MX2013006071A - Incremento en la biodisponibilidad de farmacos en la terapia con naltrexona. - Google Patents

Abstract

Se describen composiciones, usos, métodos y equipos para incrementar la biodisponibilidad de fármacos en una terapia con naltrexona.

Description

INCREMENTO EN LA BIODISPONIBILIDAD DE FÁRMACOS EN LA TERAPIA CON NALTREXONA La presente solicitud reivindica la prioridad para la Solicitud Provisional de Patente de E.U. Serie No. 61/419, 395, presentada el 3 de diciembre de 2010, que se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones, usos, métodos y equipos para incrementar la biodisponibilidad de fármacos en la terapia con naltrexona.

Descripción de la Técnica Relacionada Las farmacoterapias que utilizan naltrexona, incluyendo en una terapia de combinación con bupropion, se están investigando para el tratamiento de una diversidad de condiciones médicas que incluyen sobrepeso y obesidad, factores de riesgo cardiovascular, resistencia a la insulina, antojos de alimentos, condiciones de grasa visceral, tabaquismo y depresión grave. A pesar del uso potencial de la naltrexona en terapias diarias o de otra manera regulares, la información de prescripción actualmente aprobada para productos que contienen naltrexona no se refiere a estudios que examinen los efectos de los alimentos sobre la farmacocinética . Además, la información de prescripción actualmente aprobada para ELLBUTRIN SR® caracteriza los efectos de los alimentos en la exposición al bupropion, pero reporta solamente un incremento de 11% en la máxima concentración en plasma (Cmax) y un incremento de 17% en el área bajo la curva de tiempo de concentración (AUC) . Como resultado, no existe orientación ni restricción en la información de prescripción para naltrexona, sola o en combinación con bupropion, con respecto a los alimentos o a los efectos de los alimentos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Ahora se han identificado inesperados efectos de los alimentos para farmacoterapias que utilizan naltrexona. En la presente se describen pruebas clínicas que revelan que la administración de naltrexona y bupropion con alimentos incrementa inesperadamente la biodisponibilidad de cada uno de estos fármacos, indicando un efecto positivo de los alimentos. Por ejemplo, la administración de un tratamiento para pérdida de peso que comprende naltrexona y bupropion con una dieta alta en grasas, alta en calorías a un individuo con sobrepeso u obeso mejora la Cmax y el AUC de cada uno de estos fármacos, mejorando así la eficacia del tratamiento para pérdida de peso. Aunque comúnmente no se recomendaría, administrar o tomar una dieta alta en grasas, alta en calorías en conjunto con tratamientos que implican restricciones dietéticas (e.g., tratamientos para sobrepeso u obesidad, factores de riesgo cardiovascular, resistencia a la insulina, antojos de alimentos, o condiciones de grasa visceral) , los métodos descritos en la presente proporcionan terapias que implican la administración de monoterapia con naltrexona o terapias combinadas con un amplio rango de alimentos .

En vista de las observaciones descritas en la presente, existe la necesidad de métodos que respondan a los efectos positivos de los alimentos asociados con la monoterapia con naltrexona y terapias combinadas, incluyendo métodos para incrementar la biodisponibilidad de fármacos, que proporcionen terapias mejoradas y que proporcionen información a las personas acerca de estos efectos. En la presente se describen métodos y equipos que capitalizan estos inesperados descubrimientos, incluyendo métodos y equipos que mejoran las terapias con naltrexona y combinadas de naltrexona/bupropion.

En una modalidad, se proporciona un método para tratar el sobrepeso o la obesidad, que comprende: identificar a un individuo que sufre de sobrepeso u obesidad; y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al individuo, con alimentos.

En una modalidad, se proporciona un método para proporcionar un tratamiento con naltrexona a un individuo, que comprende: proporcionar a un individuo que lo necesita, naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y proporcionar información impresa al individuo indicando que tomar naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con alimentos da como resultado un incremento en la biodisponibilidad de la naltrexona o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma en comparación con tomar la misma cantidad de la naltrexona o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma sin alimentos.

En una modalidad, se proporciona un método para proporcionar un tratamiento con naltrexona a un individuo, que comprende: proporcionar a un individuo que lo necesita, naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y proporcionar instrucciones al individuo para tomar la naltrexona o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma con alimentos.

En una modalidad, se proporciona un método para proporcionar una terapia con naltrexona mejorada a un individuo, que comprende: administrar al individuo, naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad que varia de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 32 mg por día con alimentos.

En una modalidad, se proporciona un equipo que comprende: un envase que comprende al menos una forma de dosis que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; e información impresa asociada con el envase, en donde la información impresa declara que tomar la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con alimentos da como resultado un incremento en la biodisponibilidad de la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptáble de la misma en comparación a tomar la misma cantidad de la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma sin alimentos.

En una modalidad, se proporciona un equipo que comprende: al menos una forma de dosis que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma e información impresa asociada con la misma instruyendo al individuo a tomar la naltrexona con alimentos.

En una modalidad, se proporciona un método para proporcionar un régimen para pérdida de peso a un individuo, que comprende: identificar a un individuo que necesita el tratamiento para sobrepeso u obesidad; asesorar al individuo para realizar cambios en su estilo de vida que comprenden dieta y ejercicio mejorados; y proporcionar al individuo una composición que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con instrucciones para tomar la composición con alimentos.

En una modalidad, se proporciona un método para maximizar la eficacia de un tratamiento para sobrepeso u obesidad, que comprende: leer la etiqueta del producto que contiene información referente a la biodisponibilidad de una composición cuando se toma con o sin alimentos, en donde la composición comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; determinar si tomar la composición con o sin alimentos incrementa la biodisponibilidad de la composición en base a la información de la etiqueta del producto; y administrar la composición con alimentos en base a la determinación de que administrar la composición con alimentos incrementa la biodisponibilidad de la composición.

En una modalidad, se proporciona un método para maximizar la eficacia de un tratamiento para sobrepeso u obesidad para un paciente, que comprende: leer la etiqueta del producto que contiene información referente a la biodisponibilidad de una composición cuando se toma con o sin alimentos, en donde la composición comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente, aceptable del . mismo; determinar si la administración de la composición con o sin alimentos incrementa la biodisponibilidad de la composición en base a la información de la etiqueta del producto; e instruir al paciente a tomar la composición con alimentos en base a la determinación de que la administración de la composición con alimentos incrementa la biodisponibilidad de la composición.

En una modalidad, se proporciona un método para mejorar el cumplimiento del paciente con las instrucciones para tomar una composición para pérdida de peso con alimentos, que comprende: proporcionar al paciente una composición para pérdida de peso que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; instruir al paciente para tomar la composición para pérdida de peso con alimentos; e incrementar el cumplimiento del paciente para tomar la composición con alimentos informando al paciente que tomar la composición con alimentos incrementa la biodisponibilidad de la composición en comparación con tomar la misma cantidad de la composición sin alimentos.

En una modalidad, se proporciona un método para proporcionar un fármaco para pérdida de peso aprobado por la FDA, que comprende: suministrar al individuo una composición que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una etiqueta del producto aprobada por la FDA para la composición que comprende información referente a la biodisponibilidad de la composición cuando se toma con o sin alimentos.

En cualquier modalidad descrita en la presente, la cantidad de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se encuentra en el rango de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 32 mg por día; la cantidad del bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentra en el rango de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 360 mg por día; la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma comprende una formulación no secuestrada de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; al menos uno de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentra en una formulación de liberación sostenida; cada uno de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentra en una formulación de liberación sostenida; la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra concurrentemente con el bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra antes de o subsecuente a el bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentran en una forma de dosis única; la forma de dosis única se selecciona del grupo que consiste de una pildora, una tableta, y una cápsula; la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran o son adecuados para su administración una o más veces al día; la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran o son adecuados para su administración dos o más veces al día; la actividad de pérdida de peso de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y del bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mejora en comparación con la administración de la misma cantidad de cualquiera de los compuestos solo; la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se encuentra en una formulación de liberación sostenida; el bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentra en una formulación de liberación sostenida; y/o la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentran juntos en una forma de dosis única, en donde la forma de dosis única comprende, o comprende aproximadamente, 4. mg, 8 mg, o 16 mg de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y comprende, o comprende aproximadamente 90 mg, o 180 mg del bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y en donde cada uno de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentra en una formulación de liberación sostenida.

En cualquier modalidad descrita en la presente, la biodisponibilidad de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se incrementa en comparación con la biodisponibilidad de la misma cantidad de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma administrada sin alimentos; el incremento de la biodisponibilidad comprende incrementar la máxima concentración en plasma (Cmax) o el grado de absorción (AUC) de la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma; el incremento en la biodisponibilidad comprende un incremento en la Cmax en el rango de aproximadamente 91% a aproximadamente 271% y un incremento en el AUC en el rango de aproximadamente 70% a aproximadamente 107% para la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma cuando se toma con un alimento en comparación con la misma cantidad de la naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma tomada durante una condición de ayuno; el incremento en la biodisponibilidad comprende un incremento de aproximadamente 3.7 veces en la Cmax y un incremento de aproximadamente 2.1 veces en el AUC para la naltrexona o una. sal farmacéuticamente aceptable de la misma cuando se toma con un alimento en comparación con la misma cantidad de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma tomada durante una condición de ayuno; y/o el incremento en la biodisponibilidad comprende un incremento de aproximadamente 1.9 veces en la Cmax y un incremento de aproximadamente 1.7 veces en el AUC para la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma cuando se toma con un alimento en comparación con la misma cantidad de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma tomada durante una condición de ayuno.

En cualquier modalidad descrita en la presente, el método comprende además administrar la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en dosis múltiples espaciadas por tiempo, en donde al menos una de las dosis espaciadas por tiempo se administra con alimentos; el método comprende además administrar la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en dosis múltiples espaciadas por tiempo, en donde cada una de las' dosis espaciadas por tiempo se administra con alimentos; el método comprende además proporcionar o administrar bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se proporciona o se administra en una cantidad en el rango de, o de aproximadamente, 4 mg a 32 mg por día; y/o el bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se proporciona o se administra en una cantidad en el rango de, o de aproximadamente, 90 mg a 360 mg por día.

En cualquier modalidad descrita en la presente, el alimento comprende una comida alta en grasas; y/o el alimento comprende una comida seleccionada del grupo que consiste de una comida moderada en calorías, moderada en grasas de, o de aproximadamente, 575 calorías y grasas, que representan aproximadamente, el 23% del contenido total de calorías, una comida alta en calorías, alta en grasas de, o de aproximadamente, 1000 calorías y grasas, que representan aproximadamente, el 50% del contenido total de calorías, y una comida que cae dentro de un rango definido por la comida moderada en calorías, moderada en grasas y la comida alta en calorías, alta en grasas.

