ES2344440T3

ES2344440T3 - Formulaciones farmaceuticas en capas que comprenden una capa intermedia de disolucion rapida.

Info

Publication number: ES2344440T3
Application number: ES07864161T
Authority: ES
Inventors: Anthony A. Mckinney; Gary Tollefson; Eckard Weber; Rick Soltero
Original assignee: Orexigen Therapeutics Inc
Current assignee: Orexigen Therapeutics Inc
Priority date: 2006-11-09
Filing date: 2007-11-08
Publication date: 2010-08-26
Anticipated expiration: 2027-11-08
Also published as: US20120093889A1; US20160338965A1; JP6353089B2; JP2014088452A; JP2017057229A; DK2089005T3; JP5908008B2; JP6633130B2; AU2007319471A1; EP2089005A2; RU2009116835A; AU2007319471B9; US20080113026A1; TW200829288A; TWI504419B; WO2008060963A2; CA2668884C; AU2007319471A2; US20150164806A1; AR063959A1

Abstract

Una formulación farmacéutica en capas para la administración de dos o más ingredientes farmacéuticos activos que comprende: una primera capa farmacéutica que comprende un primer ingrediente farmacéutico activo; una segunda capa farmacéutica que comprende un segundo ingrediente farmacéutico activo; y una capa intermedia de liberación rápida dispuesta entre dichas capas farmacéuticas primera y segunda, en la que dicha capa intermedia de liberación rápida está configurada para disolverse rápidamente in vivo, y, con ello, dejar a dichas capas farmacéuticas primera y segunda sustancialmente intactas, pero físicamente separadas.

Description

Formulaciones farmacéuticas en capas que comprenden una capa intermedia de disolución rápida.

Campo de la invención

La presente invención versa acerca de formulaciones farmacéuticas que tienen dos o más capas farmacéuticas intercaladas con una o más capas intermedias en las que las capas farmacéuticas incluyen, sin limitación, composiciones farmacéuticas útiles para lograr la pérdida de peso, para la supresión del apetito y/o para tratar afecciones relacionadas con la obesidad en las personas.

Descripción de la técnica relacionada

En las aplicaciones farmacéuticas se conocen ciertos tipos de comprimidos en capas. Algunas aplicaciones farmacéuticas separan entre sí, dentro de un comprimido, las capas que pueden interactuar de forma potencial. Por ejemplo, la patente estadounidense nº 6.576.256 da a conocer la separación mutua entre compuestos que potencialmente pueden interactuar entre sí usando capas planas separadas de un comprimido, capas concéntricas, perlas o gránulos recubiertos y/o usando tampones. Thombre, A. G., L. E. Appel, et al. (2004), "Osmotic drug delivery using swellable-core technology", J. Control Release 94(1): 75-89, dan a conocer un comprimido con un núcleo que contiene un fármaco y un componente hinchable con el agua y uno o más orificios de administración en diferentes configuraciones del núcleo, incluyendo formulaciones de dos y tres capas de comprimido en comprimido (CIC). La patente estadounidense nº 6.706.283 da a conocer un dispositivo de administración osmótica fabricado con geometría bicapa en el que el núcleo comprende una capa hinchable "encajonada" entre dos capas de fármacos. El revestimiento de un comprimido bicapa puede incluir una membrana permeable al agua, pero es sustancialmente impermeable al fármaco y/o a los excipientes contenidos en el mismo. La patente estadounidense nº 6.630.165 da a conocer formas y procedimientos de dosificación para proporcionar una reboxetina de liberación sostenida que incluye un núcleo comprimido de tres capas con una primera capa componente con un fármaco, una segunda capa componente con una dosis de choque y una tercera capa barrera componente que separa la capa con el fármaco de la capa con la dosis de choque. La capa barrera es inerte con respecto a la composición de la capa con el fármaco y sustancialmente impermeable, de modo que se impide que se mezclen el fármaco y los componentes de la capa con la dosis de choque.

Entre las formas de comprimidos de múltiples capas, un tipo incluye una primera capa para proporcionar la liberación inmediata de un fármaco y una segunda capa para proporcionar la liberación controlada del fármaco. La patente estadounidense nº 6.514.531 da a conocer comprimidos de tres capas recubiertas con liberación inmediata/prolongada que comprenden hemitartrato de zolpidem. La patente estadounidense nº 6.087.386 da a conocer un comprimido de tres capas con una capa de enalapril, una capa de losartán potásico y una segunda capa de maleato de enalapril o una capa de excipiente. La patente estadounidense nº 5.213.807 da a conocer un comprimido oral de tres capas con un núcleo que comprende un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), ibuprofeno y sales de ibuprofeno y un revestimiento intermedio que comprende un material sustancialmente impenetrable/impermeable al paso del ibuprofeno. La patente estadounidense nº 6.926.907 da a conocer un comprimido de tres capas que separa la famotidina contenida en una película de revestimiento de un núcleo que comprende naproxeno de liberación controlada usando excipientes que controlan la liberación del fármaco. La película de revestimiento es un revestimiento entérico configurado para demorar la
liberación de naproxeno hasta que la forma posológica alcanza un entorno en el que el pH está por encima de cuatro.

Resumen

Una realización proporciona una formulación farmacéutica en capas que comprende dos o más capas farmacéuticas y una capa intermedia dispuesta entre al menos dos de las dos o más capas farmacéuticas. En algunas realizaciones, la capa intermedia está configurada para disolverse in vivo para dejar con ello sustancialmente intactas, pero físicamente separadas, las dos o más capas farmacéuticas, formando esencialmente dos comprimidos diferenciados. En algunas realizaciones, la velocidad de disolución de una de las dos o más capas farmacéuticas separadas es sustancialmente similar a la de un comprimido simple que comprenda la misma composición farmacéutica que la de la capa farmacéutica.

El uso de un primer compuesto y de un segundo compuesto en la preparación de un medicamento para lograr la pérdida de peso, para la supresión del apetito y/o para tratar una afección relacionada con la obesidad, en el que el medicamento comprende formulaciones farmacéuticas de la presente invención en capas.

Breve descripción de los dibujos

Otros aspectos de la revelación serán inmediatamente evidentes a partir de la descripción que sigue y de los dibujos adjuntos, en los que números de referencia semejantes se refieren a partes similares de principio a fin, que están concebidos para ilustrar y no para limitar la revelación, y en los cuales:

La Figura 1A ilustra una realización de una formulación farmacéutica en capas.

Las Figuras 1B y 1C ilustran la formulación farmacéutica en capas de la Figura 1A en etapas progresivas a medida que se disuelve la capa intermedia.

La Figura 2A ilustra una segunda realización de una formulación farmacéutica en capas.

La Figura 2B ilustra la segunda realización de la Figura 2A después de que se disuelva una capa intermedia.

La Figura 3 ilustra una tercera realización de una formulación farmacéutica en capas.

La Figura 4 ilustra una cuarta realización de una formulación farmacéutica en capas.

La Figura 5 ilustra una quinta realización de una formulación farmacéutica en capas con múltiples capas intermedias.

La Figura 6 ilustra una sexta realización de una formulación farmacéutica en capas con capas de forma lenticular.

La Figura 7 ilustra una séptima realización de una formulación farmacéutica en capas.

Descripción detallada de la realización preferida

Las realizaciones de la presente revelación proporcionan mejoras significativas a la tecnología de los comprimidos de capas múltiples. En una realización, una formulación farmacéutica en capas comprende dos o más capas farmacéuticas y al menos una capa intermedia dispuesta entre al menos dos de las dos o más capas farmacéuticas. La al menos una capa intermedia está configurada para disolverse in vivo y, con ello, dejar sustancialmente intactas las dos o más capas farmacéuticas. En algunas realizaciones, la velocidad de disolución de una de las dos o más capas farmacéuticas separadas es sustancialmente similar a la de un comprimido simple que comprenda la misma composición farmacéutica que la de la capa farmacéutica. Así, la capa farmacéutica separada tiene un perfil de disolución independiente y previsible.

Un perfil de disolución para un fármaco comprende la velocidad conocida de disolución y características particulares de disolución del fármaco. Un perfil previsible de disolución para un fármaco específico permite un tratamiento más preciso de un síntoma dado. Los perfiles previsibles de disolución para fármacos diferentes dentro de un comprimido de múltiples capas permiten un tratamiento coordinado de múltiples síntomas con una sola formulación
farmacéutica.

