TWI618536B - 於納曲酮療法中增加藥物生物可利用性 - Google Patents

於納曲酮療法中增加藥物生物可利用性 Download PDF

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Abstract

本發明揭示於納曲酮療法中增加藥物生物可利用性之組合物、用途、方法及套組。

Description

於納曲酮療法中增加藥物生物可利用性
本發明係關於在納曲酮療法中增加藥物生物可利用性之組合物、用途、方法及套組。
目前，正對利用納曲酮之藥物療法(包括與安非他酮之組合療法)進行研究以治療多種醫學病症，包括超重及肥胖症、心血管危險因子、胰島素抗性、食物渴求、內臟性脂肪狀況、吸煙及重度抑鬱症。儘管可以每日或其它常規療法方式使用納曲酮，然針對於含納曲酮產品之目前已核准之處方資訊並未涉及審查食物對藥物動力學效應之研究。此外，針對WELLBUTRIN SR之目前已核准之處方資訊描述食物對安非他酮暴露之效應，然報告最大血漿濃度(C最大)僅增加11%及濃度時間曲線下面積(AUC)增加17%。因此，單獨或與安非他酮組合之納曲酮之處方資訊在食物或食物效應方面無指導或限制。
目前已確定利用納曲酮之藥物療法之意外食物效應。述於本文中之臨床試驗顯示在餵有食物下投與納曲酮與安非他酮則出人意料地增加各該等藥物之生物可利用性，表明正食物效應。例如，在餵有高脂高卡路里飲食下將納曲酮與安非他酮投與至超重或肥胖個體之減重治療改良各該等藥物之C最大及AUC，因而改良減重療效。儘管通常不推薦、實施、或採用與通常要求膳食限制之治療(例如，針對於超重或肥胖症、心血管危險因子、胰島素抗性、食物渴求或內臟性脂肪狀況之治療)一起之高脂高卡路里飲食，然述於本文中之方法提供涉及在餵有大量食物下實施納曲酮單療法或組合療法之療法。
根據述於本文中之該等觀察，需說明與納曲酮單療法及組合療法相關之正食物效應之方法，包括增加藥物生物可利用性，提供增強型療法，及提供資訊給關注該等效應之個體之方法。本文揭示利用該等意外發現之方法及套組，包括增強納曲酮及納曲酮/安非他酮組合療法之方法及套組。
於一實施例中，提供一種治療超重或肥胖症之方法，該方法包括：確定苦於超重或肥胖症之個體；然後，在餵有食物下對該個體投與治療有效量之納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽。
於一實施例中，提供一種提供個體納曲酮治療，該方法包括：提供納曲酮或其醫藥可接受鹽給有需要之個體；及提供該個體印刷資訊，該印刷資訊指示在餵有食物下攝取納曲酮或其醫藥可接受鹽較攝取相同量的納曲酮或其醫藥可接受鹽而未攝取食物致使納曲酮或其醫藥可接受鹽之生物可利用性增加。
於一實施例中，提供一種提供個體納曲酮治療之方法，該方法包括：提供納曲酮或其醫藥可接受鹽給有需要之個體；及提供使用說明給該個體以在餵有食物下攝取該納曲酮或其醫藥可接受鹽。
於一實施例中，提供一種提供增強型納曲酮療法給個體之方法，該方法包括：在餵有食物下以約4 mg至約32 mg/日之量之納曲酮或其醫藥可接受鹽投與給該個體。
於一實施例中，提供一種套組，其包括：一容器，該容器含有至少一種含納曲酮或其醫藥可接受鹽之劑型；及與該容器相關之印刷資訊，其中該印刷資訊聲明在餵有食物下攝取納曲酮或其醫藥可接受鹽較攝取相同量的納曲酮或其醫藥可接受鹽而未攝取食物致使該納曲酮或其醫藥可接受鹽之生物可利用性增加。
於一實施例中，提供一種套組，其包括：至少一種含納曲酮或其醫藥可接受鹽之劑型及與其相關之印刷資訊，該印刷資訊指示個體在餵有食物下攝取納曲酮。
於一實施例中，提供一種提供減重療程給個體之方法，該方法包括：確定需超重或肥胖症治療之個體；建議該個體改變生活方式(包括改善飲食及運動)；及提供包含納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽之組合物與在餵有食物下攝取該組合物之說明給該個體。
於一實施例中，提供一種最大化超重或肥胖症療效之方法，該方法包括：閱讀產品標籤，該產品標籤包含關於在餵有或未餵有食物下攝取的組合物之生物可利用性之資訊，其中該組合物含有納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽；根據產品標籤資訊確定在餵有或未餵有食物下攝取組合物是否增加該組合物之生物可利用性；然後，根據在餵有食物下投與組合物增加該組合物之生物可利用性的確定而在餵有食物下投與該組合物。
於一實施例中，提供一種使患者之超重或肥胖症療效最大化之方法，該方法包括：閱讀產品標籤，該產品標籤包含關於在餵有或未餵有食物下攝取的組合物之生物可利用性之資訊，其中該組合物含有納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽；根據產品標籤資訊確定在餵有或未餵有食物下攝取組合物是否增加該組合物之生物可利用性；然後，根據在餵有食物下投與組合物增加該組合物之生物可利用性的確定而指示患者在餵有食物下攝取該組合物。
於一實施例中，提供一種改良患者之說明書順從性以在餵有食物下攝取減重組合物之方法，該方法包括：提供含有納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽之減重組合物給患者；指示該患者在餵有食物下攝取該減重組合物；然後，藉由向患者聲明在餵有食物下物攝取組合物較攝取相同量的組合物而未攝取食物增加該組合物之生物可利用性來增加患者之在餵有食物下攝取組合物之順從性。
於一實施例中，提供一種提供FDA核准之減重藥之方法，該方法包括供給個體含有鈉曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽之組合物及該組合物之FDA核准之產品標籤，該產品標籤包含關於在餵有或未餵有食物下食物攝取的組合物之生物可利用性之資訊。
於文中所揭示之任一實施例中，納曲酮或其醫藥可接受鹽之量係於約4 mg至約32 mg/日之範圍內；安非他酮或其醫藥可接受鹽之量係於約90 mg至約360 mg/日之範圍內；該納曲酮或其醫藥可接受鹽包括納曲酮或其醫藥可接受鹽之非螯合調配物；該納曲酮或其醫藥可接受鹽及該安非他酮或其醫藥可接受鹽中之至少一者係呈持續釋放型調配物形式；該納曲酮或其醫藥可接受鹽及該安非他酮或其醫藥可接受鹽中之各者均呈持續釋放型調配物形式；該納曲酮或其醫藥可接受鹽係與該安非他酮或其醫藥可接受鹽同時投與；該納曲酮或其醫藥可接受鹽係在該安非他酮或其醫藥可接受鹽之前或之後投與；該納曲酮或其醫藥可接受鹽及該安非他酮或其醫藥可接受鹽係呈單劑型；該單劑型係選自由丸劑、錠劑及膠囊組成之群；該納曲酮或其醫藥可接受鹽及該安非他酮或其醫藥可接受鹽係或適於每日一或多次投與；該納曲酮或其醫藥可接受鹽及該安非他酮或其醫藥可接受鹽係或適於每日兩次或更多次投與；該納曲酮或其醫藥可接受鹽及該安非他酮或其醫藥可接受鹽之減重活性較相同量的任一種單獨化合物之投與有所增強；該納曲酮或其醫藥可接受鹽係呈持續釋放型調配物形式；該安非他酮或其醫藥可接受鹽係呈持續釋放型調配物形式；及/或該納曲酮或其醫藥可接受鹽及該安非他酮或其醫藥可接受鹽共同呈單劑型，其中該單劑型包括(或包括約)4 mg、8 mg或16 mg之納曲酮或其醫藥可接受鹽及包括(或包括約)90 mg或180 mg之安非他酮或其醫藥可接受鹽，且其中該納曲酮或其醫藥可接受鹽及該安非他酮或其醫藥可接受鹽中之各者均呈持續釋放型調配物形式。
