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Terapia de combinacion para producir perdida de peso y tratar la obesidad.
ES2291215T3
Spain
- Other languages
English - Inventor
Thomas Najarian - Current Assignee
- Vivus LLC
Description
translated from
Terapia de combinación para producir pérdida de
peso y tratar la obesidad.
Aproximadamente 97 millones de adultos en los
Estados Unidos tienen sobrepeso o están obesos. Los problemas
médicos causados por el sobrepeso y la obesidad son graves, y a
menudo amenazan la vida e incluyen diabetes, falta de aire,
enfermedad de la vesícula biliar, hipertensión, niveles elevados de
colesterol en sangre, cáncer, artritis, otros problemas
ortopédicos, esofagitis de reflujo (ardor), ronquidos, apnea del
sueño, irregularidades menstruales, infertilidad y problemas de
corazón. Por otra parte, la obesidad y el sobrepeso aumentan
sustancialmente en riesgo de morbilidad a partir de hipertensión,
dislipidemia, diabetes de tipo 2, enfermedad cardiaca coronaria,
apoplejía, enfermedad de la vesícula biliar, osteoartritis y
cánceres de endometrio, mama, próstata, y de colon. Los pesos
corporales elevados también están asociados con incrementos en la
mortalidad por todas las causas. La mayoría o todos estos problemas
son aliviados o mejorados por una pérdida de peso significativa
permanente. La longevidad aumenta asimismo significativamente
mediante una pérdida de peso significativa permanente.
Los tratamientos de pérdida de peso varían
dependiendo, al menos en parte, del grado de pérdida de peso que se
intenta obtener en un sujeto así como de la gravedad del sobrepeso u
obesidad mostrados por el sujeto. Por ejemplo, los tratamientos
tales como dietas con un bajo contenido de grasas y/o ejercicio
regular son a menudo adecuados en los casos en los que un sujeto
tiene solamente un sobrepeso suave. Tales tratamientos pueden ser
intensificados mediante el uso controlado de supresores del apetito
a la venta incluyendo cafeína, efedrina y fenilpropanolamina
(Acutrim®, Dexatrim®). Por otra parte, las medicaciones prescritas
que incluyen anfetamina, dietilpropion (Tenuato®), mazindol
(Mazanor®, Sanorex®), fentermina (Fastin®, Ionamin®), fenmetrazina
(Preludin®), fendimetrazina (Bontrol®, Plegine®, Adipost®, Dital®,
Dyrexan®, Melfiat®, Prelu-2®, Rexigen Forte®),
benfetamina (Didrex®) y fluoxetina (Prozac®) se utilizan a menudo en
el tratamiento de los sujetos o pacientes con sobrepeso y/o
obesidad graves. No obstante, tales tratamientos, como mucho,
producen solamente una pérdida de peso de
\sim5-10% (cuando se acompañan de dieta y
ejercicio). Por otra parte, se ha demostrado por último que la
mayoría de estos tratamientos son inadecuados debido a que son
peligrosos, ineficaces o pierden rápidamente su efecto
anoréxico.
Al menos una clase de estas medicaciones
prescritas, las fenterminas (Fastin®, Ionamin®), se han utilizado
como monoterapia en el tratamiento de la obesidad durante
aproximadamente 30 años. Las fenterminas son miembros de una clase
de fármacos conocidos como simpaticomiméticos por su capacidad para
imitar la estimulación del sistema nervioso central. Las
fenterminas actúan sobre el hipotálamo, un centro de control del
apetito del cerebro. La monoterapia con fentermina puede aumentar
la pérdida de peso cuando se utiliza combinada con dieta y
ejercicio, en comparación con dieta y ejercicio solo. No obstante,
el fármaco pierde eficacia después de aproximadamente dos semanas
y, de hecho, no está aprobada por la FDA para su uso más allá de
seis semanas. Por otra parte, la pérdida de peso puede no ser
permanente, especialmente después de suspender el tratamiento con
el fármaco. El tratamiento con fentermina también está asociado con
efectos secundarios incluyendo nerviosismo, irritabilidad, dolor de
cabeza, sudoración, sequedad de boca, náuseas y estreñimiento.
En general, los fármacos para la pérdida de peso
disponibles tienen una eficacia limitada y algunos efectos
secundarios clínicamente significativos. Los estudios de las
medicaciones para la pérdida de peso dexfenfluramina
(Guy-Grand, B. et al. (1.989) Lancet
2:1142-5), orlistat (Davidson, M.H. et al.
(1.999) JAMA 281:235-42), sibutramina (Bray,
G.A. et al. (1.999) Obes. Res.
7:189-98) y fentermina (Douglas, A. et al.
(1.983) Int. J. Obes. 7:591-5) han mostrado
una efectividad similar. Los estudios para cada uno demostraron una
pérdida de peso de aproximadamente un 5% de peso corporal para el
fármaco comparado con el placebo. Otras consideraciones serias
limitan el uso clínico de estos fármacos. La dexfenfluramina se
retiró del mercado debido a la sospecha de valvulopatías del
corazón, el orlistat está limitado por los efectos secundarios GI,
la sibutramina puede provocar hipertensión, y la fentermina tiene
una eficacia limitada.
Se han investigado diversas terapias combinadas
que incluyen la fentermina como uno de los agentes y se ha obtenido
un éxito variable. Las fenterminas fueron prescritas a menudo, hasta
alrededor de 1.997, junto con fenfluramina (Pondimin®) o
dexfenfluramina (Redux®), nombre abreviado "fen", como una
terapia combinada conocida como fen-fen. La
fenfluramina es un potente liberador de serotonina de las neuronas
serotonérgicas que actúan sobre el centro del apetito cerebral.
Cuando se combinaba con fentermina, la fenfluramina tenía el efecto
de intensificar y ampliar la acción anoréxica de la fentermina. No
obstante en 1.997, la Administración de Drogas y Alimentos
("FDA") pidió a los fabricantes que retiraran el Pondimin® y el
Redux® debido a estudios que sugerían fuertemente que los fármacos
ocasionan lesiones de la válvula mitral del corazón e hipertensión
pulmonar.
Más recientemente, se ha sugerido que la
fentermina combinada con anti-depresivos es una
terapia potencialmente eficaz para perder peso, Patente de los
Estados Unidos Núm. 5.795.895. En particular, los antidepresivos
sugeridos para el uso en esta nueva terapia combinada son miembros
de una clase de compuestos conocidos como inhibidores selectivos de
la recaptación de serotonina (SSRI) que incluyen fluoxetina
(Prozac®), sertralina (Zoloft®), maleato de fluvoxamina (Luvox®) e
hidrocloruro de trazodona (Desyrel®). La terapia combinada también
es sugerida para tratar depresiones y/o trastornos
obsesivo-compulsivos coexistentes.
La fentermina también se ha sometido a ensayo
recientemente combinada con Bupropion (Wellbutrin®) para el
tratamiento de la obesidad. El bupropion es un antidepresivo que
inhibe la recaptación de dopamina, en comparación con la
recaptación de serotonina. También se utiliza para tratar el
Trastorno por Déficit de Atención (ADHD), la depresión bipolar, el
síndrome de fatiga crónica, la adicción a la cocaína, la adicción a
la nicotina, y dolor en la parte inferior de la espalda. Si bien el
Bupropion solo tenía unos efectos modestos como agente para la
pérdida de peso (cuando se prescribía a pacientes que seguían una
dieta de 1.200 calorías por día), los pacientes que recibían
fentermina combinada con Bupropion experimentaban una pérdida de
peso no superior que la de los que recibían Bupropion solo. Por
otra parte, el uso de Bupropion se ha asociado a crisis inducidas
por fármacos que hicieron que fuera retirado del mercado por la FDA
durante al menos cinco años antes de su
re-introducción en
1.989.
1.989.