En general, las formulaciones farmacéuticas de múltiples capas presentan retos para mantener perfiles previsibles de disolución. Por ejemplo, las condiciones in vivo perturban a menudo lo que sería, si no, un perfil previsible de disolución de la formulación farmacéutica de múltiples capas. Un comprimido de múltiples capas puede fabricarse con fármacos con perfiles de disolución conocidos. Sin embargo, una vez que un paciente ingiere un comprimido de múltiples capas, no hay garantía alguna de que cada fármaco se disolverá tal como predice su perfil de disolución individual. La configuración del fármaco dentro de un comprimido, la forma del comprimido, los excipientes y los materiales de carga en el comprimido, los revestimientos del comprimido y las condiciones in vivo pueden todos afectar los perfiles de disolución. Además, la interacción entre diferentes fármacos dentro de un comprimido de múltiples capas puede provocar un cambio en el perfil de disolución para una o más composiciones dentro del comprimido de múltiples capas:

Además, en una condición in vivo posible, si el comprimido de múltiples capas se adhiere a la mucosa del estómago, solo una porción del comprimido estaría expuesta a los fluidos estomacales. La disolución por la porción expuesta del comprimido puede ocurrir a una velocidad más previsible mientras la porción no expuesta del comprimido de múltiples capas salvaguardada de los fluidos estomacales tendría un perfil de disolución mayor de lo que cabría esperar en otro caso de un comprimido simple de idéntica composición. Tal como se ha mencionado anteriormente, es deseable contar con un comprimido de múltiples capas de cara a la facilidad de administración de múltiples composiciones farmacéuticas dentro de un solo comprimido. Así, es deseable configurar una formulación farmacéutica de múltiples capas de modo que cada capa farmacéutica tenga un perfil previsible de disolución.

En el presente documento se da a conocer una formulación farmacéutica que comprende dos o más capas farmacéuticas y al menos una capa intermedia configurada para disolverse in vivo y, con ello, dejar las dos o más capas farmacéuticas sustancialmente intactas. En realizaciones preferidas, la velocidad de disolución de una o más de las capas farmacéuticas separadas es sustancialmente similar a la de un comprimido simple que comprenda la misma composición farmacéutica que la de la capa farmacéutica. En algunas realizaciones, la capa farmacéutica comprende un único compuesto o fármaco farmacéuticamente activo. En otras realizaciones la capa farmacéutica comprende una composición farmacéutica. La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto o compuestos químicos (por ejemplo, un fármaco o fármacos) con componentes farmacéuticos adicionales, como diluyentes o vehículos. En el presente documento, el término "fármaco" es sinónimo de la expresión "ingrediente farmacéuticamente activo". La composición farmacéutica facilita la administración del fármaco a un organismo. Las composiciones farmacéuticas también pueden obtenerse en forma de sales farmacéuticamente aceptables haciendo reaccionar los compuestos del fármaco con ácidos inorgánicos u orgánicos, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.

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En algunas realizaciones, las dos o más capas farmacéuticas comprenden una o más formulaciones de liberación inmediata. En el presente documento, la expresión "liberación inmediata" se usa para especificar que la formulación de liberación inmediata no está configurada para alterar el perfil de disolución de la capa farmacéutica. Por ejemplo, una capa farmacéutica de liberación inmediata puede ser una composición farmacéutica que no contenga ingredientes incluidos con el fin de alterar el perfil de disolución. En algunas realizaciones las dos o más capas farmacéuticas comprenden una o más formulaciones de liberación controlada. En el presente documento, la expresión "liberación controlada" se usa en su sentido habitual y, por ello, incluye composiciones farmacéuticas combinadas con ingredientes para alterar su perfil de disolución. Una formulación de "liberación sostenida" es un tipo de formulación de liberación controlada en la que se han añadido ingredientes a una composición farmacéutica de tal modo que el perfil de disolución se extiende en un lapso más prolongado que el de una formulación de liberación intermedia que comprenda una composición farmacéutica similar.

En algunas realizaciones, la al menos una capa intermedia es una capa plana que separa al menos dos capas farmacéuticas. En algunas realizaciones, la al menos una capa intermedia tiene bordes expuestos. Los bordes expuestos permiten que el fluido entre en contacto con la al menos una capa intermedia y la disuelva. En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende un revestimiento que cubre las dos o más capas farmacéuticas y la al menos una capa intermedia. El revestimiento está configurado para disolverse in vivo de forma más o menos uniforme en las dos o más capas farmacéuticas y la al menos una capa intermedia, de tal modo que la al menos una capa intermedia queda expuesta a los fluidos que disolverán la al menos una capa intermedia in vivo.

En algunas realizaciones, la al menos una capa intermedia es o comprende una membrana impermeable. En algunas realizaciones, la al menos una capa intermedia tiene una velocidad de disolución sustancialmente más elevada que la de al menos una de las capas farmacéuticas. En algunas realizaciones preferidas, la al menos una capa intermedia se disuelve de forma casi inmediata con respecto a la disolución de al menos una de las capas farmacéuticas. En algunas realizaciones, la al menos una capa intermedia comprende al menos uno de un azúcar monosacárido o disacárido, un almidón (por ejemplo, almidones de maíz o de patata), o cualquier otro ingrediente adecuado de comprimidos conocido en la técnica. En algunas realizaciones preferidas, la al menos una capa intermedia comprende lactosa. En algunas realizaciones preferidas, la capa intermedia se disuelve de forma casi inmediata con respecto a las velocidades de disolución de las respectivas capas farmacéuticas, por ejemplo de modo que, tras la disolución de la capa intermedia, quede expuesta sustancialmente toda el área superficial de cada una de las dos capas farmacéuticas. Así, en una realización, en un ensayo estándar de disolución, la capa de liberación inmediata se disuelve hasta el grado en que al menos dos capas farmacéuticas presentes en la formulación farmacéutica se separan en menos de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 o 30 minutos.

Las formulaciones farmacéuticas de los fármacos pueden configurarse de diversas maneras y en una variedad de formas posológicas para modificar la velocidad de disolución del fármaco. Por ejemplo, un tipo de formulación farmacéutica de liberación controlada es una formulación farmacéutica de liberación sostenida. Las formulaciones farmacéuticas de liberación sostenida pueden contener una variedad de excipientes, como excipientes retardantes (también denominados modificadores de la liberación) y/o materiales de carga que se seleccionan e incorporan en la formación de tal manera que ralentizan la velocidad de disolución de la formulación (y, con ello, ralentizar la disolución y/o la liberación de la zonisamida) bajo condiciones in vivo, en comparación con una formulación de liberación inmediata comparable de otro modo. Así una formulación de liberación inmediata "comparable" es aquella que es sustancialmente idéntica a la formulación de liberación controlable, salvo en que está configurada para proporcionar liberación inmediata en vez de liberación controlada en condiciones sustancialmente idénticas.

En el presente documento, la expresión "liberación inmediata" se usa para especificar una formulación que no está configurada para alterar el perfil de disolución del ingrediente activo (por ejemplo, zonisamida, bupropiona, naltrexona, olanzapina, fentermina, topiramato, metformina, fluoxetina). Por ejemplo, una formación farmacéutica de liberación inmediata puede ser una formulación farmacéutica que no contiene ingredientes que hayan sido incluidos con el fin de alterar el perfil de disolución. Así, una formulación de liberación inmediata incluye formulaciones de fármacos que requieren menos de 30 minutos para completar de forma sustancial la disolución del fármaco en un ensayo estándar de disolución. "Un ensayo estándar de disolución", tal como se usa la expresión en el presente documento, es un ensayo realizado según la 24ª edición (2000) de la United States Pharmacopeia (USP 24), pp. 1941-1943, usando el Aparato 2 descrito en la misma con una velocidad de rotación del husillo de 100 rpm y un medio de disolución de agua, a 37ºC, u otras condiciones de ensayo sustancialmente equivalentes a las mismas. La expresión "liberación controlada" se usa en el presente documento en su sentido ordinario, y, por ello, incluye las formulaciones farmacéuticas que se combinan con ingredientes para alterar su perfil de disolución. Una formación de "liberación sostenida" es un tipo de formulación de liberación controlada en la que se han añadido ingredientes a una formulación farmacéutica, de modo que el perfil de disolución del ingrediente activo se extiende durante un lapso más prolongado que el de una formación de liberación inmediata comparable de otra manera. Así, una formulación de liberación controlada incluye formulaciones de fármacos que requieren 30 minutos o más para una disolución sustancialmente completa del fármaco en un ensayo estándar de disolución, condiciones que son representativas del perfil de liberación in vivo.

Una capa farmacéutica puede configurarse de formas diversas. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una capa comprende una porción plana de una formulación farmacéutica. En algunas realizaciones, una capa comprende una porción redondeada de una formulación farmacéutica. En algunas realizaciones, una capa comprende una sección cónica de una formulación farmacéutica. En algunas realizaciones, una capa comprende una sección elíptica de una formulación farmacéutica. En algunas realizaciones, una capa comprende una sección de soslayo de una formulación farmacéutica. En algunas realizaciones, una capa comprende una sección cúbica de una formulación farmacéutica. En algunas realizaciones, una capa comprende una cuña de una formulación farmacéutica. En algunas realizaciones, una capa comprende una porción sustancial de una formulación farmacéutica. Una porción sustancial es, preferentemente, aproximadamente el 25% de la formulación farmacéutica y, más preferentemente, al menos aproximadamente el 50% de la formulación farmacéutica.

