JPH08311012A - 置換されたベンジルオキシカルボニルグアニジン、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents

置換されたベンジルオキシカルボニルグアニジン、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬

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JPH08311012A JP8121421A JP12142196A JPH08311012A JP H08311012 A JPH08311012 A JP H08311012A JP 8121421 A JP8121421 A JP 8121421A JP 12142196 A JP12142196 A JP 12142196A JP H08311012 A JPH08311012 A JP H08311012A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規なベンジルオキシカルボニルグアニジン
とこれを有効成分とする医薬の提供。 【解決手段】 この化合物は式Ｉ 【化１】 〔式中、置換基Ｒ(１)〜Ｒ(７)およびＸは特許請求の範
囲で定義された意味を有する〕で示される。この化合物
は細胞のナトリウム／プロトン対向輸送体（Ｎａ +／Ｈ+
交換体）の有効な阻害剤である。従って、これらは増大
したＮａ+／Ｈ+交換が原因と考えられるすべての疾患の
治療に非常に適している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は式Ｉ
【化７】 〔式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して
−Ｙ−〔４−Ｒ(８)−フェニル〕、−Ｙ−〔３−Ｒ(８)
−フェニル〕または−Ｙ−〔２−Ｒ(８)−フェニル〕で
あり、ここでフェニルはそれぞれ未置換またはＦ、Ｃ
ｌ、−ＣＦ3、メチル、ヒドロキシル、メトキシおよび
−ＮＲ(９６)Ｒ(９７)からなる群より選択される１〜２
個の置換基により置換され；Ｒ(９６)およびＲ(９７)は
互いに独立して水素または−ＣＨ3であり；Ｙは結合、
ＣＨ2、酸素、−Ｓ−または−ＮＲ(９)であり；Ｒ(９)
は水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有す
るアルキルであり；Ｒ(８)はＳＯa〔ＮＲ(９８)〕bＮＲ
(９９)Ｒ(１０)であり；ａは１または２であり；ｂは０
または１であり；ａ＋ｂ＝２であり；Ｒ(９８)、Ｒ(９
９)およびＲ(１０)は互いに独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ
8）−アルキル、ベンジル、−（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキレ
ン−ＮＲ(１１)Ｒ(１２)、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキレン−
ＮＲ(１３)−（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキレン−ＮＲ(３７)Ｒ
(３８)または（Ｃ0〜Ｃ8）−アルキレン−ＣＲ(３９)Ｒ
(４０)−ＣＲ(４１)Ｒ(４２)（Ｃ0〜Ｃ8）−アルキレン
−ＮＲ(４３)Ｒ(４４)であり；Ｒ(１１)、Ｒ(１２)、Ｒ
(１３)、Ｒ(３７)、Ｒ(３８)、Ｒ(４３)およびＲ(４４)
は互いに独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルまた
はベンジルであり；Ｒ(３９)、Ｒ(４０)、Ｒ(４１)およ
びＲ(４２)は互いに独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルキルまたは−（Ｃ0〜Ｃ3）−アルキレンフェニルであ
り、ここでフェニルは未置換またはＦ、Ｃｌ、−Ｃ
Ｆ3、メチルおよびメトキシからなる群より選択される
１〜３個の置換基により置換され；またはＲ(９９)およ
びＲ(１０)は一緒になって４〜６個のメチレン基であ
り、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、−ＮＨ
−、−Ｎ−ＣＨ3または−Ｎ−ベンジルに代えることが
でき；またはＲ(８)はＳＯa〔ＮＲ(９８)bＮＲ(９５)−
Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(９４)〕−ＮＲ(９３)Ｒ(９２）であり；
Ｒ(９２)、Ｒ(９３)、Ｒ(９４)およびＲ(９５)は互いに
独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子
を有するアルキルであり；あるいは
【０００２】Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立
して、未置換のまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、
（Ｃ2〜Ｃ8）−アルカノイル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルコキ
シカルボニル、ホルミル、カルボキシル、−ＣＦ3、メ
チル、メトキシからなる群より選択される１〜４個の置
換基により置換されるピロール−１−イル、ピロール−
２−イルまたはピロール−３−イルであり；あるいはＲ
(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して水素、−
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニル
または−(ＣＨ2)mＲ(１４)であり；ｍは０、１または２
であり；Ｒ(１４)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、−Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ(１５)Ｒ(１６)か
らなる群より選択される１〜３個の置換基により置換さ
れる−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはフェニルで
あり；Ｒ(１５)およびＲ(１６)は水素または−ＣＨ3で
あり；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独
立して−Ｑ−４−〔（ＣＨ2)k−ＣＨＲ(１７)−（Ｃ＝
Ｏ）Ｒ(２０)〕−フェニル、−Ｑ−３−〔（ＣＨ2)k−
ＣＨＲ(１７)−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ(２０)〕−フェニルまたは
−Ｑ−２−〔（ＣＨ2)k−ＣＨＲ(１７)−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ
(２０)〕−フェニルであり、ここでフェニルはそれぞれ
未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、ヒドロキシ
ル、メトキシおよび−ＮＲ(３５)Ｒ(３６)からなる群よ
り選択される１〜２個の置換基により置換され；Ｒ(３
５)Ｒ(３６)は互いに独立して水素または−ＣＨ3であ
り；Ｑは結合、酸素、−Ｓ−または−ＮＲ(１８)であ
り；Ｒ(１８)は水素または−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルで
あり；Ｒ(１７)は−ＯＲ(２１)または−ＮＲ(２１)Ｒ
(２２)であり；Ｒ(２１)およびＲ(２２)は互いに独立し
て水素、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルカノイル、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニ
ル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルであり；また
はＲ(２１)はトリチルであり；Ｒ(２０)は−ＯＲ(２３)
または−ＮＲ(２３)Ｒ(２４)であり；Ｒ(２３)およびＲ
(２４)は互いに独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
ルまたはベンジルであり；ｋは０、１、２、３または４
であり；あるいは
【０００３】Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立
して、ＣまたはＮを介して結合される未置換のまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、ア
ミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群よ
り選択される１〜３個の置換基により置換される（Ｃ1
〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；あるいはＲ(１)、Ｒ
(２)およびＲ(３)は−ＳＲ(２５)、−ＯＲ(２５)、−Ｎ
Ｒ(２５)Ｒ(２６)、−ＣＲ(２５)Ｒ(２６)Ｒ(２７)であ
り；Ｒ(２５)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｃ
Ｈ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ
およびジメチルアミノからなる群より選択される１〜３
個の置換基により置換される−ＣfＨ2f−（Ｃ1〜Ｃ9）
−ヘテロアリールであり；ｆは０、１または２であり；
Ｒ(２６)およびＲ(２７)は互いに独立してＲ(２５)と同
様に定義されるか、または水素もしくは（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルであり；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)
は互いに独立して、ＣまたはＮを介して結合される未置
換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロ
キシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノか
らなる群より選択される１〜３個の置換基により置換さ
れる（Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールＮ−オキシドであ
り；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立
して−ＳＲ(２８)、−ＯＲ(２８)、−ＮＲ(２８)Ｒ(２
９)または−ＣＲ(２８)Ｒ(２９)Ｒ(３０)であり；Ｒ(２
８)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキ
シ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチ
ルアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基に
より置換される−ＣgＨ2g−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリ
ールＮ−オキシドであり；ｇは０、１または２であり；
Ｒ(２９)およびＲ(３０)は互いに独立してＲ(２８)と同
様に定義されるか、または水素もしくは（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルであり；あるいは
【０００４】Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立
して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｔ−（ＣＨ
2)h−（ＣfＦ2f+1）、Ｒ(３１)ＳＯl−、Ｒ(３２)Ｒ(３
３)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(３４)−ＣＯ−またはＲ(４５)Ｒ(４
６)Ｎ−ＳＯ2であり、ここでペルフルオロアルキル基は
直鎖状または分枝状であり；Ｔは結合、酸素、−Ｓ−ま
たは−ＮＲ(４７)であり；ｌは０、１または２であり；
ｈは０、１または２であり；ｉは１、２、３、４、５ま
たは６であり；Ｒ(３１)、Ｒ(３２)、Ｒ(３４)およびＲ
(４５)は互いに独立して−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−
（Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニル、（ＣＨ2)nＲ(４８)または
−ＣＦ3であり；ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ(４７)は水素または１、２もしくは３個の炭素原子を
有するアルキルであり;Ｒ(４８)は未置換のまたはＦ、
Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ(４９)
Ｒ(５０)からなる群より選択される１〜３個の置換基に
より置換される−（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルまたは
フェニルであり；Ｒ(４９)およびＲ(５０)は水素または
１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルで
あり；またはＲ(３２)、Ｒ(３４)およびＲ(４５)は水素
であり；Ｒ(３３)およびＲ(４６)は互いに独立して水素
または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアル
キルであり；またはＲ(３２)およびＲ(３３)、そしてＲ
(４５)およびＲ(４６)は一緒になって５または６個のメ
チレン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ
−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3または−Ｎ−ベンジルに代え
ることができ；あるいは
【０００５】Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立
してＲ(５１)−Ａ−Ｇ−Ｄ−であり；Ｒ(５１)は塩基性
のプロトン付加性基(basic protonatable radical)、す
なわちアミノ基−ＮＲ(５２)Ｒ(５３)、アミジノ基Ｒ
(５２)Ｒ(５３)Ｎ−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(５４)〕−またはグア
ニジノ基Ｒ(５２)Ｒ(５３)Ｎ−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(５４)〕−
ＮＲ(５５)であり；Ｒ(５２)、Ｒ(５３)、Ｒ(５４)およ
びＲ(５５)は互いに独立して水素または１、２、３もし
くは４個の炭素原子を有するアルキルであり；またはＲ
(５２)およびＲ(５３)はＣαＨ2α基であり；αは４、
５、６または７であり、ここでα＝５、６または７なら
ば、ＣαＨ2α基の炭素原子はヘテロ原子基Ｏ、ＳＯdま
たはＮＲ(５６)に代えることができ；またはＲ(５３)お
よびＲ(５４)、またはＲ(５４)およびＲ(５５)、または
Ｒ(５２)およびＲ(５５)はＣyＨ2y基であり；ｙは２、
３、４または５であり、ここでｙ＝３、４または５なら
ば、ＣyＨ2y基の炭素原子はヘテロ原子基Ｏ、ＳＯdまた
はＮＲ(５６)に代えることができ；ｄは０、１または２
であり；Ｒ(５６)は水素またはメチルであり；またはＲ
(５１)は１〜９個の炭素原子を有する塩基性ヘテロ芳香
環系であり；ＡはＣeＨ2e基であり；ｅは０、１、２、
３、４、５、６、７、８、９または１０であり；ＣeＨ
2e基の炭素原子は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＨ〔ＯＲ(５
７)〕−、−ＳＯr−、−ＮＲ(５７)−、−ＮＲ(５７)−
ＣＯ−、−ＮＲ(５７)−ＣＯ−ＮＨ−、ＮＲ(５７)−Ｃ
Ｏ−ＮＨ−ＳＯ2−または−ＮＲ(５７)−ＳＯ2−基の一
つに代えることができ；ｒは０、１または２であり；Ｇ
はフェニレン基
【化８】 であり、Ｒ(５８)およびＲ(５９)は互いに独立して水
素、メチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3ま
たは−ＳＯ2−Ｒ(６０)であり；Ｒ(６０)はメチルまた
はＮＲ(６１)Ｒ(６２)であり；Ｒ(６１)およびＲ(６２)
は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の
炭素原子を有するアルキルであり；Ｄは−ＣvＨ2v−Ｅw
−であり；ｖは０、１、２、３または４であり；Ｅは−
Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＨ〔ＯＲ(６３)〕−、−ＳＯaa−
または−ＮＲ(６３)−であり；ｗは０または１であり；
ａａは０、１または２であり；Ｒ(６３)は水素またはメ
チルであり；あるいは
【０００６】Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立
して−ＣＦ2Ｒ(６４)、−ＣＦ〔Ｒ(６５)〕〔Ｒ(６
６)〕、−ＣＦ〔（ＣＦ2)q−ＣＦ3〕〔Ｒ(６５)〕、−
Ｃ〔（ＣＦ2)p−ＣＦ3〕＝ＣＲ(６５)Ｒ(６６)であり；
Ｒ(６４)は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有する
アルキル、または３、４、５、６もしくは７個の炭素原
子を有するシクロアルキルであり；Ｒ(６５)およびＲ
(６６)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは
４個の炭素原子を有するアルキルであり；ｑは０、１ま
たは２であり；ｐは０、１または２であり；あるいはＲ
(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して−ＯＲ(６
７)または−ＮＲ(６７)Ｒ(６８)であり；Ｒ(６７)およ
びＲ(６８)は互いに独立して水素または１、２、３、
４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであ
り；またはＲ(６７)およびＲ(６８)は一緒になって４、
５、６または７個のメチレン基であり、そのうち１個の
ＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、ＳＯ2、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3
または−Ｎ−ベンジルに代えることができ、Ｒ(４)およ
びＲ(５)は互いに独立して水素、１、２、３もしくは４
個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ(６
９)、−ＮＲ(７０)Ｒ(７１)または−Ｃ zＦ2z+1であり；
Ｒ(６９)、Ｒ(７０)およびＲ(７１)は互いに独立して水
素または１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキ
ルであり；ｚは１、２、３または４であり；Ｒ(６)およ
びＲ(７)は互いに独立して水素または１、２、３もしく
は４個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｘは酸素ま
たはＮＲ(７２)であり；Ｒ(７２)は水素または１、２、
３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである〕の
ベンジルオキシカルボニルグアニジンおよびその薬学的
に許容しうる塩、〔Ｒ(１)〜Ｒ(７)およびＲ(７２)基が
水素である化合物は除外される〕に関する。
【０００７】好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ(１)、Ｒ(２)
およびＲ(３)は互いに独立して−Ｙ−〔４−Ｒ(８)−フ
ェニル〕、−Ｙ−〔３−Ｒ(８)−フェニル〕または−Ｙ
−〔２−Ｒ(８)−フェニル〕であり、ここでフェニルは
それぞれ未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メ
トキシおよび−ＮＲ(９６)Ｒ(９７)からなる群より選択
される置換基により置換され；Ｒ(９６)およびＲ(９７)
は互いに独立して水素または−ＣＨ3であり；Ｙは結
合、酸素、−Ｓ−または−ＮＲ(９)であり；Ｒ(９)は水
素またはメチルであり；Ｒ(８)はＳＯa〔ＮＲ(９８)〕b
ＮＲ(９９)Ｒ(１０)であり；ａは１または２であり；ｂ
は０または１であり；ａ＋ｂ＝２であり；Ｒ(９８)水
素、１、２、３、４もしくは５個の炭素原子を有するア
ルキルまたはベンジルであり；Ｒ(９９)およびＲ(１０)
は互いに独立して水素、１もしくは２個の炭素原子を有
するアルキル、ベンジル、−（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン
−ＮＲ(１１)Ｒ(１２)、（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン−Ｎ
Ｒ(１３)−（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン−ＮＲ(３７)Ｒ
(３８)または（Ｃ0〜Ｃ2）−アルキレン−ＣＲ(３９)Ｒ
(４０)−ＣＲ(４１)Ｒ(４２)（Ｃ0〜Ｃ2）−アルキレン
−ＮＲ(４３)Ｒ(４４)であり；Ｒ(１１)、Ｒ(１２)、Ｒ
(１３)、Ｒ(３７)、Ｒ(３８)、Ｒ(４３)およびＲ(４４)
は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ
(３９)、Ｒ(４０)、Ｒ(４１)およびＲ(４２)は互いに独
立して水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有す
