CZ288332B6 - Substituted benzyloxycarbonyl guanidines and benzylaminocarbonyl guanidines, process of their preparation and medicaments in which they are comprised - Google Patents

Substituted benzyloxycarbonyl guanidines and benzylaminocarbonyl guanidines, process of their preparation and medicaments in which they are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ288332B6
CZ288332B6 CZ19961415A CZ141596A CZ288332B6 CZ 288332 B6 CZ288332 B6 CZ 288332B6 CZ 19961415 A CZ19961415 A CZ 19961415A CZ 141596 A CZ141596 A CZ 141596A CZ 288332 B6 CZ288332 B6 CZ 288332B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrochloride
benzylaminocarbonylguanidines
group
carbon atoms
general formula
Prior art date
Application number
CZ19961415A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ141596A3 (en
Inventor
Heinz-Werner Dr Kleemann
Joachim Dr Brendel
Jan Robert Dr Schwark
Andreas Dr Weichert
Hans Jochen Dr Lang
Udo Dr Albus
Wolfgang Dr Scholz
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of CZ141596A3 publication Critical patent/CZ141596A3/cs
Publication of CZ288332B6 publication Critical patent/CZ288332B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/10—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

Substituované benzyloxykarbonylguanidiny a benzylaminokarbonylguanidiny, způsob jejich výroby a léčiva, která je obsahují
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných benzyloxykarbonylguanidinů a benzylaminokarbonylguanidinů, způsobu jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostického činidla, jakož i léčiv, která je obsahují.
Dosavadní stav techniky
V americkém patentovém spise 5 091 394 jsou popsány výhradně benzoylguanidiny. Naproti tomu alkanoylguanidiny nejsou nikde zmiňovány, stejně jako inhibice buněčného výměnného mechanismu Na+ / H+ sjejich pomocí. Tyto sloučeniny vykazují ještě poněkud příliš malou rozpustnost ve vodě.
Z práce „Guanidine derivatives. II. Methods of synthesis of acylguanidines“, Kruh, Ryszard, Nowak, Kornel, Akad. Med. Wroclaw, Wroclaw, Polsko, Rocz. Chem. (1967), 41 (6), 1087—91 je známá příprava nesubstituovaného benzoyloxykarbonylguanidinu, aniž by však byly uvedeny nebo naznačeny vlastnosti této sloučeniny jako inhibitoru výměnného mechanismu Na+ / tT.
Podstata vynálezu
Vynález se týká benzyloxykarbonylguanidinů a benzylaminokarbonylguanidinů obecného vzorce I
R1
R2
R3
R7
ve kterém
X představuje atom kyslíku nebo skupinu NR,
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R1 představuje atom vodíku, trifluormethylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R2 znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou chinolyloxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, atom halogenu, fenoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo pyridyloxyskupinu,
-1 CZ 288332 B6
R3 představuje atom vodíku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, fenoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo pyridyloxyskupinu,
R4 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,
R5 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,
R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R7 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Pokud obsahují sloučeniny obecného vzorce I jedno nebo několik center asymetrie, mohou být tyto sloučeniny nezávisle na sobě jak v konfiguraci S, tak v konfiguraci R. Tyto sloučeniny se mohou vyskytovat jako optické izomery, jako diastereomery, jako racemáty nebo jako jejich směsi.
Uváděné alkylové skupiny mohou být jak s přímým řetězcem, tak s rozvětveným řetězcem.
Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, při kterém se sloučenina obecného vzorce II
(II), ve kterém mají symboly R1 až R5 výše uvedené významy, redukuje nebo podrobí reakci s C-nukleofilem. Získá se meziprodukt obecného vzorce III
(III) ve kterém mají symboly R1 až R7, jakož i symbol X, výše uvedené významy.
Deriváty kyselin obecného vzorce II, kde L představuje aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo guanidinoskupinu, nebo alkoxyskupinu, výhodně methoxyskupinu nebo fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, 2-pyridylthioskupinu nebo zbytek dusíkatého heterocyklu, výhodně 1-imidazolylovou skupinu, se získají výhodně o sobě známým způsobem z výchozích
-2CZ 288332 B6 chloridů karboxylových kyselin (obecný vzorec Π, L znamená chlor), které se zase vyrobí o sobě známým způsobem z výchozích karboxylových kyselin (obecný vzorec II, L znamená hydroxylovou skupinu), například reakcí s thionylchloridem.
