima koji tipično uključuju restrikcije u ishrani (npr, tretmane za prekomernu težinu ili gojaznost, faktore kardiovaskularnog rizika, otpornost na insulin, žudnju za hranom, ili stanja abdominalnog sala), postupci ovde opisani omogućavaju terapije koje uključuju davanje monoterapije naltreksona ili kombinovanih terapija sa širokim opsegom hrane.

[0005] Na osnovu ovde opisanih razmatranja, postoji potreba za postupcima koji uzimaju u obzir pozitivne uticaje hrane u vezi sa monoterapijom naltreksona i kombinovanim terapijama, uključujući postupke povećavanja biodostupnosti leka, obezbeđujući poboljšane terapije i dajući informacije pojedicima u vezi sa ovim efektima. Prikazana su jedinjenja za upotrebu u postupcima lečenja koji imaju koristi od ovih neočekivanih otkrića, uključujući jedinjenja za upotrebu u postupcima lečenja koja unapređuju kombinovane terapije naltreksona/bupropiona.

[0006] U jednom izvođenju, pronalazak obezbeđuje terapeutski efikasnu količinu naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupku lečenja prekomerne težine ili gojaznosti, pri čemu pomenuti naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je u formulaciji sa usporenim oslobađanjem i pomenuti bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je u formulaciji sa usporenim oslobađanjem, postupak obuhvata davanje pomenute teraputski efikasne količine naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli pojedincu uz hranu, pri čemu davanje naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli subjektima uz hranu obezbeđuje povećanje Cmaxnaltreksona 91% do 271% i povećanje u AUC naltreksona 70% do 107% , u poređenju sa davanjem naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli subjektima pod uslovima bez hrane.

[0007] U izvođenju, pronalazak obezbeđuje upotrebu naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u dobijanju leka za lečenje prekomerne težine ili gojaznosti, pri čemu pomenuti naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je u formulaciji sa usporenim oslobađanjem i pomenuti bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je u formulaciji sa usporenim oslobađanjem, pomenuto lečenje se sastoji iz davanja terapetuski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja se sastoji iz naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli pojedincu uz hranu.

[0008] Dalja izvođenja iz pronalaska su bliže određena u patentnim zahtevima.

[0009] Ovde prikazani aspekti i izvođenja koji nisu obuhvaćeni obimom patentnih zahteva nisu deo pronalaska.

[0010] Ovde je prikazan postupak za obezbeđivanje tretmana naltreksona kod pojedinca, koji se sastoji iz: obezbeđivanja naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli pojedincu kome je potrebno; i obezbeđivanja upustava pojedincu za uzimanje naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli uz hranu.

[0011] Takođe je ovde prikazan postupak kojim se pojedincu obezbeđuje unapređena terapija naltreksonom, koji se sastoji iz: davanja pojedincu naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini u opsegu od 4 mg do oko 32 mg dnevno sa hranom.

[0012] Takođe je ovde prikazan komplet koji se sastoji iz: kontejnera koji sadrži najmanje jedan dozni oblik koji se sastoji iz naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i štampane informacije povezane sa kontejnerom, gde štampana informacija navodi da uzimanje naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa hranom dovodi do povećanja u biodostupnosti naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u poređenju sa uzimanjem iste količine naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli bez hrane.

[0013] Ovde je takođe prikazan komplet koji se sastoji iz: bar jednog doznog oblika koji sadrži naltrekson ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i štampane informacije povezane sa tim uputstvom pojedincu da naltrekson uzima sa hranom.

[0014] Ovde je takođe prikazan postupak režima za gubitak telesne težine kod poojedinca koji se sastoji iz: identifikovanja pojedinca kojoj je potreban tretman za prekomernu težinu ili gojaznost; savetovanja pojedinca da sprovede promene u životnom stilu koje obuhvataju poboljšanu ishranu i vežbanje; i obezbeđivanja pojedincu kompozicije koja se sastoji iz naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa uputstvima za uzimanje kompozicije sa hranom.

[0015] Ovde je takođe prikazan postupak maksimiziranja efikasnosti lečenja za prekomernu težinu ili gojaznost koji se sastoji iz: čitanja oznake na proizvodu koja sadrži informaciju u vezi sa biodostupnosti kompozicije kada se uzima sa ili bez hrane, pri čemu se kompozicija sastoji iz naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; određivanje da li uzimanje kompozicije sa ili bez hrane povećava biodostupnost kompozicije na osnovu informacije na oznaci proizvoda; i davanja kompozicije sa hranom na osnovu određivanja da davanje kompozicije sa hranom povećava biodostupnost kompozicije.

[0016] Ovde je takođe prikazan postupak maksimiziranja efikasnosti lečenja za prekomernu težinu ili gojaznost za pacijenta koji se sastoji iz: čitanja oznake na proizvodu koja sadrži informaciju u vezi sa biodostupnosti kompozicije kada se uzima sa ili bez hrane, pri čemu se kompozicija sastoji iz naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; određivanja da li uzimanje kompozicije sa ili bez hrane povećava biodostupnost kompozicije na osnovu informacije na oznaci proizvoda; i davanja uputstava pacijentu da uzme kompoziciju sa hranom na osnovu određivanja da davanje kompozicije sa hranom povećava biodostupnost kompozicije.

[0017] Ovde je takođe prikazan postupak za unapređenje pacijentovog pridržavanja uputstvima da se kompozicija za gubitak težine uzima sa hranom koji se sastoji iz: obezbeđivanja pacijentu kompozicije za gubitak težine koja se sastoji iz naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; davanja uputstava pacijentu da kompoziciju za gubitak težine uzima sa hranom; i povećavanja pacijentovog pridržavanja kod uzimanja kompozicije sa hranom povećava biodostupnost kompozicije u poređenju sa istom količinom kompozicije bez hrane.

[0018] Ovde je takođe prikazan postupak za obezbeđivanje leka odobrenog od strane FDA-a za gubitak težine koji obuhvata snabdevanje pojedinca kompozicije koja se sastoji iz naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i oznake proizvoda odobrene od strane FDA za kompoziciju koja sadrži informaciju u vezi sa biodostupnosti kompozicije kada je uzimana sa ili bez hrane.

[0019] U bilo kom ovde opisanom izvođenju, količina naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je u opsegu od oko 4 mg do oko 32 mg dnevno; količina bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je u opsegu od oko 90 mg do oko 360 mg po danu; nalterkson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so nesekvestirana formulacija naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; bar jedan od nalterksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so u formulaciji sa usporenim oslobađanjem; svaki od naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je formulaciji sa usporenim oslobađanjem; naltrekson ili njegova farmaceutski prihvaltjiva so je davana konkurentno sa bupropionom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli; naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je davan pre ili posle bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive; naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su u pojedinačnom doznom obliku; pojedinačni dozni oblik je izabran iz grupe koju čine pilula, tableta i kapsula; naltrekson njegova farmaceutski prihvatljiva so i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su davani ili su pogodni za davanje jednom ili više puta dnevno; naltrekson njegova farmaceutski prihvatljiva so i bupropion njegova farmaceutski prihvatljiva so su davani ili su pogodni za davanje dva ili više puta dnevno; dejstvo na gubitak težine naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je poboljšano u odnosu na davanje iste količine ili bilo kog jedinjenja pojedinačno; naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je u formulaciji sa usporenim oslobađanjem; bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je u formulaciji sa uporenim oslobađanjem; i/ili naltrekson njegova farmaceutski prihvatljiva so i bupropion njegova farmaceutski prihvatljiva so su zajedno u pojedinačnom doznom obliku, gde pojedinačni dozni oblik sadrži, ili sadrži oko 4 mg, 8 mg, ili 16 mg naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i obuhvata oko, 90 mg ili 180 mg bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i gde je svaki od naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je u formulaciji sa usporenim oslobađanjem.

[0020] U bilo kom od ovde opisanih izvođenja, biodostupnost naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je povećana u poređenju sa biodostupnošću iste količine naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli davane bez hrane; povećavanje biodostupnosti obuhvata povećavanje maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) ili stepena apsorpcije (AUC) naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; povećanje biodostupnosti obuhvata porast Cmaxu opsegu od oko 91% do oko 271% i porast u AUC u opsegu od oko 70% do oko 107% za naltrekson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kada se uzima sa obrokom u poređenju sa istom količinom naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kada se uzme na prazan stomak; porast u biodostupnosti čini oko 3,7-struki porast u Cmaxi oko 2,1-struki porast u AUC za naltrekson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kada se uzme sa obrokom u odnosu na istu količinu naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kada se uzme na prazan stomak; i/ili porast u biodostupnosti obuhvata oko 1,9-struki porast u Cmaxi oko 1,7-struki porast u AUC za naltrekson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kada se uzme sa obrokom u odnosu na istu količinu naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kada se uzme na prazan stomak.

[0021] U bilo kom od ovde opisanih izvođenja, postupak dalje obuhvata davanje naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u višestrukim vremenski raspoređenim dozama, gde se bar jedna od vremenski raspoređenih doza daje sa hranom; postupak dalje obuhvata davanje naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u višestrukim vremenski raspoređenim dozama, gde je svaka od vremenski raspoređenih doza davana sa hranom; postupak dalje obuhvata obezbeđivanje ili davanje bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je obezbeđena ili davana i količini u opsegu od, ili od, 4 mg do 32 mg po danu; i/ili bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je obezbeđena ili davana u količini u opsegu od, ili od oko, 90 mg do 360 mg dnevno.

[0022] U bilo kom od ovde opisanih izvođenja, hrana obuhvata obrok sa visokim sadržajem masti; i/ili hrana obuhvata obrok koji je izabran iz grupe koju čine umereno kaloričan obrok sa umerenim sadržajem masti, ili oko, 575 kalorija i masti sračunatih na, ili oko 23% ukupnog sadržaja kalorija, visoko kalorijski obrok sa visokim sadržajem masti, od oko 1000 kaloriija i masti sračunatih, ili oko, 50% ukupnih kalorija, i obrok koji spada u ovaj opseg definisan je kao umereno kaloričan, obrok sa umerenim sadržajem masti i visoko kalorijski obrok sa visokim sadržajem masti.