るアルキルまたはベンジルであり、ここでフェニルは未
置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメトキシ
からなる群より選択される置換基により置換され；また
はＲ(９９)およびＲ(１０)は一緒になって４、５または
６個のメチレン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は酸
素、−Ｓ−、−ＮＨ−または−Ｎ−ＣＨ3に代えること
ができ；またはＲ(８)はＳＯa〔ＮＲ(９８)〕bＮＲ(９
５)−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(９４)〕−ＮＲ(９３)Ｒ(９２)であ
り；Ｒ(９５)は水素であり；Ｒ(９２)、Ｒ(９３)および
Ｒ(９４)は互いに独立して水素または１、２、３もしく
は４個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは
【０００８】Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立
して、未置換のまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、
（Ｃ2〜Ｃ5）−アルカノイル、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルコキ
シカルボニル、ホルミル、カルボキシル、−ＣＦ3およ
びメチルからなる群より選択される１〜２個の置換基に
より置換されるピロール−１−イル、ピロール−２−イ
ルまたはピロール−３−イルであり；あるいはＲ(１)、
Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して水素または１、
２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであ
り；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立
して−Ｑ−４−〔（ＣＨ2)k−ＣＨ（ＮＲ(２１)Ｒ(２
２)）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ(２０)〕−フェニル、−Ｑ−３−
〔（ＣＨ2)k−ＣＨ（ＮＲ(２１)Ｒ(２２)−（Ｃ＝Ｏ）
Ｒ(２０)〕−フェニルまたは−Ｑ−２−〔（ＣＨ2)k−
ＣＨ（ＮＲ(２１)Ｒ(２２)−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ(２０)〕−フ
ェニルであり、ここでフェニルはそれぞれ未置換または
Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、ヒドロキシル、メトキシ
および−ＮＲ(３５)Ｒ(３６)からなる群より選択される
１〜２個の置換基により置換され；Ｒ(３５)Ｒ(３６)は
互いに独立して水素または−ＣＨ3であり；Ｑは結合、
酸素、−Ｓ−または−ＮＲ(１８)であり；Ｒ(１８)は水
素または−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ(２１)お
よびＲ(２２)は互いに独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ5）−
アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルカノイル、−（Ｃ1〜
Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオ
キシカルボニルであり；またはＲ(２１)はトリチルであ
り；Ｒ(２０)は−ＯＲ(２３)または−ＮＲ(２３)Ｒ(２
４)であり；Ｒ(２３)およびＲ(２４)は互いに独立して
水素、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはベンジルであ
り；ｋは０、１または２であり；あるいは
【０００９】Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立
して、ＣまたはＮを介して結合される未置換のまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシおよびジメチルアミ
ノからなる群より選択される置換基により置換される
（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；あるいはＲ
(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は−ＳＲ(２５)、−ＯＲ(２
５)、−ＮＲ(２５)Ｒ(２６)、−ＣＲ(２５)Ｒ(２６)Ｒ
(２７)であり；Ｒ(２５)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ジメチルアミノからなる群より
選択される置換基により置換される−ＣfＨ2f−（Ｃ1〜
Ｃ9）−ヘテロアリールであり；ｆは０、１または２で
あり；Ｒ(２６)およびＲ(２７)は互いに独立してＲ(２
５)と同様に定義されるか、または水素もしくはメチル
であり；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに
独立して、ＣまたはＮを介して結合される未置換のまた
はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、
アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群
より選択される１〜２個の置換基により置換される（Ｃ
1〜Ｃ9)−ヘテロアリールＮ−オキシドであり；あるい
はＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して−ＳＲ
(２８)、−ＯＲ(２８)、−ＮＲ(２８)Ｒ(２９)または−
ＣＲ(２８)Ｒ(２９)Ｒ(３０)であり；Ｒ(２８)は未置換
のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキ
シル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノから
なる群より選択される１〜２個の置換基により置換され
る−ＣgＨ2g−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールＮ−オキ
シドであり；ｇは０または１であり；Ｒ(２９)およびＲ
(３０)は互いに独立してＲ(２８)と同様に定義される
か、または水素もしくはメチルであり；あるいはＲ
(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して水素、Ｆ、
Ｃｌ、ＣＦ3、Ｒ(３１)ＳＯ2−、Ｒ(３２)Ｒ(３３)Ｎ−
ＣＯ−、Ｒ(３４)−ＣＯ−またはＲ(４５)Ｒ(４６)Ｎ−
ＳＯ2であり；Ｒ(３１)およびＲ(３４)は互いに独立し
てメチルまたは−ＣＦ3であり；Ｒ(３２)、Ｒ(３３)、
Ｒ(４５)およびＲ(４６)は互いに独立して水素またはメ
チルであり；あるいは
【００１０】Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立
してＲ(５１)−Ａ−Ｇ−Ｄ−であり；Ｒ(５１)は−ＮＲ
(５２)Ｒ(５３)、アミジノ基Ｒ(５２)Ｒ(５３)Ｎ−Ｃ
〔＝Ｎ−Ｒ(５４)〕−またはグアニジノ基Ｒ(５２)Ｒ
(５３)Ｎ−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(５４)〕−ＮＲ(５５)であり；
Ｒ(５２)、Ｒ(５３)、Ｒ(５４)およびＲ(５５)は互いに
独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子
を有するアルキルであり；またはＲ(５２)およびＲ(５
３)はＣαＨ2α基であり；αは４、５、６または７であ
り、ここでα＝５、６または７ならば、ＣαＨ2α基の
炭素原子はヘテロ原子基Ｏ、ＳＯdまたはＮＲ(５６)に
代えることができ；またはＲ(５３)およびＲ(５４)はＣ
yＨ2y基であり；ｙは２、３、４または５であり、ここ
でｙ＝３、４または５ならば、ＣyＨ2y基の炭素原子は
ヘテロ原子基Ｏ、ＳＯdまたはＮＲ(５６)に代えること
ができ；ｄは０または２であり；Ｒ(５６)は水素または
メチルであり；またはＲ(５１)はイミダゾリル、ピリジ
ル、キノリニルまたはイソキノリニルであり;ＡはＣeＨ
2e基であり；ｅは０、１、２、３、４または５であり；
ＣeＨ2e基の炭素原子は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＨ〔Ｏ
Ｒ(５７)〕−、−ＳＯr−、−ＮＲ(５７)−、−ＮＲ(５
７)−ＣＯ−、−ＮＲ(５７)−ＣＯ−ＮＨ−、ＮＲ(５
７)−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−または−ＮＲ(５７)−ＳＯ2
−基の一つに代えることができ；ｒは０または２であ
り；Ｇはフェニレン基
【化９】 であり、Ｒ(５８)およびＲ(５９)は互いに独立して水
素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3または−ＳＯ2−Ｒ(６０)
であり；Ｒ(６０)はメチルまたはＮＲ(６１)Ｒ(６２)で
あり；Ｒ(６１)およびＲ(６２)は互いに独立して水素ま
たはメチルであり；Ｄは−ＣvＨ2v−Ｅw−であり；ｖは
０、１、２、３または４であり；Ｅは−Ｏ−、−ＣＯ
−、−ＣＨ〔ＯＲ(６３)〕−、−ＳＯaa−または−ＮＲ
(６３)−であり；ｗは０または１であり；ａａは０また
は２であり；Ｒ(６３)は水素またはメチルであり；ある
いは
【００１１】Ｒ(２)は−ＣＦ2Ｒ(６４)、−ＣＦ〔Ｒ(６
５)〕〔Ｒ(６６)〕、−ＣＦ（ＣＦ3）〔Ｒ(６５)〕、−
Ｃ（ＣＦ3)＝ＣＲ(６５)Ｒ(６６)であり；Ｒ(６４)は
１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、
または３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有する
シクロアルキルであり；Ｒ(６５)およびＲ(６６)は互い
に独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原
子を有するアルキルであり；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)お
よびＲ(３)は互いに独立して−ＯＲ(６７)または−ＮＲ
(６７)Ｒ(６８)であり；Ｒ(６７)およびＲ(６８)は互い
に独立して水素または１、２もしくは３個の炭素原子を
有するアルキルであり；またはＲ(６７)およびＲ(６８)
は一緒になって４、５または６個のメチレン基であり、
そのうち１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、ＳＯ2、−ＮＨ
−または−ＮＣＨ3に代えることができ、Ｒ(４)および
Ｒ(５)は互いに独立して水素、１、２もしくは３個の炭
素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ(６９)、−
ＮＲ(７０)Ｒ(７１)または−ＣＦ3であり；Ｒ(６９)、
Ｒ(７０)およびＲ(７１)は互いに独立して水素またはメ
チルであり;Ｒ(６)およびＲ(７)は互いに独立して水素
またはメチルであり；Ｘは酸素またはＮＲ(７２)であ
り；Ｒ(７２)は水素またはメチルである化合物およびそ
の薬学的に許容しうる塩である。
【００１２】特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ(１)、Ｒ
(２)およびＲ(３)は互いに独立して−Ｏ−〔４−Ｒ(８)
−フェニル〕であり、ここでフェニルはそれぞれ未置換
またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメトキシから
なる群より選択される置換基により置換され；Ｒ(８)は
ＳＯa〔ＮＲ(９８)〕bＮＲ(９９)Ｒ(１０)であり；ａは
１または２であり；ｂは０または１であり；ａ＋ｂ＝２
であり；Ｒ(９８)水素または１、２、３もしくは４個の
炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ(９９)およびＲ
(１０)は互いに独立して水素、１もしくは２個の炭素原
子を有するアルキル、ベンジル、−（Ｃ2〜Ｃ3）−アル
キレン−ＮＲ(１１)Ｒ(１２)、（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレ
ン−ＮＲ(１３)−(Ｃ2〜Ｃ3)−アルキレン−ＮＲ(３７)
Ｒ(３８)または（Ｃ0〜Ｃ2）−アルキレン−ＣＲ(３９)
Ｒ(４０)−ＣＲ(４１)Ｒ(４２)（Ｃ0〜Ｃ2）−アルキレ
ン−ＮＲ(４３)Ｒ(４４)であり；Ｒ(１１)、Ｒ(１２)、
Ｒ(１３)、Ｒ(３７)、Ｒ(３８)、Ｒ(４３)およびＲ(４
４)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであ
り；Ｒ(３９)、Ｒ(４０)、Ｒ(４１)およびＲ(４２)は互
いに独立して水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子
を有するアルキルまたはベンジルであり、ここでフェニ
ルは未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメ
トキシからなる群より選択される置換基により置換さ
れ；またはＲ(９９)およびＲ(１０)は一緒になって４、
５または６個のメチレン基であり、そのうち１個のＣＨ
2基は−ＮＨ−または−Ｎ−ＣＨ3に代えることができ；
またはＲ(８)はＳＯa〔ＮＲ(９８)〕bＮＲ(９５)−Ｃ
〔＝Ｎ−Ｒ(９４)〕−ＮＲ(９３)Ｒ(９２)であり；Ｒ
(９５)は水素であり；Ｒ(９２)、Ｒ(９３)およびＲ(９
４)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４
個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは
【００１３】Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立
して、未置換のまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ア
セチル、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルコキシカルボニル、−ＣＦ
3およびメチルからなる群より選択される１〜２個の置
換基により置換されるピロール−１−イルであり；ある
いはＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して水素
または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアル
キルであり；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互
いに独立して−Ｑ−４−〔（ＣＨ2)k−ＣＨ（ＮＲ(２
１)Ｒ(２２)）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ(２０)〕−フェニルであ
り、ここでフェニルはそれぞれ未置換またはＦ、Ｃｌ、
−ＣＦ3、メチル、ヒドロキシルおよびメトキシからな
る群より選択される置換基により置換され；Ｑは結合ま
たは酸素であり；Ｒ(２１)およびＲ(２２)は互いに独立
して水素、メチル、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルカノイル、−
（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ベンジル、ベン
ジルオキシカルボニルであり；Ｒ(２０)は−ＯＲ(２３)
または−ＮＲ(２３)Ｒ(２４)であり；Ｒ(２３)およびＲ
(２４)は互いに独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ルまたはベンジルであり；ｋは０、１または２であり；
あるいはＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立し
て、ＣまたはＮを介して結合される未置換のまたはＦ、
Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3およびメトキシからなる群より選択
される置換基により置換されるイミダゾリルであり；あ
るいはＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は−ＳＲ(２５)、−
ＯＲ(２５)、−ＮＲ(２５)Ｒ(２６)、−ＣＲ(２５)Ｒ
(２６)Ｒ(２７)であり；Ｒ(２５)は未置換のまたはＦ、
Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3およびメトキシからなる群より選択
される置換基により置換される−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロ
アリールであり;Ｒ(２６)およびＲ(２７)は互いに独立
して水素またはメチルであり；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)
およびＲ(３)は互いに独立して−ＳＲ(２８)、−ＯＲ
(２８)、−ＮＲ(２８)Ｒ(２９)または−ＣＲ(２８)Ｒ
(２９)Ｒ(３０)であり；Ｒ(２８)は未置換のまたはＦ、
Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3およびメトキシからなる群より選択
される置換基により置換される−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロ
アリールＮ−オキシドであり；Ｒ(２９)およびＲ(３０)
は互いに独立して水素またはメチルであり；あるいは
【００１４】Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立
して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｒ(３１)ＳＯ2−、Ｒ(３
２)Ｒ(３３)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(３４)−ＣＯ−またはＲ(４
５)Ｒ(４６)Ｎ−ＳＯ2であり；Ｒ(３１)およびＲ(３４)
は互いに独立してメチルまたは−ＣＦ3であり；Ｒ(３
２)、Ｒ(３３)、Ｒ(４５)およびＲ(４６)は互いに独立
して水素またはメチルであり；あるいは
【００１５】Ｒ(２)はＲ(５１)−Ａ−Ｇ−Ｄ−であり；
Ｒ(５１)は−ＮＲ(５２)Ｒ(５３)、アミジノ基Ｒ(５２)
Ｒ(５３)Ｎ−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(５４)〕−またはグアニジノ
基Ｒ(５２)Ｒ(５３)Ｎ−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(５４)〕−ＮＲ
(５５)であり；Ｒ(５２)、Ｒ(５３)、Ｒ(５４)およびＲ
(５５)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは
４個の炭素原子を有するアルキルであり；またはＲ(５
２)およびＲ(５３)はＣαＨ2α基であり；αは４、５、
６または７であり、ここでα＝５、６または７ならば、
ＣαＨ2α基の炭素原子はヘテロ原子基Ｏ、ＳＯdまたは
ＮＲ(５６)に代えることができ；またはＲ(５３)および
Ｒ(５４)はＣyＨ2y基であり；ｙは２、３、４または５
であり、ここでｙ＝３、４または５ならば、ＣyＨ2y基
の炭素原子はヘテロ原子基Ｏ、ＳＯdまたはＮＲ(５６)
に代えることができ；ｄは０または２であり；Ｒ(５６)
は水素またはメチルであり；またはＲ(５１)はイミダゾ
リル、ピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルであ
り;ＡはＣeＨ2e基であり；ｅは０、１、２、３、４また
は５であり；ＣeＨ2e基の炭素原子は−Ｏ−、−ＣＯ
−、−ＣＨ〔ＯＲ(５７)〕−、−ＳＯr−、−ＮＲ(５
７)−、−ＮＲ(５７)−ＣＯ−、−ＮＲ(５７)−ＣＯ−
ＮＨ−、ＮＲ(５７)−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−または−Ｎ
Ｒ(５７)−ＳＯ2−基の一つに代えることができ；ｒは
０または２であり；Ｇはフェニレン基
【化１０】 であり、Ｒ(５８)およびＲ(５９)は互いに独立して水
素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3または−ＳＯ2−Ｒ(６０)
であり；Ｒ(６０)はメチルまたはＮＲ(６１)Ｒ(６２)で
あり；Ｒ(６１)およびＲ(６２)は互いに独立して水素ま
たはメチルであり；Ｄは−ＣvＨ2v−Ｅw−であり；ｖは
０、１、２、３または４であり；Ｅは−Ｏ−、−ＣＯ
−、−ＣＨ〔ＯＲ(６３)〕−、−ＳＯaa−または−ＮＲ
(６３)−であり；ｗは０または１であり；ａａは０また
は２であり；Ｒ(６３)は水素またはメチルであり；ある
いはＲ(２)は−ＣＦ2Ｒ(６４)、−ＣＦ〔Ｒ(６５)〕
〔Ｒ(６６)〕、−ＣＦ（ＣＦ3）〔Ｒ(６５)〕、−Ｃ
（ＣＦ3)＝ＣＲ(６５)Ｒ(６６)であり；Ｒ(６４)は１、
２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、また
は３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシク
ロアルキルであり；Ｒ(６５)およびＲ(６６)は互いに独
立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を
有するアルキルであり；あるいは
