JP2019519495A - ピリジニル誘導体、医薬組成物およびaoc3阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
酵素は、酸化2,4,5−トリヒドロキシ−フェニルアラニンキノン(TPQ)および銅イオンを活性側に含有する。この特徴的な触媒中心は、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ(SSAO、銅含有アミン:酸素酸化還元酵素(脱アミノ化))を分類する:II型膜タンパク質は、銅含有アミンオキシダーゼのファミリーに、いくつかの他のジアミンおよびリシルオキシダーゼと一緒に属する。しかしながら、後者の酵素は、それらのジアミン優先傾向およびセミカルバジド阻害に対する低い感受性で、AOC3と区別することができる(Dunkel, P.et al., 2008, Curr.Med.Chem.15: 1827-1839)。他方で、モノアミンオキシダーゼは、それらの反応中心に、モノアミンオキシダーゼA(MAO−A)およびモノアミンオキシダーゼB(MAO−B)のようなフラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)補因子を含有し、したがって、異なる反応スキームに準拠する。
高AOC3活性の病態生理学的条件下で、アルデヒド生成物は高反応性であり、高度グリコシル化最終生成物をもたらし(Mathys, K.C.et al., 2002, Biochem.Biophys.Res.Commun.297: 863-869)、これは、糖尿病に関連する炎症機構のマーカーおよび駆動物質とみなされる。
さらに、副産物過酸化水素は、組織によって炎症のメッセンジャーとして感知される。この反応生成物は、内皮を活性化することができ、白血球の活性化を促進している。
この所見は、AOC3ノックアウトマウスの表現型と相関し、これは、リンパ器官および脂肪組織(Bour, S.et al., 2009, Am.J.Pathol.174: 1075-1083)への白血球およびリンパ球遊出容量の低減(Stolen, C.M.et al., 2005, Immunity.22: 105-115)をもたらす。
選択的、強力かつ忍容性良好なAOC3阻害剤の開発は、したがって、それぞれのヒト疾患の治療に有益となるであろう。
本発明のさらなる目的は、in vitroおよび/またはin vivoでAOC3に対する阻害効果を有し、好適な薬理学的および薬物動態学的特性を保有する、新たな化合物、特に新たなピリジニル誘導体を、それらを医薬として使用するために提供することである。
本発明のさらなる目的は、特に、種々の疾患の、例えばNASH(非アルコール性脂肪性肝炎)、肺線維症、網膜症および腎症の治療のための、有効なAOC3阻害剤を提供することである。
本発明の別の目的は、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)、肺線維症、網膜症および腎症等の代謝障害の治療のための、有効なAOC3阻害剤を提供することである。
本発明のさらなる目的は、少なくとも1種の本発明による化合物を含む、医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、少なくとも1種の本発明による化合物と、1種または複数の追加の治療剤との組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、新たな化合物、特にピリジニル誘導体の合成のための方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新たな化合物の合成のための方法において好適な、出発および/または中間体化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、以上および下記の記述によって、ならびに例によって、当業者に明らかとなる。
本発明の別の態様によれば、以下で記述する通りの一般式(I)の新たな化合物は、AOC3に関して阻害活性を呈することが分かっている。
(式中、
Aは、NおよびCHからなる群A−G1から選択され、
R1は、C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−O−R2、−S−R2、−NH−R2および−N(R2)2からなる群R1−G1から選択され、
ここで、各R2は、C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−(C1-2−アルキル)−(C3-6−シクロアルキル)、−(C1-2−アルキル)−ヘテロシクリル、−(C1-2−アルキル)−アリール、−(C1-2−アルキル)−ヘテロアリールおよび−(C1-2−アルキル)−C≡CHからなる群R2−G1から独立して選択され、
ここで、R1およびR2の各ヘテロシクリルは、4〜7員の飽和炭素環式基であり、ここで、1または2個のCH2−部分は、互いに独立して、NH、O、S、−S(=O)−、−S(=O)2−または−C(=O)−から選択される原子または基によって置きかえられており、
各アリールは、フェニルおよびナフチルからなる群から選択され、
各ヘテロアリールは、=N−、−NH−、−O−および−S−から独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員のヘテロ芳香族環であり、−CH=N−単位を含有するヘテロ芳香族基において、この基は、−NH−C(=O)−によって置きかえられていてもよく、
R1およびR2の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基は、1個または複数のF、Cl、CN、OH、C1-3−アルキル、−O−(C1-3−アルキル)、−C(=O)−(C1-3−アルキル)および−C(=O)−(C3-7−シクロアルキル)で独立して置換されていてもよく、
上述したアルキルおよび−O−アルキル基のそれぞれは、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよく、1個または複数のFによって置換されていてもよい)
の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体、
またはその塩、
またはその溶媒和物もしくは水和物
を提供する。
本発明のさらなる態様は、本発明による一般式(I)の化合物の塩、特に薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる態様において、本発明は、本発明による1種もしくは複数の一般式(I)の化合物または1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物に関する。
さらなる態様において、本発明は、それを必要とする患者においてAOC3の活性を阻害することによって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、方法に関する。
本発明の別の態様によれば、上記または以下で記述する通りの治療方法用の医薬の製造のための、一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、上記または以下で記述する通りの治療方法において使用するための、一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
さらなる態様において、本発明は、患者においてAOC3の阻害によって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の一般式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の1種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、一般式(I)による化合物または薬学的に許容されるその塩と、1種または複数の追加の治療剤とを含み、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、以上および以下で記述する本明細書および実験の部から、当業者に明らかとなる。
A:
A−G1:
