KR20180066113A - 배뇨 빈도 감소용 조성물, 제조 방법 및 용도 - Google Patents

Abstract

배뇨의 빈도 감소용 약학적 조성물 제조 방법이 개시된다. 상기 약학적 조성물은 (1) 진통제 및 (2) α-차단제, 5α-환원효소 억제제 또는 두 가지 모두를 포함한다.

Description

배뇨 빈도 감소용 조성물, 제조 방법 및 용도

본 출원은 2015년 9월 30일에 접수된 미국 출원 번호 14/870,676호로부터 우선권을 주장한다. 상기 출원의 전체가 참고 문헌으로 병합된다.

본 출원은 일반적으로 근육의 수축을 억제하기 위한 방법 및 조성물, 특히, 방광 (urinary bladder)의 평활근 (smooth muscle)의 수축을 억제하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.

배뇨근 (detrusor muscle)은 나선형, 종형 (longitudinal) 및 원형 (circular) 다발로 배열된 평활근 섬유로 만들어진 방광벽의 층이다. 방광이 늘어나는 경우, 이는 부교감 신경계에 신호를 보내 배뇨근을 수축시킨다. 이것은 방광이 요도 (urethra)를 통해 소변을 배출하도록 한다.

방광에서 소변이 배출되기 위해서는, 자율적으로 조절되는 내부 괄약근 (sphincter)과 자발적으로 조절되는 외부 괄약근이 모두 열려야만 한다. 이러한 근육들에 생기는 문제는 실금 (incontinence)으로 이어질 수 있다. 소변의 양이 방광의 절대 용량의 100%에 도달하면, 자발적인 괄약근이 불수의적으로 되어, 소변이 즉시 배출된다.

성인의 방광은 보통 약 300-350 ml의 소변을 저장할 수 있지만 (작동 부피), 가득찬 성인의 방광은 약 1000 ml (절대 부피)를 저장할 수 있고, 이는 개인별로 다양하다. 소변이 축적되면, 방광의 벽 (주름, rugae)이 접혀서 융기 (ridge)가 생기고, 방광이 늘어나면서 방광의 벽이 얇아져 방광이 내부 압력의 상당한 증가 없이 더 많은 양의 소변을 저장할 수 있게 된다.

대부분의 개인에서, 배뇨 욕구는 보통 방광 내의 소변의 부피가 약 200 ml에 도달할 때 시작된다. 이 단계에서는 대상이 원하는 경우 배뇨 충동에 쉽게 대처할 수 있다. 방광이 계속해서 채워지면서, 배뇨 욕구는 강해지고, 무시하기 힘들어진다. 결국, 방광은 배뇨 충동이 압도적이 되는 지점까지 채워지고, 대상은 더 이상 이를 무시할 수 없게 된다. 일부 개인에서는, 방광이 작동 부피의 100% 미만으로 차있을 때 배뇨 욕구가 시작된다. 이러한 증가된 배뇨 욕구는 방해받지 않는 충분한 휴식 시간 동안 수면 능력을 포함하는 정상적인 활동을 방해할 수 있다. 어떤 경우에는, 이러한 증가된 배뇨 욕구는 남성에서의 양성 전립성 비대증이나 전립선 암, 또는 여성에서의 임신과 같은 의학적 상태와 연관될 수 있다. 그러나, 증가된 배뇨 욕구는 다른 질병에 의해 영향을 받지 않는 남성 및 여성 모두에게서 개별적으로 발생한다.

따라서, 방광의 작동 부피와 관련하여 방광이 100% 미만으로 차있는 경우에도 배뇨 욕구로 고통받는 남성 및 여성 대상의 치료를 위한 조성물 및 방법이 필요하다. 상기 조성물 및 방법은 방광 내의 소변의 부피가 방광 작동 부피의 약 100%를 초과할 때 대상에서 배뇨 욕구가 시작되도록 근육 수축의 억제를 위해 필요하다.

본 출원의 일 측면은 배뇨 빈도 감소용 연장-방출 (extended-release)형 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 일부 구체례에서, 상기 방법은 즉시 방출 (immediate release)용으로 제형화된 제1 활성 성분 (active ingredient) 및 연장 방출 용으로 제형화된 제2 활성 성분을 포함하는 제1 혼합물을 형성하는 것; 상기 제1 혼합물을 지연 방출 (delayed release) 코팅으로 코팅하여 코어 구조 (core structure)를 형성하는 것; 상기 코어 구조를 즉시 방출용으로 제형화된 제3 활성 성분 및 연장 방출용으로 제형화된 제4 활성 성분을 포함하는 제2 혼합물로 코팅하는 것을 포함하고, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 진통제를 포함하는 것이고, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 α-차단제 (α-blocker), 5α-환원효소 억제제 (5α-reductase inhibitor) 또는 두 가지 모두를 포함하는 것이다.

본 출원의 다른 측면은 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 즉시 방출용으로 제형화된 제1 활성 성분 및 연장 방출용으로 제형화된 제2 활성 성분을 포함하는 코어 구조를 형성하는 것; 상기 코어 구조를 지연 방출 코팅으로 코팅하여 코팅된 코어 구조를 형성하는 것; 상기 코팅된 코어 구조를 연장 방출용으로 제형화된 제3 활성 성분으로 코팅하여 연장-방출층 코팅된 코어 구조를 형성하는 것, 및 상기 연장-방출층 코팅된 코어 구조를 제4 활성 성분으로 코팅하는 것을 포함하고, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 진통제를 포함하는 것이고, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 α-차단제, 5α-환원효소 억제제 또는 두 가지 모두를 포함하는 것이다.

본 출원의 다른 측면은 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 즉시 방출용으로 제형화된 제1 활성 성분 및 연장 방출용으로 제형화된 제2 활성 성분을 포함하는 코어 구조를 형성하는 것; 상기 코어 구조를 지연 방출 코팅으로 코팅하여 코팅된 코어 구조를 형성하는 것; 상기 코팅된 코어 구조를 즉시 방출용으로 제형화된 제3 활성 성분으로 코팅하여 이중-코팅된 코어 구조를 형성하는 것을 포함하고, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 진통제를 포함하는 것이고, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 α-차단제, 5α-환원효소 억제제 또는 두 가지 모두를 포함하는 것이다.

본 출원의 다른 측면은 즉시-방출형 하위 구성 요소 (subcomponent) 및 연장-방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제1 구성 요소 (component)로서, 상기 제1 구성 요소는 투여 직후에 상기 하위 구성 요소들을 방출하도록 제형화된 것; 및 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 연장-방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제2 구성 요소로서, 상기 제2 구성 요소는 상기 하위 구성 요소들의 지연 방출용으로 제형화된 것을 포함하되, 상기 제1 구성 요소 내의 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 연장-방출형 하위 구성 요소는 진통제, α-차단제, 5α-환원효소 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 약제를 포함하는 활성 성분을 각각 포함하는 것이고, 상기 제2 구성 요소 내의 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 연장-방출형 하위 구성 요소는 진통제, α-차단제, 5α-환원효소 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 약제를 포함하는 활성 성분을 각각 포함하는 것인, 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 출원의 다른 측면은 즉시-방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제1 구성 요소로서, 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소는 진통제, α-차단제 및 5α-환원효소 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 약제를 포함하는 활성 성분을 포함하고, 상기 제1 구성 요소는 경구 투여 직후에 하위 구성 요소를 방출하도록 제형화된 것; 및 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 연장-방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제2 구성 요소로서, 상기 제2 구성 요소는 제2 구성 요소의 위배출 (gastric emptying) 후에 하위 구성 요소를 방출하도록 제형화된 것을 포함하되, 상기 제2 구성 요소 내의 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 연장-방출형 하위 구성 요소 각각은 진통제, α-차단제 및 5α-환원효소 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 약제를 포함하는 활성 성분을 포함하는 것인, 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 출원의 다른 측면은 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 연장-방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제1 구성 요소로서, 상기 제1 구성 요소는 투여 직후에 상기 하위 구성 요소들을 방출하도록 제형화된 것; 및 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 연장-방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제2 구성 요소로서, 상기 제2 구성 요소는 상기 하위 구성 요소들의 지연-방출용으로 제형화된 것을 포함하는 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 제1 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장-방출형 하위 구성요소 각각은 (1) 아세트아미노펜, 및 (2) 탐술로신 또는 피네스테라이드 또는 두 가지 모두를 포함하는 것이고, 상기 제2 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장-방출형 하위 구성 요소 각각은 (1) 아세트아미노펜, 및 (2) 탐술로신 또는 피네스테라이드 또는 두 가지 모두를 포함하는 것이고, 상기 약학적 조성물은 이를 필요로 하는 환자에서 배뇨 빈도를 감소시키는 것이다.

본 출원의 다른 측면은 아세트아미노펜 및 NSAID를 각각 5-2000 mg의 양으로 포함하는 즉시-방출형 구성 요소; 및 아세트아미노펜 및 NSAID를 각각 5-2000 mg의 양으로 포함하는 연장-방출형 구성 요소를 포함하고, 상기 즉시-방출형 구성 요소, 또는 상기 연장-방출형 구성 요소, 또는 두 가지 모두는 α-차단제 및 5α-환원효소 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 약제를 더 포함하는 것인, 약학적 조성물에 관한 것이다.

도 1a 및 1b는 LPS의 부재시 (도 1a) 또는 존재시 (도 1b) 진통제가 Raw 264 대식세포에 의한 공-자극 분자의 발현을 조절하는 것을 보여주는 도면이다. 세포에 진통제를 단독 처리 또는 Salmonella typhimurium LPS (0.05 μg/ml)와 함께 처리하여 24 시간 동안 배양하였다. 결과는 CD40+CD80+ 세포의 평균 상대%로 나타내었다.

다음의 상세한 설명은 이 기술분야의 숙련자가 본 발명을 제작하고 이용할 수 있도록 제시된다. 설명의 목적을 위해, 특정 명명법이 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 제시된다. 그러나, 이 기술분야의 숙련자에게는 이러한 세부 사항이 본 발명을 실시하는 데에 요구되지 않는다는 것이 명백할 것이다. 특정 응용의 설명은 대표적인 실시예로서만 제공된다. 본 발명은 도시된 구체례로 한정하려고 의도된 것이 아니며, 본 발명에 개시된 원리와 특징에 일치하는 가장 넓은 가능한 범위에 따른다.

본원에서 사용되는 용어 “유효량”은 선택된 결과를 달성하는 데에 필요한 양을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 “진통제”는 통증을 완화시키는 데에 이용되는 약제, 화합물 또는 약물을 의미하며, 항염증 화합물을 포함한다. 예시적인 진통제 및/또는 항염증 약제, 화합물 또는 약물은 다음과 같은 물질을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다: 비-스테로이드성 항염증성 약물 (NSAIDs), 살리실레이트, 아스피린, 살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 설파살라진, 파라-아미노페놀 유도체, 아세트아닐라이드, 아세트아미노펜, 페나세틴, 페나메이트, 메페나믹산, 메클로페나메이트, 소듐 메클로페나메이트, 헤테로아릴 아세트산 유도체, 톨메틴, 케토로락, 디클로페낙, 프로피온산 유도체, 이부프로펜, 나프록센 소듐, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진; 에놀릭산, 옥시캄 유도체, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 피라졸론 유도체, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 디피론, 콕시브, 셀레콕시브, 로페콕시브, 나부메톤, 아파존, 인도메타신, 설린닥, 에토돌락, 이소부틸페닐 프로피온산, 루미라콕시브, 에토리콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브, 티라콕시브, 에토돌락, 다르부페론, 덱스케토프로펜, 아세클로페낙, 리코페론, 브롬페낙, 록소프로펜, 프라노프로펜, 피록시캄, 니메설라이드, 시졸리린, 3-포르밀아미노-7-메틸술포닐아미노-6-페녹시-4H-1-벤조피란-4-온, 멜록시캄, 로르녹시캄, d-인도부펜, 모페졸락, 암톨메틴, 프라노프로펜, 톨페나믹 산, 플루르비프로펜, 서프로펜, 옥사프로진, 잘토프로펜, 알미노프로펜, 티아프로페닉 산, 이들의 약학적 염, 이들의 수화물, 및 이들의 용매화물.

본원에서 사용되는 용어 “콕시브 (coxib)” 및 “COX 억제제”는 COX1 및/또는 COX2 효소의 활성 또는 발현을 억제할 수 있거나, 또는 통증 및 부종 (swelling)을 포함하는 심각한 염증 반응의 심각성 (severity)을 억제 또는 감소시킬 수 있는 화합물의 조성물을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 “유도체 (derivative)”는 화학적으로 변형된 화합물을 의미하며, 상기 변형은 산의 에스터 또는 아미드, 알콜 또는 티올에 대한 벤질기 및 아민에 대한 터트-부톡시카보닐기와 같은 보호기와 같이 보통의 숙련된 화학자에게 일상적으로 고려되는 것이다.

본원에서 사용되는 용어 “유사체 (analogue)”는 특정 화합물 또는 부류의 화학적으로 변형된 형태를 포함하고, 상기 화합물 또는 부류의 약학적 및/또는 약리학적 활성 특성을 유지하는 것이다.

본원에서 사용되는 “대상 (subject)” 또는 “환자 (patient)”는 포유류를 포함한다. 한 측면에서, 상기 포유류는 인간이다. 또 다른 측면에서, 상기 포유류는 침팬지, 다른 유인원 및 원숭이 종과 같은 인간이 아닌 영장류이다. 다른 측면에서, 상기 포유류는 토끼, 개, 또는 고양이와 같은 가축이다. 또 다른 측면에서, 상기 포유류는 소, 말, 양, 염소, 또는 돼지와 같은 사육 동물이다. 또 다른 측면에서 상기 포유류는 래트, 마우스, 기니피그 등과 같은 설치류를 포함하는 실험용 동물이다.

본원에서 사용되는 “약학적으로 허용 가능한 염”은 개시된 화합물의 유도체를 의미하고, 모 화합물 (parent compound)은 그 산성 또는 염기성 염을 만드는 것에 의해 변형된다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 아민류와 같은 염기성 잔류물의 미네랄 또는 유기산 염; 카르복시산과 같은 산성 잔류물의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어, 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 사차 암모늄염 또는 일반적인 비독성 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 일반적인 비독성 염은 염산, 브롬산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 말산, 주석산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다.

본원에서 사용하는 “약학적으로 허용 가능한”이라는 관용구는 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제나 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 의학적 판단의 범위 내의 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 제형을 참조하여 사용한다.

방광은 두 가지 중요한 기능을 가진다: 소변의 저장 및 비우기 (emptying). 소변의 저장은 낮은 압력에서 발생하고, 이는 채워지는 단계 동안 배뇨근이 이완하는 것을 의미한다. 방광을 비우는 것은 배뇨근의 조율된 수축과 요도의 괄약근의 이완을 필요로 한다. 저장 기능의 장애는 긴급성, 빈발성, 및 충동성 실금과 같은 하부 요로 증상의 원인이 될 수 있다. 저장 단계 동안 방광 (배뇨근)의 평활근의 불수의적 수축으로 인한 과민성 방광 증후군은 흔하고, 잘 보고되지 않은 문제이고, 그 유행은 최근에서야 평가되고 있다.

본 출원의 일 측면은 배뇨 빈도를 감소시키기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 하나 이상의 진통제의 유효량 및 α-차단제의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체례에서, 하나 이상의 진통제 및 α-차단제는 상이한 투여 형태로 별도로 투여된다. 다른 구체례에서, 하나 이상의 진통제 및 α-차단제는 하나의 투여 형태 (예를 들어, 하나의 알약이나 정제)로 동시에 투여된다. 일부 구체례에서, 하나 이상의 진통제 및 α-차단제 모두는 투여 후 즉시 방출형으로 제형화된다. 다른 구체례에서, 하나 이상의 진통제 및 α-차단제 모두는 투여 후 지연-방출형으로 제형화된다. 다른 구체례에서, 하나 이상의 진통제 및 α-차단제 모두는 투여 후 연장 방출형으로 제형화된다. 다른 구체례에서, 하나 이상의 진통제 및 α-차단제 모두는 투여 후 지연-연장 방출형 (delayed-extended release)으로 제형화된다. 다른 구체례에서, 하나 이상의 진통제는 지연-방출형, 연장 방출형 또는 지연 연장 방출형으로 제형화되고, α-차단제는 즉시 방출형으로 제형화된다. 또 다른 구체례에서, 하나 이상의 진통제는 즉시 방출형으로 제형화되고, α-차단제는 지연-방출형, 연장 방출형 또는 지연 연장 방출형으로 제형화된다. 상기 방법은 야뇨증 또는 과민성 방광의 치료에 사용될 수 있다. 본 출원의 또 다른 측면은 하나 이상의 진통제, α-차단제, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

α-아드레날린 길항제 (α-adrenergic antagonist) 또는 α-차단제로도 불리는 알파-차단제는 α-아드레날린 수용체의 수용체 길항제로서 작용하는 약학적 제제로서, α-아드레날린 수용체는 α1-아드레날린 수용체 및 α2-아드레날린 수용체로 더 구분된다. 알파 차단제는 α1-아드레날린 수용체 또는 α2-아드레날린 수용체에 선택적으로 작용하는 선택적 차단제 및 α-아드레날린 수용체의 두 가지 종류 모두에 작용하는 비선택적 알파 차단제로 분류될 수 있다.

선택적 α1-아드레날린 차단제의 예로는 알프조신, 프라조신, 독사조신, 탐술로신, 테라조신, 카르베딜롤, 라베탈롤, 및 실로도신을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 선택적 α2-아드레날린 차단제의 예로는 아티파메졸, 이다족산, 및 요힘빈을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 비선택적 α-아드레날린 차단제의 예로는 페녹시벤자민, 펜톨아민, 톨라졸린, 트라조돈, 전형적 및 비전형적 항정신질환제를 포함한다.

일부 구체례에서, 하나 이상의 진통제는 50-2000 mg, 50-1500 mg, 50-1200 mg, 50-1000 mg, 50-800 mg, 50-600 mg, 50-500 mg, 50-400 mg, 50-300 mg, 50-250 mg, 50-200 mg, 50-100 mg, 100-2000 mg, 100-1500 mg, 100-1200 mg, 100-1000 mg, 100-800 mg, 100-600 mg, 100-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg, 100-200 mg, 200-2000 mg, 200-1500 mg, 200-1200 mg, 200-1000 mg, 200-800 mg, 200-600 mg, 200-400 mg, 400-2000 mg, 400-1500 mg, 400-1200 mg, 400-1000 mg, 400-800 mg, 400-600 mg, 600-2000 mg, 600-1500 mg, 600-1200 mg, 600-1000 mg, 600-800 mg, 800-2000 mg, 800-1500 mg, 800-1200 mg, 800-1000 mg, 1000-2000 mg, 1000-1500 mg, 1000-1200 mg, 1200-2000 mg, 1200-1500 mg 또는 1500-2000 mg의 개별 또는 조합된 일일 투여량이 경구 투여되고, 하나 이상의 α-차단제는 0.01-100 mg, 0.01-30 mg, 0.01-10 mg, 0.01-3 mg, 0.01-1 mg, 0.01-0.3 mg, 0.01-0.1 mg, 0.01-0.03 mg, 0.03-100 mg, 0.03-30 mg, 0.03-10 mg, 0.03-3 mg, 0.03-1 mg, 0.03-0.3 mg, 0.03-0.1 mg, 0.1-100 mg, 0.1-30 mg, 0.1-10 mg, 0.1-3 mg, 0.1-1 mg, 0.1-0.3 mg, 0.3-100 mg, 0.3-30 mg, 0.3-10 mg, 0.3-3 mg, 0.3-1 mg 및 0.2-1 mg 사이의 개별 또는 조합된 일일 투여량이 경구 투여된다.

일부 구체례에서, α-차단제는 비선택적 α-차단제이다. 다른 구체례에서, α-차단제는 선택적 α1-아드레날린 차단제이다. 다른 구체례에서, α-차단제는 선택적 α2-아드레날린 차단제이다. 다른 구체례에서, α-차단제는 탐술로신이다.

본 출원의 또 다른 측면은 하나 이상의 진통제, 하나 이상의 α-차단제, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구체례에서, 하나 이상의 진통제는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤, 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택된다.

일부 구체례에서, 약학적 조성물은 50-2000 mg, 50-1500 mg, 50-1200 mg, 50-1000 mg, 50-800 mg, 50-600 mg, 50-500 mg, 50-400 mg, 50-300 mg, 50-250 mg, 50-200 mg, 50-100 mg, 100-2000 mg, 100-1500 mg, 100-1200 mg, 100-1000 mg, 100-800 mg, 100-600 mg, 100-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg, 100-200 mg, 200-2000 mg, 200-1500 mg, 200-1200 mg, 200-1000 mg, 200-800 mg, 200-600 mg, 200-400 mg, 400-2000 mg, 400-1500 mg, 400-1200 mg, 400-1000 mg, 400-800 mg, 400-600 mg, 600-2000 mg, 600-1500 mg, 600-1200 mg, 600-1000 mg, 600-800 mg, 800-2000 mg, 800-1500 mg, 800-1200 mg, 800-1000 mg, 1000-2000 mg, 1000-1500 mg, 1000-1200 mg, 1200-2000 mg, 1200-1500 mg 또는 1500-2000 mg 사이의 양으로 하나 이상의 진통제와 0.01-100 mg, 0.01-30 mg, 0.01-10 mg, 0.01-3 mg, 0.01-1 mg, 0.01-0.3 mg, 0.01-0.1 mg, 0.01-0.03 mg, 0.03-100 mg, 0.03-30 mg, 0.03-10 mg, 0.03-3 mg, 0.03-1 mg, 0.03-0.3 mg, 0.03-0.1 mg, 0.1-100 mg, 0.1-30 mg, 0.1-10 mg, 0.1-3 mg, 0.1-1 mg, 0.1-0.3 mg, 0.3-100 mg, 0.3-30 mg, 0.3-10 mg, 0.3-3 mg, 0.3-1 mg 및 0.2-1 mg 사이의 양으로 하나 이상의 α-차단제를 개별적으로 또는 조합으로 포함한다.

일부 구체례에서, α-차단제는 비선택적 α-차단제이다. 다른 구체례에서, α-차단제는 선택적 α1-아드레날린 차단제이다. 다른 구체례에서, α-차단제는 선택적 α2-아드레날린 차단제이다. 다른 구체례에서, α-차단제는 탐술로신이다.

일부 구체례에서, 약학적 조성물은 100-200 mg, 200-400 mg, 400-600 mg, 600-800 mg, 800-1000 mg, 또는 1000-1200 mg 사이 양의 아세트아미노펜 및 0.1-0.3 mg, 0.3-0.6 mg, 0.6-0.9 mg, 0.9-1.2 mg 또는 1.2-1.5 mg 사이 양의 탐술로신을 포함한다.

다른 구체례에서, 하나 이상의 진통제 및 하나 이상의 α-차단제 모두는 즉시 방출형으로 제형화된다. 다른 구체례에서, 하나 이상의 진통제는 즉시 방출형으로 제형화되고, 하나 이상의 α-차단제는 연장 방출형으로 제형화된다.

다른 구체례에서, 하나 이상의 진통제는 연장 방출형으로 제형화되고, 하나 이상의 α-차단제는 즉시 방출형으로 제형화된다. 일부 구체례에서, 하나 이상의 진통제는 5-24 시간, 5-8 시간, 8-16 시간, 또는 16-24 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 또는 정상 속도 (steady rate)로 방출된다. 일부 구체례에서, 하나 이상의 진통제의 적어도 90%는 5-24 시간, 5-8 시간, 8-16 시간, 또는 16-24 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 또는 정상 속도로 방출된다.

일부 다른 구체례에서, 하나 이상의 진통제는 투여 2 시간 이내에 방출되고, 나머지는 5-24 시간, 5-8 시간, 8-16 시간, 또는 16-24 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 또는 정상 속도로 방출된다.

다른 구체례에서, 하나 이상의 진통제 및 하나 이상의 α-차단제 모두는 연장 방출형으로 제형화된다. 일부 구체례에서, 하나 이상의 진통제 및 하나 이상의 α-차단제는 모두 연장 방출형으로 제형화되어 하나 이상의 진통제 및 하나 이상의 α-차단제가 5-24 시간, 5-8 시간, 8-16 시간, 또는 16-24 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 또는 정상 속도로 방출된다. 일부 다른 구체례에서, 하나 이상의 진통제 및 하나 이상의 α-차단제 모두는 하나 이상의 진통제 및 하나 이상의 α-차단제의 20-60%가 투여 2 시간 이내에 방출되고 나머지가 5-24 시간, 5-8 시간, 8-16 시간, 또는 16-24 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 또는 정상 속도로 방출되는 2 단계 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된다.

일부 구체례에서, 약학적 조성물은 50-1000 mg, 50-250 mg, 250-400 mg, 400-600 mg, 600-800 mg 또는 800-1000 mg 사이의 양의 아세트아미노펜을 0.1-1.2 mg, 0.1-0.3 mg, 0.3-0.6 mg, 0.6-0.9 mg 또는 0.9-1.2 mg 사이의 양의 탐술로신과 함께 포함하고, 상기 조성물은 아세트아미노펜과 탐술로신의 적어도 90%가 5-24 시간, 5-8 시간, 8-16 시간 또는 16-24 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 또는 정상 속도로 방출되는 약물 방출 프로파일을 갖는 아세트아미노펜과 탐술로신 모두의 연장 방출형으로 제형화된다.

다른 구체례에서, 약학적 조성물은 500-1000 mg, 50-200 mg, 50-400 mg, 100-400 mg, 100-300 mg, 200-400 mg, 400-600 mg, 600-800 mg, 800-1000 mg, 또는 1000-1200 mg 사이의 양의 아세트아미노펜을 0.1-1.2 mg, 0.1-0.3 mg, 0.3-0.6 mg, 0.6-0.9 mg 또는 0.9-1.2 mg 사이의 양의 탐술로신과 함께 포함하고, 상기 조성물은 아세트아미노펜과 탐술로신의 20-60%가 투여 2 시간 이내에 방출되고, 나머지는 5-24 시간, 5-8 시간, 8-16 시간 또는 16-24 시간의 기간에서 지속적으로 또는 정상 속도로 방출되는 2 단계 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된다.

지연-방출 (SR, sustained-release), 지연-작용 (SA, sustained-action), 시간 방출 (TR, time-release), 제어-방출 (CR, controlled-release), 변형 방출 (MR, modified release), 또는 지속-방출 (CR, continuous-release)로도 알려져 있는 “연장-방출 (extended-release)”은 약물 정제 또는 캡슐에 이용되어 천천히 용해되고 시간이 지남에 따라 활성 성분을 방출하는 메커니즘이다. 연장-방출형 정제 또는 캡슐의 장점은 동일한 약물의 즉시-방출형 제제보다 덜 빈번하게 복용할 수 있고, 혈류 내 약물의 수준을 일정하게 유지하여 약물 작용의 지속 기간을 연장한다는 것이다. 예를 들어, 연장-방출형 진통제는 사람이 밤에 화장실에 가기 위해 일어나는 일이 없이 잠을 잘 수 있게 한다.

한 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 아크릴 또는 키틴과 같은 불용성 물질(들)의 매트릭스에 상기 활성 성분을 포매 (embedding)함으로써 연장-방출형으로 제형화된다. 연장-방출 형태는 특정 기간 동안 일정한 약물 수준을 유지함으로써 진통제 화합물을 미리 정해진 속도로 방출하도록 고안되었다. 이것은 리포좀 및 하이드로겔과 같은 약물-중합체 컨쥬게이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 제제 (formulation)을 통해 달성될 수 있다.

연장-방출형 제제는 미리 정해진 속도로 활성제 (active agent)를 방출하도록 고안되어, 투여 후 또는 약물의 지연-방출과 관련된 지연 시간 후 최대 약 24 시간, 약 20 시간, 약 16 시간, 약 12 시간, 약 10 시간, 약 9 시간, 약 8 시간, 약 7 시간, 약 6 시간, 약 5 시간, 약 4 시간, 약 3 시간, 약 2 시간, 또는 약 1 시간과 같은 특정한 연장된 시간 동안 일정한 약물 수준을 유지한다.

특정 바람직한 구체례에서, 상기 활성제는 약 2 내지 약 10 시간 사이의 시간 간격에 걸쳐 방출된다. 대안적으로, 상기 활성제는 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 12, 약 16, 약 20 또는 약 24 시간에 걸쳐 방출될 수 있다. 또 다른 구체례에서, 상기 활성제는 투여 후 약 3 내지 약 8 시간 사이의 시간에 걸쳐 방출된다.

일부 구체례에서, 연장-방출형 제제는 하나 이상의 불활성 입자로 구성된 활성 코어를 포함하며, 각각은 예를 들어, 유동층 (fluid bed) 기술 또는 이 기술분야에 알려진 다른 기술을 이용하여 약물을 약물-함유 코팅 또는 필름-형성 조성물의 형태로 비드, 펠릿, 알약 (pill), 과립형 입자, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 미립자, 나노캡슐, 또는 나노스피어의 표면에 코팅한 형태이다. 상기 불활성 입자는 저조한 용해가 유지될 정도로 충분히 큰 상태인 한, 다양한 크기일 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 코어는 약물 물질을 함유하는 중합체 조성물의 과립화 및 제분 (milling) 및/또는 압출 및 구형화에 의해 제조될 수 있다.

상기 활성제는 약물 층상화 (layering), 파우더 코팅, 압출/구형화, 롤러 압밀 (compaction) 또는 과립화와 같은 이 기술분야의 숙련자에게 알려진 기술에 의해 불활성 담체에 도입될 수 있다. 코어 내의 약물의 양은 요구되는 투여량에 의존적일 수 있고, 전형적으로 약 5 내지 90 중량%로 다양하다. 일반적으로, 상기 활성 코어 상의 중합체 코팅은 요구되는 지연 시간 및/또는 선택된 중합체 및 코팅 용매에 따라 코팅된 입자의 중량을 기초로 약 1 내지 50%일 것이다. 이 기술분야의 숙련자는 코어 상에 코팅 또는 코어 내로 포함시키기 위한 약물의 적절한 양을 선택하여 원하는 투여량을 달성할 수 있을 것이다. 한 구체례에서, 비활성 코어는 슈가 스피어 (sugar sphere) 또는 버퍼 결정 또는 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 푸마르산, 타르타르산 등의 캡슐화된 버퍼 결정일 수 있고, 이는 약물의 미세환경을 변경하여 약물의 방출을 촉진한다.