En algunas realizaciones, al menos una capa farmacéutica reacciona cuando se pone en contacto con otra de las capas farmacéuticas dentro de la formulación farmacéutica en capas. En algunas realizaciones, al menos una capa farmacéutica no reacciona cuando se pone en contacto con otra de las capas farmacéuticas.

En algunas realizaciones, una capa intermedia está configurada para disolverse in vivo. Disolver es un acto de solvatación en el que un soluto se disuelve en un disolvente para crear una solución. Disolver in vivo significa que la disolución tiene lugar dentro de un organismo o dentro de un tejido vivo o bien tomado de un organismo o bien parte de él. Un organismo es cualquier animal, cualquier planta, cualquier bacteria o cualquier hongo vivos. En realizaciones preferidas, el organismo es humano.

En algunas realizaciones, una capa intermedia de disolución separa al menos dos de las capas farmacéuticas. En algunas realizaciones, las dos capas farmacéuticas contienen composiciones farmacéuticas diferentes. En algunas realizaciones, una vez que se disuelve la capa intermedia, las capas farmacéuticas ya no se mantienen unidas dentro de la formulación farmacéutica. En algunas realizaciones, una vez que se disuelve la capa intermedia, las capas farmacéuticas permanecen sustancialmente intactas. Una capa farmacéutica permanece sustancialmente intacta cuando retiene al menos aproximadamente el 50% de su masa original en una sola entidad con posterioridad a la disolución de la capa o las capas intermedias. En realizaciones preferidas, la capa farmacéutica permanece sustancialmente intacta cuando retiene al menos aproximadamente el 75% de su masa original en una sola entidad con posterioridad a la disolución de la capa o las capas intermedias. En realizaciones más preferidas, la capa farmacéutica permanece sustancialmente intacta cuando retiene al menos aproximadamente el 85% de su masa original en una sola entidad con posterioridad a la disolución de la capa o las capas intermedias. En algunas realizaciones, cada capa farmacéutica tiene una velocidad de disolución diferente. Una velocidad de disolución es la solvatación de un volumen de una capa farmacéutica por unidad de tiempo. En algunas realizaciones, una o más capas farmacéuticas tienen velocidades de disolución similares. Preferentemente, la capa o las capas intermedias tienen una velocidad de disolución mayor que las dos o más capas farmacéuticas.

La Figura 1A ilustra una realización preferida de una formulación farmacéutica 100. La formulación farmacéutica 100 comprende dos capas farmacéuticas 102A y 102B. La capa farmacéutica 102A comprende una composición farmacéutica. En algunas realizaciones de la formulación farmacéutica 100, la capa farmacéutica 102B comprende la misma composición farmacéutica que la de la capa farmacéutica 102A. En la realización ilustrada de la formulación farmacéutica 100, la capa farmacéutica 102A comprende una composición farmacéutica diferente de la de la capa farmacéutica 102B. La formulación farmacéutica 100 también comprende una capa intermedia 106. En la realización ilustrada, la capa intermedia 106 está configurada para disolverse in vivo.

Cada una de las capas farmacéuticas 102A y 102B comprende una o más composiciones farmacéuticas. Tal como se ilustra en la formulación farmacéutica 100, la cantidad de dosificación de cada capa farmacéutica 102A y 102B es similar. La intensidad de la dosis de cada capa farmacéutica también puede ser similar. En otras realizaciones, la cantidad de dosis y/o la intensidad de una capa farmacéutica son mucho mayores que las de otra capa. Esta diferencia en la cantidad de dosis o en la intensidad permite un tratamiento individualizado de los síntomas que se abordan aumentando o disminuyendo una dosis de una o más capas farmacéuticas a la vez que se mantiene una dosis de otras capas. Naturalmente, la cantidad o la intensidad de dosificación de un fármaco contenido dentro de una formulación farmacéutica dependerán de la persona que se esté tratando, del peso de la persona, de la gravedad de la afección, de la forma de administración y del juicio del médico que extiende la receta.

La formulación farmacéutica 100 ilustrada incluye, sin limitación, fármacos para lograr la pérdida de peso, para la supresión del apetito y/o para tratar una afección relacionada con la obesidad en un paciente. Específicamente, la capa farmacéutica 102A ilustrada comprende zonisamida, y la capa farmacéutica 102B comprende bupropiona. La capa intermedia 106 comprende lactosa o un azúcar monosacárido, un azúcar disacárido o un almidón adecuados. En otra realización, una o más de las capas farmacéuticas comprenden naltrexona, una o más de las capas farmacéuticas comprenden bupropiona, y al menos una capa intermedia comprende un azúcar monosacárido, un azúcar disacárido o un almidón. En otra realización, una o más de las capas farmacéuticas comprenden naltrexona, una o más de las capas farmacéuticas comprenden zonisamida, y al menos una capa intermedia comprende un azúcar monosacárido, un azúcar disacárido o un almidón. En otra realización, una o más de las capas farmacéuticas comprenden naltrexona, una o más de las capas farmacéuticas comprenden fluoxetina, y al menos una capa intermedia comprende un azúcar monosacárido, un azúcar disacárido o un almidón. En otra realización, una o más de las capas farmacéuticas comprenden olanzapina, una o más de las capas farmacéuticas comprenden zonisamida, y al menos una capa intermedia comprende un azúcar monosacárido, un azúcar disacárido o un almidón. En otra realización, una o más de las capas farmacéuticas comprenden metformina, una o más de las capas farmacéuticas comprenden zonisamida, y al menos una capa intermedia comprende un azúcar monosacárido, un azúcar disacárido o un almidón. En otra realización, una o más de las capas farmacéuticas comprenden fentermina, una o más de las capas farmacéuticas comprenden topiramato, y al menos una capa intermedia comprende un azúcar monosacárido, un azúcar disacárido o un almidón.

En algunas realizaciones, la presencia de un fármaco en una formulación farmacéutica potencia los efectos fisiológicos deseados y/o reduce los efectos fisiológicos no deseados de otro u otros fármacos de la formulación farmacéutica. En algunas realizaciones, la presencia de uno más fármacos en una formulación farmacéutica potencia los efectos fisiológicos deseados de los fármacos sobre los efectos fisiológicos aditivos del o de los fármacos de formulaciones farmacéuticas comparables, pero separadas, cuando se administran solas.

La Figura 1B ilustra la formulación farmacéutica 100 de la Figura 1A cuando un fluido, representado por la flecha 108, empieza a disolver la capa intermedia 106. En la realización ilustrada, el fluido comprende al menos un fluido corporal seleccionado entre saliva, sudor, quimo, moco y bilis. Según se muestra, a medida que se disuelve la capa intermedia 106, las capas farmacéuticas 102A y 102B empiezan a separarse. Tal como se ha señalado más arriba, en algunas realizaciones cada capa farmacéutica comprende la misma composición farmacéutica. Sin embargo, en la realización ilustrada las capas farmacéuticas 102A y 102B comprenden cada una una composición farmacéutica diferente. En algunas realizaciones, una o más de las capas farmacéuticas comprenden una formulación de liberación controlada. En algunas realizaciones, una o más de las formulaciones de liberación controlada comprenden una formulación de liberación sostenida.

La Figura 1C ilustra la formulación farmacéutica 100 en capas de la Figura 1A una vez que la capa intermedia 106 ha sido completamente disuelta. Las capas farmacéuticas 102A y 102B se han separado y permanecen sustancialmente intactas.

La Figura 2A ilustra una realización de una segunda formulación farmacéutica 200 en capas. La segunda formulación farmacéutica 200 comprende las segundas capas farmacéuticas 202A, 202B y 202C. En algunas realizaciones, dos o más de las segundas capas farmacéuticas 202A, 202B y 202C comprenden la misma composición farmacéutica. En la realización ilustrada, cada una de las capas farmacéuticas 202A, 202B y 202C comprende una composición farmacéutica diferente. La segunda formulación farmacéutica 200 también comprende una capa intermedia 106 configurada para disolverse in vivo.

La Figura 2B ilustra la segunda formulación farmacéutica 200 en capas de la Figura 2A. El fluido, representado por la flecha 108, ha disuelto una capa intermedia 106 y las segundas capas farmacéuticas 202A, 202B y 202C están separadas y quedan sustancialmente intactas.

La Figura 3 ilustra una realización de una tercera formulación farmacéutica 300 en capas. La tercera formulación farmacéutica 300 comprende las terceras capas farmacéuticas 302A, 302B y 302C separadas por una capa intermedia 106. Cada una de las terceras capas farmacéuticas 302A, 302B y 302C comprende una o más composiciones farmacéuticas. Tal como se ilustra, en la tercera formulación farmacéutica 300, la tercera capa farmacéutica 302A comprende un volumen de dosificación similar al de la tercera capa farmacéutica 302B. Sin embargo, la tercera capa farmacéutica 302C comprende un volumen de dosificación mayor que el de las terceras capas farmacéuticas 302A o 302B. Como se ha señalado más arriba en relación con la Figura 1, variar las cantidades o las intensidades de la dosificación de capas farmacéuticas particulares dentro de una formulación farmacéutica permite un tratamiento individualizado de síntomas particulares.