基Aは、好ましくは、上記で定義した通りの群A−G1から選択される。
A−G2:
別の実施形態において、基Aは、Nからなる群A−G2から選択される。
A−G3:
別の実施形態において、基Aは、CHからなる群A−G3から選択される。
R1:
R1−G1:
基R1は、好ましくは、上記で定義した通りの群R1−G1から選択される。
R1−G2:
一実施形態において、基R1は、C1-4−アルキル、C3-5−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−O−R2、−S−R2、−NH−R2および−N(R2)2からなる群R1−G2から選択され、
ここで、各ヘテロシクリルは、4〜6員の飽和炭素環式基であり、ここで、1または2個のCH2−部分は、NH、OまたはSから選択されるヘテロ原子によって置きかえられており、
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、1〜5個のFならびに/またはCl、CN、OH、C1-2−アルキル、−O−(C1-2−アルキル)、−C(=O)−(C1-2−アルキル)および−C(=O)−(C3-4−シクロアルキル)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で独立して置換されていてもよい。
別の実施形態において、基R1は、C1-3−アルキル、C3-4−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−O−R2、−S−R2、−NH−R2および−N(R2)2からなる群R1−G3から選択され、
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、1〜3個のFならびに/またはCN、OH、CH3、−O−CH3、−C(=O)−CH3および−C(=O)−シクロプロピルからなる群から選択される1個の置換基で独立して置換されていてもよい。
別の実施形態において、基R1は、C1-2−アルキル、C3-4−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−O−R2、−NH−R2および−N(R2)2からなる群R1−G4から選択され、
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、1〜3個のFまたはCN、OH、CH3、−O−CH3、−C(=O)−CH3および−C(=O)−シクロプロピルからなる群から選択される1個の置換基で独立して置換されていてもよい。
R1−G5:
別の実施形態において、基R1は、シクロプロピル、ヘテロシクリルおよび−O−R2からなる群R1−G5から選択され、
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、
各ヘテロシクリル基は、F、CN、OH、CH3、−O−CH3からなる群から選択される1個の置換基で独立して置換されていてもよい。
別の実施形態において、基R1は、
a)CH3、
b)1〜3個のFまたは1個の−OCH3で置換されていてもよい−O−C1-4−アルキル、
c)−C≡CHで末端置換されている−O−C2-4−アルキル、
d)−S−CH3、
e)シクロプロピル、
f)−NH−(C1-3−アルキル)および−N(CH3)(C1-3−アルキル)(式中、各アルキル基は、1〜3個のFまたは1個の−OCH3で置換されていてもよい)、
g)−OCH3でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニル、
h)テトラヒドロフラニルオキシ、
i)−O−CH2−R3(式中、
R3は、
FおよびCNからなる群から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいC3-4−シクロアルキル、
テトラヒドロピラニル、
−C(=O)−CH3または−C(=O)−シクロプロピルで置換されていてもよいピペリジニル、
イソオキサゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリル
である)、
j)−O−CH(CH3)−オキサゾリル、
k)−N(RN)−R4(式中、
RNは、HまたはCH3であり、
R4は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたは−(CH2)−イソオキサゾリルである)
からなる群R1−G6から選択される。
R2−G1:
基R2は、好ましくは、上記で定義した通りの群R2−G1から選択される。
一実施形態において、基R2は、C1-4−アルキル、C3-5−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−(C1-2−アルキル)−(C3-5−シクロアルキル)、−(C1-2−アルキル)−ヘテロシクリル、−(C1-2−アルキル)−アリール、−(C1-2−アルキル)−ヘテロアリールおよび−(C1-2−アルキル)−C≡CHからなる群R2−G2から選択され、
ここで、各ヘテロシクリルは、4〜6員の飽和炭素環式基であり、ここで、1または2個のCH2部分は、NH、OまたはSから選択されるヘテロ原子によって置きかえられており、
各アリールは、フェニルおよびナフチルからなる群から選択され、
各ヘテロアリールは、=N−、−NH−、−O−および−S−から独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員のヘテロ芳香族環であり、
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基は、1個または複数のF、Cl、CN、OH、C1-2−アルキル、−O−(C1-2−アルキル)、−C(=O)−(C1-2−アルキル)および−C(=O)−(C3-7−シクロアルキル)で独立して置換されていてもよい。
別の実施形態において、基R2は、C1-4−アルキル、C3-4−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−(C1-2−アルキル)−(C3-4−シクロアルキル)、−(C1-2−アルキル)−ヘテロシクリル、−(C1-2−アルキル)−フェニル、−(C1-2−アルキル)−ヘテロアリールおよび−(C1-2−アルキル)−C≡CHからなる群R2−G3から選択され、
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、
各ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基は、1個または複数のF、CN、OH、CH3、−OCH3、−C(=O)−CH3および−C(=O)−シクロプロピルで独立して置換されていてもよい。
別の実施形態において、基R2は、C1-4−アルキル、−CH2−(C3-4−シクロアルキル)、−CH2−ヘテロシクリル、−CH2−ヘテロアリールおよび−CH2−CH2−C≡CHからなる群R2−G4から選択され、
ここで、各ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、
各ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基は、1個または複数のF、CN、CH3、−OCH3、−C(=O)−CH3および−C(=O)−シクロプロピルで独立して置換されていてもよい。
別の実施形態において、基R2は、C1-4−アルキル、−CH2−(C3-4−シクロアルキル)、−CH2−ヘテロアリールおよび−CH2−CH2−C≡CHからなる群R2−G5から選択され、
ここで、各ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、
各アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、1個または複数のF、CNおよび−OCH3で独立して置換されていてもよい。
(式中、
R1は、シクロプロピル、ヘテロシクリルおよび−O−R2からなる群から選択され、
ここで、R2は、C1-6−アルキル、−(C1-2−アルキル)−(C3-6−シクロアルキル)、−−(C1-2−アルキル)−ヘテロアリールおよび−(C1-2−アルキル)−C≡CHからなる群から選択され、
