ES3056642T3

ES3056642T3 - Increasing drug bioavailability in naltrexone therapy

Info

Publication number: ES3056642T3
Application number: ES23209711T
Authority: ES
Inventors: Shawn Flanagan; Eduardo Dunayevich
Original assignee: Nalpropion Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Nalpropion Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2010-12-03
Filing date: 2011-12-02
Publication date: 2026-02-23
Anticipated expiration: 2031-12-02
Also published as: RS65198B1; BR112013013390A2; CA2819262A1; DK4349369T3; AU2011336304A1; MX384662B; SI2646031T1; WO2012075459A1; PT3222280T; AU2017204309A1; EP3222280A1; LT3222280T; EP2646031A4; ES2625527T3; FI3884947T3; FI4349369T3; DK2646031T3; SI3884947T1; PT4349369T; PL3884947T3

Abstract

Se describen composiciones, usos, métodos y kits para aumentar la biodisponibilidad del fármaco en una terapia con naltrexona. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Aumento de la biodisponibilidad del fármaco en el tratamiento con naltrexona

[0003] FONDO DE LA INVENCIÓN

[0004] Campo de la Invención

[0005] La presente invención se refiere a composiciones, usos, métodos y kits para aumentar la biodisponibilidad del fármaco en una terapia con naltrexona.

[0006] Descripción de la Técnica Relacionada

[0007] Las terapias farmacológicas que utilizan naltrexona, incluso en una terapia combinada con bupropión, están siendo investigadas para el tratamiento de una variedad de condiciones médicas, incluyendo sobrepeso y obesidad, factores de riesgo cardiovascular, resistencia a la insulina, antojos de alimentos, condiciones de grasa visceral, tabaquismo y depresión mayor. A pesar del uso potencial de la naltrexona en terapias diarias o regulares, la información de prescripción actualmente aprobada para los productos que contienen naltrexona no hace referencia a estudios que examinen los efectos de los alimentos en la farmacocinética. Además, la información de prescripción actualmente aprobada para WELLBUTRIN SR<®>caracteriza los efectos de los alimentos en la exposición al bupropión, pero sólo informa de un aumento del 11% en la concentración plasmática máxima (C<max>) y un aumento del 17% en el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC). En consecuencia, no existen orientaciones ni restricciones en la información para la prescripción de naltrexona, sola o en combinación con bupropión, con respecto a los alimentos o sus efectos.

[0008] RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0009] Actualmente se han identificado efectos alimentarios inesperados en las terapias farmacológicas que utilizan naltrexona. Aquí se describen ensayos clínicos que revelan que la administración de naltrexona y bupropión con alimentos aumenta inesperadamente la biodisponibilidad de cada uno de estos fármacos, lo que indica un efecto alimentario positivo. Por ejemplo, la administración de un tratamiento de pérdida de peso que comprende naltrexona y bupropión con una dieta rica en grasas y calorías a un individuo con sobrepeso u obesidad mejora la C<max>y el AUC de cada uno de estos fármacos, mejorando así la eficacia del tratamiento de pérdida de peso. Aunque uno no recomendaría, administraría o tomaría ordinariamente una dieta alta en grasas y calorías junto con tratamientos que típicamente implican restricciones dietéticas (p. ej., tratamientos para el sobrepeso o la obesidad, factores de riesgo cardiovascular, resistencia a la insulina, antojos de comida o condiciones de grasa visceral), los métodos aquí descritos proporcionan terapias que implican la administración de naltrexona en monoterapia o terapias combinadas con una amplia gama de alimentos.

[0010] En vista de las observaciones aquí descritas, existe la necesidad de métodos que den cuenta de los efectos alimentarios positivos asociados con la monoterapia con naltrexona y las terapias combinadas, incluyendo métodos para aumentar la biodisponibilidad del fármaco, proporcionar terapias mejoradas y proporcionar información a los individuos con respecto a estos efectos. En el presente documento se describen métodos y kits que aprovechan estos hallazgos inesperados, incluyendo métodos y kits que mejoran la naltrexona y las terapias combinadas de naltrexona/bupropión.

[0011] En una realización, se proporciona un método para tratar el sobrepeso o la obesidad, que comprende: identificar a un individuo que padece sobrepeso u obesidad; y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al individuo con alimentos.

[0012] En una realización, se proporciona un método para proporcionar tratamiento con naltrexona a un individuo, que comprende: proporcionar a un individuo que lo necesite naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y proporcionar información impresa al individuo indicando que tomar la naltrexona o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma con alimentos produce un aumento de la biodisponibilidad de la naltrexona o de la sal farmacéuticamente aceptable de la misma en comparación con tomar la misma cantidad de naltrexona o de sal farmacéuticamente aceptable de la misma sin alimentos.

[0013] En una realización, se proporciona un método para proporcionar tratamiento con naltrexona a un individuo, que comprende: proporcionar a un individuo que lo necesite naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y proporcionar instrucciones al individuo para que tome la naltrexona o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma con alimentos.

[0014] En una realización, se proporciona un método para proporcionar terapia de naltrexona mejorada a un individuo, que comprende: administrar al individuo naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad que oscila entre aproximadamente 4 mg y aproximadamente 32 mg por día con alimentos.

[0015] [0009]En una realización, se proporciona un kit que comprende: un envase que contiene al menos una forma de dosificación que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; e información impresa asociada al envase, en la que la información impresa indica que tomar la naltrexona o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma con alimentos produce un aumento de la biodisponibilidad de la naltrexona o de la sal farmacéuticamente aceptable de la misma en comparación con tomar la misma cantidad de naltrexona o de sal farmacéuticamente aceptable de la misma sin alimentos.

[0017] En una realización, se proporciona un kit, que comprende: al menos una forma de dosificación que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma e información impresa asociada a la misma que instruye a un individuo a tomar la naltrexona con alimentos.

[0019] En una realización, se proporciona un método para proporcionar un régimen de pérdida de peso a un individuo, que comprende: identificar a un individuo que necesita tratamiento para el sobrepeso o la obesidad; asesorar al individuo para que realice cambios en el estilo de vida que incluyan una dieta mejorada y ejercicio; y proporcionar al individuo una composición que comprenda naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con instrucciones para tomar la composición con alimentos.

[0021] En una realización, se proporciona un método para maximizar la eficacia de un tratamiento para el sobrepeso o la obesidad, que comprende: leer la etiqueta de un producto que contiene información relativa a la biodisponibilidad de una composición cuando se toma con o sin alimentos, donde la composición comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; determinar si tomar la composición con o sin alimentos aumenta la biodisponibilidad de la composición basándose en la información de la etiqueta del producto; y administrar la composición con alimentos basándose en la determinación de que administrar la composición con alimentos aumenta la biodisponibilidad de la composición.

[0023] En una realización, se proporciona un método para maximizar la eficacia de un tratamiento para el sobrepeso o la obesidad de un paciente, que comprende: leer la etiqueta de un producto que contiene información relativa a la biodisponibilidad de una composición cuando se toma con o sin alimentos, donde la composición comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; determinar si la administración de la composición con o sin alimentos aumenta la biodisponibilidad de la composición basándose en la información de la etiqueta del producto; e indicar a un paciente que tome la composición con alimentos basándose en la determinación de que la administración de la composición con alimentos aumenta la biodisponibilidad de la composición.

[0025] En una realización, se proporciona un método para mejorar el cumplimiento del paciente con las instrucciones de tomar una composición para la pérdida de peso con alimentos, que comprende: proporcionar a un paciente una composición para la pérdida de peso que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; instruir al paciente para que tome la composición para la pérdida de peso con alimentos; y aumentar el cumplimiento del paciente al tomar la composición con alimentos informando al paciente de que tomar la composición con alimentos aumenta la biodisponibilidad de la composición en comparación con tomar la misma cantidad de la composición sin alimentos.

[0027] En una realización, se proporciona un método para suministrar un fármaco para la pérdida de peso aprobado por la FDA, que comprende suministrar a un individuo una composición que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una etiqueta de producto aprobada por la FDA para la composición que comprende información relativa a la biodisponibilidad de la composición cuando se toma con o sin alimentos.

[0029] [0016]En cualquier realización descrita en el presente documento, la cantidad de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma está comprendida entre aproximadamente 4 mg y aproximadamente 32 mg al día; la cantidad de bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo está comprendida entre aproximadamente 90 mg y aproximadamente 360 mg al día; la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma comprende una formulación no secuestrada de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; al menos una de la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en una formulación de liberación sostenida; cada una de la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en una formulación de liberación sostenida; la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra simultáneamente con el bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; la naltrexona o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra antes o después del bupropión o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma; la naltrexona o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se presentan en una única forma farmacéutica; la única forma farmacéutica se selecciona del grupo formado por un comprimido, una tableta y una cápsula; la naltrexona o su sal farmacéuticamente aceptable y el bupropión o su sal farmacéuticamente aceptable se administran o son adecuados para su administración una o más veces al día; la naltrexona o su sal farmacéuticamente aceptable y el bupropión o su sal farmacéuticamente aceptable se administran o son adecuados para su administración dos o más veces al día; la actividad adelgazante de la naltrexona o de su sal farmacéuticamente aceptable y del bupropión o de su sal farmacéuticamente aceptable aumenta en comparación con la administración de la misma cantidad de cualquiera de los compuestos por separado; la naltrexona o su sal farmacéuticamente aceptable se presenta en una formulación de liberación sostenida; el bupropión o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se presenta en una formulación de liberación sostenida; y/o la naltrexona o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se encuentran juntos en una única forma de dosificación, en la que la forma de dosificación única comprende, o comprende aproximadamente, 4 mg, 8 mg o 16 mg de naltrexona o de la sal farmacéuticamente aceptable de la misma y comprende, o comprende aproximadamente, 90 mg o 180 mg de bupropión o de la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y en la que cada una de la naltrexona o de la sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se encuentran en una formulación de liberación sostenida.

[0031] En cualquier realización descrita en el presente documento, la biodisponibilidad de la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma aumenta en comparación con la biodisponibilidad de la misma cantidad de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma administrada sin alimentos; el aumento de la biodisponibilidad comprende el aumento de la concentración plasmática máxima (C<max>) o el grado de absorción (AUC) de la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma; el aumento de la biodisponibilidad comprende un aumento de la C<max>en un intervalo de aproximadamente 91% a aproximadamente 271% y un aumento del AUC en un intervalo de aproximadamente 70% a aproximadamente 107% para la naltrexona o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma cuando se toma con una comida en comparación con la misma cantidad de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma tomada en ayunas; el aumento de la biodisponibilidad comprende un aumento de aproximadamente 3,7 veces en la C<max>y 1,7 veces y aproximadamente 2,1 veces el AUC de la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma cuando se toma con una comida, en comparación con la misma cantidad de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma tomada en ayunas; y/o el aumento de la biodisponibilidad comprende aproximadamente 1,9 veces la C<max>y aproximadamente 1,7 veces el AUC de la naltrexona o de su sal farmacéuticamente aceptable cuando se toma con una comida, en comparación con la misma cantidad de naltrexona o de su sal farmacéuticamente aceptable tomada en ayunas.

[0033] En cualquier realización divulgada en el presente documento, el método comprende además administrar la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en múltiples dosis espaciadas en el tiempo, donde al menos una de las dosis espaciadas en el tiempo se administra con alimentos; el método comprende además administrar la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o sal farmacéuticamente aceptable de la misma en múltiples dosis espaciadas en el tiempo, donde cada una de las dosis espaciadas en el tiempo se administra con alimentos; el método comprende además proporcionar o administrar bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; la naltrexona o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se proporciona o administra en una cantidad en el intervalo de, o de aproximadamente, 4 mg a 32 mg al día; y/o el bupropión o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se proporciona o administra en una cantidad en el intervalo de, o de aproximadamente, 90 mg a 360 mg al día.