Kromě chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce Π (L znamená atom chloru) lze přímo z výchozích derivátů benzoových kyselin (obecný vzorec Π, L znamená hydroxylovou skupinu) o sobě známým způsobem vyrobit rovněž další deriváty kyseliny obecného vzorce II, jako například methylesteiy obecného vzorce II, kde L znamená skupinu OCH3, reakcí s plynným chlorovodíkem v methanolu, imidazolidy obecného vzorce Π reakcí s karbonyldiimidazolem (L znamená 1-imidazolylovou skupinu; Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 -367 (1962)), směsné anhydridy obecného vzorce II reakcí s C1-COOC2H5 nebo tosylchloridem za přítomnosti triethylaminu v inertním rozpouštědle, a aktivované benzoové kyseliny reakcí s dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) nebo O-[(kyan(ethoxykarbonyl)methylenamino]-l, 1,3,3— tetramethyluroniumtetrafluoroborátem („TOTU“) (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors. E. Giralt a D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). Radu vhodných způsobů výroby aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce II lze nalézt v literatuře uvedené v J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydání (John Wiley & Sons, 1985), strana 350.
Přeměna meziproduktů obecného vzorce III na acylguanidiny obecného vzorce I se provádí reakcí s vhodným derivátem kyseliny uhličité, výhodně fosgenem, difosgenem (trichlormethylesterem chlormravenčí kyseliny), trifosgenem (bistrichlormethylesterem kyseliny uhličité), ethylesterem chlormravenčí kyseliny, isobutylesterem, chlormravenčí kyseliny, bis-(l-hydroxylH-benzotriazolyl)karbonátem a Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem, v rozpouštědle inertním vůči použitým reakčním činidlům, výhodně Ν,Ν-dimethylformamidu, tetrahydrofuranu nebo toluenu, při teplotě mezi -20 °C a teplotu varu rozpouštědla, výhodně mezi 0 °C a 60 °C, nejprve za vzniku substituovaných derivátů kyseliny uhličité obecného vzorce IV
R1
(IV) ( kde symboly R1 až R7, jako i symbol X, mají výše uvedené významy, a L' znamená, podle použitého derivátu kyseliny uhličité, atom chloru, ethoxylovou skupinu, isobutoxylovou skupinu, benzotriazol-l-oxyskupinu nebo 1-imidazolylovou skupinu. Guanylace derivátů kyseliny uhličité obecného vzorce IV na sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se provádí výhodně ve stejném rozpouštědle při teplotě mezi 0 °C a 60 °C bez předchozího čištění.
Neznámé sloučeniny obecného vzorce II lze vyrobit pomocí způsobů známých z literatury, kdy se například 4-halogen-3-chlorsulfonyIbenzoové kyseliny převedou reakcí s amoniakem nebo aminem na 3-aminosulfonyl-4-halogenbenzoové kyseliny, popřípadě reakcí se slabým redukčním činidlem, jako je hydrogensiřičitan sodný a následnou alkylací na 3-alkylsulfonyl-4halogenbenzoové kyseliny, a jednou zvýše popsaných variant způsobu se převedou na sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
-3CZ 288332 B6
Zavedení benzensulfonamidových derivátů substituovaných na fenylové části simými, kyslíkatými nebo dusíkatými nukleofily se provádí pomocí způsobů nukleofilních substitucí na aromatických jádrech známých z literatury. Jako odštěpitelné skupiny na derivátu benzoové kyseliny jsou při této substituci vhodné halogenidové skupiny a trifluormethansulfonátová skupina. Pracuje se výhodně v dipolámím aprotickém rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylmočovina, při teplotě od 0 °C do teploty varu rozpouštědla, výhodně od 80 °C do teploty varu rozpouštědla. Jako činidlo vázající kyselinu výhodně slouží sůl alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy saniontem vyšší bazicity a nižší nukleofilnosti, například uhličitan draselný nebo uhličitan vápenatý.
Zavedení alkylových nebo arylových substituentů se provádí pomocí z literatury známých způsobů palladiem zprostředkované křížové kopulace (cross-coupling) arylhalogenidů například s organickými sloučeninami zinku, organostannáty, organickými kyselinami boru nebo organoboráty.