ここで、各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、
各ヘテロシクリル基は、F、CN、OH、CH3、−O−CH3からなる群から選択される1個の置換基で独立して置換されていてもよく、
各ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、1個または複数のF、CN、CH3、−OCH3、−C(=O)−CH3および−C(=O)−シクロプロピルで独立して置換されていてもよい)
の化合物またはその塩、好ましくは薬学的に許容されるその塩
に関係する。
R1は、シクロプロピル、ヘテロシクリルおよび−O−R2からなる群から選択され、
ここで、R2は、C1-4−アルキル、−CH2−(C3-4−シクロアルキル)、−CH2−ヘテロアリールおよび−CH2−CH2−C≡CHからなる群から選択され、
ここで、各ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、
各アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、1個または複数のF、CNおよび−OCH3で独立して置換されていてもよく、
各ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、
各ヘテロシクリル基は、F、CN、OH、CH3、−O−CH3からなる群から選択される1個の置換基で独立して置換されていてもよい)
またはその塩、好ましくは薬学的に許容されるその塩
に関係する。
本発明による化合物は、当業者に公知であり有機合成の文献において記述されている合成方法を使用して取得され得る。好ましくは、化合物は、以下でさらに十分に説明する調製方法と同様に、特に実験の項において記述されている通りに取得される。
本明細書において具体的に定義されていない用語は、開示および文脈に照らして当業者によってそれらに与えられるであろう意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書において使用される場合、それに反する明示がない限り、下記の用語は指示されている意味を有し、下記の慣習を順守する。
用語「本発明による化合物」、「式(I)の化合物」、「本発明の化合物」等は、それらの互変異性体、立体異性体およびそれらの混合物ならびにそれらの塩、特に薬学的に許容されるその塩を含む、本発明による式(I)の化合物、ならびに、それらのそのような互変異性体、立体異性体および塩の溶媒和物および水和物を含む、そのような化合物の溶媒和物および水和物を表示する。
用語「治療」および「治療すること」は、予防的、すなわち防護的、または治療的、すなわち治癒的および/もしくは緩和的治療の両方を内包する。故に、用語「治療」および「治療すること」は、前記状態を特に顕在形態で既に発病した患者の治療的治療を含む。治療的治療は、具体的な適応症の症状を軽減するための対症治療、あるいは適応症の状態を逆転させるもしくは部分的に逆転させるため、または疾患の進行を停止するもしくは減速させるための原因治療であってよい。故に、本発明の組成物および方法は、例えば治療的治療としてある期間にわたって、および慢性療法のために使用されてよい。加えて、用語「治療」および「治療すること」は、防護的治療、すなわち、以上で言及した状態を発病するリスクがあり、故に前記リスクを低減させる、患者の治療を含む。
本発明が、治療を要する患者に言及する場合、哺乳動物、特にヒトにおける治療に主として関する。
用語「調節された」または「調節すること」または「調節する」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、1種または複数の本発明の化合物によるAOC3の阻害を指す。
用語「媒介された」または「媒介すること」または「媒介する」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、(i)特定の疾患または状態の予防を含む治療、(ii)特定の疾患または状態の1つまたは複数の症状の減衰、寛解または排除、あるいは(iii)本明細書において記述されている特定の疾患または状態の1つまたは複数の症状の予防またはその発症の遅延を指す。
以下で定義する基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、多くの場合、基に先行して明示され、例えば、C1-6−アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。概して、2個以上のサブ基を含む基について、最後に挙げられているサブ基はラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール−C1-3−アルキル−」は、アリール基がC1-3−アルキル−基と結合しているものを意味し、後者は、コアと、またはこの置換基が結合している基と結合している。
本発明の化合物が化学名の形態で描写されている場合および式として何らかの矛盾がある場合には、式を優先するものとする。
置換基の原子の記数は、コアまたはその置換基が結合している基に最も近い原子から始める。例えば、用語「3−カルボキシプロピル基」は、下記の置換基:
を表す。用語「1−メチルプロピル−」、「2,2−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基は、下記の基:
アスタリスクは、サブ式において、定義されている通りのコア分子と接続されている結合を指示するために使用されてよい。
下記において、二環式という用語は、スピロ環式を含む。
具体的に指示がない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲の全体にわたって、所与の化学式または名称は、互変異性体およびすべての立体、光学および幾何異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、E/Z異性体等)およびそれらのラセミ体、ならびに別個の鏡像異性体の異なる割合での混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体および鏡像異性体が存在する場合の前述の形態のいずれかの混合物、ならびに、薬学的に許容されるその塩を含む塩、および遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む例えば水和物等のその溶媒和物を包含するものとする。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作製することによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例は、アミン等の塩基性残基の鉱物または有機酸塩;カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩等を含むがこれらに限定されない。
例えば本発明の化合物を精製するまたは単離するために有用な、上記で言及したもの以外の酸の塩も、本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は、概して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表示する。
用語「C1-n−アルキル」は、nが1〜nの整数である場合、単独で、または別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、1〜n個のC原子を持つ非環式、飽和、分枝鎖状または線形炭化水素ラジカルを表示する。例えば、用語C1-5−アルキルは、ラジカルH3C−、H3C−CH2−、H3C−CH2−CH2−、H3C−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH(CH3)−CH2−、H3C−C(CH3)2−、H3C−CH2−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH(CH3)−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH2−CH2−、H3C−CH2−C(CH3)2−、H3C−C(CH3)2−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH(CH3)−およびH3C−CH2−CH(CH2CH3)−を内包する。