於文中所揭示之任一實施例中，該納曲酮或其醫藥可接受鹽之生物可利用性較在未餵有食物下投與之相同量的該納曲酮或其醫藥可接受鹽有所增加；增加該生物可利用性包括增加該納曲酮或其醫藥可接受鹽之最大血漿濃度(C最大)或吸收程度(AUC)；在餵有膳食下攝取之該納曲酮或其醫藥可接受鹽較禁食狀態攝取之相同量的該納曲酮或其醫藥可接受鹽之生物可利用性之增加包括C最大約91%至約271%之增加及AUC約70%至約107%之增加；在餵有膳食下攝取之該納曲酮或其醫藥可接受鹽較禁食狀態攝取之相同量的該納曲酮或其醫藥可接受鹽之生物可利用性之增加包括C最大約3.7倍之增加及AUC約2.1倍之增加；及/或在餵有膳食下攝取之該納曲酮或其醫藥可接受鹽較禁食狀態攝取之相同量的該納曲酮或其醫藥可接受鹽之生物可利用性之增加包括C最大約1.9倍之增加及AUC約1.7倍之增加。
於文中所揭示之任一實施例中，該方法進一步包括以多時間間隔劑量方式投與納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽，其中該等時間間隔劑量中之至少一者係在餵有食物下投與；該方法進一步包括以多時間間隔劑量方式投與納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽，其中該等時間間隔劑量中之各者均係在餵有食物下投與；該方法進一步包括提供或投與安非他酮或其醫藥可接受鹽；該納曲酮或其醫藥可接受鹽係以(或約)4 mg至32 mg/日範圍內之量提供或投與；及/或該安非他酮或其醫藥可接受鹽係以(或約)90 mg至360 mg/日範圍內之量提供或投與。
於文中所揭示之任一實施例中，該食物包括高脂膳食；及/或該食物包括選自由具有(或約)575卡路里及脂肪佔總卡路里量之(或約)23%之中卡路里中脂膳食、具有(或約)1000卡路里及脂肪佔總卡路里量之(或約)50%之高卡路里高脂膳食，及介於由該中卡路里中脂膳食及該高卡路里高脂膳食界定之範圍內之膳食組成之群之膳食。
於文中所揭示之任一實施例中，該個體超重或肥胖；及/或該個體苦於肥胖症或超重，及提供或投與治療有效量之納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽以治療肥胖症或超重。
於文中所揭示之任一實施例中，根據文中所述之使用說明對該個體投與納曲酮或其醫藥可接受鹽；印刷資訊指示生物可利用性增加包括納曲酮或其醫藥可接受鹽之C最大或AUC之增加；該印刷資訊指示在餵有膳食下攝取之該納曲酮或其醫藥可接受鹽較禁食狀態攝取之相同量的該納曲酮或其醫藥可接受鹽之C最大增加(或約)91%至271%及AUC增加(或約)70%至107%；該印刷資訊進一步聲明在餵有食物下攝取該納曲酮或其醫藥可接受鹽較在未餵有食物下攝取相同量的該納曲酮或其醫藥可接受鹽致使該納曲酮或其醫藥可接受鹽之生物可利用性增加；及/或該印刷資訊包含為銷售套組之政府機構所需之資訊。
於文中所揭示之任一實施例中，該套組進一步包括至少一種含安非他酮或其醫藥可接受鹽之劑型；該套組提供針對於多日之劑量，其中納曲酮或其醫藥可接受鹽之劑量係於(或約)4 mg至32 mg/日範圍內；該套組提供針對於多日之劑量，其中安非他酮或其醫藥可接受鹽之劑量係於(或約)90 mg至360 mg/日範圍內；及/或該套組進一步包括容器，其中該容器含有此至少一種劑型，及其中該印刷資訊係與該容器相關。
於文中所揭示之任一實施例中，針對納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽之治療程序為：用於第一治療期之第一量之納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽；用於第二治療期之第二量之納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽，其中該第二量包括(或約)兩倍該第一量的納曲酮或其醫藥可接受鹽及(或約)兩倍該第一量的安非他酮或其醫藥可接受鹽；用於第三治療期之第三量之納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽，其中該第三量包括(或約)三倍該第一量的納曲酮或其醫藥可接受鹽及(或約)三倍該第一量的安非他酮或其醫藥可接受鹽；及用於第四治療期之第四量之納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽，其中該第四量包括(或約)四倍該第一量的納曲酮或其醫藥可接受鹽及(或約)四倍的安非他酮或其醫藥可接受鹽。
於文中所揭示之任一實施例中，針對納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽之治療程序為：用於第一週治療之(或約)8 mg之納曲酮或其醫藥可接受鹽及(或約)90 mg之安非他酮或其醫藥可接受鹽；用於第二週治療之(或約)16 mg之納曲酮或其醫藥可接受鹽及(或約)180 mg之安非他酮或其醫藥可接受鹽；用於第三週治療之(或約)24 mg之納曲酮或其醫藥可接受鹽及(或約)270 mg之安非他酮或其醫藥可接受鹽；及用於第四及任意隨後幾週之治療之(或約)32 mg之納曲酮或其醫藥可接受鹽及(或約)360 mg之安非他酮或其醫藥可接受鹽。
於文中所揭示之任一實施例中，納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽係以每日2次2片8 mg持續釋放型納曲酮錠劑及每日2次2片90 mg持續釋放型安非他酮錠劑投與。
於文中所揭示之任一實施例中，納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽係投與歷時至少28週；或納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽係投與歷時至少56週。
本發明之一實施例包括一種以納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽於製造如文中所揭示之任一實施例中所述治療超重或肥胖症之藥物上之用途。
本發明之一實施例包括一種以納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽於製造如文中所揭示之任一實施例中所述於組合納曲酮/安非他酮減重療法中增加藥物生物可利用性之藥物上之用途。
本發明之一實施例包括一種以納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽於製造如文中所揭示之任一實施例中所述用於提供增強型納曲酮療法給個體之藥物上之用途。
本發明之一實施例包括一種以納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽於製造如文中所揭示之任一實施例中所述用於提供減重療程給個體之藥物上之用途。
本發明之一實施例包括一種以納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽於製造如文中所揭示之任一實施例中所述用於最大化超重或肥胖症療效之藥物上之用途。