Acylguanidiny obecného vzorce I jsou obecně slabými bázemi a mohou vázat kyseliny za tvorby solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky přijatelných solí, například halogenidy, zejména hydrochloridy, askorbáty, laktáty, sulfáty, citráty, tartráty, acetáty, fosfáty, methylsulfonáty a p-toluensulfonáty.
V americkém patentovém spise 5 091 394 jsou popsány výhradně benzoylguanidiny. Naproti tomu alkanoylguanidiny nejsou nikde zmiňovány, stejně jako inhibice buněčného výměnného mechanismu Na+ / H+ s jejích pomocí.
Bylo tudíž překvapující, že jsou sloučeniny obecného vzorce I účinnými inhibitory tohoto systému.
Proti dosavadnímu stavu techniky se vyznačují sloučeniny obecného vzorce I zvýšenou stabilitou proti solvolýze.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou v důsledku svých farmakologických vlastností velmi vhodné jako antiarytmická léčiva s kardioprotektivní složkou pro profylaxi infarktu a léčení infarktu, jakož i pro léčení angíny pektoris, přičemž také preventivně inhibují nebo silně omezují patofyziologické procesy při vzniku ischemicky indukovaných poruch, obzvláště při vzniku ischemicky indukovaných srdečních arytmií. Vzhledem kjejich ochranným účinkům proti patologickým hypoxickým a ischemickým stavům mohou být sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu v důsledku inhibice buněčného výměnného mechanismu Na+ / H+ použity jako léčiva pro léčení všech akutních nebo chronických poruch vyvolaných ischemií nebo takto primárně nebo sekundárně indukovaných nemocí. To se týká jejich použití jako léčiv pro operační zákroky, například při transplantacích orgánů, přičemž tyto sloučeniny mohou být použity jak pro ochranu orgánů v těle dárce před odebráním orgánů a v průběhu odebírání orgánů, pro ochranu odebraných orgánů například při manipulaci s těmito orgány nebo jejich skladování ve fyziologických tekutinách, jakož i při převedení do organismu příjemce. Tyto sloučeniny jsou rovněž cennými ochranně působícími léčivy při provádění angioplastických operačních zákroků například na srdci, jakož i na periferních cévách. Vzhledem kjejich ochrannému působení proti ischemicky indukovaným poruchám jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné rovněž jako léčiva pro léčení ischemií nervové soustavy, obzvláště centrální nervové soustavy, přičemž jsou například použitelné k léčení záchvatu mrtvice nebo mozkového edému. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vhodné rovněž pro léčení různých forem šoků, jako je například alergický, kardiogenní, hypovolemický a bakteriální šok.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vyznačují silným inhibičním působením na proliferaci buněk, například na buněčnou proliferaci fibroblastů a proliferaci buněk hladkých svalů cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako účinná terapeutika pro onemocnění, při kterých představuje proliferace buněk primární nebo sekundární
-4CZ 288332 B6 příčinu, a lze je tudíž použít jako antiatherosklerotika, prostředky proti pozdním diabetickým komplikacím, proti rakovinným onemocněním, proti fibrotickým onemocněním, jako je fibrosa plic, fibrosa jater nebo fibrosa ledvin, a proti hypertrofiím a hyperplaziím orgánů, zvláště hyperplazii prostaty popřípadě hypertrofii prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněčného výměnného systému Na+ / H\ který je při četných onemocněních (esenciální hypertonie, atheroskleróza, diabetes atd.) zvýšen rovněž u takových buněk, které jsou snadno přístupné jeho měření, jako jsou například erythrocyty, thrombocyty nebo leukocyty. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy vhodné jako výborné a jednoduché vědecké nástroje, například při jejich použití jako diagnostických činidel pro stanovení a rozlišení určitých forem hypertonie, ale také atherosklerózy, diabetes, proliferativních onemocnění atd. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné k preventivní terapii pro zabránění vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertonie.
Léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I mohou být aplikována orálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo prostřednictvím inhalace, přičemž výhodný způsob aplikace je závislý na konkrétních projevech onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I lze přitom použít samotné nebo společně s galenickými pomocnými látkami, a to ve veterinární tak v humánní medicíně.