La Figura 4 ilustra una realización de una cuarta formulación farmacéutica 400 en capas. La cuarta formulación farmacéutica 400 incluye, sin limitación, las cuartas capas farmacéuticas 402A y 402B y una capa intermedia 106. La cuarta capa farmacéutica 402A comprende un primer fármaco 404A y un segundo fármaco 404B. El primer fármaco 404A y el segundo fármaco 404B están situados dentro de la cuarta capa farmacéutica 402A de tal modo que estén en contacto físico mutuo; no hay ninguna capa intermedia 106 que separe el primer fármaco 404A del segundo fármaco 404B dentro de la capa 402A. De manera similar, la cuarta capa farmacéutica 402B comprende un tercer fármaco 404C y un cuarto fármaco 404D; no hay ninguna capa intermedia 106 que separe el tercer fármaco 404C del cuarto fármaco 404D.

En la cuarta formulación farmacéutica 400, la capa intermedia 106 está dispuesta entre las cuartas capas farmacéuticas 402A y 402B. En esta realización, los bordes de la capa intermedia 106 no están alineados con las cuartas capas farmacéuticas 402A y 402B. Un espacio 408 permite que los fluidos interactúen con la capa intermedia 106 y la disuelvan. Así, aunque la capa intermedia 106 no está a ras con el borde exterior de la cuarta formulación farmacéutica 400, la capa intermedia 106 está expuesta con fines de disolución tras el contacto con fluidos corporales.

La Figura 5 ilustra una realización de una quinta formulación farmacéutica 500 en capas representada después de que ha ocurrido la separación. La quinta formulación farmacéutica 500 incluye, sin limitación, quintas capas farmacéuticas 502A y 502B. Las quintas capas farmacéuticas 502A y 502B incluyen cada una, sin limitación, una o más composiciones farmacéuticas.

La quinta formulación farmacéutica 500 comprende, además, una primera capa intermedia 506A y una segunda capa intermedia 506B. En algunas realizaciones, la primera capa intermedia 506A está configurada para separar física y químicamente las quintas capas farmacéuticas 502A y 502B. En algunas realizaciones, la segunda capa intermedia 506B está configurada para separar física y químicamente las quintas capas farmacéuticas 502A y 502B. La primera capa intermedia 506A y la segunda capa intermedia 506B comprenden cada una una o más formulaciones configuradas para disolverse in vivo.

La Figura 6 ilustra una realización de una sexta formulación farmacéutica 600 en capas. La sexta formulación farmacéutica 600 incluye, sin limitación, sextas capas farmacéuticas 602A y 602B y una capa intermedia 106. La sexta formulación farmacéutica 600 está configurada con forma lenticular, en la que cada capa farmacéutica 602A y 602B comprende una sola forma convexa.

Las capas farmacéuticas pueden estar configuradas con diversas formas. Por ejemplo, las capas farmacéuticas pueden estar configuradas en formas elípticas, formas esféricas, formas rectangulares, formas cuadradas o formas planas. En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas se combinan con materiales de carga o excipientes y se ponen en comprimidos, gránulos o cápsulas para su administración posterior. En algunas realizaciones, los comprimidos están configurados con formas esféricas, elípticas, lenticulares o de cápsula.

La Figura 7 ilustra otra realización de una séptima formulación farmacéutica 700 en capas. La séptima formulación farmacéutica 700 incluye, sin limitación, séptimas capas farmacéuticas 702A, 702B, 702C, 702D, 702E y 702F. Cada una de las séptimas capas farmacéuticas 702A, 702B, 702C, 702D, 702E y 702F comprende una o más composiciones farmacéuticas. Cada una de las séptimas capas farmacéuticas 702A, 702B, 702C, 702D, 702E y 702F tiene forma de cuña. Además, la séptima formulación farmacéutica 700 comprende una capa intermedia 106 dispuesta entre las séptimas capas farmacéuticas 702B, 702C y 702D, y también entre las séptimas capas farmacéuticas 702A, 702F y 702E. Tal como se ha descrito anteriormente, la capa intermedia 106 está configurada para disolverse in vivo tras entrar en contacto con un cierto tipo de fluido corporal. Además, la séptima formulación farmacéutica 700 comprende una capa intermedia especial 706 dispuesta entre las séptimas capas farmacéuticas 702A y 702B y entre las séptimas capas farmacéuticas 702D y 702E. La capa intermedia especial 706 está configurada para disolverse bajo condiciones corporales diferentes de las condiciones que disuelven la capa intermedia 106. Tras la disolución de la capa intermedia especial 706, las séptimas capas farmacéuticas 702A y 702B y las séptimas capas farmacéuticas 702D y 702E quedan sustancialmente intactas.

Por ejemplo, si la capa intermedia 106 estuviese configurada para disolverse en las condiciones ácidas del estómago en un paciente humano, la capa intermedia especial 706 puede estar configurada para disolverse únicamente después de que la formulación farmacéutica 700 alcance el duodeno. En algunas realizaciones, al menos una de las capas farmacéuticas comprende un revestimiento entérico.

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Fabricación de formulaciones farmacéuticas

Tal como se ha señalado más arriba, las formulaciones farmacéuticas pueden configurarse con diversas formas y tamaños para facilitar la administración a un paciente. La fabricación de formulaciones farmacéuticas configuradas en comprimidos comprende etapas conocidas en la técnica. Por ejemplo, los comprimidos pueden prepararse mediante granulación en mojado, granulación en seco o compresión directa. Las formulaciones farmacéuticas en capas pueden configurarse en forma de comprimido de manera similar. Para fabricar cada capa farmacéutica, se obtienen uno o más fármacos, por ejemplo, en forma cristalina, amorfa o de polvo y se mezclan con o sin diluyentes y/o excipientes hasta formar un sólido con presión. La capa farmacéutica sólida es añadida con otras capas farmacéuticas y/o capas intermedias y se configura con presión en una geometría de comprimido deseada.

En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas incluyen, sin limitación, uno o más de polivinilpirrolidina (polivinilpirrolidona), hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), metil celulosa (MC), copolímeros de acetato de vinilo/ácido crotónico, copolímeros de ácido metacrílico (Eudragit), copolímeros de anhídrido maleico/éter vinílico de metilo.

En algunas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas incluyen, sin limitación, formulaciones de liberación controlada. En algunas realizaciones, las formulaciones de liberación controlada incluyen, sin limitación, formulaciones de liberación sostenida.

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Formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad

En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica en capas puede usarse para tratar la obesidad. La obesidad es un trastorno caracterizado por la acumulación de un exceso de grasa en el cuerpo. La obesidad ha sido reconocida como una de las causas principales de enfermedad, y se está revelando como un problema global. El aumento en el número de casos de complicaciones de la obesidad, como la hipertensión, la diabetes mellitus no insulinodependiente, la arteriosclerosis, la dislipidemia, ciertas formas de cáncer, la apnea del sueño y la osteoartritis se relaciona con el aumento en el número de casos de obesidad en la población general.

Antes de 1994, la obesidad era considera, por lo general, un problema psicológico. El descubrimiento de la hormona adipostática leptina en 1994 logró que se cayera en la cuenta de que, en ciertos casos, la obesidad puede tener una base bioquímica. El corolario a esta constatación fue la idea de que el tratamiento de la obesidad puede lograrse mediante enfoques químicos. Desde entonces, varios tratamientos químicos tales se han introducido en el mercado.

Diversos procedimientos para lograr la pérdida de peso, para la supresión del apetito y/o para tratar una afección relacionada con la obesidad en un paciente conllevan la administración de ciertos fármacos o de combinaciones de los mismos. Por ejemplo, varias referencias dan a conocer la administración de ciertas formulaciones para la pérdida de peso que incluyen un anticonvulsivo, un antagonista opioide y/o un inhibidor de la recaptación de norepinefrina (IRN) a un paciente en necesidad de los mismos para lograr una pérdida de peso. Véanse, por ejemplo, las publicaciones de solicitud de patente estadounidense n^{os} 2004/0033965; 2004/0198668; 2004/0254208; 2005/0137144; 2005/0143322; 2005/0181070; 2005/0215552; 2005/0277579; 2006/0009514; 2006/0142290; 2006/0160750 y 2006/0079501, todas las cuales se incorporan al presente documento por referencia en su totalidad. El aumento de peso ha sido una causa de preocupación importante con ciertos tipos de los antidepresivos más nuevos, en particular con la paroxetina (PAXIL® PAXIL CR®) y la mirtazapina (Fava, J. Clin. Psych. 61 (suppl. 11): 37-41 (2000); Carpenter et al, J. Clin. Psych. 60:45-49 (1999); Aronne et al, J. Clin. Psych. 64 (supl. 8):22-29 (2003), estando incorporadas ambas por referencia al presente documento en su totalidad).