En cualquier modalidad descrita en la presente, el individuo tiene sobrepeso u obesidad; y/o el individuo sufre de obesidad o sobrepeso, y se proporciona o se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar la obesidad o el sobrepeso.

En cualquier modalidad descrita en la presente, la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra al individuo de acuerdo con las instrucciones descritas en la presente; la información impresa indica que el incremento en la biodisponibilidad comprende cualquier incremento en la Cmax o el AUC de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; la información impresa indica un incremento en la Cmax entre, o entre aproximadamente, 91% y 271% y un incremento en el AUC entre, o entre aproximadamente, 70% y 107% para la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma cuando se toma con un alimento en comparación con la misma cantidad de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma tomada durante una condición de ayuno; la información impresa declara además que tomar la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con alimentos da como resultado un incremento en la biodisponibilidad de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en comparación con tomar la misma cantidad de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma sin alimentos; y/o la información impresa comprende la información requerida por una agencia gubernamental para la venta del equipo.

En cualquier modalidad descrita en la presente, el equipo comprende además al menos una forma de dosis que comprende bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el equipo proporciona dosis para múltiples días, en donde la dosis de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se encuentra en el rango de, o de aproximadamente, 4 mg a 32 mg por día; el equipo proporciona dosis para múltiples días, en donde la dosis del bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentra en el rango de, o de aproximadamente, 90 mg a 360 mg por día; y/o el equipo comprende además un envase, en donde el envase comprende la al menos una forma de dosis y en donde la información impresa se asocia con el envase.

En cualquier modalidad descrita en la presente, el programa de tratamiento para la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es: una primera cantidad de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante un primer periodo de tratamiento; una segunda cantidad de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante un segundo período de tratamiento, en donde la segunda cantidad comprende, o comprende aproximadamente, el doble de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y, o y aproximadamente, el doble del bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la primera cantidad; una tercera cantidad de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y del bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante un tercer periodo de tratamiento, en donde la tercera cantidad comprende, o comprende aproximadamente, el triple de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y, o y aproximadamente, el triple del bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la primera cantidad; y una cuarta cantidad de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y del bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante un cuarto periodo de tratamiento, en donde la cuarta cantidad comprende, o comprende aproximadamente, el cuádruple de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la' misma y, o y aproximadamente, el cuádruple del bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la primera cantidad .

En cualquier modalidad descrita en la presente, el programa de tratamiento para la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es, o es de aproximadamente, 8 mg de la naltrexona o uná sal farmacéuticamente aceptable de la misma y es, o es de aproximadamente, 90 mg del bupropion o una: sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante la primera semana de tratamiento; es, o es de aproximadamente, 16; mg de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y es, o es de aproximadamente, 180 mg del bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante la segunda semana de tratamiento; es, o es de aproximadamente, 24 mg de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y es, o es de aproximadamente, 270 mg del bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante la tercera semana de tratamiento; y es, o es de aproximadamente, 32 mg de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y es, o es de aproximadamente, 360 mg del bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante la cuarta y todas las semanas subsecuentes del tratamiento.

En cualquier modalidad descrita en la presente, la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran como dos tabletas de 8 mg de naltrexona de liberación sostenida dos veces al dia y dos tabletas de 90 mg de bupropion de liberación sostenida dos veces al dia.

En cualquier modalidad descrita en la presente, la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran durante al menos 28 semanas; o la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran durante al menos 56 semanas.

Una modalidad de la invención incluye el uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para tratar el sobrepeso o la obesidad como se describe en cualquiera de las modalidades descritas en la presente.

Una modalidad de la invención incluye el uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para incrementar la biodisponibilidad de fármacos en una terapia combinada de naltrexona/bupropion para pérdida de peso como se describe en cualquiera de las modalidades descritas en la presente.

Una modalidad de la invención incluye el uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para proporcionar a un individuo una terapia con naltrexona mejorada como se describe en cualquiera de las modalidades descritas en la presente .

Una modalidad de la invención incluye el uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para proporcionar a un individuo un régimen para pérdida de peso como se describe en cualquiera de las modalidades descritas en la presente.

Una modalidad de la invención incluye el uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para maximizar la eficacia de un tratamiento para sobrepeso u obesidad como se describe en cualquiera de las modalidades descritas en la presente .

Una modalidad de la invención incluye el uso de •naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéu icamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para mejorar el cumplimiento del paciente con las instrucciones para tomar una composición para pérdida de peso con alimentos como se describe en cualquiera de las modalidades descritas en la presente .

Una modalidad de la invención incluye el uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para proporcionar un fármaco para pérdida de peso aprobado por la FDA como se describe en cualquiera de las modalidades descritas en la presente .

Una modalidad de la invención incluye una composición farmacéutica para tratar sobrepeso u obesidad como se describe en cualquiera de las modalidades descritas en la presente que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una modalidad de la invención incluye una composición farmacéutica para incrementar la biodisponibilidad de fármacos en terapia combinada de naltrexona/bupropion para pérdida de peso como se describe en cualquiera de las modalidades descritas en la presente que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .

Una modalidad de la invención incluye una composición farmacéutica para proporcionar a un individuo una terapia con naltrexona mejorada como se describe en cualquiera de las modalidades descritas en la presente que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una modalidad de la invención incluye una composición farmacéutica para proporcionar a un individuo un régimen para pérdida de peso como se describe en cualquiera de las modalidades descritas en la presente que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la" misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una modalidad de la invención incluye una composición farmacéutica para maximizar la eficacia de un tratamiento para sobrepeso u obesidad como se describe en cualquiera de las modalidades descritas en la presente que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una modalidad de la invención incluye una composición farmacéutica para mejorar el cumplimiento del paciente con las instrucciones para tomar una composición para pérdida de peso con alimentos como se describe en cualquiera de las modalidades descritas en la presente que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una modalidad de la invención incluye una composición farmacéutica para proporcionar un fármaco para pérdida de peso aprobado por la FDA como se describe en cualquiera de las modalidades descritas en la presente que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una modalidad de la invención incluye un equipo para tratar el sobrepeso o la obesidad como se describe en cualquiera de las modalidades descritas en la presente que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una modalidad de la invención incluye un equipo para incrementar la biodisponibilidad de fármacos en una terapia combinada de naltrexona/bupropion para pérdida de peso como se describe en cualquiera de las modalidades descritas en la presente que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una modalidad de la invención incluye un equipo para proporcionar a un individuo una terapia con naltrexona mejorada como se describe en cualquiera de las modalidades descritas en la presente que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una modalidad de la invención incluye un equipo para proporcionar a un individuo un régimen para pérdida de peso como se describe en cualquiera de las modalidades descritas en la presente que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una modalidad de la invención incluye un equipo para maximizar la eficacia del tratamiento para sobrepeso u obesidad como se describe en cualquiera de las modalidades descritas en la presente que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una modalidad de la invención incluye un equipo para mejorar el cumplimiento del paciente con las instrucciones para tomar una composición para pérdida de peso con alimentos como se describe en cualquiera de las modalidades descritas en la presente que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una modalidad de la invención incluye un equipo para proporcionar un fármaco para pérdida de peso aprobado por la FDA como se describe en cualquiera de las modalidades descritas en la presente que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA MODALIDAD PREFERIDA Varias modalidades descritas en la presente proporcionan métodos para incrementar la biodisponibilidad de naltrexona y/o bupropion en terapias con naltrexona y combinadas de naltrexona/bupropion. El incremento de la biodisponibilidad de naltrexona y/o bupropion puede mejorar una variedad de terapias. Por ejemplo, la biodisponibilidad incrementada puede dar como resultado una dosificación más efectiva. En algunas modalidades, una dosificación más efectiva permite administrar al individuo una dosis menor de naltrexona y/o bupropion. En algunas modalidades, la administración de naltrexona y/o bupropion con alimentos también puede reducir la frecuencia y/o la severidad de los efectos adversos asociados con naltrexona, bupropion, u otros fármacos. En algunas modalidades, la reducción en los , efectos secundarios da como resultado un cumplimiento mejorado del paciente con un tratamiento. La administración de las terapias con naltrexona o combinadas de naltrexona/bupropion con alimentos también puede mejorar generalmente la consistencia de la farmacocinética asociada con las terapias con naltrexona o combinadas de naltrexona/bupropion debido a que la variabilidad tiende a ser más alta cuando la biodisponibilidad es baja. En algúnas modalidades, esta consistencia mejorada permite mayores certezas de dosificación y una seguridad y/o tolerabilidad mejoradas para naltrexona, bupropion, u otros fármacos.

El término "bupropion" puede utilizarse de manera general en la presente para referirse a una base libre de bupropion, una sal de bupropion farmacéuticamente aceptable (incluyendo las formas anhidrosas, e.g., bupropion anhidroso) , un metabolito de bupropion (e.g., hidroxibupropion, treohidrobupropion, y eritrohidrobupropion) , un isómero de bupropion, o mezclas de los mismos. Se entenderá que la referencia en la presente a "bupropion" abarca todas tales formas, a menos que el contexto lo indique claramente de otra manera.

El término "naltrexona" puede utilizarse de manera general en la presente para referirse a una base libre de naltrexona, una sal de naltrexona farmacéuticamente aceptable (incluyendo hidratos y formas anhidrosas, e.g., dihidrato de hidrocloruro de naltrexona e hidrocloruro de naltrexona anhidroso) , un metabolito de naltrexona, un isómero de naltrexona, o mezclas de los mismos. Se entenderá que la referencia en la presente a "naltrexona" abarca todas tales formas, a menos que el contexto lo indique claramente de otra manera .

El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, se refiere a una formulación de un compuesto que no ocasiona irritación significativa a un organismo al cual se administra y que no abroga la actividad ni las propiedades biológicas del compuesto. Las,: sales farmacéuticas pueden obtenerse mediante experimentación de rutina. Los ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen hidrocloruro de bupropion, hidrocloruro de radafaxina, hidrocloruro de naltrexona e hidrocloruro de 6-ß naltrexol.

A través de toda la presente descripción, cuando se menciona por nombre un compuesto particular, por ejemplo, bupropion o naltrexona, se entiende que el alcance de la presente descripción abarca sales, ásteres, amidas o metabolitos farmacéuticamente aceptables del compuesto nombrado. Por ejemplo, en cualquiera de las modalidades en la presente, puede utilizarse un metabolito activo de naltrexona (e.g., 6-ß naltrexol) en combinación con, o en lugar de, naltrexona. En cualquiera de las modalidades en la presente, puede utilizarse un metabolito activo de bupropion, incluyendo S, S-hidroxibupropion (i.e., radafaxina) , en combinación con, o en lugar de, bupropion.