Odborníkovi je na základě jeho odborných znalostí běžně známé, které pomocné látky jsou vhodné pro požadovanou formulaci léčiva. Kromě rozpouštědel, činidel tvořících gely, čípkových základů, pomocných látek pro tablety a dalších nosičů účinných látek lze použít například antioxidanty, dispergační činidla, emulgátory, odpěňující činidla, látky upravující chuť, konzervační činidla, solubilizační přísady nebo barviva.
Pro orální použití se účinné sloučeniny smíchají s pomocnými látkami vhodnými pro tento účel, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla a pomocí obvyklých způsobů se vyrobí vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, zasunovatelné kapsle a vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče mohou být použity například arabská guma, magnézia, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukosa nebo škroby, obzvláště kukuřičný škrob. Přitom se může provádět příprava jak ve formě suchého, tak rovněž vlhkého granulátu. Jako olejové nosné látky nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny, pokud je to žádoucí spolu s látkami obvyklými pro tento účel, jako jsou solubilizační přísady, emulgátory nebo další pomocné látky, upraví do formy roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkohol, například ethanol, propanol, glycerin, a kromě toho rovněž cukerné roztoky, jako jsou roztoky glukosy nebo manitolu, nebo rovněž směsi různých uvedených rozpouštědel.
Jako farmaceutické formulace pro podání ve formě aerosolů nebo sprayů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinných látek obecného vzorce I ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, jako je obzvláště ethanol nebo voda, nebo ve směsi takových rozpouštědel. Formulace může v případě potřeby obsahovat ještě další farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory a stabilizátory, jakož i hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci od přibližně 0,1 do 10, obzvláště od přibližně 0,3 do 3 % hmotn.
Dávky podávané účinné látky obecného vzorce I a četnost podávání závisí na síle a době trvání účinku použitých sloučenin, a kromě toho také na druhu a vážnosti léčeného onemocnění jakož i pohlaví, věku, hmotnosti a individuálních reakcích léčeného savce.
-5CZ 288332 B6
V průměru činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta o hmotnosti přibližně 75 kg nejméně 0,001 mg / kg tělesné hmotnosti, výhodně nejméně 0,01 mg / kg tělesné hmotnosti, až nejvýše 10 mg / kg tělesné hmotnosti, výhodně až nejvýše 1 mg / kg tělesné hmotnosti. Při akutním propuknutí nemoci, například bezprostředně po zasažení srdečním infarktem, mohou být nutné ještě vyšší a především častější dávky, například až 4 dílčí dávky denně. Obzvláště při intravenózním použití, například u pacientů s infarktem na jednotce intenzivní péče, mohou být nutné dávky činící až 100 mg denně.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 dihydrochlorid 4-(3-pyridyloxy)-3-trifluormethylbenzyloxykarbonylguanidinu
x 2HCI
a) methylester 4-(3-pyridyloxy)-3-trifluormethylbenzoové kyseliny mmol methylesteru 4-fluor-3-trifluormethylbenzoové kyseliny, 2 mmol 3-hydroxypyridinu a 4 mmol uhličitanu draselného se míchá v 15 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu po dobu 1,5 hodiny při teplotě 110 °C. Směs se poté vylije do 100 ml vody a třikrát se extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Extrakt se vysuší nad síranem sodným, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a produkt se bez dalšího čištění podrobí následující reakci. Získá se 500 mg bezbarvého oleje.
Rf (methylterc.butylether) = 0,33
Hmotová spektrometrie (elektrosprayová ionizace, ES): 298 (M+l)+
b) 4-(3-pyridyloxy)-3-trifluormethylbenzylalkohol
0,9 g methylesteru 4-(3-pyridyloxy)-3-trifluormethylbenzoové kyseliny se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a při teplotě 0 °C se přidá 235 mg lithiumaluminiumhydridu. Směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, poté se vylije do 50 ml IN uhličitanu sodného a extrahuje se třikrát 50 ml ethylacetátu. Extrakt se vysuší nad síranem sodným, a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 780 mg bílé pevné látky, která se použije bez dalšího čištění. Teplota tání produktu činí 96 °C.