[0023] U bilo kom ovde opisanom izvođenju, pojedinac je sa prekomernom masom ili gojazan; i/ili pojedinac pati od gojaznosti ili prekomerne težine, i terapeutski efikasna količina naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je obezbeđena ili davana za lečenje gojaznosti ili prekomerne težine.

[0024] U bilo kom ovde opisanom izvođenju, naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je davan pojedincu prema ovde opisanim instrukcijama; štampane informacije ukazuju da porast biodostupnosti obuhvata porast u Cmaxili AUC naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; štampane informacije ukazuju na porast u Cmaxizmeđu, ili između oko, 91% do 271% i porast u AUC između, ili između oko, 70% do 107% za naltrekson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so kada se uzme sa obrokom u poređenju sa istom količinom naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja se uzima na prazan stomak; štampane informacije dalje navode da uzimanje naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa hranom dovodi do porasta u biodostupnosti naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u poređenju sa uzimanjem iste količine naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli bez hrane; i/ili štampana informacija sadrži informaciju koju zahteva vladina agencija za prodaju kompleta.

[0025] U bilo kom ovde opisanom izvođenju, kompleta za upotrebu prema pronalasku dalje obuhvata bar jedan dozni oblik koji sadrži bupropion ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; kompleta za upotrebu prema pronalasku obezbeđuje doze za više dana, gde je doza naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u opsegu, ili oko, 4 mg do 32 mg po danu; kompleta za upotrebu prema pronalasku obezbeđuje doze za više dana, gde doza bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je u opsegu, ili od oko, 90 mg do 360 mg po danu; i/ili kompleta za upotrebu dalje obuhvata sud, gde sud obuhvata bar jedan dozni oblik, i gde je štampana informacija zajedno sa sudom.

[0026] U bilo kom ovde prikazanom izvođenju, raspored lečenja za naltrekson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i bupropion ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so je: prva količina naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za prvi period lečenja; druga količina naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za drugi period lečenja, gde druga količina obuhvata, ili sadrži oko, dvostruko više od naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i, ili i oko, dvostruko više od bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao prve količine; treća količina naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za treći period lečenja, gde treća količina obuhvata, ili sadrži oko, trostruko više od naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i, ili i oko, trostruko više od bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao prve količine; i četvrta količina naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za četvrti period lečenja, pri čemu četvrta količina obuhvata, ili se sastoji oko, četvorostruko više od naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i, ili i oko, četvrostruko više bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao prve količine.

[0027] U bilo kom od ovde opisanih izvođenja, kompozicija za upotrebu ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je, ili je oko, 8 mg naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je, ili je oko 90 mg bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za prvu nedelju lečenja; je, ili je oko, 16 mg naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je, ili je oko, 180 mg bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za drugu nedelju lečenja; je, ili je oko, 24 mg naltreksona ili njegove farmaceutski prhvatljive soli je, ili je oko, 270 mg bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za treću nedelju lečenja; je, ili je oko, 32 mg naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je, ili je oko, 360 mg bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za četvrtu i bilo koju od sledećih nedelja lečenja.

[0028] U bilo kom od ovde opisanih izvođenja, naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i bupropion ili njegova farmaceutski prihvaltjiva so su davani kao dve tablete od 8 mg naltreksona sa usporenim oslobađanjem i dve tablete od 90 mg bupropiona sa usporenim oslobađanjem dva puta dnevno.

[0029] U bilo kom od ovde opisanih izvođenja, naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su davane u toku bar 28 nedelja; ili naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su davani u toku bar 56 nedelja.

[0030] Ovde je opisana upotreba naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u preparatu leka za lečenje prekomerne težine ili gojaznosti kako je opisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.

[0031] Takođe je ovde opisana upotreba naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u preparatu leka za povećavanje biodostupnosti leka u kombinovanoj terapiji za gubitak kilograma sa naltreksonom/ bupropionom kako je opisano u bilo kom odovde opisanih izvođenja.

[0032] Takođe je ovde opisana upotreba naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u pripremanju leka za obezbeđivanje poboljšane terapije naltreksona pojedincu kako je opisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.

[0033] Takođe je ovde opisana upotreba naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u pripremanju leka za obezbeđivanje režima gubitka težine kod pojedinca kako je opisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.

[0034] Takođe je ovde opisana upotreba naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljiva soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u dobijanju leka za maksimiziranje efikasnosti lečenja prekomerne težine i gojaznosti kako je opisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.

[0035] Takođe je ovde opisana upotreba naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljiva soli u dobijanju leka za poboljšavanje pacijentovog prihvatanja instrukcija uzimanja kompozicije za gubitak težine sa hranom kako je opisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.

[0036] Takođe je ovde opisana upotreba naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u pripremanju leka za dobijanje leka za gubitak težine koji je odobren od FDA kako je opisano u bilo kom od ovde opisanih izvođenja.

[0037] Ovde je takođe opisana farmaceutska kompozicija za lečenje prekomerne težine i gojaznosti kao što je opisano u bilo kojim od ovde prikazanih izvođenja koja se sastoji iz naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0038] Ovde je takođe prikazana farmaceutska kompozicija za povećanje biodostupnosti leka u kombinovanoj terapiji naltreksona/bupropiona za gubitak težine kao što je opisano u bilo kom od ovde prikazanih izvođenja koja se sastoji iz naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0039] Ovde je takođe prikazana farmaceutska kompozicija za obezbeđivanje unapređenja terapije naltreksonom kao što je opisano u bilo kom od ovde prikazanih izvođenja koja se sastoji iz naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0040] Ovde je takođe prikazana farmaceutska kompozicija za obezbeđivanje režima za gubitak težine kod pojedinca kao što je opisano u bilo kom od ovde prikazanih izvođenja koja se sastoji iz naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0041] Ovde je takođe prikazana farmaceutska kompozicija za maksimiziranje efikasnosti tretmana za prekomernu težinu ili gojaznost kao što je opisano u bilo kom od ovde prikazanih izvođenja koja se sastoji iz naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0042] Ovde je takođe prikazana farmaceutska kompozicija za unapređenje pacijentovog pridržavanja uputstvima za uzimanje kompozicije za gubitak težine sa hranom kao što je opisano u bilo kom od ovde prikazanih izvođenja koja se sastoji iz naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0043] Ovde je takođe prikazana farmaceutska kompozicija za obezbeđivanje leka za gubitak težine koji je odobren od strane FDA kao što je opisano u bilo kom od ovde prikazanih izvođenja koja se sastoji iz naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0044] Aspekt iz prikaza uključuje za lečenje prekomerne težine ili gojaznosti kao što je ovde opisano koji se sastoji iz naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0045] Aspekt iz prikaza uključuje komplet za povećanje biodostupnosti leka u kombinovanoj terapiji naltreksona/bupropiona za gubitak težine kao što je ovde opisano koji se sastoji iz naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0046] Aspekt iz prikaza uključuje komplet za obezbeđivanje unapređene terapije naltreksonom pojedincu kao što je ovde opisano koji se sastoji iz naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0047] Aspekt iz prikaza uključuje komplet za obezbeđivanje režima za gubitak težine pojedincu kao što je ovde opisano koji se sastoji iz naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0048] Aspekt iz prikaza uključuje komplet za maksimiziranje efikasnosti tretmana za prekomernu težinu ili gojaznost kao što je ovde opisano koji se sastoji iz naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0049] Aspekt iz prikaza uključuje komplet za unapređenje pacijentovog pridržavanja uputstvima da se kompozicija za gubljenje težine uzima sa hranom kao što je ovde opisano koja se sastoji iz naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0050] Aspekt iz prikaza uključuje komplet za unapređenje leka za gubitak težine koji je odobren od strane FDA kao što je ovde opisano koji se sastoji iz naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

DETALJNI OPIS POŽELJNIH IZVOĐENJA

[0051] Različita ovde opisana izvođenja obezbeđuju povećavanje biodostupnosti naltreksona i/ili bupropiona u terapijama naltreksona i kombinovanim terapijama naltrekson/bupropion. Povećavanja biodostupnosti naltreksona i/ili bupropiona može poboljšati raznovrsnost terapija. Na primer, povećana biodostupnost može dovesti do efikasnijeg doziranja. U nekim izvođenjima. Efikasnije doziranje dozvoljava da pojedincu budu davane manje doze naltreksona i/ili bupropiona. U nekim izvođenjima, davanje naltreksona i/ili bupropiona sa hranom može takođe smanjiti učestalost i/ili ozbiljnost neželjenih dejstava u vezi sa naltreksonom, bupropionom, ili drugim lekovima. U nekim izvođenjima, smanjenje neželjenih dejstava dovodi do poboljšanog prihvatanja tretmana od strane pacijenta. Davanje terapija naltreksona ili kombinovanih terapija naltrekson/bupropion sa hranom može takođe generalno poboljšati konzistentnost farmakokinetike u vezi sa terapijama naltreksona ili kombinovanim terapijama naltrekson/bupropion, jer varijabilnost teži da bude najviša kada je biodostupnost niska. U nekim izvođenjima, ova poboljšana konzistentnost omogućava veću pouzdanost doziranja i poboljšanu sigurnost i/ili tolerabilnost za, bupropion, ili ostale lekove.

[0052] Izraz ’bupropion’ može biti korišćen u opštem smislu da se odnosi na slobodnu bazu bupropiona, farmaceutski prihvatljivu so bupropiona (uključujući anhidrovane oblike, npr. anhidorvanog bupropiona), metabolita bupropiona (npr. hidroksibupropiona, treohidrobupropiona i eritrohidrobupropiona), izomera bupropiona, ili njegove smeše. Pozivanje na ’bupropion’ se podrazumeva da obuhvata sve takve oblike, osim ukoliko kontekst ne ukazuje na suprotno.