[0035] En cualquier realización divulgada aquí, el alimento comprende una comida alta en grasa; y/o el alimento comprende una comida seleccionada del grupo que consiste en una comida moderada en calorías, moderada en grasas de, o de aproximadamente, 575 calorías y grasas que representan, o representan aproximadamente, el 23% del contenido calórico total, una comida alta en calorías, alta en grasas de, o de aproximadamente, 1000 calorías y grasas que representan, o representan aproximadamente, el 50% del contenido calórico total, y una comida que cae dentro de un intervalo definido por la comida moderada en calorías, moderada en grasas y la comida alta en calorías, alta en grasas.

[0037] En cualquier realización descrita en el presente documento, el individuo tiene sobrepeso o es obeso; y/o el individuo padece obesidad o sobrepeso, y se proporciona o administra una cantidad terapéuticamente eficaz de la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar la obesidad o el sobrepeso.

[0039] En cualquier realización descrita en el presente documento, la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra al individuo de acuerdo con las instrucciones descritas en el presente documento; la información impresa indica que el aumento de la biodisponibilidad comprende un aumento de la C<max>o del AUC de la naltrexona o de la sal farmacéuticamente aceptable de la misma; la información impresa indica un aumento de la C<max>entre, o entre aproximadamente, el 91% y el 271% y un aumento del AUC entre, o entre aproximadamente, el 70% y el 107% para la naltrexona o su sal farmacéuticamente aceptable cuando se toma con una comida en comparación con la misma cantidad de naltrexona o su sal farmacéuticamente aceptable tomada en ayunas; la información impresa indica además que tomar la naltrexona o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma con alimentos produce un aumento de la biodisponibilidad de la naltrexona o de la sal farmacéuticamente aceptable de la misma en comparación con tomar la misma cantidad de naltrexona o de sal farmacéuticamente aceptable de la misma sin alimentos; y/o la información impresa comprende información exigida por un organismo gubernamental para la venta del kit.

[0041] En cualquier realización descrita en el presente documento, el kit comprende además al menos una forma de dosificación que comprende bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el kit proporciona dosificaciones para múltiples días, donde la dosificación de la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en el intervalo de, o de aproximadamente, 4 mg a 32 mg por día; el kit proporciona dosificaciones para varios días, en las que la dosificación del bupropión o de su sal farmacéuticamente aceptable se sitúa en un intervalo de 90 mg a 360 mg al día, o aproximadamente; y/o el kit comprende además un envase, en el que el envase contiene al menos una forma farmacéutica, y en el que la información impresa está asociada al envase.

[0042] En cualquier realización descrita en el presente documento, el programa de tratamiento para la naltrexona o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma es: una primera cantidad de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de bupropión o sal farmacéuticamente aceptable de la misma durante un primer periodo de tratamiento; una segunda cantidad de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de bupropión o sal farmacéuticamente aceptable de la misma durante un segundo periodo de tratamiento, en el que la segunda cantidad comprende, o comprende aproximadamente, el doble de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y, o y aproximadamente, el doble de bupropión o sal farmacéuticamente aceptable de la misma que la primera cantidad; una tercera cantidad de naltrexona o de su sal farmacéuticamente aceptable y de bupropión o de su sal farmacéuticamente aceptable para un tercer período de tratamiento, en el que la tercera cantidad comprende, o comprende aproximadamente, el triple de naltrexona o de su sal farmacéuticamente aceptable y, o y aproximadamente, el triple de bupropión o de su sal farmacéuticamente aceptable que la primera cantidad; y una cuarta cantidad de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de bupropión o sal farmacéuticamente aceptable de la misma durante un cuarto período de tratamiento, en el que la cuarta cantidad comprende, o comprende aproximadamente, cuatro veces más naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y, o y aproximadamente, cuatro veces más bupropión o sal farmacéuticamente aceptable de la misma que la primera cantidad.

[0043] En cualquier realización descrita en el presente documento, el esquema de tratamiento para la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o sal farmacéuticamente aceptable de la misma es, o es aproximadamente, 8 mg de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y es, o es aproximadamente, 90 mg de bupropión o sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la primera semana de tratamiento; 16 mg de naltrexona o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta y 180 mg de bupropión o de una sal farmacéuticamente aceptable de éste durante la segunda semana de tratamiento; 24 mg de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y 270 mg de bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante la tercera semana de tratamiento; y 32 mg de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y 360 mg de bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante la cuarta semana de tratamiento y semanas posteriores.

[0044] En cualquier realización descrita en el presente documento, la naltrexona o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administran como dos comprimidos de 8 mg de naltrexona de liberación sostenida dos veces al día y dos comprimidos de 90 mg de bupropión de liberación sostenida dos veces al día.

[0045] En cualquier realización descrita aquí, la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administran durante al menos 28 semanas; o la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropión o sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administran durante al menos 56 semanas.

[0046] Una realización de la invención incluye el uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la preparación de un medicamento para tratar el sobrepeso o la obesidad como se describe en cualquiera de las realizaciones aquí divulgadas.

[0047] Una realización de la invención incluye el uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la preparación de un medicamento para aumentar la biodisponibilidad del fármaco en la terapia combinada de pérdida de peso con naltrexona/bupropión como se describe en cualquiera de las realizaciones aquí divulgadas.

[0048] Una realización de la invención incluye el uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la preparación de un medicamento para proporcionar terapia de naltrexona mejorada a un individuo como se describe en cualquiera de las realizaciones aquí divulgadas.

[0049] Una realización de la invención incluye el uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la preparación de un medicamento para proporcionar un régimen de pérdida de peso a un individuo como se describe en cualquiera de las realizaciones aquí divulgadas.

[0050] Una realización de la invención incluye el uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la preparación de un medicamento para maximizar la eficacia de un tratamiento para el sobrepeso o la obesidad como se describe en cualquiera de las realizaciones aquí divulgadas.

[0051] Una realización de la invención incluye el uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la preparación de un medicamento para mejorar el cumplimiento del paciente con las instrucciones de tomar una composición de pérdida de peso con alimentos como se describe en cualquiera de las realizaciones divulgadas en el presente documento.

[0052] [0033]Una realización de la invención incluye el uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la preparación de un medicamento para proporcionar un fármaco de pérdida de peso aprobado por la FDA como se describe en cualquiera de las realizaciones aquí divulgadas.

[0053] Una realización de la invención incluye una composición farmacéutica para tratar el sobrepeso o la obesidad como se describe en cualquiera de las realizaciones aquí divulgadas que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

[0054] Una realización de la invención incluye una composición farmacéutica para aumentar la biodisponibilidad del fármaco en la terapia combinada de pérdida de peso con naltrexona/bupropión como se describe en cualquiera de las realizaciones aquí divulgadas que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0055] Una realización de la invención incluye una composición farmacéutica para proporcionar terapia de naltrexona mejorada a un individuo como se describe en cualquiera de las realizaciones aquí divulgadas que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

[0056] Una realización de la invención incluye una composición farmacéutica para proporcionar un régimen de pérdida de peso a un individuo como se describe en cualquiera de las realizaciones aquí divulgadas que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

[0057] Una realización de la invención incluye una composición farmacéutica para maximizar la eficacia de un tratamiento para el sobrepeso o la obesidad como se describe en cualquiera de las realizaciones aquí divulgadas que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

[0058] Una realización de la invención incluye una composición farmacéutica para mejorar el cumplimiento del paciente con las instrucciones de tomar una composición para la pérdida de peso con alimentos como se describe en cualquiera de las realizaciones aquí divulgadas que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

[0059] Una realización de la invención incluye una composición farmacéutica para proporcionar un medicamento para la pérdida de peso aprobado por la FDA como se describe en cualquiera de las realizaciones aquí divulgadas que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

[0060] Una realización de la invención incluye un kit para tratar el sobrepeso o la obesidad como se describe en cualquiera de las realizaciones aquí divulgadas que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

[0061] Una realización de la invención incluye un kit para aumentar la biodisponibilidad del fármaco en la terapia combinada de pérdida de peso con naltrexona/bupropión como se describe en cualquiera de las realizaciones aquí divulgadas que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0062] Una realización de la invención incluye un kit para proporcionar terapia de naltrexona mejorada a un individuo como se describe en cualquiera de las realizaciones aquí divulgadas que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

[0063] Una realización de la invención incluye un kit para proporcionar un régimen de pérdida de peso a un individuo como se describe en cualquiera de las realizaciones aquí divulgadas que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

[0064] Una realización de la invención incluye un kit para maximizar la eficacia de un tratamiento para el sobrepeso o la obesidad como se describe en cualquiera de las realizaciones aquí divulgadas que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

[0065] Una realización de la invención incluye un kit para mejorar el cumplimiento del paciente con las instrucciones de tomar una composición para la pérdida de peso con alimentos como se describe en cualquiera de las realizaciones aquí divulgadas que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

[0066] Una realización de la invención incluye un kit para proporcionar un medicamento para la pérdida de peso aprobado por la FDA como se describe en cualquiera de las realizaciones aquí divulgadas que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

[0067] DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA FORMA DE REALIZACIÓN PREFERIDA

[0069] Varias realizaciones aquí descritas proporcionan métodos para aumentar la biodisponibilidad de naltrexona y/o bupropión en terapias con naltrexona y combinadas de naltrexona/bupropión. Aumentar la biodisponibilidad de la naltrexona y/o el bupropión puede mejorar diversas terapias. Por ejemplo, una mayor biodisponibilidad puede dar lugar a una dosificación más eficaz. En algunas realizaciones, una dosificación más eficaz permite administrar una dosis menor de naltrexona y/o bupropión a un individuo. En algunas realizaciones, la administración de naltrexona y/o bupropión con alimentos también puede reducir la frecuencia y/o la gravedad de los efectos adversos asociados con la naltrexona, el bupropión u otros fármacos. En algunas realizaciones, la reducción de los efectos secundarios mejora el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente. La administración de naltrexona o de terapias combinadas de naltrexona/bupropión con alimentos también puede mejorar en general la consistencia de la farmacocinética asociada a la naltrexona o a las terapias combinadas de naltrexona/bupropión, ya que la variabilidad tiende a ser mayor cuando la biodisponibilidad es baja. En algunas realizaciones, esta consistencia mejorada permite una mayor certeza en la dosificación y una seguridad y/o tolerabilidad mejoradas para la naltrexona, el bupropión u otros fármacos.

[0071] El término "bupropión" puede utilizarse de forma general en el presente documento para referirse a una base libre de bupropión, una sal de bupropión farmacéuticamente aceptable (incluidas formas anhidras,p. ej., bupropión anhidro), un metabolito de bupropión (p. ej.,hidroxibupropión, treohidrobupropión y eritrohidrobupropión), un isómero de bupropión o mezclas de los mismos. Se entenderá que la referencia en el presente documento a "bupropión" abarca todas estas formas, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

[0073] El término "naltrexona" puede utilizarse de forma general en el presente documento para referirse a una base libre de naltrexona, una sal de naltrexona farmacéuticamente aceptable (incluidos hidratos y formas anhidras,p. ej., clorhidrato de naltrexona dihidrato y clorhidrato de naltrexona anhidro), un metabolito de naltrexona, un isómero de naltrexona o mezclas de los mismos. Se entenderá que la referencia en el presente documento a la "naltrexona" abarca todas estas formas, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

[0075] El término "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza aquí, se refiere a una formulación de un compuesto que no causa irritación significativa a un organismo al que se administra y no deroga la actividad biológica y las propiedades del compuesto. Las sales farmacéuticas pueden obtenerse mediante experimentación rutinaria. Ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen clorhidrato de bupropión, clorhidrato de radafaxina, clorhidrato de naltrexona y clorhidrato de 6-β naltrexol.