El término "liberación sostenida", como se utiliza en la presente, tiene su significado ordinario entendido por los expertos en la técnica y por tanto incluye, a modo de ejemplo no limitante, la liberación controlada de un fármaco de una forma de dosis durante un extenso periodo de tiempo. Por ejemplo, en algunas modalidades, las formas de dosis de liberación sostenida son aquellas que tienen una tasa de liberación más lenta que la de una forma comparable de liberación inmediata, e.g., menor que 80% de la tasa de liberación de una forma de dosis de liberación inmediata.

Los expertos en la técnica entenderán' que una formulación de naltrexona de liberación inmediata apropiada para su uso como estándar de referencia es la formulación de naltrexona de liberación inmediata, ampliamente disponible comercialmente como la marca REVIA® de hidroclorüro de naltrexona, o un equivalente del mismo. Los expertos en la técnica entenderán también que una formulación de bupropion de liberación inmediata apropiada para su uso como estándar de referencia es la formulación de bupropion de liberación inmediata, ampliamente disponible comercialmente como la marca WELLBUTRIN® de bupropion, o un equivalente del mismo. El gobierno de los E.U. regula la manera en que pueden etiquetarse los fármacos de prescripción y por tanto la referencia en la presente a la marca REVIA® de hidrocloruro de naltrexona y a la marca WELLBUTRIN® de bupropion, tiene un significado muy conocido, fijo y definido para los expertos en la técnica.

El término "forma de dosis oral", como se utiliza en la presente, tiene su significado ordinario según lo entienden los expertos en la técnica y por tanto incluyen, a modo de ejemplo no limitante, una formulación de un fármaco o fármacos en una forma administrable a un humano, incluyendo pildoras, tabletas, núcleos, cápsulas, comprimidos, polvos sueltos, soluciones y suspensiones.

El término "efecto del alimento", como se utiliza en la presente, se refiere a un fenómeno que puede influir en la absorción de los fármacos después de su administración. Un efecto del alimento puede designarse "negativo" cuando disminuye la absorción, o "positivo" cuando se incrementa la absorción y se manifiesta como un incremento en la biodisponibilidad (e.g., como se refleja por el AUC) . Los efectos del alimento también pueden referirse a cambios en la concentración máxima (Cmax) , o al tiempo para alcanzar la máxima concentración (Tmax) , independientemente de la absorción total. Como resultado, algunos fármacos pueden tomarse preferentemente en condiciones ya sea de ayuno o de alimento para lograr el efecto óptimo deseado. Como se utilizan en la presente, los términos "con alimentos" y "de alimento" pueden utilizarse de manera intercambiable. Como se utilizan en la presente, los términos "sin alimentos", "ayunado" y "en ayuno" pueden utilizarse de manera intercambiable .

Los términos "mitigar" o "mitigación" del aumento de peso, como se utilizan en la presente, incluyen prevenir o disminuir la cantidad de aumento de peso asociada, e.g., con la administración de un fármaco o con un cambio en la actividad de vida. En algunas modalidades, la mitigación del aumento de peso se mide en relación a la cantidad de aumento de peso típicamente experimentada cuando se administra solo uno o ninguno de naltrexona o bupropion.

El término "promoción" de pérdida de peso, como se utiliza en la presente, incluye ocasionar una pérdida de peso en relación a un peso de referencia durante al menos una porción del período de tratamiento. Esto incluye a un individuo que inicialmente aumenta un poco su peso, pero durante el curso del tratamiento pierde peso en relación a la referencia antes de comenzar el tratamiento, así como individuos que aumentan de nuevo una porción de o todo el peso perdido al final del período de tratamiento. En una modalidad preferida, al final del período de tratamiento, el individuo ha perdido peso en relación a la referencia. En una modalidad preferida, la mitigación del aumento de peso o la promoción de la pérdida de peso en un paciente a quien se administra naltrexona y bupropion es mayor que cuando no se administra ninguno o solo uno de naltrexona o bupropion y, más preferentemente, se logra un efecto al menos aditivo, o mejor que aditivo, o sinérgico de la administración de los dos compuestos.

Los términos "perfil de farmacocinética" o "farmacocinética" , como se utilizan en la presente, tienen sus significados comunes según lo entienden los expertos en la técnica y por tanto incluyen, a modo de ejemplo no limitante, una característica de la curva que resulta del trazo de la concentración (e.g., plasma o suero en sangre) de un fármaco al paso del tiempo, después de la administración del fármaco a un sujeto. Por tanto un perfil de farmacocinética incluye un parámetro o conjunto de parámetros de farmacocinética que pueden utilizarse para caracterizar la farmacocinética de un fármaco o forma de dosis particular cuando se administra a una población adecuada. Los expertos en la técnica conocen varios parámetros de farmacocinética que incluyen el área bajo la concentración vs la curva de tiempo ( AUC ) , el área bajo la curva del tiempo de concentración desde el tiempo cero hasta el último tiempo muestra cuantificable ( AUCo-t ) , el área bajo la curva del tiempo de concentración desde el tiempo cero extrapolada hacia el infinito ( AUCo-oo) el área bajo la curva del tiempo de concentración sobre el intervalo de dosificación en estado de equilibrio o desde el tiempo cero hasta doce horas ( AUC0-12 ) para una dosificación dos veces al día, la concentración máxima (e.g., plasma/suero en sangre) después de la administración (Cmax) , y el tiempo para alcanzar la concentración máxima (e.g., plasma/suero en sangre) después de la administración ( Tmax ) . El AUCüitimo indica el área bajo la concentración de plasma en sangre vs la curva de tiempo desde el tiempo de administración hasta el tiempo del último punto de tiempo. Los parámetros de farmacocinética pueden medirse de varias maneras conocidas por los expertos en la técnica, e.g., para dosis única o estado de equilibrio. Las diferencias en uno o más de los perfiles de farmacocinética (e.g., Cmax) pueden indicar las diferencias farmacocinéticas entre dos formulaciones.

El término "secuestrado" como se utiliza en la presente, se refiere a un fármaco que no se encuentra sustancialmente liberado después de la administración de una forma de dosis que comprende el fármaco. Por ejemplo, las formas de dosis que comprenden sulfato de morfina y naltrexona se han formulado de una manera que reduce en gran medida la liberación in vivo de naltrexona después de la administración de la versión intacta de la forma de dosis, e.g., como se describe en la Publicación de Patente de E.U. No. 2009/0162450, que se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad y para todo propósito, incluyendo sin limitación con el propósito de describir la naltrexona secuestrada.

En cualquiera de las modalidades descritas en la presente, los métodos de tratamiento pueden implicar alternativamente reivindicaciones de uso, tales como las reivindicaciones de uso tipo Suiza. Por ejemplo, un método para tratar sobrepeso u obesidad con una composición puede implicar alternativamente el uso de una composición en la fabricación de un medicamento para él tratamiento de sobrepeso u obesidad, o el uso de una composición para el tratamiento de sobrepeso u obesidad.

Los expertos en la técnica entenderán que los parámetros de farmacocinética pueden determinarse en comparación con un estándar de referencia utilizando métodos de prueba clínica conocidos y aceptados por ' los expertos en la técnica, e.g., como se describe en los ejemplos expuestos en la presente. Debido a que la farmacocinética de un fármaco puede variar de paciente a paciente, tales pruebas clínicas implican generalmente múltiples pacientes y análisis estadísticos apropiados de los datos resultantes (e.g., ANOVA a 90% de seguridad) . Las comparaciones de los parámetros de farmacocinética pueden ser en una base ajustada a la dosis, como lo entienden los expertos en la técnica.

Los perfiles de farmacocinética pueden determinarse analizando una población de pacientes que ha recibido un tratamiento solo con naltrexona, o un tratamiento combinado de naltrexona y uno o más fármacos diferentes (tales como bupropion) , con alimentos, y comparándolos con una población de pacientes comparable que ha recibido el mismo tratamiento sin alimentos. En algunas modalidades, las propiedades de farmacocinética se miden después de una sola dosis del fármaco, mientras en otras, se miden en estado de equilibrio. En algunas modalidades, la farmacocinética puede determinarse monitoreando el perfil de concentración de naltrexona en plasma y/o de un metabolito de naltrexona activa (e.g., 6-ß naltrexol). En algunas modalidades, la farmacocinética puede determinarse monitoreando el perfil de concentración del bupropion en plasma y/o de un metabolito de bupropion activo (e.g., treohidrobupropion) .

El incremento en la biodisponibilidad puede determinarse utilizando una o más mediciones conocidas por los expertos en la técnica, tales como el incremento en el AUC, la Cmax o el Tmax, que pueden ser cada una independientemente un incremento que, es, es de aproximadamente, es de al. menos, es de al menos aproximadamente, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450%, 500%, 600%, 700% o más, o dentro de un rango definido por cualquiera de dos de estos valores (e.g., de 5% a 500%, de 10% a 400% o de 20% a 300%), en donde el incremento es comparado con un tratamiento de referencia (e.g., un estado de ayuno o un estado de alimento diferente) .

En modalidades preferidas, la biodisponibilidad de naltrexona, bupropion o sus metabolitos caen fuera del rango estándar de 80% a 125% para la bioequivalencia . Por ejemplo, el intervalo de seguridad de 90% ("CI") para la Cmax o el AUC para naltrexona puede ser mayor que 125% del tratamiento de referencia (e.g., un estado de ayuno o un estado de alimento diferente) .

El alimento tomado con una monoterapia con naltrexona o con terapia combinada es preferentemente alimento sólido con un contenido suficiente de volumen y grasas para que no se absorba rápidamente después del consumo. En una modalidad preferida, el alimento tomado es una comida.

En algunas modalidades, el alimento se toma en una dosificación única. En algunas modalidades, el alimento se toma en dosificaciones repetidas. En algunas modalidades, el alimento se toma en dosificaciones repetidas hasta alcanzar un estado de equilibrio. Por ejemplo, el alimento puede tomarse en intervalos regulares tres veces al día durante el tratamiento hasta que la Cmax de naltrexona y/o bupropion alcance un estado de equilibrio.

En algunas modalidades, el alimento se toma antes de, concurrentemente con, o subsecuente a, la administración de una terapia con naltrexona o combinada de naltrexona/bupropion . En algunas modalidades, el tiempo entre el consumo de alimentos y la administración de una terapia con naltrexona o combinada de naltrexona/bupropion, es, es de aproximadamente, es de no más de, es de no más de aproximadamente, 5, 10, 15, 30, 45 o 60 minutos, o un rango definido por cualquiera e dos de los valores precedentes. En algunas modalidades, el tiempo entre el consumo de alimentos y la administración de una terapia con naltrexona o combinada de naltrexona/bupropion es consistente, mientras en otras modalidades, el tiempo entre el consumo de alimentos y la administración de una terapia con naltrexona o combinada de naltrexona/bupropion varia. En modalidades en las cuales se toman por separado la naltrexona y el bupropion, el tiempo entre el consumo de alimentos y la administración de naltrexona puede diferir del tiempo entre el consumo de alimentos y la administración de bupropion.