[0053] Izraz ’naltrekson’ može biti korišćen u opštem smislu da se odnosi na slobodnu bazu naltreksona, farmaceutski prihvatljivu so naltreksona (uključujući hidrate i anhidrovane oblike, npr. naltrekson hidrohlorid dihidrat i anhidrovani naltrekson hidrohlorid), metabolit naltreksona, izomer naltreksona ili njegove smeše. Pozivanje na ’naltrekson’ podrazumeva da obuhvata sve takve oblike, osim ukoliko kontekst ne ukazuje na suprotno.

[0054] Izraz "farmaceutski prihvatljiva so," koji se ovde koristi, se odnosi na formulaciju jedinjenja koje ne izaziva značajnu iritaciju organizma kome se daje i ne smanjuje biološka aktivnost i osobine jedinjenja. Farmaceutske soli se mogu dobiti rutinskim eksperimentisanjem. Neograničavajući primeri farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju bupropion hidrohlorid, radafaksin hidrohlorid, naltrekson hidrohlorid, i 6-β naltreksol hidrohlorid.

[0055] Kroz prikazani opis, kada je određeno jedinjenje pomenuto po imenu, na primer, bupropion ili naltrekson, razume se da obim prikazanog pronalaska obuhvata farmaceutsko prihvatljive soli, estre, amide ili mentabolite navedenog jedinjenja. Na primer, u bilo kom od ovde iznetih izvođenja, aktivan metabolit naltrekson (npr., 6-β naltreksol) može biti korišćen u kombinaciji sa, ili umesto, naltreksona. U bilo kom od ovih izvođenja, aktivni metabolit bupropion, uključujući S,S-hidroksibupropion (tj. radafaksine), može biti korišćen u kombinaciji sa, ili umesto, bupropiona.

[0056] Izraz "usporeno oslobađanje," koji je ovde korišćen, ima svoje uobičajeno značenje iz ove oblasti tehnike i prema tome obuhvata, kroz neograničavajuće primere, kontrolisano oslobađanje leka iz doznog oblika u produženom vremenskom periodu. Na primer, u nekim izvođenjima, dozni oblici sa usporenim oslobađanjem, su oni koji imaju brzinu oslobađanja koja je sporija od oblika sa trenutnim oslobađanjem sa kojima se porede, npr., manja od 80% brzine oslobađanja trenutnog doznog oblika.

[0057] Osobe iz struke će razumeti da trenutno oslobađanje naltreksona iz formulacije koja je pogodna za upotrebu kao referentni standard je formulacija sa trenutnim oslobađanjem naltreksona, koji je široko komercijalno dostupana kao REVIA® brend naltrekson hidrohlorida, ili njegovog ekvivalenta. Osobe iz struke će takođe razumeti da trenutno oslobađanje bupropiona iz formulacije pogodne za upotrebu kao referentni standard je formulacija bupropiona sa trenutnim oslobađanjem, koja je široko komercijalno rasprostranjenja kao WELLBUTRIN® brend bupropiona, ili njegovog ekvivalenta. U.S. vlada reguliše način na koji lekovi koji se prepisuju se obeležavaju i prema tome poziva se na REVIA® brend naltrekson hidrohlorida i WELLBUTRIN® brend bupropiona koji imaju dobro poznato, fiksno i definisano značenje za osobe iz ove oblasti.

[0058] Izraz "oralni dozni oblik," koji se ovde koristi, ima uobičajeno značenje za ljude iz struke i prema tome obuhvata, kroz neograničavajuće primere, formulaciju leka ili lekova koje se daju ljudima, uključujući pilule, tablete, jezgra, kapsule, ovalne tablete, rastresit prah, rastvore, i suspenzije.

[0059] Izraz "uticaj hrane," koji je ovde korišćen, odnosi se na fenomen koji može uticati na apsorpciju lekva posle davanja. Uticaj hrane može biti označen kao ’negativan’ kada je apsorpcija smanjena ili "pozitivan" kada je apsorpcija povećana i manifestuje se kao porast biodostupnosti (npr., što se pokazano sa AUC). Uticaj hrane može se takođe odnositi na promene u maksimalnoj koncentraciji (Cmax), ili vreme da bi se dostigla maksimalna koncentracija (Tmax), nezavisno od ukupne apsorpcije. Kao rezultat, neki lekovi mogu poželjno biti uzeti ili na prazan stomak ili posle jela da bi se postigao optimalnan željeni efekat. Ovde korišćeni izrazi "sa hranom" i "posle hrane" mogu biti korišćeni kao sinonimi. Ovde korišćeni izrazi "bez hrane," "na prazan stomak," i "bez jela" mogu biti korišćeni kao sinonimi.

[0060] Izrazi "ublažavanje" ili "smanjivanje" porasta težine, kako su ovde korišeni, uključuju sprečavanje ili smanjivanje porasta težine koja je u vezi sa, npr., davanjem leka ili izmene u životnoj aktivnosti. U nekim izvođenjima, smanjivanje porasta težine je mereno u odnosu na porast težine koji se javlja kada se tipično daje samo jedan ili ni jedan od naltreksona ili buprona.

[0061] Izraz "pospešivanje" gubitka težine, kako je ovde korišćen, obuhvata izazivanje gubitka težine u odnosu na osnovnu liniju težine u toku bar dela vremenskog perioda. Ovo obuhvata pojedinca koji

1

inicijalno poveća težinu, ali u toku tretmana izgubi težinu u odnosu na osnovnu liniju pre početka tretmana, kao i da pojedinac ponovo dobije deo ili celu težinu koja je izgubljena na kraju perioda tretiranja. U poželjnom izvođenju, na kraju perioda tretiranja, pojedinac je izgubio težinu u odnosu na osnovnu liniju. U poželjnom izvođenju, smanjenje gubitka težine ili pospešivanje gubitka težine kod pacijenta kome se daje naltrekson i bupropion je veći nego kada se ne daje ni jedan ili samo jedan od naltreksona i bupropiona, i poželjnije postignut je bar aditivan, ili bolji od aditivnog, ili sinergijski, efekat davanja dva jedinjenja.

[0062] Izrazi "farmakokinetički profil" ili "farmakokinetika," koji su ovde korišćeni, imaju svoja uobičajena značenja poznata osobama iz struke i prema tome, obuhvataju, kao neograničavajući primer, karakteristiku krive koja se dobija na dijagramu koncentracije (npr. u plazmi krvi ili serumu) leka u toku vremena, posle davanja leka subjektu. Farmakokinetički profil koji obuhvata farmakokinetički parametar ili grupu farmakokinetičkih parametara koji mogu biti korišćeni za karakterizaciju farmakokinetike odgovarajućeg leka ili doznog oblika koji se daje pogodnoj populaciji. Različiti farmakokinetički parametri su poznati osobi iz struke, uključujući površinu ispod krive koncentracija vs. vreme (AUC), površine ispod krive koncentracija vreme od nula do zadnjeg kvantifikovanog vremenskog uzorka (AUCo-t), površine ispod krive koncentracija vreme od nultog vremena ekstrapolisanog do beskonačnosti (AUCo-oo), površine ispod krive koncentracija vreme u ravnotežnom stanju intervala doziranja ili od nula do dvanaest sati (AUCo-12) za doziranje dva puta dnevno, maksimalna koncentracija (npr. krvna plazma/serum) posle davanja (Cmax), i vremena da se dostigne maksimalna koncentracija (npr. krvna plazma/serum) posle davanja (Tmax). AUCiastukazuje da površina ispod krive koncentracija vs. vreme od vremena davanja do vremena poslednje vremenske tačke. Farmakokinetički parametri mogu biti mereni na različite načine poznate osobama iz ove oblasti, npr., za pojedinačnu dozu ili ravnotežno stanje. Razlike u jednom ili više farmakokinetičkih profila (npr., Cmax) mogu ukazivati na farmakokinetičke razlike između dve formulacije.

[0063] Izraz "sekvestriran," koji je ovde korišćen, se odnosi na lek koji nije suštinski oslobođan posle davanja doznog oblika koji sadrži lek. Na primer, dozni oblici sadrže morfin sulfat i naltrekson su formulisani na način koji u velikoj meri smanjuje in vivo oslobađanje naltreksona posle davanja intaktne verzije doznog oblika, npr., kao što je opisano u objavi U.S. patenta br.2009/0162450.

[0064] Osobe iz struke će razumeti da farmakokinetički parametri mogu biti određeni upoređivanjem sa referentnim standardima pomoću kliničkih postupaka za ispitivanje pozatih i prihvaćenih od strane osobe iz sturke npr., kako je opisano u primerima koji su ovde dati. S obzirom da farmakokinetike lekova mogu varirati od pacijenta do pacijenta, takva klinička ispitivanja generalno uključuju više pacijenata i odgovarajuće statističke analize dobijenih podataka {npr., ANOVA sa pouzdanošću od 90%). Upoređivanje farmakokinetičkih parametara može biti na bazi prilagođene doze, što će stručnjaci iz ove oblasti razumeti.

[0065] Farmakokinetički profili mogu biti određeni analiziranjem populacije pacijenata koja je primila tretman samo naltreksona, ili kombinovani tretman naltreksona i jednog ili više drugih lekova (kao što je bupropion), sa hranom, i njihovim upoređivanjem sa populacijom pacijenata za upoređivanje koji su primili isti tretman bez hrane. U nekim izvođenjima, farmakokinetičke osobine su merene posle jednog doziranja leka, dok kod drugih, mereni su u ravnotežnom stanju. U nekim izvođenjima, farmakokinetike mogu biti određene praćenjem profila koncentracije naltreksona i/ili metabolita aktivnog naltreksona u plazmi (npr., 6β-naltreksol). U nekim izvođenjima, farmakokinetike mogu biti određene praćenjem koncentracionog profila u plazmi bupropiona i/ili aktivnog metabolita bupropiona (npr., treohidrobupropiona).

[0066] Porast u biodostupnosti može biti određena u toku jednog ili više merenja poznatih stručnjaku iz ove oblasti, kao što je porast u AUC, Cmax, ili Tmax, pri čemu nezavisno porast svake je, oko, je bar, je bar oko, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, ili više, ili u okviru opsega definisanog bilo kojom od ove dve vrednosti (npr., 5%-500%, 10%-400%, ili 20%-300%), gde je porast poređen sa referentnim tretmanom (npr., stanjem bez hrane ili različitim stanjima posle uzimanja hrane).