본 출원의 또 다른 측면은 배뇨 빈도를 감소시키기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 하나 이상의 진통제의 유효량 및 5α-환원효소 억제제의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 5α-환원효소 억제제의 예로는 피나스테라이드, 벡슬로스테라이드, 에프리스테라이드, 이존스테라이드, 라피스테라이드 및 투로스테라이드를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 일부 구체례에서, 5α-환원효소 억제제는 피나스테라이드이다.

일부 구체례에서, 하나 이상의 진통제 및 5α-환원효소 억제제는 상이한 투여 형태로 별도로 투여된다. 다른 구체례에서, 하나 이상의 진통제 및 5α-환원효소 억제제는 하나의 투여 형태 (예를 들어, 하나의 알약이나 정제로) 동시에 투여된다. 일부 구체례에서, 하나 이상의 진통제 및 5α-환원효소 억제제 모두는 투여 후 즉시 방출형으로 제형화된다. 다른 구체례에서, 하나 이상의 진통제 및 5α-환원효소 억제제 모두는 투여 후 지연 방출형으로 제형화된다. 다른 구체례에서, 하나 이상의 진통제 및 5α-환원효소 억제제 모두는 투여 후 연장 방출형으로 제형화된다. 다른 구체례에서, 하나 이상의 진통제 및 5α-환원효소 억제제 모두는 투여 후 지연-연장 방출형으로 제형화된다. 다른 구체례에서, 하나 이상의 진통제는 지연 방출형, 연장 방출형이나 지연 연장 방출형으로 제형화되고, 5α-환원효소 억제제는 즉시 방출형으로 제형화된다. 또 다른 구체례에서, 하나 이상의 진통제는 즉시 방출형으로 제형화되고, 5α-환원효소 억제제는 지연 방출형, 연장 방출형 또는 지연 연장 방출형으로 제형화된다. 상기 방법은 야뇨증 또는 과민성 방광의 치료에 사용될 수 있다. 본 출원의 또 다른 측면은 하나 이상의 진통제, 5α-환원효소 억제제, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

일부 구체례에서, 하나 이상의 진통제는 50-2000 mg, 50-1500 mg, 50-1200 mg, 50-1000 mg, 50-800 mg, 50-600 mg, 50-500 mg, 50-400 mg, 50-300 mg, 50-250 mg, 50-200 mg, 50-100 mg, 100-2000 mg, 100-1500 mg, 100-1200 mg, 100-1000 mg, 100-800 mg, 100-600 mg, 100-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg, 100-200 mg, 200-2000 mg, 200-1500 mg, 200-1200 mg, 200-1000 mg, 200-800 mg, 200-600 mg, 200-400 mg, 400-2000 mg, 400-1500 mg, 400-1200 mg, 400-1000 mg, 400-800 mg, 400-600 mg, 600-2000 mg, 600-1500 mg, 600-1200 mg, 600-1000 mg, 600-800 mg, 800-2000 mg, 800-1500 mg, 800-1200 mg, 800-1000 mg, 1000-2000 mg, 1000-1500 mg, 1000-1200 mg, 1200-2000 mg, 1200-1500 mg 또는 1500-2000 mg의 개별 또는 조합된 일일 투여량으로 경구 투여되고, 하나 이상의 5α-환원효소 억제제는 0.1-250 mg, 0.1-100 mg, 0.1-30 mg, 0.1-10 mg, 0.1-3 mg, 0.1-1 mg, 0.3-250 mg, 0.3-100 mg, 0.3-30 mg, 0.3-10 mg, 0.3-3 mg, 0.3-1 mg, 1-100 mg, 1-30 mg, 1-10 mg, 1-3 mg, 3-7 mg 및 4-6 mg 사이의 개별 또는 조합된 일일 투여량으로 경구 투여된다.

일부 구체례에서, 5α-환원효소 억제제는 탐술로신이다.

본 출원의 또 다른 측면은 하나 이상의 진통제, 하나 이상의 5α-환원효소 억제제, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구체례에서, 하나 이상의 진통제는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤, 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택된다.

일부 구체례에서, 약학적 조성물은 50-2000 mg, 50-1500 mg, 50-1200 mg, 50-1000 mg, 50-800 mg, 50-600 mg, 50-500 mg, 50-400 mg, 50-300 mg, 50-250 mg, 50-200 mg, 50-100 mg, 100-2000 mg, 100-1500 mg, 100-1200 mg, 100-1000 mg, 100-800 mg, 100-600 mg, 100-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg, 100-200 mg, 200-2000 mg, 200-1500 mg, 200-1200 mg, 200-1000 mg, 200-800 mg, 200-600 mg, 200-400 mg, 400-2000 mg, 400-1500 mg, 400-1200 mg, 400-1000 mg, 400-800 mg, 400-600 mg, 600-2000 mg, 600-1500 mg, 600-1200 mg, 600-1000 mg, 600-800 mg, 800-2000 mg, 800-1500 mg, 800-1200 mg, 800-1000 mg, 1000-2000 mg, 1000-1500 mg, 1000-1200 mg, 1200-2000 mg, 1200-1500 mg 또는 1500-2000 mg 사이의 양의 하나 이상의 진통제(들), 및 0.1-250 mg, 0.1-100 mg, 0.1-30 mg, 0.1-10 mg, 0.1-3 mg, 0.1-1 mg, 0.3-250 mg, 0.3-100 mg, 0.3-30 mg, 0.3-10 mg, 0.3-3 mg, 0.3-1 mg, 1-100 mg, 1-30 mg, 1-10 mg, 1-3 mg, 3-7 mg 및 4-6 mg 사이의 양의 하나 이상의 5α-환원효소 억제제를 개별적으로 또는 조합으로 포함한다.

일부 구체례에서, α-차단제는 비선택적 α-차단제이다. 다른 구체례에서, α-차단제는 선택적 α1-아드레날린 차단제이다. 다른 구체례에서, α-차단제는 선택적 α2-아드레날린 차단제이다. 다른 구체례에서, α-차단제는 탐술로신이다.

일부 구체례에서, 약학적 조성물은 100-200 mg, 200-400 mg, 400-600 mg, 600-800 mg, 800-1000 mg, 또는 1000-1200 mg 사이의 양의 아세트아미노펜 및 0.1-0.3 mg, 0.3-0.6 mg, 0.6-0.9 mg, 0.9-1.2 mg 또는 1.2-1.5 mg 사이의 양의 피나스테라이드를 포함한다.

다른 구체례에서, 하나 이상의 진통제와 하나 이상의 5α-환원효소 억제제는 모두 즉시 방출형으로 제형화된다. 다른 구체례에서, 하나 이상의 진통제 및 하나 이상의 5α-환원효소 억제제는 연장 방출형으로 제형화된다.

다른 구체례에서, 하나 이상의 진통제는 연장 방출형으로 제형화되고, 하나 이상의 5α-환원효소 억제제는 즉시 방출형으로 제형화된다. 일부 구체례에서, 하나 이상의 진통제는 5-24 시간, 5-8 시간, 8-16 시간 또는 16-24 시간의 기간에 걸쳐서, 지속적으로 또는 정상 속도로 방출된다. 일부 구체례에서, 하나 이상의 진통제의 적어도 90%는 5-24 시간, 5-8 시간, 8-16 시간 또는 16-24 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 또는 정상 속도로 방출된다.

일부 다른 구체례에서, 하나 이상의 진통제는 투여 2 시간 이내에 방출되고, 나머지는 5-24 시간, 5-8 시간, 8-16 시간 또는 16-24 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 또는 정상 속도로 방출된다.

다른 구체례에서, 하나 이상의 진통제와 하나 이상의 5α-환원효소 억제제 모두는 연장 방출형으로 제형화된다. 일부 구체례에서, 하나 이상의 진통제와 하나 이상의 5α-환원효소 억제제 모두는, 하나 이상의 진통제 및 하나 이상의 5α-환원효소 억제제가 5-24 시간, 5-8 시간, 8-16 시간 또는 16-24 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 또는 정상 속도로 방출되도록 연장 방출형으로 제형화된다. 일부 다른 구체례에서, 하나 이상의 진통제와 하나 이상의 5α-환원효소 억제제는 모두, 하나 이상의 진통제와 하나 이상의 5α-환원효소 억제제의 20-60%는 투여 2 시간 이내에 방출되고, 나머지는 5-24 시간, 5-8 시간, 8-16 시간 또는 16-24 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 또는 정상 속도로 방출되는 2 단계 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된다.

일부 구체례에서, 약학적 조성물은 50-1000 mg, 50-250 mg, 250-400 mg, 400-600 mg, 600-800 mg 또는 800-1000 mg 사이의 양의 아세트아미노펜을 1-20 mg, 1-3 mg, 3-7 mg, 7-10 mg, 10-15 mg 또는 15-20 mg 사이의 양의 피나스테라이드와 함께 포함하고, 상기 조성물은 아세트아미노펜과 피나스테라이드의 적어도 90%가 5-24 시간, 5-8 시간, 8-16 시간 또는 16-24 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 또는 정상 속도로 방출되는 약물 방출 프로파일을 갖는 아세트아미노펜과 피나스테라이드 모두의 연장 방출형으로 제형화된다.

다른 구체례에서, 약학적 조성물은 50-1000 mg, 50-100 mg, 50-200 mg, 50-300 mg, 50-400 mg, 50-600 mg, 50-800 mg, 100-200 mg, 100-300 mg, 100-400 mg, 100-600 mg, 100-800 mg, 100-1000 mg, 200-400 mg, 200-600 mg, 200-800 mg, 200-1000 mg, 400-600 mg, 400-800 mg, 400-1000 mg, 600-800 mg, 600-1000 mg, 800-1000 mg, 또는 1000-1200 mg 사이의 양의 아세트아미노펜, 및 1-20 mg, 1-3 mg, 1-7 mg, 1-10 mg, 1-15 mg, 3-7 mg, 3-10 mg, 3-15 mg, 3-20 mg, 7-10 mg, 7-15 mg, 7-20 mg, 10-15 mg, 10-20 mg 또는 15-20 mg 사이의 양의 피나스테라이드를 포함하고, 상기 조성물은 아세트아미노펜과 피나스테라이드의 20-60%가 투여 2 시간 이내에 방출되고, 나머지는 5-24 시간, 5-8 시간, 8-16 시간 또는 16-24 시간의 기간에서 지속적으로 또는 정상 속도로 방출되는 2 단계 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된다.

지연-방출 (SR, sustained-release), 지연-작용 (SA, sustained-action), 시간 방출 (TR, time-release), 제어-방출 (CR, controlled-release), 변형 방출 (MR, modified release), 또는 지속-방출 (CR, continuous-release)로도 알려져 있는 “연장-방출 (extended-release)”은 약물 정제 또는 캡슐에 이용되어 천천히 용해되고 시간이 지남에 따라 활성 성분을 방출하는 메커니즘이다. 연장-방출형 정제 또는 캡슐의 장점은 동일한 약물의 즉시-방출형 제제보다 덜 빈번하게 복용할 수 있고, 혈류 내 약물의 수준을 일정하게 유지하여 약물 작용의 지속 기간을 연장한다는 것이다. 예를 들어, 연장-방출형 진통제는 사람이 밤에 화장실에 가기 위해 일어나는 일이 없이 잠을 잘 수 있게 한다.

한 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 아크릴 또는 키틴과 같은 불용성 물질(들)의 매트릭스에 상기 활성 성분을 포매함으로써 연장-방출형으로 제형화된다. 연장-방출 형태는 특정 기간 동안 일정한 약물 수준을 유지함으로써 진통제 화합물을 미리 정해진 속도로 방출하도록 고안되었다. 이것은 리포좀 및 하이드로겔과 같은 약물-중합체 컨쥬게이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 제제를 통해 달성될 수 있다.

연장-방출형 제제는 미리 정해진 속도로 활성제를 방출하도록 고안되어, 투여 후 또는 약물의 지연-방출과 관련된 지연 시간 후 최대 약 24 시간, 약 20 시간, 약 16 시간, 약 12 시간, 약 10 시간, 약 9 시간, 약 8 시간, 약 7 시간, 약 6 시간, 약 5 시간, 약 4 시간, 약 3 시간, 약 2 시간, 또는 약 1 시간과 같은 특정한 연장된 시간 동안 일정한 약물 수준을 유지한다.

특정 바람직한 구체례에서, 상기 활성제는 약 2 내지 약 10 시간 사이의 시간 간격에 걸쳐 방출된다. 대안적으로, 상기 활성제는 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 12, 약 16, 약 20 또는 약 24 시간에 걸쳐 방출될 수 있다. 또 다른 구체례에서, 상기 활성제는 투여 후 약 3 내지 약 8 시간 사이의 시간에 걸쳐 방출된다.

일부 구체례에서, 연장-방출형 제제는 하나 이상의 불활성 입자로 구성된 활성 코어를 포함하며, 각각은 예를 들어, 유동층 기술 또는 이 기술분야에 알려진 다른 기술을 이용하여 약물을 약물-함유 코팅 또는 필름-형성 조성물의 형태로 비드, 펠릿, 알약, 과립형 입자, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 미립자, 나노캡슐, 또는 나노스피어의 표면에 코팅한 형태이다. 상기 불활성 입자는 저조한 용해가 유지될 정도로 충분히 큰 상태인 한, 다양한 크기일 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 코어는 약물 물질을 함유하는 중합체 조성물의 과립화 및 제분 및/또는 압출 및 구형화에 의해 제조될 수 있다.

상기 활성제는 약물 층상화, 파우더 코팅, 압출/구형화, 롤러 압밀 또는 과립화와 같은 이 기술분야의 숙련자에게 알려진 기술에 의해 불활성 담체에 도입될 수 있다. 코어 내의 약물의 양은 요구되는 투여량에 의존적일 수 있고, 전형적으로 약 5 내지 90 중량%로 다양하다. 일반적으로, 상기 활성 코어 상의 중합체 코팅은 요구되는 지연 시간 및/또는 선택된 중합체 및 코팅 용매에 따라 코팅된 입자의 중량을 기초로 약 1 내지 50%일 것이다. 이 기술분야의 숙련자는 코어 상에 코팅 또는 코어 내로 포함시키기 위한 약물의 적절한 양을 선택하여 원하는 투여량을 달성할 수 있을 것이다. 한 구체례에서, 비활성 코어는 슈가 스피어 또는 버퍼 결정 또는 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 푸마르산, 타르타르산 등의 캡슐화된 버퍼 결정일 수 있고, 이는 약물의 미세환경을 변경하여 약물의 방출을 촉진한다.

연장-방출형 제제는 시간 경과에 따른 활성제의 점진적인 방출을 촉진하는 다양한 연장-방출 코팅 또는 메커니즘을 이용할 수 있다. 일부 구체례에서, 상기 연장-방출형제는 용해 조절 방출 (dissolution controlled release)에 의해 방출이 조절되는 중합체를 포함한다. 특정 구체례에서, 상기 활성제(들)은 불용성 중합체 및 다양한 두께의 중합체 재료로 코팅된 약물 입자 또는 과립을 포함하는 매트릭스에 혼입된다. 상기 중합체 재료는 카르나우바 왁스, 밀랍, 경랍 왁스, 칸델릴라 왁스, 셸락 왁스, 코코아 버터, 세토스테아릴 알콜, 부분적으로 수소화된 식물성 오일, 세레신 (ceresin), 파라핀 왁스, 세레신 (ceresine), 미리스틸 알콜, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜 및 스테아르 산과 같은 왁스성 재료를 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트와 같은 계면 활성제와 함께 포함하는 지질 장벽을 포함할 수 있다. 생물학적 유체 (biological fluid)와 같은 수성 매질과 접촉할 때, 상기 중합체 코팅은 중합체 코팅의 두께에 따라 미리 결정된 지연-시간 후에 유화되거나 침식 (erode)된다. 상기 지연 시간은 위장의 운동성, pH 또는 위장 잔류물과는 무관하다.

다른 구체례에서, 상기 연장-방출형제는 확산 조절 방출 (diffusion controlled release)을 일으키는 중합체 매트릭스를 포함한다. 상기 매트릭스는 하나 이상의 친수성 및/또는 수-팽윤성, 매트릭스 형성 중합체, pH-의존성 중합체, 및/또는 pH-독립성 중합체를 포함할 수 있다.

한 구체례에서, 상기 연장-방출형 제제는 수용성 또는 수-팽윤성 매트릭스-형성 중합체, 임의로 하나 이상의 용해도-증진 부형제 및/또는 방출-촉진제를 포함한다. 수용성 중합체의 가용화에 따라, 상기 활성제(들)은 (용해성인 경우) 용해하고 매트릭스의 수화된 부분을 통해 점진적으로 확산된다. 시간이 지남에 따라 더 많은 물이 상기 매트릭스의 코어 내부로 침투하여 겔 층의 두께가 증가하여 겔 층이 성장하고, 이는 확산 장벽을 제공하여 약물을 방출시킨다. 외부 층이 완전히 수화됨에 따라, 중합체 사슬은 완전히 이완되어 더 이상 겔 층의 완전성을 유지할 수 없게 되고, 이는 매트릭스의 표면상의 외부의 수화된 중합체의 해체 및 침식으로 이어진다. 코어가 완전히 침식될 때까지 물은 계속해서 상기 겔 층을 통해 코어로 침투한다. 수용성 약물이 이러한 확산 및 침식 메커니즘의 조합으로 인해 방출되는 반면, 침식은 투여량에 무관하게 불용성 약물에 대한 주요 메커니즘이다.

유사하게, 수-팽윤성 중합체는 일반적으로 생물학적 유체 내에서 수화하고 팽창하여 약물 방출 동안 그 형태를 유지하고, 약물을 위한 담체, 용해도 증진제 및/또는 방출 촉진제 역할을 하는 균질한 매트릭스 구조를 형성한다. 초기 매트릭스 중합체 수화 단계는 약물의 느린-방출 (slow-release)을 초래한다 (지연 단계). 상기 수팽윤성 중합체가 완전히 수화되고 팽창하게 되면, 상기 매트릭스 내의 물은 유사하게 약물 물질을 용해시킬 수 있고, 매트릭스 코팅을 통해 이를 확산시키게 한다.

추가적으로, 상기 매트릭스의 다공성은 pH-의존성 방출 촉진제의 침출로 인해 증가할 수 있고, 약물을 더 빠른 속도로 방출하게 된다. 그 후 약물의 방출 속도는 일정해지고, 이는 수화된 중합체 겔을 통해 약물을 확산시키는 것의 기능이다. 상기 매트릭스로부터 방출 속도는 중합체 종류 및 수준; 약물 용해도 및 용량; 중합체: 약물 비율; 충전제 (filler) 종류 및 수준; 중합체 대 충전제 비율; 약물 및 중합체의 입자 크기; 및 매트릭스의 다공성 및 형태를 포함하는 다양한 요인에 의존한다.

친수성 및/또는 수-팽윤성, 매트릭스 형성 중합체의 예로는, 히드록시알킬 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 중합체 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시에틸셀룰로오스(HEC), 메틸셀룰로오스(MC), 카르복시메틸셀룰로스(CMC)와 같은 카르복시알킬 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스와 같은 분말 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 에틸셀룰로오스, 이들의 염, 및 이들의 조합; 알지네이트, 크산탄, 트라가칸트, 펙틴, 아카시아, 카라야, 알지네이트, 아가, 구아, 히드록시프로필 구아, 비검, 카라기난, 로커스트 빈 고무 (gum), 젤란 고무와 같은 이질다당류 고무 및 동질다당류 고무를 포함하는 고무, 및 이들로부터의 유도체; 중합체와 아크릴산 공중합체, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 및 카보머 (예를 들어, CARBOPOL^® 71G NF를 포함하는, Noveon Inc., Cincinnati, OH로부터 다양한 분자량 등급을 얻을 수 있는 CARBOPOL^®)와 같은 가교-결합된 폴리아크릴산 유도체를 포함하는 아크릴 수지; 카라기난; 폴리비닐 아세테이트 (예를 들어, KOLLIDON^® SR); 폴리비닐 피롤리돈 및 크로스포비돈과 같은 폴리비닐 피롤리돈의 유도체; 폴리에틸렌 옥사이드; 및 폴리비닐알코올을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 바람직한 친수성 및 수-팽윤성 중합체는 셀룰로오스 중합체를 포함하고, 특히 HPMC이다.

연장-방출형 제제는 생물학적 유체를 포함하는 수성 매질 내에서 상기 친수성 화합물을 가교-결합하여 친수성 중합체 매트릭스 (즉, 겔 매트릭스)를 형성시킬 수 있는 적어도 하나의 결합제 (binder)를 더 포함할 수 있다.

결합제 예로는 갈락토만난 고무, 구아 고무, 히드록시프로필구아 고무, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC; 예를 들어, Klucel EXF) 및 로커스트 빈 고무와 같은 동질다당류를 포함한다. 다른 구체례에서, 상기 결합제는 알긴산 유도체, HPC 또는 미정질 셀룰로오스 (MCC)이다. 기타 결합제는 전분, 미정질 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

한 구체례에서, 도입 방법은 활성제(들) 및 결합제의 현탁액을 불활성 담체 상에 분사하는 것에 의한 약물 층상화이다.

상기 결합제는 약 0.1 중량% 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 약 0.2 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 비드 제제 내에 존재할 수 있다.

일부 구체례에서, 상기 친수성 중합체 매트릭스는 이온성 중합체, 비-이온성 중합체, 또는 수-불용성 소수성 중합체를 더 포함하여 더 강한 겔 층 및/또는 기공 양 및 매트릭스의 크기를 감소시킴으로써, 확산 및 침식 속도 및 활성제(들)의 수반되는 방출을 느리게 한다. 이는 추가적으로 초기 파열 효과 (burst effect)를 억제하고, 활성제(들)의 보다 안정한 “0 차 방출 (zero order release)”을 생성할 수 있다.

용해 속도를 느리게 하는 이온성 중합체의 예로는 음이온성 및 양이온성 중합체 모두를 포함한다. 음이온성 중합체의 예로는 소듐 카복시메틸셀룰로오스 (Na CMC), 소듐 알지네이트, 아크릴산 또는 카보머의 중합체 (예를 들어, CARBOPOL^® 934, 940, 974P NF); 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP)와 같은 장용 (enteric) 중합체, 메타크릴산 공중합체 (예를 들어, EUDRAGIT^® L100, L 30D 55, A, 및 FS 30D), 히프로멜로스 아세테이트 석시네이트 (AQUAT HPMCAS); 및 잔탄 고무를 포함한다. 양이온성 중합체의 예로는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체 (예를 들어, EUDRAGIT^® E100)를 포함한다. 음이온성 중합체, 특히 장용 중합체의 혼입은 친수성 중합체 단독인 경우와 비교하여 약 염기성 약물에 대해 pH-독립성 방출 프로파일을 개발하는 데에 유용하다.

용해 속도를 느리게 하는 비-이온성 중합체는 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 및 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO) (예를 들어, POLYOX^TM)을 포함한다.

소수성 중합체의 예로는 에틸셀룰로오스 (예를 들어, ETHOCEL^TM, SURELEASE^®), 셀룰로오스 아세테이트, 메타크릴산 공중합체 (예를 들어, EUDRAGIT^® NE 30D), 암모니오-메타크릴레이트 공중합체 (예를 들어, EUDRAGIT^® RL 100 또는 PO RS100), 폴리비닐 아세테이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트와 같은 지방산, 및 이들의 조합 및 이들의 유도체를 포함한다.

상기 팽윤성 중합체는 1 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 40 중량%, 가장 바람직하게는 5 중량% 내지 20 중량%의 비율로 제제에 포함될 수 있다. 상기 팽윤성 중합체 및 결합제는 과립화 이전 또는 이후에 제제에 포함될 수 있다. 상기 중합체는 과립화 도중에 유기 용매 또는 히드로-알콜에 분산되고 분사될 수 있다.

방출-촉진제의 예로는 약 4.0 보다 낮은 pH 값에서 온전하게 유지되고, 4.0 보다 높은, 바람직하게는 5.0 보다 높은, 가장 바람직하게는 약 6.0인 pH 값에서 용해되는 pH-의존성 장용 중합체를 포함한다. pH-의존성 중합체의 예로는 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체(예를 들어, EUDRAGIT^® L100 (타입 A), EUDRAGIT^® S100 (타입 B), Rohm GmbH, 독일); 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (예를 들어, EUDRAGIT^® L100-55 (타입 C) 및 EUDRAGIT^® L30D-55 공중합체 분산액, Rohm GmbH, 독일); 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체 (EUDRAGIT^® FS); 메타크릴산, 메타크릴레이트 및 에틸 아크릴레이트의 3량체 (terpolymer); 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP); 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP) (예를 들어, HP-55, HP-50, HP-55S, Shinetsu Chemical, 일본); 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP) (예컨대, COATERIC^®, OPADRY^® enteric white OY-P-7171); 폴리비닐부티레이트 아세테이트; 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (CAS); 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS), 예를 들어, HPMCAS LF Grade, MF Grade, AQOAT^® LF 및 AQOAT^® MF (Shin-Etsu Chemical, 일본)을 포함하는 HF Grade; 셸락 (예를 들어, MARCOAT^TM 125 및 MARCOAT^TM 125N); 비닐 아세테이트-말레익 무수물 공중합체; 스티렌-말레익 모노에스터 공중합체; 카복시메틸 에틸셀룰로오스 (CMEC, Freund Corporation, 일본); 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP) (예를 들어, AQUATERIC^®); 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT); 및 이들의 2 가지 이상을 약 2:1 내지 약 5:1 사이의 중량 비율로 혼합한 혼합물, 예를 들어, EUDRAGIT^® L 100-55 및 EUDRAGIT^® S 100을 약 3:1 내지 약 2:1의 중량비로 혼합한 혼합물, 또는 EUDRAGIT^® L 30 D-55 및 EUDRAGIT^® FS를 약 3:1 내지 약 5:1의 중량비로 혼합한 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

이들 중합체는 단독으로 또는 조합하여, 또는 상술한 것들 이외의 중합체와 함께 사용될 수 있다. 바람직한 장용 pH-의존성 중합체는 약학적으로 허용 가능한 메타크릴산 공중합체이다. 이러한 공중합체는 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트에 기반한 음이온성 중합체이며, 바람직하게는 약 135,000의 평균 분자량을 가진다. 이러한 공중합체의 유리 카복시기 대 메틸-에스터화된 카복시기의 비율은 예를 들어, 1:1 내지 1:3, 예를 들어, 1:1 또는 1:2일 수 있다. 이러한 중합체는 Eudragit L 시리즈, 예를 들어, Eudragit L 12.5^®, Eudragit L 12.5P^®, Eudragit L100^®, Eudragit L 100-55^®, Eudragit L-30D^®, Eudragit L-30 D-55^®, Eudragit S^® 시리즈, 예를 들어, Eudragit S 12.5^®, Eudragit S 12.5P^®, Eudragit S100^®과 같은 상품명 Eudragit^®으로 판매되고 있다. 방출 촉진제는 pH 의존성 중합체에 한정되지 않는다. 빠르게 용해되고 다공성 구조를 신속하게 벗어나 투여 형태가 외부로 침출되는 기타 친수성 분자들을 동일한 목적을 위해 이용할 수 있다.

상기 방출-촉진제는 투여 단위의 10 중량% 내지 90 중량%, 바람직하게는 20 중량% 내지 80 중량% 및 가장 바람직하게는 30 중량% 내지 70 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 상기 방출-촉진제는 과립화 이전 또는 이후에 제제에 포함될 수 있다. 상기 방출-촉진제는 건조 물질로서 제제에 첨가될 수도 있고, 적절한 용매에 분산 또는 용해될 수 있으며, 과립화 동안에 분산될 수 있다.

일부 구체례에서, 상기 매트릭스는 방출 촉진제 및 용해도 증진제의 조합을 포함할 수 있다. 상기 용해도 증진제는 분자 포획 (molecular entrapment)을 통해 난용성 약물의 용해도를 증가시키는 분자뿐만 아니라, 이온성 및 비-이온성 계면활성제, 착화제 (complexing agent), 친수성 중합체, 산성화제 및 알칼리화제와 같은 pH 조절제일 수 있다. 몇 가지 용해도 증진제를 동시에 사용할 수 있다.

용해도 증진제는 소듐 도큐세이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, Tweens^® 및 스팬스 (PEO 변형된 소르비탄 모노에스터 및 지방산 소르비탄 에스터), 폴리(에틸렌 옥사이드)-폴리프로필렌 옥사이드-폴리(에틸렌 옥사이드) 블록 공중합체 (일명 PLURONICS^TM)과 같은 계면 활성제; 저 분자량 폴리비닐 피롤리돈 및 저분자량 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 착화제; 시클로덱스트린과 같이 분자를 포획하여 용해도를 돕는 분자, 및 시트르산, 푸마르산, 타르타르산 및 염산과 같은 산성화제를 포함하는 pH 조절제; 및 메글루민 및 소듐 히드록사이드와 같은 알칼리화제를 포함할 수 있다.

용해도 증진제는 일반적으로 투여 형태의 1 중량% 내지 80 중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 60 중량%, 더욱 바람직하게는 1 중량% 내지 50 중량%로 구성되어 있으며 다양한 방법으로 포함될 수 있다. 용해도 증진제는 건조 또는 습윤 형태로 과립화 이전에 제제에 포함될 수 있다. 또한, 용해도 증진제는 나머지 물질들이 과립화되거나 다르게 가공된 이후에 제제에 첨가될 수 있다. 과립화 동안에, 가용화제 (solubilizer)는 결합제가 있거나 없는 용액으로 분사될 수 있다.

일부 구체례에서, 상기 연장-방출형 제제는 pH에 비의존적으로 특정 시간 이후에 약물의 방출을 제공할 수 있는 중합체 매트릭스를 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, “pH 비의존성 (independent)”은 pH에 실질적으로 영향을 받지 않는 특성 (예를 들어, 용해)을 갖는 것으로 정의된다. pH 비의존성 중합체는 종종 “시간-제어 (time-controlled)” 또는 “시간-의존 (time-dependent)” 방출 프로파일의 맥락에서 언급된다.

pH 비의존성 중합체는 활성제를 코팅하는 데에 및/또는 연장-방출형 코팅 내의 친수성 매트릭스에 중합체를 제공하는 데에 사용될 수 있다. 상기 pH 비의존성 중합체는 수-불용성 또는 수용성일 수 있다. 수불용성 pH 비의존성 중합체는 예로서, 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 작은 부분이 있는 중성 메타크릴산 에스터 (예를 들어, EUDRAGIT^® RS 및 EUDRAGIT^® RL); 어떠한 작용기도 없는 중성 에스터 분산액 (예를 들어, EUDRAGIT^® NE30D 및 EUDRAGIT^® NE30); 에틸셀룰로오스, 히드록시 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 또는 이들의 혼합물과 같은 셀룰로오스 중합체 및 기타 pH 비의존성 코팅 제품들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 수용성 pH 비의존성 중합체는 예로서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) 및 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC)와 같은 히드록시알킬 셀룰로오스 에테르; 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 메틸셀룰로오스, OPADRY^® amb, 구아 고무, 잔탄 고무, 아라비아 고무, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체 분산액 또는 이들의 조합을 포함한다.