En algunas modalidades, la acción de proporcionar incluye suministrar, adquirir o administrar (incluyendo la auto-administración) una composición descrita en la presente. En algunas modalidades, "proporcionar" alimentos incluye que un individuo obtenga y consuma alimentos por sí mismo. Por ejemplo, en algunas modalidades, el individuo selecciona y adquiere una comida que consume de acuerdo con los métodos proporcionados en la presente.

En algunas modalidades, se proporcionan métodos para incrementar la biodisponibilidad de fármacos en una terapia con naltrexona o combinada de naltrexona/bupropion . En algunas modalidades, se proporcionan métodos para tratar a un individuo utilizando naltrexona, en donde se proporciona al individuo información, preferentemente impresa, referente a la biodisponibilidad y/o instrucciones para tomar la terapia con naltrexona o combinada de naltrexona/bupropion con alimentos. En algunas modalidades, se proporcionan métodos para mejorar la terapia con naltrexona.

En algunas modalidades, los métodos proporcionados en la presente, tales como los métodos para incrementar la biodisponibilidad de fármacos o que proporcionan terapia mejorada, se utilizan durante la administración de un tratamiento. En algunas modalidades, el tratamiento es. efectivo para promover la pérdida de peso o para mitigar el aumento de peso en un individuo con sobrepeso u obeso.

Obesidad se ha definido en términos de índice de masa corporal (BMI) . El BMI se calcula como el peso (kg)/ [altura (m)]2. De acuerdo con los criterios de los U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (Centros para control y prevención de enfermedades de los E.U.) y la World Health Organization (WHO) (Organización mundial de la salud) , para adultos de más de 20 años, el BMI cae en una de las siguientes categorías: por debajo de 18.5 se considera por debajo del peso, de 18.5 a 24.9 se considera normal, de 25.0 a 29.9 se considera con sobrepeso,' y de 30.0 y más se considera obeso (World Health Organization. Physical Status: The use and interpre ation of anthropometry . Geneva, Switzerland: World Health Organization 1995. WHO Technical Report Series) (Organización mundial de la salud. Estado físico: El uso e interpretación de la antropometría. Ginebra, Suiza: Organización mundial de la salud 1995. Serie de reportes técnico de la WHO) .

En algunas modalidades, el individuo tiene un índice de masa corporal (BMI) de al menos 25 kg/m2. En algunas modalidades, el individuo tiene un BMI de al menos 30 kg/m2. En algunas modalidades, el individuo tiene un BMI de al menos 40 kg/m2. En algunas modalidades, el individuo tiene un BMI de menos de 25 kg/m2, o desarrolla un BMI menor que 25 kg/m2 durante el curso de la administración de naltrexona y bupropion. En estas modalidades, puede ser benéfico por propósitos de salud o cosméticos mitigar el subsecuente aumento de peso o promover la pérdida de peso, reduciendo asi incluso más el BMI. En algunas modalidades, el individuo ha sido diagnosticado por un médico con sobrepeso u obeso. En algunas modalidades, el individuo se identifica, incluyendo la auto-identificación, con sobrepeso u obeso, o se identifica habiéndose diagnosticado con sobrepeso u obeso.

En algunas modalidades, la promoción de pérdida de peso se mide por un cambio porcentual desde un peso corporal de referencia. En algunas de estas modalidades, la cantidad de pérdida de peso es, es de aproximadamente, es de al menos, es de al menos aproximadamente 0.5%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 15%, o más del peso corporal inicial, o un rango definido por cualquiera de dos de los valores precedentes. En algunas modalidades, la promoción de pérdida de peso se mide como una reducción en el aumento de peso en relación a la cantidad del aumento de peso experimentado cuando no se administra ninguno o solo uno de naltrexona y bupropion, y la cantidad de reducción en el aumento de peso es, es de aproximadamente, es de al menos, es de al menos aproximadamente, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 105%, 110%, 115%, 120% o más, o un rango definido por cualquiera de dos de los valores precedentes.

En algunas modalidades, la mitigación del aumento de peso se mide por un cambio porcentual desde el peso corporal de referencia. En algunas de estas modalidades, la cantidad de aumento de peso es, es de aproximadamente, es de no más de, es de no más de aproximadamente 0%, 0.5%,, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10% o más del peso corporal inicial, o un rango definido por cualquiera de dos de los valores precedentes.

En algunas modalidades, la dosis de naltrexona y/o bupropion se ajusta de manera que el paciente pierde peso a una tasa de aproximadamente 3% del peso corporal de referencia cada seis meses. Sin embargo, la tasa de pérdida de peso para un paciente puede ajustarse por el médico que lo trata en base a las necesidades particulares del paciente.

En algunas modalidades, la mitigación del aumento de peso o la promoción de la pérdida de peso se presenta incrementando la saciedad en el individuo. En algunas modalidades, la mitigación del aumento de peso o la promoción de la pérdida de peso se presenta suprimiendo el apetito del individuo. En algunas modalidades, el tratamiento comprende instituir un régimen o dieta y/o una actividad incrementada.

En algunas modalidades, la terapia con naltrexona o de combinación, incluyendo naltrexona en combinación con bupropion o fluoxetiná, es en una cantidad suficiente para afectar la pérdida de peso, reducir el factor de riesgo cardiovascular, incrementar la sensibilidad a la insulina, reducir los antojos de alimentos, tratar una condición de grasa visceral, mitigar el aumento de peso o promover la pérdida de peso durante la cesación del tabaquismo, o proporcionar una terapia para pérdida de peso en pacientes con depresión grave. Ejemplos no limitantes de tales métodos de tratamiento se describen en las Patentes de E.U. Nos., 7,375,11 y 7,462,626; en las Publicaciones de Patente de E.U. Nos. 2007/0275970, 2007/0270450, 2007/0117827, 2007/0179168, 2008/0214592, 2007/0128298 y 2007/0129283; en las Solicitudes de Patente de E.U. Nos. 12/751970, 61/167486 y 61/293844; y en la WO 2009/158114, cada una de las cuales se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad y para todo propósito, incluyendo sin limitación, con el propósito de describir métodos para afectar la pérdida de peso, reducir factores de riesgo cardiovascular, incrementar la sensibilidad a la insulina, reducir los antojos de alimentos, tratar condiciones de grasa visceral, mitigar el aumento de peso o promover la pérdida de peso durante la cesación del tabaquismo, y proporcionar una terapia para pérdida de peso en pacientes con depresión grave. En algunas modalidades, el factor de riesgo cardiovascular incluye uno o más de los siguientes: nivel total de colesterol, nivel de colesterol LDL, nivel de colesterol HDL, nivel de triglicéridos , nivel de glucosa y nivel de insulina. En algunas modalidades, el factor de riesgo cardiovascular incluye uno o más de los siguientes: nivel total de colesterol, nivel de colesterol HDL, y nivel de triglicéridos .

En algunas modalidades, la incrementada eficacia del tratamiento para pérdida de peso descrito en la presente comprende una mejora en una medición consecuente. Por ejemplo, en algunas modalidades, la eficacia incrementada incrementa la cantidad de pérdida de peso. En algunas modalidades, el incremento en la eficacia disminuye la frecuencia o la severidad de eventos adversos, incluyendo pero sin limitarse a, náuseas, constipación, vómito, mareos, boca seca, jaqueca, e insomnio. En algunas modalidades, la eficacia incrementada mejora otro resultado final secundario, incluyendo pero sin limitarse a la circunferencia de cintura, los niveles de proteina C-reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) , los niveles de triglicéridos, los niveles de colesterol HDL o la proporción de los niveles de colesterol LDL/HDL. Como lo reconocerá el experto en la técnica, en algunas circunstancias, es deseable disminuir la circunferencia de cintura, los niveles hs-CRP, los niveles de triglicéridos y la proporción de los niveles de colesterol LSL/HDL, e incrementar los niveles de colesterol HDL. En algunas modalidades, la mejora en la medición consecuente es, es de aproximadamente, es de al menos, o es de al menos aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 12, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o 100%, o dentro de un rango definido por cualquiera de dos de estos valores.

En algunas modalidades, la cantidad de pérdida de peso cuando el tratamiento se toma con un alimento es significativamente mayor que la cantidad de pérdida de peso cuando el tratamiento se toma sin alimentos. En algunas modalidades, la cantidad de pérdida de peso cuando el tratamiento se toma con un alimento alta en grasas es significativamente mayor que la cantidad de pérdida de peso cuando el tratamiento se toma sin alimentos. En algunas modalidades, la cantidad de pérdida de peso cuando se toma el tratamiento con una comida alta en grasas durante el estado de equilibrio de una terapia combinada de naltrexona/bupropion es significativamente mayor que la cantidad de pérdida de peso cuando se toma el tratamiento bajo las mismas condiciones sin alimentos.

La formulación exacta, la vía de administración y la dosis para las terapias con naltrexona y de combinación de naltrexona como se describe en la presente, pueden seleccionarse por el médico individual en vista de las condiciones del paciente. (Ver e.g., Fingí et al., 1975, en "The Pharmaceutical Basis of Therapeutics" (La base farmacológica de la terapéutica) Capitulo 1, p. 1). Aunque la combinación de naltrexona y bupropion es una combinación preferida, también se contempla la combinación de naltrexona y fluoxetina y puede sustituirse por la combinación de naltrexona y bupropion en cualquier parte descrita en la presente .

En algunas modalidades, la naltrexona o naltrexona y bupropion se administran cada uno una vez al fia. En algunas modalidades, la naltrexona y el bupropion se dividen cada uno en dosis iguales y se administran más de una vez al dia. En algunas modalidades, la naltrexona y el bupropion se dividen cada uno en dosis desiguales y se administran más de una vez al dia. En algunas modalidades, la naltrexona y el bupropion se dividen en un número de dosis diferentes y se administran en un número de veces diferentes al dia. En tal modalidad, la dosis de uno de naltrexona o bupropion se divide, mientras la dosis del otro no.

En algunas modalidades, uno de o tanto la naltrexona como el bupropion se administran una, dos, tres, cuatro o más veces al dia. Cualquiera o ambos compuestos pueden administrarse menos de una vez al dia, por ejemplo, una vez cada 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 días, o cada 1 o 2 semanas, o en un rango definido por cualquiera de dos de los valores precedentes. En algunas modalidades, el número de administraciones por dia es constante (e.g., una vez al dia). En otras modalidades, el número de administraciones es variable. El número de administraciones puede variar dependiendo de la efectividad de la forma de dosis, de los efectos secundarios observados, de factores externos (e.g., un cambio en otra medicación), o en la extensión de tiempo en que se ha administrado la forma de dosis.