Otras descripciones de la bupropiona, la zonisamida, de la zonisamida de liberación controlada y de combinaciones de las mismas se dan a conocer en los n^{os} de solicitud de patente estadounidense provisional 60/740.034, presentada el 28 de noviembre de 2005; 60/832.110, presentada el 19 de julio de 2006; 60/835.564, presentada el 4 de agosto de 2006; y la solicitud de patente estadounidense 11/194.201, titulada COMBINATION OF BUPROPION AND A SECOND COMPOUND FOR AFFECTING WEIGHT LOSS, presentada el 1 de agosto de 2005; todas las cuales se incorporan al presente documento por referencia en su totalidad.

Para procedimientos de administración de composiciones farmacéuticas útiles para lograr la pérdida de peso, para la supresión del apetito y/o para tratar afecciones relacionadas con la obesidad en las personas, las formulaciones de liberación controlada contribuyen a suprimir algunos, si no todos, de los efectos secundarios negativos que pueden surgir de la administración de tal medicación. Sin embargo, aun en formulaciones de liberación controlada, la administración de ciertos anticonvulsivos o de antagonistas de los receptores opioides a dosis completa puede producir inicialmente graves efectos secundarios adversos. Así, al menos inicialmente, los pacientes pueden ser incapaces de tolerar una dosis completa del fármaco recetado, que puede incluir, sin limitación, un anticonvulsivo o un antagonista de los receptores opioides. Esta intolerancia puede llevar a efectos secundarios más graves y/o a un abandona prematuro de la medicación y/o del programa de tratamiento.

La administración de combinaciones de fármacos, por ejemplo, una combinación que incluya, sin limitación, un anticonvulsivo o un antagonista de los receptores opioides en combinación con un antidepresivo, puede potenciar la capacidad del anticonvulsivo para lograr una pérdida de peso, pero no elimina necesariamente los efectos secundarios iniciales adversos que pueden acompañar la administración del anticonvulsivo o del antagonista de los receptores opioides. En algunas realizaciones, un sistema comprende un fármaco en capas para minimizar los efectos secundarios durante el tratamiento de la obesidad. En algunas realizaciones, un procedimiento comprende la administración de una formulación farmacéutica en capas que comprende un anticonvulsivo o un antagonista de los receptores opioides para lograr una pérdida de peso a la vez que se minimizan o se eliminan los efectos secundarios iniciales adversos en el paciente.

Así, en algunas realizaciones preferidas, la formulación farmacéutica en capas es útil para el tratamiento de la obesidad y/o para lograr una pérdida de peso. Algunas realizaciones preferidas comprenden al menos uno de un antidepresivo y un anticonvulsivo. Otras realizaciones preferidas comprenden al menos uno de un antidepresivo y un antagonista de los receptores opioides. Otras realizaciones preferidas comprenden al menos uno de un anticonvulsivo y un antagonista de los receptores opioides. Otras realizaciones preferidas comprenden al menos uno de un anticonvulsivo y un antidiabético.

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Antidepresivos y psicoterapéuticos

En algunas realizaciones, un antidepresivo comprende un inhibidor de la recaptación, de dopamina, o un antagonista del receptor de la misma. Ejemplos de inhibidores de la recaptación de dopamina incluyen, sin limitación, la fentermina y las sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de la misma. Ejemplos de antagonistas del receptor de dopamina incluyen, sin limitación, haloperidol, ocaperidona, risperidona, olanzapina, quetiapina, amisulprida y pimozida, y sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas realizaciones, el antidepresivo comprende un inhibidor de la recaptación de norepinefrina. Ejemplos de inhibidores de la recaptación de norepinefrina incluyen, sin limitación, bupropiona, tionisoxetina, atomoxetina y reboxetina, y sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de las mismas. Otras realizaciones incluyen, sin limitación, aquellas en las que el antidepresivo es un agonista de la dopamina. Los agonistas de la dopamina disponibles en el mercado incluyen la cabergolina, la amantadina, la lisurida, la pergolida, el ropinirol, el pramipexol y la bromocriptina. En algunas realizaciones, el antidepresivo comprende un inhibidor de la recaptación de serotonina. Ejemplos de inhibidores de la recaptación de serotonina incluyen, sin exclusión, la fluoxetina y sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de la misma.

En toda la revelación de la presente memoria, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una formulación de un compuesto que no causa irritación significativa a un organismo al que se administra y no abroga la actividad biológica ni las propiedades del compuesto. Las sales farmacéuticas pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de la revelación con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Las sales farmacéuticas también pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de la revelación con una base para formar una sal, como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, como una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalino térreo, como una sal de calcio o de magnesio, una sal de bases orgánicas como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina y sales de las mismas con aminoácidos como la arginina, la lisina y similares.

El término "profármaco" se refiere a un agente que se convierte en el fármaco madre in vivo. Los profármacos suelen ser útiles porque, en algunas situaciones, son más fáciles de administrar que el fármaco madre. Por ejemplo, pueden estar biodisponibles mediante administración oral, mientras que la madre no. El profármaco puede tener también, en contraposición con el fármaco madre, solubilidad en composiciones farmacéuticas, o puede demostrar una palpabilidad aumentada, o ser más fácil de formular.

Un ejemplo, sin limitación, de profármaco sería un compuesto de la presente revelación que se administre como éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de una membrana celular en la que la hidrosolubilidad es perjudicial para la movilidad, pero que después es hidrolizada metabólicamente a ácido carboxílico, la entidad activa, una vez que está dentro de la célula, en la que la hidrosolubilidad es beneficiosa. Un ejemplo adicional de profármaco podría ser un péptido (poliaminoácido) corto ligado a un grupo ácido en el que el péptido es metabolizado para proporcionar el resto activo.

La bupropiona, cuyo nombre químico es (\pm)-1-(3-clorofenil)-2-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-propanona, es el ingrediente activo en los fármacos comercializados como ZYBAN® y WELLBUTRIN®, y suele administrarse como una sal de clorhidrato. En toda la presente revelación, siempre que se usa el término "bupropiona", se entiende que el término abarca la bupropiona como base libre o como una sal fisiológicamente aceptable de la misma, o como un metabolito de bupropiona o una sal de la misma.

Los metabolitos de bupropiona adecuados para su inclusión en los procedimientos y las composiciones descritos en el presente documento incluyen los alcoholes eritro y treoamino de bupropiona, el eritro-amino diol de bupropiona y los metabolitos de morfolinol de bupropiona. En algunas realizaciones, el metabolito de bupropiona es (\pm)-(2R*,3R*)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol. En algunas realizaciones, el metabolito es (-)-(2R*,3R*)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol, mientras que en otras realizaciones el metabolito es (+)-(2S,3S)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol. Preferentemente, el metabolito de bupropiona es (+)-(2S,3S)-2-(3-clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol, que se conoce por su nombre común de radafaxina. El ámbito de la presente revelación incluye los metabolitos de bupropiona anteriormente mencionados como una base libre o como una sal fisiológicamente aceptable de la misma. Se conocen en la técnica formulaciones de bupropiona de liberación controlada. Por ejemplo, la patente estadounidense 6.905.708 da a conocer una dosis de una vez al día configurada para administrar bupropiona in vivo a lo largo de un periodo de 6 a 12 horas.

La olanzapina, cuyo nombre químico es 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina, se usa como agente psicoterapéutico fundamentalmente para el tratamiento de la esquizofrenia, de episodios maníacos agudos en el trastorno bipolar agudo, en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar y en la agitación asociada con ambos trastornos. En toda la presente revelación, siempre que se usa el término "olanzapina", se entiende que el término abarca la olanzapina como base libre o como una sal fisiológicamente aceptable de la misma, o como un metabolito de olanzapina o una sal de la misma.

La olanzapina manifiesta una cinética lineal. La vida media de su eliminación oscila entre 21 y 54 horas. Se logran concentraciones en suero de estado estacionario en aproximadamente una semana. La olanzapina experimenta un considerable metabolismo de primer paso, y la biodisponibilidad no se ve afectada por la alimentación.

El agente psicoterapéutico puede seleccionarse del grupo constituido por mirtazapina, setiptilina, paroxetina, venlafaxina, olanzapina, bupropiona, risperidona, lamotrogina, risperidona, una sal de litio, ácido valproico, y sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas realizaciones, el agente psicoterapéutico es un antidepresivo, un antimigrañoso, un antibipolar, un fármaco antimaníaco, un estabilizador del estado de ánimo o un antiepiléptico. Ejemplos de antidepresivos incluyen paroxetina, mirtazapina y bupropiona. Ejemplos de fármacos antibipolares incluyen litio, valproato, carbamezepina, oxicarbamezepina, lamotrogina, tiagabina, olanzapina, clozapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, ziprasidona y las benzodiazepinas. También se incluyen las sales o los profármacos farmacéuticamente aceptables de estos fármacos, las formulaciones de liberación extendida o de liberación controlada de los fármacos anteriores, al igual que las combinaciones de los fármacos anteriores.

La fluoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), cuyo nombre químico es N-metil-3-fenil-3-[4-(trifluorometil)fenoxi]-propan-1-amina, y se usa fundamentalmente para el tratamiento de la depresión (incluida la depresión pediátrica), del trastorno obsesivo-compulsivo (tanto en poblaciones adultas como pediátricas), de la bulimia nerviosa, del trastorno de pánico, del trastorno disfórico premenstrual, de la hipocondriasis y del trastorno dismórfico corporal. En toda la presente revelación, siempre que se usa el término "fluoxetina", se entiende que el término abarca la fluoxetina como base libre o como una sal fisiológicamente aceptable de la misma, o como un metabolito de fluoxetina o una sal de la misma.

La fluoxetina tiene una biodisponibilidad de aproximadamente el 72%, y las concentraciones máximas en suero se alcanzan en 6 a 8 horas. Está muy ligada a las proteínas del suero, fundamentalmente la albúmina. La vida media de su eliminación oscila de 1 a 3 días -tras una única dosis- hasta de 4 a 6 días (tras su uso prolongado) en adultos sanos, y se prolonga en las personas con enfermedades hepáticas. La vida media de la norfluoxetina es mayor (16 días tras su uso prolongado). La excreción completa del fármaco puede llevar varias semanas.

El ISRS puede seleccionarse de fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram, sibutramina, duloxetina y venlafaxina, y sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En algunas realizaciones, el ISRS es fluoxetina o una sal o un profármaco farmacéuticamente aceptables de la misma.

La fluoxetina tiene una vida media fisiológica de aproximadamente 24 horas, mientras que la de la naltrexona es de aproximadamente 1,5 horas. Sin embargo, sus metabolitos pueden demostrar vidas medias que superan las 24 horas. Así, en algunos casos, puede ser beneficioso administrar una dosis de fluoxetina por día conjuntamente con dos o tres o más dosis de naltrexona a lo largo del día. La naltrexona puede estar también en una formulación de liberación en el tiempo en la que la dosis se administre una vez al día pero la naltrexona entre en el torrente sanguíneo a lo largo del día o en el transcurso de un periodo de 12 horas.

Los síntomas de los trastornos obsesivo-compulsivos se inhiben en individuos a los que se está administrando fluoxetina y naltrexona. Los sucesos adversos asociados con los trastornos obsesivo-compulsivos se reducen en individuos a los que se está administrando fluoxetina y naltrexona. Los efectos de la administración conjunta de fluoxetina y naltrexona en el trastorno obsesivo-compulsivo son sinérgicos en comparación con los efectos que cabe esperar de la administración de fluoxetina y naltrexona por sí solas.

Los antidepresivos de la generación más nueva incluyen inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (por ejemplo, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram y escitalopram), venlafaxina, duloxetina, nefazodona, mianserina, setiptilina, viqualina, trazodona, cianopramina y mirtazapina.

La fentermina es un ejemplo de inhibidor de la recaptación de dopamina, con el nombre químico de 2-metil-1-fenilpropan-2-amina y 2-metil-amfetamina. En toda la presente revelación, siempre que se usa el término "fentermina", se entiende que el término abarca la fentermina como base libre o como una sal fisiológicamente aceptable de la misma, o como un metabolito de fentermina o una sal de la misma.

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Antidiabéticos

En algunas realizaciones, un antidiabético incluye, sin limitación, una biguanida, un inhibidor de la glucosidasa, insulina, meglitinida, sulfonilurea o una tiazolidinadiona. En algunas realizaciones, una biguanida comprende clorhidrato de metformina. En algunas realizaciones, un inhibidor de la glucosidasa incluye, sin limitación, acarbosa y miglitol. Ejemplos de insulina incluyen, sin limitación, insulina humana, insulina porcina, insulina bovina, insulina bovino-porcina, insulina de orígenes diferentes, como ADN recombinante y fuentes animales, al igual que insulina regular de los tipos NPH y LENTEN®. Otros ejemplos de insulina incluyen, sin limitación, mezclas de diversas formas de insulina (por ejemplo, insulina NPH y humana normal y de cerdo). Otros ejemplos de insulina incluyen mezclas de insulina lispro protamina e inyección de insulina (origen de ADNr), una mezcla 50/50 (o 70/30) de suspensión de insulina isofánica humana e inyección de insulina humana, una mezcla 70/30 de suspensión de insulina isofánica humana NPH e inyección de insulina humana (ADNr), insulina glargina, insulina lispro, insulina asparto, al igual que insulina mezclada con otros ingredientes, como cristales de cinc o en un tampón de fosfato. La insulina puede ser de Saccharomyces cerevisiae u otras fuentes. Ejemplos de meglitinidas incluyen, sin limitación, nateglinida y repaglinida. Ejemplos de sulfonilureas incluyen, sin limitación, glimepirida, gliburida, glibenclamida, gliquidona, gliclazida, clorpropamida, tolbutamida, tolazamida y glipizida. Ejemplos de tiazolidinadionas incluyen, sin limitación, rosiglitazona y pioglitazona. También se incluyen formulaciones de liberación extendida de los fármacos anteriores, al igual que combinaciones de los fármacos anteriores y las sales o los profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Tal como se ha mencionado anteriormente, en ciertas realizaciones, el antidiabético es metformina. La metformina, cuyo nombre químico es 1-(diaminometilideno)-3,3-dimetil-guanidina, se usa a menudo en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2, especialmente cuando está acompañada de obesidad y de resistencia a la insulina. También se ha demostrado que la metformina reduce las complicaciones cardiovasculares de la diabetes.

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Anticonvulsivos

En algunas realizaciones, el anticonvulsivo se selecciona del grupo que incluye, sin limitación, zonisamida, topiramato, nembutal, lorazepam, clonazepam, clorazepato, tiagabina, gabapentina, fosfenitoína, fenitoína, carbamazepina, valproato, felbamato, lebetiracetam, oxcarbazepina, lamotrigina, metsuximida y etosuximida.

La zonisamida es un anticonvulsivo disponible comercialmente indicado como terapia complementaria para adultos con crisis convulsivas de inicio parcial. Sin limitarnos con ninguna teoría particular, se cree que el mecanismo de la actividad antiepiléptica es: (1) bloqueo de los canales de sodio; y (2) reducción de la incidencia del calcio de tipo T entrante. Además, la zonisamida se enlaza con el complejo receptor GABA/benzodiacepina sin producir cambio en el flujo de cloruro. Además, la zonisamida facilita la neurotransmisión serotonérgica y dopaminérgica y posee un efecto inhibidor débil en la anhidrasa carbónica.

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Se ha demostrado que la zonisamida causa una pérdida de peso significativa (comparable a la de los medicamentos comercializados para la pérdida de peso) en pacientes que presentan obesidad primaria. Se ha postulado que el efecto de la zonisamida en la concentración de serotonina, dopamina y anhidrasa carbónica en el SNC es responsable de este efecto. Hay evidencia de que la zonisamida aumenta en él las velocidades de síntesis de la serotonina y la dopamina. Hay evidencia adicional que sugiere que la zonisamida estimula los receptores de dopamina D_{2}.

La zonisamida puede formularse en forma de comprimido o de gel de liberación controlada o sostenida. Esto permite que un paciente al que se le acabe de recetar zonisamida vaya aumentando progresivamente el nivel de dosificación durante un periodo de varios días. Este aumento en la forma posológica permite que el paciente evite algunos de los efectos secundarios negativos que se han presentado durante la administración inicial de zonisamida a un paciente. Algunos de estos efectos secundarios iniciales incluyen un shock del cuerpo. Aunque los pacientes que empiezan con una dosis completa de zonisamida se adaptarán a la dosis a lo largo de un periodo de tiempo, los efectos secundarios negativos que acompañan el shock inicial del cuerpo pueden evitarse con un procedimiento en el que las dosis se aumentan a lo largo de un periodo de varios días.

En una composición farmacéutica con un fármaco como la bupropiona, un procedimiento de administración de zonisamida de liberación sostenida en un comprimido en capas puede reducir el shock del cuerpo a la vez que se maximiza la biodisponibilidad, y tener así un efecto máximo para la prevención del aumento de peso y/o el tratamiento de la obesidad.

Aunque las dosis exactas se determinarán fármaco por fármaco, en la mayoría de los casos pueden realizarse algunas generalizaciones en cuanto a la dosificación. Algunas descripciones de las dosis unitarias apropiadas que incluyen, sin limitación, la bupropiona, la zonisamida, la zonisamida de liberación controlada y combinaciones de las mismas se dan a conocer en la solicitud de patente provisional estadounidense nº 60/740034, titulada CONTROLLED RELEASE FORMULATION OF ZONISIMIDE, presentada el 28 de noviembre de 2005; y en la solicitud de patente estadounidense 11/194202, titulada COMBINATION OF BUPROPION AND A SECOND COMPOUND FOR AFFECTING WEIGHT LOSS, presentada el 1 de agosto de 2005; que están incorporadas por referencia al presente documento en su totalidad, y en las publicaciones de patentes estadounidenses n^{os} 2005/0215552 y 2006/0079501, mencionadas previamente.