한 구체례에서, 상기 연장-방출형 제제는 활성 코어 상에 하나 이상의 수-불용성 투수성 필름-형성을 포함하는 수-불용성 투수성 중합체 코팅 또는 매트릭스를 포함한다. 상기 코팅은 추가적으로 하나 이상의 수용성 중합체 및/또는 하나 이상의 가소제 (plasticizer)를 포함할 수 있다. 상기 수-불용성 중합체 코팅은 코어 내에서 활성제의 방출을 위한 장벽 코팅을 포함하고, 저 분자량 (점도) 등급은 높은 점도 등급과 비교하여 더 빠른 방출 속도를 나타낸다.

바람직한 구체례에서, 상기 수-불용성 필름-형성 중합체는 에틸 셀룰로오스 및 이들의 혼합물과 같은 하나 이상의 알킬 셀룰로오스 에테르 (예를 들어, 에틸 셀룰로오스 등급 PR100, PR45, PR20, PR10 및 PR7; ETHOCEL^®, Dow)를 포함한다.

수용성 중합체의 예로는 폴리비닐피롤리돈 (POVIDONE^®), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 이들의 혼합물이 있다.

일부 구체례에서, 상기 수-불용성 중합체는 가소제를 필요로 하지 않고 적합한 특성 (예를 들어, 연장-방출형 특성, 기계적 특성, 및 코팅 특성)을 제공한다. 예를 들어, 폴리비닐 아세테이트 (PVA)를 포함하는 코팅, 에보닉 인더스트리즈의 시판용 Eudragit NE30D와 같은 아크릴레이트/메타크릴레이트 에스터의 중성 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스와 조합된 에틸 셀룰로오스, 왁스, 등은 가소제 없이 적용할 수 있다.

또 다른 구체례에서, 상기 수-불용성 중합체 매트릭스는 가소제를 더 포함할 수 있다. 가소제의 양은 가소제, 수-불용성 중합체의 특성, 및 코팅의 궁극적으로 원하는 특성에 의존한다. 가소제의 적절한 수준은 코팅의 전체 중량에 대하여 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 3 중량% 내지 약 20 중량%, 약 3 중량% 내지 약 5 중량%, 약 7 중량% 내지 약 10 중량%, 약 12 중량% 내지 약 15 중량%, 약 17 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 3 중량%, 약 4 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 15 중량%, 또는 약 20 중량%이고, 이들 사이의 모든 범위 및 부분-범위를 포함한다.

가소제의 예로는, 트리아세틴, 아세틸화 모노글리세리드, 오일 (캐스터 오일, 경화 캐스터 오일, 유채씨 오일, 참깨 오일, 올리브 오일 등); 시트레이트 에스터, 트리에틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트 아세틸트리부틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리-n-부틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 부틸 파라벤, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트, 글리세롤트리부티레이트, 치환된 트리글리세리드 및 글리세리드, 모노아세틸레이티드 및 디아세틸레이티드 글리세리드 (예를 들어, MYVACET^® 9-45), 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 트리부티레이트, 폴리소르베이트 80, (PEG-4000, PEG-400과 같은) 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 1,2-프로필렌글리콜, 글리세린, 소르비톨, 디에틸 옥살레이트, 디에틸 말레이트, 디에틸말리에이트, 디에틸 푸마레이트, 디에틸 석시네이트, 디에틸 말로네이트, 디옥틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 가소제는 계면활성제 특성을 가질 수 있고, 이에 의해 방출 조절제로서 작용할 수 있다. 예를 들어, Brij 58 (폴리옥시에틸렌(20) 세틸 에테르)와 같은 비-이온성 계면 활성제가 사용될 수 있다.

가소제는 경질 또는 취성 (brittle) 중합체 재료에 가요성을 부여하는 데에 이용되는 고 비점 유기 용매일 수 있고, 활성제(들)에 대한 방출 프로파일에 영향을 줄 수 있다. 가소제는 일반적으로 중합체 사슬을 따라 응집 분자간 힘의 감소를 일으키며, 인장 강도의 감소, 신장 (enlongation)의 증가 및 유리 전이 또는 중합체의 연화 온도의 저하와 같은 중합체의 다양한 변화를 초래한다. 가소제의 양 및 선택은 정제의 경도에 영향을 줄 수 있고, 예를 들어, 심지어는 용해 또는 붕해 특성뿐만 아니라, 그것의 물리적 및 화학적 안정성에 영향을 미칠 수 있다. 특정 가소제는 코트의 탄성 및/또는 유연성을 높일 수 있고, 이에 의해 코트의 불안정성 (brittleness)이 감소된다.

다른 구체례에서, 상기 연장-방출형 제제는 적어도 하나의 비-이온성 겔-형성 중합체 및/또는 적어도 하나의 음이온성 겔-형성 중합체를 포함하는, 적어도 2 가지의 겔-형성 중합체의 조합을 포함한다. 겔-형성 중합체의 조합으로부터 형성된 겔은 조절된 방출을 제공하며, 제제가 섭취되고 위장 유체와 접촉할 때, 표면에 가장 가까운 중합체가 수화되어 점성 겔 층을 형성한다. 높은 점도 때문에, 점성 층은 서서히 용해되고, 아래의 재료가 동일한 과정으로 노출된다. 덩어리 (mass)는 느리게 용해되며, 이에 의해 활성 성분을 위장 유체 내로 느리게 방출한다. 적어도 2 가지 겔-형성 중합체의 조합은 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 점도와 같은 결과물 겔의 특성을 조절 가능하게 한다.

특정 구체례에서, 제제는 적어도 하나의 비-이온성 겔-형성 중합체 및 적어도 하나의 음이온성 겔-형성 중합체를 포함한다. 다른 구체례에서, 제제는 2 가지의 상이한 비-이온성 겔-형성 중합체를 포함한다. 또 다른 구체례에서, 제제는 화학적 성질은 동일하나, 상이한 용해도, 점도, 및/또는 분자량을 갖는 비-이온성 겔-형성 중합체의 조합 (예를 들어, HPMC K100 및 HPMC K15M 또는 HPMC K100M과 같이 상이한 점도 등급을 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 조합)을 포함한다.

음이온성 겔 형성 중합체의 예로는 소듐 카복시메틸셀룰로오스 (Na CMC), 카복시메틸 셀룰로오스 (CMC), 소듐 알지네이트, 알긴산, 펙틴, 폴리글루쿠론산 (폴리-α- 및 -β-1,4-글루쿠론산), 폴리갈락투론산 (펙트산), 콘드로이틴 설페이트, 카라기난, 퍼셀라란과 같은 음이온성 다당류, 잔탄 고무와 같은 음이온성 고무, 아크릴산 또는 카보머 (Carbopol^® 934, 940, 974P NF)의 중합체, Carbopol^® 공중합체, Pemulen^® 중합체, 폴리카르보필 및 다른 것들을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

비-이온성 겔-형성 중합체의 예로는 Povidone (PVP: 폴리비닐 피롤리돈), 폴리 비닐 알콜, PVP 및 폴리비닐 아세테이트의 공중합체, HPC (히드록시프로필 셀룰로오스), HPMC (히드록시프로필 메틸셀룰로오스), 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 폴리에틸렌 옥사이드, 아카시아, 덱스트린, 전분, 폴리히드록시에틸메타크릴레이트 (PHEMA), 수용성 비이온성 폴리메타크릴레이트 및 이들의 공중합체, 개질된 셀룰로오스, 개질된 다당류, 비이온성 고무, 비이온성 다당류 및/또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

제제는 임의로 상술한 장용 중합체, 및/또는 충전제, (상술한 것과 같은) 결합제, 붕해제 (disintegrant), 및/또는 유동 보조제 (flow aid) 또는 활택제 (glidant)와 같은 적어도 하나의 부형제를 포함할 수 있다.

충전제의 예로는 락토오스, 글루코오스, 프럭토오스, 수크로오스, 디칼슘 포스페이트, 소르비톨, 만니톨, 락티톨, 자일리톨, 이소말트, 에리스리톨, 및 수소화된 전분 가수분해물 (몇 가지 당 알콜의 블렌드)과 같은 “당 폴리올”로도 알려진 당알콜, 옥수수 전분, 감자 전분, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트, 장용 중합체, 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

결합제의 예로는 Povidone (PVP: 폴리비닐 피롤리돈)과 같은 수용성 친수성 중합체, 코포비돈 (폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐 아세테이트의 공중합체), 저 분자량 HPC (히드록시프로필 셀룰로오스), 저분자량 HPMC (히드록시프로필 메틸셀룰로오스), 저 분자량 카르복시 메틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 폴리에틸렌 옥사이드, 아카시아, 덱스트린, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 및 Eudragit NE 30D, Eudragit RL, Eudragit RS, Eudragit E와 같은 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 아세테이트, 및 장용 중합체, 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

붕해제의 예로는 저-치환 카복시메틸 셀룰로오스 소듐, 크로스포비돈 (가교-결합된 폴리비닐 피롤리돈), 소듐 카복시메틸 전분 (소듐 전분 글리콜레이트), 가교-결합된 소듐 카복시메틸 셀룰로오스 (Croscarmellose), 호화 전분 (전분 1500), 미정질 셀룰로오스, 수불용성 전분, 칼슘 카복시메틸 셀룰로오스, 저 치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 및 마그네슘 또는 알루미늄 실리케이트를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

활택제의 예로는 마그네슘, 이산화규소, 탈크, 전분, 이산화티타늄 등을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

또 다른 구체례에서, 상기 연장-방출형 제제는 코팅 재료 및 임의로, 기공 형성제 및 다른 부형제로 비드 또는 비드 포퓰레이션 (상술한 것과 같은)과 같은 수용성/수분산성 약물-함유 입자를 코팅하는 것에 의해 형성된다. 상기 코팅 재료는 바람직하게는 에틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 중합체 (예를 들면, SURELEASE^®), 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트; 폴리비닐 알코올; 폴리아크릴레이트와 같은 아크릴 중합체, 폴리메타크릴레이트 및 이들의 공중합체, 및 기타 수계 또는 용매계 코팅 재료로 이루어진 군으로부터 선택된다. 비드 포퓰레이션을 위한 방출-조절 코팅은 코팅의 성질, 코팅 수준, 종류 및 기공 형성제의 농도, 공정 파라미터 및 이들의 조합과 같은 적어도 하나 이상의 방출 제어 코팅의 파라미터에 의해 조절될 수 있다. 따라서, 기공 형성제 농도, 또는 큐어링 (curing) 조건과 같은 파라미터의 변경은 모든 비드 포퓰레이션으로부터 활성제(들)의 방출을 변경하게 하고, 이에 따라 제제를 미리-결정된 방출 프로파일로 선택적으로 조정할 수 있게 한다.

여기서 방출 제어 코팅에서 이용하기에 적합한 기공 형성제는 유기 또는 무기제일 수 있고, 이용의 환경에서 코팅으로부터 용해, 추출 또는 침출될 수 있는 물질을 포함한다. 기공 형성제의 예로는 수크로오스, 글루코오스, 프럭토오스, 만니톨, 만노즈, 갈락토오스, 소르비톨, 풀루란, 덱스트란과 같은 모노-, 올리고- 및 다당류; 수용성 친수성 중합체와 같이 이용의 환경에서 용해되는 중합체, 히드록시알킬셀룰로오스, 카복시알킬셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 아크릴 수지, 폴리비닐피롤리돈, 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 카르보왁스, 카르보폴, 디올, 폴리올, 다가 알코올, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 또는 이들의 블록 중합체, 폴리글리콜, 폴리(α-Ω)알킬렌디올; 알칼리 금속염과 같은 무기화합물, 탄산 리튬, 염화나트륨, 브롬화 나트륨, 염화칼륨, 황산 칼륨, 인산 칼륨, 소듐 아세테이트, 소듐 시트레이트, 적합한 칼슘 염, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

상기 방출 제어 코팅은 가소제, 부착 방지제 (anti-adherent), 활택제 (또는 유동 보조제), 및 소포제 (antifoam)와 같이 이 기술분야에 알려진 다른 첨가제를 더 포함할 수 있다.

일부 구체례에서, 상기 코팅된 입자 또는 비드는 “오버코트 (overcoat)”를 추가적으로 포함하여 비드에 예를 들어, 방습, 정전기 제거, 맛-차단, 향료, 착색, 및/또는 광택 또는 다른 미용적 (cosmetic) 어필을 제공할 수 있다. 이러한 오버코트에 적절한 코팅 재료는 이 기술분야에 알려져 있으며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 미정질 셀룰로오스, 또는 이들의 조합 (다양한 OPADRY^® 코팅 물질)과 같은 셀룰로오스 중합체를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

상기 코팅된 입자 또는 비드는 용해도 증진제 (solubility enhancer), 용해 강화제 (dissolution enhancer), 흡수 증진제, 침투성 증진제, 안정제, 착화제, 효소 저해제, p-글리코프로틴 억제제, 및 다중약제 저항 단백질 억제제로 예시될 수 있는 증진제를 추가적으로 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 대안적으로, 상기 제제는 코팅된 입자로부터 분리되는 증진제를, 예를 들어, 별도의 비드의 집단 또는 분말로서 함유할 수 있다. 또 다른 구체례에서, 상기 증진제(들)은 방출 제어 코팅의 하부 또는 상부에 코팅된 입자의 별도의 층에 함유될 수 있다.

다른 구체례에서, 상기 연장-방출 제제는 제형화되어 삼투 메커니즘에 의해 활성제(들)을 방출한다. 예로서, 캡슐은 단일 삼투 유닛으로 제형화되거나 경질 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 푸쉬-풀 (push-pull) 유닛을 포함할 수 있고, 각각의 이중층 푸쉬-풀 유닛은 반-투과성 막으로 둘러싸인 삼투성 푸쉬 층 및 약물 층을 포함한다. 하나 이상의 오리피스 (orifice)가 약물 층 옆의 막을 통해 뚫린다. 이 막은 추가적으로 pH-의존성 장용 코팅으로 덮여 위 배출이 끝날 때까지 방출을 방지할 수 있다. 상기 젤라틴 캡슐은 섭취 직후 용해된다. 푸쉬 풀 유닛(들)이 소장에 들어가면, 장용 코팅은 붕괴되어, 유체가 반-투과성 막을 통해 흐르게 되며, 삼투성 푸쉬 구획이 팽창하여 반-투과성 막을 통한 물 이동의 속도에 의해 정확하게 제어되는 속도로 오리피스(들)을 통해 약물이 나가도록 강제된다. 약물의 방출은 최대 24 시간 이상 일정한 속도로 발생할 수 있다.

삼투성 푸쉬 층은 물이 반-투과성 막을 통해 전달 수단 (vehicle)의 코어 내부로 이동하게 하는 원동력을 만들어 내는 하나 이상의 삼투제 (osmotic agent)를 포함한다. 삼투제의 한 부류는 "오스모폴리머 (osmopolymers)" 및 "하이드로겔"로도 불리는 수-팽윤성 친수성 중합체를 포함하며, 이는 친수성 비닐 및 아크릴 중합체, 칼슘 알지네이트와 같은 다당류, 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴) 산, 폴리(메타크릴) 산, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 가교결합된 PVP, 폴리비닐 알콜 (PVA), PVA/PVP 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 및 비닐 아세테이트와 같은 소수성 모노머를 갖는 PVA/PVP 공중합체, 대형 PEO 블록을 함유하는 친수성 폴리우레탄, 소듐 크로스카멜로오스, 카라기난, 히드록시에틸 셀룰로오스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), 카르복시메틸 셀룰로오스 (CMC), 카르복시에틸 셀룰로오스 (CEC), 소듐 알지네이트, 폴리카르보필, 젤라틴, 잔탄 고무, 및 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

삼투제의 다른 부류는 물을 흡수 (imbibing)하여 반-투과성 막에 걸쳐 삼투압 구배에 영향을 미치는 오스모겐 (osmogen)을 포함한다. 오스모겐의 예로는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨, 및 황산나트륨 등의 무기염; 덱스트로오스, 프럭토오스, 이노시톨, 락토오스, 말토오스, 만니톨, 라피노오스, 소르비톨, 수크로오스, 트레할로오스, 및 자일리톨과 같은 당류; 아스코르브산, 벤조산, 푸마르산, 시트르산, 말레산, 세바스산, 소르빈산, 아디프산, 에데트산, 글루탐산, p-톨루엔술폰산, 숙신산, 및 타르타르산과 같은 유기산; 요소 (urea); 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

반투과성 막을 형성하는 데에 유용한 물질은 생리적으로 관련된 pH에서 투수성 및 수-불용성이거나, 가교와 같은 화학적 변형에 의해 수-불용성으로 되기 쉬운 다양한 등급의 아크릴, 비닐, 에테르, 폴리아미드, 폴리에스터, 및 셀룰로오스 유도체를 포함한다.

일부 구체례에서, 상기 연장-방출형 제제는 위장 및 창자 모두에서 침식에 저항성이 있는 다당류 코팅을 포함할 수 있다. 이러한 중합체는 예를 들어, 다당류 코팅을 분해하는 생분해성 효소를 함유하는 큰 미생물 (large microflora)을 포함하는 결장 (colon)에서만 분해되어, 제어된 시간-의존적인 방식으로 약물 함량을 방출할 수 있다. 다당류 코팅은 예를 들어, 아밀로오스, 아라비노갈락탄, 키토산, 콘드로이틴 설페이트, 시클로덱스트린, 덱스트란, 구아 고무, 펙틴, 및 자일란, 및 이들의 조합 또는 이들로부터의 유도체를 포함할 수 있다.

일부 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 지연된 (delayed) 연장-방출형으로 제형화된다. 본원에서 사용되는 용어 “지연-방출 (delayed-release)”은 즉시 분해되지 않고 체내로 활성 성분(들)을 방출하는 약물을 의미한다. 일부 구체례에서, 용어 “지연된 연장-방출”은 투여 후 약물의 방출에 미리 결정된 지연이 있는 방출 프로파일을 갖는 약물 제제에 관해 사용된다. 일부 구체례에서, 상기 지연된 연장-방출형 제제는 소장에 도달하기 전에 약물의 방출을 방지하는 경구 약제에 적용되는 장벽인 장용 코팅으로 코팅된 연장-방출형 제제를 포함한다. 장용 코팅과 같은 지연-방출형 제제는 아스피린과 같이 위장에 자극을 주는 약물이 위장 내에서 용해되는 것을 방지한다. 이러한 코팅은 산에 불안정한 약물을 위장의 산성 노출로부터 보호하고, 이들을 분해하지 않고 원하는 작용을 줄 수 있는 염기성 pH 환경 (창자의 5.5 이상의 pH)으로 전달한다. 따라서, “위배출 후” 성분을 방출하는 제제는 제제가 위장으로부터 배출된 후 활성 성분을 방출하도록 지연된 제제를 의미한다.

용어 “박동성 방출 (pulsatile release)”은 지연-방출의 한 종류로서, 미리 결정된 지연 시간 직후 단시간 내에 약물을 신속하고 순간적으로 방출함으로써, 약물 투여 후 약물의 “박동 (pulsed)” 플라스마 프로파일을 제공하는 약물 제제에 관하여 본원에서 사용된다. 제제는 투여 후 미리 결정된 시간 간격으로 단일 박동 방출 또는 다중 박동 방출, 또는 박동성 방출 (예를 들어, 활성 성분의 20-60%) 후 시간의 기간에 걸쳐 연장 방출 (예를 들어, 나머지 활성 성분의 지속적인 방출)을 제공하도록 고안될 수 있다.

지연-방출 또는 박동 방출 제제는 일반적으로 특정 지연 단계 후에 용해, 침식 또는 파열 (rupture)되는 장벽 코팅으로 덮인 하나 이상의 요소 (element)를 포함한다. 일부 구체례에서, 본 출원의 상기 약학적 조성물은 연장-방출형 또는 지연된 연장-방출형으로 제형화되고, 단일 단위 투여로 투여되는 활성제의 총 투여량의 100%를 포함한다. 다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 연장/지연-방출형 구성 요소 (component) 및 즉시-방출형 구성 요소를 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 즉시-방출형 구성 요소 및 상기 연장/지연-방출형 구성 요소는 동일한 활성 성분을 함유한다. 다른 구체례에서, 상기 즉시-방출형 구성 요소 및 상기 연장/지연-방출형 구성 요소는 상이한 활성 성분 (예를 들어, 하나의 구성 요소에 진통제, 및 다른 구성 요소에 α-차단제)을 함유한다. 일부 구체례에서, 상기 제1 및 제2 구성 요소 각각은 α-차단제와 아스피린, 이부프로펜, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤, 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택되는 진통제를 함유한다. 다른 구체례에서, 제1 및 제2 구성 요소는 각각 피나스테라이드, 벡슬로스테라이드, 에프리스테라이드, 이존스테라이드, 라피스테라이드 및 투로스테라이드로 이루어진 군에서 선택된 5α-환원효소 억제제, 및 아스피린, 이부프로펜, 나프록센 나트륨, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택된 진통제를 포함한다. 다른 구체례에서, 상기 연장/지연-방출형 구성 요소는 장용 코팅으로 코팅된다. 다른 구체례에서, 상기 즉시-방출형 구성 요소 및/또는 상기 연장/지연-방출형 구성 요소는 옥시부티닌, 솔리페나신, 다리페나신 및 아트로핀으로 이루어진 군에서 선택되는 항무스카린제를 더 포함한다. 다른 구체례에서, 상기 즉시-방출형 구성 요소 및/또는 상기 연장/지연-방출형 구성 요소는 항이뇨제, 항무스카린제 또는 두 가지 모두를 더 포함한다. 다른 구체례에서, 상기 치료 방법은 취침 시간과 같은 목표 시간의 적어도 8 또는 7 시간 이전에 대상에게 항이뇨제를 투여하는 것, 및 목표 시간 전 2 시간 이내에 즉시-방출형 구성 요소 및/또는 연장/지연-방출형 구성 요소를 포함하는 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.

다른 구체례에서, 상기 “즉시-방출형” 구성 요소는 약학적 제제에 의해 전달되는 활성제(들)의 총 투여량의 약 5-50%를 제공하며, 상기 “연장-방출형” 구성 요소는 약학적 제제에 의해 전달되는 활성제(들)의 총 투여량의 50-95%를 제공한다. 예를 들어, 상기 즉시-방출형 구성 요소는 약학적 제제에 의해 전달되는 활성제(들)의 총 투여량의 약 20-60%, 또는 약 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%를 제공할 수 있다. 상기 연장-방출형 구성 요소는 상기 제제에 의해 전달되는 활성화제(들)의 총 투여량의 약 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80%를 제공한다. 일부 구체례에서, 상기 연장-방출형 구성 요소는 장벽 코팅을 더 포함하여 활성제의 방출을 지연시킨다.

지연-방출용 장벽 코팅은 그 목적에 따라 다양한 다른 물질로 이루어질 수 있다. 추가적으로, 제제는 복수 개의 장벽 코팅을 포함하여 일시적인 방식으로 방출을 용이하게 할 수 있다. 상기 코팅은 당 코팅, (예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 메틸 히드록시에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 아크릴 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 폴리비닐피롤리돈에 기초한) 필름 코팅, 또는 메타크릴산, 세룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셸락, 및/또는 에틸셀룰로오스에 기반한 코팅일 수 있다. 또한, 상기 제제는 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 추가적으로 포함할 수 있다.

일부 구체례에서, 상기 지연, 연장-방출형 제제는 위장관의 근위 또는 원위 영역에서 활성제의 방출을 용이하게 하는 하나 이상의 중합체를 포함하는 장용 코팅을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 “장용 중합체 코팅 (enteric polymer coating)”은 pH 의존성 또는 pH-비의존성 방출 프로파일을 갖는 하나 이상의 중합체를 포함하는 코팅이다. 일반적으로 상기 코팅은 위장의 산성 매질에서 용해되지 않으나, 소장 또는 결장과 같은 위장관의 더 원위 영역에서는 용해되거나 침식된다. 장용 중합체 코팅은 일반적으로 투여 후 약 3-4 시간의 위 배출 지연 기간 얼마 후까지 활성제의 방출을 저지한다.

pH 의존성 장용 코팅은 위장과 같은 낮은 pH에서는 그 구조적인 온전성을 유지하지만, 약물 함량이 방출되는 소장과 같은 위장관의 더 원위 영역의 더 높은 pH 환경에서는 용해하는, 하나 이상의 pH-의존성 또는 pH-민감성 중합체를 포함한다. 본 발명의 목적을 위하여, “pH 의존성”은 pH 환경에 따라 변하는 특성 (예를 들어, 용해)을 갖는 것으로 정의된다. pH-의존성 중합체의 예로는 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체 (예를 들어, EUDRAGIT^® L100 (타입 A), EUDRAGIT^® S100 (타입 B), Rohm GmbH, 독일); 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 (예를 들어, EUDRAGIT^® L100-55 (타입 C) 및 EUDRAGIT^® L30D-55 공중합체 분산액, Rohm GmbH, 독일); 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체 (EUDRAGIT^® FS); 메타크릴산, 메타크릴레이트 및 에틸 아크릴레이트의 3량체 (terpolymer); 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP); 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP) (예를 들어, HP-55, HP-50, HP-55S, Shinetsu Chemical, 일본); 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP) (예를 들어, COATERIC^®, OPADRY^® enteric white OY-P-7171); 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (CAS); 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS), 예를 들어, HPMCAS LF Grade, MF Grade, AQOAT^® LF 및 AQOAT^® MF (Shin-Etsu Chemical, 일본)을 포함하는 HF Grade; 셸락 (예를 들어, Marcoat^TM 125 및 Marcoat^TM 125N); 카르복시메틸 에틸셀룰로오스 (CMEC, Freund Corporation, 일본), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP) (예를 들어, AQUATERIC^®); 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT); 및 이들의 2 가지 이상을 약 2:1 내지 약 5:1 사이의 중량 비율로 혼합한 혼합물, 예를 들어, EUDRAGIT^® L 100-55 및 EUDRAGIT^® S 100을 약 3:1 내지 약 2:1의 중량비로 혼합한 혼합물, 또는 EUDRAGIT^® L 30 D-55 및 EUDRAGIT^® FS를 약 3:1 내지 약 5:1의 중량비로 혼합한 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

pH-의존성 중합체는 일반적으로 용해에 특유한 최적 pH를 나타낸다. 일부 구체례에서, 상기 pH-의존성 중합체는 약 5.0 및 5.5 사이, 약 5.5 및 6.0 사이, 약 6.0 및 6.5 사이, 또는 약 6.5 및 7.0 사이의 최적 pH를 나타낸다. 다른 구체례에서, 상기 pH-의존성 중합체는 ≥5.0, ≥5.5, ≥6.0, ≥6.5, 또는 ≥7.0의 최적 pH를 나타낸다.

특정 구체례에서, 상기 코팅 방법은 하나 이상의 pH-의존성 및 pH-비의존성 중합체의 블렌딩을 이용한다. 용해성 중합체가 가용화의 최적 pH에 도달하면, pH-의존성 및 pH-비의존성 중합체의 블렌딩은 활성 성분의 방출 속도를 감소시킬 수 있다.

일부 구체례에서, “시간-제어” 또는 “시간-의존성” 방출 프로파일은 하나 이상의 활성제를 함유하는 수불용성 캡슐 바디를 이용하여 얻을 수 있고, 상기 캡슐 바디는 불용성이지만, 투과성 및 팽윤성인 하이드로겔 플러그로 한쪽 말단이 폐쇄된 것이다. 위장 유체 또는 용해 매질과 접촉하면, 상기 플러그는 팽창하여, 그 자체를 캡슐 바깥으로 밀어내고, 예를 들어, 상기 플러그의 위치 및 크기에 의해 조절될 수 있는, 미리 결정된 지연 시간 후에 약물을 방출한다. 상기 캡슐 바디는 소장에 도달할 때까지 캡슐을 온전하게 유지하는 외부 pH-의존성 장용 코팅으로 더 코팅될 수 있다. 적절한 플러그 재료는, 예를 들어, 폴리메타크릴레이트, 침식성 압착된 (erodible compressed) 중합체 (예를 들어, HPMC, 폴리비닐 알콜), 응결된 용융 (cogealed melted) 중합체 (예를 들어, 글리세릴 모노 올리에이트) 및 효소적으로 제어된 (enzymatically controlled) 침식성 중합체 (예를 들어, 아밀로오스, 아라미노갈락탄, 키토산, 콘드로이틴 설페이트, 시클로덱스트린, 덱스트란, 구아 고무, 펙틴 및 자일란과 같은 다당류)를 포함한다.

다른 구체례에서, 캡슐 또는 이중층 정제는 제형화되어 팽윤층으로 덮인, 약물-함유 코어, 및 외부의 불용성이지만, 반-투과성 중합체 코팅 또는 막을 함유한다. 파열 전 지연 시간은 중합체 코팅의 투과 및 기계적 특성 및 팽윤층의 팽창 거동에 의해 조절될 수 있다. 일반적으로, 상기 팽윤층은 팽창하고 물을 그 구조 내에 보유할 수 있는 팽윤성 친수성 중합체와 같은 하나 이상의 팽윤제를 포함한다.