En algunas modalidades, la dosis diaria de naltrexona puede variar de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 50 mg, o de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 32 mg, o de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 32 mg, o de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 16 mg. En algunas modalidades, la dosis diaria es de aproximadamente 4 mg, de aproximadamente 8 mg, de aproximadamente 12 mg, de aproximadamente 16 mg, de aproximadamente 32 mg o de aproximadamente 48 mg de naltrexona, o un rango definido por cualquiera de dos de los valores precedentes. La selección de una dosis particular puede basarse en el peso del paciente. La selección de una dosis particular puede basarse en la identidad, la dosis y/o el programa de dosificación de otro compuesto coadministrado. Sin embargo, en algunas modalidades, puede ser necesario utilizar dosis fuera de estos rangos. En algunas modalidades, la dosis diaria se administra en una forma de dosis oral única. En algunas modalidades, la dos diaria de naltrexona es la misma y, en algunas modalidades, la dosis diaria es diferente.

En algunas modalidades, la dosis diaria de bupropion puede variar de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 360 mg, o de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 360 mg. En algunas modalidades, la dosis diaria es de aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 90 mg, de aproximadamente 180 mg, de aproximadamente 360 mg, o de aproximadamente 450 mg de bupropion, o un rango definido por cualquiera de dos de los valores precedentes. La selección de una dosis particular puede basarse en el peso del paciente. La selección de una dosis particular puede basarse en la identidad, la dosis y/o el programa de dosificación de otro compuesto co-administrado. Sin embargo, en algunas modalidades, puede ser necesario utilizar dosis fuera de estos rangos. En algunas modalidades, la dosis diaria se administra en una forma de dosis oral única. En algunas modalidades, la dos diaria de bupropion es la misma y, en algunas modalidades, la dosis diaria es diferente.

Las composiciones descritas en la presente pueden distribuirse, proporcionarse a un paciente para auto-administración, o administrarse a un individuo. En algunas modalidades, las terapias combinadas de naltrexona/bupropion incluyen un tercer compuesto.

En algunas modalidades, la naltrexona y/o el bupropion se proporcionan o se administran en una forma de dosis oral. En algunas modalidades, la forma de dosis oral se encuentra en forma de una pildora, tableta, núcleo, comprimido, polvos sueltos, solución o suspensión. En una modalidad preferida, la forma de dosis oral se encuentra en forma de una pildora, tableta o cápsula. En algunas modalidades, la terapia combinada de naltrexona/bupropion se proporciona en una forma de dosis oral única. En algunas modalidades, la forma de dosis oral se encuentra en forma de una tableta de tres capas como se describe en la Publicación de Patente de E.U. No. 2008/0113026, la cual se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad y para todo propósito, incluyendo sin limitación, con el propósito de describir tabletas de tres capas, métodos para producir y formular tabletas de tres capas y métodos para administrarlas .

En algunas modalidades, al menos uno de naltrexona y bupropion se administra con frecuencia variable durante el tratamiento. En algunas de estas modalidades, la frecuencia variable comprende una frecuencia disminuida al paso del tiempo. Por ejemplo, uno de o tanto la naltrexona como el bupropion pueden administrarse inicialmente más de una vez al día, seguido por la administración solamente una vez al día en un punto posterior en el tratamiento. En algunas modalidades, la dosis diaria de al menos uno de naltrexona y bupropion es consistente a pesar de la frecuencia variable de la administración. Por ejemplo, en algunas modalidades, se administran inicialmente dos tabletas de cada uno de naltrexona y bupropion dos veces al día, mientras se administran cuatro tabletas de cada uno de naltrexona y bupropion una vez al dia en un .punto posterior en el tratamiento. Alternativamente, en algunas modalidades, se administran una o dos tabletas de cada uno de naltrexona y bupropion en un punto posterior en el tratamiento, en donde las una o dos tabletas tienen una dosis diaria total equivalente a las dos tabletas de cada uno de naltrexona y bupropion administradas inicialmente dos veces al dia.

En algunas modalidades en donde se administra tanto naltrexona como bupropion menos de una vez al dia en una formulación de liberación controlada o de liberación sostenida (SR) , la dosis se selecciona de manera que el paciente recibe una dosis diaria que es aproximadamente la misma que la dosis diaria descrita en la presente.

En algunas modalidades, la naltrexona, sola o en un tratamiento de combinación, no es una forma secuestrada de naltrexona. Por ejemplo, en algunas modalidades, la naltrexona se encuentra en una formulación de liberación controlada no secuestrada. En algunas modalidades, la naltrexona es una formulación de liberación sostenida no secuestrada. En modalidades preferidas, al menos el 50% de la naltrexona se libera dentro de las 24 horas de administración.

En algunas modalidades, al menos uno de la naltrexona o el bupropion se administra en dosis diarias consistentes a' través de todo el periodo de tratamiento. En algunas modalidades, al menos uno de la naltrexona y el bupropion se administra en dosis diarias variables durante el periodo de tratamiento. En algunas de estas modalidades, las dosis diarias comprenden dosis diarias en incremento al paso del tiempo. En algunas de estas modalidades, las dosis diarias comprenden la disminución de las dosis diarias al paso del- tiempo.

En algunas modalidades, la naltrexona y el bupropion se administran individualmente. En algunas modalidades, la naltrexona y el bupropion se administran en una sola composición farmacéutica que comprende naltrexona y bupropion. En algunas modalidades, al menos uno de naltrexona y bupropion se encuentra en una formulación de liberación sostenida o de liberación controlada. Por ejemplo, las formas de liberación sostenida de naltrexona se describen en la Publicación de Patente de E.U. No. 2007/0281021, la cual se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad y para todo propósito, incluyendo sin limitación con el propósito de describir formas de naltrexona y bupropion de liberación sostenida, métodos para producirlas y formularlas en formas de dosis adecuadas y métodos para administrarlas. En algunas modalidades, al menos uno de naltrexona o bupropion se administra con un vehículo, diluyente o excipiente fisiológicamente aceptable, o una combinación de los mismos. Ejemplos no limitantes de combinaciones de naltrexona/bupropion, sus formulaciones y métodos para su administración se describen en las Patentes de E.U. Nos. 7, 375, 11 y 7, 462,626, de las cuales ambas se incorporan en la presente mediante la referencia en su totalidad y para todo propósito, incluyendo sin limitación, con el propósito de describir combinaciones de naltrexona y bupropion, métodos para producirlas y formularlas en formas de dosis adecuadas, y métodos para su administración. Se entenderá que la referencia en la presente al uso o administración de naltrexona y combinaciones de naltrexona/bupropion incluye todas las formas de administración descritas o referidas en la presente, incluyendo sin limitación, la administración separada, la administración en una forma de dosis única, la administración en forma de sales y/o metabolitos, y/o la administración en formas de liberación sostenida. Las técnicas para la formulación y administración de los compuestos de la presente solicitud pueden encontrarse en "Remington' s Pharmaceutical Sciences" Mack Publishing Co., Easton, PA 18a edición, 1990, la cual se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad.

En algunas modalidades, la naltrexona se administra antes del bupropion. En algunas modalidades, la naltrexona y el bupropion se co-administran . Como se utiliza en la presente, la co-administración incluye la administración en una forma de dosis única, o en formas de dosis separadas que se administran, o casi, al mismo tiempo.

En algunas modalidades, la administración de naltrexona y bupropion continúa durante un periodo de, o de aproximadamente, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36. 48 o 52 semanas, o un rango definido por cualquiera de dos de los valores precedentes. En algunas modalidades, la administración de naltrexona y bupropion continúa hasta que la reducción en los síntomas de una enfermedad, trastorno o condición se estabiliza durante un periodo de, o de aproximadamente, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o más semanas, o un rango definido por cualquiera de dos de los valores precedentes. Por ejemplo, en algunas modalidades, la administración de una terapia combinada de naltrexona/bupropion continúa hasta que la mitigación del aumento de peso o la promoción de la pérdida de peso se estabilizan durante un periodo de, o de aproximadamente, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o más semanas, o un rango definido por cualquiera de dos de los valores precedentes. En algunas modalidades, la administración de naltrexona, o de naltrexona y bupropion, continúa hasta que el individuo ya no necesita el tratamiento.

En algunas modalidades, la "administración" de un fármaco incluye que un individuo obtenga y tome un fármaco por si mismo. Por ejemplo, en algunas modalidades, el individuo obtiene un fármaco de una farmacia y se auto-administra el fármaco de acuerdo con los métodos proporcionados en la presente.

En algunas modalidades, la presente invención se refiere a un equipo. El equipo puede incluir una o más formas de dosis unitaria que comprenden naltrexona, bupropion, o naltrexona y bupropion. Las formas de dosis unitaria pueden ser de una formulación oral. Por ejemplo, las formas de dosis unitaria pueden comprender pildoras, tabletas o cápsulas. El equipo puede incluir una pluralidad de formas de dosis unitaria. En algunas modalidades, las formas de dosis unitaria se encuentran en un envase. En algunas modalidades, las formas de dosis son formas de dosis oral unitaria que comprenden naltrexona y bupropion o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los métodos, composiciones y equipos descritos en la presente pueden incluir información. La información puede encontrarse en la forma prescrita por la agencia gubernamental que regula la fabricación, el uso o la venta de farmacéuticos, cuyo aviso refleja la aprobación de la agencia de la forma del fármaco para administración ' humana y veterinaria. Tal información, por ejemplo, puede ser el etiquetado aprobado por la U.S. Food and Drug Administration para fármacos de prescripción, o el inserto del producto aprobado. La información puede incluir la información requerida referente a la dosis y formas de dosificación, a los programas de administración y vías de administración, eventos adversos, contraindicaciones, alertas y precauciones, interacciones del fármaco, y uso en poblaciones especificas (ver e.g., 21 C.F.R. 201.57 que se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad) y, en algunas modalidades, se requiere que esté presente o asociada con el fármaco para la venta del fármaco. Las formas de dosis que comprenden la formulación de naltrexona de liberación sostenida de la invención formuladas en un vehículo farmacéutico compatible también pueden prepararse, colocarse en un envase apropiado, y etiquetarse para el tratamiento de la condición indicada. En algunas modalidades, el equipo es para venta de un fármaco de prescripción que requiere la aprobación de, y someterse a las regulaciones de una agencia gubernamental, tal como la Food and Drug Administration de los Estados Unidos. En algunas modalidades, el equipo comprende la etiqueta o inserto del producto requerido por la agencia, tal como la FDA, para la venta del equipo a los consumidores, por ejemplo, en los E.U.

La información puede comprender instrucciones para administrar la forma de dosis unitaria a una dosis de aproximadamente 4 mg, de aproximadamente 8 mg, de aproximadamente 12 mg, de aproximadamente 16 mg; de aproximadamente 32 mg, o de aproximadamente 48 mg de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La información puede comprender instrucciones para administrar la forma de dosis unitaria a una dosis de aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 90 mg, de aproximadamente 180 mg, de aproximadamente 360 mg, o de aproximadamente 450 mg de bupropion o una sal farmacéuticamente del mismo. Estas instrucciones pueden proporcionarse en una variedad de formas. La información puede comprender instrucciones acerca de cuándo administrar las formas de dosis unitaria. Por ejemplo, la información puede comprender instrucciones acerca de cuándo administrar las formas de dosis unitaria en relación a la administración de otra medicación o alimento. En modalidades preferidas, la información instruye al individuo a tomar naltrexona, o naltrexona y bupropion, con alimentos, preferentemente una comida .