[0067] U poželjnim izvođenjima, naltrekson, bupropion, ili njihovi metaboliti spadaju izvan standarda opsega 80% - 125% ekvivalence. Na primer, interval pouzdanosti od 90% ("CI") za Cmaxili AUC za naltrekson mogu biti viši od 125% referentog tretmana (npr., stanje bez uzimanja hrane ili različita stanja posle uzimanja hrane).

[0068] Hrana koja je uzimana sa monoterapijom naltreksona ili kombinovanom terapijom je poželjno hrana u čvrstom obliku sa dovoljno količine i sadržaja masti da ne bude brzo apsorbovana nakon konzumiranja. U poželjnom izvođenju, hrana koja se uzma je obrok.

[0069] U nekim izvođenjima, hrana je uzimana u jednom doziranju. U nekim izvođenjima, hrana je uzimana u ponovljenim doziranjima. U nekim izvođenjima, hrana je uzimana u ponovljenim doziranjima dok nije postignuto stabilno stanje. Na primer, hrana može da se uzima u pravilnim intervalima tri puta dnevno tokom tretmana dok Cmaxnaltreksona i/ili bupropiona dostigne stabilno stanje.

[0070] U nekim izvođenjima, hrana je uzimana pre, istovremeno sa, ili posle davanja naltreksona ili kombinovane terapije naltreksona/bupropiona. U nekim izvođenjima, vreme između konzumiranja hrane i davanja naltreksona ili kombinovane terapije naltreksona/bupropiona je, je oko, nije više od, nije više od oko 5, 10, 15, 30, 45, ili 60 minuta, ili opsega definisanog sa bilo koje dve od prethodno navedenih vrednosti. U nekim izvođenjima, vreme između konzumiranja hrane i davanja naltreksona ili kombinovane terapije naltreksona/bupropiona je dosledno, dok u drugim izvođenjima, vreme između konzumiranja hrane i davanja naltreksona ili kombinovane terapije naltreksona/bupropiona se razlikuje. U izvođenjima u kojima se naltrekson i bupropion uzimaju odvojeno, vreme između konzumiranja hrane i davanja naltreksona može da se razlikuje od vremena između konzumiranja hrane i davanja bupropiona.

[0071] U nekim izvođenjima, delovanje obezbeđivanjem uključuje, snabdevanje, sticanje, ili primenu (uključujući primenu samodavanjem) ovde opisane kompozicije. U nekim izvođenjima, "obezbeđivanje" hrane uključuje da pojedinac samostalno dobija i konzumira hranu. Na primer, u nekim izvođenjima, pojedinac bira i kupuje obrok koji oni konzumiraju u skladu sa ovde obezbeđenim postupcima.

[0072] Prikazani su postupci za povećanje biodostupnosti leka u naltreksonu ili kombinovanoj terapiji naltreksona/bupropiona. Takođe su prikazani postupci lečenja pojedinca korišćenjem naltreksona, pri čemu je pojedincu obezbeđena informacija, poželjno štampana, u vezi sa biodostupnosti i/ili instrukcijama za uzimanje naltreksona ili kombinovane terapije naltreksona/bupropiona sa hranom. Takođe su prikazani postupci za unapređene terapije naltreksonom.

[0073] Ovde prikazani postupci, kao što su postupci za povećanje biodostupnosti leka ili obezbeđivanja unapređene terapije, su korišćeni tokom davanja tretmana. U nekim aspektima iz prikaza, tretman je efikasan za promociju gubitka u težini ili u ublažavanju dobijanja na težini kod pojedinca koja ima prekomernu težinu ili je gojazan. Gojaznost je definisana u terminima indeksa telesne mase (BMI). BMI je izračunat kao masa (kg)/[visina (m)]<2>. U skladu sa smernicama Centra za kontrolu i prevenciju bolesti u Sjedinjenim Državama (eng. U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC)) i Svetske zdravstvene organizacije (eng. World Health Organization (WHO)), za adulte starosti preko 20 godina, BMI spada u jednu od sledećih kategorija: ispod 18.5 se smatra nedovoljno uhranjenim, 18.5-24.9 se smatra normalnim, 25.0-29.9 se smatra prekomernom težinom, i 30.0 se smatra gojaznim (World Health Organization. Physical status: The use and interpretation of anthropometry. Geneva, Switzerland: World Health Organization 1995. WHO Technical Report Series).

[0074] U nekim izvođenjima, pojedinac ima indeks telesne mase (BMI - body mass index) bar 25 kg/m<2>. U nekim izvođenjima, pojedinac ima BMI od najmanje 30 kg/m<2>. U nekim izvođenjima, pojedinac ima 40 kg/m<2>. U nekim izvođenjima, pojedinac ima BMI manji od 25 kg/m<2>, ili razvija BMI manji od 25 kg/m<2>u toku davanja naltreksona i bupropiona. U ovim izvođenjima, može biti korisno za zdravlje ili kozmetičke svrhe da se ublaži nakdnadno povećanje u težini ili pospeši gubitak težine, na taj način smanjujući još više BMI. U nekim izvođenjima, kod pojedinca je lekar dijagnozirao prekomernu težinu ili gojaznost. U nekim izvođenjima, pojedinac je identifikovan, uključujući samoidentifikovan, sa prekomernom težinom ili gojaznošću, ili je identifikovan sa prekomernom težinom ili gojaznošću.

[0075] U nekim izvođenjima, pospešivanje gubitka kilograma je mereno procentom promenom u odnosu na osnovnu liniju telesne mase. U nekim od ovih izvođenja, iznos gubitka težine je, ili je oko, je bar, je bar oko 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 15%, ili više od početne telesne težine, ili opseg definisan bilo kojom od prethodne dve vrednosti. U nekim izvođenjima, pospešivanje gubitka težine je mereno kao smanjenje u povećanju težine u odnosu na iznos povećanja u težini kada je davan nijedan ili jedan od naltreksona i buropiona, i iznos smanjenja porasta težine je, je oko, je bar, je bar oko, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 105%, 110%, 115%, 120%), ili više, ili opseg definisan sa bilo koje dve procentne vrednosti.

[0076] U nekim izvođenjima, smanjenje u povećanju težine je mereno procentnom promenom u odnosu na osnovnu liniju telesne težine. U nekim od ovih izvođenja, iznos povećanja težine je, je oko, nije više od, nije više od oko 0%, 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, ili više od početne telesne mase, ili u opsegu definisanom sa bilo kojom od prethodne dve vrednosti.

[0077] U nekim izvođenjima, doza neltreksona i/ili bupropiona je prilagođena tako da je pacijent izgubio težinu brzinom od oko 3% od osnovne linije telesne težine svakih šest meseci. Međutim, brzina gubitka težine za pacijenta može biti prilagođena od strane obučenog lekara na osnovu pacijentovih odgovarajućih potreba.

[0078] U nekim izvođenjima, smanjenje povećanja težine ili pospešivanje gubitka težine se javlja usled povećavanja sigurnosti kod pojedinca. U nekim izvođenjima, smanjenje povećanja težine ili pospešivanje gubitka težine se javlja suzbijanjem apetita pojedinca. U nekim izvođenjima, lečenje obuhvata ustanovljavanje režima ishrane i/ili povećane aktivnosti.

1

[0079] U nekim izvođenjima, naltrekson ili kombinovana terapija, uključujući naltrekson u kombinaciji sa bupropionom, je količina dovoljna da se postigne gubitak mase, smanji kardiovaskularni faktor rizika, poveća osetljivost na insulin, smanji žudnja za hranom, leči abdominalno salo, smanji povećanje težine ili pospeši gubitak težine u toku prestanka pušenja, ili obezbedi terapija gubitka kilograma kod pacijenata sa depresijom major. Primeri takvih postupaka su opisani u U.S. patentu br. 7,375, 111 i 7,462,626; u objavi U.S. patenta br. 2007/0275970, 2007/0270450, 2007/0117827, 2007/0179168, 2008/0214592, 2007/0128298, i 2007/0129283; u U.S. patentnoj prijavi br.12/751970, 61/167486, i 61/293844; i u WO 2009/158114, opisani su postupci koji utiču na gubitak kilograma, smanjuju faktore kardiovaskularnog rizika, povećavaju osetljivost na insulin, smanjuju žudnju za hranom, lečenje stanja abdominalnog sala, smanjenje povećanja težini ili pospešivanje gubitka težine u toku prekida pušenja, i obezbeđivanje terapije gubitka težine kod pacijenata sa depresijom major. U nekim izvođenjima, faktori kardiovaskularnog rizika obuhvataju jedan ili više sledećih: nivo ukupnog holesterola, nivo LDL holesterola, nivo HDL holesterola, nivo triglicerida, nivo glukoze, i nivo insulina. U nekim izvođenjima, faktor kardiovaskularnog rizika obuhvata jedan ili više sledećih: nivo ukupnog holesterola, nivo HDL holesterola i nivo triglicerida.

[0080] U nekim izvođenjima, povećana efikasnost ovde opisanog tretmana gubitka kilograma obuhvata poboljšanje u izmerenom ishodu. Na primer, u nekim izvođenjima, povećana efikasnost povećava iznos gubitka kilograma. U nekom izvođenju, porast u efikasnosti smanjuje frekvencu ili ozbiljnost neželjenih efekata, uključujući ali bez ograničenja mučninu, zatvor, povraćanje, vrtoglavicu, suva usta, glavobolju, i nesanicu. U nekim izvođenjima, povećana efikasnost poboljšava drugu sekundarnu tačku, uključujući ali bez ograničenja obim struka, nivoe visoko osetljivog C-reaktivnog proteina (hs-CRP), nivoe trigliglicerida, nivoe HDL holesterola ili nivoe odnosa LDL/HDL holesterola. Kao što će stručnjak iz ove oblasti znati, u nekim slučajevima, poželjno je smanjiti obim struka, nivoe hs-CRP, nivoe triglicerida, i odnos nivoa LDL/HDL holesterola, i povećati nivoe HDL holesterola. U nekim izvođenjima, poboljšanje u ishodu merenja je, je oko, je bar, je bar oko 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 12, 15, 2030, 40, 50, 60, 70, 80, 90, ili 100%, ili u okviru opsega definisanog prema bilo koje dve ove vrednosti.