지연-방출 코팅에 사용되는 수 팽윤성 물질의 예로는 폴리에틸렌 옥사이드 (예를 들어, POLYOX^®와 같이 1,000,000 내지 7,000,000 사이의 평균 분자량을 갖는 것), 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스; 폴리(메틸렌 옥사이드), 폴리(부틸렌 옥사이드)를 포함하나 이에 한정되지 않는 100,000 내지 6,000,000의 평균 분자량을 갖는 폴리알킬렌 옥사이드; 25,000 내지 5,000,000의 분자량을 갖는 폴리(히드록시 알킬 메타크릴레이트); 글리옥살, 포름알데히드 또는 글루타르알데히드로 가교-결합된 낮은 아세탈 잔기를 갖고, 200 내지 30,000의 중합도를 갖는 폴리(비닐)알코올; 메틸 셀룰로스, 가교-결합된 한천 및 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물; 공중합체에서 말레산 무수물의 몰당 포화 가교제 0.001 내지 0.5 몰로 가교-결합된 스티렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 이소부틸렌과 말레산 무수물의 미세하게 미분된 공중합체의 분산액을 형성함으로써 생성된 공중합체를 형성하는 하이드로겔; 450,000 내지 4,000,000의 분자량을 갖는 CARBOPOL^® 산성 카복시 중합체; CYANAMER^® 폴리아크릴아미드; 가교-결합된 수 팽윤성 인덴말레익무수물 중합체; 80,000 내지 200,000의 분자량을 갖는 GOODRITE^® 폴리아크릴산; 전분 그래프트 공중합체; 폴리글루칸으로 가교-결합된 디에스터와 같은 축합된 글루코오스 단위로 구성된 AQUA-KEEPS^® 아크릴레이트 중합체 다당류; 0.5%-1% w/v 수용액으로서 3,000 내지 60,000 mPa의 점도를 갖는 카보머; 1% w/v 수용액 (25℃)으로서 약 1000-7000 mPa의 점도를 갖는 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 에테르; 2% w/v 수용액으로서 약 1000 이상, 바람직하게는 2,500 이상 최대 25,000 mPa의 점도를 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스; 20℃에서 10% w/v 수용액으로서 약 300-700 mPa의 점도를 갖는 폴리비닐피롤리돈; 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

대안적으로, 약물의 방출 시간은 바디의 하부에 미리 정해진 세공 (micropore), 및 저 치환된 히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC) 및 소듐 글리콜레이트와 같은 팽윤성 부형제의 양을 함유하는 수불용성 중합체 막 (에틸 셀룰로오스, EC와 같은)의 내성 및 두께의 균형에 따른 분해 지연 시간에 의해 조절될 수 있다. 경구 투여 후에, 위액은 상기 세공을 통해 침투하여, 팽윤성 부형제의 팽창을 유발하고, 이는 팽윤성 물질을 함유하는 제1 캡슐 바디, 약물을 함유하는 제2 캡슐 바디, 및 제1 캡슐 바디에 부착된 외부 캡을 포함하는 캡슐에 든 구성 요소들을 분리시키는 내부 압력을 생성한다.

장용 층은 탈크 또는 글리세릴 모노스테아레이트 및/또는 가소제와 같은 항-점착제 (anti-tackiness agnet)를 더 포함한다. 상기 장용 층은 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜 아세틸화 모노글리세리드, 글리세린, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜, 프탈레이트 에스터 (예를 들어, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트), 이산화티타늄, 페릭 옥사이드, 캐스터 오일, 소르비톨 및 디부틸 세바케이트를 포함하는 하나 이상의 가소제를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

다른 구체례에서, 지연 방출형 제제는 투수성이지만 불용성 필름 코팅을 이용하여 활성 성분 및 삼투제를 감싼다. 물이 내장으로부터 필름을 통해 코어 내부로 천천히 확산됨에 따라, 상기 코어는 상기 필름이 파열될 때까지 팽창하고, 이로 인해 상기 활성 성분이 방출된다. 상기 필름 코팅은 물 투과 또는 방출의 다양한 속도를 허용하도록 조정될 수 있다.

다른 구체례에서, 지연 방출형 제제는 물-비투과성 정제 코팅을 이용하며, 이에 의해 코어가 파열될 때까지 물은 제어된 구멍을 통해 들어간다. 상기 정제가 파열될 때, 약물 함량은 즉시 또는 더 긴 기간에 걸쳐 방출된다. 이들 및 다른 기술은 약물의 방출이 개시되기 전에 미리 결정된 지연 기간을 허용하도록 변형될 수 있다.

다른 구체례에서, 활성제는 제제 내에 전달되어 지연-방출 및 연장-방출 (지연-유지, delayed-sustained) 모두를 제공한다. 본원에 사용된 용어 “지연된-연장-방출 (delayed-extended-release)”는 투여 후 미리 결정된 시간 또는 지연 시간에 활성제의 박동 방출, 그 이후에 활성제의 연장-방출을 제공하는 약물 제제에 관한 것이다.

일부 구체례에서, 즉시-방출형, 연장-방출형, 지연-방출형, 또는 지연된-연장-방출형 제제는 하나 이상의 불활성 입자로 구성된 활성 코어를 포함하며, 각각은 예를 들어, 유동층 기술 또는 이 기술분야에 알려진 다른 방법을 이용하여 약물을 약물-함유 필름-형성 조성물의 형태로 비드, 펠릿, 알약, 과립형 입자, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 미립자, 나노캡슐, 또는 나노스피어의 표면에 코팅한 형태이다. 상기 불활성 입자는 저조한 용해가 유지될 정도로 충분히 큰 상태인 한, 다양한 크기일 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 코어는 약물 물질을 함유하는 중합체 조성물의 과립화 및 제분 및/또는 압출 및 구형화에 의해 제조될 수 있다.

코어 내의 약물의 양은 요구되는 투여량에 의존적일 수 있고, 전형적으로 약 5 내지 90 중량%로 다양하다. 일반적으로, 상기 활성 코어 상의 중합체 코팅은 요구되는 지연 시간 및 요구되는 방출 프로파일의 종류 및/또는 선택된 중합체 및 코팅 용매에 따라 코팅된 입자의 중량을 기초로 약 1 내지 50%일 것이다. 이 기술분야의 숙련자는 코어 상에 코팅 또는 코어 내로 포함시키기 위한 약물의 적절한 양을 선택하여 원하는 투여량을 달성할 수 있을 것이다. 한 구체례에서, 비활성 코어는 슈가 스피어 또는 버퍼 결정 또는 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 푸마르산, 타르타르산 등의 캡슐화된 버퍼 결정일 수 있고, 이는 약물의 미세환경을 변경하여 약물의 방출을 촉진한다.

일부 구체례에서, 예를 들어, 지연-방출형 또는 지연된-연장-방출형 조성물은 비드와 같은 수용성/수분산성 약물-함유 입자를 수불용성 중합체 및 장용 중합체의 혼합물로 코팅하여 형성될 수 있고, 상기 수불용성 중합체 및 상기 장용 중합체는 4:1 내지 1:1로 존재할 수 있고, 상기 코팅의 총 중량은 코팅된 비드의 총 중량을 기초로 10 내지 60 중량%이다. 약물 층 비드는 임의로 에틸셀룰로오스의 내부 용해 속도 조절 막 (inner dissolution rate controlling membrane)을 포함할 수 있다. 외부 층의 조성 뿐 아니라, 중합체 막의 내부 및 외부 층의 개별 중량 뿐만 아니라, 외부 층의 조성물은 주어진 활성에 대해 원하는 생물학적 주기 (circadian rhythm) 리듬 방출 프로파일을 달성하기 위해 최적화되고, 이는 시험관 내/생체 내 상관 관계에 기초하여 예측된다.

다른 구체례에서 상기 제제는 용해 속도 조절 중합체 막이 없는 즉시-방출형 약물-함유 입자 및 예를 들어, 경구 투여 후 2-4 시간의 지연 시간을 나타내는 지연된-연장-방출형 비드의 혼합물을 포함할 수 있고, 이에 따라 두 가지 펄스 방출 프로파일을 제공한다.

일부 구체례에서, 상기 활성 코어는 용해 속도-조절 중합체의 하나 이상의 층으로 코팅되어 지연 시간이 있거나 없는 원하는 방출 프로파일을 얻는다. 외부 층 막은 원하는 지연 시간 (코어 내부로 물 또는 체액의 흡수 후 약물이 방출되지 않거나 약간의 약물이 방출되는 기간)을 제공할 수 있는 반면, 내부 층 막은 코어 내부로 물 또는 체액의 흡수 후 약물 방출의 속도를 크게 조절할 수 있다. 상기 내부 층 막은 수불용성 중합체, 또는 수불용성 및 수용성 중합체의 혼합물을 포함할 수 있다.

최대 6 시간의 지연 시간을 크게 조절하는 상기 외부 막에 적절한 중합체는, 상술한 바와 같이, 장용 중합체 및 수불용성 중합체를 10 내지 50 중량%로 포함할 수 있다. 수불용성 중합체 대 장용 중합체의 비율은 4:1 내지 1:2로 다양할 수 있고, 바람직하게는 상기 중합체들은 약 1:1의 비율로 존재한다. 일반적으로 사용되는 상기 수불용성 중합체는 에틸셀룰로오스이다.

수불용성 중합체의 예로는 에틸셀룰로오스, 폴리비닐 아세테이트 (BASF의 Kollicoat SR#0D), 에틸 아크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트를 기반으로 한 중성 공중합체, EUDRAGIT^® NE, RS 및 RS30D, RL 또는 RL30D 등과 같이 4 암모늄기 (quaternary ammonium groups)를 갖는 아크릴 및 메타아크릴산 에스터의 공중합체를 포함한다. 수용성 중합체의 예로는, 물 및 사용된 코팅 제제에 기초한 용매 또는 라텍스 현탁액에서 활성 용해도에 따라 1 중량%부터 최대 10 중량% 범위 두께인 저 분자량 HPMC, HPC, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG의 분자량>3000)을 포함한다. 수불용성 중합체 대 수용성 중합체는 일반적으로 95:5 내지 60:40, 바람직하게는 80:20 내지 65:35로 다양할 수 있다.

일부 구체례에서, AMBERLITE^TM IRP69 수지는 연장-방출형 담체로 사용된다. AMBERLITE^TM IRP69는 불용성, 강 산성, 나트륨형 양이온 교환 수지로서 양이온 (염기성) 물질을 위한 담체로 적합하다. 다른 구체례에서, DUOLITE^TM AP143/1093 수지는 연장-방출형 담체로 사용된다. DUOLITE^TM AP143/1093은 불용성, 강 염기성, 음이온 교환 수지로서 음이온 (산성) 물질을 위한 담체로 적합하다.

약물 담체로 사용될 때, AMBERLITE IRP69 또는/및 DUOLITE^TM AP143/1093 수지는 불용성 중합체 매트릭스 상에 약제가 결합할 수 있는 수단을 제공한다. 연장-방출은 수지-약물 복합체 (약물 레지네이트)의 형성을 통해 달성된다. 약물이 위장관의 전형적인, 높은 전해질 농도와 평형에 도달하면 상기 약물은 생체 내에서 수지로부터 방출된다. 양이온 교환 시스템의 방향족 구조를 갖는 소수성 상호작용으로 인해, 더 많은 소수성 약물이 수지로부터 더 낮은 속도로 용출된다.

대부분의 장용 코팅은 위장에서 발견되는 높은 산성 pH에 안정하지만, 낮은 산성(상대적으로 더 염기성인) pH에서는 빠르게 분해하는 표면을 제공함으로써 작용한다. 따라서, 장용 코팅된 알약은 위장의 산성 주스 (pH ~3)에 용해되지 않으나, 소장의 알칼리성 (pH 7-9) 환경에서는 용해된다. 장용 코팅 물질의 예로는, 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (하이프로멜로오스 아세테이트 석시네이트), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 소듐 알지네이트 및 스테아르산을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 일부 구체례에서, 약학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 경구 투여 형태는, 예를 들어, 정제, 캡슐, 당의정을 포함하고, 캡슐화될 수 있거나 될 수 없는 복수의 과립, 비드, 분말 또는 펠렛을 또한 포함할 수 있다. 정제 및 캡슐은 고체 약학적 담체가 사용되는 경우에 가장 편리한 경구 투여 형태를 나타낸다.

지연-방출형 제제에서, 하나 이상의 이상의 장벽 코팅은 펠릿, 정제 또는 캡슐에 적용되어 소장에서 약물의 용해 및 수반되는 방출을 느리게 할 수 있다. 전형적으로, 상기 장벽 코팅은 약학 조성물 또는 활성 코어 주변의 층, 또는 막을 감싸거나, 둘러싸거나, 또는 형성하는 하나 이상의 중합체를 함유한다.

일부 구체례에서, 활성제는 투여 후 미리 결정된 시간에 지연-방출을 제공하도록 제제로 전달된다. 상기 지연은 최대 약 10 분, 약 20 분, 약 30 분, 약 1 시간, 약 2 시간, 약 3 시간, 약 4 시간, 약 5 시간, 약 6 시간, 또는 그 이상까지일 수 있다.

다양한 코팅 기술이 활성제를 함유하는 과립, 비드, 분말 또는 펠릿, 정제, 캡슐 또는 이들의 조합에 적용되어 상이하고 뚜렷하게 구별되는 방출 프로파일을 생성할 수 있다. 일부 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 단일 코팅층을 함유하는 정제 또는 캡슐 형태이다. 일부 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 다중 코팅층을 함유하는 정제 또는 캡슐 형태이다.

일부 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 진통제, 하나 이상의 α-차단제, 및 항무스카린제, 항이뇨제 및 진경제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 다른 활성 성분을 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 진통제, 하나 이상의 5α-환원효소 억제제, 및 항무스카린제, 항이뇨제, α-차단제 및 진경제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 활성 성분을 포함한다. 항무스카린제의 예로는 옥시부티닌, 솔리페나신, 다리페나신 및 아트로핀을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 항이뇨제의 예로는, 항이뇨 호르몬 (ADH), 안지오텐신 II, 알도스테론, 바소프레신, 바소프레신 유사체 (예를 들어, 데스모프레신, 아르지프레신, 리프레신, 펠리프레신, 오르니프레신, 터리프레신); 바소프레신 수용체 작용제 (agonist), ANP (atrial natriuretic peptide) 및 CNP (C-type natriuretic peptide) 수용체 (즉, NPR1, NPR2, NPR3) 길항제 (antagonist) (예를 들어, HS-142-1, 이자틴, [Asu7,23']b-ANP-(7-28)], 아난틴, 스트렙토미세스 코에루레센스(Streptomyces coerulescens)로부터의 사이클릭 펩티드, 및 3G12 모노크로날 항체); 소마토스타틴 2형 수용체 길항제 (예를 들어, 소마토스타틴), 및 이들의 약학적-허용 가능한 유도체, 유사체, 염, 수화물 및 용매화물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 진경제의 예로는, 캐리소프로돌, 벤조디아제핀, 바클로펜, 시클로벤자프린, 메탁살론, 메토카르바몰, 클로니딘, 클로니딘 유사체, 및 단트롤렌을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

일부 구체례에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 진통제 및 하나 이상의 α-차단제를 포함한다. 또 다른 구체례에서, 약학적 조성물은 (1) 하나 이상의 진통제, (2) 하나 이상의 α-차단제, 및 (3) 하나 이상의 항무스카린제를 포함한다. 또 다른 구체례에서, 약학적 조성물은 (1) 하나 이상의 진통제, (2) 하나 이상의 α-차단제, 및 (3) 하나 이상의 항이뇨제를 포함한다. 또 다른 구체례에서, 약학적 조성물은 (1) 하나 이상의 진통제, (2) 하나 이상의 α-차단제, 및 (3) 하나 이상의 진경제를 포함한다. 또 다른 구체례에서, 약학적 조성물은 (1) 하나 또는 두 개의 진통제, (2) 하나 이상의 α-차단제, (3) 하나 또는 두 개의 항무스카린제, 및 (4) 하나 또는 두 개의 항이뇨제를 포함한다. 또 다른 구체례에서, 약학적 조성물은 (1) 하나 이상의 진통제, (2) 하나 이상의 α-차단제, (3) 하나 이상의 진경제, 및 (4) 하나 이상의 항이뇨제를 포함한다.

일부 구체례에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 진통제 및 하나 이상의 5α-환원효소 억제제를 포함한다. 또 다른 구체례에서, 약학적 조성물은 (1) 하나 이상의 진통제, (2) 하나 이상의 5α-환원효소 억제제, 및 (3) 하나 이상의 항무스카린제를 포함한다. 또 다른 구체례에서, 약학적 조성물은 (1) 하나 이상의 진통제, (2) 하나 이상의 5α-환원효소 억제제, 및 (3) 하나 이상의 항이뇨제를 포함한다. 또 다른 구체례에서, 약학적 조성물은 (1) 하나 이상의 진통제, (2) 하나 이상의 5α-환원효소 억제제, 및 (3) 하나 이상의 진경제를 포함한다. 또 다른 구체례에서, 약학적 조성물은 (1) 하나 또는 두 개의 진통제, (2) 하나 이상의 5α-환원효소 억제제, (3) 하나 또는 두 개의 항무스카린제, 및 (4) 하나 또는 두 개의 항이뇨제를 포함한다. 또 다른 구체례에서, 약학적 조성물은 (1) 하나 이상의 진통제, (2) 하나 이상의 5α-환원효소 억제제, (3) 하나 이상의 진경제, 및 (4) 하나 이상의 항이뇨제를 포함한다.

또 다른 구체례에서, 약학적 조성물은 (1) 하나 이상의 진통제, (2) 하나 이상의 5α-환원효소 억제제, 및 (3) 하나 이상의 α-차단제를 포함한다. 또 다른 구체례에서, 약학적 조성물은 (1) 하나 이상의 진통제, (2) 하나 이상의 5α-환원효소 억제제, (3) 하나 이상의 α-차단제, 및 (4) 하나 이상의 항이뇨제를 포함한다. 또 다른 구체례에서, 약학적 조성물은 (1) 하나 이상의 진통제, (2) 하나 이상의 5α-환원효소 억제제, (3) 하나 이상의 α-차단제, 및 (4) 하나 이상의 진경제를 포함한다. 또 다른 구체례에서, 약학적 조성물은 (1) 하나 또는 두 개의 진통제, (2) 하나 이상의 5α-환원효소 억제제, (3) 하나 또는 두 개의 항무스카린제, (4) 하나 또는 두 개의 항이뇨제, 및 (5) 하나 이상의 α-차단제를 포함한다. 또 다른 구체례에서, 약학적 조성물은 (1) 하나 이상의 진통제, (2) 하나 이상의 5α-환원효소 억제제, (3) 하나 이상의 진경제, 및 (4) 하나 이상의 항이뇨제, 및 (5) 하나 이상의 α-차단제를 포함한다.

한 구체례에서, 상기 다수의 활성 성분은 즉시-방출형으로 제형화된다. 다른 구체례에서, 상기 다수의 활성 성분은 연장-방출형으로 제형화된다. 또 다른 구체례에서, 상기 다수의 활성 성분은 즉시-방출형 및 연장-방출형 모두로 제형화된다 (예를 들어, 각 활성 성분의 제1 부분은 즉시-방출형으로 제형화되고, 각 활성 성분의 제2 부분은 연장-방출형으로 제형화된다). 또 다른 구체례에서, 다수의 활성 성분의 일부는 즉시-방출형으로 제형화되고, 다수의 활성 성분의 일부는 연장-방출형으로 제형화된다 (예를 들어, 활성 성분 A, B, C가 즉시-방출형으로 제형화되고, 활성 성분 C와 D는 연장-방출형으로 제형화된다). 또 다른 구체례에서, 상기 즉시-방출형 구성 요소 및/또는 연장-방출형 구성 요소는 장용 코팅과 같은 지연-방출형 코팅으로 더 코팅된다.

특정 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 즉시-방출형 구성 요소 및 연장-방출형 구성 요소를 포함한다. 상기 즉시-방출형 구성 요소는 진통제, α-차단제, 5α-환원효소 억제제, 항무스카린제, 항이뇨제 및 진경제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다. 상기 연장-방출형 구성 요소는 진통제, 항무스카린제, 항이뇨제 및 진경제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다. 일부 구체례에서, 상기 즉시-방출형 구성 요소 및 상기 연장-방출형 구성 요소는 정확하게 동일한 활성 성분을 갖는다. 다른 구체례에서, 상기 지속-방출형 구성 요소 및 상기 연장-방출형 구성 요소는 상이한 활성 성분을 갖는다. 또 다른 구체례에서, 상기 즉시-방출형 구성 요소 및 상기 연장-방출형 구성 요소는 하나 이상의 공통 활성 성분을 갖는다. 일부 다른 구체례에서, 상기 즉시-방출형 구성 요소 및/또는 연장-방출형 구성 요소는 장용 코팅과 같은 지연-방출형 코팅으로 더 코팅된다.

한 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 거의 동시에 즉시-방출되도록 제형화된 2 이상의 활성 성분 (예를 들면, 하나 이상의 진통제, 및 하나 이상의 α-차단제, 하나 이상의 5α-환원효소 억제제, 하나 이상의 항무스카린제 또는 항이뇨제 또는 진경제의 혼합물)을 포함한다. 또 다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 거의 동시에 연장-방출되도록 제형화된 2 종 이상의 활성 성분을 포함한다. 또 다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 각각 상이한 연장-방출형 프로파일을 제공하는 2 종의 연장-방출형으로 제형화된 2 종의 활성 성분을 포함한다. 예를 들어, 제1 연장-방출형 구성 요소는 제1 활성 성분을 제1 방출 속도 (release rate)로 방출하고, 제2 연장-방출형 구성 요소는 제2 활성 성분을 제2 방출 속도로 방출한다. 또 다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 모두 지연 방출되도록 제형화된 2 종 이상의 활성 성분을 포함한다. 또 다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 지연 방출형으로 제형화된 2 종 이상의 활성 성분을 포함한다. 또 다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 각각 상이한 지연-방출형 프로파일을 제공하는 2 종의 지연-방출형으로 제형화된 2 종의 활성 성분을 포함한다. 예를 들어, 제1 지연-방출형 구성 요소는 제1 시점에 제1 활성 성분을 방출하고, 제2 지연-방출형 구성 요소는 제2 시점에 제2 활성 성분을 방출한다. 또 다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 하나는 즉시-방출형이고 나머지 하나는 연장-방출형으로 제형화된 2 종의 활성 성분을 포함한다. 또 다른 구체례에서, 약학적 조성물은 일부는 즉시 방출형으로 제형화되고, 나머지는 연장 방출형으로 제형화된 2 종 이상의 유효 성분을 포함한다.

일부 구체례에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 진통제, 및 하나 이상의 α-차단제, 5α-환원효소 억제제, 항이뇨제를 포함하고, 하나 이상의 진통제 및 하나 이상의 α-차단제는 지연 방출형으로 제형화되고, 항이뇨제는 즉시 방출형으로 제형화된다. 다른 구체례에서, 약학적 조성물은 진통제, α-차단제, 5α-환원효소 억제제, 항무스카린제, 항이뇨제 및 진경제로 이루어진 군에서 선택된 추가 약제를 더 포함하고, 추가 제제는 지연 방출형으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 지연 방출형 제형은 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 또는 5 시간의 기간 동안 유효 성분의 방출을 지연시킨다.

본원에서 사용되는 용어 "즉시-방출형 (immediate-release)"은 용해 속도 조절 물질을 포함하지 않는 약물 제제를 의미한다. 즉시-방출형 제제 투여 후 활성제의 방출에 있어 실질적인 지연이 없다. 즉시-방출형 코팅은 투여 후 약물 함량이 방출되도록 즉시 용해되는 적합한 물질을 포함할 수 있다. 즉시-방출형 코팅 물질의 예로는, 젤라틴, 폴리비닐알코올 폴리에틸렌글리콜 (PVA-PEG) 공중합체 (예를 들어, KOLLICOAT^®) 및 이 기술분야의 숙련자에게 알려진 다양한 기타 물질들을 포함한다.

즉시-방출형 조성물은 단일 단위 용량으로 투여되는 활성제의 총 투여량의 100%를 포함할 수 있다. 대안적으로, 즉시-방출형 구성 요소는 상기 약학적 제제에 의해 전달되는 활성화제(들)의 총 투여량의 약 1% 내지 약 60%를 제공할 수 있는 조합된 방출 프로파일 제제의 구성 요소로서 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 즉시-방출형 구성 요소는 상기 제제에 의해 전달되는 활성화제(들)의 총 투여량의 약 5%-60%, 약 10% 내지 약 60%, 약 10% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 60%, 약 30% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 50%, 약 45% 내지 약 60% 또는 약 45% 내지 약 50%를 제공할 수 있다. 대안적 구체례에서, 상기 즉시-방출형 구성 요소는 상기 제제에 의해 전달되는 활성화제(들)의 총 투여량의 약 2, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 또는 60%를 제공한다.

일부 구체례에서, 상기 즉시-방출형 또는 지연-방출형 제제는 하나 이상의 불활성 입자로 구성된 활성 코어를 포함하며, 각각은 예를 들어, 유동층 기술 또는 이 기술분야에 알려진 다른 기술을 이용하여 약물을 약물-함유 코팅 또는 필름-형성 조성물의 형태로 비드, 펠릿, 알약, 과립형 입자, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 미립자, 나노캡슐, 또는 나노스피어의 표면에 코팅한 형태이다. 상기 불활성 입자는 저조한 용해가 유지될 정도로 충분히 큰 상태인 한, 다양한 크기일 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 코어는 약물을 함유하는 중합체 조성물의 과립화 및 제분 및/또는 압출 및 구형화에 의해 제조될 수 있다.

코어 내 약물의 양은 요구되는 투여량에 의존적일 수 있고, 전형적으로 약 5 내지 90 중량%로 다양하다. 일반적으로, 상기 활성 코어 상의 중합체 코팅은 요구되는 지연 시간 및 방출 프로파일 유형 및/또는 선택된 중합체 및 코팅 용매의 종류에 따라, 코팅된 입자의 중량을 기준으로 약 1 내지 50 %의 범위일 것이다. 이 기술분야의 숙련자는 코어 상에 코팅 또는 코어 내로 포함시키기 위한 약물의 적절한 양을 선택하여 원하는 투여량을 달성할 수 있을 것이다. 한 구체례에서, 상기 비활성 코어는 슈가 스피어 또는 버퍼 결정 또는 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 푸마르산, 타르타르산 등의 캡슐화된 버퍼 결정일 수 있고, 이는 약물의 미세환경을 변경하여 약물의 방출을 촉진한다.

일부 구체례에서, 상기 지연-방출형 제제는 비드와 같은 수용성/수분산성 약물-함유 입자를 수불용성 중합체 및 장용 중합체의 혼합물로 코팅하여 형성될 수 있고, 상기 수불용성 중합체 및 상기 장용 중합체는 4:1 내지 1:1의 중량비로 존재할 수 있고, 상기 코팅의 총 중량은 코팅된 비드의 총 중량을 기초로 10 내지 60 중량%이다. 상기 약물 층 비드는 임의로 에틸셀룰로오스의 내부 용해 속도 조절 막을 포함할 수 있다. 외부 층의 조성 뿐 아니라, 중합체 막의 내부 및 외부 층의 개별 중량 뿐만 아니라, 외부 층의 조성물은 주어진 활성에 대해 원하는 생물학적 주기 리듬 방출 프로파일을 달성하기 위해 최적화되고, 이는 시험관 내/생체 내 상관 관계에 기초하여 예측된다.

다른 구체례에서 상기 제제는 용해 속도 조절 중합체 막이 없는 즉시-방출형 약물-함유 입자 및 예를 들어, 경구 투여 후 2-4 시간의 지연 시간을 나타내는 지연-방출형 비드를 포함할 수 있고, 이에 따라 두 가지 펄스 방출 프로파일을 제공한다. 또 다른 구체례에서 상기 제제는 두 가지 지연-방출형 비드의 혼합물을 포함한다: 1-3 시간의 지연 시간을 나타내는 제1 유형 및 4-6 지연 시간을 나타내는 제2 유형.

바람직하게는, 상기 제제는 편안한 수면을 방해하는 것을 한정하는 방출 프로파일로 고안되며, 상기 제제는 일반적으로 대상이 배뇨 충동으로 인해 깨어날 때 약을 방출한다. 예를 들어, 11 PM에 수면을 시작하고, 일반적으로 12:30 AM, 3:00 AM, 및 6:00 AM에 깨어나 배뇨하는 대상을 고려한다. 지연 연장 방출 수단 (vehicle)을 10 PM에 투여하고 12 AM에 약물을 전달하기 시작하고 5-8 시간의 기간에 걸쳐서 약물을 점진적으로 방출함으로써, 배뇨의 욕구를 지연시키거나 제거한다. 다른 구체례에서, 제형은 약물의 일부 (예를 들어, 20-60%)는 즉시 방출되거나 투여 2 시간 이내에 방출되고, 나머지는 시간의 연장된 기간에 걸쳐서 방출되는 방출 프로필로 고안된다. 상기 약학적 조성물은 일일 투여하거나 필요에 따라 투여할 수 있다. 특정 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 취침 이전에 대상에게 투여된다. 일부 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 취침 직전에 투여된다. 일부 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 취침 전 약 2 시간 이내, 바람직하게는 취침 전 약 1 시간 이내에 투여된다. 또 다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 취침 약 2 시간 전에 투여된다. 더욱 추가적인 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 취침 적어도 2 시간 전에 투여된다. 또 다른 추가적인 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 취침 약 1 시간 전에 투여된다. 또 다른 추가적인 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 취침 적어도 1 시간 전에 투여된다. 더욱 추가적인 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 취침 1 시간 미만 전에 투여된다. 또 다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 취침 직전에 투여된다. 바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 경구 투여된다. 경구 투여에 적합한 조성물은 정제, 코팅된 정제, 캔디, 캡슐, 분말, 과립, 용성 정제, 및 액체 형태, 예를 들어 현탁액, 분산액 또는 용액을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

즉시-방출형 구성 요소 또는 연장-방출형 구성 요소 내의 활성제(들)의 적합한 투여량 ("치료학적 유효량")은, 예를 들어, 상태의 심각도 및 단계, 투여 방식, 특정 제제(들)의 생체이용률, 환자의 나이 및 체중, 환자의 임상 병력 및 활성제(들)에 대한 반응, 의사의 판단 등에 따라 달라질 수 있다.