[0077] A lo largo de la presente divulgación, cuando un compuesto particular se menciona por su nombre, por ejemplo, bupropión o naltrexona, se entiende que el alcance de la presente divulgación abarca sales, ésteres, amidas o metabolitos farmacéuticamente aceptables del compuesto mencionado. Por ejemplo, en cualquiera de las realizaciones del presente documento, puede utilizarse un metabolito activo de la naltrexona (p. ej., 6-β naltrexol) en combinación con, o en lugar de, la naltrexona. En cualquiera de las realizaciones aquí descritas, puede utilizarse un metabolito activo del bupropión, incluido el S,S-hidroxibupropión (es decir, radafaxina), en combinación con, o en lugar de, bupropión.

[0079] El término "liberación sostenida", tal como se utiliza en el presente documento, tiene su significado ordinario tal como lo entienden los expertos en la materia y, por lo tanto, incluye, a modo de ejemplo no limitativo, la liberación controlada de un fármaco a partir de una forma de dosificación durante un período de tiempo prolongado. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las formas de dosificación de liberación sostenida son aquellas que tienen una velocidad de liberación más lenta que la de una forma de liberación inmediata comparable,p. ej.,menos del 80% de la velocidad de liberación de una forma de dosificación de liberación inmediata.

[0081] Los expertos en la materia entenderán que una formulación de naltrexona de liberación inmediata apropiada para su uso como patrón de referencia es la formulación de naltrexona de liberación inmediata, ampliamente disponible comercialmente como la marca REVIA<®>de clorhidrato de naltrexona, o un equivalente de la misma. Los expertos en la materia también entenderán que una formulación de bupropión de liberación inmediata apropiada para su uso como patrón de referencia es la formulación de bupropión de liberación inmediata, ampliamente disponible comercialmente como la marca WELLBUTRIN<®>de bupropión, o un equivalente de la misma. El gobierno de EE.UU. regula la forma en que pueden etiquetarse los medicamentos de venta con receta y, por tanto, las referencias en el presente documento a la marca REVIA<®>de clorhidrato de naltrexona y a la marca WELLBUTRIN<®>de bupropión tienen significados bien conocidos, fijos y definidos para los expertos en la materia.

[0083] El término "forma de dosificación oral", tal como se utiliza en el presente documento, tiene su significado ordinario tal como lo entienden los expertos en la materia y, por lo tanto, incluye, a modo de ejemplo no limitativo, una formulación de un fármaco o fármacos en una forma administrable a un ser humano, incluyendo píldoras, comprimidos, núcleos, cápsulas, cápsulas, polvos sueltos, soluciones y suspensiones.

[0085] [0056]El término "efecto alimentario", tal como se utiliza aquí, se refiere a un fenómeno que puede influir en la absorción de fármacos tras su administración. Un efecto alimentario puede designarse "negativo" cuando disminuye la absorción, o "positivo" cuando aumenta la absorción y se manifiesta como un aumento de la biodisponibilidad (p. ej., como refleja el AUC). Los efectos alimentarios también pueden referirse a cambios en la concentración máxima (C<max>), o en el tiempo para alcanzar la concentración máxima (T<max>), independientemente de la absorción global. En consecuencia, algunos fármacos pueden tomarse preferentemente en ayunas o con alimentos para conseguir el efecto óptimo deseado. En el presente documento, los términos "con alimentos" y "alimentado" pueden utilizarse indistintamente. En el presente documento, los términos "sin alimentos", "en ayunas" y "en ayunas" pueden utilizarse indistintamente.

[0087] Los términos "mitigar" o "atenuación" del aumento de peso, tal como se utilizan en el presente documento, incluyen la prevención o disminución de la cantidad de aumento de peso asociado, p. ej., con la administración de un fármaco o un cambio en la actividad vital. En algunas realizaciones, la mitigación del aumento de peso se mide en relación con la cantidad de aumento de peso que se experimenta típicamente cuando se administra sólo una o ninguna de las dos sustancias, naltrexona o bupropión.

[0089] El término "promoción" de la pérdida de peso, tal como se utiliza en el presente documento, incluye causar pérdida de peso en relación con un peso de referencia durante al menos una parte del período de tratamiento. Esto incluye a las personas que inicialmente ganan algo de peso, pero que durante el curso del tratamiento pierden peso en relación con el valor de referencia anterior al inicio del tratamiento, así como a las personas que recuperan una parte o la totalidad del peso perdido al final del periodo de tratamiento. En una realización preferida, al final del período de tratamiento, el individuo ha perdido peso en relación con una línea de base. En una realización preferida, la mitigación del aumento de peso o la promoción de la pérdida de peso en un paciente al que se administra naltrexona y bupropión es mayor que cuando no se administra ninguno de los dos o sólo uno de ellos, y más preferiblemente se consigue un efecto al menos aditivo, o mejor que aditivo, o sinérgico, de la administración de los dos compuestos.

[0091] Los términos "perfil farmacocinético" o "farmacocinética", tal como se utilizan en el presente documento, tienen su significado ordinario tal como lo entienden los expertos en la materia y, por lo tanto, incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, una característica de la curva que resulta de trazar la concentración (p. ej., plasma sanguíneo o suero) de un fármaco con el tiempo, tras la administración del fármaco a un sujeto. Así pues, un perfil farmacocinético incluye un parámetro o conjunto de parámetros farmacocinéticos que pueden utilizarse para caracterizar la farmacocinética de un fármaco o forma de dosificación concretos cuando se administran a una población adecuada. Los expertos en la materia conocen diversos parámetros farmacocinéticos, como el área bajo la curva de concentración en función del tiempo (AUC), el área bajo la curva de concentración en función del tiempo desde el tiempo cero hasta la última muestra cuantificable (AUC<0-t>), el área bajo la curva de concentración en función del tiempo desde el tiempo cero extrapolada hasta el infinito (AUC<0-∞>), el área bajo la curva de concentración en función del tiempo durante el intervalo de dosificación en estado estacionario o desde el tiempo cero hasta las doce horas (AUC<0-12>) para dosificación dos veces al día, la concentración máxima (p. ej., plasma sanguíneo/suero) tras la administración (C<max>) y tiempo hasta alcanzar la concentración máxima (p. ej., plasma sanguíneo/suero) tras la administración (T<max>).<AUClast>indica el área bajo la curva de concentración plasmática en sangre frente al tiempo desde el momento de la administración hasta el momento del último punto temporal. Los parámetros farmacocinéticos pueden medirse de diversas formas conocidas por los expertos en la materia,p. ej.,para una dosis única o en estado estacionario. Las diferencias en uno o más de los perfiles farmacocinéticos (p. ej.,C<max>) pueden indicar la distinción farmacocinética entre dos formulaciones.

[0093] El término "secuestrado", tal como se utiliza aquí, se refiere a un fármaco que no se libera sustancialmente tras la administración de una forma de dosificación que comprende el fármaco. Por ejemplo, las formas de dosificación que comprenden sulfato de morfina y naltrexona se han formulado de manera que se reduce en gran medida la liberaciónin vivode naltrexona tras la administración de la versión intacta de la forma de dosificación,p. ej.,como se describe en la Publicación de Patente de EE. UU. N.º 2009/0162450, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad y a todos los efectos, incluyendo, sin limitación, a efectos de la descripción de la naltrexona secuestrada.

[0095] En cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento, los métodos de tratamiento pueden conllevar alternativamente reivindicaciones de uso, como las reivindicaciones de uso de tipo suizo. Por ejemplo, un método para tratar el sobrepeso o la obesidad con una composición puede implicar alternativamente el uso de una composición en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del sobrepeso o la obesidad, o el uso de una composición para el tratamiento del sobrepeso o la obesidad.

[0097] Los expertos en la materia entenderán que los parámetros farmacocinéticos pueden determinarse por comparación con un estándar de referencia utilizando métodos de ensayo clínico conocidos y aceptados por los expertos en la materia,p. ej.,como se describe en los ejemplos expuestos en el presente documento. Dado que la farmacocinética de un fármaco puede variar de un paciente a otro, estos ensayos clínicos suelen implicar múltiples pacientes y análisis estadísticos apropiados de los datos resultantes (p. ej., ANOVA al 90% de confianza). Las comparaciones de los parámetros farmacocinéticos pueden hacerse sobre una base ajustada a la dosis, como entienden los expertos en la materia.

[0099] Los perfiles farmacocinéticos pueden determinarse analizando una población de pacientes que ha recibido un tratamiento de naltrexona sola, o un tratamiento combinado de naltrexona y uno o más fármacos (como bupropión), con alimentos, y comparándolos con una población de pacientes comparable que ha recibido el mismo tratamiento sin alimentos. En algunas realizaciones, las propiedades farmacocinéticas se miden tras una dosis única del fármaco, mientras que en otras, se miden en estado estacionario. En algunas realizaciones, la farmacocinética puede determinarse monitorizando un perfil de concentración plasmática de naltrexona y/o metabolito activo de naltrexona (p. ej., 6β-naltrexol). En algunas realizaciones, la farmacocinética puede determinarse mediante la monitorización de un perfil de concentración plasmática de bupropión y/o metabolito activo de bupropión (p. ej., treohidrobupropión).

[0100] Un aumento en la biodisponibilidad puede determinarse usando una o más medidas conocidas por un experto en la materia, tales como un aumento en AUC, C<max>o T<max>, que pueden ser cada uno independientemente un aumento que es, es aproximadamente, es al menos, es al menos aproximadamente, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450%, 500%, 600%, 700%, o más, o dentro de un intervalo definido por dos de estos valores cualesquiera (p. ej.,5%-500%, 10%-400%, o 20%-300%), donde el aumento es en comparación con un tratamiento de referencia (p. ej., un estado de ayuno o un estado de alimentación diferente).

[0101] En realizaciones preferidas, la biodisponibilidad de la naltrexona, el bupropión o sus metabolitos queda fuera del intervalo estándar del 80% - 125% para la bioequivalencia. Por ejemplo, el intervalo de confianza ("CI") del 90% para la C<max>o el AUC de la naltrexona puede ser superior al 125% del tratamiento de referencia (p. ej., un estado de ayuno o un estado de alimentación diferente).

[0102] Los alimentos ingeridos con una monoterapia de naltrexona o una terapia combinada son preferentemente alimentos sólidos con suficiente volumen y contenido graso para que no se absorban rápidamente tras su consumo. En una realización preferida, el alimento ingerido es una comida.

[0103] En algunas realizaciones, los alimentos se toman en una sola dosis. En algunas realizaciones, los alimentos se toman en dosis repetidas. En algunas realizaciones, el alimento se toma en dosis repetidas hasta que se alcanza un estado estable. Por ejemplo, la comida puede tomarse a intervalos regulares tres veces al día durante el tratamiento hasta que la C<max>de naltrexona y/o bupropión alcance un estado estacionario.