Por consiguiente, existe la necesidad de nuevos
tratamientos para la pérdida de peso, más eficaces que estén
acompañados por menos efectos secundarios adversos o no deseados o
menos efectos secundarios graves. En particular, existe la
necesidad de desarrollar tratamientos médicos para la pérdida de
peso que puedan disminuir potencialmente los principales puntos
finales tales como las tasas de muerte y/o infarto de miocardio
tratando directamente la obesidad en lugar de tratar las
consecuencias de la obesidad (p. ej., diabetes, hipertensión,
hiperlipidemia), como es normal en la práctica.
Privitera MD, Annals of Pharmacotherapy Vol. 31,
Núm. 10, 1164-1173 (1.997) revisa los mecanismos de
acción propuestos, la farmacología clínica, la eficacia, la
seguridad y la tolerabilidad del fármaco antiepiléptico
topira-
mato.
mato.
Shapira et al., J. Clin. Psychiatry
61: 5, 368-372 (Mayo 2.000) es una serie de
casos clínicos de tratamiento de trastorno de atracones compulsivos
con topiramato.
La presente invención ofrece una terapia
novedosa para producir pérdida de peso que implica tratar a un
sujeto con un agente simpaticomimético combinado con un derivado de
sulfamato anticonvulsivo de manera que el sujeto experimenta
pérdida de peso. En un aspecto, el agente simpaticomimético es un
compuesto que tiene actividad anoréxica (p. ej., anfetamina,
metanfetamina, benzfetamina, fentermina, clorfentermina,
dietilpropran, fenmetrazina y fendimetrazina). Preferiblemente el
agente simpaticomimético es el fármaco fentermina (nombre abreviado
"fen"). En otro aspecto, el derivado de sulfamato
anticonvulsivo es el fármaco topiramato.
Las combinaciones utilizadas en la presente
invención también son eficaces contra los síntomas asociados con el
Síndrome X. Por consiguiente, en otro aspecto se describen métodos
para tratar el Síndrome X con una combinación de agente
simpaticomimético y un derivado de sulfamato anticonvulsivo (p. ej.,
fentermina y topiramato) de manera que al menos un síntoma asociado
con el Síndrome X resulte afectado. Por otra parte, se ha demostrado
que los métodos combinados tienen efectos secundarios beneficiosos,
tales como el alivio de la apnea del sueño y la disminución de la
presión sanguínea, la glucosa en sangre, los lípidos en sangre y los
niveles de Hgb A1C. Por consiguiente, se describen métodos para
tratar al menos un efecto secundario asociado con la obesidad.
Preferiblemente, se trata al menos un efecto secundario de la
obesidad con una combinación de un agente simpaticomimético
combinado con un derivado de sulfamato anticonvulsivo.
La invención ofrece composiciones farmacéuticas
que incluyen cantidades terapéuticamente eficaces de un agente
simpaticomimético combinado con un derivado de sulfamato
anticonvulsivo. También se ofrecen kits que incluyen las
composiciones farmacéuticas de la presente invención (p. ej., kits
que incluyen las composiciones envasadas en un régimen de
dosificación diario).
La presente invención está dirigida a una
combinación novedosa para su uso en la preparación de un medicamento
para producir la perdida de peso en un sujeto. En particular, se
describen métodos que implican el tratamiento del sujeto con una
cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un agente
simpaticomimético (p. ej., fentermina o compuesto de tipo
fentermina) y un derivado de sulfamato anticonvulsivo (p. ej.,
topiramato). Los métodos son particularmente útiles para el
tratamiento del sobrepeso y/o la obesidad, así como en el
tratamiento del
Síndrome X.
Síndrome X.
La frase "cantidad terapéuticamente eficaz"
según se utiliza aquí hace referencia a la cantidad de un agente,
compuesto, fármaco, composición o combinación de la invención que es
eficaz para producir algún efecto terapéutico deseado tras la
administración a un sujeto o paciente (p. ej., sujeto humano o
paciente). La frase "administrar a un sujeto" o "administrar
a un paciente" hace referencia al procedimiento de introducir un
agente, compuesto, fármaco, composición o combinación de la
invención en el organismo del sujeto o paciente vía un método
de introducción reconocido en la técnica (p. ej., oralmente,
transdérmicamente, vía inyección, etc.).
El término "agente simpaticomimético" es un
término de la técnica y hace referencia a agentes o compuestos que
"imitan" o alteran la estimulación del sistema nervioso
simpático (p. ej., estimula el sistema nervioso periférico) de un
organismo (p. ej., imita la estimulación efectuada naturalmente por
la actividad física, el estrés psicológico, la reacción alérgica
generalizada y otras situaciones en las cuales es organismo es
excitado).
\newpage
En la Tabla I se muestran los agentes
simpaticomiméticos incluyendo aquellos para su uso en la presente
invención así como sus usos clínicos generales o efectos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\hskip0.6cm
* Los nombres que llevan un asterisco hacen
referencia a los sustituyentes numerados en las filas inferiores de
la tabla; el sustituyente 5 remplaza los anillos de fenilo, y 6, 7 y
8 están anclados directamente al anillo de fenilo, remplazando la
cadena lateral de etilamina.
* La \alpha y la \beta en la fórmula
prototipo hacen referencia a las posiciones de los átomos de C en
la cadena lateral de etilamina.
En las realizaciones preferidas, el agente
simpaticomimético tiene propiedades anoréxicas (p. ej., suprime el
apetito) o es anoréxico sin una toxicidad significativa para un
sujeto o paciente (p. ej., un ser humano) a dosis terapéuticamente
eficaces. En una realización más preferida, el agente
simpaticomimético tiene propiedades anoréxicas (p. ej., suprime el
apetito) o es anoréxico sin pérdida de la eficacia o sin efectos
secundarios adversos o no deseables para un sujeto o paciente (p.
ej., sujeto humano o paciente) a dosis terapéuticamente eficaces
cuando se prescribe combinado con topiramato. En otra realización
más, el agente simpaticomimético es fentermina o un compuesto de
tipo fentermina. Según se define en la presente memoria, un
"compuesto de tipo fentermina" es un compuesto relacionado
estructuralmente con la fentermina (p. ej., un análogo o un
derivado) que mantiene una actividad anoréxica similar a la
fentermina. Un compuesto de tipo fentermina preferido es la
clorofentermina. En otra realización más, el agente
simpaticomimético es anfetamina o un compuesto de tipo anfetamina.
Según se utiliza en la presente memoria, un "compuesto de tipo
anfetamina" es un compuesto relacionado estructuralmente con la
anfetamina (p. ej., un análogo o un derivado) que mantiene el efecto
anoréxico de la anfetamina. En otra realización más, el agente
simpaticomimético es la fenmetrazina o un compuesto de tipo
fenmetrazina. Según se define en la presente memoria, un
"compuesto de tipo fenmetrazina" es un compuesto relacionado
estructuralmente con la fenmetrazina (p. ej., un análogo o un
derivado) que mantiene el efecto anoréxico de la fenmetrazina. Un
compuesto de tipo fenmetrazina preferido es la fendimetrazina. Los
análogos y/o derivados de los compuestos de la presente invención
se pueden someter a ensayo en cuanto a su capacidad para suprimir
el apetito (p. ej., suprimir la ingesta de alimento) en un sujeto
(p. ej., un sujeto mamífero).
En una realización preferida ilustrativa, el
agente simpaticomimético se selecciona del grupo formado por
anfetamina, metanfetamina, benzfetamina, fenilpropanolamina,
fentermina, clorfentermina, dietilpropran, fenmetrazina y
fendimetrazina (como se muestra en la Tabla I). En una realización
particularmente preferida, el agente simpaticomimético es la
fentermina.