일반적으로 제안된 바와 같이, 즉시-방출형 구성 요소, 연장-방출형 구성 요소 또는 지연된-연장-방출형 구성 요소 내 활성제 (들)의 치료학적 유효량은 1 회 이상의 투여로 약 100 ㎍/kg 체중/일 내지 약 100 ㎎/kg 체중/일의 범위로 투여된다. 일부 구체례에서, 단일 투여 또는 다중 투여되는 각 활성제의 일일 투여 범위는 약 100 ㎍/kg 체중/일 내지 약 50 ㎎/kg 체중/일, 100 ㎍/kg 체중/일 내지 약 10 ㎎/kg 체중/일, 100 ㎍/kg 체중/일 내지 약 1 ㎎/kg 체중/일, 100 ㎍/kg 체중/일 내지 약 10 ㎎/kg 체중/일, 500 ㎍/kg 체중/일 내지 약 100 ㎎/kg 체중/일, 500 ㎍/kg 체중/일 내지 약 50 ㎎/kg 체중/일, 500 ㎍/kg 체중/일 내지 약 5 ㎎/kg 체중/일, 1 ㎎/kg 체중/일 내지 약 100 ㎎/kg 체중/일, 1 ㎎/kg 체중/일 내지 약 50 ㎎/kg 체중/일, 1 ㎎/kg 체중/일 내지 약 10 ㎎/kg 체중/일, 5 ㎎/kg 체중/일 내지 약 100 ㎎/kg 체중/일, 5 ㎎/kg 체중/일 내지 약 50 ㎎/kg 체중/일, 10 ㎎/kg 체중/일 내지 약 100 ㎎/kg 체중/일, 및 10 ㎎/kg 체중/일 내지 약 50 ㎎/kg 체중/일이다.

본원에 기재된 활성제(들)은 즉시-방출형 구성 요소 또는 연장-방출형 구성 요소 또는 지연된-연장-방출형 또는 이들의 조합에, 1 ㎎ 내지 2000 ㎎, 5 ㎎ 내지 2000 ㎎, 10 ㎎ 내지 2000 ㎎, 50 ㎎ 내지 2000 ㎎, 100 ㎎ 내지 2000 ㎎, 200 ㎎ 내지 2000 ㎎, 500 ㎎ 내지 2000 ㎎, 5 ㎎ 내지 1800 ㎎, 10 ㎎ 내지 1600 ㎎, 50 ㎎ 내지 1600 ㎎, 100 ㎎ 내지 1500 ㎎, 150 ㎎ 내지 1200 ㎎, 200 ㎎ 내지 1000 ㎎, 300 ㎎ 내지 800 ㎎, 325 ㎎ 내지 500 ㎎, 1 ㎎ 내지 1000 ㎎, 1 ㎎ 내지 500 ㎎, 1 ㎎ 내지 200 ㎎, 5 ㎎ 내지 1000 ㎎, 5 ㎎ 내지 500 ㎎, 5 ㎎ 내지 200 ㎎, 10 ㎎ 내지 1000 ㎎, 10 ㎎ 내지 500 ㎎, 10 ㎎ 내지 200 ㎎, 50 ㎎ 내지 1000 ㎎, 50 ㎎ 내지 500 ㎎, 50 ㎎ 내지 200 ㎎, 250 ㎎ 내지 1000 ㎎, 250 ㎎ 내지 500 ㎎, 500 ㎎ 내지 1000 ㎎, 500 ㎎ 내지 2000 ㎎의 범위의 단일 투여량 또는 조합된 투여량으로 일일 경구 투여용으로 포함될 수 있다. 예상되는 바와 같이, 투여량은 환자의 체중, 크기, 및 연령에 따라 달라질 수 있다.

일부 구체례에서, 약학적 조성물은 하나의 진통제, 및 하나 이상의 α-차단제나 하나 이상의 5α-환원효소 억제제를 포함한다. 한 구체례에서, 상기 하나의 진통제는 아스피린이다. 또 다른 구체례에서, 하나의 진통제는 이부프로펜이다. 또 다른 구체례에서, 상기 하나의 진통제는 나프록센 또는 나프록센 소듐이다. 또 다른 구체례에서, 상기 하나의 진통제는 인도메타신이다. 또 다른 구체례에서, 상기 하나의 진통제는 나부메톤이다. 또 다른 구체례에서, 상기 하나의 진통제는 아세트아미노펜이다. 또 다른 구체례에서, 상기 하나의 진통제는 아세트아미노펜이고 하나 이상의 α-차단제는 탐술로신을 포함한다. 또 다른 구체례에서, 상기 하나의 진통제는 아세트아미노펜이고 하나 이상의 5α-환원효소 억제제는 피나스테라이드를 포함한다.

일부 구체례에서, 상기 단일 진통제는 1 ㎎ 내지 2000 ㎎, 5 ㎎ 내지 2000 ㎎, 20 ㎎ 내지 2000 ㎎, 5 ㎎ 내지 1000 ㎎, 20 ㎎ 내지 1000 ㎎, 50 ㎎ 내지 500 ㎎, 100 ㎎ 내지 500 ㎎, 250 ㎎ 내지 500 ㎎, 250 ㎎ 내지 1000 ㎎ 또는 500 ㎎ 내지 1000 ㎎의 일일 투여량으로 제공된다. 특정 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 단일 진통제로서 아세틸살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 또는 아세트아미노펜을 포함하고, 상기 진통제는 5 ㎎ 내지 2000 ㎎, 20 ㎎ 내지 2000 ㎎, 5 ㎎ 내지 1000 ㎎, 20 ㎎ 내지 1000 ㎎, 50 ㎎ 내지 500 ㎎, 100 ㎎ 내지 500 ㎎, 250 ㎎ 내지 500 ㎎, 250 ㎎ 내지 1000 ㎎ 또는 500 ㎎ 내지 1000 ㎎ 범위의 일일 투여량으로 경구 투여된다. 일부 구체례에서, 제2 진통제는 1 ㎎ 내지 2000 ㎎, 5 ㎎ 내지 2000 ㎎, 20 ㎎ 내지 2000 ㎎, 5 ㎎ 내지 1000 ㎎, 20 ㎎ 내지 1000 ㎎, 50 ㎎ 내지 500 ㎎, 100 ㎎ 내지 500 ㎎, 250 ㎎ 내지 500 ㎎, 250 ㎎ 내지 1000 ㎎ 또는 500 ㎎ 내지 1000 ㎎의 일일 투여량으로 제공된다.

다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 한 쌍의 진통제와 하나 이상의 α-차단제를 포함한다. 이러한 한 쌍의 진통제의 예로는, 아세틸살리실산과 이부프로펜, 아세틸살리실산과 나프록센 소듐, 아세틸살리실산과 나부메톤, 아세틸살리실산과 아세트아미노펜, 아세틸살리실산과 인도메타신, 이부프로펜과 나프록센 소듐, 이부프로펜과 나부메톤, 이부프로펜과 아세트아미노펜, 이부프로펜과 인도메타신, 나프록센 소듐과 나부메톤, 나프록센 소듐과 아세트아미노펜, 나프록센 소듐과 인도메타신, 나부메톤과 아세트아미노펜, 나부메톤과 인도메타신, 및 아세트아미노펜과 인도메타신을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 상기 한 쌍의 진통제는 0.1:1 내지 10:1, 0.2:1 내지 5:1 또는 0.3:1 내지 3:1범위의 중량비로 혼합되며, 조합된 투여량의 범위는 5 ㎎ 내지 2000 ㎎, 20 ㎎ 내지 2000 ㎎, 100 ㎎ 내지 2000 ㎎, 200 ㎎ 내지 2000 ㎎, 500 ㎎ 내지 2000 ㎎, 5 ㎎ 내지 1500 ㎎, 20 ㎎ 내지 1500 ㎎, 100 ㎎ 내지 1500 ㎎, 200 ㎎ 내지 1500 ㎎, 500 ㎎ 내지 1500 ㎎, 5 ㎎ 내지 1000 ㎎, 20 ㎎ 내지 1000 ㎎, 100 ㎎ 내지 1000 ㎎, 250 ㎎ 내지 500 ㎎, 250 ㎎ 내지 1000 ㎎, 250 ㎎ 내지 1500 ㎎, 500 ㎎ 내지 1000 ㎎, 500 ㎎ 내지 1500 ㎎, 1000 ㎎ 내지 1500 ㎎, 및 1000 ㎎ 내지 2000 ㎎이다. 한 구체례에서, 상기 한 쌍의 진통제는 1:1의 중량비로 혼합된다.

일부 다른 구체례에서, 본 출원의 약학적 조성물은 하나 이상의 항무스카린제를 더 포함한다. 항무스카린제의 예로는 옥시부티닌, 솔리페나신, 다리페나신, 페소테로딘, 톨테로딘, 트로스피움 및 아트로핀을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 항무스카린제의 일일 투여량은 0.01 mg 내지 100 mg, 0.1 mg 내지 100 mg, 1 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 100 mg, 0.01 mg 내지 25 mg, 0.1 mg 내지 25 mg, 1 mg 내지 25 mg, 10 mg 내지 25 mg, 0.01 mg 내지 10 mg, 0.1 mg 내지 10 mg, 1 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 100 mg 및 10 mg 내지 25 mg 범위이다.

특정 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 α-차단제, 아세틸살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 나부메톤, 아세트아미노펜 및 인도메타신으로 이루어진 군에서 선택된 진통제, 및 옥시부티닌, 솔리페나신, 다리페나신, 및 아트로핀으로 이루어진 군으로부터 선택된 항무스카린제를 포함한다.

본 출원의 다른 측면은 즉시-방출형 제제로 제형화된 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하여 배뇨 빈도를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 약학적 조성물은 하나 이상의 진통제, 및 5α-환원효소 억제제, α-차단제, 항무스카린제, 항이뇨제 및 진경제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 추가 유효 성분을 포함한다. 상기 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 당제, 분말, 과립, 액체, 젤 또는 에멀젼 형태로 제형화될 수 있다. 상기 액체, 젤 또는 에멀젼은 네이키드 (naked) 형태 또는 캡슐 내에 함유되어 대상에게 섭취될 수 있다.

특정 구체례에서, 상기 진통제는 살리실레이트, 아스피린, 살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 설파살라진, 파라-아미노페놀 유도체, 아세트아닐라이드, 아세트아미노펜, 페나세틴, 페나메이트, 메페나믹산, 메클로페나메이트, 소듐 메클로페나메이트, 헤테로아릴 아세트산 유도체, 톨메틴, 케토로락, 디클로페낙, 프로피온산 유도체, 이부프로펜, 나프록센 소듐, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진; 에놀릭산, 옥시캄 유도체, 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 피라졸론 유도체, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 디피론, 콕시브, 셀레콕시브, 로페콕시브, 나부메톤, 아파존, 니메설라이드, 인도메타신, 설린닥, 에토돌락, 디플루니살 및 이소부틸페닐 프로피온산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 항무스카린제는 옥시부티닌, 솔리페나신, 다리페나신, 및 아트로핀으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 단일 진통제, 단일 α-차단제 및 단일 항무스카린제를 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 단일 진통제, 단일 5α-환원효소 억제제 및 단일 항무스카린제를 포함한다. 한 구체례에서, 상기 단일 진통제는 아스피린이다. 또 다른 구체례에서, 상기 단일 진통제는 이부프로펜이다. 또 다른 구체례에서, 상기 단일 진통제는 나프록센 또는 나프록센 소듐이다. 또 다른 구체례에서, 상기 단일 진통제는 인도메타신이다. 또 다른 구체례에서, 상기 단일 진통제는 나부메톤이다. 또 다른 구체례에서, 상기 단일 진통제는 아세트아미노펜이다. 또 다른 구체례에서, 상기 단일 α-차단제는 탐술로신이다. 상기 진통제, α-차단제, 5α-환원효소 억제제 및 항무스카린제는 상술한 범위 내에서 투여량을 정할 수 있다. 일부 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 항이뇨제 또는 진경제를 더 포함한다.

일부 구체례에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 진통제를 50-2000 mg, 50-1500 mg, 50-1200 mg, 50-1000 mg, 50-800 mg, 50-600 mg, 50-500 mg, 50-400 mg, 50-300 mg, 50-250 mg, 50-200 mg, 50-150 mg, 50-100 mg, 100-2000 mg, 100-1500 mg, 100-1200 mg, 100-1000 mg, 100-800 mg, 100-600 mg, 100-400 mg, 100-250 mg, 250-2000 mg, 250-1500 mg, 250-1200 mg, 250-1000 mg, 250-800 mg, 250-600 mg, 250-400 mg, 400-2000 mg, 400-1500 mg, 400-1200 mg, 400-1000 mg, 400-800 mg, 400-600 mg, 600-2000 mg, 600-1500 mg, 600-1200 mg, 600-1000 mg, 600-800 mg, 800-2000 mg, 800-1500 mg, 800-1200 mg, 800-1000 mg, 1000-2000 mg, 1000-1500 mg, 1000-1200 mg, 1200-2000 mg, 1200-1500 mg 또는 1500-2000 mg 사이의 양으로 개별적으로 또는 조합으로 포함하고, 상기 조성물은 하나 이상의 진통제가 5-24 시간, 5-8 시간, 8-16 시간 또는 16-24 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 방출되는 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된다.

일부 구체례에서, 상기 조성물은 활성 성분의 적어도 90%가 5-24 시간, 5-8 시간, 8-16 시간 또는 16-24 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 방출되는 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된다.

일부 구체례에서, 상기 조성물은 활성 성분이 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 방출되는 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된다.

또 다른 구체례에서, 상기 조성물은 활성 성분이 5-24 시간, 5-8, 8-16 시간 또는 16-24 시간의 기간에 걸쳐서 정상 속도로 방출되는 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된다. 다른 구체례에서, 상기 조성물은 활성 성분이 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간의 기간에 걸쳐서 정상 속도로 방출되는 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된다. 본원에 사용되는 바와 같이, "시간의 기간에 걸쳐서 정상 속도 (a steady rate over a period of time)"는 시간의 주어진 기간 동안 모든 지점에서의 방출 속도가 해당 시간의 주어진 기간에 걸쳐서 평균 방출 속도의 30% - 300% 이내인 방출 프로파일로서 정의된다. 예를 들어, 80 mg의 아스피린이 8 시간의 기간에 걸쳐서 정상 속도로 방출되면, 평균 방출 속도는 이 시간의 기간 동안 10mg/hr이고, 이 기간 동안 언제라도 실제 방출 속도가 3 mg/hr 내지 30 mg/hr의 범위 이내 (즉, 8 시간 기간 동안 10 mg/hr의 평균 방출 속도의 30% - 300% 이내)이다.

일부 구체례에서, 진통제는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센 나트륨, 나프록센, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택된다. 상기 약학적 조성물은, 단일 투여량에서의 약물의 총량이 즉시 방출 제형에 비해 감소되도록, 혈액에서 유효 약물 농도를 유지하기 위해 소량의 진통제의 정상 방출을 제공하기 위해 제형화된다. 다른 활성 성분은 진통제 투여 후에 즉시 방출될 수 있으며, 또는 진통제와 함께 방출될 수 있다.

일부 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 진통제의 적어도 90%가 5-8, 8-16 또는 16-24 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 또는 정상 속도로 방출되는 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된 진통제 50-400 mg, 50-250 mg, 250-400 mg 또는 400-600 mg을 포함한다. 다른 활성 성분은 진통제 투여 후에 즉시 방출될 수 있으며, 또는 진통제와 함께 방출될 수 있다.

하나의 특정 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 아세트아미노펜의 적어도 90%가 5-8, 8-16 또는 16-24 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 또는 정상 속도로 방출되는 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된 아세트아미노펜 50-250 mg을 포함한다. 다른 활성 성분은 진통제 투여 후에 즉시 방출될 수 있으며, 또는 진통제와 함께 방출될 수 있다.

또 다른 특정 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 아세트아미노펜의 90%가 5-8, 8-16 또는 16-24 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 또는 정상 속도로 방출되는 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된 아세트아미노펜 250-400 mg을 포함한다. 다른 활성 성분은 진통제 투여 후에 즉시 방출될 수 있으며, 또는 진통제와 함께 방출될 수 있다.

또 다른 특정 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 아세트아미노펜의 90%가 5-8, 8-16 또는 16-24 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 또는 정상 속도로 방출되는 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된 아세트아미노펜 400-600 mg을 포함한다. 다른 활성 성분은 진통제 투여 후에 즉시 방출될 수 있으며, 또는 진통제와 함께 방출될 수 있다.

또 다른 특정 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 아세트아미노펜의 90%가 5-8, 8-16 또는 16-24 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 또는 정상 속도로 방출되는 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된 아세트아미노펜 600-800 mg을 포함한다. 다른 활성 성분은 진통제 투여 후에 즉시 방출될 수 있으며, 또는 진통제와 함께 방출될 수 있다.

또 다른 특정 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 아세트아미노펜의 적어도 90%가 5-8, 8-16 또는 16-24 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 또는 정상 속도로 방출되는 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된 아세트아미노펜 800-1000 mg을 포함한다. 다른 활성 성분은 진통제 투여 후에 즉시 방출될 수 있으며, 또는 진통제와 함께 방출될 수 있다.

일부 다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 진통제(들)을 50-2000 mg, 50-1500 mg, 50-1200 mg, 50-1000 mg, 50-800 mg, 50-600 mg, 50-500 mg, 50-400 mg, 50-300 mg, 50-250 mg, 50-200 mg, 100-2000 mg, 100-1500 mg, 100-1200 mg, 100-1000 mg, 100-800 mg, 100-600 mg, 100-500 mg, 100-400 mg, 100-300 mg, 100-200 mg, 200-2000 mg, 200-1500 mg, 200-1200 mg, 200-1000 mg, 200-800 mg, 200-600 mg, 200-400 mg, 400-2000 mg, 400-1500 mg, 400-1200 mg, 400-1000 mg, 400-800 mg, 400-600 mg, 600-2000 mg, 600-1500 mg, 600-1200 mg, 600-1000 mg, 600-800 mg, 800-2000 mg, 800-1500 mg, 800-1200 mg, 800-1000 mg, 1000-2000 mg, 1000-1500 mg, 1000-1200 mg, 1200-2000 mg, 1200-1500 mg 또는 1500-2000 mg 사이의 양으로 개별적으로 또는 조합으로 포함하고, 상기 진통제(들)은 진통제(들)의 20-50%는 투여 2 시간 이내에 방출되고, 나머지는 5-24 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 또는 정상 속도로 방출되는 2 단계 방출 프로파일로 특징지어지는 연장 방출형으로 제형화된다. 다른 활성 성분은 진통제 투여 후에 즉시 방출될 수 있으며, 또는 진통제와 함께 방출될 수 있다.

또 다른 구체례에서, 진통제(들)은 진통제(들)의 20, 30, 40 또는 50%는 투여 2 시간 이내에 방출되고, 나머지는 5-8, 8-16 또는 16-24 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 또는 정상 속도로 방출되는 2 단계 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된다. 한 구체례에서, 진통제(들)은 아스피린, 이부프로펜, 나프록센 나트륨, 나프록센, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택된다. 또 다른 구체례에서, 진통제는 아세트아미노펜이다. 일부 구체례에서, 약학적 조성물은 항무스카린제, 항이뇨제 또는 진경제를 추가로 포함한다. 다른 활성 성분은 진통제 투여 후에 즉시 방출될 수 있으며, 또는 진통제와 함께 방출될 수 있다.

또 다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 아세트아미노펜의 20%, 30%, 40% 또는 50%는 투여 2 시간 이내에 방출되고, 나머지는 5-8, 8-16 또는 16-24 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 또는 정상 속도로 방출되는 2 단계 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된 아세트아미노펜의 50-400 mg을 포함한다. 다른 활성 성분은 진통제 투여 후에 즉시 방출될 수 있으며, 또는 진통제와 함께 방출될 수 있다.

또 다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 아세트아미노펜의 20%, 30%, 40% 또는 50%는 투여 2 시간 이내에 방출되고, 나머지는 5-8, 8-16 또는 16-24 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 또는 정상 속도로 방출되는 2 단계 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된 아세트아미노펜의 100-300 mg을 포함한다. 다른 활성 성분은 진통제 투여 후에 즉시 방출될 수 있으며, 또는 진통제와 함께 방출될 수 있다.

또 다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 아세트아미노펜의 20%, 30%, 40% 또는 50%는 투여 2 시간 이내에 방출되고, 나머지는 5-8, 8-16 또는 16-24 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 또는 정상 속도로 방출되는 2 단계 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된 아세트아미노펜의 400-600 mg을 포함한다. 다른 활성 성분은 진통제 투여 후에 즉시 방출될 수 있으며, 또는 진통제와 함께 방출될 수 있다.

또 다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 아세트아미노펜의 20%, 30%, 40% 또는 50%는 투여 2 시간 이내에 방출되고, 나머지는 5-8, 8-16 또는 16-24 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 또는 정상 속도로 방출되는 2 단계 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된 아세트아미노펜의 600-800 mg을 포함한다. 다른 활성 성분은 진통제 투여 후에 즉시 방출될 수 있으며, 또는 진통제와 함께 방출될 수 있다.

또 다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 아세트아미노펜의 20%, 30%, 40% 또는 50%는 투여 2 시간 이내에 방출되고, 나머지는 5-8, 8-16 또는 16-24 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 또는 정상 속도로 방출되는 2 단계 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된 아세트아미노펜의 800-1000 mg을 포함한다. 다른 활성 성분은 진통제 투여 후에 즉시 방출될 수 있으며, 또는 진통제와 함께 방출될 수 있다.

또 다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 아세트아미노펜의 20%, 30%, 40% 또는 50%는 투여 2 시간 이내에 방출되고, 나머지는 5-8, 8-16 또는 16-24 시간의 기간에 걸쳐서 지속적으로 또는 정상 속도로 방출되는 2 단계 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된 아세트아미노펜의 1000-1200 mg을 포함한다. 다른 활성 성분은 진통제 투여 후에 즉시 방출될 수 있으며, 또는 진통제와 함께 방출될 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면은 (1) 1 종 이상의 진통제, (2) α-차단제 또는 5α-환원효소 억제제 또는 두 가지 모두, 및 (2) 1 종 이상의 항이뇨제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하여 야뇨증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 구체례에서, 상기 항이뇨제(들)은: (1) 바소프레신 분비를 증가; (2) 바소프레신 수용체 활성화를 증가; (3) ANP (atrial natriuretic peptide) 또는 CNP (C-type natriuretic peptide)의 분비를 감소; 또는 (4) ANP 및/또는 CNP 수용체 활성화를 감소시키는 작용을 한다.

항이뇨제의 예로는, 항이뇨 호르몬 (ADH), 안지오텐신 II, 알도스테론, 바소프레신, 바소프레신 유사체 (예를 들어, 데스모프레신, 아르지프레신, 리프레신, 펠리프레신, 오르니프레신, 터리프레신); 바소프레신 수용체 작용제 (agonist), ANP (atrial natriuretic peptide) 및 CNP (C-type natriuretic peptide) 수용체 (즉, NPR1, NPR2, NPR3) 길항제 (antagonist) (예를 들어, HS-142-1, 이자틴, [Asu7,23']b-ANP-(7-28)], 아난틴, 스트렙토미세스 코에루레센스(Streptomyces coerulescens)로부터의 사이클릭 펩티드, 및 3G12 모노크로날 항체); 소마토스타틴 2형 수용체 길항제 (예를 들어, 소마토스타틴), 및 이들의 약학적-허용 가능한 유도체, 유사체, 염, 수화물 및 용매화물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

특정 구체례에서, 하나 이상의 진통제, α-차단제 및/또는 5α-환원효소 억제제는 연장 방출형으로 제형화되고, 하나 이상의 항이뇨제는 즉시 방출형으로 제형화된다. 다른 구체례에서, 하나 이상의 진통제, α-차단제 및/또는 5α-환원효소 억제제는 지연 방출형으로 제형화되고, 항이뇨제는 즉시 방출형으로 제형화된다. 일부 구체례에서, 지연 방출 제형은 1, 2, 3, 4, 또는 5 시간 동안 활성 성분 (예를 들어, 진통제, 항무스카린제, 항이뇨제 및 진경제)의 방출을 지연시킨다.

본 출원의 또 다른 측면은 이뇨제를 포함하는 제1 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여한 후, (1) 1 종 이상의 진통제 및 (1) 1 종 이상이 α-차단제, 1종 이상의 5α-환원효소 억제제, 또는 두 가지 모두를 포함하는 제2 약학적 조성물을 투여하여 배뇨 빈도를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 상기 제1 약학적 조성물은 투여 6 기간 이내에 이뇨 효과를 갖도록 용량화 및 제형화된 것이고, 취침 최소 8 또는 7 시간 전에 투여된다. 상기 제2 약학적 조성물은 취침 전 2 시간 이내에 투여된다. 상기 제1 약학적 조성물은 즉시-방출형으로 제형화되고, 상기 제2 약학적 조성물은 연장-방출형 또는 지연된, 연장-방출형으로 제형화된다.

이뇨제의 예로는, CaCl₂ 및 NH₄Cl과 같은 산성화 염; 암포테리신 B 및 리튬 시트레이트와 같은 아르기닌 바소프레신 수용체 2 길항제; Goldenrod 및 Junipe와 같은 아퀘레틱 (aquaretics); 도파민과 같은 Na-H 교환 길항제; 아세타졸아미드 및 도르졸아미드와 같은 탄산 탈수 효소 억제제; 부메타니드, 에타크린 산, 푸로세미드 및 토르세미드와 같은 루프 이뇨제; 글루코오스 및 만니톨과 같은 삼투성 이뇨제; 아밀로라이드, 스피로노락톤, 트리암테렌, 포타슘 칸레노에이트와 같은 포타슘-스페어링 이뇨제; 벤드로플루메티아지드 및 히드로클로로티아지드와 같은 티아지드; 및 카페인, 테오필린 및 테오브로민과 같은 잔틴을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

일부 구체례에서, 상기 제2 약학적 조성물은 1 종 이상의 항무스카린제를 더 포함한다. 상기 항무스카린제의 예로는, 옥시부티닌, 솔리페나신, 다리페나신, 페조테로딘, 톨테로딘, 트로스피움 및 아트로핀을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 상기 제2 약학적 조성물은 즉시-방출형 제제 또는 지연-방출형 제제 또는 연장-방출형 제제로 제형화될 수 있다. 일부 다른 구체례에서, 상기 제2 약학적 조성물은 1 종 이상의 항이뇨제를 더 포함한다. 일부 다른 구체례에서, 상기 제2 약학적 조성물은 1 종 이상의 진경제를 추가적으로 포함한다. 본 출원의 또 다른 측면은 약물 내성의 진행을 방지하는 2 종 이상의 진통제를 택일적으로 이를 필요로 하는 대상에게 투여하여 배뇨 빈도를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 한 구체례에서, 상기 방법은 제1 기간 동안 제1 진통제를 투여한 후 제2 기간 동안 제2 진통제를 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체례에서, 상기 방법은 제3 기간 동안 제3 진통제를 투여하는 것을 더 포함한다. 상기 제1, 제2 및 제3 진통제는 서로 상이하며, 이들 중 적어도 하나는 연장-방출형 또는 지연된, 연장-방출형으로 제형화된다. 한 구체례에서, 상기 제1 진통제는 아세트아미노펜이며, 상기 제2 진통제는 이부프로펜이고, 상기 제3 진통제는 나프록센 소듐이다. 상기 각 기간의 길이는 각각의 진통제에 대한 대상의 반응에 따라 달라질 수 있다. 일부 구체례에서, 각각의 기간은 3 일 내지 3 주 동안 지속된다. 또 다른 구체례에서, 상기 제1, 제2 및 제3 진통제는 연장-방출형 또는 지연된, 연장-방출형으로 제형화된다.

본 출원의 또 다른 측면은 다수의 활성 성분 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 다수의 활성 성분 중 적어도 하나는 연장-방출형 또는 지연된, 연장-방출형으로 제형화된다. 일부 구체례에서, 상기 다수의 활성 성분은 1 종 이상의 진통제 및 1 종 이상의 항무스카린제를 포함한다. 다른 구체례에서, 상기 다수의 활성 성분은 1 종 이상의 진통제, 1 종 이상의 α-차단제, 1 종 이상의 5α-환원효소 억제제 및 1 종 이상의 항무스카린제를 포함한다. 다른 구체례에서, 상기 다수의 활성 성분은 1 종 이상의 진통제, 1 종 이상의 α-차단제, 1 종 이상의 항이뇨제 및 항무스카린제를 포함한다. 다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 아세틸살리실산, 이부프로펜, 나프록센 소듐, 나부메톤, 아세트아미노펜 및 인도메타신으로 이루어진 군에서 선택되는 2 종의 상이한 진통제를 포함한다. 또 다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 아세틸살리실산, 이부프로펜, 나프록센 소듐, 나부메톤, 아세트아미노펜 및 인도메타신으로 이루어진 군에서 선택되는 1 종의 진통제; 1 종 이상의 α-차단제 및 옥시부티닌, 솔리페나신, 다리페나신, 및 아트로핀으로 이루어진 군에서 선택되는 1 종의 항무스카린제를 포함한다.

다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 1 종 이상의 진경제 및/또는 1 종 이상의 항이뇨제를 더 포함한다. 진경제의 예로는, 캐리소프로돌, 벤조디아제핀, 바클로펜, 시클로벤자프린, 메탁살론, 메토카르바몰, 클로니딘, 클로니딘 유사체 및 단트롤렌을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 일부 구체례에서, 상기 진경제는 1 ㎎ 내지 1000 ㎎, 1 ㎎ 내지 100 ㎎, 10 ㎎ 내지 1000 ㎎, 10 ㎎ 내지 100 ㎎, 20 ㎎ 내지 1000 ㎎, 20 ㎎ 내지 800 ㎎, 20 ㎎ 내지 500 ㎎, 20 ㎎ 내지 200 ㎎, 50 ㎎ 내지 1000 ㎎, 50 ㎎ 내지 800 ㎎, 50 ㎎ 내지 200 ㎎, 100 ㎎ 내지 800 ㎎, 100 ㎎ 내지 500 ㎎, 200 ㎎ 내지 800 ㎎, 및 200 ㎎ 내지 500 ㎎의 일일 투여량으로 이용된다. 상기 진경제는 즉시-방출형, 연장-방출형, 지연된-연장-방출형 또는 이들의 조합으로 본 약학적 조성물 내에 단독으로 또는 다른 활성 성분(들)과 함께 제형화될 수 있다.

일부 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 진통제를 제제당 50-400 mg의 총량으로, 하나 이상의 α-차단제, 및 옥시부티닌, 솔리페나신, 다리페나신 및 아트로핀으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 항무스카린제를 1-25 mg의 총량으로 포함하고, 상기 약학적 조성물은 유효 성분의 20-60%는 투여 2 시간 이내에 방출되고, 유효 성분의 나머지는 5-24 시간, 5-8 시간, 8-16 시간 또는 16-24 시간의 기간에서 지속적으로, 또는 정상 속도에서 방출되는 2 단계 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된다.