本發明之一實施例包括一種以納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽於製造如文中所揭示之任一實施例中所述改良患者之說明書順從性以在餵有食物下攝取減重組合物之藥物上之用途。
本發明之一實施例包括一種以納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽於製造如文中所揭示之任一實施例中所述用於提供FDA核准之減重藥之藥物上之用途。
本發明之一實施例包括一種如文中所揭示之任一實施例中所述用於治療超重或肥胖症之醫藥組合物，其含有納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽。
本發明之一實施例包括一種如文中所揭示之任一實施例中所述於組合納曲酮/安非他酮減重療法中增加藥物生物可利用性之醫藥組合物，其含有鈉曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽。
本發明之一實施例包括一種如文中所揭示之任一實施例中所述用於提供增強型納曲酮療法給個體之醫藥組合物，其含有納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽。
本發明之一實施例包括一種如文中所揭示之任一實施例中所述用於提供減重療程給個體之醫藥組合物，其含有納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽。
本發明之一實施例包括一種如文中所揭示之任一實施例中所述用於最大化超重或肥胖症療效之醫藥組合物，其含有納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽。
本發明之一實施例包括一種如文中所揭示之任一實施例中所述改良患者之說明書順從性以在餵有食物下攝取減重組合物之醫藥組合物，其含有納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽。
本發明之一實施例包括一種如文中所揭示之任一實施例中所述用於提供FDA核准之減重藥之醫藥組合物，其含有納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽。
本發明之一實施例包括一種如文中所揭示之任一實施例中所述用於治療超重或肥胖症之套組，其包含納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽。
本發明之一實施例包括一種如文中所揭示之任一實施例中所述於組合納曲酮/安非他酮減重療法中增加藥物生物可利用性之套組，其包含納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽。
本發明之一實施例包括一種如文中所揭示之任一實施例中所述用於提供增強型納曲酮療法給個體之套組，其包含納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽。
本發明之一實施例包括一種如文中所揭示之任一實施例中所述用於提供減重療程給個體之套組，其包含納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽。
本發明之一實施例包括一種如文中所揭示之任一實施例中所述用於最大化超重或肥胖症療效之套組，其包含納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽。
本發明之一實施例包括一種如文中所揭示之任一實施例中所述用於改良患者之說明書順從性以在餵有食物下攝取減重組合物之套組，其包含納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽。
本發明之一實施例包括一種如文中所揭示之任一實施例中所述用於提供FDA核准之減重藥之套組，其包含納曲酮或其醫藥可接受鹽及安非他酮或其醫藥可接受鹽。
文中所述之多種實施例提供於納曲酮及組合納曲酮/安非他酮療法中增加納曲酮及/或安非他酮之生物可利用性之方法。增加納曲酮及/或安非他酮之生物可利用性可增進多種療法。例如，增加之生物可利用性可使得給藥更具效率。於一些實施例中，更具效率之給藥允許投與較低劑量之納曲酮及/或安非他酮給個體。於一些實施例中，在餵有食物下投與納曲酮及/或安非他酮亦可降低與納曲酮、安非他酮或其他藥物相關之不利效應之發生率及/或嚴重度。於一些實施例中，負效應之降低改良患者之治療順從性。通常地，由於生物可利用性極低時可變性趨於最高，因此，在餵有食物下投與納曲酮或納曲酮/安非他酮組合療法亦可改良與納曲酮或組合納曲酮/安非他酮療法相關之藥物動力學之一致性。於一些實施例中，該改良之一致性使得給藥確定性更大且改良納曲酮、安非他酮或其他藥物之安全性及/或耐受性。
術語「安非他酮」可於本文中以一般方式使用以表示安非他酮之游離鹼、醫藥可接受安非他酮鹽(包括無水形式，例如無水安非他酮)、安非他酮代謝產物(例如，羥基安非他酮、蘇氫安非他酮及赤氫安非他酮)、安非他酮異構體或其混合物。除非發明內容明確指明，否則，本文中涉及之「安非他酮」應理解為包括所有該等形式。
術語「納曲酮」可於本文中以一般方式使用以表示納曲酮之游離鹼、醫藥可接受納曲酮(包括水合物及無水形式，例如，納曲酮鹽酸鹽二水合物及無水納曲酮鹽酸鹽)、納曲酮代謝產物、納曲酮異構體或其混合物。除非發明內容明確指明，否則，本文中涉及之「納曲酮」應理解為包括所有該等形式。
如文中所用，術語「醫藥可接受鹽」係指對所投與之生物體不會產生明顯刺激且不會廢除化合物之生物活性及特性之化合物之調配物。醫藥用鹽可藉由例行實驗法獲得。醫藥可接受鹽之非限制性實例包括安非他酮鹽酸鹽、瑞達法新(radafaxine)鹽酸鹽、納曲酮鹽酸鹽及6-β納曲醇鹽酸鹽。
於本揭示內容全文中，在特定化合物以名稱(例如)安非他酮或納曲酮提及時，應明瞭本揭示內容之範圍包括指定化合物之醫藥可接受鹽、酯、醯胺或代謝產物。例如，於本文實施例中之任一者中，納曲酮之活性代謝產物(例如，6-β納曲醇)可與納曲酮組合使用或替代納曲酮。於本文實施例中之任一者中，安非他酮之活性代謝產物(包括S,S-羥基安非他酮(即瑞達法新))可與安非他酮組合使用或替代安非他酮。
如文中所用，術語「持續釋放」具有如熟習此項相關技術者明瞭之尋常含義及因而以非限制性實例方式包括在延長時間段內藥物自劑型之受控釋放。例如，於一些實施例中，持續釋放型劑型為釋放速率較對照即時釋放劑型慢之彼等，例如，小於即時釋放劑型之釋放速率之80%。
熟習此項相關技術者應明瞭適於用作參照標準之即時釋放型納曲酮調配物為即時釋放型納曲酮調配物(可以REVIA商標之納曲酮鹽酸鹽廣泛購得)或其等效物。熟習此項相關技術者亦應明瞭適於用作參照標準之即時釋放型安非他酮調配物為即時釋放型安非他酮調配物(可以WELLBUTRIN商標之安非他酮廣泛購得)或其等效物。美國政府管制處方藥物之標籤方式及因此本文中涉及之REVIA商標之納曲酮鹽酸鹽及WELLBUTRIN商標之安非他酮具有熟習此項相關技術者熟知且固定的明確含義。