Los términos "derivado de sulfamato
anticonvulsivo" o "derivados de sulfamato anticonvulsivos"
son términos de la técnica y hacen referencia a una clase de
compuestos derivados de sulfamato que poseen actividad
anticonvulsiva y tienen un uso reconocido en la técnica en el
tratamiento de la epilepsia. En particular, los derivados de
sulfamato anticonvulsivos son derivados monosacáridos con una
funcionalidad sulfamato. Los derivados de sulfamato anticonvulsivos
para su uso en la presente invención tienen uno o más de los
siguientes modos de actividad: modulación de la conductancia de
sodio dependiente del voltaje, potenciación de las corrientes
evocadas por el ácido gamma-aminobutírico;
inhibición del subtipo kainato/ácido
alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazolo-4-propiónico
(AMPA) del receptor de glutamato; y/o inhibición de la anhidrasa
carbónica (p. ej., un mecanismo por el cual el derivado
anticonvulsivo de la presente invención puede disminuir la sensación
del gusto). Los derivados de sulfamato anticonvulsivos se describen
adicionalmente en las Patentes de los Estados Unidos Núms.
4.513.006, 5.384.327, 5.498.629, 5.753.693 y 5.753.694, como los
métodos para sintetizar tales derivados de sulfamato
anticonvulsivos.
El derivado de sulfamato anticonvulsivo es un
compuesto que tiene la siguiente fórmula I:
donde
X es CH_{2} u oxígeno;
R_{1} es hidrógeno o alquilo; y
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son
independientemente hidrógeno o alquilo inferior; cuando X es
oxígeno, R_{2} y R_{3} y/o R4 y R_{5} juntos pueden ser un
grupo metilendioxi de la siguiente fórmula II:
donde
R_{6} y R_{7} son iguales o diferentes y son
hidrógeno, alquilo inferior o son alquilo y están unidos para
formar un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo.
R_{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 4
carbonos, tal como metilo, etilo e isopropilo. Alquilo incluye
alquilo de cadena tanto lineal como ramificada. Los grupos alquilo
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son de 1 a 3
carbonos e incluyen metilo, etilo, isopropilo y
n-propilo.
Un grupo concreto de compuestos de fórmula I son
aquellos en los que X es oxígeno y tanto R_{2} como R_{3}, y
R_{4} como R_{5} juntos son grupos metilendioxi de fórmula II,
donde R_{6} y R_{7} son ambos hidrógeno, ambos alquilo, o se
combinan para formar un anillo ciclopentílico o ciclohexílico
espiro, en particular, donde R_{6} y R_{7} son ambos alquilo
tal como metilo. Un segundo grupo de compuestos son aquellos en los
que X es CH_{2} y R_{4} y R_{5} se unen para formar un anillo
de benceno. Un tercer grupo de compuestos de fórmula I son aquellos
en los que tanto R_{2} como R_{3} son hidrógeno.
En las realizaciones preferidas, los derivados
de sulfamato anticonvulsivos tienen propiedades anoréxicas (p. ej.,
suprimen el apetito) sin toxicidad significativa para un sujeto o
paciente (p. ej., un ser humano) a dosis terapéuticamente eficaces.
En una realización más preferida, los derivados de sulfamato
anticonvulsivos tienen propiedades anoréxicas (p. ej., suprimen el
apetito) sin efectos secundarios adversos o no deseables
significativos para un sujeto o paciente (p. ej., un ser humano) a
dosis terapéuticamente eficaces cuando se prescriben combinados con
fentermina. En una realización particularmente preferida el derivado
de sulfamato anticonvulsivo es el topiramato (Topamax®). Se ha
demostrado en pruebas clínicas de epilepsia en humanos que el
topiramato, también referido en la técnica como sulfamato de
2,3,4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa
es eficaz como terapia coadyuvante o como monoterapia en el
tratamiento de crisis simples y parciales complejas y crisis
generalizadas secundarias (E. Faught et al., (1.995)
Epilepsia 36 (supl. 4):33; S. Sachdeo et al. (1.995)
Epilepsia 36 (supl. 4):33) y es comercializado actualmente para el
tratamiento de la epilepsia de crisis simples y parciales complejas
con o sin crisis generalizadas secundarias.
La elección de las dosificaciones apropiadas
para los fármacos utilizados en la terapia combinada según la
presente invención puede ser determinada y optimizada por un
artesano experto, p. ej., mediante la observación del paciente,
incluyendo la salud general del paciente, la respuesta a la terapia
combinada, y similares. La optimización, por ejemplo, puede ser
necesaria si se determina que un paciente no muestra el efecto
terapéutico deseado o por el contrario, si el paciente experimenta
efectos secundarios no deseables o adversos que son demasiados en
número o son de una gravedad problemática.
Preferiblemente, un fármaco simpaticomimético
(p. ej., un fármaco mostrado en la Tabla I) a una dosificación
utilizada rutinariamente es prescrita por el artesano experto (p.
ej., el médico) para promover el efecto terapéutico deseado del
fármaco cuando el fármaco se utiliza como monoterapia.
Preferiblemente, se prescribe un derivado de sulfamato
anticonvulsivo (p. ej., un compuesto que tiene la fórmula I) a una
dosis inferior a la utilizada rutinariamente por el artesano
experto (p. ej., el médico) para promover el efecto terapéutico
deseado del fármaco cuando es fármaco se utiliza como monoterapia
(p. ej., en el tratamiento de la epilepsia). En una realización
preferida, se prescribe un fármaco simpaticomimético o un derivado
de sulfamato anticonvulsivo a una dosis entre
5-1.000, preferiblemente entre
10-1.500, más preferiblemente entre
20-1.000 y muy preferiblemente entre
25-50 mg diariamente.
Es especialmente ventajoso formular
composiciones de la invención en una forma de dosificación unitaria
para facilitar la administración y para la uniformidad de la
dosificación. "Forma de dosificación unitaria" según se
utiliza en la presente memoria hace referencia a unidades
físicamente discretas adecuadas como formas de dosificación
unitarias para los individuos que se van a tratar. Cada dosificación
contiene una cantidad predeterminada de un compuesto activo
calculada para producir el efecto terapéutico deseado asociado con
el portador farmacéutico requerido. La especificación de las formas
de dosificación unitarias novedosas de la invención depende de las
características únicas de la composición que contiene el agente
anticonvulsivo o simpaticomimético y del efecto terapéutico
concreto que se quiere obtener. Las dosificaciones se pueden
determinar adicionalmente mediante la referencia a la dosis y la
manera de administración de los ingredientes habituales. También
está dentro del alcance de la presente invención formular una única
forma de dosificación físicamente discreta que tiene cada uno de
los ingredientes activos del tratamiento combinado (p. ej., una
única forma de dosificación que tiene el agente anticonvulsivo y
simpaticomimético).
El método de administración de las composiciones
o combinaciones de la invención dependerá, en particular, del tipo
de agente simpaticomimético utilizado y del derivado de sulfamato
anticonvulsivo elegido. El agente simpaticomimético y el derivado
de sulfamato anticonvulsivo se pueden administrar juntos en la misma
composición o simultáneamente o sucesivamente en dos composiciones
separadas. Asimismo, se pueden administrar uno o más agentes
simpaticomiméticos o uno o más derivados de sulfamato
anticonvulsivos a un sujeto o paciente en forma de una composición
terapéutica o combinados, p. ej., en forma de una o más
composiciones separadas administradas simultáneamente o
sucesivamente. El programa de administración dependerá del tipo de
agente o agentes simpaticomiméticos y del derivado o los derivados
de sulfamato anticonvulsivos seleccionados. Por ejemplo, un agente
simpaticomimético puede tener un efecto estimulante y el grado de
semejante efecto estimulante puede variar dependiendo del agente
simpaticomimético seleccionado. Por consiguiente, un agente
simpaticomimético que tiene un efecto estimulante podría ser
administrado más temprano en el día que la administración de un
agente simpaticomimético que tiene un efecto estimulante menor. Del
mismo modo, un derivado de sulfamato anticonvulsivo puede tener un
efecto sedante y el grado de semejante efecto sedante puede variar
dependiendo del derivado de sulfamato anticonvulsivo seleccionado.