【００１６】Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立
して−ＯＲ(６７)または−ＮＲ(６７)Ｒ(６８)であり；
Ｒ(６７)およびＲ(６８)は互いに独立して水素または
１、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキルであ
り；またはＲ(６７)およびＲ(６８)は一緒になって４、
５または６個のメチレン基であり、そのうち１個のＣＨ
2基は酸素、−Ｓ−、ＳＯ2、−ＮＨ−または−ＮＣＨ3
に代えることができ、Ｒ(４)およびＲ(５)は互いに独立
して水素、１、２もしくは３個の炭素原子を有するアル
キル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ(６９)、−ＮＲ(７０)Ｒ(７１)
または−ＣＦ3であり；Ｒ(６９)、Ｒ(７０)およびＲ(７
１)は互いに独立して水素またはメチルであり;Ｒ(６)お
よびＲ(７)は互いに独立して水素またはメチルであり；
Ｘは酸素またはＮＲ(７２)であり；Ｒ(７２)は水素また
はメチルである化合物およびその薬学的に許容しうる塩
である。
【００１７】とりわけ特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ
(２)は−Ｏ−〔４−Ｒ(８)−フェニル〕であり、ここで
フェニルはそれぞれ未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、
メチルおよびメトキシからなる群より選択される置換基
により置換され；Ｒ(８)はＳＯa〔ＮＲ(９８)〕bＮＲ
(９９)Ｒ(１０)であり；ａは１または２であり；ｂは０
または１であり；ａ＋ｂ＝２であり；Ｒ(９８)水素また
は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル
であり；Ｒ(９９)およびＲ(１０)は互いに独立して水
素、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、−
（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン−ＮＲ(１１)Ｒ(１２)、（Ｃ
2〜Ｃ3）−アルキレン−ＮＲ(１３)−（Ｃ2〜Ｃ3）−ア
ルキレン−ＮＲ(３７)Ｒ(３８)または（Ｃ0〜Ｃ2）−ア
ルキレン−ＣＲ(３９)Ｒ(４０)−ＣＲ(４１)Ｒ(４２)
（Ｃ0〜Ｃ2）−アルキレン−ＮＲ(４３)Ｒ(４４)であ
り；Ｒ(１１)、Ｒ(１２)、Ｒ(１３)、Ｒ(３７)、Ｒ(３
８)、Ｒ(４３)およびＲ(４４)は互いに独立して水素、
メチルまたはエチルであり；Ｒ(３９)、Ｒ(４０)、Ｒ
(４１)およびＲ(４２)は互いに独立して水素、１、２、
３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはベン
ジルであり、ここでフェニルは未置換またはメチルおよ
びメトキシからなる群より選択される置換基により置換
され；またはＲ(９９)およびＲ(１０)は一緒になって５
または６個のメチレン基であり、そのうち１個のＣＨ2
基は−ＮＨ−または−Ｎ−ＣＨ3に代えることができ；
またはＲ(８)はＳＯa〔ＮＲ(９８)〕bＮＲ(９５)−Ｃ
〔＝Ｎ−Ｒ(９４)〕−ＮＲ(９３)Ｒ(９２)であり；Ｒ
(９５)は水素であり；Ｒ(９２)、Ｒ(９３)およびＲ(９
４)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４
個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいは
【００１８】Ｒ(１)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、−ＣＮ、アセチル、−ＣＦ3およびメチルからなる
群より選択される１〜２個の置換基により置換されるピ
ロール−１−イルであり；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)およ
びＲ(３)は互いに独立して水素または１、２、３もしく
は４個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいはＲ
(２)は−Ｏ−４−〔ＣＨ2−ＣＨ（ＮＲ(２１)Ｒ(２
２)）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ(２０)〕−フェニルであり、ここ
でフェニルは未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチ
ル、ヒドロキシルおよびメトキシからなる群より選択さ
れる置換基により置換され；Ｒ(２１)およびＲ(２２)は
互いに独立して水素、メチル、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルカ
ノイル、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ベン
ジルまたはベンジルオキシカルボニルであり；Ｒ(２０)
は−ＯＲ(２３)または−ＮＲ(２３)Ｒ(２４)であり；Ｒ
(２３)およびＲ(２４)は互いに独立して水素または−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；あるいはＲ(２)はＣま
たはＮを介して結合される未置換のまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、ＣＨ3およびメトキシからなる群より選択される置
換基により置換されるイミダゾリルであり；あるいはＲ
(２)は−ＳＲ(２５)または−ＯＲ(２５)であり；Ｒ(２
５)はそれぞれ未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3
およびメトキシからなる群より選択される置換基により
置換されるピリジル、キノリニルまたはイソキノリニル
であり；あるいはＲ(２)は−ＳＲ(２８)または−ＯＲ
(２８)であり；Ｒ(２８)はそれぞれ未置換のまたはＦ、
Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3およびメトキシからなる群より選択
される置換基により置換されるピリジルＮ−オキシド、
キノリニルＮ−オキシドまたはイソキノリニルＮ−オキ
シドであり；あるいはＲ(１)は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、Ｒ(３１)ＳＯ2−、Ｒ(３２)Ｒ(３３)Ｎ−ＣＯ−、
Ｒ(３４)−ＣＯ−またはＲ(４５)Ｒ(４６)Ｎ−ＳＯ2で
あり；Ｒ(３１)およびＲ(３４)は互いに独立してメチル
または−ＣＦ3であり；Ｒ(３２)、Ｒ(３３)、Ｒ(４５)
およびＲ(４６)は互いに独立して水素またはメチルであ
り；あるいは
【００１９】Ｒ(２)はＲ(５１)−Ａ−Ｇ−Ｄ−であり；
Ｒ(５１)は−ＮＲ(５２)Ｒ(５３)、アミジノ基Ｒ(５２)
Ｒ(５３)Ｎ−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(５４)〕−またはグアニジノ
基Ｒ(５２)Ｒ(５３)Ｎ−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(５４)〕−ＮＲ
(５５)であり；Ｒ(５２)、Ｒ(５３)、Ｒ(５４)およびＲ
(５５)は互いに独立して水素または１もしくは２個の炭
素原子を有するアルキルであり；またはＲ(５２)および
Ｒ(５３)はＣαＨ2α基であり；αは５または６であ
り、ＣαＨ2α基の炭素原子はＮＲ(５６)に代えること
ができ；Ｒ(５６)は水素またはメチルであり；またはＲ
(５１)はイミダゾリル、ピリジル、キノリニルまたはイ
ソキノリニルであり;ＡはＣeＨ2e基であり；ｅは０、
１、２または３であり；ＣeＨ2e基の炭素原子は−Ｏ
−、−ＣＯ−、−ＣＨ〔ＯＲ(５７)〕−、−ＳＯr−、
−ＮＲ(５７)−、−ＮＲ(５７)−ＣＯ−、−ＮＲ(５７)
−ＣＯ−ＮＨ−、ＮＲ(５７)−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−ま
たは−ＮＲ(５７)−ＳＯ2−基の一つに代えることがで
き；ｒは０または２であり；Ｇはフェニレン基
【化１１】 であり、Ｒ(５８)およびＲ(５９)は互いに独立して水
素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3または−ＳＯ2−Ｒ(６０)
であり；Ｒ(６０)はメチルまたはＮＲ(６１)Ｒ(６２)で
あり；Ｒ(６１)およびＲ(６２)は互いに独立して水素ま
たはメチルであり；あるいは
【００２０】Ｒ(２)は−ＣＦ2Ｒ(６４)、−ＣＦ〔Ｒ(６
５)〕〔Ｒ(６６)〕、−ＣＦ（ＣＦ3）〔Ｒ(６５)〕、−
Ｃ（ＣＦ3)＝ＣＲ(６５)Ｒ(６６)であり；Ｒ(６４)は
１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、
または５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルであり；Ｒ(６５)およびＲ(６６)は互いに独立して水
素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するア
ルキルであり；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は
互いに独立して−ＯＲ(６７)または−ＮＲ(６７)Ｒ(６
８)であり；Ｒ(６７)およびＲ(６８)は互いに独立して
水素、メチルまたはエチルであり；またはＲ(６７)およ
びＲ(６８)は一緒になって４または５個のメチレン基で
あり、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、−ＮＨ−または
−ＮＣＨ3に代えることができ、Ｒ(４)およびＲ(５)は
互いに独立して水素、１、２もしくは３個の炭素原子を
有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3であり；Ｒ(６)お
よびＲ(７)は互いに独立して水素またはメチルであり；
Ｘは酸素またはＮＲ(７２)であり；Ｒ(７２)は水素また
はメチルである化合物およびその薬学的に許容しうる塩
である。
【００２１】さらに好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ(２)は
−Ｏ−〔４−Ｒ(８)−フェニル〕であり、Ｒ(８)はＳＯ
a〔ＮＲ(９８)〕bＮＲ(９９)Ｒ(１０)であり；ａは１ま
たは２であり；ｂは０または１であり；ａ＋ｂ＝２であ
り；Ｒ(９８)水素または１、２、３もしくは４個の炭素
原子を有するアルキルであり；Ｒ(９９)およびＲ(１０)
は互いに独立して水素、１または２個の炭素原子を有す
るアルキル、−（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン−ＮＲ(１１)
Ｒ(１２)であり；Ｒ(１１)およびＲ(１２)は互いに独立
して水素、メチルまたはエチルであり；またはＲ(９９)
およびＲ(１０)は一緒になって５〜６個のメチレン基で
あり、そのうち１個のＣＨ2基は−ＮＨ−または−Ｎ−
ＣＨ3に代えることができ；またはＲ(８)はＳＯa〔ＮＲ
(９８)〕bＮＲ(９５)−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(９４)〕−ＮＲ(９
３)Ｒ(９２)であり；Ｒ(９５)は水素であり；Ｒ(９
２)、Ｒ(９３)およびＲ(９４)は互いに独立して水素ま
たは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキ
ルであり；あるいはＲ(１)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、アセチル、−ＣＦ3およびメチルか
らなる群より選択される１〜２個の置換基により置換さ
れるピロール−１−イルであり；あるいは
【００２２】Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立
して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有
するアルキルであり；あるいはＲ(２)は−Ｏ−４−〔Ｃ
Ｈ2−ＣＨ（ＮＲ(２１)Ｒ(２２)）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ(２
０)〕−フェニルであり、Ｒ(２１)およびＲ(２２)は互
いに独立して水素、メチル、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルカノ
イル、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ベンジ
ルまたはベンジルオキシカルボニルであり；Ｒ(２０)は
−ＯＲ(２３)または−ＮＲ(２３)Ｒ(２４)であり；Ｒ
(２３)およびＲ(２４)は互いに独立して水素または−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；あるいはＲ(２)はＣま
たはＮを介して結合されるイミダゾリルであり；あるい
はＲ(２)は−ＳＲ(２５)または−ＯＲ(２５)であり；Ｒ
(２５)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3および
メトキシからなる群より選択される置換基により置換さ
れるピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルであ
り；あるいはＲ(２)は−ＳＲ(２８)または−ＯＲ(２８)
であり；Ｒ(２８)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
ＣＨ3およびメトキシからなる群より選択される置換基
により置換されるピリジルＮ−オキシド、キノリニルＮ
−オキシドまたはイソキノリニルＮ−オキシドであり；
あるいはＲ(１)は水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｒ(３１)Ｓ
Ｏ2−またはＲ(４５)Ｒ(４６)Ｎ−ＳＯ2であり；Ｒ(３
１)はメチルまたは−ＣＦ3であり；Ｒ(４５)およびＲ
(４６)は互いに独立して水素またはメチルであり；ある
いはＲ(２)はＲ(５１)−Ａ−Ｇ−Ｄ−であり；Ｒ(５１)
は−ＮＲ(５２)Ｒ(５３)であり；Ｒ(５２)、Ｒ(５３)は
互いに独立して水素または１もしくは２個の炭素原子を
有するアルキルであり；またはＲ(５２)およびＲ(５３)
はＣαＨ2α基であり；αは５または６であり、ここで
ＣαＨ2α基の炭素原子はＮＲ(５６)に代えることがで
き；Ｒ(５６)は水素またはメチルであり；またはＲ(５
１)はイミダゾリル、ピリジル、キノリニルまたはイソ
キノリニルであり;ＡはＣeＨ2e基であり；ｅは０、１、
２または３であり；ＣeＨ2e基の炭素原子は−Ｏ−、−
ＣＨ〔ＯＲ(５７)〕−、−ＳＯr−、−ＮＲ(５７)−ま
たは−ＮＲ(５７)−ＳＯ2−基の一つに代えることがで
き；ｒは０または２であり；Ｇはフェニレン基
【化１２】 であり、あるいは
【００２３】Ｒ(２)は−ＣＦ2Ｒ(６４)、−ＣＦ〔Ｒ(６
５)〕〔Ｒ(６６)〕、−ＣＦ（ＣＦ3）〔Ｒ(６５)〕、−
Ｃ（ＣＦ3)＝ＣＲ(６５)Ｒ(６６)であり；Ｒ(６４)は
１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、
または５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルであり；Ｒ(６５)およびＲ(６６)は互いに独立して水
素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するア
ルキルであり；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は
互いに独立して−ＯＲ(６７)または−ＮＲ(６７)Ｒ(６
８)であり；Ｒ(６７)およびＲ(６８)は互いに独立して
水素、メチルまたはエチルであり；またはＲ(６７)およ
びＲ(６８)は一緒になって４または５個のメチレン基で
あり、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、−ＮＨ−または
−ＮＣＨ3に代えることができ、Ｒ(４)およびＲ(５)は
互いに独立して水素、１、２もしくは３個の炭素原子を
有するアルキル、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＦ3であり；Ｒ
(６)およびＲ(７)は互いに独立して水素またはメチルで
あり；Ｘは酸素またはＮＲ(７２)であり；Ｒ(７２)は水
素またはメチルである化合物およびその薬学的に許容し
うる塩である。
【００２４】式Ｉの化合物が１個以上の不斉中心を含有
する場合、これらの中心は互いに独立してＳ−配置また
はＲ−配置を有する。これらの化合物は光学異性体、ジ
アステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物として
存在する。表示したアルキルおよびペルフルオロアルキ
ル基は直鎖状または分枝状である。（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテ
ロアリールは１個以上のＣＨ基がＮに代えられ、そして
／または少なくとも２個の隣接するＣＨ基が（５員の芳
香環の形成を伴って）Ｓ、ＮＨまたはＯに代えられる、
フェニルまたはナフチルから誘導された基を意味する。
さらに、（インドリジニルのように）二環式基の縮合部
位の一方または両方の原子もまたＮ原子であってよい。
ヘテロアリールは特にフラニル、チエニル、ピロリル、
イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、
ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、
イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾ
リニルまたはシンノリニルである。
【００２５】本発明はさらに、式II
【化１３】 （式中、Ｒ(１)〜Ｒ(５)は上記で定義された通りであ
る）の化合物を還元するか、またはそれを炭素求核試薬
と反応させることを包含する、化合物Ｉの製造法に関す
る。式III
【化１４】 （式中、Ｒ(１)〜Ｒ(７)およびＸは上記で定義された通
りである）の中間体が得られる。
【００２６】Ｌがアミノ、アルキルアミノまたはグアニ
ジノ基；アルコキシ、好ましくはメトキシ基；フェノキ
シ基；フェニルチオ、メチルチオまたは２−ピリジルチ
オ基；あるいは窒素複素環、好ましくは１−イミダゾリ
ルである式IIの酸誘導体はそれ自体知られている方法で
対応するカルボニル塩化物（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から有利
に得られ、また後者はそれ自体知られている方法で対応
するカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）から、例えば塩化チ
オニルを使用して製造することができる。
【００２７】式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボニル塩化物の他
に、式IIの酸誘導体もまたそれ自体知られている方法で
対応する安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）から直接、
例えばメタノール中、ＨＣｌ気体で処理することにより
Ｌ＝ＯＣＨ3である式IIのメチルエステルを；カルボニ
ルジイミダゾールで処理することにより式IIのイミダゾ
リド〔Ｌ＝１−イミダゾリル；StaabのAngew. Chem. In
t. Ed. Engl., 1, 351〜367(1962年)〕を；不活性溶媒
中、トリエチルアミンの存在下でＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5ま
たは塩化トシルを用いて混合酸無水物IIを；そして安息
香酸をジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）また
はＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）ア
ミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラ
フルオロボレート（ＴＯＴＵ）で活性化〔第２１回欧州
ペプチドシンポジウム(Peptide 1990)会報、E. Giralt
およびD. Andreu編(1991年)〕することにより製造する
ことができる。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製造す
るための一連の適当な方法はJ. Marchの「最新の有機化
学(Advanced Organic Chemistry)」、第３版、第350
頁、John Wiley & Sons(1985年)に引用文献を付記しな
がら記載されている。
【００２８】式Ｉのアシルグアニジンを得るための式II
Iの中間体の反応は使用する試薬に対して不活性な溶
媒、好ましくはＤＭＦ、ＴＨＦまたはトルエン中、−２
０℃〜溶媒の沸点の温度、好ましくは０℃〜６０℃で適
当なカルボン酸誘導体、好ましくはホスゲン、ジホスゲ
ン（トリクロロメチルクロロホルメート）、トリホスゲ
ン（ビス（トリクロロメチルカーボネート））、エチル
クロロホルメート、ｉ−ブチルクロロホルメート、ビス
（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリル）カーボ
ネートおよびＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾールと反
応させて、最初に式IV
【化１５】 （式中、Ｒ(１)〜Ｒ(７)およびＸは上記で定義された通
りであり、そしてＬ′は使用するカルボン酸誘導体に応
じて塩素、エトキシ、イソブトキシ、ベンゾトリアゾー
ル−１−オキシまたは１−イミダゾリルである）の置換