[0104] En algunas realizaciones, los alimentos se toman antes, simultáneamente o después de la administración de naltrexona o de una terapia combinada de naltrexona/bupropión. En algunas realizaciones, el tiempo transcurrido entre el consumo de alimentos y la administración de una terapia con naltrexona o una terapia combinada de naltrexona/bupropión es, es aproximadamente, no es superior a, no es superior a aproximadamente 5, 10, 15, 30, 45 o 60 minutos, o un intervalo definido por dos cualquiera de los valores anteriores. En algunas realizaciones, el tiempo entre el consumo de alimentos y la administración de naltrexona o una terapia combinada de naltrexona/bupropión es constante, mientras que en otras realizaciones, el tiempo entre el consumo de alimentos y la administración de naltrexona o una terapia combinada de naltrexona/bupropión varía. En las realizaciones en las que naltrexona y bupropión se toman por separado, el tiempo entre el consumo de alimentos y la administración de naltrexona puede diferir del tiempo entre el consumo de alimentos y la administración de bupropión.

[0105] En algunas realizaciones, el acto de proporcionar incluye suministrar, adquirir o administrar (incluida la autoadministración) una composición descrita en el presente documento. En algunas realizaciones, "proporcionar" alimentos incluye que una persona obtenga y consuma alimentos por sí misma. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un individuo selecciona y compra una comida que consume de acuerdo con los métodos aquí proporcionados.

[0106] En algunas realizaciones, se proporcionan métodos para aumentar la biodisponibilidad del fármaco en una terapia de naltrexona o combinada de naltrexona/bupropión. En algunas realizaciones, se proporcionan métodos para tratar a un individuo utilizando naltrexona, en los que se proporciona al individuo información, preferiblemente impresa, relativa a la biodisponibilidad y/o instrucciones para tomar la naltrexona o la terapia combinada de naltrexona/bupropión con alimentos. En algunas realizaciones, se proporcionan métodos para mejorar la terapia con naltrexona.

[0107] En algunas realizaciones, los métodos aquí proporcionados, como los métodos para aumentar la biodisponibilidad del fármaco o proporcionar una terapia mejorada, se utilizan durante la administración de un tratamiento. En algunas realizaciones, el tratamiento es eficaz para promover la pérdida de peso o mitigar el aumento de peso en un individuo con sobrepeso u obesidad. La obesidad se ha definido en términos de índice de masa corporal (BMI). El BMI se calcula como peso (kg)/[altura (m)<]2>. Según las directrices del los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) y la Organización Mundial de la Salud (OMS), para los adultos mayores de 20 años, el BMI se clasifica en una de las siguientes categorías: por debajo de 18,5 se considera bajo peso, de 18,5 a 24,9 se considera normal, de 25,0 a 29,9 se considera sobrepeso, y de 30,0 en adelante se considera obesidad (Organización Mundial de la Salud. Physical status: The use and interpretation of anthropometry. Ginebra, Suiza: Organización Mundial de la Salud Serie de Informes Técnicos de la OMS).

[0108] En algunas realizaciones, el individuo tiene un índice de masa corporal (BMI) de al menos 25 kg/m<2>. En algunas realizaciones, el individuo tiene un BMI de al menos 30 kg/m<2>.En algunos En algunas realizaciones, el individuo tiene un BMI de al menos 40 kg/m<2>. En algunas realizaciones, el individuo tiene un BMI inferior a 25 kg/m<2>, o desarrolla un IMC inferior a 25 kg/m<2>durante el curso de la administración de naltrexona y bupropión. En estas realizaciones, puede ser beneficioso para la salud o con fines cosméticos mitigar el aumento de peso posterior o promover la pérdida de peso, reduciendo así el BMI aún más. En algunas realizaciones, el individuo ha sido diagnosticado por un médico de sobrepeso u obesidad. En algunas realizaciones, el individuo se identifica, incluso se autoidentifica, como obeso o con sobrepeso, o se identifica como diagnosticado como obeso o con sobrepeso.

[0109] [0073]En algunas realizaciones, la promoción de la pérdida de peso se mide por un cambio porcentual de un peso corporal basal. En algunas de estas realizaciones, la cantidad de pérdida de peso es, es aproximadamente, es al menos, es al menos aproximadamente 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 15%, o más del peso corporal inicial, o un intervalo definido por cualquiera de los dos valores anteriores. En algunas realizaciones, la promoción de la pérdida de peso se mide como una reducción del aumento de peso en relación con la cantidad de aumento de peso experimentado cuando no se administra ninguna o sólo una de las dos sustancias, naltrexona y bupropión, y la cantidad de reducción del aumento de peso es, es aproximadamente, es al menos, es al menos aproximadamente, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 105%, 110%, 115%, 120%, o más, o un intervalo definido por cualquiera de los dos valores anteriores.

[0111] En algunas realizaciones, la mitigación del aumento de peso se mide por un cambio porcentual de un peso corporal basal. En algunas de estas realizaciones, la cantidad de aumento de peso es, es aproximadamente, no es más que, no es más que aproximadamente 0%, 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, o más del peso corporal inicial, o un intervalo definido por cualquiera de los dos valores anteriores.

[0113] En algunas realizaciones, la dosis de naltrexona y/o bupropión se ajusta para que el paciente pierda peso a un ritmo de aproximadamente el 3% del peso corporal basal cada seis meses. Sin embargo, la tasa de pérdida de peso de un paciente puede ser ajustada por el médico tratante en función de las necesidades particulares del paciente.

[0115] En algunas realizaciones, la mitigación del aumento de peso o la promoción de la pérdida de peso se produce mediante el aumento de la saciedad en el individuo. En algunas realizaciones, la mitigación del aumento de peso o la promoción de la pérdida de peso se produce mediante la supresión del apetito del individuo. En algunas realizaciones, el tratamiento comprende instituir un régimen de dieta y/o aumento de la actividad.

[0117] [[0077]En algunas realizaciones, la naltrexona o la terapia de combinación, incluida la naltrexona en combinación con bupropión o fluoxetina, está en una cantidad suficiente para afectar la pérdida de peso, reducir un factor de riesgo cardiovascular, aumentar la sensibilidad a la insulina, reducir los antojos de alimentos, tratar una condición de grasa visceral, mitigar el aumento de peso o promover la pérdida de peso durante el abandono del hábito de fumar, o proporcionar una terapia de pérdida de peso en pacientes con depresión mayor. Ejemplos no limitativos de tales métodos de tratamiento se divulgan en las Patentes de EE.UU. N.º 7.375.111 y 7.462.626; en las Publicaciones de Patentes de EE.UU. N.º 2007/0275970, 2007/0270450, 2007/0117827, 2007/0179168, 2008/0214592, 2007/0128298, y 2007/0129283; en las Solicitudes de Patente de EEUU. N.º 12/751970, 61/167486, y 61/293844; y en el documento WO 2009/158114, que describen métodos para influir en la pérdida de peso, reducir los factores de riesgo cardiovascular, aumentar la sensibilidad a la insulina, reducir los antojos de alimentos, tratar las afecciones de grasa visceral, mitigar el aumento de peso o promover la pérdida de peso durante el abandono del hábito de fumar, y proporcionar terapia de pérdida de peso en pacientes con depresión mayor. En algunas realizaciones, el factor de riesgo cardiovascular incluye uno o más de los siguientes: nivel de colesterol total, nivel de colesterol LDL, nivel de colesterol HDL, nivel de triglicéridos, nivel de glucosa y nivel de insulina. En algunas realizaciones, el factor de riesgo cardiovascular incluye uno o más de los siguientes: nivel de colesterol total, nivel de colesterol HDL y nivel de triglicéridos.

[0119] En algunas realizaciones, la eficacia aumentada de un tratamiento de pérdida de peso descrito aquí comprende una mejora en una medida de resultado. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el aumento de la eficacia aumenta la cantidad de pérdida de peso. En algunas realizaciones, el aumento de la eficacia disminuye la frecuencia o gravedad de los acontecimientos adversos, incluidos, entre otros, náuseas, estreñimiento, vómitos, mareos, sequedad de boca, dolor de cabeza e insomnio. En algunas realizaciones, el aumento de la eficacia mejora otro criterio de valoración secundario, incluidos, entre otros, el perímetro de la cintura, los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP), los niveles de triglicéridos, los niveles de colesterol HDL o la relación entre los niveles de colesterol LDL/HDL. Como reconocerá un experto en la materia, en algunas circunstancias, es deseable reducir la circunferencia de la cintura, los niveles de hs-CRP, los niveles de triglicéridos y la relación entre los niveles de colesterol LDL/HDL, y aumentar los niveles de colesterol HDL. En algunas realizaciones, la mejora en la medida de resultado es, es aproximadamente, es al menos, o es al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 12, 15, 2030, 40, 50, 60, 70, 80, 90, o 100%, o dentro de un intervalo definido por dos de estos valores.

[0121] En algunas realizaciones, la cantidad de pérdida de peso cuando el tratamiento se toma con una comida es significativamente mayor que la cantidad de pérdida de peso cuando el tratamiento se toma sin comida. En algunas realizaciones, la cantidad de pérdida de peso cuando el tratamiento se toma con una comida rica en grasas es significativamente mayor que la cantidad de pérdida de peso cuando el tratamiento se toma sin comida. En algunas realizaciones, la cantidad de pérdida de peso cuando el tratamiento se toma con una comida rica en grasas durante un estado estacionario de una terapia combinada de naltrexona/bupropión es significativamente mayor que la cantidad de pérdida de peso cuando el tratamiento se toma en las mismas condiciones sin comida.

[0123] La formulación exacta, la vía de administración y la dosificación de la naltrexona y de las terapias combinadas con naltrexona aquí descritas pueden ser elegidas por el médico individual en función del estado del paciente. (Véase, p. ej.,Fingl et al. 1975, en "The Pharmacological Basis of Therapeutics," Ch. 1 p. 1). Aunque la combinación de naltrexona y bupropión es una combinación preferida, la combinación de naltrexona y fluoxetina también se contempla y puede sustituir a la combinación de naltrexona y bupropión en todos los casos descritos en el presente documento.

[0125] En algunas realizaciones, la naltrexona o la naltrexona y el bupropión se administran cada uno una vez al día. En algunas realizaciones, la naltrexona y el bupropión se dividen en dosis iguales y se administran más de una vez al día.

[0126] En algunas realizaciones, la naltrexona y el bupropión se dividen en dosis desiguales y se administran más de una vez al día. En algunas realizaciones, la naltrexona y el bupropión se dividen en un número diferente de dosis y se administran un número diferente de veces al día. En una de estas formas de realización, la dosis de uno de naltrexona o bupropión se divide, mientras que la dosis del otro no.

[0128] En algunas realizaciones, una o ambas naltrexona y bupropión se administran una, dos, tres, cuatro o más veces al día. Uno o ambos compuestos pueden administrarse menos de una vez al día, por ejemplo una vez cada 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 días, o cada 1 o 2 semanas, o un intervalo definido por dos de los valores anteriores. En algunas realizaciones, el número de administraciones al día es constante (p. ej.,una vez al día). En otras realizaciones, el número de administraciones es variable. El número de administraciones puede variar en función de la eficacia de la forma farmacéutica, de los efectos secundarios observados, de factores externos (p. ej.,un cambio en otro medicamento) o del tiempo durante el que se haya administrado la forma farmacéutica.

[0130] En algunas realizaciones, la dosis diaria de naltrexona puede oscilar entre aproximadamente 4 mg y aproximadamente 50 mg, o entre aproximadamente 4 mg y aproximadamente 32 mg, o entre aproximadamente 8 mg y aproximadamente 32 mg, o entre aproximadamente 8 mg y aproximadamente 16 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria es de unos 4 mg, unos 8 mg, unos 12 mg, unos 16 mg, unos 32 mg o unos 48 mg de naltrexona, o un intervalo definido por dos de los valores anteriores. La selección de una dosis concreta puede basarse en el peso del paciente. La selección de una dosis concreta puede basarse en la identidad, la dosis y/o la pauta posológica de otro compuesto coadministrado. Sin embargo, en algunas realizaciones, puede ser necesario utilizar dosis fuera de estos intervalos. En algunas realizaciones, la dosis diaria se administra en una única forma de dosificación oral. En algunas realizaciones, la dosis diaria de naltrexona es la misma, y en algunas realizaciones, la dosis diaria es diferente.