Por consiguiente, se podría administrar un derivado de sulfamato
anticonvulsivo que tiene un efecto sedante significativo más tarde
en el día que la administración de un derivado de sulfamato
anticonvulsivo que tiene un efecto sedante menor. Por otra parte,
se pueden administrar simultáneamente agentes simpaticomiméticos
y/o agentes anticonvulsivos que tienen efectos estimulantes o
sedantes menores, respectivamente.
Los agentes simpaticomiméticos y/o los derivados
de sulfamato anticonvulsivos también se pueden administrar junto
con un portador farmacéuticamente aceptable. Según se utiliza en la
presente memoria "portador farmacéuticamente aceptable"
incluye cualquiera de los disolventes, medios de dispersión,
recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes
isotónicos y retardadores de la absorción, y similares. El uso de
tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es
bien conocido en la técnica. Excepto cuando cualquier medio o
agente convencional sea incompatible con el compuesto activo, se
contempla el uso del mismo en las composiciones de la invención.
Un agente simpaticomimético combinado con un
derivado de sulfamato anticonvulsivo, se administra preferiblemente
oralmente. Cuando la composición o las composiciones se administran
oralmente, se puede incluir un diluyente inerte o un portador
comestible asimilable. La composición y otros ingredientes también
se pueden incluir en una cápsula de gelatina de cubierta dura o
blanda, comprimir en comprimidos, o incorporar directamente a la
dieta del individuo. Para la administración terapéutica oral, la
composición se puede incorporar a excipientes y utilizar en forma
de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas,
elixires, suspensiones, jarabes, obleas, y similares. Por supuesto
el porcentaje de las composiciones y preparaciones se puede variar.
La cantidad de compuesto activo en tales composiciones
terapéuticamente útiles es tal que se puede obtener una
dosificación adecuada. En una realización particularmente preferida,
la presente invención incluye una composición farmacéutica que
comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente
simpaticomimético y un derivado de sulfamato anticonvulsivo. En una
realización, la presente invención incluye una cantidad
terapéuticamente eficaz de un agente simpaticomimético y un derivado
de sulfamato anticonvulsivo envasado en un régimen de dosificación
diario (p. ej., envasado en tarjetas, envasado con tarjetas de
dosificación, envasado en blísteres o plásticos moldeados por
soplado, etc.). Semejante envasado hace propaganda al producto y
aumenta la conformidad del paciente con los regímenes del fármaco.
Semejante envasado también puede reducir la confusión del paciente.
La presente invención también ofrece tales kits que contienen
adicionalmente instrucciones de uso.
Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas y
similares también pueden contener un aglutinante, un excipiente, un
lubricante, o un agente edulcorante. Pueden estar presentes otros
materiales diversos como recubrimientos o para modificar de otro
modo la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los
comprimidos, píldoras, o cápsulas pueden estar recubiertos con goma
laca, azúcar o ambos. Por supuesto, cualquier material utilizado en
la preparación de cualquier forma unitaria de dosificación debe ser
farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxico en las
cantidades empleadas.
Un agente simpaticomimético combinado con un
derivado de sulfamato anticonvulsivo, también se puede administrar
de una manera conveniente por ejemplo mediante inyección
(subcutánea, intravenosa, etc.), inhalación, aplicación
transdérmica, o administración rectal. Dependiendo de la ruta de
administración, la composición que contiene el agente
simpaticomimético y/o el derivado de sulfamato anticonvulsivo puede
estar recubierta con un material para proteger el compuesto de la
acción de los ácidos y otras condiciones naturales que pueden
inactivar los compuestos o composiciones.
Para administrar las composiciones, por ejemplo,
transdérmicamente o mediante inyección, puede ser necesario
recubrir la composición con, o administrar la composición
simultáneamente con, un material para evitar su inactivación. Por
ejemplo, la composición se puede administrar a un individuo en un
diluyente apropiado o en un portador apropiado tal como liposomas.
Los diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen soluciones
tamponadas salinas y acuosas. Los liposomas incluyen emulsiones CGF
de agua en aceite en agua así como liposomas convencionales
(Strejan et al., (1.984) J. Neuroimmunol. 7:27). Para
administrar las composiciones que contienen los agentes
simpaticomiméticos y/o los derivados de sulfamato anticonvulsivos
parenteralmente o intraperitonealmente, se pueden preparar
dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y mezclas de
los mismos y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y
uso, estas preparaciones pueden contener un conservante para evitar
el crecimiento de microorganismos.
Las composiciones adecuadas para el uso
inyectable incluyen soluciones (cuando son solubles en agua) o
dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la
preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables
estériles. En todos los casos, la composición debe ser estéril y
debe ser fluida hasta el punto que exista una fácil aplicabilidad
mediante jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabricación
y almacenamiento y debe ser conservada frente a la acción
contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El
portador debe ser un disolvente o un medio de dispersión que
contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol,
propilenglicol, y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas
adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. La fluidez apropiada
se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento
tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula
requerido en el caso de la dispersión y mediante el uso de
tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos se
puede lograr por medio de diversos agentes antibacterianos y
antifúngicos. En muchos casos, será preferible incluir agentes
isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol,
sorbitol y/o cloruro de sodio en la composición. Se puede ocasionar
una absorción prolongada de las composiciones inyectables incluyendo
en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo,
monoestearato de aluminio y gelatina.
Preferiblemente se prescribe fentermina
combinada con topiramato para producir una pérdida de peso y/o
tratar el Síndrome X y/o un subgrupo de síntomas de los mismos. Una
dosis preferida para la fentermina está entre 5-60
mg diarios, incluyendo pero no limitadas a dosis de 8, 10, 15, 20,
25, 30, 35, 40, 45, 50 y 55 mg diarios. Una dosis particularmente
preferida para la fentermina es aproximadamente 15 mg diarios. En
una realización ilustrativa, la fentermina tiene una forma de
liberación inmediata. Preferiblemente, la fentermina es ingerida
por el paciente por la mañana y más preferiblemente, es ingerida
antes del desayuno. La fentermina es ingerida mejor por la mañana
porque el fármaco es un estimulante y un supresor del apetito.
Cuando se prescribe fentermina (p. ej., como parte de la terapia
combinada descrita en la presente memoria), los médicos deben ser
conscientes y avisar a los pacientes de que el fármaco puede crear
un leve hábito. La fentermina puede causar también un aumento del
nerviosismo, un aumento de energía, irritabilidad y, raramente,
insomnio. La interrupción de la fentermina también puede ocasionar
cansancio que dura hasta 1-2 semanas. La fentermina
también puede aumentar la presión sanguínea (p. ej., durante las
fases tempranas del tratamiento).
Una dosis preferida para el topiramato está
entre 50-1.500 mg diarios. Como se ha tratado
previamente, la prescripción de topiramato a dosis \geq 400 mg
diarios produce un ascenso de los efectos secundarios no deseables
(p. ej., sedación, obnubilación mental). Por consiguiente, en una
realización preferida, el topiramato se prescribe a una dosis de
50-400 mg diarios. En otra realización preferida, la
dosificación del topiramato se aumenta gradualmente al comienzo de
la terapia con el fin de reducir la oportunidad de efectos
secundarios no deseables asociados con dosis más altas del fármaco.