[0081] U nekim izvođenjima, iznos gubitka kilograma prilikom uzimanja kompozicije za upotrebu prema pronalasku sa obrocima je značano veći od iznosa gubitka kilograma kada se tretman uzima bez hrane. U nekim izvođenjima, iznos gubitka težine kada se uzima tretman sa obrokom bogatim mastima je značajno veći nego iznos gubitka težine kada se tretman uzima bez hrane. U nekim izvođenjima, iznos gubitka težine kada se tretman uzima sa obrokom bogatim mastima u toku ravnotežnog stanja kombinovane terapije naltrekson/bupropion je značajno veća od iznosa gubitka težine kada se tretman uzima u stanju bez hrane.

[0082] Tačna formulacija, način davanja, i doza naltreksona i kombinovane terapije naltreksona kako je ovde opisano mogu biti izabrane od strane pojedinačnog lekara u odnosu na pacijentovo stanje. {Videti npr., Fingl et al.1975, u "The Pharmacological Basis of Therapeutics," Ch.1 p.1).

[0083] U nekim izvođenjima, svaki od naltreksona i bupropiona je podeljen u jednake doze i davan više od jednom dnevno. U nekim izvođenjima, svaki od naltreksona i bupropiona je podeljen u nejednake doze i davan više od jednom dnevno. U nekim izvođenjima, naltrekson i bupropion su podeljeni u različiti broj doza i davani su različiti broj puta u toku dana. U jednom takvom izvođenju, doza jednog naltreksona ili bupropiona je podeljena, dok doza drugog nije.

[0084] U nekim izvođenjima, jedan ili oba od naltreksona i bupropiona su davani jednom, dva, tri, četiri, ili više puta dnevno. Jedno ili oba jedinjenja mogu biti davana manje od jednom dnevno, na primer jednom svaka 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ili 14 dana, ili svake 1 ili 2 nedelje, ili u opsegu definisano prema bilo kojoj od dve prethodno definisane vrednosti. U nekom izvođenju, broj davanja po danu je konstantan (npr., jednom dnevno). U drugim izvođenjima, broj davanja je promenjiv. Broj davanja se može menjati u zavisnosti od efikasnosti doznog oblika, primećenih sporednih efekata, spoljnih faktora {npr., promene u drugim lekovima), ili dužine vremena davanja doznog oblika.

[0085] U nekim izvođenjima, dnevna doza naltreksona može biti u opsegu od oko 4 mg do oko 32 mg, ili oko 8 mg do oko 32 mg, ili oko 8 mg do oko 16 mg. U nekim izvođenjima, dnevna doza je oko 4 mg, oko 8 mg, oko 12 mg, oko 16 mg, oko 32 mg, ili oko 48 mg naltreksona, ili opsega definisanog sa bilo koje dve prethodne vrednosti. Odabir određene doze može biti baziran na osnovu težine pacijenta. Odabir određene doze može biti zasnovan na identitetu, dozi i/ili rasporedu doziranja drugog jedinjenja koje se sa njim daje. Međutim, u nekim izvođenjima, može biti neophodno da se koriste doze van ovih opsega. U nekim izvođenjima, dnevna doza je davana u jednom oralnom doznom obliku. U nekim izvođenjima, dnevna doza naltreksona je ista, i u nekim izvođenjima, dnevna doza je različita.

[0086] U nekim izvođenjima, dnevna doza bupropiona može biti u opsegu od oko 30 mg do oko 500 mg, ili oko 30 mg do oko 360 mg, ili oko 90 mg do oko 360 mg. U nekim izvođenjima, dnevna doza je oko 30 mg, oko 90 mg, oko 180 mg, oko 360 mg, ili oko 450 mg bupropiona, ili opseg definisan sa bilo koje dve prethodne vrednosti. Odabir određene doze može biti zasnovan na težini pacijenta. Odabir određene doze može biti zasnovan na identitetu, dozi i/ili rasporedu doziranja drugog jedinejnja koje se sa njim daje. Međutim, u nekim izvođenjima, može biti neophodno da se koriste doze van ovih opsega. U nekim izvođenjima, dnevna doza je data u pojedinačnom doznom oralnom obliku. U nekim izvođenjima, dnevna doza bupropiona je ista, i u nekim izvođenjima, dnevna doza je različita.

[0087] Kompozicije kao što je opisano ovde mogu biti distribuirane, obezbeđene za samostalno davanje pacijentu, ili davane pojedincu. Kombinovane terapije naltrekson/bupropion mogu da obuhvataju treće jedinjenje.

[0088] U nekim izvođenjima, naltreksom i/ili bupropion su obezbeđeni ili davani kao oralni dozni oblici. U nekim izvođenjima, oralni dozni oblik je u obliku pilule, tablete, jezgra, kapsule, ovalne tablete, rastresitog praha, rastvora ili suspenzije. U poželjnom izvođenju, oralni dozni oblik je u obliku pilule tablete ili kapsule. U nekim izvođenjima, kombinovana terapija naltreskon/bupropion je obezbeđena u pojedinačnom doznom obliku. U nekim izvođenjima, oralni dozni oblik je u obliku troslojne tablete kao što je opisano u objavi US patenta br.2008/0113026.

[0089] U nekim izvođenjima, bar jedan od naltreksona i bupropiona je davan sa promenjivom frekvencom u toku tretmana. U nekim od ovih izvođenja, promenjiva frekvenca obuhvata smanjenje frekvence u toku vremena. Na primer, jedan ili oba od naltreksona i bupropiona mogu biti inicijalno davani više od jednom dnevno, a zatim praćeni davanjem samo jednom dnevno u kasnijoj tački tretmana. U nekim izvođenjima, dnevna doza bar jednog od naltreksona i buproina je konzistenta uprkos varirajućoj frekvenci davanja. Na primer, u nekim izvođenjima, dve tablete svakog od naltreksona i bupropiona su inicijalno davane dva puta dnevno, dok četiri tablete svakog od naltreksona i bupropiona su davane jednom dnevno u kasnijoj tački tretmana. Alternativno, u nekim od ovih izvođenja, jedna ili dve tablete svakog od naltreksona i bupropiona su davane u kasnijoj tački

1

lečenja. Gde jedna ili dve tablete imaju ekvivalentnu ukupnu dnevnu dozu kao dve tablete svakog od naltreksona i bupriona inicijalno davane dva puta dnevno.

[0090] U nekom od izvođenja, gde jedan ili oba, naltrekson i bupropion su davani manje od jednom dnevno kao formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem ili usporednim (SR), doza je izabrana tako da pacijent je primao dnevnu dozu koja je gotovo ista kao ovde opisana dnevna doza.

[0091] U nekim izvođenjima, naltrekson, sam ili u kombinovanom tretmanu, nije u sekvestriranom obliku naltreksona. Na primer, u nekim izvođenjima, naltrekson je u nesekvestriranom obliku, formulaciji sa kontrolisanim oslobađanjem. U nekim izvođenjima, naltrekson je nesekvestrirana, formulacija sa usporenim oslobađanjem. U poželjnom izvođenju, bar 50% naltreksona je realizovano u okviru 24 sati davanja.

[0092] U nekim izvođenjima, bar jedan od naltreksona ili bupropiona je davan u konzistentim dnevnim dozama u toku vremenskog perioda lečenja. U nekim izvođenjima, bar jedan od naltreksona ili bupropiona je davan u promenjivim dnevnim dozama u toku perioda. U nekim od ovih izvođenja, dnevne doze sadrže povećanje dnevnih doza tokom vremena. U nekim od ovih izvođenja, dnevne doze sadrže smanjenje dnevne doze tokom vremena.

[0093] U nekim izvođenjima, naltrekson i bupropion su davani individualno. U nekim izvođenjima, naltrekson i bupropion se daju kao pojedinačana farmaceutska kompozicija koja sadrži naltrekson i bupropion. U nekim izvođenjima, bar jedan od naltreksona ili bupropiona je u fromulaciji sa usporenim oslobađanjem ili kontrolisanim oslobađanjem. Na primer, oblici naltreksona sa usporenim oslobađanjem su opisani u objavi U.S. patenta br.2007/0281021. U nekim izvođenjima, bar jedan od naltreksona ili bupropiona je davan sa fiziološki prihvatljivim nosačem, razblaživačem ili ekscipijentom ili njihovom kombinacijom. Primeri kombinacija naltrekson/bupropion, njihovih formulacija, i postupaka za davanje su opisani u U.S. patentu br.7,375, 111 i 7,462,626. Tehnike za formulisanje i davanje jedinejnja iz ove prijave mogu se naći u "Remington’s Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990.

[0094] U nekim izvođenjima, naltrekson je davan pre bupropiona. U nekim izvođenjima, naltrekson je davan posle bupropiona. U nekim izvođenjima, naltrekson i bupropion se zajedno daju. Kako je ovde korišćeno, zajedničko davanje obuhvata davanje pojedinačnog doznog oblika, ili odvojenih doznih oblika koji su davani u isto, ili skoro isto vreme.

[0095] U nekim izvođenjima, davanje naltreksona i bupropiona je nastavljeno u toku perioda od, ili oko, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48, ili 52 nedelje, ili opsega definisanog sa bilo koje dve prethodne vrednosti. U nekim izvođenjima, davanje naltreksona i bupropiona je nastavljeno do smanjenja simptomima bolesti, poremećaja, ili stabilizacije stanja u toku perioda od, ili, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ili više nedelja, ili opsega definisanog sa bilo koje dve prethodne vrednosti. Na primer, u nekim izvođenjima, davanje kombinovane terapije naltrekson/bupropion je nastavljeno do smanjenja porasta telesne težine ili pospešivanja gubitka težine kod pojedinca u periodu od , ili oko, 1, 2, 3, 4, 5, 6, ili više nedelja, ili opsega definisanog sa bilo koje dve prethodne vrednosti. U nekim izvođenjima, davanje naltreksona, ili naltreksona i buprropiona je nastavljeno do prestanka potrebe za tretmanom pojedinca.