されたカルボン酸誘導体を得ることにより行われる。本
発明の式Ｉの化合物を得るたるの式IVのカルボン酸誘導
体のグアニル化は好ましくは、同じ溶媒中、０℃〜６０
℃の温度で、予め精製することなく行われる。
【００２９】知られていない式IIの化合物は文献公知の
方法により、例えば４−ハロ−３−クロロスルホニル安
息香酸をアンモニアまたはアミンを使用して３−アミノ
スルホニル−４−ハロ安息香酸に、あるいは重亜硫酸ナ
トリウムのような弱い還元剤を使用し、その後アルキル
化して３−アルキルスルホニル−４−ハロ安息香酸に変
換することにより、また本発明の化合物Ｉを得るための
上記の様々な方法の１つに従って反応させることにより
製造することができる。
【００３０】フェニル部分が硫黄、酸素または窒素求核
種により置換されたベンゼンスルホンアミド誘導体の製
造は文献公知の求核性芳香族置換反応により行われる。
この置換反応に適していることがわかっている安息香酸
誘導体の脱離基はハロゲン化物およびトリフルオロメタ
ンスルホネートである。反応はＤＭＦまたはＴＭＵのよ
うな極性非プロトン溶媒中、０℃から溶媒の沸点までの
温度、好ましくは８０℃から溶媒の沸点までの温度で有
利に行われる。有利に使用される酸スカベンジャーは高
い塩基性および低い求核性のアニオンとのアルカリ金属
またはアルカリ土類金属塩、例えばＫ2ＣＯ3またはＣｓ
ＣＯ3である。
【００３１】アルキルまたはアリール置換基の導入はハ
ロゲン化アリールと例えば有機亜鉛化合物、有機スズ、
有機ボロン酸または有機ボランの、パラジウムが介在す
る交差カップリングからなる文献公知の方法により行わ
れる。
【００３２】アシルグアニジンＩは一般に弱塩基であ
り、酸と結合して塩を生成することができる。適当な酸
付加塩は薬理学的に許容しうる酸の塩、例えばハロゲン
化物、特に塩酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、硫酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メタン
スルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００３３】ベンゾイルグアニジンだけが米国特許５
０９１ ３９４（ＨＯＥ ８９／Ｆ ２８８）に記載され
ている。しかしながら、アルカノイルグアニジンまたは
それらにより細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構が阻害されるこ
とはどこにも述べられていない。従って、式Ｉの化合物
がこの機構の強力な阻害剤であるということは驚くべき
ことである。従来技術と比較して、式Ｉの化合物は加溶
媒分解に対する安定性が著しく高い。
【００３４】これらの薬理学的性質の結果として、化合
物Ｉは梗塞の予防および治療並びに狭心症の治療におい
て心臓を保護する成分を有する抗不整脈剤として非常に
適しており、また本化合物は虚血性損傷の発生に関係が
ある、特に虚血性の心臓不整脈の誘発に関係がある病態
生理学的過程を予防的に抑制し、または著しく縮小す
る。病理学的な低酸素および虚血状態に対するそれらの
保護作用のため、本発明の式Ｉの化合物は細胞のＮａ+
／Ｈ+交換機構の阻害の結果として、虚血により引き起
こされるすべての急性または慢性の損傷、あるいはそれ
により一次的または二次的に誘発される病気を治療する
ための薬剤として使用することができる。これは例えば
臓器移植に関係がある外科的用途における薬剤としての
使用にもあてはまり、例えば生理学的浴液で処理する場
合、またはこれらの浴液中で保存する場合、さらに臓器
の被移植者への移植に関係して、提供者の臓器を切除前
および切除中に保護するため、そして切除した臓器を保
護するため本化合物を使用することができる。同様に、
本化合物は例えば心臓または末梢血管における血管形成
外科手術を行う時に使用される有用な保護剤である。虚
血性損傷に対する保護作用により、本化合物はまた神経
系、特に中枢神経系の虚血を治療するための薬剤として
使用するのに適しており、例えば卒中または脳浮腫の治
療に好適である。この他に、本発明の式Ｉの化合物は例
えばアレルギー性、心臓性、循環血液量減少性および細
菌性のショックのようなショック症状の治療において使
用するのに適している。
【００３５】この他に、本発明の式Ｉの化合物は細胞増
殖、例えば、線維芽細胞の増殖および脈管系の平滑筋細
胞の増殖において強力な阻害作用を示すことが知られて
いる。このため、式Ｉの化合物は細胞増殖が一次的また
は二次的な原因である疾患において有用な治療剤として
使用するのに適しており、従って抗アテローム性動脈硬
化症剤；糖尿病後期合併症；悪性疾患；肺線維症、肝線
維症または腎線維症のような線維症；臓器の肥大および
過形成、特に前立腺の過形成または肥大に対する薬剤と
して使用することができる。
【００３６】本発明の化合物は多くの疾患（本態性高血
圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）において
細胞のナトリウム／プロトン対向輸送体（Ｎａ+／Ｈ+交
換体）の有効な阻害剤であり、それは容易に測定可能な
細胞、例えば赤血球、血小板または白血球において高め
られる、従って、本発明の化合物は例えば特定の形態の
高血圧症を決定し、区別するための診断剤として使用す
る場合、またアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性
疾患などにおいて使用する場合、非常に簡単な科学的手
段として使用するのに適している。さらに、式Ｉの化合
物は高血圧、例えば本態性高血圧症の発生を予防するた
め予防的療法において使用するのに適している。
【００３７】本発明において、化合物Ｉを含有する医薬
は経口的に、非経口的に、静脈内的に、経腸的に、また
は吸入により投与することができ、好ましい投与経路は
その症状に依存する。化合物Ｉは獣医療および人間医療
の両方において、単独でまたは薬用補助物質と一緒に使
用することができる。当業者はその専門知識により、ど
の補助物質が所望の医薬製剤に適しているかについてよ
く知っている。溶媒、ゲル生成剤、坐剤基剤、錠剤補助
物質および他の活性化合物賦形剤の他に、例えば抗酸化
剤、分散剤、乳化剤、脱泡剤、風味矯正剤、保存剤、可
溶化剤または色素を使用することができる。
【００３８】経口投与用剤形を製造するために、活性化
合物はその目的に適した添加剤、例えば賦形剤物質、安
定剤または不活性希釈剤と混合され、慣用の方法により
投与に適した剤形、例えば錠剤、コーチング錠、硬質ゼ
ラチンカプセル剤、あるいは水性、アルコール性または
油状の液剤に製剤化される。不活性賦形剤として、例え
ばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン
酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはスターチ、
特にコーンスターチを使用することができる。ここで、
製造は乾燥したまたは湿った顆粒として行うことができ
る。例えば、ヒマワリ油またはタラ肝油のような植物油
または動物油は油状の基剤物質または溶媒として使用す
るのに適している。
【００３９】皮下的または静脈内投与の場合、活性化合
物は所望によりその目的において慣用の物質、例えば可
溶化剤、乳化剤または他の補助物質と一緒に溶液、懸濁
液または乳濁液にされる。適当な溶媒の例は水、生理学
的食塩水；アルコール、例えばエタノール、プロパノー
ルまたはグリセロール；さらに糖溶液、例えばグルコー
スまたはマンニトール溶液；あるいは上記の様々な溶媒
の混合物である。
【００４０】薬学的に無害の溶媒、例えばエタノール、
水またはこのような溶媒の混合物中における式Ｉの活性
化合物の溶液、懸濁液または乳濁液は例えばエアゾール
またはスプレーの形態で投与するための医薬製剤として
使用するのに適している。必要に応じて、製剤はさらに
界面活性剤、乳化剤および安定剤のような他の薬用補助
物質、並びに噴射剤を含有することができる。このよう
な製剤は通常、活性化合物を約０.１〜１０、特に約０.
３〜３重量％の濃度で含有する。
【００４１】投与される式Ｉの活性化合物の投与量およ
び投与回数は使用する化合物の効力および作用期間；さ
らに治療する疾患の性質および程度；治療する哺乳動物
の性別、年令、体重および個々の反応性に依存する。平
均して、体重が約７５kgの患者に対する式Ｉの化合物の
１日の投与量は少なくとも０.００１mg／kg、好ましく
は少なくとも０.０１mg／kg、多くて１０mg／kg、好ま
しくは多くて１mg／kgである。疾患の急性症状の場合、
例えば心筋梗塞に患った直後、より多い投与量、特によ
り頻繁な投与が必要であり、例えば１日に４回の個有投
与量となる、静脈内投与の場合、例えば集中治療中の梗
塞患者の場合、１日あたり１００mgまで必要である。
【００４２】略語表 ＭｅＯＨ メタノール ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＴＭＵ Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル尿素 ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＡＩＢＮ α,α−アゾビスイソブチロニトリル ＥＩ 電子衝撃 ＤＣＩ 脱着−化学イオン化 ＲＴ 室温 ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル ＭＴＢ メチルｔ−ブチルエーテル ｍｐ 融点 ＨＥＰ ｎ−ヘプタン ＤＭＥ ジメトキシエタン ＦＡＢ 高速原子衝撃 ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ｅｑ 当量 ＥＳ エレクトロスプレーイオン化 Ｍｅ メチル Ｅｔ エチル Ｂｎ ベンジル ＣＮＳ 中枢神経系 ブライン 飽和ＮａＣｌ水溶液 ＣＤＩ Ｎ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール
【００４３】
【実施例】
実施例１ ４−（３−ピリジルオキシ）−３−トリフルオロメチル
ベンジルオキシカルボニルグアニジン二塩酸塩
【化１６】 ａ） メチル４−（３−ピリジルオキシ）−３−トリフ
ルオロメチルベンゾエート ２ミリモルのメチル４−フルオロ−３−トリフルオロベ
ンゾエート、２ミリモルの３−ヒドロキシピリジンおよ
び４ミリモルのＫ2ＣＯ3を１５mlのＤＭＥ（無水）中、
１１０℃で１.５時間撹拌した。次に、混合物を１００m
lの水に注ぎ、それぞれ５０mlのＥＡを使用して３回抽
出した。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で
除去し、生成物をさらに精製することなく反応させた。
５００mgの無色の油状物、Ｒf（ＭＴＢ）＝０.３３、Ｍ
Ａ（ＥＳ）：２９８(Ｍ＋１)+
【００４４】ｂ） ４−（３−ピリジルオキシ）−３−
トリフルオロメチルベンジルアルコール ０.９ｇのメチル４−（３−ピリジルオキシ）−３−ト
リフルオロメチルベンゾエートを１０mlのＴＨＦに溶解
し、２３５mgのＬｉＡｌＨ4を０℃で加えた。混合物を
室温で３時間撹拌し、５０mlの１Ｎ Ｎａ2ＣＯ3に注
ぎ、５０mlのＥＡで３回抽出した。それをＮａ2ＳＯ4上
で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。７８０mgの白色の
固体を得、それをさらに精製することなく使用した。融
点９６℃。 Ｒf（ＭＴＢ）＝０.２２、ＭＳ（ＥＩ）：２６９(Ｍ＋
１)+ ｃ） ４−（３−ピリジルオキシ）−３−トリフルオロ
メチルベンジルオキシカルボニルグアニジン二塩酸塩 ６００mgの４−（３−ピリジルオキシ）−３−トリフル
オロメチルベンジルアルコールおよび３６０mgのＣＤＩ
を１０mlのＤＭＦに溶解し、混合物を室温で２４時間撹
拌した。次に、６６０mgのグアニジンを加え、混合物を
室温でさらに２４時間撹拌した。反応混合物を１００ml
の水に注ぎ、室温で１時間撹拌し、生成物を濾過した。
次に、それを５０mlの０.１Ｎ ＨＣｌ水溶液に取り、水
および過剰のＨＣｌを真空下で除去した。７５０mgの二
塩酸塩を得た。融点１３０℃（分解）。Ｒf（ＥＡ／Ｍ
ｅＯＨ＝１０：１）＝０.０８、ＭＳ（ＥＳ）：３５５
(Ｍ＋Ｈ)+ 実施例２〜７は実施例１と同様にして合成した。
【００４５】実施例２ ４−（６−キナルジニルオキシ）−３−メチルスルホニ
ルベンジルオキシカルボニルグアニジン二塩酸塩
【化１７】 Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝３：１）＝０.２５、ＭＳ（Ｅ
Ｓ）：４２９(Ｍ＋Ｈ)+
【００４６】実施例３ ４−（６−キナルジニルオキシ）−３−トリフルオロメ
チルベンジルオキシカルボニルグアニジン二塩酸塩
【化１８】 Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝３：１）＝０.４４、ＭＳ（Ｅ
Ｓ）：４１９(Ｍ＋１)+
【００４７】実施例４ ４−イソプロピル−３−メチルスルホニルベンジルオキ
シカルボニルグアニジン塩酸塩
【化１９】 ＭＳ（ＥＳ）：３１４(Ｍ＋１)+
【００４８】実施例５ ３−イソプロピルベンジルオキシカルボニルグアニジン
塩酸塩
【化２０】 ＭＳ（ＥＳ）：２３６(Ｍ＋１)+
【００４９】実施例６ ２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジルオキシカ
ルボニルグアニジン塩酸塩
【化２１】 ＭＳ（ＥＳ）：２９６(Ｍ＋１)+
【００５０】実施例７ ４−（６−キノリニルオキシ）−３−メチルスルホニル
ベンジルオキシカルボニルグアニジン二塩酸塩
【化２２】 ＭＳ（ＥＳ）：４１５(Ｍ＋１)+ 一般法Ａ：ＴＨＦ（１ml／ミリモル）中における１当量
の適当なベンジルアミンをＴＨＦ中のカルボニルジイミ
ダゾールの溶液（１.１当量のＣＤＩ、３ml／ミリモル
のＴＨＦ）に０℃で滴加した。反応が完了（ＴＬＣチェ
ック）するまで反応溶液を室温で撹拌した。次に、４当
量のグアニジンを加えた。一晩撹拌した後、ＴＨＦを
（回転蒸発器により）減圧下で留去し、残留物を水で処
理し、２ＮＨＣｌを用いてpH６〜８に調整し、そして対
応するグアニジンを濾過した。このようにして得られる
ベンジルアミノカルボニルグアニジンは水性、メタノー
ル性またはエーテル性の塩酸、あるいは他の薬理学的に
許容しえる酸で処理することによりその対応する塩に変
換することができる。
【００５１】実施例８ ３−ブロモ−５−フルオロベンジルアミノカルボニルグ
アニジン塩酸塩
【化２３】 ３−ブロモ−５−フルオロベンジルアミンを一般法Ａに
従って最初にＣＤＩと、次にグアニジンと反応させ、塩
酸塩として単離した。融点１２５℃、ＭＳ（ＥＳ）：２
８９(Ｍ＋１)+
【００５２】実施例９ ３,５−ジメチルベンジルアミノカルボニルグアニジン
塩酸塩
【化２４】 ３,５−ジメチルベンジルアミンを一般法Ａに従って反
応させ、塩酸塩として単離した。融点９７℃、ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：２２１(Ｍ＋１)+
【００５３】実施例１０ ２−フルオロベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸
塩
【化２５】 ２−フルオロベンジルアミンを一般法Ａに従って最初に
ＣＤＩと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩として単
離した。融点１２５℃、ＭＳ（ＥＳ）：２１１(Ｍ＋１)
+
【００５４】実施例１１ ３−フルオロベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸
塩
【化２６】 ３−フルオロベンジルアミンを一般法Ａに従って反応さ
せ、塩酸塩（粘稠な油状物）として単離した。ＭＳ（Ｅ
Ｓ）：２１１(Ｍ＋１)+、Ｒf：０.４２（ＥＡ／シクロ
ヘキサン／塩化メチレン／ＭｅＯＨ／アンモニア＝１
０：５：５：５：１）
【００５５】実施例１２ ２,６−ジフルオロベンジルアミノカルボニルグアニジ
ン塩酸塩
【化２７】 ２,６−ジフルオロベンジルアミンを一般法Ａに従って
最初にＣＤＩと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩と
して単離した。融点１５０℃。ＭＳ（ＥＳ）：２２９
(Ｍ＋１)+
【００５６】実施例１３ ２,５−ジフルオロベンジルアミノカルボニルグアニジ
ン塩酸塩
【化２８】 ２,５−ジフルオロベンジルアミンを一般法Ａに従って
最初にＣＤＩと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩と
して単離した。融点１０３℃。ＭＳ（ＦＡＢ）：２２９
(Ｍ＋１)+
【００５７】実施例１４ ３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミノ
カルボニルグアニジン塩酸塩
【化２９】 ３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン
を一般法Ａに従って最初にＣＤＩと、次にグアニジンと
反応させ、塩酸塩として単離した。融点１３３℃。ＭＳ
（ＥＳ）：２７９(Ｍ＋１)+
【００５８】実施例１５ ４−ジメチルアミノベンジルアミノカルボニルグアニジ
ン塩酸塩
【化３０】 ４−ジメチルアミノベンジルアミンを一般法Ａに従って
最初にＣＤＩと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩と
して単離した。融点１８７℃。ＭＳ（ＥＳ）：２３６
(Ｍ＋１)+
【００５９】実施例１６ ３,５−ジフルオロベンジルアミノカルボニルグアニジ
ン塩酸塩
【化３１】 ３,５−ジフルオロベンジルアミンを一般法Ａに従って
最初にＣＤＩと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩と
して単離した。融点１２０℃。ＭＳ（ＥＳ）：２２９
(Ｍ＋１)+
【００６０】実施例１７ ３−メチルベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化３２】 ３−メチルベンジルアミンを一般法Ａに従って最初にＣ
ＤＩと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩（粘稠な吸
湿性の油状物）として単離した。ＭＳ（ＥＳ）：２０７
(Ｍ＋１)+、Ｒf：０.４８（ＥＡ／シクロヘキサン／塩
化メチレン／ＭｅＯＨ／アンモニア＝１０：５：５：
５：１）
【００６１】実施例１８ Ｎ−３,５−ジフルオロベンジル−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニルグアニジン塩酸塩
【化３３】 ３,５−ジフルオロベンジルアミン（標準法に従って製
造した：Ｎ−ホルミル化、還元）を一般法Ａに従って最
初にＣＤＩと、次にグアニジンと反応させ、塩酸塩とし
て単離した。融点１２６℃。ＭＳ（ＥＳ）：２４３(Ｍ
＋１)+
【００６２】実施例１９ ベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化３４】 ベンジルアミンを一般法Ａに従って最初にＣＤＩと、次
にグアニジンと反応させ、塩酸塩として単離した。融点
９９℃。ＭＳ（ＥＳ）：１９３(Ｍ＋１)+ 一般法Ｂ：ＴＨＦ（１ml／ミリモル）中における１当量
の相当するベンジルアルコールをＴＨＦ中のカルボニル
ジイミダゾールの溶液（１.１当量のＣＤＩ、３ml／ミ
リモルのＴＨＦ）に０℃で滴加した。反応が完了（通常
３０分）するまで反応溶液を室温で撹拌した。次に、
１.５当量のグアニジンを加え、混合物を室温でさらに
１〜２時間撹拌し、ＴＨＦを（回転蒸発器により）減圧
下で留去し、残留物を水で処理し、２Ｎ ＨＣｌを用い
てpH６〜８に調整し、そして対応するグアニジンを濾過
した。このようにして得られるベンジルオキシカルボニ
ルグアニジンは水性、メタノール性またはエーテル性の
塩酸、あるいは他の薬理学的に許容しうる酸で処理する
ことによりその対応する塩に変換することができる。
【００６３】実施例２０ ３,５−ジフルオロベンジルオキシカルボニルグアニジ
ン塩酸塩
【化３５】 ３,５−ジフルオロベンジルアルコールを一般法Ｂに従
って最初にＣＤＩと、次にグアニジンと反応させ、塩酸
塩として単離した。融点１７７℃。ＭＳ（ＣＩ）：２３
０(Ｍ＋１)+
【００６４】実施例２１ ２,５−ジフルオロベンジルオキシカルボニルグアニジ
ン塩酸塩
【化３６】 ２,５−ジフルオロベンジルアルコールを一般法Ｂに従
って最初にＣＤＩと、次にグアニジンと反応させ、塩酸
塩として単離した。融点１６９℃。ＭＳ（ＥＳ）：２３
０(Ｍ＋１)+
【００６５】実施例２２ ２,３,６−トリフルオロベンジルオキシカルボニルグア
ニジン塩酸塩
【化３７】 ２,３,６−トリフルオロベンジルアルコールを一般法Ｂ
に従って最初にＣＤＩと、次にグアニジンと反応させ、
塩酸塩として単離した。融点１８０℃。ＭＳ（ＥＳ）：
２４８(Ｍ＋１)+
【００６６】実施例２３ Ｎ−（３,４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ
カルボニルグアニジン塩酸塩
【化３８】 １１０mlのＴＨＦ中における３.０ｇの３,４−ジクロロ
ベンジルメチルアミンの溶液に３.５ｇのＣＤＩを加
え、それを室温で一晩撹拌した。４.６ｇのグアニジン
を加えた後、反応混合物を再び一晩撹拌し、回転蒸発器
で濃縮し、残留物を１２０mlの水と一緒に撹拌した。こ
の過程の間に生成した沈澱物を吸引濾過し、真空下で乾
燥し、５０mlの酢酸エチルおよび７mlのメタノールに溶
解した。エーテル性塩酸を加え、沈澱した生成物を吸引
濾過した後、３.８ｇのＮ−（３,４−ジクロロベンジ
ル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩を
得た。融点１９８〜１９９℃。1 H NMR（DMSO-d6）：δ〔ppm〕＝3.05(3H), 4.6(2H),
7.3(1H), 7.6(1H), 7.7(1H), 8.25(2H), 8.65(2H), 10.