En una realización ilustrativa, el topiramato se administra a una
dosis de 25 mg diarios durante los 5-7 primeros días
(p. ej., 6 días) de tratamiento, a una dosis de 50 mg diarios
durante los 5-7 días siguientes (p. ej., 6 días), a
una dosis de 100 mg diarios durante los 6-8 días
siguientes (p. ej., 7 días) y 150 mg diarios durante los
20-26 días siguientes. De este punto en adelante,
se puede administrar el topiramato a una dosis de
150-250 mg diarios, incluyendo pero no limitado a
dosis de 175, 200 y 225 mg diarios. Una dosis particularmente
preferida para la terapia continuada es de 200 mg de topiramato
diario. En otra realización ilustrativa, el topiramato está en una
forma de liberación inmediata. En otra realización ilustrativa más,
el topiramato está en una forma de liberación sostenida.
En una realización preferida, el topiramato es
ingerido más tarde en el día que la fentermina. Preferiblemente, el
paciente ingiere el topiramato inmediatamente antes de la cena o más
tarde en la noche. El topiramato se administra mejor más tarde en
el día debido a que el fármaco puede ser sedante. En otras
realizaciones, el topiramato se administra BID (p. ej., dos veces
al día), TID (tres veces al día) o QID (cuatro veces al día).
Cuando se prescribe topiramato, los médicos deben ser conscientes y
avisar a los pacientes de que el fármaco puede causar cansancio,
fatiga, vértigo, dificultades al hablar o encontrar palabras,
dificultades de concentración, dificultades en el equilibrio, y/o
entumecimiento de manos o pies. Son efectos secundarios menos
comunes las náuseas, problemas de coordinación, dolor abdominal,
lentitud de pensamiento, nerviosismo, depresión, dolor de pecho,
períodos dolorosos, visión doble o borrosa, palpitaciones, bajo
recuento de glóbulos blancos y piedras en el riñón. Un médico
también debe avisar a los pacientes de que el fármaco no puede ser
ingerido por los pacientes si también están tomando Dianox
(acetazolamida). Las pacientes femeninas no deben quedar embarazadas
mientras toman este fármaco ya que puede causar defectos de
nacimiento. Si una paciente femenina pierde un período debe dejar
de tomar inmediatamente la medicación y pedir información a su
médico. Las pacientes femeninas no deben ser tratadas según los
métodos de la presente invención si dan de mamar a un bebé. Los
pacientes no deben beber alcohol o tomar medicaciones sedantes
mientras toman topiramato puesto que se puede producir un exceso de
sedación. Los pacientes también deben abstenerse de realizar tareas
peligrosas (p. ej., hacer funcionar maquinaria pesada o conducir)
hasta que se acomoden a los efectos secundarios de la dosis total
(p. ej., 200-400 mg diarios). Los pacientes deben
ser avisados de no incrementar la dosis más allá de la prescrita. El
topiramato no crea hábito.
Otra realización más de la presente invención
ofrece composiciones farmacéuticas (p. ej., para la administración
oral) que comprenden fentermina y topiramato en una única
formulación farmacéutica. Tales composiciones se pueden preferir,
por ejemplo, para incrementar la conformidad del paciente (p. ej.,
reduciendo el número de administraciones necesarias para lograr el
efecto farmacológico deseado).
En una realización preferida, la composición
farmacéutica incluye fentermina en una forma de liberación inmediata
y adicionalmente incluye topiramato en una forma de liberación
controlada. Según se define en la presente memoria, "formulación
de liberación inmediata" es aquella que ha sido formulada para
permitir, por ejemplo, que la fentermina, actúe tan rápidamente
como sea posible. Las formulaciones de liberación inmediata
preferidas incluyen, pero no están limitadas a, formulaciones
fácilmente disolvibles. Según se define en la presente memoria, una
"formulación de liberación controlada" incluye una formulación
farmacéutica que se ha adaptado de manera que las velocidades y
perfiles de liberación puedan estar a la altura de los
requerimientos fisiológicos y cronoterapéuticos o alternativamente,
que se ha formulado para efectuar la liberación de un fármaco a una
velocidad programada. Las formulaciones de liberación controlada
preferidas incluyen, pero no están limitadas a, gránulos, gránulos
de liberación retardada, hidrogeles (p. ej., sintéticos o de origen
natural), otros agentes gelificantes (p. ej., fibras dietéticas
formadoras de gel), formulaciones basadas en matrices (p. ej.,
formulaciones que comprenden un material polimérico que tiene al
menos un ingrediente activo dispersado en él), gránulos en una
matriz, mezclas poliméricas, masas granulares, y similares.
En una realización, una formulación de
liberación controlada es una forma de liberación retardada. Según se
define en la presente memoria, una "forma de liberación
retardada" se formula de tal manera que retrasa, por ejemplo, la
acción del topiramato durante un período de tiempo prolongado. Una
forma de liberación retardada se puede formular de tal manera que
retrasa la liberación de una dosis eficaz de topiramato durante 4,
8, 12, 16 o 24 horas después de la liberación de la fentermina. En
otra realización preferida más, una formulación de liberación
controlada es una forma de liberación sostenida. Según se define en
la presente memoria, una "forma de liberación sostenida" se
formula de tal manera que mantenga, por ejemplo, la acción del
topiramato a lo largo de un período de tiempo prolongado. Una forma
de liberación sostenida se puede formular de tal manera que
proporcione una dosis eficaz de topiramato (p. ej., proporciona un
nivel en sangre fisiológicamente eficaz) a lo largo de un período
de 4, 8, 12, 16 o 24 horas.
Las composiciones preferidas incluyen un núcleo
de comprimido que consiste esencialmente en topiramato, estando
dicho núcleo asociado con una capa de fentermina. Preferiblemente,
el núcleo tiene una velocidad de disolución retardada o sostenida.
En una realización ejemplar, un comprimido puede comprender una
primera capa que contiene, por ejemplo, fentermina (p. ej., en una
formulación de liberación inmediata) y un núcleo que contiene, por
ejemplo, topiramato en una formulación retardada o de liberación
sostenida. Otras realizaciones ilustrativas pueden incluir, por
ejemplo, una barrera entre la primera capa y el núcleo, sirviendo
dicha capa al propósito de limitar la superficie de liberación del
fármaco del núcleo. Las barreras preferidas evitan la disolución
del núcleo cuando la formulación farmacéutica se expone primero a un
fluido gástrico. Por ejemplo, una barrera puede comprender un
disgregante, un recubrimiento para retardar la disolución (p. ej.,
un material polimérico, por ejemplo, un polímero entérico), un
recubrimiento o película hidrófoba, y adicionalmente puede ser
selectivamente soluble en los fluidos del estómago o el intestino.
Tales barreras permiten que el topiramato lixivie lentamente y
pueden cubrir sustancialmente toda la superficie del núcleo.
Las composiciones farmacéuticas descritas antes
se diseñan para liberar los dos agentes eficaces de la terapia
combinada de la presente invención sucesivamente, esto es, liberando
el topiramato después de la liberación de la fentermina, estando
contenidos ambos agentes en la misma composición farmacéutica. Las
cantidades preferidas de fentermina y topiramato son las descritas
antes comprendiendo las composiciones preferidas concretamente de 5
mg a 60 mg de fentermina y de 50 mg a 1.500 mg de topiramato. Las
composiciones particularmente preferidas incluyen al menos 15 mg de
fentermina y al menos 50 mg, 100 mg o 200 mg de topiramato.
Las composiciones farmacéuticas así formuladas
pueden contener aditivos, agentes suspensores, diluyentes,
aglutinantes o coadyuvantes, disgregrantes, lubricantes,
antiapelmazantes, estabilizadores, agentes colorantes, aromas, etc.
adicionales. Estas son sustancias convencionales que se pueden
incorporar en cantidades convencionales.
Un método se puede llevar a cabo, poner en
práctica o realizar de manera que se produzca la pérdida de peso en
el sujeto o paciente. Por consiguiente, los métodos son
particularmente útiles para el tratamiento de pacientes con
sobrepeso u obesos. Según se define en la presente memoria, un
sujeto o paciente con sobrepeso tiene entre un 1 y un 20 por ciento
de sobrepeso (p. ej., pesos de un 1-20% por encima
de su peso corporal ideal). Asimismo según se define en la presente
memoria, un sujeto o paciente obeso tiene un sobrepeso de más del
20% (p. ej., pesos >20% por encima de su peso corporal ideal).