1

[0096] U nekim izvođenjima, "davanje" leka uključuje da pojedinac samostalno dobija i uzima lek. Na primer, u nekim izvođenjima, pojedinac dobija lek iz apoteke i sam sebi daje lek sa ovde obezbeđenim postupcima.

[0097] U nekim aspektima, predmetni prikaz se odnosi na komplet. Komplet može da uključi jedan ili više jediničnih doznih oblika koji se sastoje iz naltreksona, bupropiona, ili naltreksona i bupropiona. Jedinični dozni oblici mogu da budu u oralnoj formulaciji. Na primer, jedinični dozni oblici mogu da obuhvataju pilule, tablete, ili kapsule. Komplet može da uključi brojne jedinične dozne oblike. U nekim aspektima iz prikaza, jedinični dozni oblici se nalaze u sudu. U nekim aspektima iz prikaza, dozni oblici su pojedinačni dozni oblici koji se sastoje iz naltreksona i bupropiona ili njihovih farmaceutskih prihvatljivih soli.

[0098] Ovde prikazani postupci, kompozicije i kompleti mogu da uključe informaciju. Informacija može da bude u obliku prepisanom od strane vladine agencije koja reguliše proizvodnju, upotrebu, ili prodaju farmaceutika, gde obaveštenje odražava odobrenje od strane agencije oblika leka za primenu kod ljudi ili u veterini. Takva informacija, na primer, može da bude obeležavanje koje je odobreno od strane Američke administracije za hranu i lekove (eng. U.S. Food and Drug Administration) za izdavanje lekova, ili odobreni umetak u proizvodu. Informacija može da uključi potrebnu informaciju u vezi sa dozom i doznim oblicima, rasporedima davanja i načinima davanja, neželjenim događajima, kontraindikacijama, upozorenje i mere predostrožnosti, interakcije leka, i upotrebu kod specifičnih populacija (videti, npr., 21 C.F.R. § 201.57), i može se zahtevati da bude prisutan na ili povezan sa lekom za prodaju leka. Dozni oblici koji se sastoje iz formulacije naltreksona sa usporenim oslobađanjem formulisane u kompatibilnom farmaceutskom nosaču mogu takođe da budu pripremljeni, smešteni u odgovarajući sud, i obeleženi za lečenje naznačenog stanja. U nekim aspektima iz prikaza, komplet je za prodaju leka koji se izdaje na recept koji zahteva odobrenje i podleže propisima vladine agencije, kao što je Agencija za hranu i lekove Sjedinjenih američkih država. U nekim aspektima iz prikaza, komplet se sastoji iz oznake ili umetka u proizvodu koji su zahtevani od strane agencije, kao što je FDA, za prodaju kompleta konzumerima, na primer u SAD-u.

[0099] Informacija može da sadrži instrukcije za davanje jediničnog doznog oblika u dozi od oko 4 mg, oko 8 mg, oko 12 mg, oko 16 mg, oko 32 mg, ili oko 48 mg naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Informacija može da sadrži instrukcije za davanje jediničnog doznog oblika u dozi od oko 30 mg, oko 90 mg, oko 180 mg, oko 360 mg, ili oko 450 mg bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Ove instrukcije mogu da budu obezbeđene na različite načine. Informacija može da sadrži instrukcije o tome kada primeniti jedinične dozne oblike. Na primer, informacija može da sadrži instrukcije o tome kada primeniti jedinične dozne oblike u odnosu na primenu drugog leka ili hrane. U poželjnim aspektima iz prikaza, informacija upućuje pojedincu da uzme naltrekson, ili naltrekson i bupropion, sa hranom, poželjno obrokom.

[0100] Neki aspekti iz prikaza uključuju informaciju, poželjno štampanu, da uzimanje naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa hranom dovodi do povećanja u biodostupnosti naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u poređenju sa uzimanjem iste količine naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa hranom. Neki aspekti iz prikaza uključuju informaciju, poželjno štampanu, da uzimanje bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa hranom dovodi do povećanja u biodostupnosti bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u poređenju sa uzimanjem iste količine bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli bez hrane. Neki aspekti iz

1

prikaza uključuju informaciju, poželjno štampanu, da uzimanje naltreksona i bupropiona, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa hranom dovodi do povećanja u biodostupnosti naltreksona i/ili bupropiona, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, u poređenju sa uzimanjem iste količine naltreksona i bupropiona, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, bez hrane. Neki aspekti iz prikaza uključuju informaciju, poželjno štampanu, da uzimanje naltreksona, i/ili bupropiona ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli sa hranom rezultuje u manjim ili manje teškim neželjenim efektima povezanim sa lekom u odnosu na uzimanje iste količine naltreksona i bupropiona, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, bez hrane. U nekim aspektima iz pronalaska, neželjeni efekti su gastrointestinalni događaji. U nekim aspektima iz prikaza, informacija u vezi sa biodostupnošću, neželjenim događajima, ili instrukcijame o režimima davanja su obezbeđene subjektu, dozni oblik koji se sastoji iz leka koji je opisan u informaciji je obezbeđen subjektu, i dozni oblik se daje u skladu sa informacijom. U nekim aspektima iz prikaza subjekt je pacijent kome je potreban lek. U nekim aspektima iz prikaza lek se daje kao terapija za bolest koja se ovde opisuje.

[0101] Instrukcije i/ili informacija mogu da se nalaze u različitim oblicima, uključujući štampanu informaciju na pogodnom medijumu ili supstratu (npr., delu ili delovima papira na kojima je informacija štampana), medijumu koji se očitava na kompjuteru (npr., disketa, CD, itd. Na kom je informacija zabeležena), ili vebsajt adresa kojoj se može pristupiti putem interneta. Štampana informacija može, na primer, da bude obezbeđena na oznaci koja je povezana sa proizvodom leka, na sudu za prozvod leka, spakovana sa proizvodom leka, ili se odvojeno daje pacijentu od proizvoda leka, ili je obezbeđena na način gde pacijent može nezavisno da dobije informaciju (npr., vebsajt). Štampana informacija može takođe da bude obezbeđena medicinskom negovatelju koji je uključen u lečenje pacijenta. U nekim izvođenjima, informacija je osobi obezbeđena govornim putem.

[0102] Neki aspekti iz prikaza obuhvataju terapeutsko pakovanje koje je pogodno za komercijalnu prodaju. Neki aspekti iz prikaza sadrže sud. Sud može da bude u bilo kom uobičajenom obliku ili formi koji je poznat iz oblasti tehnike koji je napravljen od farmaceutski prihvatljivog materijala, na primer papira ili kartonske kutije, staklene ili plastične boce ili tegle, kese koja se može ponovo zatvoriti (npr., da se drži "punjenje" tabletama za smeštanje u različiti sud), ili blister pakovanje sa pojedinačnim dozama za presovanje iz pakovanja prema terapeutskom rasporedu. Sud koji se koristi može da zavisi od tačnog doznog oblika koji je uključen, npr., uobičajena kartonska kutija se generalno neće koristiti za držanje tečne suspenzije. Izvodljivo je da više od jednog konternera bude korišćeno zajedno u jednom pakovanju za stavljanje na tržište jednog oblika doziranja. Na primer, tablete mogu da se nalaze u boci koja se sa druge strane nalazi u kutiji. Ne-ograničavajući primeri pakovanja i kao i oralni dozni oblici su prikazani u U.S. patenim objavama br.2008/0110792 i 2008/0113026.

[0103] Informacija može da bude povezana sa kontejnerom, na primer, time što je: napisana na oznaci (npr., oznaka za recept ili odvojena oznaka) prilepljena za bocu koja sadrži ovde opisani dozno oblik; uključena unutar suda kao pisani umetak u pakovanju, kao što je unutar kutije koja sadrži pakete jedinične doze; naneta direktno na sud kao što je štampanje na zid kutije; ili pričvršćena vezivanjem ili lepljenjm, npr., kao karta sa instrukcijama privezana za vrat boce pomoću kanapa, kablom ili drugom linijom, vezicom ili tipom uređaja za privezivanje. Informacija može da bude direktno štampana na pakovanju jedinične doze ili blister pakovanju ili blister karti.

1

PRIMERI

[0104] Primeri u tekstu ispod su neograničavajući i samo su reprezentativni za različite aspekte pronalaska.

Primer 1 : Pojedinačna doza naltreksona i bupropiona

[0105] Faza I, otvoreno obeleženog, nasumičnog, sa jednom dozom, trostruko ukrštenog ispitivanja je izvršeno da bi se procenio uticaj hrane na farmakokinetiku troslojnih tableta naltreksona sa usporenim oslobađenjem ("naltrekson SR") / bupropiona sa usporenim oslobađanjem ("bupropion SR"). Zdravi odrasli dobrovoljci (n=18; 15 muškaraca, 3 žene; srednja starost = 37 god.; opseg = 21-59 god.) su nasumično raspoređeni za primanje svakog od tri tretmana na unakrsan način sa minumumom od 14-dana kao periodom ispiranja između tretmana. Tretmani su se sastojali od jedne doze ili: (1) dve tablete naltreksona SR 8 mg / bupropion SR 90 mg (tj., dve "NB 8/90 tablete") u stanju bez hrane; (2) dve NB 8/90 tablete davane u kratkom vremenskom periodu posle standardizovanog obroka bogatog mastima; ili (3) dve NB 8/90 tablete davane u kratkom vemenskom periodu posle standardizovanog obroka sa umerenim sadržajem masti. Uzorci krvi za određivanje koncentracije u plazmi za naltrekson, bupropion i njegove odgovarajuće metabolite su mereni u toku 15 minuta pre doziranja (osnovna linija) i u vremenskim tačkama od 0,5-120 sati posle doziranja.