Algunas modalidades incluyen información, preferentemente impresa, de que tomar naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con alimentos da como resultado un incremento en la biodisponibilidad de la naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en comparación con tomar la misma cantidad de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma sin alimentos. Algunas modalidades incluyen información, preferentemente impresa, de que tomar bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con alimentos da como resultado un incremento en la biodisponibilidad del bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en comparación con tomar la misma cantidad de bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo sin alimentos. Algunas modalidades incluyen información, preferentemente impresa, de que tomar naltrexona y bupropion o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con alimentos, da como resultado un incremento en la biodisponibilidad de naltrexona y/o bupropion o sales farmacéu icamente aceptables de los mismos en comparación con tomar la misma cantidad de naltrexona y bupropion o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos sin alimentos. Algunas modalidades incluyen información, preferentemente impresa, de que tomar naltrexona y/o bupropion o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con alimentos da como resultado menos o menos severos eventos adversos asociados con el fármaco que tomar la misma cantidad de naltrexona y bupropion o sales farmacéuticamente aceptables' de los mismos sin alimentos. En algunas modalidades, los eventos adversos son eventos gastrointestinales. En algunas modalidades, la información referente a biodisponibilidad, eventos adversos, o instrucciones acerca de regímenes de administración, se proporciona al sujeto, y la forma de dosis se administra de acuerdo con la información. En algunas modalidades, el sujeto es un paciente que necesita la medicación. En algunas modalidades, la medicación se administra como una terapia para una enfermedad como se describe en la presente.

Las instrucciones y/o la información pueden estar presentes en una variedad de formas, incluyendo información impresa en un medio o sustrato adecuado (e.g., un trozo o trozos de papel sobre los cuales se imprime la información) , un medio legible en máquina (e.g., disquete, CD, etc., en los cuales se ha registrado la información) , o una dirección de un sitio de red al que pueda accederse a través de la internet. Por ejemplo, la información impresa puede proporcionarse en una etiqueta asociada con un producto de fármaco, en el envase para el producto de fármaco, empaquetada con un producto de fármaco, o por separado proporcionada al paciente separada del producto de fármaco, o proporcionada de manera que el paciente pueda obtener la información independientemente (e.g., un sitio de red). La información impresa también puede proporcionarse a un enfermero implicado en el tratamiento del paciente. En algunas modalidades, la información se proporciona oralmente a la persona.

Algunas modalidades comprenden un paquete terapéutico adecuado para venta comercial. Algunas modalidades comprenden un envase. El envase puede tener cualquier con iguración o forma convencional conocida en la técnica que se produce de un material farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una caja de papel o cartón, una botella o frasco de vidrio o plástico, una bolsa resellable (e.g., para contener un "resurtido" de tabletas para colocar en un envase diferente) , o un empaque tipo burbuja con dosis individuales para sacar por presión del paquete de acuerdo con un programa terapéutico. El envase empleado puede depender de la forma de dosis exacta implicada, e.g., una caja de cartón convencional no se utilizaría generalmente para contener una suspensión liquida. Es posible que pueda utilizarse más de un envase juntos en un solo paquete para comercializar la forma de dosis única. Por ejemplo, las tabletas pueden estar contenidas en una botella que a su vez se encuentra contenida dentro de una caja. Ejemplos no limitantes de paquetes y dosificadores así como de formas de dosis oral se describen en las Publicaciones de Patente de E.ü. Nos. 2008/0110792 y 2008/0113026, de las cuales ambas se incorporan en la presente mediante la referencia en su totalidad para todo propósito, incluyendo sin limitación, con el propósito de describir combinaciones de naltrexona y bupropion, métodos para producirlas y formularlas en formas de dosis adecuadas, métodos para envasarlas y dosificarlas y métodos para administrarlas.

La información puede estar asociada con el envase, por ejemplo, escribiéndola en una etiqueta (e.g., la etiqueta de prescripción o una etiqueta separada) fijada con adhesivo a una botella que contiene la forma de dosis descrita en la presente; incluida dentro del envase como un inserto de paquete escrito, tal como dentro de una caja que contiene paquetes de dosis unitaria; aplicada directamente al envase tal como impresa en la pared de una caja; o unida siendo atada o pegada con cinta, e.g., como una tarjeta de instrucciones fijada al cuello de una botella mediante una cuerda, cordón u otro dispositivo de cuerda, cordel o atadura. La información puede estar impresa directamente en un paquete de dosis unitaria o empaque de burbuja o tarjeta de burbuja.

Se entenderá por los expertos en la técnica que pueden realizarse numerosas y variadas modificaciones sin apartarse del espíritu de la presente invención.; En consecuencia, debe entenderse claramente que las modalidades de la presente invención descritas en la presente son solamente ilustrativas y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. Cualquier referencia referida: en la presente se incorpora mediante la referencia para el material expuesto en la presente y en su totalidad.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son no limitantes y son simplemente representativos de diversos aspectos de la invención .

Ejemplo 1: Naltrexona y Bupropion en Dosis Única Se llevó a cabo un estudio de fase I, abierto, aleatorizado, de dosis única, cruzado en tres vías para evaluar los efectos del alimento en la farmacocinética en plasma de tabletas de tres capas combinadas de naltrexona de liberación sostenida ("naltrexona SR") /bupropion de liberación sostenida ("bupropion SR") . Adultos voluntarios sanos (n = 18M 15 hombres, 3 mujeres; edad media = 37 años; rango = 21 a 59 años) se seleccionaron aleatoriamente para recibir cada uno de tres tratamientos bajo un diseño cruzado con un mínimo de 14 días de suspensión entre los tratamientos. Los tratamientos consistieron de una dosis única ya sea de: (1) dos tabletas de 8 mg de naltrexona SR /90 mg de bupropion SR (i.e., dos tabletas de "NB 8/90") bajo condiciones de ayuno; (2) dos tabletas de NB 8/90 administradas poco después de una comida estandarizada alta en grasas; o (3) dos tabletas de NB 8/90 administradas poco después de una comida estandarizada con grasas moderadas. Las muestras de sangre para la determinación de la concentración en plasma para naltrexona, bupropion y sus respectivos metabolitos, se midieron dentro de los 15 minutos antes de la dosis (referencia) , y en los puntos de tiempo de 0.5 a 120 horas después de la dosis.

También se proporciona en la Tabla 1 un resumen de las comparaciones del efecto del alimento en sujetos a quienes se administraron tabletas de NB 8/90. La Tabla 2 presenta los resultados de las comparaciones estadísticas entre las condiciones, de alimento (i.e., tratamiento 3) y de ayuno (i.e., tratamiento 1). La administración de las tabletas de NB 8/90 bajo condiciones altas en grasas incrementó los valores de Cmax y AUC de naltrexona por 271% y 107%, respectivamente (i.e., 3.7 veces y 2.1 veces el valor de la condición en ayuno, respectivamente) , e incrementó la Cmax y el AUC del bupropion por 80% y 30%, respectivamente (i.e., 1.8 veces y 1.4 veces el valor de la condición en ayuno, respectivamente), sobre lo observado con las mismas tabletas administradas bajo condiciones de ayuno. Los CIs de 90% de las proporciones geométricas medias porcentuales de la Cmax y el AUC de naltrexona y bupropion no recayeron dentro del rango de 80% a 125%. Los valores Tmax medios y la aparente eliminación terminal ti/2 para naltrexona fueron similares entre las condiciones de alimento y ayuno. Para bupropion, el Tmax medio fue una hora más corto bajo las condiciones de alimento que bajo condiciones de ayuno; los valores aparentes de eliminación terminal ti 2 fueron similares a 22.70 y 20.44 horas, respectivamente. Esto indica que el alimento no disminuye el despeje, sino más bien incrementa la absorción y/o disminuye el primer efecto de paso.

Con respecto a los metabolitos, la Cmax se incrementó 52% para ßß-naltrexol , 26% para treohidrobupropion, y 40% para . el compuesto farmacológicamente calculado de metabolitos de bupropion (PA C, una sola concentración total para todos los metabolitos activos relacionados con bupropion ajustada para potencia relativa) bajo condiciones altas en grasas en comparación con las condiciones de ayuno, y los limites superiores para los CIs de 90% para las proporciones geométricas medias porcentuales de la Cmax de estos metabolitos estuvieron generalmente por arriba de 125% . El AUC para todos los metabolitos y PAWC, y la Cmax para hidroxibupropion y eritrohidrobupropion fueron comparables entre las condiciones altas en grasas y de ayuno, con todos los CIs de 90% dentro de un rango de 80% a 125%.

La administración de las tabletas de NB 8/90 en conjunto con una comida estandarizada alta en grasas dio como resultado un efecto positivo del alimento, incrementando la Cmax y el AUC de naltrexona aproximadamente 300% y 100%, respectivamente, e incrementando la Cmax y el AUC de bupropion aproximadamente 80% y 40%, respectivamente. Además, la administración de la combinación con alimentos redujo los eventos adversos, especialmente eventos gastrointestinales tales como las náuseas. Tres de 18 pacientes en el grupo en ayuno experimentaron un evento adverso relacionado con el fármaco (17%), mientras solamente uno de 16 pacientes en el grupo de alimento experimentó un evento adverso (6%).

Tabla 1. Resumen de las Comparaciones del Efecto de los Alimentos en Individuos Administrados con Tabletas NB 8/90 (Porcentaje de Proporciones Medias Geométricas de mínimos cuadrados) Abreviaturas: AUC = área bajo la curva concentración-tiempo a partir de tiempo cero hasta el último tiempo muestra cuantificable (0-t) o extrapolado al infinito (0-oo), = concentración máxima en plasma; Moderado en Grasa = moderado en-calorías, estado prandial moderado en grasa ; Alto en Grasa = alto en calorías, estado prandial alto en grasa ; N/A = no aplicable; # = el 90% CI cae dentro del rango 80-125% de bioequivalencia; * p<0.05 Tabla 2 . Comparaciones Estadísticas de los Parámetros Farmacocinéticos de Naltrexona Bupropion en Plasma bajo condiciones con Alimentación y en Ayunas del Ejemplo 1 (n Ejemplo 2: Efecto del Alimento en Naltrexona y Bupropion en Estado de Equilibrio Se llevó a cabo un estudio en fase I, abierto, en estado de equilibrio para evaluar la farmacocinética en plasma de las tabletas de NB bajo condiciones de alimentó y de ayuno. Una extensión del estudio permitió la evaluación del efecto del alimento en la farmacocinética de las tabletas de NB. La dosificación al' estado de equilibrio ofrece una oportunidad para observar la acumulación de bupropion y metabolitos y por tanto una mejor estimación de la magnitud de las interacciones de farmacocinética esperadas después de la administración crónica.