Rf (methylterc.butylether) = 0,22
Hmotová spektrometrie (ionizace nárazem elektronů, electron impact, El): 269 (M+l)+
-6CZ 288332 B6
c) dihydrochlorid 4-(3-pyridyloxy)-3-trifluormethylbenzyloxykarbonylguanidÍnu
600 mg 4-(3-pyridyloxy)-3-trifluormethylbenzylalkoholu a 360 mg N,N'-karbonyldiimidazolu se rozpustí v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Poté se přidá 660 mg guanidinu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dalších 24 hodin. Reakční směs se vylije do 100 ml vody, směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a produkt se odfiltruje. Poté se vyjme 50 ml 0,lN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a voda jakož i přebytečná kyselina chlorovodíková a voda jakož i přebytečná kyselina chlorovodíková se odstraní ve vakuu. Získá se 750 mg dihydrochloridu, který taje za rozkladu při teplotě 130 °C.
Rf (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1) = 0,08
Hmotové spektrometrie (ES): 355 (M+H)+
Sloučeniny z příkladů 2 až 7 se syntetizují analogicky jako v příkladu 1:
Příklad 2 dihydrochlorid 4-(6-chinaldinyloxy)-3-methylsulfonylbenzyloxykarbonylguanidinu
Rf (směs ethylacetátu a methanolu v poměru 3:1) = 0,25
Hmotová spektrometrie (ES): 429 (M+H)+
Příklad 3 dihydrochlorid 4-(6-chinaldinyloxy)-3-trifluormethylbenzyloxykarbony!guanidinu
2HC I
Hmotová spektrometrie (ES): 419 (M+1)+
Příklad 4 hydrochlorid 4-isopropyl-3-methylsulfonylbenzyloxykarbonylguanidinu
MHt
Hmotová spektrometrie (ES): 314 (M+l)+
Příklad 5 hydrochlorid 3-isopropylbenzyloxykarbonylguanidinu
o nh2
Hmotová spektrometrie (ES): 236 (M+l)+
Příklad 6 hydrochlorid 2-chlor-5-trifluormethylbenzyloxykarbonylguanidinu
Hmotová spektrometrie (ES): 296 (M+l)+
-8CZ 288332 B6
Příklad 7 dihydrochlorid 4-(6-chinolinyloxy)-3-methylsulfonylbenzyloxykarbonylguanidinu
Hmotová spektrometrie (ES): 415 (M+l)+
Obecný předpis A:
ekvivalent odpovídajícího benzylaminu vtetrahydrofuranu (1 ml/mmol) se při teplotě 0 °C přikape k roztoku 1,1 ekvivalentu karbonyldiimidazolu v tetrahydrofuranu (3 ml / mmol). Reakční roztok se míchá při teplotě místnosti až do úplného proběhnutí reakce (průběh se kontroluje pomocí chromatografie na tenké vrstvě). Poté se přidají 4 ekvivalenty guanidinu. Po míchání přes noc se oddestiluje tetrahydrofuran za sníženého tlaku na rotační odparce, přidá se voda, za použití 2N kyseliny chlorovodíkové se upraví pH na hodnotu 6 až 8 a odfiltruje se odpovídající guanidin. Takto získané benzylaminokarbonylguanidiny lze pomocí reakce svodnou, methanolickou nebo etherickou kyselinou chlorovodíkovou nebo jinými farmakologicky přijatelnými kyselinami převést na odpovídající soli.
Příklad 8 hydrochlorid 3-brom~5-fluorbenzylaminokarbonylguanidinu
Br
3-brom-5-fluorbenzylamin se podle obecného předpisu A podrobí reakci nejprve sN,N'~ karbonyldiimidazolem a poté s guanidinem a produkt se izoluje ve formě hydrochloridu. Teplota tání produktu činí 125 °C.
Hmotová spektrometrie (ES): 289 (M+l)+
-9CZ 288332 B6
Příklad 9 hydrochlorid 3,5-dimethylbenzylaminokarbonylguanidinu
3,5-dimethylbenzylamin se podrobí reakcím podle obecného předpisu A a produkt se izoluje ve formě hydrochloridu. Teplota tání produktu činí 97 °C.
Hmotová spektrometrie (ionizace rychlými neutrálními částicemi, fast atom bombardment, FAB): 221 (M+l)+
Příklad 10 hydrochlorid 2-fluorbenzy laminokarbonylguan idinu
2-fluorbenzylamin se podle obecného předpisu A podrobí reakci nejprve s N,N'karbonyldiimidazolem a poté s guanidinem a produkt se izoluje ve formě hydrochloridu. Teplota tání produktu činí 125 °C.