上記に記載されている用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用されてよく、各場合において、互いに独立に、上記に記載されている意味の1つを有する。
以上および以下で定義されている通りのすべての残基(rest)および置換基は、1個または複数のF原子で置換されていてよい。
本発明の化合物の活性は、下記のAOC3アッセイを使用して実証され得る。
AOC3生化学アッセイ
MAO−Glo(商標)アッセイ(PROMEGAから市販されている、V1402番)は、様々な組織、生物流体または組換え発現もしくは精製酵素からの、モノアミンオキシダーゼ(MAO)活性(Valley, M.P.et al., 2006, Anal.Biochem.359: 238-246)の測定のための高感度法を提供する。基質として、カブトムシルシフェリンの誘導体((4S)−4,5−ジヒドロ−2−(6−ヒドロキシベンゾチアゾリル)−4−チアゾール−カルボン酸)を使用し、これを第1級アミン部分で酸化させる。自発的排除および触媒されたエステラーゼ反応の後、ルシフェラーゼによるルシフェリン(luciferine)の代謝回転を、AOC3活性のシグナルとして記録する。
AOC3活性または化合物阻害効力の決定のために、化合物阻害剤をDMSOに溶解し、反応緩衝液(50mMのHEPES、5mMのKCl、2mMのCaCl2、1.4mMのMgCl2、120mMのNaCl、0.001%(v/v)ツイーン20、100μMのTCEP、pH7.4)でそれぞれのアッセイ濃度に調整する。3μLの化合物希釈物のアリコートを、384ウェルプレート(オプティプレート、PS、平底、白色、PERKIN ELMER、6007290番)に、6.6%の最終DMSO濃度で添加する。ヒト(1500細胞/ウェル)、マウス(1000細胞/ウェル)またはラット(500細胞/ウェル)AOC3酵素を過剰発現している組換えCHO細胞を、反応緩衝液中で希釈し、15μLの体積で、ウェルに添加する。37℃で20分間にわたってインキュベーション後、2μLのMAO基質(DMSOに16mMで溶解し、反応緩衝液中でアッセイ濃度に調整し、20μMの最終アッセイ濃度としたもの)を添加し、37℃で60分間にわたってさらにインキュベートする。基質の代謝回転は、エステラーゼを加えた再構成緩衝液(PROMEGA、V1402番)の、ルシフェリン検出試薬(PROMEGA、V1402番)への添加によって発生した20μLの検出混合物の添加によって決定する。20分間のインキュベーション期間後、発光シグナルをエンビジョン2104マルチラベルリーダー(PERKIN ELMER)で測定する。
AOC3酵素活性の決定のための代替的なアッセイは、Gella et al.(Gella, A.et al., 2013, J.Neural Transm.120: 1015-1018)において記述されている通り、14C標識ベンジルアミン反応生成物の抽出またはAmplexレッドモノアミンオキシダーゼ反応(Molecular Probes、Netherlands)であってよい。
本発明による一般式(I)の化合物は、例えば、5000nM未満、特に1000nM未満、好ましくは300nM未満、最も好ましくは100nM未満のIC50値を有する。
Amplex(登録商標)レッドアッセイ(Thermo Fisher Scientificから入手可能)は、AOC1によって触媒されるアミン酸化のような酵素反応中に発生したH2O2の検出のための高感度法を提供する。アッセイ試薬は、過酸化水素(H2O2)と1:1化学量論で反応して蛍光色素レゾルフィン(7−ヒドロキシフェノキサジン−3−オン、励起/発光極大=570/585nm)を生成する、無色の基質(N−アセチル−3,7−ジヒドロキシフェノキサジン)である。
AOC1活性または化合物AOC1阻害効力の決定のために、化合物阻害剤をDMSOに溶解し、反応緩衝液(100mMのリン酸ナトリウム、0.05%プルロニックF−127(P3000MP番Sigma−Aldrich)、pH7.4)でそれぞれのアッセイ濃度に調整する。3μLの化合物希釈物のアリコートを、384ウェルプレート(オプティプレート、PS、平底F、黒色、PERKIN ELMER、6007270番)に、6.6%のDMSO濃度で添加する。
下記の表において、本発明による化合物のIC50(nM)として表現される活性が提示され、ここで、IC50値は、以下で記述する通りのAOC3およびAOC1アッセイにおいて決定される。用語「例」は、下記の実験の項に従う例番号を指す。
故に、AOC1活性を測定すると、驚くべきことに(suprisingly)、本発明のピリジニル化合物は、AOC1に対して高い選択性を呈することが判明した。
今や、驚くべきことに、本発明による化合物は、欧州特許第2695881号において記述されている通りの対応する先行技術の化合物よりもAOC1に対して選択的である、すなわち、ピリジニル部分によるフルオロ置換フェニル部分(グアニジン官能基に隣接する)の置きかえは、AOC3に対する活性に影響することなく、AOC1に対する選択性が高度に増大された化合物をもたらすことが判明している。AOC1に対する選択性は、上述した通りのAOC1アッセイに従って試験した。
したがって、本発明は、医薬としての一般式(I)の化合物に関する。
さらに、本発明は、患者において、好ましくはヒトにおいてAOC3の阻害によって媒介される疾患または状態の治療および/または予防のための、一般式(I)の化合物の使用に関する。
さらに別の態様において、本発明は、哺乳動物においてAOC3の阻害によって媒介される疾患または状態を、予防することを含む治療するための方法であって、そのような治療を治療とする患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
一態様によれば、本発明の化合物は、血管炎症性疾患、関節炎、急性および慢性関節炎症等の炎症性疾患;アトピー性湿疹、潰瘍性乾癬およびリウマチ乾癬等の湿疹;疼痛、特に筋骨格または侵害受容性疼痛;炎症性腸疾患、特に非感染性炎症性腸疾患;多発性硬化症;強皮症;呼吸窮迫症候群、喘息、肺線維症、特発性(iodiopathic)肺線維症(IPF)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および特発性炎症性疾患等の肺疾患;腎症、糖尿病性タンパク尿症、腎線維症;糖尿病性網膜症または黄斑糖尿病性浮腫等の糖尿病性浮腫;がん、特に黒色腫およびリンパ腫;肝細胞癌、不定性大腸炎、リウマチクローン病大腸炎;胆道疾患、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、アルコール性肝疾患、肝線維症、肝硬変;潰瘍性再灌流傷害、脳虚血および移植拒絶を治療するために特に好適である。
1日当たり適用可能な一般式(I)の化合物の用量範囲は、通常は、患者の体重1kgにつき0.001〜10mg、好ましくは患者の体重1kgにつき0.01〜8mgである。各投薬量単位は、好都合なことに、0.1〜1000mgの活性物質を含有してよく、好ましくは、0.5〜500mgの間の活性物質を含有する。
実際の治療有効量または治療投薬量は、当然ながら、患者の年齢および体重、投与経路ならびに疾患の重症度等、当業者によって公知の要因によって決まることになる。いずれの場合にも、組合せは、治療有効量を患者の特有の状態に基づいて送達させる投薬量および様式で投与されることになる。
式(I)の化合物を投与するために好適な調製物は、当業者に明らかとなり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤等を含む。薬学的に活性な化合物の含有量は、有利なことに、全体として組成物の0.1〜90質量%、例えば1〜70質量%の範囲内である。
好適な錠剤は、例えば、1種または複数の式(I)による化合物を、公知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および/または滑沢剤と混合することによって、取得され得る。錠剤は、いくつかの層からなっていてもよい。