Los días 1 a 31 del estudio se dedicaron a la investigación primaria de la farmacocinética del metoprolol en el contexto de dosificación en estado de equilibrio con tabletas de NB. Los sujetos (n = 18) recibieron una tableta IR de 50 mg de metoprolol en los días 1 y 31. Se escaló la dosis del NB cada semana desde una sola tableta de NB 8/90 al día en el día 3 hasta una dosis máxima de NB 32/360 (dos tabletas de NB 8/90 BID) comenzando en el día 24. En el nivel clínico (días 1 a 3 y 27 a 31), se proporcionaron comidas estandarizadas antes de la dosificación y el muestreo de farmacocinética . Estas comidas fueron moderadas en grasas y contenido calórico. Se instruyó a los sujetos a tomar la medicación del estudio con alimentos durante la fase de paciente externo (días 4 a 26) del estudio.

Después del día 31, se proporcionó a los sujetos (n = 11; 7 hombres, 4 mujeres; edad media = 34 años; rango = 19 a 45 años) la opción de participar en un período de extensión del tratamiento de 3 días diseñado para evaluar los efectos del alimento en la farmacocinética de naltrexona y bupropion. La evaluación se diseñó para permitir comparaciones entre las condiciones con alimentos (ya sea una comida "moderada" o una comida alta en grasas, alta en calorías) y entre condiciones tanto con alimentos como en estado de ayuno. Esta secuencia de tratamiento del estudio de extensión fue como sigue: Día 32 Día 33 Día 34 Los datos de la farmacocinética de naltrexona y bupropion después de una comida moderada se obtuvieron en el día 30. Los sujetos enrolados en la extensión opcional continuaron la administración de la dosis BID (con comidas moderadas) hasta el día 32. En el día 33, se seleccionó aleatoriamente a los sujetos en una proporción aproximada de 1:1 para recibir la dosis matutina de la medicación del estudio ya sea en el estado de ayuno o en el estado con alimentos con una comida alta en grasas (57%), alta en calorías (910 kcal) . La dosis nocturna en el día 33 de la medicación del estudio se proporcionó con alimentos (comida "moderada"). Para el día 34, los sujetos recibieron sus dosis matutinas bajo la condición opuesta a aquella en la que las recibieron en la mañana del día 33. En los días 33 y 34, se recolectaron las muestras de farmacocinética para naltrexona, bupropion y sus respectivos metabolitos antes de la dosis y a través de 12 horas de muestreo después de la dosis matutina. Con el propósito de estudiar los efectos de los alimentos, las comparaciones fueron entre la farmacocinética del día 30 (comida "moderada") y las condiciones en ayuno y con comida alta en grasas administradas en el día 33 y el día 34.

También se proporciona en la Tabla 1 un resumen de las comparaciones del efecto del alimento en sujetos a quienes se administraron tabletas de NB 8/90. La Tabla 3 muestra un resumen y comparación estadística de los parámetros de farmacocinética en estado de equilibrio de naltrexona y bupropion bajo diferentes condiciones de comidas. El cambio de la composición de la comida antes de la dosis matutina de una comida moderada en grasas, moderada en calorías, a una comida alta en grasas, alta en calorías no tuvo ningún efecto en los valores paramétricos de la Cmax y el AUCo-12 de naltrexona, contenidas las proporciones geométricas medias y los CIs para la comparación dentro de un rango de bioequivalencia de 80 a 125%. Sin embargo, el limite inferior del CI de 90% para la comparación de la Cmin estuvo por debajo del limite inferior de 80%. Los resultados para ßß-naltrexol fueron similares a aquellos para naltrexona, con la excepción de que los CIs de 90% para la Cmin recayeron dentro del rango de 80 a 125%.

La administración de dos tabletas de NB 8/90 después de la comida moderada en grasas, moderada en calorías y después de la comida alta en grasas, alta en calorías dio como resultado, respectivamente, valores Cmax de naltrexona 81% y 92% más altos (i.e., 1.8 veces y 1.9 veces el valor de la condición de ayuno) y valores AUC0-12 (para ambas comidas) 70% más altos (i.e., 1.7 veces el valor de la condición de ayuno) en relación a la administración bajo' condiciones de ayuno. El efecto en los valores Cmin fue menor y no consistente con una Cmin 10% más alta para la comida moderada en grasas, moderada en calorías contra la condición de ayuno y una Cmin 12% más baja para la comida alta en grasas, alta en calorías contra la condición de ayuno. En contraste con los efectos observados con naltrexona, ninguno de los tipos de comida pareció afectar los parámetros de exposición de 6ß-naltrexol. Con la excepción de la Cmax en las condiciones altas en grasa contra ayuno, que se incrementó ligeramente, todos los parámetros y CIs de 90% recayeron dentro del rango de 80 a 125%.

El cambio de la composición de la comida antes de la dosis matutina, de una comida moderada en grasas, moderada en calorías a una comida alta en grasas, alta en calorías no tuvo ningún efecto en la absorción del bupropion de dos tabletas de NB 8/90. Las proporciones geométricas medias y los CIs de 90% para las comparaciones de los parámetros Cmax, min y AUCo-12 de bupropion después de la comida alta en grasas, alta en calorías contra la moderada en grasas, moderada en calorías indicaron un cambio de -10% en la Cmax y todos los1 parámetros estuvieron contenidos dentro del rango de bioequivalencia de 80 a 125.

La administración de dos tabletas de NB 8/90 después de la comida moderada en grasas, moderada en calorías y después de la comida alta en grasas, alta en calorías demostró que la comida en general no tuvo ningún efecto en la exposición mínima y total a bupropion en relación a la administración en estado de ayuno, contenidas las proporciones geométricas medias y los CIs de 90% para las comparaciones tanto de Cmin como de AUCo-12 dentro del rango de bioequivalencia de 80 a 125%. La administración con alimentos dio como resultado una Cmax del bupropion recayendo justo fuera del rango de bioequivalencia en relación a la administración en estado de ayuno, con las proporciones geométricas medias (CIs de 90%) de 117% (de 107.95% a 127.25%), respectivamente, para la condición moderada en grasas, moderada en calorías contra la condicióOn de ayuno, y de 128% (de 118.72% a 137.95%), respectivamente, para la condición alta en grasas, alta en calorías contra la condición de ayuno. El estado prandial no tuvo ningún efecto en los metabolitos de bupropion o en el PAWC, recayendo todas las proporciones geométricas medias y los CIs de 90% dentro del rango de 80 a 125%.

En resumen, en individuos en una terapia de naltrexona/bupropion en estado de equilibrio, la administración de dos tabletas de NB 8/90 después de una comida moderada en grasas, moderada en calorías o después de una comida alta en grasas, alta en calorías dio como resultado valores Cmax y AUC0-12 de naltrexona sustancialmente más altos y valores Cmax de bupropion moderadamente más altos, en relación con el estado de ayuno.

Tabla 3. Resumen y Análisis Estadístico de los Parámetros Farmacocinéticos de Naltrexo y Bupropion en Plasma en el Estudio de Extensión del Ejemplo 2 (n = 11) Ejemplo 3: Naltrexona y Bupropion con una Comida Moderada en Grasas, Moderada en calorías Se compararon dos estudios cruzados, abiertos para evaluar los efectos de una comida moderada en grasas, moderada en calorías con el estado en ayuno en la farmacocinética de naltrexona y bupropion después de una sola dosis. Voluntarios adultos sanos en un primer estudio cruzado, abierto, de dosis única (n = 20) recibieron dos tabletas de NB 8/90 bajo una condición de ayuno. Voluntarios adultos sanos en un segundo estudio cruzado, abierto, de dosis única (n = 18) recibieron dos tabletas de NB 8/90 administradas poco después de una comida moderada en grasas (23%), moderada en calorías (575 kcal) (análogas a las condiciones dietéticas en pruebas en Fase 3 para pérdida de peso con una terapia combinada de naltrexona/bupropion) .

También se proporciona en la Tabla 1 un resumen de las comparaciones del efecto del alimento en 'suj'étos a quienes se administraron tabletas de NB 8/90. La Tabla 4 presenta los resultados de las comparaciones estadísticas entre las condiciones de alimento (i.e., el segundo estudio) y de ayuno (i.e., el primer estudio). La comida moderada en grasas, moderada en calorías incremento la Cmax y el AÜCo-8 de naltrexona por 114% y 80%, respectivamente, en comparación con la condición de ayuno (i.e., 2.1 veces y 1.8 veces el valor de la condición de ayuno, respectivamente) . La farmacocinética del bupropion no se afectó significativamente por este tipo de comida, con una Cmax y un AUC algo bajos bajo condiciones de alimento en comparación con las condiciones de ayuno. El efecto de la comida moderada en grasas, moderada en calorías en la farmacocinética de naltrexona y bupropion fue por tanto menos marcado que el efecto' del alimento después de una comida alta en grasas, alta en calorías bajo condiciones de dosis única, pero permaneció estadísticamente significativo para naltrexona.

Tabla . Comparaciones Estadísticas Exploratorias de Parámetros Farmacocinéticos de Naltrexona y Bupropion en Plasma Bajo Condiciones de Alimentación y en Ayunas del Ejemplo 3 (Población Evaluable, n = 18) Ejemplo 4: Estudio del Efecto del Alimento en Naltrexona y Bupropion Se condujo un estudio para evaluar la farmacocinética en plasma de las tabletas de NB bajo condiciones de alimento y de ayuno. Los grupos de tratamiento consistieron de pacientes a quienes se dieron instrucciones para: (1) tomar una dosis única de dos tabletas de NB 8/90 sin alimentos; (2) tomar una dosis única " de dos tabletas de NB 8/90 con alimentos/ b (3) tomar dos tabletas de NB 8/90 con un alimento durante el estado de equilibro de la administración de NB 8/90. Se recolectaron muestras de sangre para la determinación de la concentración en plasma para naltrexona, bupropion, y sus respectivos metabolitos antes de la dosis (referencia) y en puntos de tiempo designados después de la dosis.

Cuando NB 8/90 se toma con alimentos, el AUC y la Cmax para naltrexona se incrementan significativamente. Cuando NB 8/90 se toma con alimentos durante el estado de equilibrio de NB 8/90, el AUC, y la Cmax para naltrexona se incrementan significativamente.

Claims (53)

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar el sobrepeso o la obesidad, que comprende: identificar a un individuo que sufre de sobrepeso u obesidad; y administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a dicho individuo, con alimentos.