일부 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 진통제를 제제당 50-400 mg의 총량으로, 하나 이상의 α-차단제, 및 항이뇨 호르몬(ADH), 앤지오텐신 Ⅱ, 알도스테론, 바소프레신, 바소프레신 유사체 (예를 들어, 데스모프레신, 아르기프레신, 라이프레신, 펠리프레신, 오르니프레신, 테를리프레신); 바소프레신 수용체 작용제 (agonist), ANP (atrial natriuretic peptide) 및 CNP (C-type natriuretic peptide) 수용체 (즉, NPR1, NPR2, NPR3) 길항제 (antagonist) (예를 들어, HS-142-1, 이자틴, [Asu7,23']b-ANP-(7-28)], 아난틴, 스트렙토미세스 코에루레센스(Streptomyces coerulescens)로부터의 사이클릭 펩티드, 및 3G12 모노크로날 항체); 소마토스타틴 제 2 형 수용체 길항제(예를 들어, 소마토스타틴), 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 유사체, 염 및 용매화물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 항이뇨제를 포함하고, 상기 약학적 조성물은 유효 성분의 20-60%는 투여 2 시간 이내에 방출되고, 유효 성분의 나머지는 5-24 시간, 5-8 시간, 8-16 시간 또는 16-24 시간의 기간에서 지속적으로, 또는 정상 속도로 방출되는 2 단계 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된다.

일부 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 (1) 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 진통제를 제제당 50-400 mg의 총량으로, (2) 하나 이상의 α-차단제, 또는 하나 이상의 5α-환원효소 억제제, 또는 두 가지 모두, 및 (3) 카리소프로돌, 벤조디아제핀, 바클로펜, 사이클로벤자프린, 메탁살론, 메토카르바몰, 클로니딘, 클로니딘 유사체, 및 단트롤렌으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 진경제를 50-500 mg의 총량으로 포함하고, 상기 약학적 조성물은 유효 성분의 20-60%는 투여 2 시간 이내에 방출되고, 유효 성분의 나머지는 5-24 시간, 5-8 시간, 8-16 시간 또는 16-24 시간의 기간에서 지속적으로, 또는 정상 속도로 방출되는 2 단계 방출 프로파일을 갖는 연장 방출형으로 제형화된다.

본원에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한 담체"는 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균제, 등장성 및 흡수지연제, 감미제 등을 포함한다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 향미제, 감미제, 특정 치료용 조성물을 제조하기 위해 필요한 완충제와 흡수제를 포함하는 넓은 범위의 물질로부터 준비될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 약학적 활성 물질과 함께 이러한 매질 및 제제의 사용은 이 기술분야에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 상기 활성 성분과 호환되지 않는 경우를 제외하고, 치료용 조성물에서의 사용이 고려된다.

본 출원의 또 다른 측면은 즉시-방출형 하위 구성 요소 (subcomponent) 및 연장-방출형 하위 구성 요소를 갖는 제1 구성 요소로서, 상기 제1 구성 요소는 경구 투여 직후에 상기 하위 구성 요소들을 방출하도록 제형화된 것; 및 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 연장-방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제2 구성 요소로서, 상기 제2 구성 요소는 상기 하위 구성 요소들의 지연-방출용으로 제형화된 것을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구체례에서, 상기 제1 구성 요소 또는 제2 구성 요소 내의 적어도 하나의 상기 하위 구성 요소는 하나 이상의 진통제를 포함하는 활성 성분을 포함하고, 상기 제1 구성 요소 또는 제2 구성 요소 내의 적어도 하나의 상기 하위 구성 요소는 α-차단제, 5α-환원효소 억제제 또는 두 가지 모두를 포함한다.

일부 구체례에서, 상기 제1 구성 요소 또는 제2 구성 요소 내의 각각의 하위 구성 요소는 하나 이상의 진통제 및/또는 α-차단제, 및/또는 5α-환원효소 억제제를 포함하는 활성 성분을 포함한다.

일부 구체례에서, 상기 하나 이상의 진통제는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택된다.

일부 연관된 구체례에서, 상기 제1 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장-방출형 하위 구성 요소 각각은 하나 이상의 진통제 및/또는 α-차단제, 및/또는 5α-환원효소 억제제를 포함하는 활성 성분을 포함한다. 또 다른 구체례에서, 상기 제2 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장-방출형 하위 구성 요소 각각은 하나 이상의 진통제 및/또는 α-차단제, 및/또는 5α-환원효소 억제제를 포함하는 활성 성분을 포함한다.

일부 구체례에서, 하나 이상의 진통제는 아세트아미노펜을 포함한다. 또 다른 구체례에서, 상기 제1 구성 요소 또는 제2 구성 요소 내의 적어도 하나의 하위 구성 요소는 하나 이상의 진통제 및 α-차단제를 포함하는 활성 성분을 포함한다. 또 다른 구체례에서, 상기 제1 구성 요소 또는 제2 구성 요소 내의 적어도 하나의 하위 구성 요소는 하나 이상의 진통제 및 5α-환원효소 억제제를 포함하는 활성 성분을 포함한다. 또 다른 구체례에서, 상기 제1 구성 요소 또는 제2 구성 요소 내의 적어도 하나의 하위 구성 요소는 하나 이상의 진통제 및 α-차단제 및 5α-환원효소 억제제를 포함하는 활성 성분을 포함한다.

일부 연관된 구체례에서, 상기 제2 구성 요소는 장용 코팅으로 코팅된 것이다.

일부 연관된 구체례에서, 상기 제2 구성 요소는 상기 하위 구성 요소를 경구 투여 후 0.1-12 시간, 0.5-12 시간, 1-12 시간, 2-12 시간, 1-4 시간, 2-4 시간, 4-6 시간, 5-8 시간 또는 4-12 시간의 지연 시간 후에 방출하도록 제형화된 것이다.

일부 연관된 구체례에서, 상기 제1 구성 요소 내의 상기 연장-방출형 하위 구성 요소는 약 2-10 시간의 시간 간격에 걸쳐 그것의 활성 성분을 방출하도록 제형화된 것이다.

일부 연관된 구체례에서, 상기 제2 구성 요소 내의 상기 연장-방출형 하위 구성 요소는 약 2-10 시간의 시간 간격에 걸쳐 그것의 활성 성분을 방출하도록 제형화된 것이다.

일부 연관된 구체례에서, 상기 제1 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장-방출형 하위 구성 요소 내의 상기 활성 성분은 항무스카린제를 더 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 제2 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장-방출형 하위 구성 요소 내의 상기 활성 성분은 항무스카린제를 더 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 제1 및 제2 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장-방출형 하위 구성 요소 내의 상기 활성 성분은 항무스카린제를 더 포함한다.

일부 연관된 구체례에서, 상기 제1 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장-방출형 하위 구성 요소 내의 상기 활성 성분은 항이뇨제를 더 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 제2 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장-방출형 하위 구성 요소 내의 상기 활성 성분은 항이뇨제를 더 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 제1 및 제2 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장-방출형 하위 구성 요소 내의 상기 활성 성분은 항이뇨제를 더 포함한다.

일부 연관된 구체례에서, 상기 제1 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장-방출형 하위 구성 요소 내의 상기 활성 성분은 진경제를 더 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 제2 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장-방출형 하위 구성 요소 내의 상기 활성 성분은 진경제를 더 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 제1 및 제2 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장-방출형 하위 구성 요소 내의 상기 활성 성분은 진경제를 더 포함한다.

일부 연관된 구체례에서, 상기 제1 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장-방출형 하위 구성 요소 각각은 아세트아미노펜과 같은 진통제를 5-2000 mg의 양으로 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 제2 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장-방출형 하위 구성 요소 각각은 아세트아미노펜과 같은 진통제를 5-2000 mg의 양으로 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 제1 및 제2 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장-방출형 하위 구성 요소 각각은 아세트아미노펜과 같은 진통제를 5-2000 mg의 양으로 포함한다.

일부 연관된 구체례에서, 상기 제1 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장-방출형 하위 구성 요소 각각은 탐술로신을 포함한다. 일부 연관된 구체례에서, 상기 제1 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장-방출형 하위 구성 요소 각각은 피나스테라이드를 포함한다. 일부 연관된 구체례에서, 상기 제1 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장-방출형 하위 구성 요소 각각은 탐술로신 및 피나스테라이드를 포함한다.

일부 연관된 구체례에서, 상기 제1 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 내의 상기 활성 성분 및 상기 제2 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 내의 상기 활성 성분은 아세트아미노펜과 같은 진통제를 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 제1 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 내의 상기 활성 성분 및 상기 제2 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 내의 상기 활성 성분은 서로 다른 진통제를 포함한다.

본 출원의 또 다른 측면은 즉시-방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제1 구성 요소로서, 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소는 진통제, α-차단제 및 5α-환원효소 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 약제를 포함하는 활성 성분을 포함하고, 상기 제1 구성 요소는 경구 투여 직후에 그것의 하위 구성 요소를 방출하도록 제형화된 것; 및 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 연장-방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제2 구성 요소로서, 상기 제2 구성 요소는 위배출 (gastric emptying) 후에 그것의 하위 구성 요소를 방출하도록 제형화된 것이고, 상기 제2 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장-방출형 하위 구성 요소는 각각 진통제, α-차단제 및 5α-환원효소 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 약제를 포함하는 활성 성분을 포함하는 것을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

일부 연관된 구체례에서, 상기 제2 구성 요소는 경구 투여 후 2-12 시간, 2-4 시간, 2-6 시간, 2-8 시간 또는 4-8 시간의 지연 시간 후에 그것의 하위 구성 요소를 방출하도록 제형화된다.

일부 연관된 구체례에서, 상기 제2 구성 요소의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장-방출형 하위 구성 요소 내의 상기 활성 성분은 하나 이상의 진통제를 포함한다.

일부 연관된 구체례에서, 상기 제1 구성 요소는 연장-방출형 하위 구성 요소를 더 포함하고, 상기 연장-방출형 하위 구성 요소는 진통제, α-차단제 및 5α-환원효소 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 약제를 포함하는 활성 성분을 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 하나 이상의 약제는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤, 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택되는 진통제를 포함한다.

일부 구체례에서, 상기 제2 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장-방출형 하위 구성 요소는 각각 탐술로신을 포함한다. 일부 연관된 구체례에서, 상기 제2 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장-방출형 하위 구성 요소는 각각 피나스테라이드를 포함한다. 일부 연관된 구체례에서, 상기 제2 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장-방출형 하위 구성 요소는 각각 탐술로신 및 피나스테라이드를 포함한다.

일부 연관된 구체례에서, 상기 제1 및 제2 구성 요소 내의 즉시-방출형 하위 구성 요소 및/또는 연장-방출형 하위 구성 요소 내의 활성 성분의 적어도 하나는 항무스카린제, 항이뇨제 및 진경제로 이루어진 군에서 선택되는 약제를 더 포함한다.

일부 연관된 구체례에서, 상기 제1 구성 요소의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 및/또는 상기 연장-방출형 하위 구성 요소 내의 활성 성분은 항무스카린제, 항이뇨제 및 진경제로 이루어진 군에서 선택되는 약제를 더 포함한다.

일부 연관된 구체례에서, 상기 제2 구성 요소의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 및/또는 상기 연장-방출형 하위 구성 요소 내의 활성 성분은 항무스카린제, 항이뇨제 및 진경제로 이루어진 군에서 선택되는 약제를 더 포함한다.

본 출원의 또 다른 측면은 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 연장-방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제1 구성 요소로서, 상기 제1 구성 요소는 경구 투여 직후에 그것의 하위 구성 요소들을 방출하도록 제형화된 것; 및 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 연장-방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제2 구성 요소로서, 상기 제2 구성 요소는 상기 하위 구성 요소들의 지연-방출형으로 제형화된 것을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 제1 구성 요소 내의 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 연장-방출형 하위 구성 요소 각각은 (1) 하나 이상의 진통제, 및 (2) α-차단제, 5α-환원효소 억제제 또는 두 가지 모두를 포함하는 활성 성분을 포함하고, 상기 제2 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장-방출형 하위 구성 요소 각각은 (1) 하나 이상의 진통제, 및 (2) α-차단제, 5α-환원효소 억제제 또는 두 가지 모두를 포함하는 활성 성분을 포함하고, 상기 약학적 조성물은 이를 필요로 하는 환자에서 배뇨 빈도를 감소시키는 것이다. 일부 구체례에서, 하나 이상의 진통제는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤, 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체례에서, 상기 하나 이상의 진통제는 아세트아미노펜이고, 상기 α-차단제는 탐술로신이고 상기 5α-환원효소 억제제는 피네스테라이드이다.

다른 구체례에서, 상기 약학적 조성물은 진통제의 쌍을 포함한다. 이러한 진통제의 쌍의 예로는, 아세트아미노펜 및 NSAID, 아세틸살리실산 및 이부프로펜, 아세틸살리실산 및 나프록센 소듐, 아세틸살리실산 및 나부메톤, 아세틸살리실산 및 아세트아미노펜, 아세틸살리실산 및 인도메타신, 이부프로펜 및 나프록센 소듐, 이부프로펜 및 나부메톤, 이부프로펜 및 아세트아미노펜, 이부프로펜 및 인도메타신, 나프록센 소듐 및 나부메토, 나프록센 소듐 및 아세트아미노펜, 나프록센 소듐 및 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜, 나부메톤 및 인도메타신, 및 아세트아미노펜 및 인도메타신을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 상기 진통제의 쌍은 0.1:1 내지 10:1, 0.2:1 내지 5:1 또는 0.3:1 내지 3:1의 범위의 중량 비, 5 mg 내지 2000 mg, 20 mg 내지 2000 mg, 100 mg 내지 2000 mg, 200 mg 내지 2000 mg, 500 mg 내지 2000 mg, 5 mg 내지 1500 mg, 20 mg 내지 1500 mg, 100 mg 내지 1500 mg, 200 mg 내지 1500 mg, 500 mg 내지 1500 mg, 5 mg 내지 1000 mg, 20 mg 내지 1000 mg, 100 mg 내지 1000 mg, 250 mg 내지 500 mg, 250 mg 내지 1000 mg, 250 mg 내지 1500 mg, 500 mg 내지 1000 mg, 500 mg 내지 1500 mg, 1000 mg 내지 1500 mg, 및 1000 mg 내지 2000 mg의 조합된 투여량 또는 단일 투여량 (즉, 각 진통제에 대한 투여량)으로 혼합된다. 한 구체례에서, 상기 진통제의 쌍은 1:1의 중량 비로 혼합된다.

본 출원의 또 다른 측면은 즉시-방출형 구성 요소 및 연장-방출형 구성 요소를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 각 구성 요소는 상술한 것과 같은 진통제의 쌍 및 α-차단제 및 5α-환원효소 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 약제를 포함하는 적어도 하나의 구성 요소를 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 즉시-방출형 구성 요소 및 연장-방출형 구성 요소는 상이한 진통제의 쌍을 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 즉시-방출형 구성 요소 및 연장-방출형 구성 요소는 동일한 진통제의 쌍을 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 즉시-방출형 구성 요소 및 연장-방출형 구성 요소 각각은 아세트아미노펜 및 NSAID를 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 즉시-방출형 구성 요소 및 연장-방출형 구성 요소 각각은 아세트아미노펜 및 이부프로펜을 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 즉시-방출형 구성 요소 및 연장-방출형 구성 요소 각각은 아세트아미노펜, 이부프로펜 및 α-차단제 및 5α-환원효소 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 약제를 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 약제는 탐술로신이다. 다른 구체례에서, 상기 약제는 피나스테라이드이다.

일부 구체례에서, 상기 연장-방출형 구성 요소는 0.5-24, 2-6, 6-10, 10-14 또는 14-18 시간의 기간에 걸쳐 연장 방출하기 위해 제형화된 것이다. 일부 구체례에서, 상기 연장-방출형 구성 요소는 약 8시간의 기간에 걸쳐 연장 방출을 위해 제형화된 것이다. 일부 구체례에서, 상기 연장-방출형 구성 요소는 지연-방출 코팅으로 코팅된 것이다. 일부 구체례에서, 상기 지연-방출 코팅은 0.1-12, 0.5-12, 1-12, 1-4, 2-4, 4-8 또는 8-12 시간의 기간 동안 상기 연장-방출형 구성 요소의 방출을 지연시킨다. 일부 구체례에서, 상기 지연-방출 코팅은 장용 코팅이다. 일부 구체례에서, 즉시-방출형 구성 요소 및 연장-방출형 구성 요소를 갖는 상기 약학적 조성물은 경구 붕해 정제로 제형화된 것이다.

본원에 사용된 용어 “경구 붕해 정제 (orally disintegrating tablet)” 또는 “경구 붕해 제제”는 구강 내에서 신속하게 붕해하거나 용해되는 약물 정제 또는 제제를 의미한다. 경구 붕해 제제는 삼켜진 전체로서보다 혀에서 용해되도록 고안된 점에서 전통적인 정제와는 다르다. 일부 구체례에서, 상기 경구 붕해 제제는 추가적인 물의 도움 없이 (즉, 침으로만) 5, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180, 240 또는 300 초 내에 구강 내에서 완전히 붕해하거나 용해하도록 고안되었다.

일부 구체례에서, 즉시-방출형 구성 요소 및 연장-방출형 구성 요소를 갖는 상기 약학적 조성물은 경구 투여용 액체 형태로 제형화된 것이다. 상기 액체 형태 제제의 예로는, 겔, 에멀젼 및 입자 현택액을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 예를 들어, 상기 연장-방출형 구성 요소는 위장 내에서 굳어진 겔 형태로 제형화될 수 있다. 일부 구체례에서, 즉시-방출형 구성 요소 및 연장-방출형 구성 요소를 갖는 상기 약학적 조성물은 혀에서 빠르게 녹을 수 있는 분말의 픽시 팩 (pixie pack)으로 제형화될 수 있다. 일부 구체례에서, 상기 즉시-방출형 구성 요소 또는 상기 연장 방출형 구성 요소 또는 두 가지 모두는 항무스카린제, 진경제 및 항이뇨제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 추가적인 제제를 포함한다.

제조 방법

본 출원의 또 다른 측면은 배뇨 빈도를 감소시키기 위한 연장-방출형 약학적 조성물 제조의 방법에 관한 것이다. 일부 구체례에서 상기 방법은 즉시 방출용으로 제형화된 제1 활성 성분 및 연장 방출용으로 제형화된 제2 활성 성분을 갖는 제1 혼합물을 형성하는 것; 상기 제1 혼합물을 지연 방출 코팅으로 코팅하여 코어 구조를 형성하는 것; 그리고 나서 상기 코어 구조를 즉시 방출용으로 제형화된 제3 활성 성분 및 연장 방출용으로 제형화된 제4 활성 성분을 포함하는 제2 혼합물로 코팅하는 것을 포함한다. 한 구체례에서, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 하나 이상의 진통제를 포함하고, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 α-차단제, 5α-환원효소 억제제 또는 두 가지 모두를 포함한다.

일부 구체례에서, 상기 하나 이상의 진통제는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤, 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택되는 것이고, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 진통제 5 mg 내지 2000 mg을 포함한다.

일부 구체례에서, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 (1) 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택되는 진통제, 및 (2) α-차단제를 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 진통제는 아세트아미노펜이고, 상기 α-차단제는 탐술로신이다.

일부 구체례에서, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 (1) 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택되는 진통제, 및 (2) 5α-환원효소 억제제를 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 진통제는 아세트아미노펜이고, 상기 5α-환원효소 억제제는 피나스테라이드이다.

일부 구체례에서, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 (1) 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택되는 진통제, (2) α-차단제 및 (3) 5α-환원효소 억제제를 포함한다.

일부 구체례에서, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 항무스카린제, 항이뇨제 및 진경제로 이루어진 군에서 선택되는 약제를 포함한다.

일부 구체례에서, 상기 지연 방출 코팅은 장용 코팅이다. 일부 구체례에서, 상기 장용 코팅은 pH-의존성 중합체를 포함한다.

일부 구체례에서, 상기 지연 방출 코팅은 팽윤층 및 상기 팽윤층을 덮는 외부 반-투과성 중합체 층을 포함한다.

일부 구체례에서, 상기 지연 방출 코팅은 경구 투여 후 0.1-12 시간, 0.5-12 시간, 1-12 시간, 2-12 시간, 1-4 시간, 2-4 시간, 2-6 시간, 2-8 시간, 4-6 시간 또는 4-8 시간의 지연 시간 후에 코팅된 물질을 방출하도록 제형화된 것이다.

일부 구체례에서, 상기 제2 활성 성분, 또는 제4 활성 성분 또는 두 가지 모두는 연장-방출 코팅 또는 확산 조절 방출을 일으키는 중합체 매트릭스를 포함한다.

일부 구체례에서, 상기 제1 혼합물은 액체 또는 분말 형태의 제1 활성 성분을 연장 방출형으로 제형화된 제2 활성 성분과 혼합함으로써 제조된다. 상술한 것과 같이, 상기 제2 활성 성분은 하나 이상의 불활성 입자로 구성된 활성 코어를 갖는 연장 방출형 제제로 제형화될 수 있고, 상기 불활성 입자 각각은 예를 들어, 유동층 기술 또는 이 기술분야에 알려진 다른 기술을 이용하여 약물을 약물-함유 코팅 또는 필름-형성 조성물의 형태로 비드, 펠릿, 알약, 과립형 입자, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 미립자, 나노캡슐, 또는 나노스피어의 표면에 코팅한 형태이다. 상기 불활성 입자는 저조한 용해가 유지될 정도로 충분히 큰 상태인 한, 다양한 크기일 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 코어는 약물 물질을 함유하는 중합체 조성물의 과립화 및 제분 및/또는 압출 및 구형화에 의해 제조될 수 있다. 일부 구체례에서, 상기 활성 코어는 앞서 상세히 설명한 것과 같이, 확산 조절 방출을 일으키는 연장-방출 코팅 또는 중합체 매트릭스를 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 중합체 매트릭스는 수용성 또는 수팽윤성 매트릭스이다. 일부 구체례에서, 상기 제2 활성 성분은 단순히 상기 제1 활성 성분과 혼합된다. 하나의 성분 또는 두 가지 성분 모두는 분말 또는 액체 현탁액으로서 비드, 펠릿, 과립형 입자, 알약, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 미립자, 나노캡슐 또는 나노스피어의 형태일 수 있다. 다른 구체례에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 제1 활성 성분으로 코팅된 활성 코어를 형성한다. 일부 구체례에서, 상기 제1 혼합물 내의 상기 제2 활성 성분은 2-4 시간, 2-6 시간, 2-8 시간 또는 2-10 시간의 기간에 걸쳐 상기 활성 성분을 방출하도록 제형화된다.

일부 구체례에서, 상기 제2 활성 성분은 상기 제1 활성 성분으로부터 부분적으로 또는 완전히 분리된 구획 (compartment) 내에서 유지된다. 다른 구체례에서, 상기 제1 혼합물은 상기 제1 활성 성분으로부터 부분적으로 또는 완전히 분리된 구획 내의 제2 활성 성분을 유지되는 것에 의해 형성된다.

이후 상기 제1 혼합물은 지연 방출 코팅으로 코팅되어 코어 구조를 형성한다. 일부 구체례에서, 상기 지연 방출 코팅은 장용 코팅이다. 일부 구체례에서, 상기 장용 코팅은 위장 내의 pH (일반적으로 1.5-3.5의 범위)와 같은 낮은 pH에서 구조적 온전성을 유지하는 pH-의존성 중합체를 포함한다. 일부 구체례에서, 용어 “낮은 pH”는 4.0, 3.5, 3.0, 2.5, 2.0, 1.5, 1.0 또는 이보다 낮은 pH 값을 의미한다. 일부 구체례에서, 상기 장용 코팅은 위장 및 창자 모두 내에서 침식에 저항성이 있는 하나 이상의 pH-의존성 중합체 및 하나 이상의 다당류를 포함하고, 따라서 결장에서만 상기 제1 혼합물의 방출을 허용한다. 일부 구체례에서, 상기 지연 방출 코팅은 2 이상의 코팅 층을 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 지연 방출 코팅은 팽윤층 및 상기 팽윤층을 덮는 외부 반-투과성 중합체 층을 포함한다.

다음 단계에서, 상기 코팅된 코어 구조는 즉시 방출용으로 제형화된 제3 활성 성분 및 연장 방출용으로 제형화된 제4 활성 성분을 포함하는 제2 혼합물로 재-코팅된다. 일부 구체례에서, 상기 제2 혼합물은 액체 또는 분말 형태의 제3 활성 성분을 연장 방출형으로 제형화된 제4 활성 성분과 혼합함으로써 제조된다. 상기 제4 활성 성분은 하나 이상의 불활성 입자로 구성된 활성 코어를 갖는 연장 방출형 제제로 제형화될 수 있고, 상기 불활성 입자 각각은 예를 들어, 유동층 기술 또는 이 기술분야에 알려진 다른 기술을 이용하여 약물을 약물-함유 코팅 또는 필름-형성 조성물의 형태로 비드, 펠릿, 알약, 과립형 입자, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 미립자, 나노캡슐, 또는 나노스피어의 표면에 코팅한 형태이다. 상기 불활성 입자는 저조한 용해가 유지될 정도로 충분히 큰 상태인 한, 다양한 크기일 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 코어는 약물 물질을 함유하는 중합체 조성물의 과립화 및 제분 및/또는 압출 및 구형화에 의해 제조될 수 있다. 일부 구체례에서, 상기 활성 코어는 앞서 상세히 설명한 것과 같이, 확산 조절 방출을 일으키는 연장-방출 코팅 또는 중합체 매트릭스를 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 중합체 매트릭스는 수용성 또는 수팽윤성 매트릭스이다. 일부 구체례에서, 상기 제4 활성 성분은 단순히 상기 제3 활성 성분과 혼합된다. 하나의 성분 또는 두 가지 성분 모두는 분말 또는 액체 현탁액으로서 비드, 펠릿, 과립형 입자, 알약, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 미립자, 나노캡슐 또는 나노스피어의 형태일 수 있다.

다른 구체례에서, 상기 코팅된 코어 구조는 먼저 상기 제4 활성 성분으로 재-코팅되고, 이후에 상기 제3 활성 성분으로 코팅된 것이다. 일부 구체례에서, 상기 제4 활성 성분은 2-4 시간, 2-6 시간, 2-8 시간 또는 2-10 시간의 기간에 걸쳐 상기 활성 성분을 방출하도록 제형화된다.

일부 구체례에서, 상기 제4 활성 성분은 상기 제3 활성 성분으로부터 부분적으로 또는 완전히 분리된 구획 내에서 유지된다. 다른 구체례에서, 상기 제2 혼합물은 상기 제3 활성 성분으로부터 부분적으로 또는 완전히 분리된 구획 내의 제4 활성 성분을 유지되는 것에 의해 형성된다.

다른 구체례에서, 상기 방법은 즉시 방출용으로 제형화된 제1 활성 성분 및 연장 방출용으로 제형화된 제2 활성 성분을 포함하는 코어 구조를 형성하는 것, 상기 코어 구조를 지연 방출 코팅으로 코팅하여 코팅된 코어 구조를 형성하는 것, 및 상기 코팅된 코어 구조와 즉시 방출형으로 제형화된 제3 활성 성분 및 연장 방출형으로 제형화된 제4 활성 성분을 혼합하여 최종 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분은 상술한 활성 성분일 수 있다. 한 구체례에서, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분은 각각 진통제를 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 진통제는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체례에서, 상기 방법은 상기 최종 혼합물로 투여 형태를 제조하는 단계를 더 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 투여 형태는 정제 형태이다. 일부 구체례에서, 상기 투여 형태는 경구 붕해 형태, 예를 들어 경구 붕해 정제 형태이다. 일부 구체례에서, 상기 투여 형태는 캡슐 내의 비드 형태이다. 일부 구체례에서, 상기 투여 형태는 액체 (예를 들어, 에멀젼) 형태이다.

다른 구체례에서, 상기 방법은 즉시 방출용으로 제형화된 제1 활성 성분 및 연장 방출용으로 제형화된 제2 활성 성분을 포함하는 코어 구조를 형성하는 것, 상기 코어 구조를 지연 방출 코팅으로 코팅하여 코팅된 코어 구조를 형성하는 것, 상기 코팅된 코어 구조를 즉시 방출용으로 제형화된 제3 성분 및 연장 방출용으로 제형화된 제4 성분과 혼합하는 것을 포함한다.

본 출원의 또 다른 측면은 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 즉시 방출용으로 제형화된 제1 활성 성분 및 연장 방출용으로 제형화된 제2 활성 성분을 포함하는 코어 구조를 형성하는 것; 상기 코어 구조를 지연 방출 코팅으로 코팅하여 코팅된 코어 구조를 형성하는 것; 상기 코팅된 코어 구조를 즉시 방출용으로 제형화된 제3 활성 성분 및 연장 방출용으로 제형화된 제4 활성 성분과 혼합하여 최종 혼합물을 형성하는 것, 및 상기 최종 혼합물을 정제로 압축하는 것을 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 진통제를 포함하고, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 α-차단제, 5α-환원효소 억제제 또는 두 가지 모두를 포함한다.

일부 구체례에서, 상기 진통제는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 진통제 5-2000 mg를 포함한다.

일부 구체례에서, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분은 (1) 아세트아미노펜; 및 (2) α-차단제, 5α-환원효소 억제제 또는 두 가지 모두를 포함한다.

일부 구체례에서, 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분은 항무스카린제, 항이뇨제 및 진경제로 이루어진 군에서 선택되는 약제를 포함한다.

본 출원의 또 다른 측면은 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 즉시 방출용으로 제형화된 제1 활성 성분 및 연장 방출용으로 제형화된 제2 활성 성분을 포함하는 코어 구조를 형성하는 것; 상기 코어 구조를 지연 방출 코팅으로 코팅하여 코팅된 코어 구조를 형성하는 것; 상기 코팅된 코어 구조를 즉시 방출용으로 제형화된 제3 활성 성분으로 코팅하여 이중-코팅된 코어 구조를 형성하는 것을 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 제1, 제2 및 제3 활성 성분 중 적어도 하나는 진통제를 포함하고, 상기 제1, 제2 및 제3 활성 성분 중 적어도 하나는 α-차단제, 5α-환원효소 억제제 또는 두 가지 모두를 포함한다.