併用療法
本発明の化合物を、1種または複数の、好ましくは1種の追加の治療剤とさらに組み合わせてよい。一実施形態によれば、追加の治療剤は、メタボリックシンドローム(syndrom)、糖尿病、肥満、心血管疾患、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)、肺線維症、網膜症および/または腎症に関連する疾患または状態の治療において有用な治療剤の群から選択される。
好ましくは、本発明の化合物、および/または本発明の化合物を含み、1種または複数の追加の治療剤と組み合わせてもよい医薬組成物は、運動および/または食事と併せて投与される。
したがって、別の態様において、本発明は、AOC3の阻害によって影響され得るまたは媒介される疾患または状態、特に、以上および以下で記述する通りの疾患または状態の治療または予防のための、以上および以下で記述する1種または複数の追加の治療剤と組み合わせた本発明による化合物の使用に関する。
追加の治療剤と組み合わせた本発明による化合物の使用は、同時にまたは時間差で起こり得る。
本発明による化合物および1種または複数の追加の治療剤は、両方が1つの製剤、例えば錠剤またはカプセル剤中に一緒に、あるいは2つの同一のまたは異なる製剤中に、例えばいわゆるキットオブパーツとして別個に存在してよい。
その結果として、別の態様において、本発明は、本発明による化合物と、以上および以下で記述する1種または複数の追加の治療剤とを含み、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物に関する。
本発明の化合物を調製する典型的な方法を、実験の項において記述する。
本発明の化合物の強力な阻害効果は、実験の項で記述されている通りのin vitro酵素アッセイによって決定することができる。
本発明の化合物は、後述するものを含み、当該技術分野の技量内の変形形態を含む、当該技術分野において公知の方法によって作製してもよい。
スキーム1:
一般式Iの化合物を、前に言及した通り、それらの鏡像異性体および/またはジアステレオマーに分割してよい。故に、例えば、シス/トランス混合物をそれらのシスおよびトランス異性体に分割してよく、ラセミ化合物をそれらの鏡像異性体に分離してよい。
シス/トランス混合物を、例えばクロマトグラフィーによって、そのシスおよびトランス異性体に分割してよい。ラセミ体として出現する一般式Iの化合物を、それ自体が公知の方法によってそれらの光学対掌体に分離してよく、一般式Iの化合物のジアステレオマー混合物を、それ自体が公知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび/または分別結晶を使用し、それらの異なる物理化学的特性を活用することによって、それらのジアステレオマーに分割してよく、その後取得された化合物がラセミ体であれば、それらを上記で言及した通りの鏡像異性体に分割してよい。
ラセミ体は、好ましくは、キラル相上でのカラムクロマトグラフィーによって、あるいは光学活性溶媒からの結晶化によって、あるいは塩またはエステルもしくはアミド等の誘導体を形成する光学活性物質をラセミ化合物と反応させることによって、分割される。塩は、塩基性化合物については鏡像異性的に純粋な酸と、酸性化合物については鏡像異性的に純粋な塩基と、形成され得る。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物、例えば、酸、それらの活性化誘導体、またはアルコールと形成される。このようにして取得された塩または誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的特性、例えば溶解度の差異を活用することによって達成され得、遊離鏡像体は、好適な作用物質の作用によって、純粋なジアステレオマー塩または誘導体から放出され得る。そのような目的のために一般に使用される光学活性酸および補助残基として適用可能な光学活性アルコールは、当業者に公知である。
実験の部
以下で記述する化合物を、質量分析計におけるイオン化後のそれらの特徴的質量および分析用HPLCでのそれらの保持時間によって特徴付けた。
ACN アセトニトリル
aq. 水溶液
℃ セ氏度
CDI ジ(イミダゾール−1−イル)メタノン
DA ダイオードアレイ
DCM ジクロロメタン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DIPEA N−エチル−N−イソプロピル−プロパン−2−アミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
eq 当量
ESI−MS エレクトロスプレーイオン化質量分析
EtOAc/EE 酢酸エチル
FC フラッシュクロマトグラフィー(cromatography)、さらなる詳細が記載されていなければ、SiO2が使用される
GP 一般的手順
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
KOAc 酢酸カリウム
K2CO3 炭酸カリウム
L リットル
MeOH メタノール
min 分
ml ミリリットル
mp 融点
MS 質量スペクトル
NaH 水素化ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
n.d. 未決定
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd(dppf)Cl2 [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
RT 室温(約20℃)
Rt 保持時間
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TF/TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC SiO2上での薄層クロマトグラフィー
XPhos Pd G2 クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)
H2Oおよびジオキサン中の、1.04g(3.24mmol)の2−ブロモ−6−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピリジン、662mg(3.89mmol)の(2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)ボロン酸、4.3ml(8.6mmol)の2M Na2CO3溶液の混合物に、265mg(0.325mmol)のPd(dppf)Cl2*DCMを添加し、反応混合物を90℃で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機相をプールし、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をFCによって精製して、1.05gのtert−ブチル−ジメチル−[[6−(2−メチルスルファニルピリミジン−5−イル)−2−ピリジル]メトキシ]シランを産出する。
収量:2.03g(97%)、ESI−MS:m/z=364(M+H)+、Rt(HPLC):1.19分(HPLC−A)
収量:0.1g(30%)、ESI−MS:m/z=336/338(M+H)+、Rt(HPLC):1.33分(HPLC−A)
収量:0.22g(52%)、ESI−MS:m/z=290(M+H)+、Rt(HPLC):0.37分(HPLC−B)
収量:3.7g(85%)、ESI−MS:m/z=273(M+H)+、Rt(HPLC):0.70分(HPLC−C)、融点=168〜172℃。
0.5g(1.72mmol)の5−ヨード−2−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリミジン、0.6g(2.23mmol)のビス(ピナコラト)ジボロン、0.5g(5.30mmol)のKOAc、71mg(0.087mmol)のPd(dppf)Cl2*DCMおよびジオキサンの混合物を、100℃に終夜加熱する。室温に冷却した後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、蒸発させる(evorated)。粗生成物をFCによって精製する。