如文中所用，術語「口服劑型」具有熟習此項相關技術者悉知之尋常含義及因而以非限制性實例之方式包括呈可對人類投與形式之一或多種藥物之調配物，包括丸劑、錠劑、核、膠囊、糖衣錠、鬆散粉、溶液及懸浮液。
如文中所用，術語「食物效應」係指一種可影響投與後藥物吸收之現象。吸收減少時，食物效應可表示為「負性」，或吸收增加時為「正性」，且表示為生物可利用性之增加(例如，如AUC所反映)。食物效應亦可涉及最大濃度(C最大)之變化或達到最大濃度之時間(T最大)，與總體吸收無關。因此，一些藥物可較佳在禁食或餵食狀態下攝取以達到最佳希望效果。如文中所用，術語「在餵有食物下」及「餵食」可相互交換使用。如文中所用，「未餵有食物」、「禁食」及「空腹」可相互交換使用。
如文中所用，術語增重之「減輕」包括防止或減少與例如藥物投與或生命活動變化相關之增重量。於一些實施例中，增重之減輕係相對通常在僅投與納曲酮或安非他酮中之一者或兩者咸不投與之情況下之增重量測得。
如文中所用，術語減重之「促進」包括在至少一段治療期間引起相對於基線體重之減重。此包括最初增重，然治療過程期間體重相對開始治療前之基線減少之個體，以及重新獲得治療期結束時所減少之一部分或全部體重之個體。在一較佳實施例中，於治療期結束時，個體體重相對基線減少。在一較佳實施例中，相較於僅投與納曲酮或安非他酮中之一者或兩者咸不投與之情況，投與納曲酮及安非他酮之患者之增重之減輕或減重之促進程度更大，及更佳地，投與兩種化合物實現至少附加或超過附加或協同效應。
如文中所用，術語「藥物動力學概況」或「藥物動力學」具有如熟習此項相關技術者悉知之常見含義且因而以非限制性實例方式包括繪製藥物投與給個體後之經時濃度(例如血漿或血清)所得曲線之特徵。藥物動力學概況因而包括可用以表徵特定藥物或劑型投與適宜群體後之藥物動力學之藥物動力學參數或參數組。熟習此項相關技術者悉知多種藥物動力學參數，包括濃度對時間曲線下方面積(AUC)，自時間零點至最終可量化採樣時間點之濃度時間曲線下方面積(AUC0-t)，自時間零點外推至無限之濃度時間曲線下方面積(AUC0-∞)，針對於每日2次給藥之穩態給藥區間內或自時間零點至第12小時之濃度時間曲線下方面積(AUC0-12)，投藥後之最大濃度(例如血漿/血清)(C最大)，及投與後達到最大濃度(例如，血漿/血清)之時間(T最大)。AUC最終指示自投藥時間點至最終時間點之血漿濃度對時間曲線下方面積。例如，就單劑量或穩態而言，藥物動力學參數可以熟悉此項相關技術者悉知之多種方法測得。藥物動力學概況(例如，C最大)中之一或多者之差異可顯示兩調配物間之藥物動力學不同。
如文中所用，術語「螯合」係指在投與含藥物之劑型之後實質上不釋放之藥物。例如，含硫酸嗎啡及納曲酮之劑型係以在完全形式之劑型投與後極大程度上減少納曲酮體內釋放之方式調配，例如，如美國專利公開案第2009/0162450號所述，該公開案之全文係以引用的方式併入本文中且針對於所有目的，包括但不限於描述螯合納曲酮之目的。
在文中所述之任一實施例中，治療方法可另包涵使用技術方案，諸如瑞士(Swiss)型使用技術方案。例如，利用組合物治療超重或肥胖症之方法可另包涵以組合物於製造用於治療超重或肥胖症之藥物上之用途，或以組合物於治療超重或肥胖症上之用途。
熟習此項相關技術者應明瞭藥物動力學參數可藉由與對照標準之比較採用熟習此項相關技術者悉知並接受之臨床試驗法加以確定，例如，如上述實例中所述。由於藥物之藥物動力學之每位患者間不同，因此，該等臨床試驗通常涉及多位患者及所得數據之適當統計分析(例如，ANOVA，90%置信)。如熟習此項相關技術者明瞭，藥物動力學參數之比較可基於劑量調整。
藥物動力學概況確定可藉由分析接受在餵有食物下之納曲酮之治療或納曲酮及一或多種其他藥物(諸如安非他酮)之組合治療之患者群體，及將彼等與接受在未餵有食物下之相同治療之對照患者群體比較。在一些實施例中，該等藥物動力學性質係在單藥物劑量後測定，然在其他實施例中，彼等係於穩態下測定。於一些實施例中，藥物動力學可藉由監測血漿納曲酮及/或活性納曲酮代謝產物(例如，6β-納曲醇)濃度概況確定。於一些實施例中，藥物動力學可藉由監測血漿安非他酮及/或活性安非他酮代謝產物(例如，蘇氫安非他酮)濃度概況確定。
生物可利用性之增加可採用熟習此項相關技術者悉知之一或多種量測法確定，諸如AUC、C最大或T最大之增加，其可各自獨立地增加(約、至少、至少約)5%、10%、20%、30%、40%、50%、75%、100%、125%、150%、175%、200%、250%、300%、350%、400%、450%、500%、600%、700%或更大，或介於由該等值中任兩者界定之範圍(例如，5%-500%，10%-400%，或20%-300%)內，其中該增量係與對照治療(例如，禁食狀態或不同之餵食狀態)之比較。
於較佳實施例中，納曲酮、安非他酮或其代謝產物之生物可利用性超出生物等效性之標準80%-125%範圍。例如，納曲酮之C最大或AUC之90%置信區間(「CT」)可超出對照治療(例如，禁食狀態或不同的餵食狀態)之125%。
納曲酮單療法或組合療法所攝取之食物較佳為具有充足塊體及脂肪內容物以在消化後不會迅速被吸收之固體食物。於一較佳實施例中，該所攝取食物為膳食。
於一些實施例中，食物係以單次給藥方式攝取。一些實施例中，食物係以重複給藥方式攝取。於一些實施例中，食物係以重複給藥方式攝取直到達到穩態。例如，治療期間食物可以固定時間間隔每日攝取3次直到納曲酮及/或安非他酮之C最大達到穩態。
於一些實施例中，食物係在投與納曲酮或組合納曲酮/安非他酮療法之前、同時或之後攝取。於一些實施例中，食物消化與納曲酮或組合納曲酮/安非他酮療法投與之時間間隔為(約、不超過、不超過約)5、10、15、30、45或60分鐘或由前述值中之任兩者界定之範圍。於一些實施例中，食物消化與納曲酮或組合納曲酮/安非他酮療法投與時間一致，然於其他實施例中，食物消化與納曲酮或組合納曲酮/安非他酮療法投與時間不同。於分開攝取納曲酮及安非他酮之實施例中，食物消化與納曲酮投與之時間可不同於食物消化與安非他酮投與之時間。
於一些實施例中，提供之作用包括供給、獲得或投與(包括自投與)文中所述組合物。於一些實施例中，「提供」食物包括憑自身獲得或消化食物之個體。例如，於一些實施例中，個體根據文中所提供的方法選擇及購買所消化的膳食。
於一些實施例中，提供於納曲酮或組合納曲酮/安非他酮療法中增加藥物生物可利用性之方法。於一些實施例中，提供使用納曲酮治療個體之方法，其中，對該個體提供有關生物可利用性之資訊(較佳係印刷品)及/或在餵有食物下進行納曲酮或組合納曲酮/安非他酮療法之使用說明。於一些實施例中，提供增進納曲酮療法之方法。
於一些實施例中，治療投藥期間採用文中所提供之該等方法，諸如增加藥物生物可利用性或提供增強型療法之方法。於一些實施例中，該治療有效地促進超重或肥胖個體減重或減輕增重。肥胖係根據體重指數(BMI)界定。BMI係以體重(kg)/[身高(m)]2算得。根據美國疾病控制與預防中心(CDC)及世界衛生組織(WHO)之指導方針，對於滿20歲之成年，BMI介於以下範疇中之一者：低於18.5視為體重不足，18.5至24.9視為標準，25.0至29.9視為超重，及30.0及以上視為肥胖(世界衛生組織。身體狀態：人體測量學之用途及闡述(The use and interpretation of anthropometry)。Geneva,Switzerland：世界衛生組織1995。WHO技術報告系列)。