7(1H)
【００６７】実施例２４ Ｎ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジル）
−Ｎ−メチルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化３９】 ａ） ２.１ｇの２−クロロ−５−トリフルオロメチル
ベンズアルデヒド、１５mlのメチルアミンおよび２ｇの
硫酸マグネシウムを室温で２時間撹拌し、殆どの過剰な
メチルアミンを蒸発させた。反応混合物をエーテルで希
釈し、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得た
メチルベンズイミンを１５mlのＴＨＦに溶解し、１５ml
のＴＨＦ中における１.５ｇのホウ水素化ナトリウムの
懸濁液に滴加した。一晩撹拌した後、混合物を３０mlの
メタノールで処理し、さらに３０分間撹拌し、希塩酸で
酸性にした。それをｔ−ブチルメチルエーテルで抽出
し、水相をアルカリ性にし、再びｔ−ブチルメチルエー
テルで２回抽出した。この抽出物を濃縮した後、１.０
ｇのＮ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジ
ル）−Ｎ−メチルアミンを得た。
【００６８】ｂ） １.０ｇのＮ−（２−クロロ−５−
トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルアミンを実
施例２３と同様にして０.７５ｇのＣＤＩおよび１.１ｇ
のグアニジンと反応させた。０.６ｇのＮ−（２−クロ
ロ−５−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルア
ミノカルボニルグアニジン塩酸塩を得た。融点１７８〜
１７９℃。1 H NMR（DMSO-d6）：δ〔ppm〕＝3.1(3H), 4.7(2H), 7.
6(1H), 7.75(2H), 8.2(2H), 8.6(2H), 10.6(1H)
【００６９】実施例２５ Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルスルホニル−４−フェノ
キシベンジル）アミノカルボニルグアニジンメタンスル
ホン酸塩
【化４０】 ａ） ４−フェノキシ−３−メチルスルホニル安息香酸
から出発し（ＥＰ−ＯＳ５８９ ３３６−ＨＯＥ ９２／
Ｆ ３０３に従って）、アルコールに還元し、続いて二
酸化マンガンで酸化して４−フェノキシ−３−メチルス
ルホニルベンズアルデヒドを得、それを実施例２４に記
載のようにしてメチルアミンと反応させ、続いてホウ水
素化ナトリウムで還元することによりＮ−メチル−Ｎ−
（３−メチルスルホニル−４−フェノキシベンジル）ア
ミンに変換した。
【００７０】ｂ） ２５mlのＴＨＦに溶解した１.０ｇ
のＮ−メチル−Ｎ−（３−メチルスルホニル−４−フェ
ノキシベンジル）アミンおよび０.７ｇのＣＤＩを室温
で２時間撹拌した。１.１ｇのグアニジンを加え、混合
物を一晩撹拌し、溶媒を回転蒸発器で留去した。残留物
を１００mlの水に取り、１０％塩酸でpH７.６に調整
し、酢酸エチルで２回抽出した。濃縮後、得られるグア
ニジン誘導体を再び酢酸エチルに溶解し、当量のメタン
スルホン酸を加えてメタンスルホン酸塩として沈澱させ
た。０.８ｇのＮ−メチル−Ｎ−（３−メチルスルホニ
ル−４−フェノキシベンジル）アミノカルボニルグアニ
ジンメタンスルホン酸塩を得た。融点２０９〜２１０
℃。1 H NMR（DMSO-d6）：δ〔ppm〕＝2.35(3H), 3.0(3H),
3.4(3H), 4.6(2H), 7.0-7.9(8H), 8.1(4H), 9.7(1H)
【００７１】実施例２６ Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルスルホニル−４−イソプ
ロピルベンジル）アミノカルボニルグアニジンメタンス
ルホン酸塩
【化４１】 実施例２５に記載のようにして、４−イソプロピル−３
−メチルスルホニル安息香酸から出発してＮ−メチル−
Ｎ−（３−メチルスルホニル−４−イソプロピルベンジ
ル）アミノカルボニルグアニジンメタンスルホン酸塩を
得た。融点１８０℃。1 H NMR（DMSO-d6）：δ〔ppm〕＝1.3(6H), 2.4(3H), 3.
0(3H), 3.25(3H), 3.8(1H), 4.6(2H), 7.6(1H), 7.7(1
H), 7.8(1H), 8.15(4H), 9.8(1H)
【００７２】実施例２７ Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジ
ル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩
【化４２】 ａ） １.９ｇの４−フルオロ−３−トリフルオロメチ
ルベンズアルデヒド、３０mlのメチルアミンおよび２ｇ
の硫酸マグネシウムを室温で２時間撹拌し、殆どの過剰
なメチルアミンを蒸発させた。反応混合物をエーテルで
希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得
たメチルベンズイミンを３０mlのメタノールに溶解し、
そして２.０ｇのホウ水素化ナトリウムを加えた後、混
合物を一晩撹拌した。それを真空下で濃縮し、残留物を
２０mlの１０％塩酸で処理し、ｔ−ブチルメチルエーテ
ルで２回抽出した。次に、水相をアルカリ性にし、再び
ｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。これらの抽
出物を濃縮した後、１.０ｇのＮ−（４−フルオロ−３
−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルアミンを
得た。
【００７３】ｂ） １.０ｇのＮ−（４−フルオロ−３
−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルアミンお
よび１.０ｇのＣＤＩをＴＨＦ中で２時間撹拌した。次
に、１.４ｇのグアニジンを加え、混合物を一晩撹拌
し、回転蒸発器で濃縮し、水と一緒に撹拌した。生成し
た沈澱物を吸引濾過し、酢酸エチル／ＨＣｌを使用して
塩酸塩に変換した。１.２ｇのＮ−（４−フルオロ−３
−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチルアミノカ
ルボニルグアニジン塩酸塩を得た。融点１５０〜１５２
℃。1 H NMR（DMSO-d6）：δ〔ppm〕＝3.05(3H), 4.65(2H),
7.5(1H), 7.7(2H), 8.2(2H), 8.6(2H), 10.5(1H)
【００７４】実施例２８ ４−イソプロピル−３−メチルスルホニルベンジルオキ
シカルボニルグアニジン塩酸塩
【化４３】 合成ルート： ａ） ４−イソプロピルベンズアルデヒドを５０℃にお
いて酢酸中、過ホウ酸ナトリウムで酸化して４−イソプ
ロピル安息香酸を得た。融点１１８℃。 ｂ） ａ）の生成物をクロロ硫酸中で９５℃に３時間加
熱して４−イソプロピル−３−クロロスルホニル安息香
酸を得た。融点２０３〜２０４℃。 ｃ） ｂ）の生成物を６０℃において水酸化ナトリウム
水溶液（pH＝９〜１０）中、亜硫酸ナトリウムで還元し
て２−イソプロピル−５−カルボキシベンゼンスルフィ
ン酸を得た。融点２０５〜２０７℃。 ｄ） ｃ）の生成物を６０℃においてＤＭＦ中、ＮａＯ
Ｈの存在下、臭化メチルで３時間アルキル化して４−イ
ソプロピル−３−メチルスルホニル安息香酸を得た。融
点２０９〜２１１℃。
【００７５】ｅ） ５mlのＴＨＦに溶解した２.３ｇの
エチルクロロホルメートを４０mlのＴＨＦ中における
４.８ｇの４−イソプロピル−３−メチルスルホニル安
息香酸および２.１ｇのトリエチルアミンの溶液に−１
０℃で滴加した。１時間撹拌した後、生成した沈澱物を
吸引濾過し、濾液を２５mlの水中における２.３ｇのホ
ウ水素化ナトリウムの溶液に滴加した。続いて、反応混
合物を５時間撹拌し、塩酸で酸性にし、エーテルで抽出
し、有機相を１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。
濃縮後、３.１ｇの４−イソプロピル−３−メチルスル
ホニルベンジルアルコールを得た。 ｆ） ２.３ｇの４−イソプロピル−３−メチルスルホ
ニルベンジルアルコールおよび１.９５ｇのＣＤＩを５
０mlのＤＭＦ中、室温で一晩撹拌した。３ｇのグアニジ
ンを加え、反応混合物を４時間撹拌し、回転蒸発器で濃
縮した。残留物を２５０mlの水に注ぎ、１時間撹拌した
後、結晶性生成物を吸引濾過した。塩酸塩に変換して、
１.５ｇの４−イソプロピル−３−メチルスルホニルベ
ンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩を得た。融点
１５９〜１６０℃。1 H NMR（DMSO-d6）：δ〔ppm〕＝1.3(6H), 3.3(3H), 3.
8(1H), 5.3(2H), 7.75(2H), 7.95(1H), 8.1(2H), 8.5(2
H), 11.6(1H)
【００７６】実施例２９ ３−メチルスルホニル−４−フェノキシベンジルオキシ
カルボニルグアニジンメタンスルホン酸塩
【化４４】 実施例２８と同様にして３−メチルスルホニル−４−フ
ェノキシ安息香酸から出発し、３−メチルスルホニル−
４−フェノキシベンジルオキシカルボニルグアニジンメ
タンスルホン酸塩を得た。融点１７７℃。1 H NMR（DMSO-d6）：δ〔ppm〕＝2.35(3H), 3.4(3H),
5.3(2H), 7.05(1H), 7.15(2H), 7.3(1H), 7.5(2H), 7.7
5(1H), 7.9(2H), 8.0(1H), 8.2(2H), 11.3(1H) ａ．４−クロロ−３−クロロスルホニル安息香酸 ２８.０５kg（１６リットル）のクロロスルホン酸を最
初に入れ、４.４kgの４−クロロ安息香酸を１０分間に
わたって撹拌しながら（加熱しないで）加えた。９０分
間にわたって混合物を１３０〜１３５℃に加熱し、その
間にＨＣｌの発生が観察された。続いて、混合物を上記
の温度で３時間撹拌し、そして冷却し、一晩放置した。
次に、反応混合物を温度で約１０℃を越えないようにし
て７０kgの氷および３０kgの水の混合物に撹拌しながら
加えた。生成物を吸引濾過し、４０kgの水で洗浄し、４
０℃で真空乾燥した。 収量：６.２kg（８６.５％）の粗生成物；それをさらに
精製することなく反応させた。
【００７７】ｂ．４−クロロ−３−ヒドロキシスルフィ
ニル安息香酸 １５７.５５ｇの亜硫酸ナトリウム（１.２５モル）を７
２５mlの水に溶解し、７０℃まで加熱した。この温度で
２５５.０８ｇの５−カルボキシ−２−クロロベンゼン
スルホニルクロライドを少しずつ加え、その間pH（電
極）を３２０mlの半濃縮水酸化ナトリウム溶液を連続的
に加えて８〜１０に保持した（反応は僅かに発熱し
た）。添加終了後、混合物を７０℃で２時間撹拌した。
反応が終了したとたんに５ｇの活性炭を加え、３０分後
に混合物を清澄層を通して熱濾過し、６００mlの水で希
釈した。溶液を１５〜２０℃に冷却し、２５０mlの濃塩
酸を使用してpH０に調整し、粘稠な懸濁液を氷浴中でさ
らに３０分間撹拌し、そして混合物を週末にわたって冷
蔵庫の中でよく密閉し放置した。沈澱物を吸引濾過し、
１００mlの２Ｎ塩酸で１回洗浄し、空気流中で吸引乾燥
した。物質を真空下、５０℃で吸引乾燥した。 収量：２８０ｇの粗生成物；高濃度のため、まだ共沈す
る塩を含有する。生成物をさらに精製することなく反応
させた。
【００７８】ｃ．４−クロロ−３−ヒドロキシスルフィ
ニル安息香酸二ナトリウム塩 ８０.０ｇのＮａＯＨペレット（２モル）を２５０mlの
水に溶解し、２５０mlのメタノールで希釈し、２２０ｇ
の５−カルボキシ−２−クロロスルフィン酸（１モル）
を少しずつ加えた。続いて、反応混合物を室温で３時間
撹拌し、清澄層を通して吸引濾過し、濾液を濃縮した。
残留物を５００mlのアセトンに取り、十分に撹拌し、吸
引濾過した。沈澱物をそれぞれ約２００mlのアセトンを
使用して４回スラリーにし、再び吸引乾燥した。二ナト
リウム塩を真空下、５０℃で乾燥した。 収量：まだ過剰の水酸化ナトリウムを含有する２６０ｇ
の粗生成物。生成物をさらに精製することなく反応させ
た。
【００７９】ｄ．メチル４−クロロ−３−メチルスルホ
ニルベンゾエート ２５０ｇの４−クロロ−３−ヒドロキシスルフィニル安
息香酸二ナトリウムを室温で５００mlの無水ジメチルホ
ルムアミドに懸濁し、２１８mlの沃化メチル（３.５モ
ル）を加え、反応混合物を６０℃に加熱した。続いて、
それをこの温度で４時間撹拌し、室温で一晩放置した。
混合物は冷却により固体になった。それを７０℃まで加
温し、２５０mlの無水ジメチルホルムアミドで希釈し、
７０℃でさらに３時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物
を１０００mlの水に取り、氷浴中で３０分間撹拌し、吸
引濾過し、それぞれ約２００mlの水で３回洗浄し、吸引
乾燥し、そして真空下（５０℃）で乾燥した。 粗収量：１７５.２ｇ（０.７モル）。 生成物をエタノールから再結晶した。収量：１７１.５
ｇ。
【００８０】ｅ．４−フェノキシ−３−メチルスルホニ
ル安息香酸 ６５.９ｇのフェノール（０.７モル）をアルゴン雰囲気
下、室温で３４０mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解
し、２６９.６ｇの粉砕して乾燥した炭酸カリウム（１.
９５モル）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次
に、３４０mlの無水ジメチルホルムアミド中における１
６１.６ｇのメチル４−クロロ−３−メチルスルホニル
ベンゾエート(０.６５モル)を加え、混合物を還流(１５
０℃）下で１４時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を
１５００mlの水に取り、注意して濃塩酸で酸性にし(泡
立った)、室温で一晩放置し、吸引濾過した。沈澱物を
それぞれ約２００mlの１Ｎ塩酸で３回洗浄し、乾燥し
た。粗収量：１８５.４ｇ。沈澱物を１０００mlのジオ
キサンに溶解し、３００mlの水中における２４ｇのＮａ
ＯＨ（０.６モル）の溶液を加え、混合物を室温で３時
間撹拌した。ジオキサンを留去し、残留物を１３００ml
の水に溶解し、溶液を２Ｎ塩酸で酸性にし、３０分間撹
拌し、そして沈澱物を吸引濾過し、乾燥した。最終重
量：１７６.７ｇ（理論量の９３％）。融点１８２〜１
８４℃。
【００８１】実施例３０ ２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジルカルボニ
ルグアニジン塩酸塩
【化４５】 実施例２８と同様にして、２−クロロ−５−トリフルオ
ロメチル安息香酸から出発して２−クロロ−５−トリフ
ルオロメチルベンジルカルボニルグアニジン塩酸塩を得
た。融点１７０℃。1 H NMR（DMSO-d6）：δ〔ppm〕＝5.4(2H), 7.8(2H), 7.