[0132] v0084]En algunas realizaciones, la dosis diaria de bupropión puede oscilar entre 30 mg y 500 mg, o entre 30 mg y 360 mg, o entre 90 mg y 360 mg. En algunas realizaciones, la dosis diaria es de unos 30 mg, unos 90 mg, unos 180 mg, unos 360 mg o unos 450 mg de bupropión, o un intervalo definido por dos de los valores anteriores. La selección de una dosis concreta puede basarse en el peso del paciente. La selección de una dosis concreta puede basarse en la identidad, la dosis y/o la pauta posológica de otro compuesto coadministrado. Sin embargo, en algunas realizaciones, puede ser necesario utilizar dosis fuera de estos intervalos. En algunas realizaciones, la dosis diaria se administra en una única forma de dosificación oral. En algunas realizaciones, la dosis diaria de bupropión es la misma, y en algunas realizaciones, la dosis diaria es diferente.

[0134] Las composiciones aquí descritas pueden distribuirse, proporcionarse a un paciente para su autoadministración o administrarse a un individuo. En algunas realizaciones, las terapias combinadas de naltrexona/bupropión incluyen un tercer compuesto.

[0136] En algunas realizaciones, la naltrexona y/o el bupropión se proporcionan o administran como una forma de dosificación oral. En algunas realizaciones, la forma de dosificación oral es en forma de píldora, comprimido, núcleo, cápsula, cápsula, polvo suelto, solución o suspensión. En una realización preferida, la forma de dosificación oral es en forma de píldora, comprimido o cápsula. En algunas realizaciones, la terapia combinada de naltrexona/bupropión se suministra en una única forma de dosificación oral. En algunas realizaciones, la forma de dosificación oral es un comprimido tricapa como el descrito en la Publicación de Patente de EE. UU. N.º 2008/0113026, que describe comprimidos tricapa, métodos de fabricación y formulación de comprimidos tricapa y métodos de administración de los mismos.

[0138] En algunas realizaciones, al menos uno de naltrexona y bupropión se administra con frecuencia variable durante el tratamiento. En algunas de estas realizaciones, la frecuencia variable comprende una frecuencia disminuida con el tiempo. Por ejemplo, una o ambas, naltrexona y bupropión, pueden administrarse inicialmente más de una vez al día, seguida de la administración de sólo una vez al día en un momento posterior del tratamiento. En algunas realizaciones, la dosis diaria de al menos uno de naltrexona y bupropión es constante a pesar de la frecuencia variable de administración. Por ejemplo, en algunas realizaciones, dos comprimidos de cada uno de naltrexona y bupropión se administran inicialmente dos veces al día, mientras que cuatro comprimidos de cada uno de naltrexona y bupropión se administran una vez al día en un momento posterior del tratamiento. Alternativamente, en algunas realizaciones, uno o dos comprimidos de cada uno de naltrexona y bupropión se administran en un momento posterior del tratamiento, donde el uno o dos comprimidos tienen una dosis diaria total equivalente a los dos comprimidos cada uno de naltrexona y bupropión administrados inicialmente dos veces al día.

[0140] En algunas realizaciones en las que una o ambas naltrexona y bupropión se administran menos de una vez al día en una formulación de liberación controlada o sostenida (SR), la dosis se selecciona de modo que el paciente reciba una dosis diaria que sea aproximadamente la misma que una dosis diaria descrita en el presente documento.

[0142] En algunas realizaciones, la naltrexona, sola o en un tratamiento combinado, no es una forma secuestrada de naltrexona. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la naltrexona se encuentra en una formulación de liberación controlada no secuestrada. En algunas realizaciones, la naltrexona es una formulación de liberación sostenida no secuestrada. En las realizaciones preferidas, al menos el 50% de la naltrexona se libera en las 24 horas siguientes a la administración.

[0143] En algunas realizaciones, al menos uno de naltrexona o bupropión se administra en dosis diarias constantes durante todo el período de tratamiento. En algunas realizaciones, al menos una de las dos sustancias, naltrexona o bupropión, se administra en dosis diarias variables durante el periodo de tratamiento. En algunas de estas realizaciones, las dosis diarias comprenden dosis diarias crecientes a lo largo del tiempo. En algunas de estas realizaciones, las dosis diarias comprenden dosis diarias decrecientes a lo largo del tiempo.

[0145] En algunas realizaciones, la naltrexona y el bupropión se administran individualmente. En algunas realizaciones, la naltrexona y el bupropión se administran en una única composición farmacéutica que comprende naltrexona y bupropión. En algunas realizaciones, al menos una de la naltrexona o el bupropión se encuentra en una formulación de liberación sostenida o controlada. Por ejemplo, las formas de liberación sostenida de naltrexona se describen en la Publicación de Patente de EE. UU. N.º 2007/0281021, en la que se describen formas de liberación sostenida de naltrexona y bupropión, métodos para fabricarlas y formularlas en formas de dosificación adecuadas, y métodos para administrarlas. En algunas realizaciones, al menos uno de naltrexona o bupropión se administra con un portador, diluyente o excipiente fisiológicamente aceptable, o una combinación de los mismos. Ejemplos no limitativos de combinaciones de naltrexona/bupropión, formulaciones de las mismas y métodos para administrarlas se divulgan en las Patentes de EE.UU. N.º 7.375.111 y 7.462.626, que describen combinaciones de naltrexona y bupropión, métodos para fabricarlas y formularlas en formas de dosificación adecuadas, y métodos para administrarlas. La referencia en el presente documento al uso o administración de naltrexona y combinaciones de naltrexona/bupropión se entenderá que incluye todos los modos de administración divulgados o a los que se hace referencia en el presente documento, incluyendo sin limitación la administración por separado, la administración en una única forma de dosificación, la administración en forma de sales, y/o metabolitos, y/o la administración en formas de liberación sostenida. Las técnicas para la formulación y administración de los compuestos de la presente solicitud pueden encontrarse en "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18ª edición, 1990.

[0147] En algunas realizaciones, la naltrexona se administra antes del bupropión. En algunas realizaciones, la naltrexona se administra después del bupropión. En algunas realizaciones, se coadministran naltrexona y bupropión. Tal como se utiliza aquí, la coadministración incluye la administración en una única forma farmacéutica o en formas farmacéuticas separadas que se administran al mismo tiempo o casi al mismo tiempo.

[0149] En algunas realizaciones, la administración de naltrexona y bupropión se continúa durante un período de, o de aproximadamente, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48, o 52 semanas, o un intervalo definido por cualquiera de los dos valores anteriores. En algunas realizaciones, la administración de naltrexona y bupropión se continúa hasta que la reducción de los síntomas de una enfermedad, trastorno o afección se estabiliza durante un periodo de, o de aproximadamente, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o más semanas, o un intervalo definido por cualquiera de los dos valores anteriores. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la administración de una terapia combinada de naltrexona/bupropión se continúa hasta que la mitigación del aumento de peso o la promoción de la pérdida de peso en un individuo se estabiliza durante un período de, o de aproximadamente, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o más semanas, o un intervalo definido por cualquiera de los dos valores anteriores. En algunas realizaciones, la administración de naltrexona, o naltrexona y bupropión, se continúa hasta que el individuo deja de necesitar un tratamiento.

[0151] En algunas realizaciones, "administrar" un fármaco incluye que un individuo obtenga y tome un fármaco por sí mismo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un individuo obtiene un fármaco de una farmacia y se autoadministra el fármaco de acuerdo con los métodos aquí proporcionados.

[0153] En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a un kit. El kit puede incluir una o más formas de dosificación unitaria que comprenden naltrexona, bupropión, o naltrexona y bupropión. Las formas farmacéuticas unitarias pueden ser de formulación oral. Por ejemplo, las formas farmacéuticas unitarias pueden ser píldoras, comprimidos o cápsulas. El kit puede incluir una pluralidad de formas farmacéuticas unitarias. En algunas realizaciones, las formas farmacéuticas unitarias están en un envase. En algunas realizaciones, las formas de dosificación son formas de dosificación oral única que comprenden naltrexona y bupropión o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0155] Los métodos, composiciones y kits aquí divulgados pueden incluir información. La información podrá presentarse en un formulario prescrito por un organismo gubernamental que regule la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, en el que se refleje la aprobación por dicho organismo de la forma del medicamento para administración humana o veterinaria. Dicha información, por ejemplo, puede ser el etiquetado aprobado por la U.S. Food and Drug Administration para los medicamentos sujetos a receta médica, o el prospecto aprobado del producto. La información puede incluir datos obligatorios sobre dosis y formas farmacéuticas, pautas y vías de administración, efectos adversos, contraindicaciones, advertencias y precauciones, interacciones farmacológicas y uso en poblaciones específicas (véase, p. ej., 21 C.F.R. § 201.57) y, en algunos casos, debe estar presente en el medicamento o asociada a él para su venta. Las formas de dosificación que comprenden una formulación de naltrexona de liberación sostenida de la invención formulada en un portador farmacéutico compatible también pueden prepararse, colocarse en un recipiente apropiado y etiquetarse para el tratamiento de una afección indicada. En algunas realizaciones, un kit es para la venta de un medicamento de prescripción que requiere la aprobación de y está sujeto a las regulaciones de una agencia gubernamental, como la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. En algunas realizaciones, el kit incluye la etiqueta o el prospecto del producto exigidos por la agencia, como la FDA, para la venta del kit a los consumidores, por ejemplo en EE.UU.

[0156] La información puede comprender instrucciones para administrar la forma farmacéutica unitaria a una dosis de aproximadamente 4 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 32 mg o aproximadamente 48 mg de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La información puede comprender instrucciones para administrar la forma farmacéutica unitaria a una dosis de unos 30 mg, unos 90 mg, unos 180 mg, unos 360 mg o unos 450 mg de bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Estas instrucciones pueden proporcionarse de diversas maneras. La información puede incluir instrucciones sobre cuándo administrar las formas farmacéuticas unitarias. Por ejemplo, la información puede comprender instrucciones sobre cuándo administrar las formas de dosificación unitarias en relación con la administración de otro medicamento o alimento. En las realizaciones preferidas, la información indica al individuo que tome la naltrexona, o la naltrexona y el bupropión, con alimentos, preferiblemente una comida.

[0158] Algunas realizaciones incluyen información, preferiblemente impresa, de que tomar naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con alimentos produce un aumento de la biodisponibilidad de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en comparación con tomar la misma cantidad de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma sin alimentos. Algunas realizaciones incluyen información, preferiblemente impresa, de que la toma de bupropión o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con alimentos produce un aumento de la biodisponibilidad del bupropión o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en comparación con la toma de la misma cantidad de bupropión o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo sin alimentos. Algunas realizaciones incluyen información, preferiblemente impresa, de que la toma de naltrexona y bupropión, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con alimentos produce un aumento de la biodisponibilidad de naltrexona y/o bupropión, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en comparación con la toma de la misma cantidad de naltrexona y bupropión, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, sin alimentos. Algunas realizaciones incluyen información, preferiblemente impresa, de que tomar naltrexona y/o bupropión o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con alimentos produce menos efectos adversos asociados al fármaco o menos graves que tomar la misma cantidad de naltrexona y bupropión, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, sin alimentos. En algunas realizaciones, los acontecimientos adversos son gastrointestinales. En algunas realizaciones, la información relativa a la biodisponibilidad, los efectos adversos, o las instrucciones sobre los regímenes de administración se proporcionan a un sujeto, una forma de dosificación que comprende el medicamento descrito en la información se proporciona al sujeto, y la forma de dosificación se administra de acuerdo con la información. En algunas realizaciones, el sujeto es un paciente que necesita la medicación. En algunas realizaciones, el medicamento se administra como terapia para una enfermedad tal como se describe en el presente documento.