於一些實施例中，個體具有至少25 kg/m2之體重指數(BMI)。於一些實施例中，個體具有至少30 kg/m2之BMI。於一些實施例中，個體具有至少40 kg/m2之BMI。於一些實施例中，個體具有25 kg/m2以下之BMI，或在投與納曲酮及安非他酮期間發展為25 kg/m2以下之BMI。於該等實施例中，就健康或美容目的言之，其有益於減輕日後增重或促進減重，因而更進一步地減小BMI。於一些實施例中，個體係由醫師確診為超重或肥胖。於一些實施例中，個體被確定(包括自確定)為超重或肥胖，或確定已診斷為超重或肥胖。
於一些實施例中，減重之促進係藉由自基線體重之百分比變化量測。於其中一些實施例中，減重量為初始體重之(約、至少、至少約)0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、12%、15%或更大，或由前述值中任兩者界定之範圍。於一些實施例中，減重之促進係以相對在僅投與納曲酮及安非他酮中之一者及兩者咸不投與之情況下之增重量之增重減小量測，及增重之減小量為(約、至少、至少約)2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、105%、110%、115%、120%或更大，或由前述值中之任兩者界定之範圍。
於一些實施例中，增重之減輕係藉由自基線體重之百分比變化量測。於其中一些實施例中，該增重量為初始體重之(約、不超過、不超過約)0%、0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%或更大，或由前述值中之任兩者界定之範圍。
於一些實施例中，調整納曲酮及/或安非他酮之劑量使患者以每6個月約3%基線體重之速率減重。然而，患者之減重速率可由主治醫師根據患者特定需要予以調整。
於一些實施例中，增重之減輕或減重之促進係以增加個體飽腹感方式進行。於一些實施例中，增重之減輕或減重之促進係以抑制個體食慾之方式進行。於一些實施例中，治療包括研究飲食及/或增加活動性之療程。
於一些實施例中，納曲酮或組合療法(包括納曲酮與安非他酮或氟西汀(fluoxetine)組合)之量足以作用於減重、降低心血管危險因子、增加胰島素敏感性、降低食物渴求、治療內臟性脂肪狀況、戒煙期間減輕增重或促進減重、或對患有重度抑鬱症之患者提供減重療法。該等治療方法之非限制性實例揭示於美國專利案第7,375,111及7,462,626號；美國專利公開案第2007/0275970、2007/0270450、2007/0117827、2007/0179168、2008/0214592、2007/0128298及2007/0129283號；美國專利申請案第12/751970、61/167486及61/293844號；及WO 2009/158114中，其中各專利案之全文係以引用的方式併入本文中且針對於所有目的，包括但不限於描述作用於減重、降低心血管危險因子、增加胰島素敏感性、降低食物渴求、治療內臟性脂肪狀況、戒煙期間減輕增重或促進減重、及對患有重度抑鬱症之患者提供減重療法之方法之目的。於一些實施例中，該心血管危險因子包括以下中之一或多者：總膽固醇含量、LDL膽固醇含量、HDL膽固醇含量、甘油三酯含量、葡萄糖含量及胰島素含量。於一些實施例中，該心血管危險因子包括以下中之一或多者：總膽固醇含量、HDL膽固醇含量及甘油三酯含量。
於一些實施例中，文中所述之減重療效之增加包括量測結果之改善。例如，於一些實施例中，療效增加致使減重量增加。於一些實施例中，療效增加降低包括(但不限於)噁心、便秘、嘔吐、眩暈、口乾、頭痛及失眠之不利事件之發生率或嚴重度。於一些實施例中，療效增加改善另一次要終點，包括(但不限於)腰圍、高敏性C反應性蛋白(hs-CRP)含量、甘油三酯含量、HDL膽固醇含量或LDL/HDL膽固醇含量之比率。熟習此項相關技術者認為，在一些情況下，期望減小腰圍、hs-CRP含量、甘油三酯含量及LDL/HDL膽固醇含量之比率，及增加HDL膽固醇含量。於一些實施例中，量測結果之改善為(約、至少、或至少約)1%、2%、3%、4%、5%、7%、10%、12%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%，或介於由該等值中之任兩者界定之範圍內。
於一些實施例中，在餵有膳食下之治療之減重量明顯大於在未餵有食物下之治療。於一些實施例中，在餵有高脂膳食下之治療之減重量明顯大於在未餵有食物下之治療之減重量。於一些實施例中，於納曲酮/安非他酮組合療法之穩態期間在餵有高脂膳食下之治療之減重量明顯大於在未餵有食物下之相同條件下進行之治療之減重量。
如本文所述之納曲酮及納曲酮組合療法之準確調配、投藥途徑及劑量可由醫師個人根據患者狀況進行選擇。(參見：例如，Fingl等人1975,「The Pharmacological Basis of Therapeutics,」第1章第1頁)。儘管納曲酮與安非他酮之組合為較佳組合，然而，亦涵蓋納曲酮與氟西汀之組合且可替代文中任一處所述之納曲酮與安非他酮之組合。
於一些實施例中，納曲酮或納曲酮與安非他酮各係以每日1次之方式投與。於一些實施例中，納曲酮及安非他酮各分為等劑量且每日投與1次以上。於一些實施例中，納曲酮及安非他酮各分為不等劑量且每日投與1次以上。於一些實施例中，納曲酮及安非他酮分為不同劑量且每日以不同次數投與。於一該實施例中，納曲酮或安非他酮中之一者之劑量係分次投與的，而另一者不分次投與。
於一些實施例中，納曲酮及安非他酮中之一或兩者係每日投與1、2、3、4或更多次。任一種化合物或兩種化合物可每日投與少於1次(例如，每2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14日1次，或每1或2週1次)或由前述值中之任兩者界定之範圍。於一些實施例中，每日投藥之次數恒定(例如，每日1次)。於其他實施例中，投藥次數可變。投藥次數可根據劑型之有效性、觀察到的副作用、外界因素(例如，另一藥療相關之變化)或劑型投與後之時間長度改變。
於一些實施例中，納曲酮之日劑量可為約4 mg至約50 mg、或約4 mg至約32 mg、或約8 mg至約32 mg、或約8 mg至約16 mg。於一些實施例中，該日劑量為約4 mg、約8 mg、約12 mg、約16 mg、約32 mg、或約48 mg納曲酮，或由前述值中任兩者界定之範圍。可根據患者體重選擇具體劑量。可根據另一共投與化合物之同一性、劑量及/或投藥程序選擇具體劑量。然而，於一些實施例中，需使用超出該等範圍之劑量。於一些實施例中，日劑量係以單口服劑型投與。於一些實施例中，納曲酮之日劑量相同，及於一些實施例中，日劑量不同。
於一些實施例中，安非他酮之日劑量可為約30 mg至約500 mg、或約30 mg至約360 mg、或約90 mg至約360 mg。於一些實施例中，該日劑量為約30 mg、約90 mg、約180 mg、約360 mg、或約450 mg安非他酮，或由前述值中之任兩者界定之範圍。可根據患者體重選擇具體劑量。可根據另一共投與化合物之同一性、劑量及/或投藥程序選擇具體劑量。然而，於一些實施例中，需使用超出該等範圍之劑量。於一些實施例中，日劑量係以單口服劑型投與。於一些實施例中，安非他酮之日劑量相同，及於一些實施例中，日劑量不同。