[0106] Kratak prikaz upoređivanja uticaja hrane kod subjekata koji su primili NB 8/90 tablete je takođe dat u tabeli 1. Tabela 2 prikazuje rezultate statističkog upoređivanja između stanja sa uzetom hranom (tj., tretman 3) i bez hrane (tj. treatman 1). Davanje NB 8/90 tableta pod stanju sa visokim sadržajem masti povećali su Cmaxi AUC vrednosti naltreksona do 271% i 107%, respektivno (tj., 3,7-puta i 2,1-puta vrednost stanja bez hrane, respektivno), i povećali Cmaxi AUC bupropiona 80% i 38%, respektivno (tj., 1,8-puta i 1,4-puta vrednost u stanju bez hrane, respektivno), u odnosu na one primećene sa istim tabletama davanim u stanju bez hrane.90% CIs naltreksona i procenat geometrijske srednje vrednosti odnosa Cmaxi AUC bupropiona ne spada u okvir opsega 80% do 125%. Srednja vrednost vrednosti Tmaxi očigledna terminalna eliminacija t1/2za naltrekson su bile slične za naltrekson između stanja sa hranom i bez hrane. Za bupropion, srednja vrednost Tmaxje bila jedan čas kraća u stanju sa hranom nego u stanju bez hrane; vrednosti očigledne terminalne eliminacije t1/2su bile slične na 22,70 i 20,44 h, respektivno. Ovo ukazuje da hrana ne smanjuje klirans, ali pre povećava apsorpciju i/ili smanjuje efekat prvog prolaza.

[0107] U vezi sa metabolitima, Cmaxje povećan 52% za 6β-naltreksol, 26%) za treohidrobupropion, i 40% za farmakološki izmereni kompozit metabolita bupropiona (PAWC, pojedinačna ukupna koncetracija za sve odgovarajuće aktivne metabolite bupropiona prilagođene za relativnu aktivnosti) u stanju sa visokim sadržajem masti u odnosu na stanje bez hrane, i gornje granice od 90% CIs za procente gementrijske srednje vrednosti odnosa Cmaxovih metabolita su generalo iznad 125%. AUC za sve metabolite i PAWC, i Cmaxza hidroksibupropion i eritrohidrobupropion su upoređivani između stanja sa visokim asdržajem masti i stanja bez hrane, sa svim 90% CIs u okviru opsega 80% do 125%.

[0108] Davanje NB 8/90 tableta zajedno sa standardizovanim obrokom sa visokim sadržajem masti je dovela do pozitivnog efekta hrane, sa povećanjem Cmaxi AUC naltreksona približno 300%) i 100%), respektivno, i povećanjem Cmaxi AUC bupropiona približno 80% i 40%, respektivno. Pored toga, davanje kombinacije sa hranom smanjilo je neželjene efekte, naročito gastrointestinalne slučajeve kao

1

što je mučnina. Tri od 18 pacijenata u grupi bez hrane su imali neželjeni efekat u vezi sa lekom (17%), dok samo jedan od 16 pacijenata u grupi sa hranom je imao neželjeni efekat (6%).

2

Primer 2: Efekat hrane na ravnotežno stanje naltreksona i bupropiona

[0109] Faza I, otvoreno obeleženog, ispitivanja ravnotežnog stanja je izvršena za procenu farmakokinetike NB tableta u stanju sa hranom i bez hrane. Produženje isptivanja je odobreno za procenivanje efekta hrane na farmakokinetiku NB tableta. Doziranje u ravnotežnom stanju je dalo priliku za posmatranje akumulacije bupropiona i metabolita i prema tome bolje procenivanje veličine farmakokinetičkih interakcija očekivanih posle hroničnog davanja.

[0110] Dani 1-31 ispitivanja su posvećeni primarnom ispitivanju farmakokinetike metoprolola u kontekstu ravnotežnog stanja doziranja NB tableta. Subjekti (n=18) su primili metoprolol 50 mg IR tabletu dana 1 i 31. NB doza je povećavana svake nedelje od jedne NB 8/90 tablete dnevno dana 3 do maksimalne doze NB 32/360 (dve NB 8/90 tablete BID) polazeći od dana 24. U kliničkom podešavanju (dani 1-3 i 27-31), obezbeđeni su standardizovani obroci pre doziranja i uzorkovanja farmakokinetike. Ovi obroci su bili umereni u količini masti i kalorijskoj vrednosti. Subjekti su obučeni da uzimaju lekove koji se ispituju sa hranom u toku faze ispitivanja van bolnice (dani 4-26).

[0111] Posle dana 31 , subjektima (n=I I ; 7 muškaraca, 4 žene; srednja starost = 34 god.; opseg = 19-45 god) je data mogućnost da učestvuju u 3-dnevnom periodu produženja koji je osmišljen da proceni efekte hrane na farmakokinetiku naltreksona i bupropiona. Procena je osmišljena da omogući upoređivanje između stanja sa hranom (ili "umerenog" obroka, ili visokokalorijskog obroka sa visokim sadržajem masti) i između oba stanja sa hranom i stanja bez hrane. Sekvenca tretmana produženog ispitivanja je bila kao što sledi:

<Dan 32>Dan 33Dan 34

[0112] Farmakokinetički podaci naltreksona i bupropiona posle umernog obroka su dobijeni dana 30. Subjekti uključeni i opciono produženje su nastavili doziranje BID (sa umerenim obrocima) do dana 32. Dana 33, subjekti su nasumično raspoređeni u približno odnosu 1 : 1 da bi primili jutarnju dozu ispitivanog leka ili u stanju bez hrane ili u stanju sa hranom bogatom mastima (57%), u visokokaloričnom (910 kcal) obroku. Večernja doza dana 33, ispitivanog leka je data sa hranom ("umereni" obrok). Dana 34, subjekti su primili njihovu jutarnju dozu pod suprotnim uslovma od onih kog su primili dana 33. Danima 33 i 34, farmakokinetički uzorci su sakupljani za naltrekson, bupropion, i njihove odgovarajuće metabolite pre doziranja i u toku 12 sati uzorkovanja posle jutarnje doze. Za svrhe ispitivanja uticaja hrane, izvršeno je upoređivanje između farmakokinetika dana 30 ("umereni" obrok) i stanja bez hrane i stanja sa obrokom sa visokim sadržajem masti davanim dana 33 i dana 34.

[0113] Kratak prikaz upoređivanja uticaja hrane kod subjekata kojima su davane NB 8/90 tablete je takođe dat u tabeli 1. Tabela 3 pokazuje kratak prikaz i statističko upoređivanje farmakokinetičkih parametara u ravnotežnom stanju naltreksona i bupropiona pod različitim uslovima ishrane. Menjanjem kompozicije obroka pre jutarnje doze od, umerno kaloričnog obroka sa umerenim sadržajem masti do visokomasnog, visoko kaloričnog obroka nije imalo efekta na vrednosti parametara Cmaxi AUCo-12naltreksona, sa geometrijskom sredinom odnosa i CIs za upoređivanje koji su se nalazili u okviru opsega 80-125% bioekvivalence. Međutim, donja granica 90% CI za upoređivanje Cminje bila

2

ispod 80% donje granice. Rezultati za 6β-naltrexol su bili slični za one za naltrekson, sa izuzetkom da 90% CIs za Cminspada u okvir opsega 80-125%.

[0114] Davanje dve NB 8/90 tablete posle umereno masnog, umereno kaloričnog obroka i posle visokomasnog, visoko kaloričnog obroka je dovelo do respektivno, 81% i 92%, visokih vrednosti Cmaxnaltreksona (tj., 1,8-puta i 1,9-puta vrednost u stanju bez hrane ) i 70% više (za oba obroka) AUCo-12vrednosti (tj., 1,7-puta vrednost u stanju bez hrane) u odnosu na davajnje u stanju bez hrane. Efekat na vrednsoti Cminje bio manji i nije konzistentan, sa 10% višim Cminza umereno mastnog, umereno kaloričnog obroka naspram stanja bez hrane i 12% niži Cminza visoko masni, visoko kalorijski obrok naspram stanja bez hrane. Nasuprot uticaja primećenih sa naltreksonom, nije se javio ni jedan tip obroka da utičen na parametre izlaganja 6β-naltreksola. U okviru očekivane Cmaxu stanju sa visokim sadržajem masti naspram stanja bez hrane, koji je bio blago povišen, svi parametri i 90% CIs spadaju u okvir opsega 80-125%.

[0115] Promena sastava obroka pre jutarnjeg doziranja od umereno masnog, umereno kaloričnog obroka do visoko masnog, visoko kaloričnog obroka nije imalo uticaja na apsorpciju bupropiona iz dve NB 8/90 tablete. Geometrijska sredina odnosa i 90% CIs za upoređivanje parametara bupropiona Cmax, Cmin, i AUCo-12posle visoko kaloričnog obroka sa visokim sadržajem masti naspram umernog kalorijskog obroka sa umerenim sadržajem masti je pokazalo promenu od -10% u Cmax, i svi parametri su u potpunosti sadržani u okviru opsega 80-125% bioekvivalence.

[0116] Davanje dve NB 8/90 tablete posle umereno masnog, umerno kaloričnog obroka i posle visoko masnog, visoko kaloričnog obroka je pokazalo da hrana u celini nema uticaj na minimalno i sveukupno izlaganje bupropionu u odnosu na davanje u stanju bez hrane, sa geometrisjom sredinom odnosa i 90% CIs za upoređivanje oba Cmini AUCo-12koji se nalaze u okviru opsega 80-125% bioekvivalence. Davanje sa hranom je dovelo da Cmax bupropiona spada van opsega bioekvivalence u odnosu na davanje u stanju bez hrane, sa geometrijskom srednjom vrednošću odnosa (90% CIs) od 117% (107,95% -127,25%), respektivno, za umereno kalorijsko stanje sa umerenim mastima naspram stanja bez hrane, i 128% (118,72% - 137,95%), respektivno, za visoko kalorijsko stanje sa visokim sadržajem masti naspram stanja bez hrane. Stanje sa obrokom nije imalo uticaj na metabolite bupriona ili na PAWC, sa svim geometrijskim srednjim vrednostima odnosa i 90% Cis koji spadaju u opseg 80-125%.