일부 구체례에서, 상기 진통제는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 제1, 제2 및 제3 활성 성분은 진통제 5-2000 mg을 포함한다.

일부 구체례에서, 상기 제1, 제2 및 제3 활성 성분은 (1) 아세트아미노펜; 및 (2) α-차단제, 5α-환원효소 억제제 또는 두 가지 모두를 포함한다.

일부 구체례에서, 상기 제1, 제2 및 제3 활성 성분은 항무스카린제, 항이뇨지 및 진경제로 이루어진 군에서 선택되는 약제를 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면은 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 연장-방출용으로 제형화된 진통제의 제1 쌍을 포함하는 코어 구조를 형성하는 것 및 상기 코어 구조를 진통제의 제2 쌍을 포함하는 코팅 층으로 코팅하는 것을 포함하고, 상기 진통제의 제2 쌍은 즉시 방출용으로 제형화된 것이고, 상기 코어 구조 또는 상기 코팅 층 또는 두 가지 모두는 α-차단제 및 5α-환원효소 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 약제를 더 포함한다.

일부 구체례에서, 상기 코어 구조는 먼저 지연-방출 코팅으로 코팅되고, 이후에 진통제의 제2 쌍을 포함하는 코팅 층으로 코팅되는데, 상기 진통제의 제2 쌍은 즉시 방출용으로 제형화된 것이다.

일부 구체례에서, 상기 방법은 연장-방출용으로 제형화된 진통제의 제1 쌍을 포함하는 제1 혼합물을 형성하는 것, 즉시-방출용으로 제형화된 진통제의 제2 쌍을 포함하는 제2 혼합물을 형성하는 것, 및 상기 제1 혼합물 및 상기 제2 혼합물을 혼합하여 최종 혼합물을 형성하는 것을 포함하고, 상기 제1 혼합물 또는 상기 제2 혼합물 또는 두 가지 모두는 α-차단제 및 5α-환원효소 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 약제를 더 포함한다.

일부 구체례에서, 상기 제1 혼합물, 상기 제2 혼합물 및 상기 최종 혼합물은 고체 물질의 혼합물이다. 일부 구체례에서, 상기 최종 혼합물은 분말 또는 과립 형태이다. 일부 구체례에서, 상기 방법은 상기 최종 혼합물을 정제로 압축하는 것을 더 포함한다. 일부 구체례에서, 상기 최종 혼합물은 액체, 겔 또는 에멀젼 형태이다.

진통제의 쌍의 예로는, 아세트아미노펜 및 NSAID, 아세틸살리실산과 이부프로펜, 아세틸살리실산과 나프록센 소듐, 아세틸살리실산과 나부메톤, 아세틸살리실산과 아세트아미노펜, 아세틸살리실산과 인도메타신, 이부프로펜과 나프록센 소듐, 이부프로펜과 나부메톤, 이부프로펜과 아세트아미노펜, 이부프로펜과 인도메타신, 나프록센 소듐과 나부메톤, 나프록센 소듐과 아세트아미노펜, 나프록센 소듐과 인도메타신, 나부메톤과 아세트아미노펜, 나부메톤과 인도메타신, 및 아세트아미노펜과 인도메타신을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 일부 구체례에서, 상기 진통제의 제1 쌍은 상기 진통제의 제2 쌍과 상이하다. 다른 구체례에서, 상기 진통제의 제1 쌍은 상기 진통제의 제2 쌍과 동일하다. 한 구체례에서, 상기 진통제의 제1 쌍 및 상기 진통제의 제2 쌍은 모두 아세트아미노펜 및 이부프로펜이다.

예를 들어, 상기 연장-방출형 구성 요소는 위장 내에서 굳어지는 겔 형태로 제형화될 수 있다. 일부 구체례에서, 즉시-방출형 구성 요소 및 연장-방출형 구성 요소를 갖는 상기 약학적 조성물은 혀에서 빠르게 녹을 수 있는 분말의 픽시 팩으로 제형화될 수 있다. 일부 구체례에서, 상기 즉시-방출형 구성 요소 또는 상기 연장-방출형 구성 요소를 갖는 상기 약학적 조성물은 느슨한 압축 정제화 (tableting)를 이용하여 구강 붕해 정제로 제형화된다. 느슨한 압축에서, 경구 붕해 제제는 전통적인 정제에 비해 훌씬 낮은 힘 (4-20 kN)으로 압축된다. 일부 구체례에서, 상기 경구 붕해 제제는 만니톨과 같은 당의 형태를 함유하여 입맛을 향상시킨다. 일부 구체례에서, 상기 경구 붕해 정제는 동결 건조된 경구 붕해 제제를 이용하여 제조된다.

본 발명은 다음 실시예에 의해 더 설명되고, 이는 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 이 출원에 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고 문헌, 특허 및 공개된 특허 출원은 본원에 참고 문헌으로 포함된다.

실시예 1: 배뇨 충동의 억제

조기 배뇨 충동 또는 욕구를 경험한 남성과 여성 총 20 명의 지원 대상이 충분한 휴식을 취하기에 충분한 시간 동안 잠을 방해하였다. 각 대상은 취침 전 단일 투여량으로 이부프로펜 400-800 ㎎을 섭취하였다. 최소 14 명의 대상은 배뇨 충동으로 인하여 자주 잠에서 깨지 않았기 때문에, 휴식을 취할 수 있었다고 보고하였다.

일부 대상은 야간에 이부프로펜을 섭취한 지 몇 주 후에, 배뇨 충동이 덜 느껴졌던 효과가 더 이상 느껴지지 않았다고 보고하였다. 그러나, 이러한 대상 모두는 복용을 중지한 지 며칠 후 효과가 다시 나타남을 추가적으로 보고하였다.

실시예 2: 염증성 및 비-염증성 자극에 대한 대식 세포 반응에 있어서 진통제인 보툴리눔 신경독소 (botulinum neurotoxin) 및 항무스카린제 (antimuscarinic agent)의 효과

실험 설계

본 실험은 Cox-1 및/또는 Cox-2 및 프로스타글란딘 (PGE, PGH, 등)에 의해 매개되는 염증성 자극 및 비-염증성 자극에 대한 대식 세포 반응을 조절하는 진통제 및 항무스카린제의 투여량 및 시험관 내 효능을 확인하기 위하여 설계하였다. 이는 방광 세포에서 염증성 및 비-염증성 반응기 (effector)에 대한 기준 반응 (투여량과 운동)을 정립하였다. 간략하게, 배양된 세포를 다양한 반응기의 부재 또는 존재 하에 진통제 및/또는 항무스카린제에 노출시키는 것이다.

상기 반응기는 다음을 포함한다: 염증성 자극제로서 LPS (lipopolysaccharide), 염증성 제제 및 Cox1/2 유도제; 비-염증성 자극제로서 평활근 수축 자극제인 카바콜 또는 아세틸콜린; 양성 대조군으로서, 아세틸콜린 방출 억제제로 알려진 보툴리눔 신경독소 A; 및 사이클로옥시제나아제 (cyclooxygenases, COX1 및 COX2) 및 터미널 프로스타글란딘 합성효소 (terminal prostaglandin synthases)에 의하여 세포 내부의 AA, DGLA 또는 EPA가 연속적 산화되어 생성된 프로스타글란딘 전구체인 AA (arachidonic acid), DGLA (gamma linolenic acid) 또는 EPA (eicosapentaenoic acid).

상기 진통제는 다음을 포함한다: 아스피린과 같은 살리실레이트; 애드빌, 모트린, 누프린 및 메디프렌과 같은 이소부틸프로판페놀 산 유도체 (이부프로펜); 알레베, 아나프록스, 안탈진, 페미낙스 울트라, 플라낙스, 인자, 미돌 익스텐디드 릴리프, 날게진, 나포진, 나프레란, 나프로게직, 나프로진, 나프로진 서스펜션, EC-나프로진, 나로신, 프록센, 신플렉스 및 제노비드와 같은 나프록센 소듐; 인도메타신 (인도신)과 같은 아세트산 유도체; 나부메톤 또는 레라펜과 같은 1-나프탈렌아세트산 유도체; 아세트아미노펜 또는 파라세타몰 (타이레놀)과 같은 N-아세틸-파라-아미노페놀 (APAP) 유도체; 및 셀레콕시브.

상기 항무스카린제는 다음을 포함한다: 옥시부티닌, 솔리페나신, 다리페나신 및 아트로핀.

대식세포를 단기간 (1-2 시간) 또는 장기간 (24-48 시간) 동안 다음과 같이 자극하였다:

(1) 다양한 투여량의 각 진통제 단독.

(2) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.

(3) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.

(4) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.

(5) 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A 단독.

(6) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.

(7) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.

(8) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.

(9) 다양한 투여량의 각 항무스카린제 단독.

(10) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.

(11) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.

(12) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.

이후 상기 세포들을 PGH₂, PGE, PGE₂, 프로스타시딘 (Prostacydin), 트롬복산 (Thromboxane), IL-1β, IL-6 및 TNF-α의 방출, COX2 활성, cAMP 및 cGMP의 생성, IL-1β, IL-6, TNF-α 및 COX2 mRNA의 생성, 및 CD80, CD86 및 MHC class II 분자의 표면 발현에 대하여 분석하였다.

재료 및 방법

대식세포

뮤린 RAW264.7 또는 J774 대식 세포주 (ATCC로부터 수득)를 이 실험에 이용하였다. 세포를 10% 소태아혈청 (FBS), 15 mM HEPES, 2 mM의 L-글루타민, 100 U/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖의 스트렙토마이신이 첨가된 RPMI 1640을 함유한 배지에서 배양하였다. 세포를 5% CO₂, 37℃에서 배양하고, 일주일에 한 번씩 계대배양하였다.

시험관 내 대식세포의 진통제 처리

RAW264.7 대식세포를 배양액 100 ㎕에 웰당 1.5x10⁵ 세포 밀도로 96-웰 플레이트에 분주하였다. 세포에 (1) 다양한 농도의 진통제 (아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜 또는 나프록센), (2) 대식세포에 대한 염증성 자극의 반응기인 다양한 농도의 LPS, (3) 비-염증성 자극의 반응기인 다양한 농도의 카바콜 또는 아세틸콜린, (4) 진통제 및 LPS 또는 (5) 진통제 및 카바콜 또는 아세틸콜린을 처리하였다. 요약하면, 진통제를 FBS-무첨가 배지 (즉, 15 mM HEPES, 2 mM L-글루타민, 100 U/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖의 스트렙토마이신이 첨가된 RPMI 1640)에 용해시키고, 동량으로 연속적 희석하여 원하는 농도로 희석시켰다. LPS 부재하에서 진통제를 처리한 세포에 대한 실험을 위하여, 진통제 용액 50 ㎕ 및 FBS-무첨가 배지 50 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. LPS 존재하에서 진통제를 처리한 세포에 대한 실험을 위하여, 진통제 용액 50 ㎕ 및 FBS-무첨가 배지에 넣은 LPS (Salmonella typhimurium으로부터 분리) 50 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 모든 조건은 중복 시험하였다.

24 또는 48 시간 배양 후, 배양 상청액 150 ㎕을 획득하여, 4℃에서 8,000 rpm으로 2 분 동안 원심분리시켜 세포 및 데브리스 (debris)를 제거하고, ELISA에 의한 사이토카인 반응의 분석을 위해 -70℃에 저장하였다. 상기 획득된 세포들에 PBS (Phosphate buffer) 500 ㎕를 첨가하여, 원심 분리 (4℃에서 1,500 rpm으로 5 분)하여 세척하였다. 세포의 절반은 액체 질소에 냉동하여 -70℃에서 저장하였다. 나머지 세포는 형광 모노클로날 항체로 염색하고, 유동 세포 계측법 (flow cytometry)으로 분석하였다.

공-자극 분자 발현 (co-stimulatory molecule expression)의 유동 세포 계측법 (Flow cytometry) 분석

유동 세포 계측법 분석의 경우, 대식세포를 FACS 버퍼 (2% BSA 및 0.01% NaN₃를 첨가한 PBS) 100 ㎕에 희석시키고, FITC-결합 항-CD40 항체, PE-결합 항-CD80 항체, PE-결합 항-CD86 항체, 항 MHC 클래스II (I-A^d) PE (BD Bioscience)를 첨가하여 4℃에서 30 분 동안 염색시켰다. 그 후 세포들에 FACS 버퍼 300 ㎕를 첨가하여, 원심 분리 (4℃에서 1,500 rpm으로 5 분)하여 세척하였다. 두 번째 세척 후, 세포를 FACS 버퍼 200 ㎕에 재현탁시키고, 원하는 마커를 발현하는 세포의 비율 (단일 양성), 또는 조합된 마커를 발현하는 세포의 비율 (이중 양성)을 Accuri C6 유세포 계측기 (BD Bioscience)를 이용하여 분석하였다.

ELISA를 이용한 사이토카인 반응의 분석

진통제, LPS 단독 또는 LPS와 진통제를 조합하여 처리한 대식세포를 배양한 배양 상청액에 사이토카인-특이 ELISA를 실시하여 IL-1β, IL-6 및 TNF-α 반응을 확인하였다. 0.1 M 소듐 바이카보네이트 (sodium bicarbonate) 버퍼 (pH 9.5)에 넣은 IL-6, TNF-α mAbs (BD Biosciences) 또는 IL-1β mAb (R&D Systems) 100 ㎕로 밤새 코팅한 Nunc MaxiSorp Immunoplates (Nunc) 상에서 분석을 실시하였다. PBS (웰당 200 ㎕)로 2회 세척한 후, PBS 3% BSA 200 ㎕을 각 웰에 첨가하고 (블로킹), 상기 플레이트를 실온에서 2 시간 동안 인큐베이트 하였다. 각 웰당 200 ㎕를 첨가하여 플레이트를 다시 2회 세척하고, 사이토카인 스탠다드 100 ㎕ 및 배양 상청액의 연속적인 희석액을 첨가하여, 상기 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이트 하였다. 최종적으로, 상기 플레이트를 2회 세척하고, 이차 바이오틴-결합 항-마우스 IL-6, TNFα mAbs (Biosciences) 또는 IL-1β (R&D Systems) 100 ㎕로 인큐베이트 한 후, 퍼록시다제-표지된 고트 항-비오틴 mAb (Vector Laboratories)로 인큐베이트 하였다. 2,2'-아지노-비스(3)-에틸벤질티아졸린-6-술폰산 (ABTS) 기질 및 H₂0₂ (Sigma)를 첨가하여 발색 반응을 확인하고, Victor^® V 멀티라벨 플레이트 리더기 (PerkinElmer)로 415 nm에서 흡광도를 측정하였다.

COX2 활성 및 cAMP와 cGMP의 생성의 결정

배양된 대식세포의 COX2 활성은 순차적 경쟁 ELISA (R&D Systems)로 결정하였다. cAMP 및 cGMP의 생성은 cAMP 어세이 및 cGMP 어세이로 결정하였다. 이러한 분석법은 이 기술분야에서 일반적으로 수행된다.

결과

표 1은 공 자극 분자 CD40 및 CD80의 세포 표면 발현에 있어 진통제의 효과 관점에서 Raw 264 대식세포주로 실시한 실험 및 주요 실험 결과들을 요약한 것이다. 이러한 분자들의 발현은 COX1/2 및 염증성 신호에 의해 자극되고, 이에 따라 COX1/2의 억제의 기능적 결과를 결정하기 위하여 분자들의 발현을 평가하였다.

표 2에 나타낸 바와 같이, 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센은, 가장 높은 투여량 (즉, 5x 10⁶ nM)을 제외한 모든 테스트 투여량 (즉, 5x 10⁵ nM, 5x 10⁴ nM, 5x 10³ nM, 5x 10² nM, 50 nM 및 5 nM)에서 대식세포에 의한 공-자극 분자 CD40 및 CD80의 기저 발현을 억제하였고, 가장 높은 용량에서는 공 자극 분자들의 발현이 억제되었다기 보다는 향상된 것처럼 보였다. 도 1a 및 도 1b에 나타낸 바와 같이, CD40 및 CD50 발현에 있어 이러한 억제 효과는 0.05 nM (즉, 0.00005 μM)만큼 낮은 진통제 투여량에서도 관찰되었다. 이것은 진통제의 낮은 투여량의 조절된 방출이 많은 투여량을 급성 전달하는 것보다 바람직할 수 있다는 것을 뒷받침한다. 또한, 상기 실험은 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센이 CD40 및 CD80의 LPS 유도 발현에 있어 유사한 억제 효과를 나타낸다는 것을 보여준다.

실험 요약

	대조군	LPS Salmonella typhimurium	아세트아미노펜	아스피린	이부프로펜	나프록센
TESTS
1	X
2	X	용량 반응 (0, 5, 50, 1000) ng/㎖
3	X		투여량 반응 (0, 5, 50, 500, 5x103, 5x104, 5x105, 5x106) nM
4	X	X (5 ng/㎖) X (50 ng/㎖ X (1000 ng/㎖)	투여량 반응 (0, 5 , 50, 500, 5.103, 5.104, 5.105, 5.106) nM
ANALYSIS
a	활성화/자극 상태 특징: CD40, CD80, CD86 및 MHC 클래스 II의 유세포 계측(Flow cytometry) 분석
b	염증성 반응의 매개체: IL-1β, IL-6, TNF-α ELISA 분석

주요 실험 결과의 요약

반응기	% 양성	음성 대조군	LPS 5 ng/㎖	진통제 용량 (nM)
				5x106	5x105	5x104	5x103	500	50	5
	CD40 + CD80 +	20.6	77.8
아세트아미노펜	CD40 + CD80 +			63	18	12	9.8	8.3	9.5	7.5
아스피린	CD40 + CD80 +			44	11	10.3	8.3	8	10.5	7.5
이부프로펜	CD40 + CD80 +			ND*	6.4	7.7	7.9	6.0	4.9	5.8
나프록센	CD40 + CD80 +			37	9.6	7.7	6.9	7.2	6.8	5.2
				진통제 및 LPS
아세트아미노펜	CD40 + CD80 +			95.1	82.7	72.4	68.8	66.8	66.2	62.1
아스피린	CD40 + CD80 +			84.5	80	78.7	74.7	75.8	70.1	65.7
이부프로펜	CD40 + CD80 +			ND	67	77.9	72.9	71.1	63.7	60.3
나프록센	CD40 + CD80 +			66.0	74.1	77.1	71.0	68.8	72	73

* ND: not done (독성)

표 3은 성인이 경구 치료 투여량을 섭취한 후 진통제의 혈청 농도를 측정 한 여러 연구의 결과를 요약한 것이다. 표 3에 나타낸 바와 같이, 경구 치료 투여 후 진통제의 최대 혈청 농도는 10⁴ 내지 10⁵ nM의 범위이다. 따라서, 표 2의 시험관 내 실험한 진통제의 투여량은 인간의 생체 내에서 달성 가능한 농도의 범위를 포함한다.

경구 투여 후 인간 혈중 진통제의 혈청 농도

진통제	분자량	경구 투여 후 최대 혈청 농도		참조
		㎎/L	nM
아세트아미노펜 (타이레놀)	151.16	11-18	7.2x104-1.19x105	* BMC Clinical Pharmacology.2010, 10:10 * Anaesth Intensive Care. 2011, 39:242
아스피린 (아세틸살리실산)	181.66	30-100	1.65x105-5.5x105	* Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th Edition, Biomedical Public,Foster City, CA, 2008, pp. 22-25 * J Lab Clin Med. 1984 Jun;103:869
이부프로펜 (애드빌, 모트린)	206.29	24-32	1.16x105-1.55 x105	* BMC Clinical Pharmacology2010, 10:10 * J Clin Pharmacol. 2001, 41:330
나프록센 (알레베)	230.26	최대 60	최대 2.6x105	* J Clin Pharmacol. 2001, 41:330

실시예 3: 염증성 및 비-염증성 자극에 대한 방광 평활근 세포 반응에 있어서 진통제, 보툴리눔 신경 독소 및 항무스카린제의 효과

실험 설계

본 실험은 실시예 2에서 결정된 진통제의 최적 투여량이 세포 배양 또는 조직 배양된 방광 평활근 세포에 미치는 영향을 특성화하고, 상이한 종류의 진통제가 보다 효율적으로 COX2와 PGE2 반응을 억제하는 시너지 효과를 낼 수 있는지의 여부를 확인하기 위해 설계하였다.

상기 반응기, 진통제 및 항무스카린제는 실시예 2에서 설명하였다.

마우스 방광 평활근 세포의 일차 배양은 단기간 (1-2 시간) 또는 장기간 (24-48 시간) 동안 다음과 같이 자극하였다:

(1) 다양한 투여량의 각 진통제 단독.

(2) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.

(3) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.

(4) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.

(5) 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A 단독.

(6) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.

(7) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.

(8) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.

(9) 다양한 투여량의 각 항무스카린제 단독.

(10) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.

(11) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.

(12) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.

이후 상기 세포들을 PGH₂, PGE, PGE₂, 프로스타시딘 (Prostacydin), 트롬복산 (Thromboxane), IL-1β, IL-6 및 TNF-α의 방출, COX2 활성, cAMP 및 cGMP의 생성, IL-1β, IL-6, TNF-α 및 COX2 mRNA의 생성, 및 CD80, CD86 및 MHC class II 분자의 표면 발현에 대하여 분석하였다.

재료 및 방법

마우스 방광 세포의 분리 및 정제

안락사시킨 C57BL/6 마우스 (8-12주령)로부터 방광을 분리하고, 효소적으로 분해 후 퍼콜 그래디언트 (Percoll gradient)로 정제하여 세포들을 분리하였다. 요약하면, 마우스 10 마리의 방광을 분해 버퍼 (RPMI 1640, 2 % 소태아 혈청, 0.5 ㎎/㎖ 콜라게나아제, 30 ㎍/㎖ DNase) 10 ㎖에 넣고 가위질을 하여 잘게 조각내었다. 상기 결과물을 37℃에서 30 분 동안 효소적으로 분해시켰다. 분해되지 않은 조각은 추가적으로 세포-트레이너를 통해 분산시켰다. 세포 현탁액을 뭉치게 한 후, 단핵 세포 정제용 연속적인 20%, 40% 및 75 % 퍼콜 그래디언트를 첨가하였다. 각 실험은 50-60 개의 방광을 사용하였다.

RPMI 1640로 세척한 후, 방광 세포를 10% 소태아혈청, 15 mM HEPES, 2 mM의 L-글루타민, 100 U/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖의 스트렙토마이신이 첨가된 RPMI 1640에 재현탁하고, 100 ㎕에 웰당 3x10⁴ 세포 밀도로 clear-bottom black 96-웰 세포 배양 마이크로배양 플레이트에 분주하였다. 세포를 5% CO₂, 37℃에서 배양하였다.

시험관 내 세포의 진통제 처리

방광 세포에 진통제 용액 (50 ㎕/웰)을 단독 처리하거나, 또는 비-염증성 자극으로서 카바콜(10-Molar, 50 ㎕/웰), 또는 비-염증성 자극으로서 Salmonella typhimurium의 LPS (1 ㎍/㎖, 50 ㎕/웰)를 함께 처리하였다. 세포에 대한 다른 반응기가 첨가되지 않은 경우, 소 태아 혈청이 없는 RPMI 1640 배지 50 ㎕를 웰에 추가하여 200 ㎕로 최종 부피를 맞췄다.

24 시간 배양 후, 배양 상청액 150 ㎕을 획득하여, 4℃에서 8,000 rpm으로 2 분 동안 원심분리시켜 세포 및 데브리스를 제거하고, ELISA에 의한 PEG₂ (Prostaglandin E2)반응의 분석을 위해 -70℃에 저장하였다. COX2 (Cyclooxygenase-2)를 검출하기 위해 세포들을 고정 및 투과화시키고, 형광 기질을 이용하여 블로킹하였다. 선택된 실험에서, 세포들을 시험관 내에서 12 시간 동안 자극하여 COX2 반응을 분석하였다.

COX2 반응의 분석

제조사의 지침에 따라 인간/마우스 전체 COX2 면역어세이 (R&D Systems)를 이용하는 세포-기반 ELISA로 COX2 반응을 분석하였다. 요약하면, 세포 고정 및 투과화 후, 마우스 항-전체 COX2 및 래빗 항-전체 GAPDH를 clear-bottom black 96-웰 세포 배양 마이크로배양 플레이트의 웰에 첨가하였다. 인큐베이션 및 세척 후, HRP-결합 항-마우스 IgG 및 AP-결합 항-래빗 IgG를 웰에 첨가하였다. 또 다른 배양 및 세척 후, HRP- 및 AP-형광 기질을 첨가하였다. 최종적으로, Victor^® V 멀티라벨 플레이트 리더기 (PerkinElmer)를 이용하여 600 nm (COX2 형광) 및 450 nm (GAPDH 형광)에서 방출되는 형광을 판독하였다. RFU (relative fluorescence unit)로 결정된 총 COX2의 상대적인 수준으로 결과를 표현하고, 하우스키핑 단백질인 GAPDH에 대해 표준화시켰다.

PGE2 반응의 분석

순차적 경쟁 ELISA (R&D Systems)를 이용하여 프로스타글란딘 E2 반응을 분석하였다. 보다 상세하게는, 배양 상청액 또는 PGE2 스탠다드를 고트 항-마우스 폴리크로날 항체로 코팅된 96-웰 폴리스티렌 마이크로플레이트에 첨가하였다. 마이크로플레이트 교반기에서 1 시간 인큐베이트한 후, HRP-결합 PGE2를 첨가하고, 플레이트를 추가적으로 2 시간 동안 실온에서 인큐베이트하였다. 그 후 상기 플레이트를 세척하고, HRP 기질 용액을 각 웰에 첨가하였다. 30 분 동안 발색 반응시키고, 황산을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 570 nm에서의 파장 보정 및 450 nm에서 판독하였다. 결과는 PGE2의 평균 pg/㎖로 표현하였다.

기타 분석

실시예 2에 기재한 바와 같이, PGH₂, PGE, PGE₂, 프로스타시딘 (Prostacydin), 트롬복산 (Thromboxane), IL-1β, IL-6 및 TNF-α의 방출, cAMP 및 cGMP의 생성, IL-1β, IL-6, TNF-α 및 COX2 mRNA의 생성, 및 CD80, CD86 및 MHC class II 분자의 표면 발현을 확인하였다.

진통제는 염증성 자극에 대한 마우스 방광 세포의 COX2 반응을 저해한다

진통제가 COX2 반응을 유도할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 5 μM 또는 50 μM의 농도의 다양한 진통제 (아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센)를 마우스 방광 세포에 실험하였다. 24-시간 배양 후 결과는, 처리된 어떠한 진통제도 시험관 내 마우스 방광 세포에서 COX2 반응을 유도하지 않은 것으로 나타났다.

또한, 시험관 내에서 카바콜 또는 LPS 자극에 대한 마우스 방광 세포의 COX2 반응에 있어 이러한 진통제의 효과를 실험하였다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 실험된 카바콜의 투여량은 마우스 방광 세포 내 COX2 수준에 대해 유의성 있는 영향을 미치지 않는다. 반면에, LPS는 전체 COX2 수준을 확연하게 증가시켰다. 흥미롭게도, 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센은 모두 COX2 수준에 있어서의 LPS의 효과를 억제할 수 있었다. 상기 진통제의 억제 효과는, 이러한 약물들이 5 μM 또는 50 μM일 때 나타났다 (표 4).

시험관 내에서 자극 및 진통제 처리한 마우스 방광 세포에 의한 COX2 발현

자극	진통제	총 COX2 수준 (Normalized RFUs)
None	None	158 ± 18
Carbachol (mM)	None	149 ± 21
LPS (1㎍/㎖)	None	420 ± 26
LPS (1㎍/㎖) LPS (1㎍/㎖) LPS (1㎍/㎖) LPS (1㎍/㎖)	아세트아미노펜 (5 μM) 아스피린 (5 μM) 이부프로펜 (5 μM) 나프록센 (5 μM)	275 ± 12 240 ± 17 253 ± 32 284 ± 11
LPS (1㎍/㎖) LPS (1㎍/㎖) LPS (1㎍/㎖) LPS (1㎍/㎖)	아세트아미노펜 (50 μM) 아스피린 (50 μM) 이부프로펜 (50 μM) 나프록센 (50 μM)	243 ± 15 258 ± 21 266 ± 19 279 ± 23

진통제는 염증성 자극에 대한 마우스 방광 세포의 PGE2 반응을 저해한다

마우스 방광 세포의 배양 상청액 내 PGE2의 분비를 측정하여 진통제에 의한 마우스 방광 세포 COX2 수준 변화의 생물학적 중요성을 확인하였다. 표 5에 나타낸 바와 같이, PGE2는 비자극된 방광 세포 또는 카바콜 존재하에서 배양된 방광 세포의 배양 상청액에서 검출되지 않았다. 상술한 COX2 반응과 일관되게, LPS를 이용한 마우스 방광 세포의 자극은 PGE2의 높은 수준의 분비를 유도하였다. 진통제인 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센의 첨가는 PGE2 분비에 대한 LPS의 효과를 억제하였고, 5 또는 50 μM 투여량의 진통제로 처리된 세포 반응 간에는 어떠한 차이도 나타나지 않았다.

시험관 내에서 자극 및 진통제 처리한 마우스 방광 세포에 의한 PGE2 분비

자극	진통제	PGE2 수준 (pg/㎖)
None	None	< 20.5
Carbachol (mM)	None	< 20.5
LPS (1㎍/㎖)	None	925 ± 55
LPS (1㎍/㎖) LPS (1㎍/㎖) LPS (1㎍/㎖) LPS (1㎍/㎖)	아세트아미노펜 (5 μM) 아스피린 (5 μM) 이부프로펜 (5 μM) 나프록센 (5 μM)	619 ± 32 588 ± 21 593 ± 46 597 ± 19
LPS (1㎍/㎖) LPS (1㎍/㎖) LPS (1㎍/㎖) LPS (1㎍/㎖)	아세트아미노펜 (50 μM) 아스피린 (50 μM) 이부프로펜 (50 μM) 나프록센 (50 μM)	600 ± 45 571 ± 53 568 ± 32 588 ± 37

요약하면, 이러한 데이터들은 마우스 방광 세포에서 5 μM 또는 50 μM의 진통제 단독 처리시 COX2와 PGE2 반응을 유발하지 않는다는 것을 보여준다. 그러나, LPS (1 ㎍/㎖)로 시험관 내 자극된 마우스 방광 세포에서 5 μM 또는 50 μM의 진통제는 COX2와 PGE2 반응을 확연하게 억제하였다. 카바콜 (1 mM)로 자극된 마우스 방광 세포에서 COX2와 PGE2 반응에 대한 진통제의 유의한 효과는 관찰되지 않았다.