文中所述之組合物可施配並提供給患者以自投與，或投與至個體。於一些實施例中，該納曲酮/安非他酮組合療法包括第三化合物。
於一些實施例中，納曲酮及/或安非他酮係以口服劑型供給或投與。於一些實施例中，該口服劑型係呈丸劑、錠劑、核、膠囊、糖衣錠、鬆散粉、溶液或懸浮液之形式。於一較佳實施例中，該口服劑型係呈丸劑、錠劑或膠囊之形式。於一些實施例中，該納曲酮/安非他酮組合療法係以單口服劑型提供。於一些實施例中，該口服劑型係呈三層錠劑之形式，如美國專利公開案第2008/0113026號所述之，該案之全文係以引用的方式併入本文中且針對於所有目的，包括但不限於描述三層錠劑、製造及調配三層錠劑之方法、及其投藥方法之目的。
於一些實施例中，納曲酮及安非他酮中之至少一者於治療期間係以改變投藥次數之方式投與。於其中一些實施例中，改變投藥次數包括隨著時間減小投藥次數。例如，納曲酮及安非他酮中之一或兩者可最初以每日1次以上之方式投與，接著，於治療之後來的時間點以每日僅1次之方式投與。於一些實施例中，儘管改變投藥次數，然納曲酮及安非他酮中之至少一者之日劑量具一致性。例如，於一些實施例中，納曲酮及安非他酮中之各者之2片錠劑最初係以每日2次方式投與，然納曲酮及安非他酮中之各者之4片錠劑於治療之後來的時間點係以每日1次方式投與。另，於一些實施例中，納曲酮及安非他酮中之各者之1或2片錠劑係於治療之後來的時間點投與，其中此1或2片錠劑具有與最初以每日2次方式投與之納曲酮及安非他酮中之各者之2片錠劑相當之總日劑量。
於一些實施例中，其中納曲酮及安非他酮中之一或兩者係以每日少於1次方式呈控制釋放型或持續釋放型(SR)調配物形式投與，選擇劑量以使患者接受與文中所述日劑量大致相同之日劑量。
於一些實施例中，以單獨形式或組合治療形式之納曲酮並非納曲酮之螯合形式。例如，於一些實施例中，納曲酮係呈非螯合之控制釋放型調配物之形式。於一些實施例中，納曲酮為非螯合之持續釋放型調配物。於較佳實施例中，納曲酮之至少50%係在投與24小時內釋放。
於一些實施例中，納曲酮或安非他酮中之至少一者於整個治療期間係以一致每日劑量投與。於一些實施例中，納曲酮或安非他酮中之至少一者於治療期間係以變化的每日劑量投與。於其中一些實施例中，該等每日劑量包括隨著時間增加每日劑量。於其中一些實施例中，該等每日劑量包括隨著時間減少每日劑量。
於一些實施例中，納曲酮及安非他酮係個別投與。於一些實施例中，納曲酮及安非他酮係以包括納曲酮及安非他酮之單一醫藥組合物投與。於一些實施例中，納曲酮或安非他酮中之至少一者係呈持續釋放型或控制釋放型調配物。例如，納曲酮之持續釋放形式述於美國專利公開案第2007/0281021號中，該案之全文係以引用的方式併入本文且針對所有目的，包括(但不限於)描述納曲酮及安非他酮之持續釋放形式、彼等製造及調配為適宜劑型之方法、及彼等投藥方法之目的。於一些實施例中，納曲酮或安非他酮中之至少一者係與生理上可接受載劑、稀釋劑或賦形劑或其組合一起投與。納曲酮/安非他酮組合、其調配物、及其投藥方法之非限制性實例揭示於美國專利案第7,375,111及7,462,626號中，其兩者之全文均係以引用的方式併入本文且針對所有目的，包括(但不限於)描述納曲酮及安非他酮之組合、彼等製造及調配成適宜劑型之方法、及彼等投藥方法之目的。應理解本文所提及之納曲酮及納曲酮/安非他酮組合之用途或投與包括文中揭示或提及之所有投藥方式，包括(但不限於)分開投藥、單劑型投藥、鹽型及/或代謝物投藥、及/或持續釋放型投藥。本案化合物之調配及投與技術可參見「Remington's Pharmaceutical Sciences,」Mack Publishing Co.,Easton,PA,第18版,1990，其全文係以引用的方式併入本文中。
於一些實施例中，納曲酮係在安非他酮之前投與。於一些實施例中，納曲酮係在安非他酮之後投與。於一些實施例中，納曲酮及安非他酮係共投與。如文中所用，共投與包括以單劑型投與，或同時或幾乎同時投與之分開劑型。
於一些實施例中，納曲酮及安非他酮之投與係持續(或約)1、2、3、4、6、8、10、12、16、20、24、36、48或52週，或由前述值中之任兩者界定之範圍。於一些實施例中，持續投與納曲酮及安非他酮直到疾病、病症或病況之症狀減輕穩定(或約)1、2、3、4、5、6或更多週或由前述值中之任兩者界定之範圍。例如，於一些實施例中，持續投與納曲酮/安非他酮組合療法直到個體之增重減輕或減重促進穩定(或約)1、2、3、4、5、6或更多週或由前述值中之任兩者界定之範圍。於一些實施例中，持續投與納曲酮或納曲酮與安非他酮直到個體不再需要治療為止。
於一些實施例中，「投與」藥物包括個體憑自身獲得及攝取藥物。例如，於一些實施例中，個體係自藥房獲得藥物及依據文中提供之方法自投與藥物。
於一些實施例中，本發明係關於一種套組。該套組可包括含有納曲酮、安非他酮、或納曲酮與安非他酮之一或多種單位劑型。該等單位劑型可呈口服調配物之形式。例如，該等單位劑型可包括丸劑、錠劑或膠囊。該套組可包括複數種單位劑型。於一些實施例中，該等單位劑型係於容器中。於一些實施例中，該等劑型為含有納曲酮及安非他酮或其醫藥可接受鹽之單口服劑型。
文中揭示之方法、組合物及套組可包括資訊。該資訊可呈管制藥品製造、用途或銷售之政府機構所規定之形式，其標示內容反映該藥物形式用於人類或獸用投藥被該機構核准。例如，該資訊可為美國食物及藥物管理局核准之處方藥物之標籤或核准之插頁。該資訊可包括有關劑量及劑型、投藥程序及投藥途徑、不利事件、禁忌症、警告及措施、藥物相互作用、及特定群體之應用(參見，例如，21 C.F.R. § 201.57，其全文係以引用的方式併入本文中)之所需資訊，及於一些實施例中，需呈視在藥物上或配合藥物以銷售藥物。含有調配於可相容醫藥載劑中之本發明持續釋放型納曲酮調配物之劑型亦可製得、置於適宜容器內，且貼加治療指示病況之標籤。於一些實施例中，套組係用於銷售需政府機構(諸如美國食物及藥物管理局)之核准及管制之處方藥物。於一些實施例中，該套組包括機構(諸如FDA)所需之標籤或產品插頁，以將套組銷售給消費者，例如U.S.。
該資訊可包括以約4 mg、約8 mg、約12 mg、約16 mg、約32 mg、或約48 mg納曲酮或其醫藥可接受鹽之劑量投與單位劑型之使用說明。該資訊可包括以約30 mg、約90 mg、約180 mg、約360 mg、或約450 mg安非他酮或其醫藥可接受鹽之劑量投與單位劑型之使用說明。該等使用說明可以多種方式提供。該資訊可包括關於何時投與單位劑型之使用說明。例如，該資訊可包括關於相對於另一藥物或食物之投與何時投與單位劑型之使用說明。於較佳實施例中，該資訊指示個體在餵有食物(較佳膳食)下攝取納曲酮或納曲酮與安非他酮。
一些實施例包括攝取納曲酮或其醫藥可接受鹽與食物較攝取相同量的納曲酮或其醫藥可接受鹽不與食物致使納曲酮或其醫藥可接受鹽之生物可利用性增加之資訊(較佳為印刷品)。一些實施例包括攝取安非他酮或其醫藥可接受鹽與食物較攝取相同量的安非他酮或其醫藥可接受鹽不與食物致使安非他酮或其醫藥可接受鹽之生物可利用性增加之資訊(較佳為印刷品)。一些實施例包括攝取納曲酮與安非他酮或其醫藥可接受鹽與食物較攝取相同量的納曲酮與安非他酮或其醫藥可接受鹽不與食物致使納曲酮及/或安非他酮或其醫藥可接受鹽之生物可利用性增加之資訊(較佳為印刷品)。一些實施例包括攝取納曲酮及/或安非他酮或其醫藥可接受鹽與食物較攝取相同量的納曲酮與安非他酮或其醫藥可接受鹽不與食物引起較少數嚴重之藥物相關不利事件之資訊(較佳為印刷品)。於一些實施例中，該等不利事件為胃腸事件。於一些實施例中，提供個體有關生物可利用性、不利事件、或投藥方案說明之資訊，提供個體包含該資訊中所述藥物之劑型，及依據該資訊投與該劑型。於一些實施例中，該個體為需要藥物之患者。於一些實施例中，投與該藥物作為針對文中所述疾病之療法。