Hmotová spektrometrie (ES): 211 (M+1 )+
-10CZ 288332 B6
Příklad 11 hydrochlorid 3-fluorbenzylaminokarbonylguanidinu
F
ΗΝγΝγΝΗ2 o h2n
3-fluorbenzylamin se podrobí reakcím podle obecného předpisu A a produkt se izoluje ve formě hydrochloridu jako hustý olej.
Hmotová spektrometrie (ES): 211 (M+l)+
Rf (směs ethylacetátu, cyklohexanu, methylenchloridu, methanolu a amoniaku v poměru 10:5:5:5:1): 0,42
Příklad 12 hydrochlorid 2,6-difluorbenzylaminokarbonylguanidinu
2,6-difluorbenzylamin se podle obecného předpisu A podrobí reakci nejprve sN,N'karbonyldiimidazolem a poté s guanidinem a produkt se izoluje ve formě hydrochloridu. Teplota tání produktu činí 150 °C.
Hmotová spektrometrie (ES): 229 (M+l)+
-11CZ 288332 B6
Příklad 13 hydrochlorid 2,5-difluorbenzylaminokarbonylguanidinu
2,5-difluorbenzylamin se podle obecného předpisu A podrobí reakci nejprve s N,N karbonyldiimidazolem a poté s guanidinem a produkt se izoluje ve formě hydrochloridu. Teplota tání produktu činí 103 °C.
Hmotová spektrometrie (FAB): 229 (M+l)+
Příklad 14 hydrochlorid 3-fluor-5-trifluormethylbenzylaminokarbonylguanidinu
3-fluor-5-trifluormethylbenzylamin se podle obecného předpisu A podrobí reakci nejprve s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem a poté s guanidinem a produkt se izoluje ve formě hydrochloridu. Teplota tání produktu činí 133 °C.
Hmotová spektrometrie (ES): 279 (M+l)+
-12CZ 288332 B6
Příklad 15 hydrochlorid 4-dimethylaminobenzylaminokarbonylguanidinu
4-dimethylaminobenzylamin se podle obecného předpisu A podrobí reakci nejprve sN,N'karbonyldiimidazolem a poté s guanidinem a produkt se izoluje ve formě hydrochloridu. Teplota tání produktu činí 187 °C.
Hmotová spektrometrie (ES): 236 (M+l)+
Příklad 16 hydrochlorid 3,5-difluorbenzylaminokarbonylguanidinu
3,5-difluorbenzylamin se podle obecného předpisu A podrobí reakci nejprve sN,N'karbonyldiimidazolem a poté s guanidinem a produkt se izoluje ve formě hydrochloridu. Teplota tání produktu činí 120 °C.
Hmotová spektrometrie (ES): 229 (M+l)+
-13CZ 288332 B6
Příklad 17 hydrochlorid 3-methylbenzylaminokarbonylguanidinu
O NHj
3-methylbenzylamin se podle obecného předpisu A podrobí reakci nejprve sN,N'karbonyldiimidazolem a poté s guanidinem a produkt se izoluje ve formě hydrochloridu jako hustý hygroskopický olej.
Hmotová spektrometrie (ES): 207 (M+l)+
Rf (směs ethylacetátu, cyklohexanu, methylenchloridu, methanolu a amoniaku v poměru 10:5:5:5:1): 0,48
Příklad 18 hydrochlorid N-3,5-difluorbenzyl-N-methylaminokarbonylguanidinu
3,5-difluorbenzylmethylamin, připravený standardním způsobem, tedy N-formylací a redukcí, se podle obecného předpisu A podrobí reakci nejprve s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem a poté s guanidinem a produkt se izoluje ve formě hydrochloridu. Teplota tání produktu činí 126 °C.
Hmotová spektrometrie (ES): 243 (M+l)+
-14CZ 288332 B6
Příklad 19 hydrochlorid Benzylaminokarbonylguanidinu
Benzylamín se podle obecného předpisu A podrobí reakci nejprve s N,N'-karbonyldiimidazolem a poté s guanidinem a produkt se izoluje ve formě hydrochloridu. Teplota tání produktu činí 99 °C.