95(1H), 8.15(2H), 8.65(2H), 11.9(1H)
【００８２】実施例３１ ３−イソプロピルベンジルオキシカルボニルグアニジン
塩酸塩
【化４６】ａ．３−イソプロピルフェニルトリフルオロ
メタンスルホン酸塩 １００ｇの３−イソプロピルフェノールを１リットルの
ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、最初に９５ｇのルチジン、次に１
８ｇの４−ジメチルアミノピリジンを−３０℃で加え
た。次に、１５０mlの無水トリフルオロメタンスルホン
酸をこの温度でゆっくりと滴加した。反応混合物を室温
まで加温し、２リットルの飽和ＮａＨＣＯ 3水溶液に注
ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、３００mlの同じ溶媒でさら
に２回抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒
を真空下で除去した。ＥＡ／ＨＥＰ＝１：８を使用する
シリカゲルクロマトグラフィーにより１８１ｇの無色の
油状物を得た。Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ＝１：８）＝０.５６ ｂ．メチル３−イソプロピルベンゾエート １８０ｇの３−イソプロピルフェニルトリフルオロメタ
ンスルホネートを３４０mlのメタノールおよび６７０ml
のＤＭＦに溶解し、１８７mlのトリエチルアミン、１.
５ｇの酢酸パラジウム（II）および２.８ｇの１,３−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを加え、混合物を
ＣＯ2雰囲気下で８時間加熱還流した。次に、溶媒を真
空下で除去し、残留物を１リットルの飽和ＮａＨＣＯ3
水溶液および１リットルの水に取り、それぞれ５００ml
のＭＴＢを使用して３回抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4
上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。ＥＡ／ＨＥＰ＝
１：８を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより
２５ｇの無色の油状物を得た。Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ＝
１：８）＝０.２２ ｃ．１.０ｇのメチル３−イソプロピルベンゾエートか
ら水素化リチウムアルミニウムで還元することにより
０.８ｇの３−イソプロピルベンジルアルコールを得
た。 ｄ．実施例２８ｂと同様にして、０.７ｇの３−イソプ
ロピルベンジルアルコール、１ｇのＣＤＩおよび１.３
ｇのグアニジンから０.６ｇの３−イソプロピルベンジ
ルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩を得た。融点１１
２℃。1 H NMR（DMSO-d6）：δ〔ppm〕＝1.2(6H), 2.9(1H), 5.
2(2H), 7.3(4H), 8.15(2H), 8.55(2H), 11.65
【００８３】実施例３２ ４−（６−キノリルオキシ）−３−メチルスルホニルベ
ンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩
【化４７】 実施例２４と同様にして、メチル４−（６−キノリルオ
キシ）−３−メチルスルホニルベンゾエートから出発し
て４−（６−キノリルオキシ）−３−メチルスルホニル
ベンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩を得た。融
点１７０℃ ａ．メチル４−（６−キノリルオキシ）−３−メチルス
ルホニルベンゾエート ２ミリモルのメチル４−クロロ−３−メチルスルホニル
ベンゾエート、２ミリモルの６−ヒドロキシキノリンお
よび６ミリモルのＫ2ＣＯ3を２０mlのＤＭＦ（無水）
中、１３０℃で２時間撹拌した。次に、混合物を１００
mlの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、１００mlのＥＡで
３回抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を
真空下で除去し、生成物をさらに精製することなく反応
させた。Ｒ f（ＭＴＢ）＝０.１５、ＭＳ（ＤＣＩ）：３
５８（Ｍ＋１）+
【００８４】実施例３３ ３−トリフルオロメチル−４−メトキシベンジルオキシ
カルボニルグアニジン塩酸塩
【化４８】 ａ） ９.７ｇのメチル３−ヨード−４−メトキシベン
ゾエート、９.４ｇのトリフルオロ酢酸カリウムおよび
１２.９ｇの沃化銅(Ｉ)を２５０mlのＤＭＦ中、１６０
℃で５時間加熱した。混合物を５００mlのＮａＨＣＯ3
溶液に注ぎ、生成した沈澱物を濾去し、沈澱物および水
相を酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を濃縮し、
残留物をヘキサン／酢酸エチル＝３：１を使用するフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製した。６ｇのメチ
ル３−トリフルオロメチル−４−メトキシベンゾエート
を得た。融点７７〜７９℃。 ｂ） 実施例３１と同様にして、メチル３−トリフルオ
ロメチル−４−メトキシベンゾエートを３−トリフルオ
ロメチル−４−メトキシベンジルオキシカルボニルグア
ニジン塩酸塩に変換した。融点１４３〜１４４℃。1 H NMR（DMSO-d6）：δ〔ppm〕＝3.9(3H), 5.25(2H),
7.3(1H), 7.75(2H), 8.1(2H), 8.5(2H), 11.6(1H)
【００８５】薬理データ： ウサギの赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の阻害 Ｎａ+／Ｈ+交換を活性化し、Ｎａ+／Ｈ+交換による赤血
球へのＮａ+流入量を炎光分析により測定できるよう
に、２％コレステロールを含有する標準食を６週間、ニ
ュージーランド産の白ウサギ(Ivanovas)に与えた。血液
を耳の動脈から採取し、２５ ＩＵのカリウムヘパリン
を使用して非凝固性にした。各試料の一部を使用してヘ
マトクリットを遠心分離法により二重反復測定した。そ
れぞれ１００mlのアリコートを使用して赤血球の初期の
Ｎａ+含量を測定した。アミロリド感受性ナトリウム流
入量を測定するために、１００μｌの各血液試料をそれ
ぞれ５mlの高張性塩／スクロース培地（１４０ミリモル
／リットルのＮａＣｌ、３ミリモル／リットルのＫＣ
ｌ、１５０ミリモル／リットルのスクロース、０.１ミ
リモル／リットルのウアバイン、２０ミリモル／リット
ルのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）中、pH
７.４および３７℃でインキュベートした。次に、赤血
球を氷冷ＭｇＣｌ2／ウアバイン溶液（１１２ミリモル
／リットルのＭｇＣｌ2、０.１ミリモル／リットルのウ
アバイン）で３回洗浄し、２.０mlの蒸留水中で溶血さ
せた。細胞内のナトリウム含量を炎光分析により測定し
た。正味のＮａ+流入量を初期のナトリウム値とインキ
ュベーション後の赤血球のナトリウム含量との差から計
算した。アミロリド阻害性ナトリウム流入量は３×１０
-4モル／リットルのアミロリドを用いた場合と用いない
場合のインキュベーション後の赤血球のナトリウムを含
量の差から計算した。この方法を本発明の化合物の場合
においても使用した。
【００８６】結果 Ｎａ+／Ｈ+交換体の阻害実施例 ＩＣ50（μモル／リットル） １ ＜１
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＸ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＸ ＡＣＳ ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＵ ＡＤＵ 31/47 31/47 31/475 ＡＤＰ 31/475 ＡＤＰ Ｃ０７Ｃ 317/22 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 317/22 Ｃ０７Ｄ 213/30 Ｃ０７Ｄ 213/30 215/20 215/20 (72)発明者 ヤン−ローベルト・シユヴアルク ドイツ連邦共和国65929フランクフルト. ローレライシユトラーセ63 (72)発明者 アンドレーアス・ヴアイヒエルト ドイツ連邦共和国63329エーゲルスバハ. ライプツイガーシユトラーセ21 (72)発明者 ハンス・ヨーヘン・ラング ドイツ連邦共和国65719ホーフハイム．リ ユーデスハイマーシユトラーセ７ (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国61197フロールシユタト. アム・レーマーカステル９ (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国65760エシユボルン．ウ ンターオルトシユトラーセ30

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して
    −Ｙ−〔４−Ｒ(８)−フェニル〕、−Ｙ−〔３−Ｒ(８)
    −フェニル〕または−Ｙ−〔２−Ｒ(８)−フェニル〕で
    あり、ここでフェニルはそれぞれ未置換またはＦ、Ｃ
    ｌ、−ＣＦ3、メチル、ヒドロキシル、メトキシおよび
    −ＮＲ(９６)Ｒ(９７)からなる群より選択される１〜２
    個の置換基により置換され；Ｒ(９６)およびＲ(９７)は
    互いに独立して水素または−ＣＨ3であり；Ｙは結合、
    ＣＨ2、酸素、−Ｓ−または−ＮＲ(９)であり；Ｒ(９)
    は水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有す
    るアルキルであり；Ｒ(８)はＳＯa〔ＮＲ(９８)〕bＮＲ
    (９９)Ｒ(１０)であり；ａは１または２であり；ｂは０
    または１であり；ａ＋ｂ＝２であり；Ｒ(９８)、Ｒ(９
    ９)およびＲ(１０)は互いに独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ
    8）−アルキル、ベンジル、−（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキレ
    ン−ＮＲ(１１)Ｒ(１２)、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキレン−
    ＮＲ(１３)−（Ｃ2〜Ｃ8）−アルキレン−ＮＲ(３７)Ｒ
    (３８)または（Ｃ0〜Ｃ8）−アルキレン−ＣＲ(３９)Ｒ
    (４０)−ＣＲ(４１)Ｒ(４２)（Ｃ0〜Ｃ8）−アルキレン
    −ＮＲ(４３)Ｒ(４４)であり；Ｒ(１１)、Ｒ(１２)、Ｒ
    (１３)、Ｒ(３７)、Ｒ(３８)、Ｒ(４３)およびＲ(４４)
    は互いに独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルまた
    はベンジルであり；Ｒ(３９)、Ｒ(４０)、Ｒ(４１)およ
    びＲ(４２)は互いに独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
    ルキルまたは−（Ｃ0〜Ｃ3）−アルキレンフェニルであ
    り、ここでフェニルは未置換またはＦ、Ｃｌ、−Ｃ
    Ｆ3、メチルおよびメトキシからなる群より選択される
    １〜３個の置換基により置換され；またはＲ(９９)およ
    びＲ(１０)は一緒になって４〜６個のメチレン基であ
    り、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、−ＮＨ
    −、−Ｎ−ＣＨ3または−Ｎ−ベンジルに代えることが
    でき；またはＲ(８)はＳＯa〔ＮＲ(９８)bＮＲ(９５)−
    Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(９４)〕−ＮＲ(９３)Ｒ(９２）であり；
    Ｒ(９２)、Ｒ(９３)、Ｒ(９４)およびＲ(９５)は互いに
    独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子
    を有するアルキルであり；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)およ
    びＲ(３)は互いに独立して、未置換のまたはＦ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルカノイル、（Ｃ
    2〜Ｃ8）−アルコキシカルボニル、ホルミル、カルボキ
    シル、−ＣＦ3、メチル、メトキシからなる群より選択
    される１〜４個の置換基により置換されるピロール−１
    −イル、ピロール−２−イルまたはピロール−３−イル
    であり；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに
    独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ2〜
    Ｃ8）−アルケニルまたは−(ＣＨ2)mＲ(１４)であり；
    ｍは０、１または２であり；Ｒ(１４)は未置換のまたは
    Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ(１
    ５)Ｒ(１６)からなる群より選択される１〜３個の置換
    基により置換される−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルま
    たはフェニルであり；Ｒ(１５)およびＲ(１６)は水素ま
    たは−ＣＨ3であり；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ
    (３)は互いに独立して−Ｑ−４−〔（ＣＨ2)k−ＣＨＲ
    (１７)−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ(２０)〕−フェニル、−Ｑ−３−
    〔（ＣＨ2)k−ＣＨＲ(１７)−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ(２０)〕−
    フェニルまたは−Ｑ−２−〔（ＣＨ2)k−ＣＨＲ(１７)
    −（Ｃ＝Ｏ）Ｒ(２０)〕−フェニルであり、ここでフェ
    ニルはそれぞれ未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチ
    ル、ヒドロキシル、メトキシおよび−ＮＲ(３５)Ｒ(３
    ６)からなる群より選択される１〜２個の置換基により
    置換され；Ｒ(３５)およびＲ(３６)は互いに独立して水
    素または−ＣＨ3であり；Ｑは結合、酸素、−Ｓ−また
    は−ＮＲ(１８)であり；Ｒ(１８)は水素または−（Ｃ1
    〜Ｃ4）−アルキルであり；Ｒ(１７)は−ＯＲ(２１)ま
    たは−ＮＲ(２１)Ｒ(２２)であり；Ｒ(２１)およびＲ
    (２２)は互いに独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
    ル、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカノイル、−（Ｃ1〜Ｃ8）−
    アルコキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカル
    ボニルであり；またはＲ(２１)はトリチルであり；Ｒ
    (２０)は−ＯＲ(２３)または−ＮＲ(２３)Ｒ(２４)であ
    り；Ｒ(２３)およびＲ(２４)は互いに独立して水素、−
    （Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルまたはベンジルであり；ｋは
    ０、１、２、３または４であり；あるいはＲ(１)、Ｒ
    (２)およびＲ(３)は互いに独立して、ＣまたはＮを介し
    て結合される未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、
    メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよび
    ジメチルアミノからなる群より選択される１〜３個の置
    換基により置換される（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールで
    あり；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は−ＳＲ
    (２５)、−ＯＲ(２５)、−ＮＲ(２５)Ｒ(２６)、−ＣＲ
    (２５)Ｒ(２６)Ｒ(２７)であり；Ｒ(２５)は未置換のま
    たはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシ
    ル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからな
    る群より選択される１〜３個の置換基により置換される
    −ＣfＨ2f−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；ｆ
    は０、１または２であり；Ｒ(２６)およびＲ(２７)は互
    いに独立してＲ(２５)と同様に定義されるか、または水
    素もしくは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；あるいはＲ
    (１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して、Ｃまたは
    Ｎを介して結合される未置換のまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチル
    アミノおよびジメチルアミノからなる群より選択される
    １〜３個の置換基により置換される（Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテ
    ロアリールＮ−オキシドであり；あるいはＲ(１)、Ｒ
    (２)およびＲ(３)は互いに独立して−ＳＲ(２８)、−Ｏ
    Ｒ(２８)、−ＮＲ(２８)Ｒ(２９)または−ＣＲ(２８)Ｒ
    (２９)Ｒ(３０)であり；Ｒ(２８)は未置換のまたはＦ、
    Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミ
    ノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より
    選択される１〜３個の置換基により置換される−ＣgＨ
    2g−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールＮ−オキシドであ
    り；ｇは０、１または２であり；Ｒ(２９)およびＲ(３
    ０)は互いに独立してＲ(２８)と同様に定義されるか、
    または水素もしくは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；あ
    るいはＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して水
    素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｔ−（ＣＨ2)h−
    （ＣfＦ2f+1）、Ｒ(３１)ＳＯl−、Ｒ(３２)Ｒ(３３)Ｎ
    −ＣＯ−、Ｒ(３４)−ＣＯ−またはＲ(４５)Ｒ(４６)Ｎ
    −ＳＯ2であり、ここでペルフルオロアルキル基は直鎖
    状または分枝状であり；Ｔは結合、酸素、−Ｓ−または
    −ＮＲ(４７)であり；ｌは０、１または２であり；ｈは
    ０、１または２であり；ｉは１、２、３、４、５または
    ６であり；Ｒ(３１)、Ｒ(３２)、Ｒ(３４)およびＲ(４
    ５)は互いに独立して−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−
    （Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニル、（ＣＨ2)nＲ(４８)または
    −ＣＦ3であり；ｎは０、１、２、３または４であり；
    Ｒ(４７)は水素または１、２もしくは３個の炭素原子を
    有するアルキルであり;Ｒ(４８)は未置換のまたはＦ、
    Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ(４９)
    Ｒ(５０)からなる群より選択される１〜３個の置換基に
    より置換される−（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルまたは
    フェニルであり；Ｒ(４９)およびＲ(５０)は水素または
    １、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルで
    あり；またはＲ(３２)、Ｒ(３４)およびＲ(４５)は水素
    であり；Ｒ(３３)およびＲ(４６)は互いに独立して水素
    または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアル
    キルであり；またはＲ(３２)およびＲ(３３)、そしてＲ
    (４５)およびＲ(４６)は一緒になって５または６個のメ
    チレン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ
    −、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3または−Ｎ−ベンジルに代え
    ることができ；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は
    互いに独立してＲ(５１)−Ａ−Ｇ−Ｄ−であり；Ｒ(５
    １)は塩基性のプロトン付加性基、すなわちアミノ基−
    ＮＲ(５２)Ｒ(５３)、アミジノ基Ｒ(５２)Ｒ(５３)Ｎ−
    Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(５４)〕−またはグアニジノ基Ｒ(５２)Ｒ
    (５３)Ｎ−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(５４)〕−ＮＲ(５５)であり；
    Ｒ(５２)、Ｒ(５３)、Ｒ(５４)およびＲ(５５)は互いに
    独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子
    を有するアルキルであり；またはＲ(５２)およびＲ(５