収量:300mg(84%)、ESI−MS:m/z=210(M+H)+、Rt(HPLC):0.25分(HPLC−D)
収量:110mg(126%)、ESI−MS:m/z=218(M+H)+、Rt(HPLC):0.30分(HPLC−B)
収量:0.6g(96%)、ESI−MS:m/z=250(M+H)+、Rt(HPLC):0.22分(HPLC−A)
IV.4 2−テトラヒドロピラン−4−イル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン
収量:0.4g(84%)、ESI−MS:m/z=291(M+H)+、Rt(HPLC):0.30分(HPLC−B)
収量:0.5g(85%)、Rt(HPLC):0.74分(HPLC−A)
IV.6 2−(2,2−ジフルオロプロポキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン
収量:9.5g(84%)、ESI−MS:m/z=301(M+H)+、Rt(HPLC):0.41分(HPLC−B)
収量:17.5g(74%)、ESI−MS:m/z=304(M+H)+、Rt(HPLC):0.61分(HPLC−A)
IV.8 [2−[(1−フルオロシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−5−イル]ボロン酸
収量:370mg、ESI−MS:m/z=213(M+H)+、Rt(HPLC):0.71分(HPLC−A)
収量:3.0g(86%)、Rt(HPLC):0.85分(HPLC−A)
下記の中間体は、GP欄に記載されているIV.3(A)、IV.2(B)、IV.6(C)について記述されているのと同様の様式で取得される。詳細は合成コメント欄に記載されており、HPLC−MSによって決定された保持時間および質量(ESI−MS m/z M+H+)は、MSおよびRt欄に記載されている。
第1ステップ 置換(S):1.0当量の中間体I、所与の当量の中間体IVおよび3当量のDCM中DBUを添加する。混合物を、所与の温度で所与の時間にわたって保持する。
第2ステップ 脱保護(D):40当量のTFAを添加し、混合物を、所与の温度で所与の時間にわたって保持し、次いで、蒸発させ、HPLCによって精製する。
第3ステップ アシルグアニジン形成(A):1.0当量のベンジルアルコール中間体およびDMFの混合物に、2.0当量のCDIを添加し、反応混合物を終夜撹拌する。次いで、2.0当量の炭酸グアニジンを添加し、混合物を室温で所与の時間にわたって撹拌する。反応混合物を、MeOH、DMFで希釈し、TFAで酸性化し、濾過し、HPLCによって精製する。
第1ステップ 置換(S):1.1当量のアルコールまたは中間体IIおよびTHFの混合物に、1.1当量の60%NaHを添加し、混合物を10分間にわたって撹拌する。1.0当量の中間体Iを添加し、混合物を、所与の温度で所与の時間にわたって保持し、次いで、水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機相をプールし、水およびブラインで洗浄し、蒸発させる。
第2ステップ 脱保護(D):ステップ1からの中間体をTHFに溶解し、1.5当量のTHF中TBAFを添加し、混合物を、所与の温度で所与の時間にわたって保持し、次いで、水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機相をプールし、水およびブラインで洗浄し、蒸発させる。
第3ステップ アシルグアニジン形成(A):ステップ2からの1.0当量のベンジルアルコール中間体およびDMFの混合物に、1.5当量のCDIを添加し、反応混合物を室温で1時間にわたって撹拌する。次いで、2.0当量の炭酸グアニジンを添加し、混合物を室温で所与の時間にわたって撹拌する。反応混合物をTFAで酸性化し、濾過し、HPLCによって精製する。
5.0当量の求核試薬およびTHFの混合物を、0℃に冷却し、3当量の60%NaHを添加し、次いで、室温に加温し、DMFに溶解した1.0当量の中間体IIIを添加し、混合物を、所与の温度で所与の時間にわたって保持する。反応混合物を濃縮し、水で希釈する。沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥させる。代替として、粗生成物を、濃縮後にHPLCによって精製する。
一般的手順B.1
第1ステップ カップリング(C):1.0当量の中間体I、1.0当量の中間体IVおよび2.0当量の2M Na2CO3溶液、0.10当量のジオキサン中ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドを、所与の温度に所与の時間にわたって加熱する。得られたベンジルアルコール中間体を、FCまたはHPLCによって精製する。
一般的手順B.2
ジオキサン中の、1.0当量の中間体III、1.1当量の中間体IVおよび3.5当量のK3PO4、0.1当量のXPhos Pd G2を、所与の温度に所与の時間にわたって加熱する。反応混合物をチオール−MP SPEカートリッジに通して濾過し、HPLCによって精製する。
ジオキサン/水(およそ5:1)中の、1.0当量の中間体III、1.5当量の中間体IVおよび3.0当量のK3PO4、0.05当量のXPhos Pd G2を、所与の温度に所与の時間にわたって加熱する。反応混合物をHPLCによって精製する。
表3中の下記の例(#欄に記載されている例番号)は、一般的手順AまたはBに従い、後述する通りに調製される。一般的手順についての詳細は、合成コメント欄に記載されており、HPLC−MSによって決定された保持時間および質量(ESI−MS m/z M+H+)は、RTおよびMS欄に記載されている。
[6−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)−2−ピリジル]メチルN−カルバミミドイルカルバメート
ジオキサン/水(およそ5:1)中の、1.0当量の中間体III.1、1.1当量の中間体IV.53、3.0当量のK3PO4および0.07当量のXPhos Pd G2の混合物を、100℃に2時間にわたって加熱する。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、MeOHおよびDCMの混合物に溶かし、PL−チオールカートリッジに通して濾過し、蒸発させる。粗生成物をHPLCによって精製する。
ESI−MS:m/z=313(M+H)+、Rt(HPLC):0.39分(HPLC−B)
(例07)
[6−(2−プロポキシピリミジン−5−イル)−2−ピリジル]メチルN−カルバミミドイルカルバメート
アルゴンの緩流を、ジオキサン/水(およそ5:1)中の、1.0当量の中間体III.1、1.1当量の中間体IV.5および2.5当量のK3PO4の混合物に通過させる。次いで、0.1当量のXPhos Pd G2を添加し、混合物を100℃に1時間にわたって加熱する。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をFCによって精製する。
ESI−MS:m/z=331(M+H)+、Rt(HPLC):0.81分(HPLC−A)
[6−(2−ブタ−3−イノキシピリミジン−5−イル)−2−ピリジル]メチルN−カルバミミドイルカルバメート
3.0当量のDBUを、3.0当量の3−ブチン−1−オールおよびDCMの混合物に添加する。室温で1時間後、DCM中の1.0当量の中間体I.1を添加し、混合物を室温で3時間にわたって撹拌し、次いで、DCMで希釈し、NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。粗製のtert−ブチル−[[6−(2−ブタ−3−イノキシピリミジン−5−イル)−2−ピリジル]メトキシ]−ジメチル−シランを生じさせる(ESI−MS:m/z=370(M+H)+、Rt(HPLC):1.26分(HPLC−C))。THFおよび1.5当量のTBAFを添加し、混合物を室温で20分間にわたって撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をFCによって精製して、[6−(2−ブタ−3−イノキシピリミジン−5−イル)−2−ピリジル]メタノールを生じさせる(ESI−MS:m/z=256(M+H)+、Rt(HPLC):0.80分(HPLC−C))。