Alternativamente, los métodos son útiles en el tratamiento de
sujetos o pacientes que necesitan perder peso, pero que no tienen
necesariamente sobrepeso ni están obesos. Por ejemplo, puede ser
deseable lograr pérdidas de peso en sujetos o pacientes que tienen
artritis o prótesis de manera que el sujeto experimenta menos
efectos adversos resultantes de soportar peso.
Las terapias combinadas se administrarán
generalmente hasta que el paciente haya experimentado la pérdida de
peso deseada, y preferiblemente haya logrado un peso corporal ideal.
Alternativamente, las terapias combinadas se pueden administrar
hasta que el paciente ha logrado una pérdida de peso del
5-10%, 10-15%,
15-20% o 20-25% de su masa corporal
inicial (p. ej., peso de partida del paciente).
La presente invención también ha reconocido que
la terapia combinada alivia los síntomas asociados con el Síndrome
X. El Síndrome X consiste en un complejo de problemas médicos que
están en gran parte asociados con la obesidad, incluyendo
hipertensión, diabetes o intolerancia a la glucosa y resistencia a
la insulina, hiperlipidemia, y a menudo cansancio y somnolencia
asociados con la apnea del sueño. Los pacientes se tratan a menudo
con combinaciones de anti-hipertensivos, agentes
para la disminución de lípidos, insulina o fármacos diabéticos
orales, y diversos tratamientos mecánicos y quirúrgicos de la apnea
del sueño. No obstante, tales tratamientos son a menudo costosos y
no tratan el problema subyacente de la obesidad. Por otra parte,
algunos tratamientos de la diabetes incluyendo la insulina y los
agentes diabéticos orales realmente agravan el Síndrome X al
aumentar los niveles de insulina, aumentar el apetito y aumentar el
peso. Esto puede conducir a una presión sanguínea más alta e
incluso un colesterol más elevado. Por consiguiente, se describe un
método de tratamiento del Síndrome X utilizando las terapias
combinadas descritas en la presente memoria. Se describe un método
de tratamiento del Síndrome X en un sujeto o paciente que incluye
tratar al sujeto con una cantidad terapéuticamente eficaz de una
combinación de un derivado de sulfamato anticonvulsivo (p. ej.,
topiramato) y un agente simpaticomimético (p. ej., fentermina o un
compuesto de tipo fentermina), de manera que al menos un síntoma
asociado con el Síndrome X resulte afectado. Según se define en la
presente memoria, "afectar a un síntoma" (por ejemplo afectar
a un síntoma asociado con el Síndrome X) hace referencia a la
disminución, descenso de la gravedad del síntoma o la reversión,
alivio, o mejora del síntoma (por ejemplo disminución de la
hipertensión, alivio de la diabetes, reversión de la intolerancia a
la glucosa o la resistencia a la insulina, disminución de la
hiperlipidemia, o descenso del cansancio y la somnolencia asociados
con la apnea del sueño.
El tratamiento del Síndrome X según los métodos
descritos en la presente memoria incluye afectar al menos uno,
preferiblemente dos, más preferiblemente tres, más preferiblemente
cuatro, cinco o seis síntomas asociados con el Síndrome X.
Particularmente preferiblemente, todos los síntomas asociados con el
Síndrome X resultan afectados (disminuidos, revertidos, aliviados,
etc.).
La presente invención también ha reconocido que
la terapia combinada alivia algunos efectos secundarios asociados
con la obesidad, como se describe en la presente memoria. Por
consiguiente, se describe un método de tratamiento de al menos un
efecto secundario asociado con la obesidad utilizando las terapias
combinadas descritas en la presente memoria. Se describe un método
de tratamiento de al menos un efecto secundario relacionado con la
obesidad en un sujeto o paciente que incluye tratar al sujeto con
una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un
derivado de sulfamato anticonvulsivo (por ejemplo, topiramato) y un
agente simpaticomimético (por ejemplo, fentermina o un compuesto de
tipo fentermina), de manera que al menos un efecto secundario
relacionado con la obesidad resulta afectado. Según se define en la
presente memoria, un "efecto secundario asociado con la
obesidad" incluye un síntoma o trastorno en un sujeto (p. ej., un
paciente) que es secundario y/o resulta (p. ej., resulta directa
y/o indirectamente de) una afección médica de obesidad.
Preferiblemente, el sujeto es obeso y/o está siendo tratado de su
obesidad. El sujeto puede tener al menos uno o más (p. ej., dos,
tres, cuatro, cinco o más) efectos secundarios seleccionados del
grupo que consiste en apnea del sueño, elevada presión sanguínea y
azúcar en sangre elevada, lípidos en sangre elevados, HgB A1C
elevada u otros efectos secundarios reconocidos en la técnica
asociados con la obesidad.
Ya sea en el tratamiento del Síndrome X o en la
práctica de los métodos para efectuar la pérdida de peso (p. ej.,
en el tratamiento del sobrepeso y/o la obesidad) o en el tratamiento
de los efectos secundarios asociados con la obesidad, será evidente
para el artesano experto (p. ej., el médico) que es necesario el
control del paciente para determinar la efectividad de los
tratamientos y para modificar potencialmente los tratamientos (p.
ej., modificar la dosificación, el tiempo de administración del
fármaco, la secuencia de administración del fármaco) según se
define en la presente memoria. Por consiguiente, en ciertas
realizaciones, el paciente es controlado aproximadamente cada
2-6 semanas, preferiblemente cada
3-5 semanas y más preferiblemente cada 4 semanas.
El control de la efectividad del tratamiento para lograr la pérdida
de peso incluye, pero no está limitado a controlar el peso corporal
del sujeto o paciente (p. ej., comparando el peso corporal inicial
del paciente con el de la visita de seguimiento, por ejemplo cuatro
semanas después del inicio del tratamiento). También se pueden
controlar otros rasgos adicionales de la salud del sujeto o paciente
(esto es, controlar la salud general del paciente y/o controlar la
efectividad del tratamiento de un efecto secundario no deseado de
la obesidad) incluyendo, pero no limitados a la presión sanguínea
del paciente, el azúcar en sangre, los niveles de lípidos en suero,
etc. Del mismo modo, el control del sujeto o paciente para el
tratamiento del Síndrome X puede incluir controlar al menos uno,
preferiblemente más de uno, de los síntomas asociados con el
Síndrome X.
Esta invención se ilustra adicionalmente
mediante los siguientes ejemplos que no deben considerarse
limitantes.
Los pacientes como parte de la siguiente prueba
se tratan según el siguiente régimen de dosificación. Los pacientes
toman fentermina a una dosis de 15 mg diarios durante todo el
programa de pérdida de peso. Los pacientes toman la fentermina
antes del desayuno. Durante los primeros 6 días, los pacientes toman
un comprimido de 25 mg de topiramato antes de la cena. Durante los
6 días siguientes los pacientes toman dos tabletas de 25 mg de
topiramato antes de la cena. Durante los 7 días siguientes (días
13-19), los pacientes toman 100 mg antes de la cena
diariamente utilizando 4 comprimidos de 25 mg de topiramato. Durante
los días 20-26, los pacientes toman 150 mg de
topiramato diariamente que consisten en medio comprimido de 200 g y
dos comprimidos de 25 mg de topiramato. Desde ese punto, a menos
que el médico instruya lo contrario, los pacientes continúan
tomando un comprimido de 200 mg de topiramato diariamente antes de
la cena y continúan los 15 mg de fentermina diarios por la mañana.