En algunas realizaciones, el anticonvulsivo es un inhibidor del ácido \gamma-amino butírico (GABA), un antagonista de los receptores GABA o un modulador de canales GABA. Con "inhibidor GABA" se quiere decir un compuesto que reduce la producción de GABA en las células, que reduce la liberación de GABA de las células o que reduce la actividad del GABA en sus receptores, ya sea evitando el enlace del GABA con los receptores GABA o minimizando el efecto de tal enlace. El inhibidor GABA puede ser un agonista 5-HT1b u otro agente que inhiba la actividad de las neuronas NPY/AgRP/GABA. Además, el inhibidor GABA puede suprimir la expresión del gen AgRP, o el inhibidor GABA puede suprimir la producción o la liberación de AgRP. Sin embargo, se entiende que un agonista 5-HT1b puede inhibir la neurona NPY/AgRP/GABA (y, por lo tanto, activar las neuronas de proopiomelanocortina (POMC)) sin actuar como inhibidor de la red GABA.

En ciertas realizaciones adicionales, el inhibidor GABA aumenta la expresión del gen de la POMC. En algunas de estas realizaciones, el inhibidor GABA aumenta la producción o la liberación de la proteína POMC. En algunas otras de estas realizaciones, el inhibidor GABA aumenta la actividad en las neuronas que expresan la POMC.

En algunas realizaciones, el inhibidor GABA es topiramato. El topiramato, cuyo nombre químico es sulfamato de 2,3:4,5-Bis-O-(1-metiletilideno)-beta-D-fructopiranosa, se usa a menudo para tratar la epilepsia, el síndrome de Lennox-Gastaut (un trastorno que causa convulsiones y retrasos en el desarrollo), el dolor neuropático, el trastorno bipolar, la obesidad, incluyendo la reducción de atracones, el alcoholismo, el trastorno por estrés postraumático, el espasmo infantil, la bulimia nerviosa o el trastorno obsesivo-compulsivo, o para asistir en el abandono del tabaco o para prevenir cefaleas. En general, las dosis iniciales de topiramato son reducidas, y se aumentan en pasos lentos. La dosis inicial habitual es de 25 a 50 mg diarios en 2 únicas dosis. Los incrementos recomendados varían, pero están habitualmente entre 25 mg y 50 mg cada 1 o 2 semanas. Las dosis comunes para el tratamiento de mantenimiento incluyen, sin limitación, dosis de aproximadamente 100 a 200 mg diarios.

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Antagonistas de los receptores opioides

En ciertas realizaciones, el antagonista opioide antagoniza con un receptor \mu-opioide (MOP-R) en un mamífero. El mamífero puede ser seleccionado del grupo que incluye, sin limitación, ratones, ratas, conejos, cobayas, perros, gatos, ovejas, cabras, vacas, primates, tales como monos, chimpancés y simios, y seres humanos.

En algunas realizaciones, el antagonista opioide se selecciona del grupo que incluye, sin limitaciones, alvimopán, norbinaltorfimina, nalmefeno, naloxona, naltrexona, metilnaltrexona y nalorfina, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otras realizaciones, al antagonista opioide es un agonista opioide parcial. Los compuestos de esta clase tienen cierta actividad agonista en los receptores opioides. Sin embargo, dado que son agonistas débiles, actúan como antagonistas de facto. Ejemplos de agonistas opioides parciales incluyen, sin limitación, pentazocina, buprenorfina, nalorfina, propiramo y lofexidina.

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La naltrexona (17-(ciclopropilmetil)-4,5\alpha-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-ona), mostrada más abajo, es un antagonista de los receptores opioides usado fundamentalmente en la gestión de la dependencia del alcohol y de la dependencia de los opioides. Los antagonistas opioides selectivos del subtipo \mu, como la naltrexona, son también de interés considerable en la actualidad como agentes para el tratamiento de la obesidad (Glass, M. J.; Billington, C. J.; Levine,
A. S. Neuropeptides 1999, 33, 350) y de trastornos de SNC (Reneric, J. P.; Bouvard, M. P. CNS Drugs 1998, 10, 365).

Se comercializa como su sal de clorhidrato, clorhidrato de naltrexona, con el nombre comercial de REVIA^{TM}. REVIA^{TM} es una formulación de liberación inmediata de naltrexona, con una intensidad de 100 mg. La concentración máxima en suero de la naltrexona de liberación inmediata se alcanza muy rápidamente, típicamente un T_{máx} de aproximadamente 1 hora. La naltrexona de liberación inmediata puede inducir efectos secundarios como náuseas, que son atribuibles a los niveles de concentración máxima (C_{máx}) en el suero sanguíneo.

Una forma posológica oral de la naltrexona que es susceptible de efectuar una liberación de la naltrexona a una velocidad lo suficientemente lenta como para mejorar los efectos secundarios, y, no obstante, lo suficientemente rápida como para lograr una buena biodisponibilidad proporcionaría una mejora significativa en el acatamiento y la conveniencia de la dosificación. Asimismo, también sería de valor significativo una forma posológica mejorada que disminuyese la incidencia de efectos secundarios gastrointestinales.

En algunas realizaciones, las formas posológicas orales de la naltrexona son efectivas para proporcionar un AUC entre aproximadamente el 75% y aproximadamente el 125% de comprimidos de naltrexona de liberación inmediata de 50 mg. En algunas realizaciones, las formas posológicas orales de la naltrexona proporcionan una cantidad de un excipiente retardante que es efectivo para proporcionar una C_{máx} que es menor o igual aproximadamente al 80% de la C_{máx} de los comprimidos de naltrexona de liberación inmediata de 50 mg.

Se han dado a conocer formulaciones de naltrexona de liberación controlada o sostenida en la solicitud de patente estadounidense provisional con nº de serie 60/811.251, presentada el 5 de junio de 2006, que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad. En algunas realizaciones, las formas posológicas orales de la naltrexona son efectivas para proporcionar un AUC entre aproximadamente el 75% y aproximadamente el 125% de comprimidos de naltrexona de liberación inmediata de 50 mg. En algunas realizaciones, las formas posológicas orales de la naltrexona proporcionan una cantidad de un excipiente retardante que es efectivo para proporcionar una C_{máx} que es menor o igual aproximadamente al 80% de la C_{máx} de los comprimidos de naltrexona de liberación inmediata de 50 mg.

Las personas expertas en la técnica, informados por las directrices proporcionadas en el presente documento, pueden formular las formas posológicas orales descritas en el presente documento. Por ejemplo, una persona versada en la técnica podría formular una forma posológica oral que incluya, sin limitación, una cantidad de naltrexona efectiva para proporcionar un AUC entre aproximadamente el 75% y aproximadamente el 125% de comprimidos de naltrexona de liberación inmediata de 50 mg, y una cantidad de un excipiente retardante apropiado efectivo para proporcionar una C_{máx} que es menor o igual aproximadamente al 80% de la C_{máx} de los comprimidos de naltrexona de liberación inmediata de 50 mg. Además, dadas las directrices proporcionadas en el presente documento, el experto en la técnica podría formular una forma posológica oral dotada de un perfil farmacológico caracterizado por una cobertura mayor o igual al 80% de los receptores opioides del hipotálamo.

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Ejemplos

A continuación se encuentran ejemplos específicos de composiciones farmacéuticas que pueden formarse como formulaciones farmacéuticas de la presente revelación en capas.

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TABLA 1 Formulaciones para comprimidos de liberación sostenida (LS) que contienen bupropiona

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TABLA 2 Formulaciones para comprimidos de liberación sostenida (LS) que contienen zonisamida

2

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TABLA 3 Formulaciones para comprimidos de liberación sostenida (LS) que contienen naltrexona

3

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Así, tal como se ilustra en las Tablas 1-3 anteriores, las realizaciones de las formulaciones farmacéuticas pueden comprender formulaciones de liberación controlada (por ejemplo, liberación controlada en las realizaciones ilustradas) de bupropiona, zonisamida y/o naltrexona. En una realización, una formulación farmacéutica en capas es un comprimido que comprende una primera capa que comprende una zonisamida de liberación controlada y una segunda capa que comprende bupropiona. En otra realización, una formulación farmacéutica en capas es un comprimido que comprende una primera capa que comprende una naltrexona de liberación controlada y una segunda capa que comprende una bupropiona de liberación controlada. En algunas realizaciones, la primera capa y la segunda capa están separadas por una capa intermedia que comprende lactosa u otro ingrediente adecuado de disolución rápida.