[0160] Las instrucciones y/o la información pueden estar presentes en una variedad de formas, incluida la información impresa en un medio o sustrato adecuado (p. ej., un trozo o trozos de papel en los que se imprime la información), un medio legible por ordenador (p. ej., un disquete, CD, etc. en el que se ha grabado la información), o una dirección de sitio web a la que se puede acceder a través de Internet. La información impresa puede, por ejemplo, proporcionarse en una etiqueta asociada a un medicamento, en el envase de un medicamento, empaquetada con un medicamento o entregada por separado al paciente aparte de un medicamento, o proporcionada de manera que el paciente pueda obtener la información de forma independiente (p. ej., un sitio web). La información impresa también puede facilitarse a un cuidador médico que participe en el tratamiento del paciente. En algunas realizaciones, la información se proporciona a una persona de forma oral.

[0162] Algunas realizaciones comprenden un envase terapéutico adecuado para la venta comercial. Algunas realizaciones comprenden un contenedor. El envase puede tener cualquier forma convencional conocida en la técnica y estar fabricado con un material farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una caja de papel o cartón, un frasco o botella de vidrio o plástico, una bolsa que se pueda volver a cerrar (p. ej.,para contener una "recarga" de comprimidos para colocarlos en un envase diferente), o un blíster con dosis individuales para presionar fuera del envase de acuerdo con un programa terapéutico. El recipiente empleado puede depender de la forma de dosificación exacta de que se trate;p. ej.,una caja de cartón convencional no se utilizaría generalmente para contener una suspensión líquida. Es factible que más de un envase pueda utilizarse conjuntamente en un único envase para comercializar una única forma farmacéutica. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar contenidos en un frasco que, a su vez, está contenido en una caja. Ejemplos no limitativos de envases y dispensadores, así como de formas de dosificación oral, se divulgan en las Publicaciones de Patentes de EE.UU. N.º 2008/0110792 y 2008/0113026, en las que se describen combinaciones de naltrexona y bupropión, métodos para fabricarlas y formularlas en formas de dosificación adecuadas, métodos para envasarlas y dispensarlas, y métodos para administrarlas.

[0164] La información puede estar asociada al envase, por ejemplo: escrita en una etiqueta (p. ej.,la etiqueta de prescripción o una etiqueta separada) adherida a un frasco que contenga una forma de dosificación descrita en el presente documento; incluida dentro de un envase como un prospecto escrito, como dentro de una caja que contenga paquetes de dosis unitarias; aplicada directamente al envase, como impresa en la pared de una caja; o adherida como atada o pegada,p. ej.,como una tarjeta de instrucciones fijada al cuello de una botella mediante una cuerda, cordón u otro tipo de cuerda, cordón o dispositivo de sujeción. La información puede imprimirse directamente en un envase unidosis o en un blíster o tarjeta blíster.

[0166] [0102]Los expertos en la materia comprenderán que pueden realizarse numerosas y diversas modificaciones sin apartarse del espíritu de la presente invención. Por lo tanto, debe entenderse claramente que las realizaciones de la presente invención divulgadas en el presente documento son sólo ilustrativas y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. Cualquier referencia a la que se haga referencia aquí se incorpora por referencia para el material tratado aquí, y en su totalidad.

[0167] EJEMPLOS

[0168] Los ejemplos siguientes no son limitativos y son meramente representativos de varios aspectos de la invención.

[0169] Ejemplo 1: Dosis única de Naltrexona y Bupropión

[0170] Se realizó un estudio de fase I, abierto, aleatorizado, de dosis única, cruzado en tres direcciones, para evaluar los efectos de los alimentos en la farmacocinética plasmática de los comprimidos tricapa combinados de naltrexona de liberación sostenida ("naltrexona SR") / bupropión de liberación sostenida ("bupropión SR"). Voluntarios adultos sanos (n=18; 15 varones, 3 mujeres; edad media = 37 años; intervalo = 21-59 años) fueron asignados aleatoriamente para recibir cada uno de los tres tratamientos en un diseño cruzado con un lavado mínimo de 14 días entre tratamientos. Los tratamientos consistieron en una dosis única de: (1) dos comprimidos de naltrexona SR 8 mg / bupropión SR 90 mg (es decir,dos "comprimidos NB 8/90") en ayunas; (2) dos comprimidos NB 8/90 administrados poco después de una comida estandarizada rica en grasas; o (3) dos comprimidos NB 8/90 administrados poco después de una comida estandarizada moderada en grasas. Las muestras de sangre para la determinación de las concentraciones plasmáticas de naltrexona, bupropión y sus respectivos metabolitos se midieron en los 15 minutos anteriores a la dosis (línea de base) y en puntos temporales entre 0,5 y 120 horas después de la dosis.

[0171] En la Tabla 1 también se proporciona un resumen de las comparaciones de los efectos de los alimentos en sujetos a los que se administraron comprimidos de NB 8/90. La Tabla 2 presenta los resultados de las comparaciones estadísticas entre las condiciones de alimentación v,tratamiento 3) y ayuno (es decir,tratamiento 1). La administración de los comprimidos NB 8/90 en condiciones de alto contenido graso aumentó los valores de C<max>y AUC de la naltrexona en un 271% y 107%, respectivamente (es decir,3,7 veces y 2,1 veces el valor de la condición de ayuno, respectivamente), y aumentó los valores de C<max>y AUC del bupropión en un 80% y 38%, respectivamente (es decir,1,8 veces y 1,4 veces el valor de la condición de ayuno, respectivamente), que los observados con los mismos comprimidos administrados en condiciones de ayuno. Los CI del 90% de los cocientes de medias geométricas porcentuales de C<max>y AUC de naltrexona y bupropión no se situaron dentro del intervalo del 80% al 125%. La mediana de los valores T<max>y la t<1/2>de eliminación terminal aparente de la naltrexona fueron similares para la naltrexona entre las condiciones de alimentación y ayuno. Para el bupropión, la mediana de T<max>fue una hora más corta en condiciones de alimentación que en condiciones de ayuno; los valores de t<1/2>de eliminación terminal aparente fueron similares, de 22,70 y 20,44 horas, respectivamente. Esto indica que los alimentos no disminuyen el aclaramiento, sino que aumentan la absorción y/o disminuyen el efecto de primer paso.

[0172] Con respecto a los metabolitos, la C<max>aumentó un 52% para el 6β-naltrexol, un 26% para el treohidrobupropión y un 40% para un compuesto farmacológicamente ponderado de metabolitos de bupropión (PAWC, una concentración total única para todos los metabolitos activos relacionados con el bupropión ajustados por potencia relativa) en condiciones de alto contenido graso en comparación con condiciones de ayuno, y los límites superiores de los CI del 90% para las relaciones de media geométrica del porcentaje de C<max>de estos metabolitos fueron generalmente superiores al 125%. El AUC para todos los metabolitos y PAWC, y la C<max>para hidroxibupropión y eritrohidrobupropión fueron comparables entre las condiciones de alto contenido en grasas y ayuno, con todos los CI del 90% dentro del intervalo del 80% al 125%.

[0173] La administración de los comprimidos NB 8/90 junto con una comida estandarizada rica en grasas produjo un efecto alimentario positivo, con un aumento de la C<max>y el AUC de la naltrexona de aproximadamente un 300% y un 100%, respectivamente, y un aumento de la C<max>y el AUC del bupropión de aproximadamente un 80% y un 40%, respectivamente. Además, la administración de la combinación con alimentos redujo los acontecimientos adversos, especialmente los gastrointestinales, como las náuseas. Tres de los 18 pacientes del grupo en ayunas experimentaron un acontecimiento adverso relacionado con el fármaco (17%), mientras que sólo uno de los 16 pacientes del grupo alimentado experimentó un acontecimiento adverso (6%).

[0174] Tabla 1. Resumen de las comparaciones de los efectos de los alimentos en sujetos a los que se administraron comprimidos de NB 8/90 (porcentajes de la media geométrica de los mínimos cuadrados)

[0177]

[0179] Tabla 2. Comparaciones estadísticas de los parámetros farmacocinéticos plasmáticos de naltrexona y bupropión en condiciones de alimentación y ayuno del Ejemplo 1 (n = 18)

[0181]

[0182] Ejemplo 2: Efecto de los alimentos sobre la naltrexona y el bupropión en estado estacionario

[0184] Se realizó un estudio de fase I, abierto, de estado estacionario para evaluar la farmacocinética plasmática de los comprimidos de NB en condiciones de alimentación y ayuno. Una ampliación del estudio permitió evaluar el efecto de los alimentos en la farmacocinética de los comprimidos de NB. La dosificación hasta el estado estacionario ofrece la oportunidad de observar la acumulación de bupropión y metabolitos, y así estimar mejor la magnitud de las interacciones farmacocinéticas esperadas tras la administración crónica.

[0186] Los días 1-31 del estudio se dedicaron a la investigación primaria de la farmacocinética del metoprolol en el contexto de la dosificación en estado estacionario con comprimidos NB. Los sujetos (n=18) recibieron un comprimido de metoprolol 50 mg IR los días 1 y 31. La dosis de NB se incrementó cada semana desde un único comprimido de NB 8/90 al día el día 3 hasta una dosis máxima de NB 32/360 (dos comprimidos de NB 8/90 al día) a partir del día 24. En el entorno clínico (días 1-3 y 27-31), se suministraron comidas estandarizadas antes de la dosificación y la toma de muestras farmacocinéticas. Estas comidas tenían un contenido moderado de grasas y calorías. Se indicó a los sujetos que tomaran la medicación del estudio con alimentos durante la fase ambulatoria (días 4-26) del estudio.

[0188] Después del Día 31, a los sujetos (n=11; 7 varones, 4 mujeres; edad media = 34 años; intervalo = 19-45 años) se les dio la opción de participar en un período de extensión del tratamiento de 3 días diseñado para evaluar los efectos de la comida en la farmacocinética de la naltrexona y el bupropión. La evaluación se diseñó para permitir comparaciones entre las condiciones de alimentación (una comida "moderada" o una comida rica en grasas y calorías) y entre ambas condiciones de alimentación y el estado de ayuno. La secuencia de tratamiento del estudio de extensión fue la siguiente:

[0191]

[0194] Los datos farmacocinéticos de naltrexona y bupropión tras una comida moderada se obtuvieron el Día 30. Los sujetos que se inscribieron en la extensión opcional continuaron con la administración de la dosis BID (con comidas moderadas) hasta el día 32. El día 33, los sujetos fueron aleatorizados en una proporción aproximada de 1:1 para recibir la dosis matinal de la medicación del estudio en ayunas o en ayunas con una comida rica en grasas (57%) y calorías (910 kcal). La dosis de la noche del día 33, la medicación del estudio se administró con alimentos (comida "moderada"). Para el Día 34, los sujetos recibieron su dosis matinal en la condición opuesta a la que recibieron la mañana del Día 33. Los días 33 y 34, se recogieron muestras farmacocinéticas de naltrexona, bupropión y sus respectivos metabolitos antes de la dosis y durante las 12 horas siguientes a la dosis de la mañana. Para estudiar los efectos de la comida, las comparaciones fueron entre la farmacocinética del Día 30 (comida "moderada") y las condiciones de ayuno y comida rica en grasas administradas el Día 33 y el Día 34.