Se aconsejó a los pacientes que bebieran al menos ocho (8) vasos
llenos de agua diariamente para reducir el riesgo de piedras en el
riñón que puede resultar de la ingestión de topiramato.
Se aconsejó a los pacientes que mientras el
efecto de la fentermina es bastante rápido, el efecto del topiramato
tiene un comienzo lento. La reducción de peso con el topiramato
continuará durante los 18 meses de medicación. Esto es, el paciente
puede esperar una pérdida de peso gradual continua durante los 18
meses de medicación. Por supuesto, la pérdida de peso es máxima si
el paciente sigue los programas de dieta y/o ejercicio. La pérdida
de peso deberá exceder el 15% del peso inicial de los pacientes. De
este modo, si el paciente pesa aproximadamente 90,7 kg en la fecha
de inicio, él o ella podría esperar perder al menos 13,6 kg en un
período de 12-18 meses. Se han recogido los
siguientes datos de los pacientes.
Como resulta evidente a partir de los datos
descritos antes, los pacientes que no estaban siendo tratados
previamente con anoréxicos al comienzo del estudio experimentaron
una media de pérdida de peso de aproximadamente 3,5% después de
solamente 2-6 semanas (p. ej., el paciente T.M.
perdió 6,3% de peso corporal, el paciente D.M.(A) perdió 2,4% de
peso corporal, el paciente P.L. perdió 2,1% de peso corporal y el
paciente E.K. perdió 3,3% de peso corporal). Después de solamente
6-9 semanas, los pacientes (p. ej., aquellos que no
estaban siendo tratados previamente con anoréxicos al comienzo del
estudio) experimentaron una pérdida de peso de aproximadamente 8,3%
(p. ej., el paciente T.M. perdió 11,6% de peso corporal y el
paciente P.L. perdió 4,9% de peso corporal). El paciente que tomaba
previamente Meridia® (paciente M.O.) perdió 3,3% de peso corporal
después de ser enrolado en el programa durante 9 semanas). Por otra
parte, el paciente que tomaba previamente fentermina (paciente
D.M.(B)) perdió un total de 2,7% de masa corporal después de ser
enrolado en el programa durante aproximadamente 8 semanas. Este
paciente concreto refirió que ésta era la pérdida de peso más
significativa que él había alcanzado hasta la fecha, habiendo
probado previamente el paciente otras terapias convencionales.
Además de la pérdida de peso referida antes,
casi todos los pacientes enrolados en el estudio experimentaron una
disminución de la presión sanguínea. Por otra parte, los pacientes
implicados en el estudio que habían tomado previamente Redux,
fen-fen, Meridia y/u otros tratamientos para la
pérdida de peso informaron de que no habían experimentado
previamente las ventajas de la terapia combinada con
fentermina/topiramato. Los pacientes informaron que no tenían
apetito, podían resistirse a la comida fácilmente, podían
concentrarse y funcionar en el trabajo (incluso en trabajos con una
atención intensa tales como la programación de ordenadores), tenían
más energía y se sentían mejor. Los pacientes también refirieron que
experimentaban menos efectos secundarios que en cualquiera de los
tratamientos de pérdida de peso intentados previamente.
Se trataron un total de 13 pacientes durante
1-9 meses con fentermina (15 mg diarios) en la
mañana y hasta 400 mg de topiramato (dosis media de 200 mg),
durante la noche. [Nota: El paciente D.M.(B) estudiado antes no
está incluido en estos datos ya que estaba en tratamiento con
fentermina antes del tratamiento con la terapia combinada de la
presente invención]. La dosis de topiramato se incrementó
gradualmente desde 25 mg por día en incrementos de
25-50 mg semanalmente o bien hasta que se produjo la
pérdida de peso deseable o bien hasta que los efectos secundarios
limitaron los incrementos de la dosis. [Nota: Un decimocuarto
paciente interrumpió el tratamiento después de 3 días debido a las
náuseas]. Los trece pacientes toleraron bien el tratamiento con
efectos secundarios mínimos. Junto con la ingesta de la medicación,
se instruyó a los pacientes para que caminaran al menos 30 minutos
tres veces por semana y para que siguieran una dieta con un bajo
contenido de grasa. Ninguno de los pacientes había tomado
medicación con la dieta durante al menos 3 meses antes del
tratamiento. El IMC de la línea base media era de 32,5
(intervalo 26-48).
(intervalo 26-48).
La pérdida de peso media para los trece
pacientes era de 11,8%. Para los siete pacientes que estuvieron en
tratamiento durante más tiempo (intervalo de 5-9
meses), la pérdida de peso media era de 14,4%. Los pacientes
informaron de que tenían poco o ningún apetito y de que realmente se
sentían mejor (la utilidad del Topiramato también está siendo
investigada como estabilizador del estado de ánimo) que antes de la
terapia. Los valores de presión sanguínea, lípidos, glucosa, y Hgb
A1C también fueron afectados favorablemente por este
tratamiento.
La Tabla I muestra los datos de los pacientes
para los trece pacientes descritos antes tratados con la terapia
combinada de la presente invención.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
- * datos de trece pacientes
- Pérdida de peso media = 11,8% (13 pacientes)
- Pérdida de peso media = \geq 22 semanas con Rx = 14,4% (7 pacientes)
- IMC medio línea base = 32,4.
\newpage
La Tabla II muestra la presión sanguínea media,
la glucosa en sangre, la Hgb A1C y el valor de lípidos en sangre
para los trece pacientes.
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Uno de los trece pacientes del estudio también
tenía una grave apnea del sueño con las complicaciones habituales
de somnolencia y fatiga durante el día. Sus síntomas han
desaparecido con el tratamiento de pérdida de peso.
De los seis pacientes que habían completado
(esto es, finalizado o en disminución) la terapia combinada de la
presente invención, cinco o seis lograban un índice de masa corporal
(IMC) de 24 o mejor. El IMC medio en el
pre-tratamiento o en la línea base para estos seis
pacientes era de 28. El IMC medio final era de 23,3. La pérdida de
peso media era de 17%.
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El paciente varón de 56 años de edad descrito
previamente (D.M.(B)) que estaba tomando inicialmente sólo
fentermina y había añadido topiramato a su régimen obtuvo un buen
efecto de la combinación. Una vez había pesado 179,2 kg. Cuando el
Redux todavía se comercializaba en los Estados Unidos, fue tratado
con una combinación de dieta, ejercicio, Redux y fentermina. El
peso más bajo alcanzado por él fue de 129,3 kg. Cuando se retiró el
Redux del mercado, él continuó con la fentermina pero volvió a
ganar peso hasta 133,8 - 136,1 kg. Cuando se añadió topiramato a
este régimen, llegó a perder 11,3 kg y actualmente está en 127,9 kg,
su peso más bajo desde que tenía 20 años. Él, junto con la mayoría
de los pacientes tratados hasta ahora, informó de que el tratamiento
con topiramato y fentermina tenía menos efectos secundarios y era
más eficaz que cualquiera de los tratamientos de pérdida de peso
anteriores utilizando medicaciones que él y los otros habían
probado. Este varón de 56 años de edad mostró una disminución de la
presión sanguínea (aprox. 15 mm Hg sistólica y 10 mm Hg
diastólica).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Los datos cumulativos de un total de diecisiete
pacientes tratados con el tratamiento combinado de pérdida de peso
de la presente invención se muestran en la Tabla III.
- * datos de diecisiete pacientes
- Pérdida de peso media = 12,5% (17 pacientes)
- Pérdida de peso media = \geq 22 semanas con Rx = 15,3% (8 pacientes)
- IMC medio línea base = 33,6.