Las formas posológicas orales de las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse, si se desea, en un envase de dosis unitarias que pueda contener una o más formas posológicas unitarias que contienen el ingrediente activo. El envase de dosis unitarias puede comprender, por ejemplo, papel de metal o una hoja delgada de plástico, como un envase blíster. El envase de dosis unitarias puede estar acompañado de instrucciones para la administración. El envase de dosis unitarias también puede estar acompañado de una nota asociada con el recipiente en una forma ordenada por un organismo gubernativo que regule la fabricación, el uso o la venta de fármacos, nota que refleje la autorización del organismo gubernativo para la forma del fármaco para la administración humana o veterinaria. Tal nota, por ejemplo, puede ser el etiquetado autorizado por la U.S. Food and Drug Administration para los fármacos de receta, o el inserto autorizado para el producto. También pueden prepararse composiciones que comprenden un compuesto de la revelación formulado en un vehículo farmacéutico compatible, ponerlas en un recipiente apropiado y etiquetarlas para el tratamiento de una afección que se indica.

Se describen procedimientos y sistemas novedosos para la administración de medicamentos para la pérdida de peso en la solicitud, en tramitación como la presente, titulada METHODS FOR ADMINISTERING WEIGHT LOSS MEDICATIONS, presentada el mismo día que la presente solicitud, que se incorpora al presente documento por referencia en su totalidad.

En algunas realizaciones, los medicamentos para la pérdida de peso se proporcionan al menos una vez, dos veces o tres veces al día durante un periodo establecido, que puede ser al menos, al menos aproximadamente, menor que, menor que aproximadamente, igual a o entre cualquier intervalo dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 días consecutivos o al menos, al menos aproximadamente, menor que, menor que aproximadamente, igual a o entre cualquier intervalo dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 semanas consecutivas o al menos una vez, dos veces o tres veces al día durante un periodo establecido, que puede ser al menos, al menos aproximadamente, menor que, menor que aproximadamente, igual a o entre cualquier intervalo dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 meses consecutivos. La cantidad de fármaco en cualquier formulación farmacéutica descrita en el presente documento incluye, sin limitación, al menos, al menos aproximadamente, menor que, menor que aproximadamente, igual a o entre cualquier intervalo dentro de 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1500, 2000, 3000, 4000 o 5000 mg.

En una realización, una formulación farmacéutica en capas para la administración de dos o más ingredientes farmacéuticos activos comprende una primera capa farmacéutica que comprende un primer ingrediente farmacéutico activo, una segunda capa farmacéutica que comprende un segundo ingrediente farmacéutico activo y al menos una capa intermedia dispuesta entre las capas farmacéuticas primera y segunda, en la que la al menos una capa intermedia está configurada para disolverse in vivo y, con ello, dejar las capas farmacéuticas primera y segunda sustancialmente intactas.

En algunas realizaciones, cada una de las capas farmacéuticas primera y segunda comprende un perfil de disolución sustancialmente similar al de un comprimido simple de una composición similar. En algunas realizaciones, cada una de las capas farmacéuticas primera y segunda comprende una composición farmacéutica diferente. En algunas realizaciones, al menos una de las capas farmacéuticas primera y segunda comprende una composición farmacéutica de liberación controlada. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de liberación controlada comprende una composición farmacéutica de liberación sostenida.

En algunas realizaciones, al menos una de las capas farmacéuticas primera y segunda comprende zonisamida. En algunas realizaciones, la zonisamida comprende una zonisamida de liberación controlada. En algunas realizaciones, la zonisamida de liberación controlada comprende una zonisamida de liberación sostenida. En algunas realizaciones, al menos una de las capas farmacéuticas primera y segunda comprende bupropiona. En algunas realizaciones, la bupropiona comprende una bupropiona de liberación controlada. En algunas realizaciones, la bupropiona de liberación controlada comprende una bupropiona de liberación sostenida. En algunas realizaciones, al menos una de las capas farmacéuticas primera y segunda comprende naltrexona. En algunas realizaciones, al menos una de las capas farmacéuticas primera y segunda comprende fluoxetina.

En algunas realizaciones, al menos una de las capas farmacéuticas primera y segunda comprende olanzapina. En algunas realizaciones, al menos una de las capas farmacéuticas primera y segunda comprende un antidiabético. En algunas realizaciones, el antidiabético comprende metformina. En algunas realizaciones, al menos una de las capas farmacéuticas primera y segunda comprende topiramato. En algunas realizaciones, al menos una de las capas farmacéuticas primera y segunda comprende fentermina. En algunas realizaciones, la al menos una capa intermedia comprende al menos un azúcar monosacárido, un azúcar disacárido o un almidón. En algunas realizaciones, la al menos una capa intermedia comprende lactosa.

En una realización, un procedimiento un procedimiento para lograr la pérdida de peso, para la supresión del apetito y/o para tratar afecciones relacionadas con la obesidad en un paciente comprende proporcionar una primera dosificación de la formulación farmacéutica en capas a un paciente necesitado de la misma en un primer día y proporcionar una segunda dosificación de la formulación farmacéutica en capas al paciente en un segundo día. En algunas realizaciones, la primera dosificación es mayor que la segunda dosificación. En algunas realizaciones, la segunda dosificación es mayor que la primera dosificación.

En una realización, un procedimiento para tratar una afección relacionada con la obesidad en un paciente comprende identificar a un paciente con una afección relacionada con la obesidad o con riesgo de padecer una afección relacionada con la obesidad, lo que comprende proporcionar una primera dosificación de la formulación farmacéutica en capas de la Reivindicación 1 al paciente en un primer día y proporcionar una segunda dosificación de la formulación farmacéutica en capas al paciente en un segundo día. En algunas realizaciones, la primera dosificación es diferente de la segunda dosificación. En algunas realizaciones, la segunda dosificación es mayor que la primera dosificación.

En una realización, el uso de un primer compuesto y de un segundo compuesto en la formulación de un medicamento para lograr la pérdida de peso, para la supresión del apetito o para tratar una afección relacionada con la obesidad, en el que el medicamento comprende una formulación farmacéutica en capas de la presente invención.

Claims

1. Una formulación farmacéutica en capas para la administración de dos o más ingredientes farmacéuticos activos que comprende:

: una primera capa farmacéutica que comprende un primer ingrediente farmacéutico activo;

: una segunda capa farmacéutica que comprende un segundo ingrediente farmacéutico activo; y

: una capa intermedia de liberación rápida dispuesta entre dichas capas farmacéuticas primera y segunda, en la que dicha capa intermedia de liberación rápida está configurada para disolverse rápidamente in vivo, y, con ello, dejar a dichas capas farmacéuticas primera y segunda sustancialmente intactas, pero físicamente separadas.

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2. La formulación farmacéutica en capas de la Reivindicación 1 en la que dicha primera capa farmacéutica comprende un perfil de disolución similar a la de un comprimido simple de composición similar y en la que dicha segunda capa farmacéutica comprende un perfil de disolución similar a la de un comprimido simple de composición similar.

3. La formulación farmacéutica en capas de las Reivindicaciones 1 o 2 en la que dicha primera capa farmacéutica comprende una composición farmacéutica diferente de la de dicha segunda capa farmacéutica.

4. La formulación farmacéutica en capas de cualquiera de las Reivindicaciones 1-3 en la que dicha primera capa farmacéutica comprende un ingrediente farmacéutico activo diferente del de dicha segunda capa farmacéutica.

5. La formulación farmacéutica en capas de cualquiera de las Reivindicaciones 1-3 en la que dicha primera capa farmacéutica y dicha segunda capa farmacéutica comprenden el mismo ingrediente farmacéutico activo.

6. La formulación farmacéutica en capas de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 en la que al menos una de dichas capas farmacéuticas primera y segunda comprende bupropiona.

7. La formulación farmacéutica en capas de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 en la que al menos una de dichas capas farmacéuticas primera y segunda comprende zonisamida.

8. La formulación farmacéutica en capas de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 en la que al menos una de dichas capas farmacéuticas primera y segunda comprende naltrexona.

9. La formulación farmacéutica en capas de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 en la que dicha primera capa farmacéutica comprende zonisamida y dicha segunda capa farmacéutica comprende bupropiona.

10. La formulación farmacéutica en capas de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 en la que dicha primera capa farmacéutica comprende naltrexona y dicha segunda capa farmacéutica comprende bupropiona.

11. La formulación farmacéutica en capas de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10 en la que al menos una de dichas capas primera y segunda comprende una formulación de liberación sostenida.

12. La formulación farmacéutica en capas de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11 en la que dicha capa intermedia de liberación rápida comprende al menos uno de un azúcar monosacárido, un azúcar disacárido o un almidón.

13. La formulación farmacéutica en capas de la Reivindicación 12 en la que dicha capa intermedia de liberación rápida comprende lactosa.

14. Una formulación farmacéutica en capas según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-13 para ser usada como medicamento.

15. Una formulación farmacéutica en capas según una cualquiera de las Reivindicaciones 1-13 para ser usada para lograr la pérdida de peso, para la supresión del apetito o para el tratamiento de una afección relacionada con la obesidad.

16. El uso de un primer compuesto y de un segundo compuesto en la preparación de un medicamento para lograr la pérdida de peso, para la supresión del apetito o para el tratamiento de una afección relacionada con la obesidad en el que dicho medicamento comprende las formulaciones farmacéuticas en capas de una cualquier de las Reivindicaciones 1-13.