[0117] Ukratko, kod pojedinaca u ravnotežnom stanju terapije naltrekson/bupropion, davanje dve NB 8/90 tablete posle umereno masnog, umerno kaloričnog obroka ili posle visoko masnog, visoko kaloričnog obroka je dovelo do suštinski viših vrednosti Cmaxnaltreksona i AUCo-12, i umerno viših vrednosti Cmaxbupropiona, u odnosu na stanje bez hrane.

Primer 3 : Naltrekson i bupropion sa umereno kaloričnim obrokom sa umerenim sadržajem masti

[0118] Dva otvoreno obeležena, unakrsna ispitivanja su poređena da bi se procenili uticaju umereno kaloričnog obroka sa umerenim sadržajem masti prema stanju bez hrane na farmakokinetiku naltreksona i bupropiona posle jedne doze. Zdravi odrasli volonteri u prvom otvoreno obeleženom unakrsnom ispitivanju sa jednom dozom (n=20) primali su dve tablete NB 8/90 u stanju bez hrane. Zdravi odrasli volonteri u drugom otvoreno obeleženom unakrsnom ispitivanju u jednoj dozi (n=18) primili su dve tablete NB 8/90 koje su davane ukratko posle umereno masnog (23%), umereno kaloričnog (575 kcal) obroka (analogno uslovima ishrane u fazi 3 ispitivanja za smanjenje težine sa kombinovanom terapijom naltrekson/bupropion).

[0119] Kratak prikaz upoređivanja uticaja hrane na subjekte koji su primali NB 8/90 tablete je takođe obezbeđen u tabeli 1. Tabela 4 predstavlja rezultate statističkih upoređivanja između stanja sa hranom (tj., drugog ispitivanja) i stanja bez hrane (tj. prvo ispitivanje). Umereno masni, umereno kalorični obrok je povećao Cmaxi AUG0-∞114% i 80%) naltreksona, respektivno , u poređenju sa stanjem bez hrane (tj., 2,1 –puta i 1,8-puta vrednost u stanju bez hrane, respektivno). Farmakokinetika bupropiona nije značajno promenjena sa tipom obroka, sa nešto nižim Cmaxi AUC u stanju sa hranom u poređenju sa stanjem bez hrane. Uticaj umereno masnog, umereno kaloričnog obroka na farmakokinetiku naltreksona i bupropiona je prema tome bio manje upadljiv nego uticaj hrane posle visoko masnog, visoko kaloričnog obroka posle davanje jedne doze, ali ostaje statistički značajan za naltrekson.

Tabela 4.Statističko ispitivanje upoređivanja farmakokinetički parametara naltreksona i bupropiona u plazmi u stanju sa hranom i stanju bez hrane iz primera 3 (procenjivana populacija, n=18)

2

Primer 4: Ispitivanje uticaja hrane na naltrekson i burpropion

[0120] Ispitivanje je izvedeno da se proceni farmakokinetika NB tableta u plazmi u stanju bez hrane i u slovima sa hranom. Tretirane grupe su se sastojale od pacijenta koji su obučeni da: (1) uzimaju jednu dozu od dve NB 8/90 tablete bez hrane; (2) uzimaju jednu dozu od dve NB 8/90 tablete sa hranom; ili (3) uzimanju dve NB 8/90 tablete sa hranom u toku ravnotežnog stanja pri davanju NB 8/90 . Uzorci krvi su sakupljeni za određivanje koncentraije u plazmi za naltrekson, bupropion injihove odgovarajuće metabolite pre doziranja (osnovna linija) i u određenim vremenskim tačkama posle doziranja.

[0121] Kada se NB 8/90 uzima sa hranom, AUC i Cmax naltreksona raste značajno. Kada se NB 8/90 uzima sa hranom u toku ravnotežnog stanja pri davanju NB 8/90, AUC i Cmaxza naltreksona značajno rastu.

2

Claims

Patentni zahtevi

1. Terapeutski efikasna količina naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za upotrebu u postupku lečenja prekomerne težine ili gojaznosti, gde pomenuti naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je u formulaciji sa usporenim oslobađanjem i pomenuti bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je u formulaciji sa usporenim oslobađanjem, postupak se sastoji iz:

davanja pomenute terapeutski efikasne količine naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli pojedincu sa hranom, pri čemu davanje naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli subjektima sa hranom obezbeđuje povećanje u Cmaxnaltreksona i povećanje u AUC naltreksona 70% do 107%, u poređenju sa davanjem naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli subjektima pod uslovima bez hrane.

2. Upotreba naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u dobijanju leka za lečenje prekomerne težine ili gojaznosti, pri čemu pomenuti naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je u formulaciji sa usporenim oslobađanjem i pomenuti bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so je u formulaciji sa usporenim oslobađanjem, pomenuti tretman se sastoji iz:

davanja sa hranom terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja se sastoji iz naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli pojedincu.

3. Naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu, ili upotreba istih, prema bilo kom od zahteva 1 do 2, pri čemu je pomenuto davanje sa hranom zasnovano na određivanju da davanje sa hranom naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli povećava biodostupnost naltreksona ili njegovih farmaceutskih prihvatljivih soli i bupropiona ili njegovih farmaceutskih prihvatljivih soli.

4. Naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu, ili upotreba istih, prema bio kom od zahteva 1 do 3, gde količina pomenutog bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je u opsegu od oko 90 mg do oko 360 mg po danu, i količina naltreksona njegove farmaceutski prihvatljive soli je u opsegu od oko 4 mg do oko 32 mg po danu.

5. Naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu, ili upotreba istih, prema bio kom od zahteva 1 do 4, pri čemu davanje sa obrokom sa visokim sadržajem masti naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli subjektima obezbeđuje 3,7-struko povećanje u Cmaxnaltreksona i 2,1-struko povećanje u AUC naltreksona, u poređenju sa davanjem naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli subjektima pod uslovima bez hrane.

6. Naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu, ili upotreba istih, prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu pomenuti naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se sastoji iz ne-sekvestrirane formulacije naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

7. Naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu, ili upotreba istih, prema bilo kom od zahteva 1 do 6, pri čemu:

i) pomenuti naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se daje istovremeno sa bupropionom ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli;

ii) pomenuti naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se daje pre ili odmah nakon bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; ili

iii) pomenuti naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i pomenuti bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su u jediničnom doznom obliku, na primer pri čemu pomenuti jedinični dozni oblik je izabran iz grupe koja se sastoji iz pilule, tablete, i kapsule.

8. Naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu, ili upotreba istih, prema bilo kom od zahteva 1 do 7, gde:

i) pomenuti naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i pomenuti bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su davani jednom ili više puta dnevno; ili

ii) pomenuti naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i pomenuti bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su davani dva ili više puta dnevno.

9. Naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu, ili upotreba istih, prema bilo kom od zahteva 1 do 8, dalje obuhvata davanje pomenutog naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i pomenutog bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u više vremenski raspoređenih doza, pri čemu najmanje jedna od vremenski raspoređenih doza je davana sa hranom ili gde je svaka od vremenski raspoređenih doza davana sa hranom.

10. Naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu, ili upotreba istih, prema bilo kom od zahteva 1 do 9, pri čemu aktivnost u gubljenju težine pomenutog naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i pomenutog bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je unapređena u poređenju sa davanjem iste količine bilo kog jedinjenja pojedinačno.

11. Naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu, ili upotreba istih, prema bilo kom od zahteva 1 do 10, gde pomenuta hrana sadrži:

i) obrok sa visokim sadržajem masti; ili

ii) obrok izabran iz grupe koja se sastoji iz umereno kalorijskog, obroka sa umerenim sadržajem masti od oko 575 kalorija i masti koja se računa za oko 23% od ukupnog sadržaja kalorija;

1

visoko kalorijskog, obroka sa visokim sadržajem masti od oko 1000 kalorija i masti koja se računa za oko 50% od ukupnog sadržaja masti; i obrok koji se nalazi u osegu definisanom sa pomenutim umereno kalorijskim, obrokom sa umerenim sadržajem masti i pomenutim visoko kalorijskim,obrokom sa visokim sadržajem masti.

12. Naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu, ili upotreba istih, prema bilo kom od zahteva 1 do 11, pri čemu:

i) režim tretmana za pomenuti naltrekson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i pomenuti bupropion ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so je:

prva količina pomenutog naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i pomenutog bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za prvi period tretmana;

druga količina pomenutog naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i pomenutog bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za drugi period tretmana, pri čemu se pomenuta prva količina sastoji iz dva puta više pomenutog naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i dva puta više od pomenutog bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao pomenute prve količine;

treća količina pomenutog naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i pomenutog bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za treći period tretmana, pri čemu se pomenuta treća količina sastoji iz oko tri puta više od pomenutog naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i oko tri puta više od pomenutog bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao pomenute prve količine; i

četvrta količina pomenutog naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i pomenuti bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za četvrti period tretmana, pri čemu pomenuta četvrta količina sadrži od oko četiri puta više od pomenutog naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i oko četiri puta više od pomenutog bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao pomenute prve količine; ili

ii) režim tretmana za pomenuti naltrekson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i pomenuti bupropion ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so je:

oko 8 mg pomenutog naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i oko 90 mg pomenutog bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za prvu nedelju tretmana; oko 16 mg pomenutog naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i oko 180 mg pomenutog bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za drugu nedelju tretmana; oko 24 mg pomenutog naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i oko 270 mg pomenutog bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za treću nedelju tretmana; i oko 32 mg pomenutog naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i oko 360 mg pomenutog bupropiona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za četvrtu i bilo koje naredne nedelje tretmana; ili

iii) pomenuti naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i pomenuti bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su davani kao dve tablete sa usporenim oslobađanjem od 8 mg naltreksona dva puta dnevno i dve tablete sa usporenim oslobađanjem od 90 mg bupropiona dva puta dnevno.

2

13. Naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu, ili upotreba istih, prema bilo kom od zahteva 1-12, pri čemu pomenuti naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i pomenuti bupropion ili njegova farmaceutski prihvatljiva so su davani u periodu od najmanje 28 nedelja ili najmanje 56 nedelja.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5