Hmotová spektrometrie (ES): 193 (M+l)+
Obecný předpis B:
ekvivalent odpovídajícího benzylalkoholu v tetrahydrofuranu (1 ml / mmol) se při teplotě 0 °C přikape kroztoku 1,1 ekvivalentu karbonyldiimidazolu vtetrahydrofuranu (3 ml/mmol). Reakční roztok se míchá při teplotě místnosti až do úplného proběhnutí reakce (přibližně po dobu 30 minut). Poté se přidá 1,5 ekvivalentu guanidinu, směs se míchá při teplotě místnosti po další 1 - 2 hodiny, tetrahydrofuran se oddestiluje za sníženého tlaku na rotační odparce, přidá se voda, za použití 2N kyseliny chlorovodíkové se upraví pH na hodnotu 6 až 8 a odfiltruje se odpovídající guanidin. Takto získané benzyloxykarbonylguanidiny lze pomocí reakce s vodnou, methanolickou nebo etherickou kyselinou chlorovodíkovou nebo jinými farmakologicky přijatelnými kyselinami převést na odpovídající soli.
Příklad 20 hydrochlorid 3,5-difluorbenzyloxykarbonylguanidinu
3,5-difluorbenzylalkohol se podle obecného předpisu B podrobí reakci nejprve s N,N'karbonyldiimidazolem a poté s guanidinem a produkt se izoluje ve formě hydrochloridu. Teplota tání produktu činí 177 °C.
Hmotová spektrometrie (chemická ionizace, Cl): 230 (M+l)+
-15CZ 288332 B6
Příklad 21 hydrochlorid 2,5-difluorbenzyloxykarbonylguanidinu
O NH2
2,5-difluorbenzylalkohol se podle obecného předpisu B podrobí reakci nejprve sN,N'karbonyldiimidazolem a poté s guanidinem a produkt se izoluje ve formě hydrochloridu. Teplota tání produktu činí 169 °C.
Hmotová spektrometrie (ES): 230 (M+l)+
Příklad 22 hydrochlorid 2,3,6-trifluorbenzyloxykarbonylguanidinu
2,3,6-trifluorbenzylalkohol se podle obecného předpisu B podrobí reakci nejprve sN,N'~ karbonyldiimidazolem a poté s guanidinem a produkt se izoluje ve formě hydrochloridu. Teplota tání produktu činí 180 °C.
Hmotová spektrometrie (ES): 248 (M+l)+
Příklad 23 hydrochlorid N-(3,4-dichlorbenzyl)-N-methylaminokarbonylguanidinu
K roztoku 3,0 g 3,4-dichlorbenzylmethylaminu ve 110 ml tetrahydrofuranu se přidá 3,5 g N,N'karbonyldiimidazolu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se 4,6 g guanidinu,
-16CZ 288332 B6 reakční směs se znovu míchá přes noc, poté se zahustí na rotační odparce a zbytek se rozmíchá ve 120 ml vody. Vytvoří se tak sraženina, která se odsaje, vysuší se ve vakuu a rozpustí se v 50 ml ethylacetátu a 7 ml methanolu. Po přidání etherické kyseliny chlorovodíkové a odsátí vysráženého produktu se získá 3,8 g N-(3,4-dichlorbenzyl)-N-methylaminokarbonylguanidinhydrochloridu o teplotě tání 198 až 199 °C.
’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ v ppm: 3,05 (3H), 4,6 (2H), 7,3 (1H), 7,6 (1H), 7,7 (1H), 8,25 (2H), 8,65 (2H), 10,7 (1H)
Příklad 24 hydrochloridN-(2-chlor-5-trifluormethylbenzyI)-N-methylaminokarbonylguanidinu
a) 2,1 g 2-chlor-5-trifluormethylbenzaldehydu, 15 ml methylaminu a 2 g síranu hořečnatého se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, přičemž se nadbytečný methylamin z větší části odpaří. Reakční směs se naředí etherem, zfíltruje se a zahustí ve vakuu. Takto získaný methylbenzimin se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu a přikape se k suspenzi 1,5 g natriumboranátu v 15 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá přes noc, přidá se 30 ml methanolu, směs se míchá ještě 30 minut a poté se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje terc.butylmethyletherem, vodná fáze se zalkalizuje a znovu se extrahuje dvakrát terc.butylmethyletherem. Po zahuštění tohoto extraktu se získá 1,0 g N-(2-chlor-5trifluormethylbenzyl)-N-methylaminu.
b) 1,0 g N-(2-chlor-5-trifluormethylbenzyl)-N-methyiarninu se analogicky jako v příkladu 23 podrobí reakci s 0,75 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 1,1 g guanidinu. Získá se 0,6 g N-(2-chlor-
5-trifluormethylbenzyl)-N-methylaminokarbonylguanidin-hydrochloridu. Teplota tání produktu činí 178 až 179 °C.