실시예 4: 방광 평활근 세포의 수축에 대한 진통제, 보툴리눔 신경 독소 및 항 무스카린제의 효과

실험 설계

배양된 마우스 또는 랫트 방광 평활근 세포 및 마우스 또는 랫트 방광 평활근 조직을 다양한 농도의 진통제 및/또는 항무스카린제의 존재 하에 염증성 자극 및 비-염증성 자극에 노출시켰다. 자극-유발된 근육 수축을 측정하여 진통제 및/또는 항무스카린제의 억제 효과를 평가하였다.

상기 반응기, 진통제 및 항무스카린제는 실시예 2에서 설명하였다.

마우스 방광 평활근 세포의 일차 배양시 단기간 (1-2 시간) 또는 장기간 (24-48 시간) 동안 다음과 같이 자극하였다:

(1) 다양한 투여량의 각 진통제 단독.

(2) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.

(3) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.

(4) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.

(5) 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A 단독.

(6) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.

(7) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.

(8) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.

(9) 다양한 투여량의 각 항무스카린제 단독.

(10) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.

(11) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.

(12) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.

재료 및 방법

실시예 3에 기재한 것과 같이, 초기 마우스 방광 세포를 분리하였다. 선택된 실험에서, 배양된 방광 조직을 사용하였다. Grass polygraph (Quincy Mass, USA)로 방광 평활근 세포 수축을 기록하였다.

실시예 5: 마우스 방광 평활근 세포의 COX2 및 PGE2 반응에 대한 경구 진통제 및 항 무스카린제의 효과

실험 설계:

정상 마우스와 과민성 방광 증후군 (over active bladder syndrome, OAB)인 마우스에게 아스피린, 나프록센 소듐, 이부프로펜, 인도신, 나부메톤, 타이레놀, 셀레콕시브, 옥시부티닌, 솔리페나신, 다리페나신, 아트로핀 및 이들의 조합을 경구 복용시켰다. 대조군은 아무런 처리를 하지 않은 정상 마우스와 아무런 처리를 하지 않은 OAB 마우스였다. 최종 복용 30분 후, 방광을 획득하여 카바콜 또는 아세틸콜린으로 생체 외 (ex vivo) 자극하였다. 선택된 실험에서, 카바콜로 자극하기 전에 방광을 보툴리눔 신경독소 A로 처리하였다. 실험 동물을 신진 대사 케이지에 넣고, 배뇨 빈도 (및 양)을 측정하였다. 방광의 용량 (output)은 물 섭취량과 케이지 내 오물의 무게를 모니터링하여 결정하였다. 혈청 PGH₂, PGE, PGE₂, 프로스타시딘, 트롬복산, IL-1β, IL-6, TNF-α, cAMP, 및 cGMP 수준을 ELISA로 확인하였다. 전체 혈액 세포의 CD80, CD86, MHC 클래스 II 발현은 유동 세포 계측법으로 확인하였다.

실험 말미에, 동물을 안락사시키고, 생체 외 방광 수축을 Grass polygraph 로 기록하였다. 방광의 일부를 포르말린에 고정하고, 면역 조직 화학 염색 (immunohistochemistry)으로 COX2 반응을 분석하였다.

실시예 6: 염증성 및 비-염증성 자극에 대한 인간 방광 평활근 세포 반응에 있어서 진통제, 보툴리눔 신경 독소 및 항무스카린제의 효과

실험 설계

본 실험은 실시예 1 내지 5에서 결정된 진통제의 최적 투여량이 세포 배양 또는 조직 배양된 인간 방광 평활근 세포에 미치는 영향을 특성화하고, 상이한 종류의 진통제가 보다 효율적으로 COX2와 PGE2 반응을 억제하는 시너지 효과를 낼 수 있는지의 여부를 확인하기 위해 설계하였다.

상기 반응기, 진통제 및 항무스카린제는 실시예 2에서 설명하였다.

인간 방광 평활근 세포를 단기간 (1-2 시간) 또는 장기간 (24-48 시간) 동안 다음과 같이 자극하였다:

(1) 다양한 투여량의 각 진통제 단독.

(2) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.

(3) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.

(4) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.

(5) 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A 단독.

(6) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.

(7) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.

(8) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.

(9) 다양한 투여량의 각 항무스카린제 단독.

(10) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.

(11) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.

(12) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.

이후 상기 세포들을 PGH₂, PGE, PGE₂, 프로스타시딘, 트롬복산, IL-1β, IL-6 및 TNF-α의 방출, COX2 활성, cAMP 및 cGMP의 생성, IL-1β, IL-6, NF-α 및 COX2 mRNA의 생성, 및 CD80, CD86 및 MHC class II 분자의 표면 발현에 대하여 분석하였다.

실시예 7: 인간 방광 평활근 세포의 수축에 대한 진통제, 보툴리눔 신경 독소 및 항무스카린제의 효과

실험 설계

배양된 인간 방광 평활근 세포를 다양한 농도의 진통제 및/또는 항무스카린제의 존재 하에 염증성 자극 및 비-염증성 자극에 노출시켰다. 자극-유발된 근육 수축을 측정하여 진통제 및/또는 항무스카린제의 억제 효과를 평가하였다.

상기 반응기, 진통제 및 항무스카린제는 실시예 2에서 설명하였다.

인간 방광 평활근 세포를 단기간 (1-2 시간) 또는 장기간 (24-48 시간) 동안 다음과 같이 자극하였다:

(1) 다양한 투여량의 각 진통제 단독.

(2) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.

(3) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.

(4) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 진통제.

(5) 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A 단독.

(6) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.

(7) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.

(8) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 보툴리눔 신경 독소 A.

(9) 다양한 투여량의 각 항무스카린제 단독.

(10) LPS의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.

(11) 카바콜 또는 아세틸콜린의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.

(12) AA, DGLA, 또는 EPA의 존재 하에서 다양한 투여량의 각 항무스카린제.

Grass polygraph (Quincy Mass, USA)로 방광 평활근 세포 수축을 기록하였다.

실시예 8: 염증성 및 비-염중성 시그널에 대한 정상 인간 방광 평활근 세포 반응에 있어서 진통제의 효과

실험 설계

정상 인간 방광 평활근 세포의 배양

인간 방광의 정상 조직으로부터 효소적 분해를 이용하여 정상 인간 방광 평활근 세포들을 분리하였다. 10% 소태아혈청, 15 mM HEPES, 2 mM의 L-글루타민, 100 U/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖의 스트렙토마이신이 첨가된 RPMI 1640을 함유한 배지로 5% CO₂, 37℃에서 세포들을 시험관 내 배양하고, 일주일에 한 번씩 트립신을 처리하여 세포들을 떼어낸 후 새로운 플라스크에 분주하여 계대배양하였다. 배양 첫 주에, 배양 배지에 0.5 ng/㎖ EGF (epidermal growth factor), 2 ng/㎖ FGF (fibroblast growth factor), 및 5 ㎍/㎖ 인슐린을 첨가하였다.

시험관 내 정상 인간 방광 평활근 세포의 진통제 처리

인간 방광 평활근 세포에 트립신을 처리한 후 웰당 100 ㎕에 3x10⁴ 세포 밀도로 마이크로배양 플레이트에 분주하였다. 세포에 진통제 용액 (50 ㎕/웰)을 단독 처리하거나, 또는 비-염증성 자극으로서 카바콜 (10-Molar, 50 ㎕/웰), 또는 비-염증성 자극으로서 Salmonella typhimurium의 LPS (1 ㎍/㎖, 50 ㎕/웰)를 함께 처리하였다. 세포에 대한 다른 반응기가 첨가되지 않은 경우, 소 태아 혈청이 없는RPMI 1640 배지 50 ㎕를 웰에 추가하여 200 ㎕로 최종 부피를 맞췄다.

24 시간 배양 후, 배양 상청액 150 ㎕을 획득하여, 4℃에서 8,000 rpm으로 2 분 동안 원심분리시켜서 세포 및 데브리스를 제거하고, ELISA에 의한 PEG2 (Prostaglandin E2) 반응의 분석을 위해 -70℃에 저장하였다. COX2 (Cyclooxygenase-2)를 검출하기 위해 세포들을 고정 및 투과화시키고, 형광 기질을 이용하여 블로킹하였다. 선택된 실험에서, 세포를 시험관 내에서 12 시간 동안 자극하여 COX2, PGE2 및 사이토카인 반응을 분석하였다.

COX2, PGE2 및 사이토카인 반응의 분석

실시예 3에 기재한 것과 같이, COX2 및 PGE2 반응을 분석하였다. 실시예 2에 기재한 것과 같이 사이토카인 반응을 분석하였다.

결과

진통제는 염증성 및 비-염증성 자극에 대한 정상 인간 방광 평활근 세포의 COX2 반응을 저해한다 - 24 시간 배양 후 세포 및 배양 상청액의 분석 결과는, 단독 처리된 어떠한 진통제도 정상 인간 방광 평활근 세포에서 COX2 반응을 유도하지 않은 것으로 나타났다. 그러나, 표 6에 요약한 것과 같이, 카바콜은 정상 인간 방광 평활근 세포에서 약하지만, 유의한 COX2 반응을 유도하였다. 반면에, LPS 처리는 정상 인간 방광 평활근 세포에서 높은 COX2 반응을 초래하였다. 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센은 모두 COX2 수준에 있어서의 카바콜 및 LPS의 효과를 억제할 수 있었다. 상기 진통제의 억제 효과는, 이러한 약물들이 5 μM 또는 50 μM일 때 LPS-유도 반응을 나타내었다.

시험관 내에서 염증성 및 비-염증성 자극으로 자극하고 진통제 처리한 정상 인간 방광 평활근 세포에 의한 COX2 발현

자극	진통제	총 COX2 수준 # (Normalized RFUs) 대상 1	총 COX2 수준 (Normalized RFUs) 대상 2
None	None	230	199
Carbachol 10-3 M Carbachol 10-3 M Carbachol 10-3 M Carbachol 10-3 M Carbachol 10-3 M	None (50 μM) 아세트아미노펜 (50 μM) 아스피린 (50 μM) 이부프로펜 (50 μM) 나프록센 (50 μM)	437 298 312 309 296	462 310 297 330 354
LPS (10 ㎍/㎖)	None	672	633
LPS (10 ㎍/㎖) LPS (10 ㎍/㎖) LPS (10 ㎍/㎖) LPS (10 ㎍/㎖)	아세트아미노펜 (5 μM) 아스피린 (5 μM) 이부프로펜 (5 μM) 나프록센 (5 μM)	428 472 417 458	457 491 456 501
LPS (10 ㎍/㎖) LPS (10 ㎍/㎖) LPS (10 ㎍/㎖) LPS (10 ㎍/㎖)	아세트아미노펜 (50 μM) 아스피린 (50 μM) 이부프로펜 (50 μM) 나프록센 (50 μM)	399 413 427 409	509 484 466 458

#데이터는 중복 실험의 평균을 나타낸다.

진통제는 염증성 및 비-염증성 자극에 대한 정상 인간 방광 평활근 세포의 PGE2 반응을 저해한다 - 상술한 COX2 반응의 유도와 일관되게, 카바콜 및 LPS 모두는 정상 인간 방광 평활근 세포에 의한 PGE2의 생성을 유도하였다. 또한, 5 μM 또는 50 μM 용량의 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센은 LPS-유도 PGE2 반응을 억제하는 것으로 나타났다 (표 7).

시험관 내에서 염증성 및 비-염증성 자극으로 자극하고 진통제 처리한 정상 인간 방광 평활근 세포에 의한 PGE2 분비

자극	진통제	PGE2 수준 # (pg/㎖) 대상 1	PGE2 수준 (pg/㎖) 대상 2
None	None	< 20.5	< 20.5
Carbachol 10-3 M Carbachol 10-3 M Carbachol 10-3 M Carbachol 10-3 M Carbachol 10-3 M	None (50 μM) 아세트아미노펜 (50 μM) 아스피린 (50 μM) 이부프로펜 (50 μM) 나프록센 (50 μM)	129 76 89 84 77	104 62 59 73 66
LPS (10 ㎍/㎖)	None	1125	998
LPS (10 ㎍/㎖) LPS (10 ㎍/㎖) LPS (10 ㎍/㎖) LPS (10 ㎍/㎖)	아세트아미노펜 (5 μM) 아스피린 (5 μM) 이부프로펜 (5 μM) 나프록센 (5 μM)	817 838 824 859	542 598 527 506
LPS (10 ㎍/㎖) LPS (10 ㎍/㎖) LPS (10 ㎍/㎖) LPS (10 ㎍/㎖)	아세트아미노펜 (50 μM) 아스피린 (50 μM) 이부프로펜 (50 μM) 나프록센 (50 μM)	803 812 821 819	540 534 501 523

#데이터는 중복 실험의 평균을 나타낸다.

진통제는 염증성 자극에 대한 정상 인간 방광 평활근 세포의 사이토카인 반응을 저해한다 - 24 시간 배양 후 세포 및 배양 상청액의 분석 결과는, 단독 처리된 어떠한 진통제도 정상 인간 방광 평활근 세포에서 IL-6 또는 TNFα 분비를 유도하지 않은 것으로 나타났다. 표 8 및 9에 나타낸 것과 같이, 카바콜은 정상 인간 방광 평활근 세포에서 약하지만, 유의한 TNFα 및 IL-6 반응을 유도하였다. 반면에, LPS 처리는 이러한 전염증성 (proinflammatory) 사이토카인들의 대량 유도를 초래하였다. 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센은 TNFα 및 IL-6 반응에 있어서의 카바콜 및 LPS의 효과를 억제하였다. 상기 진통제의 억제 효과는, 이러한 약물들이 5 μM 또는 50 μM일 때 LPS-유도 반응을 나타내었다.

시험관 내에서 염증성 및 비-염증성 자극으로 자극하고 진통제 처리한 정상 인간 방광 평활근 세포에 의한 TNFα 분비

자극	진통제	TNFα (pg/㎖) # 대상 1	TNFα (pg/㎖) 대상 2
None	None	< 5	< 5
Carbachol 10-3 M Carbachol 10-3 M Carbachol 10-3 M Carbachol 10-3 M Carbachol 10-3 M	None 아세트아미노펜 (50 μM) 아스피린 (50 μM) 이부프로펜 (50 μM) 나프록센 (50 μM)	350 138 110 146 129	286 164 142 121 137
LPS (10 ㎍/㎖)	None	5725	4107
LPS (10 ㎍/㎖) LPS (10 ㎍/㎖) LPS (10 ㎍/㎖) LPS (10 ㎍/㎖)	아세트아미노펜 (5 μM) 아스피린 (5 μM) 이부프로펜 (5 μM) 나프록센 (5 μM)	2338 2479 2733 2591	2267 2187 2288 2215
LPS (10 ㎍/㎖) LPS (10 ㎍/㎖) LPS (10 ㎍/㎖) LPS (10 ㎍/㎖)	아세트아미노펜 (50 μM) 아스피린 (50 μM) 이부프로펜 (50 μM) 나프록센 (50 μM)	2184 2266 2603 2427	2056 2089 1997 2192

#데이터는 중복 실험의 평균을 나타낸다.

시험관 내에서 염증성 및 비-염증성 자극으로 자극하고 진통제 처리한 정상 인간 방광 평활근 세포에 의한 IL-6 분비

자극	진통제	IL-6 (pg/㎖) # 대상 1	IL-6 (pg/㎖) 대상 2
None	None	< 5	< 5
Carbachol 10-3M Carbachol 10-3 M Carbachol 10-3 M Carbachol 10-3 M Carbachol 10-3 M	None 아세트아미노펜 (50 μM) 아스피린 (50 μM) 이부프로펜 (50 μM) 나프록센 (50 μM)	232 119 95 107 114	278 135 146 118 127
LPS (10 ㎍/㎖)	None	4838	4383
LPS (10 ㎍/㎖) LPS (10 ㎍/㎖) LPS (10 ㎍/㎖) LPS (10 ㎍/㎖)	아세트아미노펜 (5 μM) 아스피린 (5 μM) 이부프로펜 (5 μM) 나프록센 (5 μM)	2012 2199 2063 2077	2308 2089 2173 2229
LPS (10 ㎍/㎖) LPS (10 ㎍/㎖) LPS (10 ㎍/㎖) LPS (10 ㎍/㎖)	아세트아미노펜 (50 μM) 아스피린 (50 μM) 이부프로펜 (50 μM) 나프록센 (50 μM)	2018 1987 2021 2102	1983 2010 1991 2028

#데이터는 중복 실험의 평균을 나타낸다.

초기 정상 인간 방광 평활근 세포를 분리, 배양하여 비-염증성 (카바콜) 및 염증성 (LPS) 자극의 존재 하에서의 진통제에 대한 반응을 평가하였다. 본 실험의 목적은 정상 인간 방광 평활근 세포가 이전의 뮤린 방광 세포에서의 관찰 결과를 재현하는 지의 여부를 확인하기 위한 것이다.

상술한 실험은 지연-방출형 (delayed-release), 또는 연장-방출형 (extended-release), 또는 지연된-연장-방출형 (delayed-and-extended-release) 제제의 진통제 및/또는 항무스카린제로 반복될 수 있다.

상기 설명은 이 기술분야의 숙련자에게 본 발명을 실시하는 방법을 교시하기 위한 것이며, 상기 설명을 읽었을 때 숙련자에게 명백해질 수 있는 모든 명백한 수정 및 변형을 상세히 하기 위한 의도는 아니다. 그러나, 그러한 모든 명백한 수정 및 변형은 다음 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 청구범위는 문맥상 특별히 모순되지 않는 한, 의도된 목적을 달성하는 데에 효과적인 임의의 순서로 청구된 구성 요소와 단계를 포함하도록 의도된다.

Claims (45)

1. 즉시 방출 (immediate release)용으로 제형화된 제1 활성 성분 및 연장 방출 (extended release)용으로 제형화된 제2 활성 성분을 포함하는 제1 혼합물을 형성하는 것;
   상기 제1 혼합물을 지연 방출 (delayed release) 코팅으로 코팅하여 코어 구조를 형성하는 것;
   상기 코어 구조를 즉시 방출용으로 제형화된 제3 활성 성분 및 연장 방출용으로 제형화된 제4 활성 성분을 포함하는 제2 혼합물로 코팅하는 것을 포함하고,
   상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 진통제를 포함하는 것이고,
   상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 α-차단제, 5α-환원효소 억제제 또는 두 가지 모두를 포함하는 것인,
   배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
2. 제1항에 있어서,
   상기 진통제는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택되는 것이고,
   상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 상기 진통제 5 mg 내지 2000 mg을 포함하는 것인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
3. 제1항에 있어서,
   상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 (1) 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택되는 진통제, 및 (2) α-차단제를 포함하는 것인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
4. 제3항에 있어서,
   상기 진통제는 아세트아미노펜이고, 상기 α-차단제는 탐술로신인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
5. 제1항에 있어서,
   상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 (1) 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택되는 진통제, 및 (2) 5α-환원효소 억제제를 포함하는 것인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
6. 제5항에 있어서,
   상기 진통제는 아세트아미노펜이고, 상기 5α-환원효소 억제제는 피나스테라이드인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
7. 제1항에 있어서,
   상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 (1) 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택되는 진통제, (2) α-차단제 및 (3) 5α-환원효소 억제제를 포함하는 것인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
8. 제1항에 있어서,
   상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 항무스카린제, 항이뇨제 및 진경제로 이루어진 군에서 선택된 약제를 포함하는 것인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
9. 제1항에 있어서,
   상기 지연 방출 코팅은 장용 코팅인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
10. 제9항에 있어서,
    상기 장용 코팅은 pH-의존성 중합체를 포함하는 것인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
11. 제1항에 있어서,
    상기 지연 방출 코팅은 외부에 반투과성 중합체 층으로 덮인 팽윤층을 포함하는 것인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
12. 제1항에 있어서,
    상기 제2 활성 성분 또는 제4 활성 성분 또는 두 가지 모두는 확산 조절 방출 (diffusion controlled release)을 일으키는 연장-방출 코팅 또는 중합체 매트릭스를 포함하는 활성 코어를 포함하는 것인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
13. 제1항의 방법에 의해 제조된 약학적 조성물.
14. 즉시 방출용으로 제형화된 제1 활성 성분 및 연장 방출용으로 제형화된 제2 활성 성분을 포함하는 코어 구조를 형성하는 것;
    상기 코어 구조를 지연 방출 코팅으로 코팅하여 코팅된 코어 구조를 형성하는 것;
    상기 코팅된 코어 구조를 즉시 방출용으로 제형화된 제3 활성 성분 및 연장 방출용으로 제형화된 제4 활성 성분과 혼합하여 최종 혼합물을 형성하는 것, 및
    상기 최종 혼합물을 정제 형태로 제조하는 것을 포함하고,
    상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 진통제를 포함하는 것이고,
    상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 α-차단제, 5α-환원효소 억제제 또는 두 가지 모두를 포함하는 것인,
    배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
15. 제14항에 있어서,
    상기 진통제는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택되는 것이고,
    상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 상기 진통제 5-2000 mg을 포함하는 것인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
16. 제14항에 있어서,
    상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는
    (1) 아세트아미노펜; 및
    (2) α-차단제, 5α-환원효소 억제제 또는 두 가지 모두
    를 포함하는 것인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
17. 제14항에 있어서,
    상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는 항무스카린제, 항이뇨제 및 진경제로 이루어진 군에서 선택된 약제를 포함하는 것인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
18. 제14항의 방법에 의해 제조된 약학적 조성물.
19. 즉시 방출용으로 제형화된 제1 활성 성분 및 연장 방출용으로 제형화된 제2 활성 성분을 포함하는 코어 구조를 형성하는 것;
    상기 코어 구조를 지연 방출 코팅으로 코팅하여 코팅된 코어 구조를 형성하는 것;
    상기 코팅된 코어 구조를 즉시 방출용으로 제형화된 제3 활성 성분으로 코팅하여 이중-코팅된 코어 구조를 형성하는 것을 포함하고,
    상기 제1, 제2 및 제3 활성 성분 중 적어도 하나는 진통제를 포함하는 것이고,
    상기 제1, 제2 및 제3 활성 성분 중 적어도 하나는 α-차단제, 5α-환원효소 억제제 또는 두 가지 모두를 포함하는 것인,
    배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
20. 제19항에 있어서,
    상기 진통제는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택되는 것이고,
    상기 제1, 제2 및 제3 활성 성분 중 적어도 하나는 상기 진통제 5-2000 mg을 포함하는 것인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
21. 제19항에 있어서,
    상기 제1, 제2, 제3 및 제4 활성 성분 중 적어도 하나는
    (1) 아세트아미노펜; 및
    (2) α-차단제, 5α-환원효소 억제제 또는 두 가지 모두
    를 포함하는 것인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
22. 제19항에 있어서,
    상기 제1, 제2 및 제3 활성 성분 중 적어도 하나는 항무스카린제, 항이뇨제 및 진경제로 이루어진 군에서 선택된 약제를 포함하는 것인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물의 제조 방법.
23. 제19항의 방법에 의해 제조된 약학적 조성물.
24. 즉시-방출형 하위 구성 요소 (subcomponent) 및 연장-방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제1 구성 요소 (component)로서, 상기 제1 구성 요소는 투여 직후에 상기 하위 구성 요소들을 방출하도록 제형화된 것; 및
    즉시-방출형 하위 구성 요소 및 연장-방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제2 구성 요소로서, 상기 제2 구성 요소는 상기 하위 구성 요소들의 지연 방출용으로 제형화된 것을 포함하되,
    상기 제1 구성 요소 내의 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 연장-방출형 하위 구성 요소는 진통제, α-차단제, 5α-환원효소 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 약제를 포함하는 활성 성분을 각각 포함하는 것이고,
    상기 제2 구성 요소 내의 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 연장-방출형 하위 구성 요소는 진통제, α-차단제, 5α-환원효소 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 약제를 포함하는 활성 성분을 각각 포함하는 것인, 약학적 조성물.
25. 제24항에 있어서,
    상기 진통제는 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약학적 조성물.
26. 제24항에 있어서,
    각각의 하위 구성 요소 내의 활성 성분은 (1) 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택되는 진통제, 및 (2) α-차단제를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
27. 제24항에 있어서,
    상기 진통제는 아세트아미노펜이고, 상기 α-차단제는 탐술로신인, 약학적 조성물.
28. 제24항에 있어서,
    각각의 하위 구성 요소 내의 활성 성분은 (1) 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택되는 진통제, 및 (2) 5α-환원효소 억제제를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
29. 제28항에 있어서,
    상기 진통제는 아세트아미노펜이고, 상기 5α-환원효소 억제제는 피나스테라이드인, 약학적 조성물.
30. 제24항에 있어서,
    각각의 하위 구성 요소 내의 활성 성분은 (1) 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 인도메타신, 나부메톤 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군에서 선택되는 진통제, (2) α-차단제 및 (3) 5α-환원효소 억제제를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
31. 제30항에 있어서,
    상기 진통제는 아세트아미노펜이고, 상기 α-차단제는 탐술로신이며, 상기 5α-환원효소 억제제는 피나스테라이드인, 약학적 조성물.
32. 제24항에 있어서,
    상기 제2 구성 요소는 장용 코팅으로 코팅된 것인, 약학적 조성물.
33. 제24항에 있어서,
    상기 제2 구성 요소는 경구 투여 후 1-4 시간의 지연 시간 후에 상기 하위 구성 요소들을 방출하도록 제형화되는 것인, 약학적 조성물.
34. 제24항에 있어서,
    상기 제1 구성 요소 내의 연장-방출형 하위 구성 요소는 약 2-10 시간의 시간 간격에 걸쳐 활성 성분을 방출하도록 제형화되는 것인, 약학적 조성물.
35. 제34항에 있어서,
    상기 제2 구성 요소 내의 연장-방출형 하위 구성 요소는 약 2-10 시간의 시간 간격에 걸쳐 활성 성분을 방출하도록 제형화되는 것인, 약학적 조성물.
36. 제24항에 있어서,
    상기 제1 구성 요소 내의 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 연장-방출형 하위 구성 요소 내의 활성 성분은 항무스카린제, 항이뇨제 및 진경제로 이루어진 군에서 선택되는 약제를 더 포함하는 것인, 약학적 조성물.
37. 제36항에 있어서,
    상기 제2 구성 요소 내의 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 연장-방출형 하위 구성 요소 내의 활성 성분은 항무스카린제, 항이뇨제 및 진경제로 이루어진 군에서 선택되는 약제를 더 포함하는 것인, 약학적 조성물.
38. 즉시-방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제1 구성 요소로서, 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소는 진통제, α-차단제 및 5α-환원효소 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 약제를 포함하는 활성 성분을 포함하고, 상기 제1 구성 요소는 경구 투여 직후에 하위 구성 요소를 방출하도록 제형화된 것; 및
    즉시-방출형 하위 구성 요소 및 연장-방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제2 구성 요소로서, 상기 제2 구성 요소는 제2 구성 요소의 위배출 (gastric emptying) 후에 하위 구성 요소를 방출하도록 제형화된 것을 포함하되,
    상기 제2 구성 요소 내의 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 연장-방출형 하위 구성 요소 각각은 진통제, α-차단제 및 5α-환원효소 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 약제를 포함하는 활성 성분을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
39. 제38항에 있어서,
    상기 제2 구성 요소는 경구 투여 후 1-4 시간의 지연 시간 후에 상기 하위 구성 요소들을 방출하도록 제형화되는 것인, 약학적 조성물.
40. 제38항에 있어서,
    상기 제1 구성 요소의 즉시-방출형 하위 구성 요소 내의 활성 성분, 및 상기 제2 구성 요소의 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 연장-방출형 하위 구성 요소 내의 활성 성분은 아세트아미노펜을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
41. 제38항에 있어서,
    상기 제1 구성 요소는 연장-방출형 하위 구성 요소를 더 포함하는 것이고, 상기 연장-방출형 하위 구성 요소는 진통제, α-차단제 및 5α-환원효소 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 약제를 포함하는 활성 성분을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
42. 제38항에 있어서,
    상기 제1 구성 요소의 즉시-방출형 하위 구성 요소 내의 활성 성분, 및 상기 제2 구성 요소의 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 연장-방출형 하위 구성 요소 내의 활성 성분은 항무스카린제, 항이뇨제 및 진경제로 이루어진 군에서 선택되는 약제를 더 포함하는 것인, 약학적 조성물.
43. 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 연장-방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제1 구성 요소로서, 상기 제1 구성 요소는 투여 직후에 상기 하위 구성 요소들을 방출하도록 제형화된 것; 및
    즉시-방출형 하위 구성 요소 및 연장-방출형 하위 구성 요소를 포함하는 제2 구성 요소로서, 상기 제2 구성 요소는 상기 하위 구성 요소들의 지연-방출용으로 제형화된 것을 포함하는 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물로서,
    상기 제1 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장-방출형 하위 구성요소 각각은 (1) 아세트아미노펜, 및 (2) 탐술로신 또는 피네스테라이드 또는 두 가지 모두를 포함하는 것이고,
    상기 제2 구성 요소 내의 상기 즉시-방출형 하위 구성 요소 및 상기 연장-방출형 하위 구성 요소 각각은 (1) 아세트아미노펜, 및 (2) 탐술로신 또는 피네스테라이드 또는 두 가지 모두를 포함하는 것이고,
    상기 약학적 조성물은 이를 필요로 하는 환자에서 배뇨 빈도를 감소시키는 것인, 배뇨 빈도 감소용 약학적 조성물.
44. 아세트아미노펜 및 NSAID를 각각 5-2000 mg의 양으로 포함하는 즉시-방출형 구성 요소; 및
    아세트아미노펜 및 NSAID를 각각 5-2000 mg의 양으로 포함하는 연장-방출형 구성 요소를 포함하고,
    상기 즉시-방출형 구성 요소, 또는 상기 연장-방출형 구성 요소, 또는 두 가지 모두는 α-차단제 및 5α-환원효소 억제제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 약제를 더 포함하는 것인, 약학적 조성물.
45. 제44항에 있어서,
    상기 연장-방출형 구성 요소는 지연-방출 코팅으로 더 코팅된 것인, 약학적 조성물.

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