    ３)はＣαＨ2α基であり；αは４、５、６または７であ
    り、ここでα＝５、６または７ならば、ＣαＨ2α基の
    炭素原子はヘテロ原子基Ｏ、ＳＯdまたはＮＲ(５６)に
    代えることができ；またはＲ(５３)およびＲ(５４)、ま
    たはＲ(５４)およびＲ(５５)、またはＲ(５２)およびＲ
    (５５)はＣyＨ2y基であり；ｙは２、３、４または５で
    あり、ここでｙ＝３、４または５ならば、ＣyＨ2y基の
    炭素原子はヘテロ原子基Ｏ、ＳＯdまたはＮＲ(５６)に
    代えることができ；ｄは０、１または２であり；Ｒ(５
    ６)は水素またはメチルであり；またはＲ(５１)は１〜
    ９個の炭素原子を有する塩基性ヘテロ芳香環系であり；
    ＡはＣeＨ2e基であり；ｅは０、１、２、３、４、５、
    ６、７、８、９または１０であり；ＣeＨ2e基の炭素原
    子は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＨ〔ＯＲ(５７)〕−、−Ｓ
    Ｏr−、−ＮＲ(５７)−、−ＮＲ(５７)−ＣＯ−、−Ｎ
    Ｒ(５７)−ＣＯ−ＮＨ−、ＮＲ(５７)−ＣＯ−ＮＨ−Ｓ
    Ｏ2−または−ＮＲ(５７)−ＳＯ2−基の一つに代えるこ
    とができ；ｒは０、１または２であり；Ｇはフェニレン
    基 【化２】 であり、Ｒ(５８)およびＲ(５９)は互いに独立して水
    素、メチル、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3ま
    たは−ＳＯ2−Ｒ(６０)であり；Ｒ(６０)はメチルまた
    はＮＲ(６１)Ｒ(６２)であり；Ｒ(６１)およびＲ(６２)
    は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の
    炭素原子を有するアルキルであり；Ｄは−ＣvＨ2v−Ｅw
    −であり；ｖは０、１、２、３または４であり；Ｅは−
    Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＨ〔ＯＲ(６３)〕−、−ＳＯaa−
    または−ＮＲ(６３)−であり；ｗは０または１であり；
    ａａは０、１または２であり；Ｒ(６３)は水素またはメ
    チルであり；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互
    いに独立して−ＣＦ2Ｒ(６４)、−ＣＦ〔Ｒ(６５)〕
    〔Ｒ(６６)〕、−ＣＦ〔（ＣＦ2)q−ＣＦ3〕〔Ｒ(６
    ５)〕、−Ｃ〔（ＣＦ2)p−ＣＦ3〕＝ＣＲ(６５)Ｒ(６
    ６)であり；Ｒ(６４)は１、２、３もしくは４個の炭素
    原子を有するアルキル、または３、４、５、６もしくは
    ７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；Ｒ(６
    ５)およびＲ(６６)は互いに独立して水素または１、
    ２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであ
    り；ｑは０、１または２であり；ｐは０、１または２で
    あり；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独
    立して−ＯＲ(６７)または−ＮＲ(６７)Ｒ(６８)であ
    り；Ｒ(６７)およびＲ(６８)は互いに独立して水素また
    は１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有する
    アルキルであり；またはＲ(６７)およびＲ(６８)は一緒
    になって４、５、６または７個のメチレン基であり、そ
    のうち１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、ＳＯ2、−ＮＨ
    −、−ＮＣＨ3または−Ｎ−ベンジルに代えることがで
    き、Ｒ(４)およびＲ(５)は互いに独立して水素、１、
    ２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、
    Ｃｌ、−ＯＲ(６９)、−ＮＲ(７０)Ｒ(７１)または−Ｃ
    zＦ2z+1であり；Ｒ(６９)、Ｒ(７０)およびＲ(７１)は
    互いに独立して水素または１、２もしくは３個の炭素原
    子を有するアルキルであり；ｚは１、２、３または４で
    あり；Ｒ(６)およびＲ(７)は互いに独立して水素または
    １、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルで
    あり；Ｘは酸素またはＮＲ(７２)であり；Ｒ(７２)は水
    素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するア
    ルキルである〕の化合物およびその薬学的に許容しうる
    塩、〔Ｒ(１)〜Ｒ(７)およびＲ(７２)基が水素である化
    合物は除外される〕またはその薬学的に許容しうる酸と
    の塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独
    立して−Ｙ−〔４−Ｒ(８)−フェニル〕、−Ｙ−〔３−
    Ｒ(８)−フェニル〕または−Ｙ−〔２−Ｒ(８)−フェニ
    ル〕であり、ここでフェニルはそれぞれ未置換または
    Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ(９
    ６)Ｒ(９７)からなる群より選択される置換基により置
    換され；Ｒ(９６)およびＲ(９７)は互いに独立して水素
    または−ＣＨ3であり；Ｙは結合、酸素、−Ｓ−または
    −ＮＲ(９)であり；Ｒ(９)は水素またはメチルであり；
    Ｒ(８)はＳＯa〔ＮＲ(９８)〕bＮＲ(９９)Ｒ(１０)であ
    り；ａは１または２であり；ｂは０または１であり；ａ
    ＋ｂ＝２であり；Ｒ(９８)水素、１、２、３、４もしく
    は５個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであ
    り；Ｒ(９９)およびＲ(１０)は互いに独立して水素、１
    もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ベンジル、
    −（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン−ＮＲ(１１)Ｒ(１２)、
    （Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン−ＮＲ(１３)−（Ｃ2〜Ｃ3）
    −アルキレン−ＮＲ(３７)Ｒ(３８)または（Ｃ0〜Ｃ2）
    −アルキレン−ＣＲ(３９)Ｒ(４０)−ＣＲ(４１)Ｒ(４
    ２)（Ｃ0〜Ｃ2）−アルキレン−ＮＲ(４３)Ｒ(４４)で
    あり；Ｒ(１１)、Ｒ(１２)、Ｒ(１３)、Ｒ(３７)、Ｒ
    (３８)、Ｒ(４３)およびＲ(４４)は互いに独立して水
    素、メチルまたはエチルであり；Ｒ(３９)、Ｒ(４０)、
    Ｒ(４１)およびＲ(４２)は互いに独立して水素、１、
    ２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは
    ベンジルであり、ここでフェニルは未置換またはＦ、Ｃ
    ｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群より選
    択される置換基により置換され；またはＲ(９９)および
    Ｒ(１０)は一緒になって４、５または６個のメチレン基
    であり、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、−Ｎ
    Ｈ−または−Ｎ−ＣＨ3に代えることができ；またはＲ
    (８)はＳＯa〔ＮＲ(９８)〕bＮＲ(９５)−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ
    (９４)〕−ＮＲ(９３)Ｒ(９２)であり；Ｒ(９５)は水素
    であり；Ｒ(９２)、Ｒ(９３)およびＲ(９４)は互いに独
    立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を
    有するアルキルであり；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)および
    Ｒ(３)は互いに独立して、未置換のまたはＦ、Ｃｌ、Ｂ
    ｒ、Ｉ、−ＣＮ、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルカノイル、（Ｃ2
    〜Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ホルミル、カルボキ
    シル、−ＣＦ3およびメチルからなる群より選択される
    １〜２個の置換基により置換されるピロール−１−イ
    ル、ピロール−２−イルまたはピロール−３−イルであ
    り；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立
    して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有
    するアルキルであり；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ
    (３)は互いに独立して−Ｑ−４−〔（ＣＨ2)k−ＣＨ
    （ＮＲ(２１)Ｒ(２２)）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ(２０)〕−フェ
    ニル、−Ｑ−３−〔（ＣＨ2)k−ＣＨ（ＮＲ(２１)Ｒ(２
    ２)−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ(２０)〕−フェニルまたは−Ｑ−２
    −〔（ＣＨ2)k−ＣＨ（ＮＲ(２１)Ｒ(２２)−（Ｃ＝
    Ｏ）Ｒ(２０)〕−フェニルであり、ここでフェニルはそ
    れぞれ未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、ヒド
    ロキシル、メトキシおよび−ＮＲ(３５)Ｒ(３６)からな
    る群より選択される１〜２個の置換基により置換され；
    Ｒ(３５)Ｒ(３６)は互いに独立して水素または−ＣＨ3
    であり；Ｑは結合、酸素、−Ｓ−または−ＮＲ(１８)で
    あり；Ｒ(１８)は水素または−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル
    であり；Ｒ(２１)およびＲ(２２)は互いに独立して水
    素、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アル
    カノイル、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシカルボニル、ベ
    ンジル、ベンジルオキシカルボニルであり；またはＲ
    (２１)はトリチルであり；Ｒ(２０)は−ＯＲ(２３)また
    は−ＮＲ(２３)Ｒ(２４)であり；Ｒ(２３)およびＲ(２
    ４)は互いに独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル
    またはベンジルであり；ｋは０、１または２であり；あ
    るいはＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して、
    ＣまたはＮを介して結合される未置換のまたはＦ、Ｃ
    ｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシおよびジメチルアミノから
    なる群より選択される置換基により置換される（Ｃ1〜
    Ｃ9）−ヘテロアリールであり；あるいはＲ(１)、Ｒ
    (２)およびＲ(３)は−ＳＲ(２５)、−ＯＲ(２５)、−Ｎ
    Ｒ(２５)Ｒ(２６)、−ＣＲ(２５)Ｒ(２６)Ｒ(２７)であ
    り；Ｒ(２５)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｃ
    Ｈ3、メトキシ、ジメチルアミノからなる群より選択さ
    れる置換基により置換される−ＣfＨ2f−（Ｃ1〜Ｃ9）
    −ヘテロアリールであり；ｆは０、１または２であり；
    Ｒ(２６)およびＲ(２７)は互いに独立してＲ(２５)と同
    様に定義されるか、または水素もしくはメチルであり；
    あるいはＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立し
    て、ＣまたはＮを介して結合される未置換のまたはＦ、
    Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミ
    ノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群より
    選択される１〜２個の置換基により置換される（Ｃ1〜
    Ｃ9)−ヘテロアリールＮ−オキシドであり；あるいはＲ
    (１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して−ＳＲ(２
    ８)、−ＯＲ(２８)、−ＮＲ(２８)Ｒ(２９)または−Ｃ
    Ｒ(２８)Ｒ(２９)Ｒ(３０)であり；Ｒ(２８)は未置換の
    またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシ
    ル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからな
    る群より選択される１〜２個の置換基により置換される
    −ＣgＨ2g−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールＮ−オキシ
    ドであり；ｇは０または１であり；Ｒ(２９)およびＲ
    (３０)は互いに独立してＲ(２８)と同様に定義される
    か、または水素もしくはメチルであり；あるいはＲ
    (１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立して水素、Ｆ、
    Ｃｌ、ＣＦ3、Ｒ(３１)ＳＯ2−、Ｒ(３２)Ｒ(３３)Ｎ−
    ＣＯ−、Ｒ(３４)−ＣＯ−またはＲ(４５)Ｒ(４６)Ｎ−
    ＳＯ2であり；Ｒ(３１)およびＲ(３４)は互いに独立し
    てメチルまたは−ＣＦ3であり；Ｒ(３２)、Ｒ(３３)、
    Ｒ(４５)およびＲ(４６)は互いに独立して水素またはメ
    チルであり；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互
    いに独立してＲ(５１)−Ａ−Ｇ−Ｄ−であり；Ｒ(５１)
    は−ＮＲ(５２)Ｒ(５３)、アミジノ基Ｒ(５２)Ｒ(５３)
    Ｎ−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(５４)〕−またはグアニジノ基Ｒ(５
    ２)Ｒ(５３)Ｎ−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(５４)〕−ＮＲ(５５)で
    あり；Ｒ(５２)、Ｒ(５３)、Ｒ(５４)およびＲ(５５)は
    互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭
    素原子を有するアルキルであり；またはＲ(５２)および
    Ｒ(５３)はＣαＨ2α基であり；αは４、５、６または
    ７であり、ここでα＝５、６または７ならば、ＣαＨ2
    α基の炭素原子はヘテロ原子基Ｏ、ＳＯdまたはＮＲ(５
    ６)に代えることができ；またはＲ(５３)およびＲ(５
    ４)はＣyＨ2y基であり；ｙは２、３、４または５であ
    り、ここでｙ＝３、４または５ならば、ＣyＨ2y基の炭
    素原子はヘテロ原子基Ｏ、ＳＯdまたはＮＲ(５６)に代
    えることができ；ｄは０または２であり；Ｒ(５６)は水
    素またはメチルであり；またはＲ(５１)はイミダゾリ
    ル、ピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルであ
    り;ＡはＣeＨ2e基であり；ｅは０、１、２、３、４また
    は５であり；ＣeＨ2e基の炭素原子は−Ｏ−、−ＣＯ
    −、−ＣＨ〔ＯＲ(５７)〕−、−ＳＯr−、−ＮＲ(５
    ７)−、−ＮＲ(５７)−ＣＯ−、−ＮＲ(５７)−ＣＯ−
    ＮＨ−、ＮＲ(５７)−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−または−Ｎ
    Ｒ(５７)−ＳＯ2−基の一つに代えることができ；ｒは
    ０または２であり；Ｇはフェニレン基 【化３】 であり、Ｒ(５８)およびＲ(５９)は互いに独立して水
    素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3または−ＳＯ2−Ｒ(６０)
    であり；Ｒ(６０)はメチルまたはＮＲ(６１)Ｒ(６２)で
    あり；Ｒ(６１)およびＲ(６２)は互いに独立して水素ま
    たはメチルであり；Ｄは−ＣvＨ2v−Ｅw−であり；ｖは
    ０、１、２、３または４であり；Ｅは−Ｏ−、−ＣＯ
    −、−ＣＨ〔ＯＲ(６３)〕−、−ＳＯaa−または−ＮＲ
    (６３)−であり；ｗは０または１であり；ａａは０また
    は２であり；Ｒ(６３)は水素またはメチルであり；ある
    いはＲ(２)は−ＣＦ2Ｒ(６４)、−ＣＦ〔Ｒ(６５)〕
    〔Ｒ(６６)〕、−ＣＦ（ＣＦ3）〔Ｒ(６５)〕、−Ｃ
    （ＣＦ3)＝ＣＲ(６５)Ｒ(６６)であり；Ｒ(６４)は１、
    ２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、また
    は３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシク
    ロアルキルであり；Ｒ(６５)およびＲ(６６)は互いに独
    立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を
    有するアルキルであり；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)および
    Ｒ(３)は互いに独立して−ＯＲ(６７)または−ＮＲ(６
    ７)Ｒ(６８)であり；Ｒ(６７)およびＲ(６８)は互いに
    独立して水素または１、２もしくは３個の炭素原子を有
    するアルキルであり；またはＲ(６７)およびＲ(６８)は
    一緒になって４、５または６個のメチレン基であり、そ
    のうち１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、ＳＯ2、−ＮＨ
    −、−ＮＣＨ3に代えることができ、Ｒ(４)およびＲ
    (５)は互いに独立して水素、１、２もしくは３個の炭素
    原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ(６９)、−Ｎ
    Ｒ(７０)Ｒ(７１)または−ＣＦ3であり；Ｒ(６９)、Ｒ
    (７０)およびＲ(７１)は互いに独立して水素またはメチ
    ルであり;Ｒ(６)およびＲ(７)は互いに独立して水素ま
    たはメチルであり；Ｘは酸素またはＮＲ(７２)であり；
    Ｒ(７２)は水素またはメチルである請求項１記載の式Ｉ
    の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独
    立して−Ｏ−〔４−Ｒ(８)−フェニル〕であり、ここで
    フェニルはそれぞれ未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、
    メチルおよびメトキシからなる群より選択される置換基
    により置換され；Ｒ(８)はＳＯa〔ＮＲ(９８)〕bＮＲ
    (９９)Ｒ(１０)であり；ａは１または２であり；ｂは０
    または１であり；ａ＋ｂ＝２であり；Ｒ(９８)水素また
    は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル
    であり；Ｒ(９９)およびＲ(１０)は互いに独立して水
    素、１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、ベン
    ジル、−（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン−ＮＲ(１１)Ｒ(１
    ２)、（Ｃ2〜Ｃ3）−アルキレン−ＮＲ(１３)−（Ｃ2〜
    Ｃ3）−アルキレン−ＮＲ(３７)Ｒ(３８)または（Ｃ0〜
    Ｃ2）−アルキレン−ＣＲ(３９)Ｒ(４０)−ＣＲ(４１)
    Ｒ(４２)（Ｃ0〜Ｃ2）−アルキレン−ＮＲ(４３)Ｒ(４
    ４)であり；Ｒ(１１)、Ｒ(１２)、Ｒ(１３)、Ｒ(３
    ７)、Ｒ(３８)、Ｒ(４３)およびＲ(４４)は互いに独立
    して水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ(３９)、Ｒ
    (４０)、Ｒ(４１)およびＲ(４２)は互いに独立して水
    素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキ
    ルまたはベンジルであり、ここでフェニルは未置換また
    はＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる
    群より選択される置換基により置換され；またはＲ(９
    ９)およびＲ(１０)は一緒になって４、５または６個の
    メチレン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は−ＮＨ−
    または−Ｎ−ＣＨ3に代えることができ；またはＲ(８)
    はＳＯa〔ＮＲ(９８)〕bＮＲ(９５)−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(９
    ４)〕−ＮＲ(９３)Ｒ(９２)であり；Ｒ(９５)は水素で
    あり；Ｒ(９２)、Ｒ(９３)およびＲ(９４)は互いに独立
    して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有
    するアルキルであり；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ
    (３)は互いに独立して、未置換のまたはＦ、Ｃｌ、Ｂ
    ｒ、Ｉ、−ＣＮ、アセチル、（Ｃ2〜Ｃ5）−アルコキシ