Se describe una terapia combinada para el
tratamiento de pacientes obesos y con sobrepeso que puede dar como
resultado pérdidas de peso de más del 5-10%, quizás
incluso tan grande como un 15-20%. La terapia
combina fentermina o un fármaco de tipo fentermina con un fármaco
reconocido previamente para el tratamiento de crisis epilépticas,
conocido como topiramato. La terapia combinada da como resultado una
pérdida de peso inicial mayor que otras terapias reconocidas, una
potencial pérdida de peso global mayor y se puede continuar durante
períodos de tiempo significativos con menos efectos secundarios y
menos graves que otros tratamientos de pérdida de peso reconocidos.
En particular, la terapia combinada supera con mucho los modestos
efectos anoréxicos de la monoterapia con fentermina y puede
continuar durante períodos de tiempo significativos sin la pérdida
de efectividad experimentada por los pacientes que están siendo
tratados sólo con fentermina. Por otra parte, se ha encontrado que
la terapia combinada alivia los síntomas asociados con el Síndrome X
y por consiguiente, tiene un uso potencial en el tratamiento del
Síndrome X.
Claims (27)
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Claims (27)
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1. El uso de una combinación de un agente
simpaticomimético y un derivado de sulfamato anticonvulsivo para la
preparación de un medicamento para producir pérdida de peso en un
sujeto, siendo el agente simpaticomimético feniletilamina,
epinefrina, norepinefrina, epinina, dopamina, dabutamina,
nordefrina, etilnorepinefrina, isoproterenol, protokilol,
isoetarina, metaproterenol, terbutalina, metaraminol, fenilefrina,
tiramina, hidroxianfetamina, metoxifenamina, metoxamina, albuterol,
anfetamina, metanfetamina, benzfetamina, efedrina,
fenilpropanolamina, mefentermina, fentermina, clorfentermina,
fenfluramina, tuaminoheptano, propilhexedrina, dietilpropion,
fenmetrazina, o fendimetrazina, y siendo el derivado de sulfamato
anticonvulsivo de fórmula I:
donde
X es CH_{2} u oxígeno;
R_{1} es hidrógeno o alquilo; y
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; cuando X es oxígeno, R_{2} y
R_{3} y/o R4 y R_{5} juntos pueden ser un grupo metilendioxi de
la siguiente fórmula II:
donde
R_{6} y R_{7} son iguales o diferentes y son
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} o se pueden tomar
juntos para formar un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo.
2. El uso de la reivindicación 1, donde el
agente simpaticomimético es anfetamina, metanfetamina, benzfetamina,
fenilpropanolamina, fentermina, clorfentermina, dietilpropran,
fenmetrazina o fendimetrazina.
3. El uso de la reivindicación 2, donde el
agente simpaticomimético es la fentermina.
4. El uso de la reivindicación 1, donde el
derivado de sulfamato anticonvulsivo es el topiramato.
5. El uso según la reivindicación 1 de una
combinación de fentermina y topiramato para la preparación de un
medicamento para producir pérdida de peso en un sujeto.
6. El uso de la reivindicación 5, donde la
cantidad terapéuticamente eficaz de fentermina es de 5 a 60 mg
diarios.
7. El uso de la reivindicación 5, donde la
cantidad de topiramato es de 50 a 1.500 mg diarios.
8. El uso de la reivindicación 7, donde la
cantidad de topiramato es menos de 400 mg diarios.
9. El uso de la reivindicación 8, donde la
cantidad de topiramato es de 50 a 400 mg diarios.
10. El uso de la reivindicación 5, donde la
cantidad de fentermina es de 15 mg diarios y la cantidad de
topiramato es menos de 400 mg diarios.
11. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, donde el sujeto tiene sobrepeso.
12. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, donde el sujeto es obeso.
13. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, donde el sujeto ni tiene sobrepeso ni es
obeso.
14. El uso de la reivindicación 3, donde el
sujeto padece una afección que puede ser aliviada con la pérdida de
peso corporal.
15. El uso de la reivindicación 5, donde la
fentermina y el topiramato se adaptan para su administración
simultánea.
16. El uso de la reivindicación 15, donde la
fentermina y el topiramato están contenidos en una única formulación
farmacéutica.
17. El uso de la reivindicación 5, donde la
fentermina y el topiramato se adaptan para la administración por
separado.
18. El uso de la reivindicación 5, donde la
fentermina y el topiramato se adaptan para la administración en
diferentes momentos del día.
19. El uso de la reivindicación 5, donde la
fentermina es para la administración por la mañana y el topiramato
es para la administración al menos una vez más tarde a lo largo del
día.
20. El uso de la reivindicación 5, donde la
cantidad de topiramato administrado al sujeto se aumenta
gradualmente, a lo largo de un período de tiempo prolongado, desde
una dosificación diaria inicial hasta una dosificación diaria final
adecuada para la terapia continuada.
21. El uso de la reivindicación 5, donde la
fentermina está contenida en una forma de dosificación de liberación
inmediata.
22. El uso de la reivindicación 21, donde el
topiramato está contenido en una forma de dosificación de liberación
inmediata o una forma de dosificación de liberación controlada.
23. El uso de la reivindicación 5, donde la
fentermina y el topiramato se adaptan para la administración
oral.
24. El uso de un agente simpaticomimético para
la preparación de un medicamento para producir pérdida de peso en
un sujeto combinado con un derivado de sulfamato anticonvulsivo,
siendo el agente simpaticomimético feniletilamina, epinefrina,
norepinefrina, epinina, dopamina, dabutamina, nordefrina,
etilnorepinefrina, isoproterenol, protokilol, isoetarina,
metaproterenol, terbutalina, metaraminol, fenilefrina, tiramina,
hidroxianfetamina, metoxifenamina, metoxamina, albuterol,
anfetamina, metanfetamina, benzfetamina, efedrina,
fenilpropanol-amina, mefentermina, fentermina,
clorfentermina, fenfluramina, tuaminoheptano, propilhexedrina,
dietilpropion, fenmetrazina, o fendimetrazina, y siendo el derivado
de sulfamato anticonvulsivo de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X es CH_{2} u oxígeno;
R_{1} es hidrógeno o alquilo; y
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; cuando X es oxígeno, R_{2} y
R_{3} y/o R_{4} y R_{5} juntos pueden ser un grupo
metilendioxi de la siguiente fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R_{6} y R_{7} son iguales o diferentes y son
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} o se pueden
tomar juntos para formar un anillo de ciclopentilo o
ciclohexilo.
25. El uso de un derivado de sulfamato
anticonvulsivo para la preparación de un medicamento para producir
pérdida de peso en un sujeto combinado con un agente
simpaticomimético, siendo el agente simpaticomimético
feniletilamina, epinefrina, norepinefrina, epinina, dopamina,
dabutamina, nordefrina, etilnorepinefrina, isoproterenol,
protokilol, isoetarina, metaproterenol, terbutalina, metaraminol,
fenilefrina, tiramina, hidroxianfetamina, metoxifenamina,
metoxamina, albuterol, anfetamina, metanfetamina, benzfetamina,
efedrina, fenilpropanol-amina, mefentermina,
fentermina, clorfentermina, fenfluramina, tuaminoheptano,
propilhexedrina, dietilpropion, fenmetrazina, o fendimetrazina, y
siendo el derivado de sulfamato anticonvulsivo de fórmula I:
donde
X es CH_{2} u oxígeno;
R_{1} es hidrógeno o alquilo; y
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; cuando X es oxígeno, R_{2} y
R_{3} y/o R4 y R_{5} juntos pueden ser un grupo metilendioxi de
la siguiente fórmula II:
donde
R_{6} y R_{7} son iguales o diferentes y son
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} o se pueden tomar
juntos para formar un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo.
26. Un producto que contiene un derivado de
sulfamato anticonvulsivo como se ha definido en la reivindicación 1
y un agente simpaticomimético como se ha definido en la
reivindicación 1 en forma de una preparación combinada para el uso
simultáneo o sucesivo para producir pérdida de peso en un
sujeto.
27. Una composición farmacéutica que comprende
topiramato y fentermina.