[0196] En la Tabla 1 también se presenta un resumen de las comparaciones de los efectos de los alimentos en sujetos a los que se administraron comprimidos de NB 8/90. La Tabla 3 muestra un resumen y una comparación estadística de los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario de naltrexona y bupropión en diferentes condiciones de comida. El cambio de la composición de la comida antes de la dosis matinal de una comida moderada en grasas y calorías a una comida rica en grasas y calorías no tuvo efecto sobre los valores de los parámetros C<max>y AUC<0-12>de la naltrexona, y los cocientes de medias geométricas y los CI de la comparación se mantuvieron dentro del intervalo de bioequivalencia del 80-125%. Sin embargo, el límite inferior del IC del 90% para la comparación de C<min>estaba por debajo del límite inferior del 80%. Los resultados para el 6β-naltrexol fueron similares a los de la naltrexona, con la excepción de que los CI del 90% para la C<min>se situaron dentro del intervalo del 80-125%.

[0198] La administración de dos comprimidos de NB 8/90 después de la comida moderada en grasas y calorías y después de la comida alta en grasas y calorías dio como resultado, respectivamente, valores de C<max>de naltrexona 81% y 92% más altos (es decir,1,8 veces y 1,9 veces el valor de la condición de ayuno) y valores de AUC<0-12>70% más altos (para ambas comidas) (es decir,1,7 veces el valor de la condición de ayuno) en relación con la administración en condiciones de ayuno. El efecto sobre los valores de C<min>fue menor y no consistente, con un 10% más de C<min>para la comida moderada en grasas y calorías frente a la condición de ayuno y un 12% menos de<Cmin>para la comida alta en grasas y calorías frente a la condición de ayuno. En contraste con los efectos observados con la naltrexona, ningún tipo de comida pareció afectar a los parámetros de exposición al 6β-naltrexol. Con la excepción de la C<max>en las condiciones de alto contenido en grasas frente a las de ayuno, que aumentó ligeramente, todos los parámetros y los CI del 90% se situaron dentro del intervalo del 80-125%.

[0200] [0114]Cambiar la composición de la comida antes de la dosis matutina de una comida moderada en grasas y calorías a una comida alta en grasas y calorías no tuvo efecto sobre la absorción de bupropión de dos comprimidos NB 8/90. Los cocientes de medias geométricas y los CI del 90% para las comparaciones de los parámetros C<max>, C<min>, y AUC<0-12>de bupropión tras una comida rica en grasas y calorías frente a una comida moderada en grasas y calorías indicaron un cambio de ~10% en la C<max>, y todos los parámetros se mantuvieron totalmente dentro del intervalo de bioequivalencia del 80-125%.

[0202] La administración de dos comprimidos de NB 8/90 después de una comida moderada en grasas y calorías y después de una comida alta en grasas y calorías mostró que la comida en general no tuvo efecto sobre la exposición mínima y general al bupropión en relación con la administración en ayunas, con los cocientes de medias geométricas y los CI del 90% para las comparaciones tanto de la C<min>como del AUC<0-12>contenidos dentro del intervalo de bioequivalencia del 80-125%. La administración con alimentos hizo que la C<max>de bupropión quedara justo fuera del intervalo de bioequivalencia en relación con la administración en ayunas, con unos cocientes de medias geométricas (CI del 90%) del 117% (107,95% - 127,25%), respectivamente, para el régimen moderado en grasas y moderado en calorías frente al régimen de ayuno, y del 128% (118,72% - 137,95%), respectivamente, para el régimen rico en grasas y alto en calorías frente al régimen de ayuno. El estado prandial no tuvo ningún efecto sobre los metabolitos del bupropión ni sobre el PAWC, y todos los cocientes de medias geométricas y los CI del 90% se situaron dentro del intervalo 80-125%.

[0204] En resumen, en individuos en terapia de naltrexona/bupropión en estado estacionario, la administración de dos comprimidos de NB 8/90 después de una comida moderada en grasas y calorías o después de una comida alta en grasas y calorías produjo valores de C<max>y AUC<0-12>de naltrexona sustancialmente más altos, y valores de C<max>de bupropión moderadamente más altos, en relación con el estado de ayuno.

[0205] Tabla 3. Resumen y análisis estadístico de los parámetros farmacocinéticos plasmáticos de naltrexona y bupropión en el estudio de extensión del ejemplo 2 (n = 11)

[0208]

[0210] Ejemplo 3: Naltrexona y bupropión con una comida moderada en grasas y calorías

[0211] [0117]Se compararon dos estudios abiertos y cruzados para evaluar los efectos de una comida moderada en grasas y calorías con el estado de ayuno sobre la farmacocinética de la naltrexona y el bupropión después de una dosis única. Voluntarios adultos sanos participaron en un primer estudio abierto cruzado de dosis única (n=20) y recibieron dos comprimidos de NB 8/90 en ayunas. Los voluntarios adultos sanos que participaron en un segundo estudio abierto y cruzado de dosis única (n=18) recibieron dos comprimidos de NB 8/90 administrados poco después de una comida moderadamente grasa (23%) y moderadamente calórica (575 kcal) (análoga a las condiciones dietéticas de los ensayos de fase 3 para la pérdida de peso con un tratamiento combinado de naltrexona/bupropión).

[0212] En la Tabla 1 también se presenta un resumen de las comparaciones de los efectos de los alimentos en sujetos a los que se administraron comprimidos de NB 8/90. La Tabla 4 presenta los resultados de las comparaciones estadísticas entre las condiciones de alimentación (es decir,el segundo estudio) y ayuno (es decir,el primer estudio). La comida moderada en grasas y calorías aumentó la C<max>y el AUC<0-∞>de la naltrexona en un 114% y un 80%, respectivamente, en comparación con el ayuno (es decir,2,1 veces y 1,8 veces el valor del ayuno, respectivamente). La farmacocinética del bupropión no se vio afectada significativamente por este tipo de comida, con una C<max>y un AUC algo inferiores en condiciones de alimentación en comparación con las condiciones de ayuno. El efecto de la comida con un contenido moderado de grasas y calorías sobre la farmacocinética de la naltrexona y el bupropión fue, por tanto, menos marcado que el efecto de la comida tras una comida con un contenido elevado de grasas y calorías en condiciones de dosis única, pero siguió siendo estadísticamente significativo para la naltrexona.

[0213] Tabla 4. Comparaciones estadísticas exploratorias de los parámetros farmacocinéticos plasmáticos de naltrexona y bupropión en condiciones de alimentación y ayuno del ejemplo 3 (población evaluable, n = 18)

[0216]

[0218] Ejemplo 4: Estudio del efecto alimentario de la naltrexona y el bupropión

[0219] Se realiza un estudio para evaluar la farmacocinética plasmática de los comprimidos de NB en condiciones de ayuno y alimentación. Los grupos de tratamiento consisten en pacientes a los que se instruye para: (1) tomar una dosis única de dos comprimidos de NB 8/90 sin alimentos; (2) tomar una dosis única de dos comprimidos de NB 8/90 con alimentos; o (3) tomar dos comprimidos de NB 8/90 con un alimento durante un estado estable de administración de NB 8/90. Se recogen muestras de sangre para la determinación de las concentraciones plasmáticas de naltrexona, bupropión y sus respectivos metabolitos antes de la dosis (línea de base) y en los puntos temporales designados después de la dosis.

[0220] Cuando el NB 8/90 se toma con alimentos, el AUC y la C<max>de la naltrexona aumentan significativamente. Cuando NB 8/90 se toma con alimentos durante un estado estable de administración de NB 8/90, el AUC y la C<max>para la naltrexona aumentan significativamente.

[0221] ras rea zacones e a nvenc n

[0222]

[0223] 1. Un método para tratar el sobrepeso o la obesidad, que comprende:

[0224] identificar a una persona con sobrepeso u obesidad; y

[0225] administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a dicho individuo con alimentos.

[0226] 2. Un método para aumentar la biodisponibilidad del fármaco en la terapia combinada de pérdida de peso con naltrexona/bupropión, que comprende:

[0227] proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un individuo; proporcionar alimentos a dicho individuo; y

[0228] administrar a dicho individuo dicha cantidad terapéuticamente eficaz de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, con dicho alimento, en el que la biodisponibilidad de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma aumenta en comparación con la biodisponibilidad de la misma cantidad de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma administrada sin alimento, o en la que la biodisponibilidad de dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo aumenta en comparación con la biodisponibilidad de la misma cantidad de dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrada sin alimentos.

[0229] 3. El método de la Realización 1 o 2, en el que la cantidad de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma está en el intervalo de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 32 mg por día.

[0230] 4. El método de la Realización 2 o 3, en el que dicho individuo tiene sobrepeso o es obeso.

[0231] 5. Un método para proporcionar una terapia mejorada de naltrexona a un individuo, que comprende administrar a dicho individuo naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con alimentos en una cantidad que oscila entre aproximadamente 4 mg y aproximadamente 32 mg de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma al día.

[0232] 6. El método de la Realización 5, en el que dicho individuo tiene sobrepeso o es obeso, y en el que se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una cantidad terapéuticamente eficaz de bupropión o sal farmacéuticamente eficaz del mismo para tratar el sobrepeso o la obesidad.

[0233] 7. Un método para proporcionar un régimen de pérdida de peso a un individuo, que comprende:

[0234] identificar a una persona que necesita tratamiento por sobrepeso u obesidad;

[0235] aconsejar a dicha persona para que modifique su estilo de vida, lo que incluye mejorar su dieta y hacer ejercicio; y

[0236] proporcionar a dicho individuo una composición que comprenda naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con instrucciones de tomar dicha composición con alimentos.

[0237] 8. El método de la realización 7, en el que dichos cambios en el estilo de vida comprenden además una modificación del comportamiento.

[0238] 9. Un método para maximizar la eficacia de un tratamiento para el sobrepeso o la obesidad, que comprende:

[0239] lectura de una etiqueta de producto que contiene información relativa a la biodisponibilidad de una composición cuando se administra con o sin alimentos, en la que dicha composición comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

[0240] determinar si la administración de dicha composición con o sin alimentos aumenta la biodisponibilidad de dicha composición basándose en la información de la etiqueta del producto; y

[0241] administrar dicha composición con alimentos basándose en la determinación de que la administración de dicha composición con alimentos aumenta la biodisponibilidad de dicha composición.

[0242] 10. Un método para maximizar la eficacia de un tratamiento para el sobrepeso o la obesidad de un paciente, que comprende:

[0243] lectura de una etiqueta de producto que contiene información relativa a la biodisponibilidad de una composición cuando se administra con o sin alimentos, en la que dicha composición comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

[0244] determinar si la administración de dicha composición con o sin alimentos aumenta la biodisponibilidad de dicha composición basándose en la información de la etiqueta del producto; y

[0245] indicar a un paciente que tome dicha composición con alimentos basándose en la determinación de que la administración de dicha composición con alimentos aumenta la biodisponibilidad de dicha composición.

[0246] 11. Un método para mejorar el cumplimiento por parte del paciente de las instrucciones para tomar una composición adelgazante con alimentos, que comprende:

[0247] proporcionar a un paciente una composición para la pérdida de peso que comprenda naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

[0248] indicar al paciente que tome la composición adelgazante con comida; y

[0249] aumentar el cumplimiento del paciente en la toma de dicha composición con alimentos informando a dicho paciente de que la toma de dicha composición con alimentos aumenta la biodisponibilidad de dicha composición en comparación con la toma de la misma cantidad de dicha composición sin alimentos.