使用說明及/或資訊可以多種形式存在，包括印刷資訊於適宜媒體或基材(例如印有該資訊之一或多張紙)、電腦可讀媒體(例如記錄該資訊之磁片、CD等)，或可由網絡進入之網址。例如，可將印刷資訊提供於與藥品結合之標籤上、藥品容器上，與藥品一起封裝，或與藥品分開分別地提供給患者，或以患者可獨立獲得該資訊之方式(例如網站)提供。亦可將印刷資訊提供給患者治療所涉及之醫學護理人員。於一些實施例中，該資訊係以口述方式提供給個人。
一些實施例包括一種適用於商業銷售之治療包裝。一些實施例包括容器。該容器可呈相關技術悉知之由醫藥可接受材料製成之任何習知形狀或形式，例如紙或紙板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封袋(例如，容納「再充填」錠劑以放入不同容器內)、或根據治療程序從包裝中壓出之具有個別劑量之發泡包裝。所使用之容器可依賴於相關之準確劑型，例如，習知之紙板盒通常不會用以容納液體懸浮液。可行地，一個以上之容器可以單包裝形式共同使用以銷售單劑型。例如，錠劑可包含於瓶中繼而包含於盒內。包裝及分配器以及口服劑型之非限制性實例揭示於美國專利公開案第2008/0110792及2008/0113026號中，其兩者之全文均係以引用的方式併入本文中且針對於所有目的，包括但不限於描述納曲酮及安非他酮之組合、將彼等製造及調配成適宜劑型之方法、及包裝及施配彼等之方法、及其投藥方法之目的。
該資訊可例如藉由以下操作與容器配合：寫於黏附至含有文中所述劑型之瓶之標籤(例如，處方標籤或分開標籤)上；以書面包裝插頁形式包含於容器內部(諸如裝納單位劑量包裝之盒內部)；直接施覆至容器，諸如印刷於盒壁上；或如捆系或系帶方式附接，例如，以指示卡形式經由繩、繩索或其他線、掛繩或繫鏈類裝置附接至瓶頸。可將該資訊直接印刷於單位劑量包裝或發泡包裝或發泡卡上。
熟習此項相關技術者應明瞭可在不脫離本發明之精神下做出許多及不同改變。因此，應充分明瞭文中揭示之本發明實施例僅具例示性且用意不在限制本發明之範圍。文中提及之任何參考文獻全文係針對文中所述材料以引用的方式併入本文中。
實例
以下實例為非限制性且僅代表本發明之不同態樣。
實例1：單劑量納曲酮及安非他酮
進行I期之開放標記之隨機化單劑量之三路交叉研究以評定食物對持續釋放型納曲酮(「納曲酮SR」)/持續釋放型安非他酮(「安非他酮SR」)組合三層錠劑之血漿藥物動力學之效應。隨機化健康成年自願者(n=18；15位男性，3位女性；平均年齡=37歲；範圍=21至59歲)以接受交叉設計之各3種治療，且治療之間之最短清除期為14日。該等治療係包含單劑量之(1) 2片納曲酮SR 8 mg/安非他酮SR 90 mg錠劑(即，2片「NB 8/90錠劑」)(禁食狀態下)；(2) 2片NB 8/90錠劑(標準化高脂餐後即刻投與)；或(3) 2片NB 8/90錠劑(標準化中脂餐後即刻投與)。在投藥前15分鐘內(基線)及投藥後0.5-120小時之時間點量測血樣以測定納曲酮、安非他酮及其等各自代謝產物之血漿濃度。
表1亦概述投與NB 8/90錠劑之個體之食物效應比較。表2出示餵食(即，治療3)與禁食(即，治療1)狀態間之統計比較結果。高脂狀態投與NB 8/90錠劑較禁食狀態投與相同錠劑所觀察到的結果，使得納曲酮C最大及AUC值分別增加271%及107%(即，分別為禁食狀態值之3.7倍及2.1倍)，及使得安非他酮C最大及AUC分別增加80%及38%(即，分別為禁食狀態值之1.8倍及1.4倍)。納曲酮及安非他酮C最大及AUC%幾何平均比率之90% CI不於80%至125%範圍內。餵食與禁食狀態之納曲酮之中值T最大值及表觀末端消除t1/2係類似的。與禁食狀態相比，餵食狀態之安非他酮之中值T最大少1小時；表觀末端消除t1/2值類似，分別在第22.70小時及第20.44小時。此點表明食物未降低清除率，反而增加吸收及/或減小初次通過效應。
就代謝產物而言，較禁食狀態，高脂狀態之6β-納曲醇C最大增加52%，蘇氫安非他酮增加26%，及安非他酮代謝產物之藥理學加權複合(PAWC，就相對效力調整之安非他酮相關之所有活性代謝產物之單一總濃度)增加40%，及該等代謝產物之C最大%幾何平均比率之90% CI之上限一般高於125%。高脂與禁食狀態間之所有代謝產物及PAWC之AUC，及羥基安非他酮及赤氫安非他酮之C最大相當，且所有90% CI係於80%至125%範圍內。
連同高脂標準膳食一起投與NB 8/90錠劑導致正食物效應，且納曲酮C最大及AUC分別增加約300%及100%，及安非他酮C最大及AUC分別增加約80%及40%。此外，在餵有食物下投與該組合減少不利事件(尤其胃腸事件，諸如噁心)。禁食組中18位患者中之3位患者發生與藥物相關之不利事件(17%)，而餵食組中16位患者中僅1位患者發生不利事件(6%)。
表1.投與NB8/90錠劑之個體之食物效應比較概述(%幾何最小二乘均數比)
表2.實例1之餵食及禁食狀態下血漿納曲酮及安非他酮藥物動力學參數之統計學比較(n=18)
實例2：穩態納曲酮及安非他酮之食物效應
進行I期之開放標記之穩態研究以評定餵食及禁食狀態下之NB錠劑之血漿藥物動力學。擴展研究以評價食物對NB錠劑之藥物動力學之效應。投藥達穩態可有機會觀察到安非他酮及代謝產物之積聚，且因而更好地估算慢投與後所預期之藥物動力學相互作用之量值。
第1至31日之研究致力於投與NB錠劑之穩態下美托洛爾(metoprolol)藥物動力學之初級研究。個體(n=18)在第1日及第31日接受美托洛爾50 mg IR錠劑。NB劑量每週漸增，自第3日之單NB 8/90錠劑/日達到始於第24日之最大劑量之NB 32/360(2片NB 8/90錠劑BID)。於臨床設定(第1至3日及第27至31日)中，供給標準餐，然後投藥及進行藥物動力學採樣。該等膳食具有中等脂肪及卡路里量。於該研究之門診患者(第4至26日)階段期間，指導個體在餵有食物下接受研究藥物。
第31日之後，個體(n=11；7位男性，4位女性；平均年齡=34歲；範圍=19至45歲)可選擇參與設計評定食物對納曲酮及安非他酮藥物動力學之效應之3-日治療擴展期。設計該評價以進行餵食狀態(「中等」餐、或高脂高卡路里餐)間及餵食狀態與禁食狀態間之比較。該擴展研究之治療順序如下：
於中等餐之後，在第30日獲得納曲酮及安非他酮之藥物動力學數據。選用擴展所徵募之個體持續BID投藥(在餵有中等餐下)直到第32日。第33日，以約1:1比隨機化該等個體以在禁食狀態下或餵有高脂(57%)高卡路里(910千卡)餐之餵食狀態下接受研究藥物之早晨投藥。第33日，研究藥物之早晨投藥係在餵有食物(「中等」餐)下進行。就第34日而言，個體係在與第33日早晨所接受相反之條件下接受早晨投藥。第33日及第34日，收集納曲酮、安非他酮及其各自代謝產物之藥物動力學樣本，然後投藥及在早晨投藥後之12小時內採樣。為研究藥物效應，第30日藥物動力學(「中等」餐)及第33日及第34日投與之禁食及高脂餐狀態間進行比較。