2. Un método para incrementar la biodisponibilidad de fármacos en una terapia combinada de naltrexona/bupropion para pérdida de peso, que comprende: proporcionar a un individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; proporcionar alimento a dicho individuo; y administrar a dicho individuo dicha cantidad terapéuticamente efectiva de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con dicho alimento, en donde la biodisponibilidad de dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se incrementa en comparación con la biodisponibilidad de la misma cantidad de dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma administrada sin alimentos, o en donde la biodisponibilidad de dicho bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se incrementa en comparación con la biodisponibilidad de la misma cantidad de dicho bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado sin alimentos.

3. El método de la reivindicación 1 o 2, en donde la cantidad de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma se encuentra en el rango de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 32 mg al dia.

4. El método de la reivindicación 2 o 3, en donde dicho individuo tiene sobrepeso u obesidad.

5. Un método para proporcionar una terapia con naltrexona mejorada a un individuo, que comprende administrar a dicho individuo, naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con alimentos en una cantidad que varia de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 32 mg de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma por dia.

6. El método de la reivindicación 5, en donde dicho individuo tiene sobrepeso u obesidad, y en donde una cantidad terapéuticamente efectiva de dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una cantidad terapéuticamente efectiva de bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran para tratar el sobrepeso o la obesidad.

7. Un método para proporcionar a un individuo un régimen para pérdida de peso, que comprende: identificar a un individuo que necesita el tratamiento para sobrepeso u obesidad; asesorar a dicho individuo para realizar cambios en su estilo de vida que comprenden dieta y ejercicio mejorados; y proporcionar a dicho individuo una composición que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con instrucciones para tomar la composición con alimentos .

8. El método de la reivindicación 7, en donde dichos cambios en el estilo de vida comprenden además modificación del comportamiento.

9. Un método para maximizar la eficacia del tratamiento para sobrepeso u obesidad, que comprende: leer la etiqueta del producto que contiene información referente a la biodisponibilidad de una composición cuando se administra con o sin alimentos, en donde dicha composición comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; determinar si la administración de dicha composición con o sin alimentos incrementa la biodisponibilidad de dicha composición en base a la información de la etiqueta del producto; y administrar dicha composición con alimentos en base a la determinación de que la administración de la composición con alimentos incrementa la biodisponibilidad de dicha composición.

10. Un método para maximizar la eficacia de un tratamiento para sobrepeso u obesidad para un paciente, que comprende: leer la etiqueta del producto que contiene información referente a la biodisponibilidad de · una composición cuando se administra con o sin alimentos, en donde dicha composición comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; determinar si la administración de dicha composición con o sin alimentos incrementa la biodisponibilidad de dicha composición en base a la información de la etiqueta del producto; e instruir al paciente a tomar dicha composición con alimentos en base a la determinación de que la administración de dicha composición con alimentos incrementa la biodisponibilidad de dicha composición.

11. Un método para mejorar el cumplimiento del paciente con las instrucciones para tomar una composición para pérdida de peso con alimentos, que comprende: proporcionar a un paciente una composición para pérdida de peso que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; instruir a dicho paciente para tomar dicha composición para pérdida de peso con alimentos; e incrementar el cumplimiento de dicho paciente para tomar dicha composición con alimentos informando a dicho paciente que tomar dicha composición con alimentos incrementa la biodisponibilidad de dicha composición en comparación con tomar la misma cantidad de dicha composición sin alimentos.

12. El método de la reivindicación 11, en donde dicho paciente tiene sobrepeso u obesidad.

13. Un método para proporcionar un fármaco para pérdida de peso aprobado por la FDA, que comprende suministrar a un individuo una composición que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una etiqueta del producto aprobada por la FDA para dicha composición que comprende información referente a la biodisponibilidad de dicha composición cuando se toma con o sin alimentos.

14. El método de la reivindicación 5', que comprende además administrar a dicho individuo bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 6' a 14, en donde la cantidad de dicho bupropion o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentra en el rango de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 360 mg al día, y la cantidad de naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma se encuentra en el rango de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 32 mg al dia.

16. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde la biodisponibilidad de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma se incrementa en comparación con la biodisponibilidad de la misma cantidad de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma administrada sin alimentos.

17. El método de la reivindicación 16, en dónde el incremento de la biodisponibilidad comprende incrementar la máxima concentración en plasma (Cmax) o el grado de absorción (AUC) de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

18. El método de la reivindicación 16, en donde dicho incremento en la biodisponibilidad comprende un incremento en la Cmax en el rango de aproximadamente"; 91% a aproximadamente 271% y un incremento en el AUC en el rango de aproximadamente 70% a aproximadamente 107% para: dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma cuando se toma con un alimento en comparación con la misma cantidad de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma tomada durante una condición de ayuno.

19. El método de la reivindicación 16, en donde dicho incremento en la biodisponibilidad comprende un incremento de aproximadamente 3.7 veces en la Cmax y un incremento de aproximadamente 2.1 veces en el AUC para dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma cuando se toma con un alimento en comparación con la misma cantidad de dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de la misma tomada durante una condición de ayuno.

20. El método de la reivindicación 16, en donde dicho incremento en la biodisponibilidad comprende un incremento de aproximadamente 1.9 veces en la Cm£,x y un incremento de aproximadamente 1.7 veces en el AUC > para dicha naltrexona o sal farmacéuticamente aceptable de lá misma cuando se toma con un alimento en comparación con la misma cantidad de dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma tomada durante una condición de ayuno.

21. El método de cualquiera de: las reivindicaciones 1 a 20, en donde dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma comprende una formulación no secuestrada de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

22. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en donde dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra concurrentemente con bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

23. El método de cualquiera d las reivindicaciones 1 a 21, en donde dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra antes de o subsecuente al bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

24. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentran en una forma de dosis única.

25. El método de la reivindicación 24, en donde dicha forma de dosis única se selecciona del grupo que consiste de una pildora, una tableta y una cápsula.

26. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 6 a 25, en donde dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma . y dicho bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran una o más veces al día. ;·;

27. El ¦ método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 6 a 25, en donde dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran dos o más veces al día.

28. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 6 a 27, que comprende además administrar dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en múltiples dosis espaciadas por tiempo, en donde al menos una de dichas dosis espaciadas por tiempo se administra con alimentos.

29. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 6 a 27, que comprende además administrar dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en múltiples1 dosis espaciadas por tiempo, en donde cada una de dichas dosis espaciadas por tiempo se administra con alimentos.

30. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 6 a 27, en donde la actividad de pérdida de peso de dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se mejora en comparación con la administración de la misma cantidad de cualquiera de los compuestos solo.

31. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en donde dicho alimento comprende una comida alta en grasas.

32. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en donde dicho alimento comprende una comida seleccionada del grupo que consiste de una comida moderada en calorías, moderada en grasas de aproximadamente, 575 calorías y grasas que representan aproximadamente el 23% del contenido total de calorías; una comida alta en calorías, alta en grasas de aproximadamente 1000 calorías y grasas, que representan aproximadamente el 50% del contenido total de calorías; y una comida que cae dentro de un rango definido por dicha comida moderada en calorías, moderada en grasas y dicha comida alta en calorías, alta en grasas.

33. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, en donde dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se encuentra en una formulación de liberación sostenida.

34. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6 a 33, en donde dicho buprópion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se encuentra en una formulación de liberación sostenida.

35. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 6 a 34, en donde el programa de tratamiento con dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es: una primera cantidad de dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de dicho bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante un primer periodo de tratamiento; una segunda cantidad de dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de dicho bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante un segundo periodo de tratamiento, en donde dicha segunda cantidad comprende aproximadamente, el doble de dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y aproximadamente el doble de dicho bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable · del mismo, de dicha primera cantidad; una tercera cantidad de dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de dicho .bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante un tercer periodo de tratamiento, en donde dicha tercera cantidad comprende aproximadamente, el triple de dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y aproximadamente el triple de dicho bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de dicha primera cantidad; y una cuarta cantidad de dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y de dicho bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante un cuarto periodo de tratamiento, en donde dicha cuarta cantidad comprende aproximadamente el cuádruple de dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y aproximadamente el cuádruple de dicho bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de dicha primera cantidad.

36. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 6 a 34, en donde el programa de tratamiento para dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es: · aproximadamente 8 mg de dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 90 mg de dicho bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante la primera semana de tratamiento; aproximadamente 16 mg de dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 180 mg de dicho bupropion o una farmacéuticamente aceptable del mismo durante la segunda semana de tratamiento; aproximadamente 24 mg de dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 270 mg de dicho bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante la tercera semana de tratamiento; y aproximadamente 32 mg de dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y aproximadamente 360 mg de dicho bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante la cuarta y todas las semanas subsecuentes del tratamiento.

37. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 6 a 34, en donde dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran como dos tabletas de 8 mg de naltrexona de liberación sostenida dos veces al día y dos tabletas de 90 mg de bupropion de liberación sostenida dos veces al dia.

38. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 6 a 37, en donde dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran durante al menos 28 semanas.

39. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 6 a 37, en donde dicha naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dicho bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran durante al menos 56 semanas.

40. El uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para tratar sobrepeso u obesidad como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4 o 15 a 39.

41. El uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para incrementar la biodisponibilidad de fármacos en una terapia combinada de naltrexona/bupropion para pérdida de peso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 o 15 a 39.

42. El uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para proporcionar a un individuo una terapia con naltrexona mejorada como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 5, 6, 14 a 25 o 31 a 33.

43. El uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para proporcionar a un individuo un régimen para pérdida de peso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 7, 8, o 15 a 39.

44. El uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para maximizar la eficacia de un tratamiento para sobrepeso u obesidad como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 9, 10 o 15 a 39.

45. El uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para mejorar el cumplimiento del paciente con las instrucciones para tomar una composición para pérdida de peso con alimentos como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 11, 12 o 15 a 39.

46. El uso de naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para proporcionar un fármaco para pérdida de peso aprobado por la FDA como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 13 o 15 a 39.

47. Una composición farmacéutica para el tratamiento de sobrepeso u obesidad como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, o 15 a 39, que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

48. Una composición farmacéutica para incrementar la biodisponibilidad de fármacos en terapia combinada de naltrexona/bupropion para pérdida de peso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 o 15 a 39, que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

49. Una composición farmacéutica para proporcionar terapia con naltrexona mejorada a un individuo como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 5, 6, 14 a 25 o 31 a 33, que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

50. Una composición farmacéutica para proporcionar a un individuo un régimen para pérdida de peso como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 7, 8, o 15 a 39, que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

51. Una composición farmacéutica para maximizar la eficacia de un tratamiento para sobrepeso u obesidad como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 9, 10, o 15 a 39, que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

52. Una composición farmacéutica para mejorar el cumplimiento del paciente con las instrucciones para; tomar una composición para pérdida de peso con alimentos como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 11, 12, o 15 a 39, que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

53. Una composición farmacéutica para proporcionar un fármaco para pérdida de peso aprobado por la FDA como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 13 o 15 a 39, que comprende naltrexona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.