ESI−MS:m/z=341(M+H)+、Rt(HPLC):0.79分(HPLC−C)
(例17)
[6−[2−[(1−フルオロシクロプロピル)メトキシ]ピリミジン−5−イル]−2−ピリジル]メチルN−カルバミミドイルカルバメート
アルゴンの緩流を、ジオキサン/水(およそ5:1)中の、1.0当量の中間体III.1、1.11当量の中間体IV.8および2.0当量のK3PO4の混合物に通過させる。次いで、0.1当量のXPhos Pd G2を添加し、混合物を100℃に30分間にわたって加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機相をプールし、乾燥させ、蒸発させ、粗生成物をFCによって精製する。
ESI−MS:m/z=361(M+H)+、Rt(HPLC):0.75分(HPLC−A)
[6−[2−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリミジン−5−イル]−2−ピリジル]メチルN−カルバミミドイルカルバメート
ジオキサン/水(およそ5:1)中の、1.0当量の(6−ブロモ−2−ピリジル)メタノール、1.1当量の中間体IV.6および2.5当量のK3PO4、ならびに0.05当量のXPhos Pd G2の混合物を、100℃に1時間にわたって加熱する。室温に冷却した後、有機相を分離し、蒸発させる。得られた粗生成物をFCによって精製して、[6−[2−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリミジン−5−イル]−2−ピリジル]メタノールを得る(ESI−MS:m/z=282(M+H)+、Rt(HPLC):0.85分(HPLC−A))。
1.0当量の[6−[2−(2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリミジン−5−イル]−2−ピリジル]メタノールおよびDMFの混合物に、1.5当量のCDIを添加し、混合物を室温で2時間にわたって撹拌し、次いで、2.0当量の炭酸グアニジンを添加し、撹拌を終夜続け、次いで、氷冷水で希釈する。沈殿物を濾過除去し、95%EtOHから再結晶させ、濾過除去し、乾燥させる。
ESI−MS:m/z=367(M+H)+、Rt(HPLC):0.80分(HPLC−A)、融点:195℃、Rf(TLC):0.20(DCM/MeOH/NH4OH 9:1:0.01)
[6−[2−(イソオキサゾール−3−イルメトキシ)ピリミジン−5−イル]−2−ピリジル]メチルN−カルバミミドイルカルバメート
ジオキサン/水(およそ5:1)中の、1.0当量の中間体III.1、1.10当量の中間体IV.7、2.0当量のK3PO4および0.1当量のXPhos Pd G2の混合物を、100℃に30分間にわたって加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機相をプールし、乾燥させ、蒸発させ、粗生成物をFCによって精製し、次いで、エーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させる。
ESI−MS:m/z=370(M+H)+、Rt(HPLC):0.75分(HPLC−C)、融点:183℃、Rf(TLC):0.18(DCM/MeOH 9:1)
[6−[2−[[(1R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル]メトキシ]ピリミジン−5−イル]−2−ピリジル]メチルN−カルバミミドイルカルバメート
3.0当量のDBUを、3.0当量の[(1R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル]メタノールおよびDCMの混合物に添加する。室温で1.5時間後、1.0当量の中間体I.1を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。中間体tert−ブチル−[[6−[2−[[(1R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル]−メトキシ]ピリミジン−5−イル]−2−ピリジル]メトキシ]−ジメチル−シラン(ESI−MS:m/z=408(M+H)+、Rt(HPLC):1.33分(HPLC−A))は単離されない。45当量のTFAを反応混合物に添加し、撹拌を室温で2時間にわたって続ける。溶媒を蒸発させ、残留物をHPLCによって精製して、[6−[2−[[(1R)−2,2−ジフルオロシクロプロピル]メトキシ]−ピリミジン−5−イル]−2−ピリジル]メタノールを生じさせる(ESI−MS:m/z=294(M+H)+、Rt(HPLC):0.86分(HPLC−A))。
ESI−MS:m/z=379(M+H)+、Rt(HPLC):0.82分(HPLC−A)、融点:193〜196℃、Rf(TLC):0.30(DCM/MeOH/NH4OH 9:1:0.01)
[6−[2−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)ピリミジン−5−イル]−2−ピリジル]メチルN−カルバミミドイルカルバメート
ジオキサン/水(およそ5:1)中の、1.0当量の(6−ブロモ−2−ピリジル)メタノール、1.1当量の中間体IV.9および2.0当量のK3PO4、ならびに0.04当量のXPhos Pd G2の混合物を、100℃に1時間にわたって加熱する。室温に冷却した後、混合物を氷冷水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機相をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。得られた粗生成物をFCによって精製する、[6−[2−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)ピリミジン−5−イル]−2−ピリジル]メタノール(ESI−MS:m/z=314(M+H)+、Rt(HPLC):0.91分(HPLC−A))。
ESI−MS:m/z=399(M+H)+、Rt(HPLC):0.85分(HPLC−A)、融点:194〜197℃、Rf(TLC):0.35(DCM/MeOH/NH4OH 9:1:0.01)
Claims (15)
- 式(I)
(I)
(式中、
Aは、NまたはCHであり、
R1は、C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−O−R2、−S−R2、−NH−R2および−N(R2)2からなる群から選択され、
ここで、各R2は、C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−(C1-2−アルキル)−(C3-6−シクロアルキル)、−(C1-2−アルキル)−ヘテロシクリル、−(C1-2−アルキル)−アリール、−(C1-2−アルキル)−ヘテロアリールおよび−(C1-2−アルキル)−C≡CHからなる群から独立して選択され、
ここで、R1およびR2の各ヘテロシクリルは、4〜7員の飽和炭素環式基であり、ここで、1または2個のCH2−部分は、互いに独立して、NH、O、S、−S(=O)−、−S(=O)2−または−C(=O)−から選択される原子または基によって置きかえられており、
各アリールは、フェニルおよびナフチルからなる群から選択され、
各ヘテロアリールは、=N−、−NH−、−O−および−S−から独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員のヘテロ芳香族環であり、−CH=N−単位を含有するヘテロ芳香族基において、この基は、−NH−C(=O)−によって置きかえられていてもよく、
R1およびR2の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基は、1個または複数のF、Cl、CN、OH、C1-3−アルキル、−O−(C1-3−アルキル)、−C(=O)−(C1-3−アルキル)および−C(=O)−(C3-7−シクロアルキル)で独立して置換されていてもよく、