    カルボニル、−ＣＦ3およびメチルからなる群より選択
    される１〜２個の置換基により置換されるピロール−１
    −イルであり；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は
    互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭
    素原子を有するアルキルであり；あるいはＲ(１)、Ｒ
    (２)およびＲ(３)は互いに独立して−Ｑ−４−〔（ＣＨ
    2)k−ＣＨ（ＮＲ(２１)Ｒ(２２)）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ(２
    ０)〕−フェニルであり、ここでフェニルはそれぞれ未
    置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、ヒドロキシル
    およびメトキシからなる群より選択される置換基により
    置換され；Ｑは結合または酸素であり；Ｒ(２１)および
    Ｒ(２２)は互いに独立して水素、メチル、−（Ｃ1〜
    Ｃ5）−アルカノイル、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシカ
    ルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルであ
    り；Ｒ(２０)は−ＯＲ(２３)または−ＮＲ(２３)Ｒ(２
    ４)であり；Ｒ(２３)およびＲ(２４)は互いに独立して
    水素、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはベンジルであ
    り；ｋは０、１または２であり；あるいはＲ(１)、Ｒ
    (２)およびＲ(３)は互いに独立して、ＣまたはＮを介し
    て結合される未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3お
    よびメトキシからなる群より選択される置換基により置
    換されるイミダゾリルであり；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)
    およびＲ(３)は−ＳＲ(２５)、−ＯＲ(２５)、−ＮＲ
    (２５)Ｒ(２６)、−ＣＲ(２５)Ｒ(２６)Ｒ(２７)であ
    り；Ｒ(２５)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3
    およびメトキシからなる群より選択される置換基により
    置換される−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり;Ｒ
    (２６)およびＲ(２７)は互いに独立して水素またはメチ
    ルであり；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互い
    に独立して−ＳＲ(２８)、−ＯＲ(２８)、−ＮＲ(２８)
    Ｒ(２９)または−ＣＲ(２８)Ｒ(２９)Ｒ(３０)であり；
    Ｒ(２８)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3およ
    びメトキシからなる群より選択される置換基により置換
    される−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールＮ−オキシドで
    あり；Ｒ(２９)およびＲ(３０)は互いに独立して水素ま
    たはメチルであり；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ
    (３)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｒ(３
    １)ＳＯ2−、Ｒ(３２)Ｒ(３３)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(３４)−
    ＣＯ−またはＲ(４５)Ｒ(４６)Ｎ−ＳＯ2であり；Ｒ(３
    １)およびＲ(３４)は互いに独立してメチルまたは−Ｃ
    Ｆ3であり；Ｒ(３２)、Ｒ(３３)、Ｒ(４５)およびＲ(４
    ６)は互いに独立して水素またはメチルであり；あるい
    はＲ(２)はＲ(５１)−Ａ−Ｇ−Ｄ−であり；Ｒ(５１)は
    −ＮＲ(５２)Ｒ(５３)、アミジノ基Ｒ(５２)Ｒ(５３)Ｎ
    −Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(５４)〕−またはグアニジノ基Ｒ(５２)
    Ｒ(５３)Ｎ−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(５４)〕−ＮＲ(５５)であ
    り；Ｒ(５２)、Ｒ(５３)、Ｒ(５４)およびＲ(５５)は互
    いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素
    原子を有するアルキルであり；またはＲ(５２)およびＲ
    (５３)はＣαＨ2α基であり；αは４、５、６または７
    であり、ここでα＝５、６または７ならば、ＣαＨ2α
    基の炭素原子はヘテロ原子基Ｏ、ＳＯdまたはＮＲ(５
    ６)に代えることができ；またはＲ(５３)およびＲ(５
    ４)はＣyＨ2y基であり；ｙは２、３、４または５であ
    り、ここでｙ＝３、４または５ならば、ＣyＨ2y基の炭
    素原子はヘテロ原子基Ｏ、ＳＯdまたはＮＲ(５６)に代
    えることができ；ｄは０または２であり；Ｒ(５６)は水
    素またはメチルであり；またはＲ(５１)はイミダゾリ
    ル、ピリジル、キノリニルまたはイソキノリニルであ
    り;ＡはＣeＨ2eであり；ｅは０、１、２、３、４または
    ５であり；ＣeＨ2e基の炭素原子は−Ｏ−、−ＣＯ−、
    −ＣＨ〔ＯＲ(５７)〕−、−ＳＯr−、−ＮＲ(５７)
    −、−ＮＲ(５７)−ＣＯ−、−ＮＲ(５７)−ＣＯ−ＮＨ
    −、ＮＲ(５７)−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−または−ＮＲ(５
    ７)−ＳＯ2−基の一つに代えることができ；ｒは０また
    は２であり；Ｇはフェニレン基 【化４】 であり、Ｒ(５８)およびＲ(５９)は互いに独立して水
    素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3または−ＳＯ2−Ｒ(６０)
    であり；Ｒ(６０)はメチルまたはＮＲ(６１)Ｒ(６２)で
    あり；Ｒ(６１)およびＲ(６２)は互いに独立して水素ま
    たはメチルであり；Ｄは−ＣvＨ2v−Ｅw−であり；ｖは
    ０、１、２、３または４であり；Ｅは−Ｏ−、−ＣＯ
    −、−ＣＨ〔ＯＲ(６３)〕−、−ＳＯaa−または−ＮＲ
    (６３)−であり；ｗは０または１であり；ａａは０また
    は２であり；Ｒ(６３)は水素またはメチルであり；ある
    いはＲ(２)は−ＣＦ2Ｒ(６４)、−ＣＦ〔Ｒ(６５)〕
    〔Ｒ(６６)〕、−ＣＦ（ＣＦ3）〔Ｒ(６５)〕、−Ｃ
    （ＣＦ3)＝ＣＲ(６５)Ｒ(６６)であり；Ｒ(６４)は１、
    ２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、また
    は３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシク
    ロアルキルであり；Ｒ(６５)およびＲ(６６)は互いに独
    立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を
    有するアルキルであり；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)および
    Ｒ(３)は互いに独立して−ＯＲ(６７)または−ＮＲ(６
    ７)Ｒ(６８)であり；Ｒ(６７)およびＲ(６８)は互いに
    独立して水素または１、２もしくは３個の炭素原子を有
    するアルキルであり；またはＲ(６７)およびＲ(６８)は
    一緒になって４、５または６個のメチレン基であり、そ
    のうち１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、ＳＯ2、−ＮＨ−
    または−ＮＣＨ3に代えることができ、Ｒ(４)およびＲ
    (５)は互いに独立して水素、１、２もしくは３個の炭素
    原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ(６９)、−Ｎ
    Ｒ(７０)Ｒ(７１)または−ＣＦ3であり；Ｒ(６９)、Ｒ
    (７０)およびＲ(７１)は互いに独立して水素またはメチ
    ルであり;Ｒ(６)およびＲ(７)は互いに独立して水素ま
    たはメチルであり；Ｘは酸素またはＮＲ(７２)であり；
    Ｒ(７２)は水素またはメチルである請求項１または２の
    何れかの項記載の式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ(２)は−Ｏ−〔４−Ｒ(８)−フェニ
    ル〕であり、Ｒ(８)はＳＯa〔ＮＲ(９８)〕bＮＲ(９９)
    Ｒ(１０)であり；ａは１または２であり；ｂは０または
    １であり；ａ＋ｂ＝２であり；Ｒ(９８)水素または１、
    ２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであ
    り；Ｒ(９９)およびＲ(１０)は互いに独立して水素、１
    もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、−（Ｃ2〜
    Ｃ3）−アルキレン−ＮＲ(１１)Ｒ(１２)であり；Ｒ(１
    １)およびＲ(１２)は互いに独立して水素、メチルまた
    はエチルであり；またはＲ(９９)およびＲ(１０)は一緒
    になって５または６個のメチレン基であり、そのうち１
    個のＣＨ2基は−ＮＨ−または−Ｎ−ＣＨ3に代えること
    ができ；またはＲ(８)はＳＯa〔ＮＲ(９８)〕bＮＲ(９
    ５)−Ｃ〔＝Ｎ−Ｒ(９４)〕−ＮＲ(９３)Ｒ(９２)であ
    り；Ｒ(９５)は水素であり；Ｒ(９２)、Ｒ(９３)および
    Ｒ(９４)は互いに独立して水素または１、２、３もしく
    は４個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいはＲ
    (１)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ア
    セチル、−ＣＦ3およびメチルからなる群より選択され
    る１〜２個の置換基により置換されるピロール−１−イ
    ルであり；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は互い
    に独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原
    子を有するアルキルであり；あるいはＲ(２)は−Ｏ−４
    −〔（ＣＨ2)−ＣＨ（ＮＲ(２１)Ｒ(２２)）−（Ｃ＝
    Ｏ）Ｒ(２０)〕−フェニルであり、Ｒ(２１)およびＲ
    (２２)は互いに独立して水素、メチル、−（Ｃ1〜Ｃ5）
    −アルカノイル、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルコキシカルボニ
    ル、ベンジルまたはベンジルオキシカルボニルであり；
    Ｒ(２０)は−ＯＲ(２３)または−ＮＲ(２３)Ｒ(２４)で
    あり；Ｒ(２３)およびＲ(２４)は互いに独立して水素ま
    たは−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；あるいはＲ(２)
    はＣまたはＮを介して結合されるイミダゾリルであり；
    あるいはＲ(２)は−ＳＲ(２５)または−ＯＲ(２５)であ
    り；Ｒ(２５)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3
    およびメトキシからなる群より選択される置換基により
    置換されるピリジル、キノリニルまたはイソキノリニル
    であり；あるいはＲ(２)は−ＳＲ(２８)または−ＯＲ
    (２８)であり；Ｒ(２８)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ3、ＣＨ3およびメトキシからなる群より選択される置
    換基により置換されるピリジルＮ−オキシド、キノリニ
    ルＮ−オキシドまたはイソキノリニルＮ−オキシドであ
    り；あるいはＲ(１)は水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｒ(３
    １)ＳＯ2−またはＲ(４５)Ｒ(４６)Ｎ−ＳＯ2であり；
    Ｒ(３１)はメチルまたは−ＣＦ3であり；Ｒ(４５)およ
    びＲ(４６)は互いに独立して水素またはメチルであり；
    あるいはＲ(２)はＲ(５１)−Ａ−Ｇ−Ｏ−であり；Ｒ
    (５１)は−ＮＲ(５２)Ｒ(５３)であり；Ｒ(５２)および
    Ｒ(５３)は互いに独立して水素または１もしくは２個の
    炭素原子を有するアルキルであり；またはＲ(５２)およ
    びＲ(５３)はＣαＨ2αであり；αは５または６であ
    り、ここでＣαＨ2α基の炭素原子はＮＲ(５６)に代え
    ることができ；Ｒ(５６)は水素またはメチルであり；ま
    たはＲ(５１)はイミダゾリル、ピリジル、キノリニルま
    たはイソキノリニルであり;ＡはＣeＨ2e基であり；ｅは
    ０、１、２または３であり；ＣeＨ2e基の炭素原子は−
    Ｏ−、−ＣＨ〔ＯＲ(５７)〕−、−ＳＯr−、−ＮＲ(５
    ７)−または−ＮＲ(５７)−ＳＯ2−基の一つに代えるこ
    とができ；ｒは０または２であり；Ｇはフェニレン基 【化５】 であり；あるいはＲ(２)は−ＣＦ2Ｒ(６４)、−ＣＦ
    〔Ｒ(６５)〕〔Ｒ(６６)〕、−ＣＦ（ＣＦ3）〔Ｒ(６
    ５)〕、−Ｃ（ＣＦ3)＝ＣＲ(６５)Ｒ(６６)であり；Ｒ
    (６４)は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するア
    ルキル、または５もしくは６個の炭素原子を有するシク
    ロアルキルであり；Ｒ(６５)およびＲ(６６)は互いに独
    立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を
    有するアルキルであり；あるいはＲ(１)、Ｒ(２)および
    Ｒ(３)は互いに独立して−ＯＲ(６７)または−ＮＲ(６
    ７)Ｒ(６８)であり；Ｒ(６７)およびＲ(６８)は互いに
    独立して水素、メチルまたはエチルであり；またはＲ
    (６７)およびＲ(６８)は一緒になって４または５個のメ
    チレン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、−Ｎ
    Ｈ−または−ＮＣＨ3に代えることができ、Ｒ(４)およ
    びＲ(５)は互いに独立して水素、１、２もしくは３個の
    炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＦ3で
    あり；Ｒ(６)およびＲ(７)は互いに独立して水素または
    メチルであり；Ｘは酸素またはＮＲ(７２)であり；Ｒ
    (７２)は水素またはメチルである請求項１〜３の何れか
    の項記載の式Ｉの化合物。
  5. 【請求項５】 ４−（３−ピリジルオキシ−３−トリフ
    ルオロメチルベンジルオキシカルボニルグアニジン二塩
    酸塩、 ４−（６−キナルジニルオキシ）−３−メチルスルホニ
    ルベンジルオキシカルボニルグアニジン二塩酸塩、 ４−（６−キナルジニルオキシ）−３−トリフルオロメ
    チルベンジルオキシカルボニルグアニジン二塩酸塩、 ４−イソプロピル−３−メチルスルホニルベンジルオキ
    シカルボニルグアニジン塩酸塩、 ３−イソプロピルベンジルオキシカルボニルグアニジン
    塩酸塩、 ２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジルオキシカ
    ルボニルグアニジン塩酸塩、 ４−（６−キノリニルオキシ）−３−メチルスルホニル
    ベンジルオキシカルボニルグアニジン二塩酸塩、 ３−ブロモ−５−フルオロベンジルアミノカルボニルグ
    アニジン塩酸塩、 ３,５−ジメチルベンジルアミノカルボニルグアニジン
    塩酸塩、 ２−フルオロベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸
    塩、 ３−フルオロベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸
    塩、 ２,６−ジフルオロベンジルアミノカルボニルグアニジ
    ン塩酸塩、 ２,５−ジフルオロベンジルアミノカルボニルグアニジ
    ン塩酸塩、 ３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミノ
    カルボニルグアニジン塩酸塩、 ４−ジメチルアミノベンジルアミノカルボニルグアニジ
    ン塩酸塩、 ３,５−ジフルオロベンジルアミノカルボニルグアニジ
    ン塩酸塩、 ３−メチルベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸
    塩、 Ｎ−３,５−ジフルオロベンジル−Ｎ−メチルアミノカ
    ルボニルグアニジン塩酸塩、 ベンジルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、 ３,５−ジフルオロベンジルオキシカルボニルグアニジ
    ン塩酸塩、 ２,５−ジフルオロベンジルオキシカルボニルグアニジ
    ン塩酸塩、 ２,３,６−トリフルオロベンジルオキシカルボニルグア
    ニジン塩酸塩、 Ｎ−（３,４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ
    カルボニルグアニジン塩酸塩、 Ｎ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジル）
    −Ｎ−メチルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルスルホニル−４−フェノ
    キシベンジル）アミノカルボニルグアニジンメタンスル
    ホン酸塩、 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルスルホニル−４−イソプ
    ロピルベンジル）アミノカルボニルグアニジンメタンス
    ルホン酸塩、 Ｎ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジ
    ル）−Ｎ−メチルアミノカルボニルグアニジン塩酸塩、 ４−イソプロピル−３−メチルスルホニルベンジルオキ
    シカルボニルグアニジン塩酸塩、 ３−メチルスルホニル−４−フェノキシベンジルオキシ
    カルボニルグアニジンメタンスルホン酸塩、 ２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジルオキシカ
    ルボニルグアニジン塩酸塩、 ３−イソプロピルベンジルオキシカルボニルグアニジン
    塩酸塩、 ４−（６−キノリルオキシ）−３−メチルスルホニルベ
    ンジルオキシカルボニルグアニジン塩酸塩、および３−
    トリフルオロメチル−４−メトキシベンジルオキシカル
    ボニルグアニジン塩酸塩からなる群より選択される請求
    項１記載の式Ｉの化合物。
  6. 【請求項６】 式IV 【化６】 〔式中、Ｒ(１)〜Ｒ(７)およびＸは請求項１で定義され
    た通りであり、Ｌ′は塩素、エトキシ、イソブトキシ、
    ベンゾトリアゾール−１−オキシまたは１−イミダゾリ
    ルである〕の化合物をグアニジンと反応させることを包
    含する請求項１記載の式Ｉの化合物の製造法。
  7. 【請求項７】 不整脈の治療用の医薬の製造のための請
    求項１記載の化合物Ｉの使用。
  8. 【請求項８】 有効量の請求項１記載の化合物Ｉを慣用
    の添加剤と共に処理し、適当な投与形態で投与すること
    からなる不整脈の治療法。
  9. 【請求項９】 心筋梗塞の治療または予防用の医薬の製
    造のための請求項１記載の化合物の使用。
  10. 【請求項１０】 狭心症の治療または予防用の医薬の製
    造のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  11. 【請求項１１】 心臓の虚血状態の治療または予防用の
    医薬の製造のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  12. 【請求項１２】 末梢および中枢神経系の虚血状態並び
    に卒中の治療または予防用の医薬の製造のための請求項
    １記載の化合物Ｉの使用。
  13. 【請求項１３】 末梢器官および四肢の虚血状態の治療
    または予防用の医薬の製造のための請求項１記載の化合
    物Ｉの使用。
  14. 【請求項１４】 ショック状態の治療用の医薬の製造の
    ための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  15. 【請求項１５】 外科手術および臓器移植に使用する医
    薬の製造のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  16. 【請求項１６】 外科処置用移植組織の保存および貯蔵
    用の医薬の製造のため請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  17. 【請求項１７】 細胞増殖が第１または第２の原因であ
    る疾患の治療用の医薬の製造のための、すなわち抗アテ
    ローム性動脈硬化症剤；糖尿病後期合併症；悪性疾患；
    肺線維症、肝線維症または腎線維症のような線維症疾
    患；前立腺過形成に対する薬剤としての請求項１記載の
    化合物Ｉの使用。
  18. 【請求項１８】 Ｎａ+／Ｈ+交換体を阻害するための科
    学的手段の製造並びに高血圧および増殖性疾患の診断の
    ための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  19. 【請求項１９】 有効量の請求項１〜３の何れかの項記
    載の化合物Ｉを含有する医薬。
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