投與NB 8/90錠劑之個體之食物效應比較概述亦提供於表1中。表3顯示不同膳食條件下納曲酮及安非他酮穩態藥物動力學參數之概述及統計學比較。在早晨投藥之前膳食組成自中脂中卡路里餐改為高脂高卡路里餐對納曲酮C最大及AUC0-12參數值沒有影響，且供比較用之幾何平均比及CI於80至125%生物等效性範圍內。然而，供C最小比較用之90% CI之下限係小於80%下限。除了C最小之90% CI係於80至125%範圍內之外，6β-納曲醇相關之結果類似於納曲酮。
在中脂中卡路里餐之後及在高脂高卡路里餐之後投與2片NB 8/90錠劑之結果係：相對於禁食狀態下之投藥，納曲酮C最大值分別高出81%及92%(即，禁食狀態值之1.8倍及1.9倍)及AUC0-12值高出70%(針對於兩種膳食)(即，禁食狀態值之1.7倍)。對C最小值之效應極小且無一致性，中脂中卡路里餐相對禁食狀態C最小高出10%及高脂高卡路里餐相對禁食狀態C最小低12%。對比於利用納曲酮所觀察到的效應，兩種膳食類型均未顯示影響6β-納曲醇曝露量參數。除了高脂相對禁食狀態之C最大略有增加之外，所有參數及90% CI係於80至125%範圍內。
在早晨投藥之前膳食組成自中脂中卡路里餐改為高脂高卡路里餐對2片NB 8/90錠劑之安非他酮吸收沒有影響。供高脂高卡路里餐之後安非他酮C最大、C最小及AUC0-12參數相對中脂中卡路里餐之比較用之幾何平均值比及90% CI指示C最大改變~10%，且所有參數完全於80-125%生物等效性範圍內。
相對於禁食狀態之投藥，在中脂中卡路里餐之後及在高脂高卡路里餐之後投與2片NB 8/90錠劑顯示食物對最小及總體安非他酮暴露量沒有影響，且供C最小及AUC0-12兩者比較用之幾何平均值比及90% CI係於80-125%生物等效性範圍內。相對於禁食狀態之投藥，餵有食物之投藥使安非他酮C最大恰好超出生物等效性範圍，且針對於中脂中卡路里狀態相對於禁食狀態，幾何平均值比(90% CI)分別地為117%(107.95%-127.25%)，及針對於高脂高卡路里狀態相對於禁食狀態，分別地為128%(118.72%-137.95%)。膳食狀態對安非他酮代謝產物或對PAWC沒有影響，且所有幾何平均值比及90% CI於80-125%範圍內。
總言之，對於穩態納曲酮/安非他酮療法之個體，相對於禁食狀態，在中脂中卡路里餐之後或在高脂高卡路里餐之後投與2片NB 8/90錠劑使納曲酮C最大及AUC0-12值實質上變高，及安非他酮C最大值適當變高。
表3.實例2之擴展研究中血漿納曲酮及安非他酮藥物動力學參數之概述及統計學分析(n=11)
實例3：餵有中脂中卡路里餐之納曲酮及安非他酮
比較2開放標記之交叉研究來評定中脂中卡路里餐與禁食狀態對單次投藥後之納曲酮及安非他酮藥物動力學之效應。第一開放標記之單劑量之交叉研究中健康成年自願者(n=20)係在禁食狀態下接受2片NB 8/90錠劑。第二開放標記之單劑量之交叉研究中健康成年自願者(n=18)係在中脂(23%)中卡路里(575千卡)餐(類似於利用組合納曲酮/安非他酮療法減重之3期試驗之膳食條件)之後即刻投與2片NB 8/90錠劑。
投與NB 8/90錠劑之個體之食物效應比較概述亦提供於表1中。表4出示餵食(即，第二研究)與禁食(即，第一研究)狀態間之統計學比較之結果。相較於禁食狀態，分別地，中脂中卡路里餐使得納曲酮C最大及AUC0-∞分別增加114%及80%(即，分別為禁食狀態值之2.1倍及1.8倍)。該膳食類型對安非他酮藥物動力學沒有顯著影響，較禁食狀態，餵食狀態下之C最大及AUC略微減小。相較於單劑量條件下高脂高卡路里餐後之食物效應，中脂中卡路里餐對納曲酮及安非他酮藥物動力學之效應因而明顯較小，然就納曲酮而言，統計學上仍極其顯著。
表4.實例3之餵食及禁食狀態下血漿納曲酮及安非他酮藥物動力學參數之探索性統計學比較(可評價群體n=18)
實例4：納曲酮及安非他酮食物效應研究
進行研究以評定禁食及餵食狀態下NB錠劑之血漿藥物動力學。該等治療組係由進行以下指示之患者組成：(1)在未餵有食物下，攝取單劑量之2片NB 8/90錠劑；(2)在餵有食物下，攝取單劑量之2片NB 8/90錠劑；或(3)於NB 8/90投藥之穩態期間，在餵有食物下，攝取2片NB 8/90錠劑。在投藥前(基線)及投藥後之指定時間點收集血樣以量測納曲酮、安非他酮及其等各自代謝產物之血漿濃度。
在餵有食物下攝取NB 8/90時，納曲酮之AUC及C最大明顯增加。於NB 8/90投藥之穩態期間，在餵有食物下攝取NB 8/90時，納曲酮之AUC及C最大明顯增加。

Claims (9)

  1. 一種納曲酮(naltrexone)或其醫藥可接受鹽之持續釋放調配物及安非他酮(bupropion)或其醫藥可接受鹽之持續釋放調配物之用途，其係用於製備治療超重或肥胖症之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係與食物投與個體。
  2. 一種納曲酮或其醫藥可接受鹽之持續釋放調配物及安非他酮或其醫藥可接受鹽之持續釋放調配物之用途，其係用於製備於納曲酮/安非他酮組合減重療法中管理藥物生物可利用性增加之口服醫藥組合物，其中該醫藥組合物係與食物投與個體，相較於該口服醫藥組合物未與食物投與時，該醫藥組合物單劑投與未曾接受治療之個體後，其提供分別為小於3.7倍及2.1倍增加之該持續釋放納曲酮或其醫藥可接受鹽之C最大及AUC，及該醫藥組合物單劑投與未曾接受治療之個體後，其提供分別為小於1.8倍及1.4倍增加之該持續釋放安非他酮或其醫藥可接受鹽之C最大及AUC。
  3. 如請求項1或2之用途，其中該安非他酮或其醫藥可接受鹽係於約90mg至約360mg/日範圍內，及該納曲酮或其醫藥可接受鹽係於約8mg至約32mg/日範圍內。
  4. 如請求項1或2之用途，其中該納曲酮或其醫藥可接受鹽係與安非他酮或其醫藥可接受鹽同時投與。
  5. 如請求項1或2之用途，其中該納曲酮或其醫藥可接受鹽係在安非他酮或其醫藥可接受鹽之前或之後投與。
  6. 如請求項1或2之用途，其中該納曲酮或其醫藥可接受鹽 及該安非他酮或其醫藥可接受鹽係呈單劑型。
  7. 如請求項1或2之用途，其中該食物包括選自由以下組成之群之膳食：具有約575卡路里及脂肪佔總卡路里量之約23%之中卡路里中脂膳食。
  8. 如請求項1或2之用途，其中該納曲酮或其醫藥可接受鹽及該安非他酮或其醫藥可接受鹽之治療程序為：用於第一週治療約8mg之該納曲酮或其醫藥可接受鹽及約90mg之該安非他酮或其醫藥可接受鹽；用於第二週治療約16mg之該納曲酮或其醫藥可接受鹽及約180mg之該安非他酮或其醫藥可接受鹽；用於第三週治療約24mg之該納曲酮或其醫藥可接受鹽及約270mg之該安非他酮或其醫藥可接受鹽；及用於第四週及任何隨後幾週之治療約32mg之該納曲酮或其醫藥可接受鹽及約360mg之該安非他酮或其醫藥可接受鹽。
  9. 如請求項1或2之用途，其中該納曲酮或其醫藥可接受鹽及該安非他酮或其醫藥可接受鹽係以每日2次2片8mg持續釋放型納曲酮錠劑及每日2次2片90mg持續釋放型安非他酮錠劑投與。
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