上述したアルキル基のそれぞれは、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよく、1個または複数のFによって置換されていてもよい)
の化合物またはその塩。 - R1が、C1-4−アルキル、C3-5−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−O−R2、−S−R2、−NH−R2または−N(R2)2であり、
ここで、各ヘテロシクリルが、4〜6員の飽和炭素環式基であり、ここで、1または2個のCH2−部分は、NH、OまたはSから選択されるヘテロ原子によって置きかえられており、
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基が、1〜5個のFならびに/またはCl、CN、OH、C1-2−アルキル、−O−(C1-2−アルキル)、−C(=O)−(C1-2−アルキル)および−C(=O)−(C3-4−シクロアルキル)からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で独立して置換されていてもよく、
R2が、請求項1で定義される通りである、
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - R1が、C1-2−アルキル、C3-4−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−O−R2、−NH−R2または−N(R2)2であり、
ここで、各ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基が、1〜3個のFまたはCN、OH、CH3、−O−CH3、−C(=O)−CH3および−C(=O)−シクロプロピルからなる群から選択される1個の置換基で独立して置換されていてもよく、
R2が、請求項1で定義される通りである、
請求項2に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - R2が、C1-4−アルキル、C3-5−シクロアルキル、ヘテロシクリル、−(C1-2−アルキル)−(C3-5−シクロアルキル)、−(C1-2−アルキル)−ヘテロシクリル、−(C1-2−アルキル)−アリール、−(C1-2−アルキル)−ヘテロアリールおよび−(C1-2−アルキル)−C≡CHからなる群から選択され、
ここで、各ヘテロシクリルが、4〜6員の飽和炭素環式基であり、ここで、1または2個のCH2−部分は、NH、OまたはSから選択されるヘテロ原子によって置きかえられており、
各アリールが、フェニルおよびナフチルからなる群から選択され、
各ヘテロアリールが、=N−、−NH−、−O−および−S−から独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員のヘテロ芳香族環であり、
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基が、1個または複数のF、Cl、CN、OH、C1-2−アルキル、−O−(C1-2−アルキル)、−C(=O)−(C1-2−アルキル)および−C(=O)−(C3-7−シクロアルキル)で独立して置換されていてもよい、
請求項1から3までのいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - R2が、C1-4−アルキル、−CH2−(C3-4−シクロアルキル)、−CH2−ヘテロシクリル、−CH2−ヘテロアリールおよび−CH2−CH2−C≡CHからなる群から選択され、
ここで、各ヘテロシクリルが、テトラヒドロフラニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、
各ヘテロアリールが、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基が、1個または複数のF、CN、CH3、−OCH3、−C(=O)−CH3および−C(=O)−シクロプロピルで独立して置換されていてもよい、
請求項1から3までのいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - Aが、Nである、
請求項1から5までのいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - Aが、Nであり、
R1が、シクロプロピル、ヘテロシクリルおよび−O−R2からなる群から選択され、
ここで、R2が、C1-6−アルキル、−(C1-2−アルキル)−(C3-6−シクロアルキル)、−(C1-2−アルキル)−ヘテロアリールおよび−(C1-2−アルキル)−C≡CHからなる群から選択され、
ここで、各ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、
各ヘテロシクリル基が、F、CN、OH、CH3、−O−CH3から選択される1個の置換基で独立して置換されていてもよく、
各ヘテロアリールが、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、
各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基が、1個または複数のF、CN、CH3、−OCH3、−C(=O)−CH3および−C(=O)−シクロプロピルで独立して置換されていてもよく、
上述したアルキル基のそれぞれが、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよく、1個または複数のFによって置換されていてもよい、
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - Aが、Nであり、
R1が、シクロプロピル、ヘテロシクリルおよび−O−R2からなる群から選択され、
ここで、R2が、C1-4−アルキル、−CH2−(C3-4−シクロアルキル)、−CH2−ヘテロアリールおよび−CH2−CH2−C≡CHからなる群から選択され、
ここで、各ヘテロアリールが、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され、
各アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、1個または複数のF、CNおよび−OCH3で独立して置換されていてもよく、
各ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、
各ヘテロシクリル基が、F、CN、OH、CH3、−O−CH3から選択される1個の置換基で独立して置換されていてもよい、
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその塩。 - 請求項1から9までのいずれか1項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
- 医薬として使用するための、請求項1から9までのいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)、肺線維症、網膜症または腎症の治療において使用するための、請求項1から9までのいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1から9までのいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
- AOC3の活性を阻害することによって媒介される疾患または状態を治療するための方法であって、請求項1から9までのいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
- 請求項1から9までのいずれか1項に記載の1種もしくは複数の化合物または薬学的に許容されるその塩と、1種または複数の追加の治療剤とを含み、1種または複数の不活性担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
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