[0250] 12. El método de la Realización 11, en el que dicho paciente tiene sobrepeso o es obeso.

[0251] 13. Un método para suministrar un medicamento para la pérdida de peso aprobado por la FDA, que comprende suministrar a un individuo una composición que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una etiqueta de producto aprobada por la FDA para dicha composición que comprende información relativa a la biodisponibilidad de dicha composición cuando se toma con o sin alimentos.

[0252] 14. El método de la Realización 5, que comprende además administrar bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a dicho individuo.

[0253] 15. El método de cualquiera de las realizaciones 1 a 4 o 6 a 14, en el que la cantidad de dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en el intervalo de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 360 mg al día, y la cantidad de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en el intervalo de aproximadamente 4 mp a aproximadamente 32 mg al día.

[0254] 16. El método de cualquiera de las realizaciones 1 a 15, en el que la biodisponibilidad de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma aumenta en comparación con la biodisponibilidad de la misma cantidad de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma administrada sin alimentos. 17. El método de la Realización 16, en el que el aumento de dicha biodisponibilidad comprende aumentar la concentración plasmática máxima (C<max>) o el grado de absorción (AUC) de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

[0255] 18. El método de la Realización 16, en el que dicho aumento de la biodisponibilidad comprende un aumento de la C<max>en un intervalo de aproximadamente 91% a aproximadamente 271% y un aumento del AUC en un intervalo de aproximadamente 70% a aproximadamente 107% para dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma cuando se toma con una comida en comparación con la misma cantidad de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma tomada en ayunas.

[0256] 19. El método de la Realización 16, en el que dicho aumento de la biodisponibilidad comprende un aumento de aproximadamente 3,7 veces en la C<max>y un aumento de aproximadamente 2,1 veces en el AUC para dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma cuando se toma con una comida en comparación con la misma cantidad de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma tomada en ayunas. 20. El método de la Realización 16, en el que dicho aumento de la biodisponibilidad comprende un aumento de aproximadamente 1,9 veces en la C<max>y un aumento de aproximadamente 1,7 veces en el AUC para dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma cuando se toma con una comida en comparación con la misma cantidad de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma tomada en ayunas. 21. El método de cualquiera de las realizaciones 1 a 20, en el que dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma comprende una formulación no secuestrada de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

[0257] 22. El método de cualquiera de las realizaciones 1 a 21, en el que dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra simultáneamente con bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0258] 23. El método de cualquiera de las realizaciones 1 a 21, en el que dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra antes o después de bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0259] 24. El método de cualquiera de las realizaciones 1 a 22, en el que dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentran en una única forma farmacéutica.

[0260] 25. El método de la Realización 24, en el que dicha forma de dosificación única se selecciona del grupo que consiste en una píldora, un comprimido y una cápsula.

[0261] 26. El método de cualquiera de las realizaciones 1 a 4 ó 6 a 25, en el que dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran una o más veces al día.

[0262] 27. El método de cualquiera de las realizaciones 1 a 4 ó 6 a 25, en el que dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran dos o más veces al día.

[0263] 28. El método de cualquiera de las realizaciones 1 a 4 o 6 a 27 comprende además administrar dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en múltiples dosis espaciadas en el tiempo, en las que al menos una de dichas dosis espaciadas en el tiempo se administra con alimentos.

[0264] 29. El método de cualquiera de las realizaciones 1 a 4 o 6 a 27 comprende además administrar dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en múltiples dosis espaciadas en el tiempo, en las que cada una de dichas dosis espaciadas en el tiempo se administra con alimentos.

[0265] 30. El método de cualquiera de las realizaciones 1 a 4 o 6 a 27, en el que la actividad de pérdida de peso de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es mayor en comparación con la administración de la misma cantidad de cualquiera de los compuestos solos.

[0266] 31. El método de cualquiera de las realizaciones 1 a 30, en el que dicho alimento comprende una comida rica en grasas.

[0267] 32. El método de cualquiera de las Experiencias 1 a 30, en el que dicho alimento comprende una comida seleccionada del grupo que consiste en una comida moderada en calorías y moderada en grasas de aproximadamente 575 calorías y grasas que representan aproximadamente el 23% del contenido calórico total; una comida alta en calorías y alta en grasas de aproximadamente 1000 calorías y grasas que representan aproximadamente el 50% del contenido calórico total; y una comida que se encuentra dentro de un intervalo definido por dicha comida moderada en calorías y moderada en grasas y dicha comida alta en calorías y alta en grasas.

[0268] 33. El método de cualquiera de las realizaciones 1 a 32, en el que dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma se encuentra en una formulación de liberación sostenida.

[0269] 34. El método de cualquiera de las realizaciones 1 a 4 y 6 a 33, en el que dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en una formulación de liberación sostenida.

[0270] 35. El método de cualquiera de las realizaciones 1 a 4 ó 6 a 34, en el que el programa de tratamiento para dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es:

[0271] una primera cantidad de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante un primer periodo de tratamiento; una segunda cantidad de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante un segundo periodo de tratamiento, en el que dicha segunda cantidad comprende aproximadamente el doble de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y aproximadamente el doble de dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo que dicha primera cantidad;

[0272] una tercera cantidad de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante un tercer periodo de tratamiento, en el que dicha tercera cantidad comprende aproximadamente el triple de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y aproximadamente el triple de dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo que dicha primera cantidad; y

[0273] una cuarta cantidad de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante un cuarto periodo de tratamiento, en el que dicha cuarta cantidad comprende aproximadamente cuatro veces más cantidad de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y aproximadamente cuatro veces más cantidad de dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo que dicha primera cantidad.

[0274] 36. El método de cualquiera de las realizaciones 1 a 4 ó 6 a 34, en el que el programa de tratamiento para dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es:

[0275] unos 8 mg de dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y unos 90 mg de dicho bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante la primera semana de tratamiento;

[0276] unos 16 mg de dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y unos 180 mg de dicho bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la segunda semana de tratamiento;

[0277] unos 24 mg de dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y unos 270 mg de dicho bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la tercera semana de tratamiento; y

[0278] unos 32 mg de dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y unos 360 mg de dicho bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la cuarta semana de tratamiento y las siguientes.

[0279] 37. El método de cualquiera de las realizaciones 1 a 4 ó 6 a 34, en el que dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran como dos comprimidos de 8 mg de naltrexona de liberación sostenida dos veces al día y dos comprimidos de 90 mg de bupropión de liberación sostenida dos veces al día.

[0280] 38. El método de cualquiera de las realizaciones 1 a 4 o 6 a 37, en el que dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran durante al menos 28 semanas.

[0281] 39. El método de cualquiera de las realizaciones 1 a 4 o 6 a 37, en el que dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran durante al menos 56 semanas.

[0282] 40. El uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para tratar el sobrepeso o la obesidad como se describe en cualquiera de las realizaciones 1, 3, 4 o 15 a 39.

[0283] 41. El uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para aumentar la biodisponibilidad del fármaco en la terapia combinada de pérdida de peso con naltrexona/bupropión como se describe en cualquiera de las realizaciones 2 a 4 o 15 a 39.

[0284] 42. El uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para proporcionar terapia mejorada de naltrexona a un individuo como se describe en cualquiera de las realizaciones 5, 6, 14 a 25, o 31 a 33.

[0285] 43. El uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para proporcionar un régimen de pérdida de peso a un individuo como se describe en cualquiera de las realizaciones 7, 8 o 15 a 39.

[0286] 44. El uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para maximizar la eficacia de un tratamiento para el sobrepeso o la obesidad como se describe en cualquiera de las realizaciones 9, 10 o 15 a 39.

[0287] 45. El uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para mejorar el cumplimiento por parte del paciente de las instrucciones de tomar una composición para la pérdida de peso con alimentos como se describe en cualquiera de las realizaciones 11, 12 o 15 a 39.

[0288] 46. El uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para proporcionar un fármaco para la pérdida de peso aprobado por la FDA como se describe en cualquiera de las realizaciones 13 o 15 a 39.

[0289] 47. Una composición farmacéutica para el tratamiento del sobrepeso o la obesidad como se describe en cualquiera de las realizaciones 1, 3, 4 o 15 a 39 que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0290] 48. Una composición farmacéutica para aumentar la biodisponibilidad del fármaco en la terapia combinada de pérdida de peso con naltrexona/bupropión descrita en cualquiera de las realizaciones 2 a 4 o 15 a 39 que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0291] 49. Una composición farmacéutica para proporcionar terapia de naltrexona mejorada a un individuo como se describe en cualquiera de las realizaciones 5, 6, 14 a 25, o 31 a 33 que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 50. Una composición farmacéutica para proporcionar un régimen de pérdida de peso a un individuo como se describe en cualquiera de las realizaciones 7, 8 o 15 a 39 que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 51. Una composición farmacéutica para maximizar la eficacia de un tratamiento para el sobrepeso o la obesidad como se describe en cualquiera de las realizaciones 9, 10 o 15 a 39 que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 52. Una composición farmacéutica para mejorar el cumplimiento por parte del paciente de las instrucciones de tomar una composición para la pérdida de peso con alimentos como se describe en cualquiera de las realizaciones 11, 12 o 15 a 39, que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0292] 53. Una composición farmacéutica para proporcionar un medicamento para la pérdida de peso aprobado por la FDA como se describe en cualquiera de las realizaciones 13 o 15 a 39 que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica para uso terapéutico, que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que dicha composición se administra con alimentos.

2. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 1, en la que la cantidad de dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en el intervalo de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 360 mg al día, y la cantidad de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en el intervalo de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 32 mg al día.

3. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 1, en la que dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma comprende una formulación no secuestrada de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

4. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 1, en la que dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra simultáneamente con bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra antes o después del bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentran en una única forma de dosificación.

7. La composición farmacéutica para uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho alimento comprende una comida rica en grasas.

8. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho alimento comprende una comida seleccionada del grupo que consiste en una comida moderada en calorías y moderada en grasas de aproximadamente 575 calorías y grasas que representan aproximadamente el 23% del contenido calórico total; una comida alta en calorías y alta en grasas de aproximadamente 1000 calorías y grasas que representan aproximadamente el 50% del contenido calórico total; y una comida que se encuentra dentro de un intervalo definido por dicha comida moderada en calorías y moderada en grasas y dicha comida alta en calorías y alta en grasas.

9. La composición farmacéutica para uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho alimento comprende una comida moderadamente calórica y moderadamente grasa.

10. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el esquema de tratamiento para dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es:

unos 8 mg de dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y unos 90 mg de dicho bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante la primera semana de tratamiento; unos 16 mg de dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y unos 180 mg de dicho bupropión o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la segunda semana de tratamiento;

unos 24 mg de dicha naltrexona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y unos 270 mg de dicho bupropión o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante la tercera semana de tratamiento; y

unos 32 mg de dicha naltrexona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y unos 360 mg de dicho bupropión o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante la cuarta semana de tratamiento y las siguientes.

11. La composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran como dos comprimidos de 8 mg de naltrexona dos veces al día y dos comprimidos de 90 mg de bupropión dos veces al día.

12. La composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran durante al menos 28 semanas.

13. La composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropión o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran durante al menos 56 semanas.

14. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición es para uso en afectar la pérdida de peso, reducir los factores de riesgo cardiovascular, aumentar la sensibilidad a la insulina, reducir los antojos de alimentos, tratar las condiciones de grasa visceral, mitigar el aumento de peso o promover la pérdida de peso durante el abandono del tabaquismo, y proporcionar terapia de pérdida de peso en pacientes con depresión mayor.