1 H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ v ppm: 3,1 (3H), 4,7 (2H), 7,6 (1H), 7,75 (1H), 8,2 (2H), 8,6 (2H), 10,6 (1H)
-17CZ 288332 B6
Příklad 25 methansulfonátN-methyl-N-(3-methylsulfonyl-4-fenoxybenzyl)aminokarbonylguanidinu
a) Vycházeje z 4~fenoxy-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny (podle EP-OS 589 336) se redukcí na alkohol a následující burelovou oxidací získá 4-fenoxy-3-methylsulfonylbenzaldehyd, který se reakcí s methylaminem a poté redukcí natrium-boranátem, jak je popsáno v příkladu 24a, převede na N-methyl-N-(3-methylsulfonyl-4-fenoxybenzyl)amin.
b) 1,0 g N-methyl-N-(3-niethylsulfonyl-4-fenoxybenzyl)aminu a 0,7 g N,N'-karbonyldiimidazolu rozpuštěných ve 25 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Přidá se 1,1 g guanidinu, směs se míchá přes noc a rozpouštědlo se oddestiluje na rotační odparce. Zbytek se vyjme 100 ml vody, pomocí 10% kyseliny chlorovodíkové se pH upraví na hodnotu 7,6 a směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Po zahuštění se získaný guanidinový derivát znovu rozpustí v ethylacetátu a přidání ekvivalentního množství methansulfonové kyseliny se vysráží ve formě methansulfonátu. Získá se 0,8 g N-methyl-N-(3-methylsulfonyl4-fenoxybenzyl)aminokarbonylguanidin-methansulfonátu o teplotě tání 209 až 210 °C.
'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ v ppm: 2,35 (3H), 3,0 (3H), 3,4 (3H), 4,6 (2H), 7,0 - 7,9 (8H), 8,1 (4H), 9,7 (1H)
Příklad 26 methansulfonátN-methyl-N-(3-methylsulfonyl-4-isopropylbenzyl)aminokarbonylguanidinu
Ze 4-isopropyl-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny se způsobem popsaným v příkladu 25 získá methansulfonát N-methyl-N-(3-methylsulfonyl-4-isopropylbenzyl)aminokarbonylguanidinu o teplotě tání 180 °C.
-18CZ 288332 B6 ’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ v ppm: 1,3 (6H), 2,4 (3H), 3,0 (3H), 3,25 (3H), 3,8 (1H), 4,6 (2H), 7,6 (1H), 7,7 (1H), 7,8 (1H), 8,15 (4H), 9,8 (1H)
Příklad 27 hydrochlorid N-(4-fluor-3-trifluormethylbenzyl)-N-methylaminokarbonylguanidinu
a) 1,9 g 4-fluor-3-trifluormethylbenzaldehydu, 30 ml methylaminu a 2 g síranu hořečnatého se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, přičemž se nadbytečný methylamin z větší části odpaří. Reakční směs se naředí etherem, zfiltruje se a zahustí ve vakuu. Takto získaný methylbenzimin se rozpustí ve 30 ml methanolu a po přidání 2,0 g natrium-boranátu se směs míchá přes noc. Směs se zahustí ve vakuu, ke zbytku se přidá 20 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje dvakrát terc.butylmethyletherem. Vodná fáze se poté zalkalizuje a znovu se extrahuje dvakrát terc.butylmethyletherem. Po zahuštění tohoto extraktu se získá 1,0 gN-(4-fluor-3-trifluormethylbenzyl)-N-methylaminu.
b) 1,0 gN-(4-fluor-3-trifluormethylbenzyl)-N-methylaminu a 1,0 g N,N'-karbonyldiimidazolu se míchá po dobu 2 hodin v tetrahydrofuranu. Poté se přidá 1,4 g guanidinu, směs se míchá přes noc, zahustí se na rotační odparce a zbytek se rozmíchá s vodou. Vzniklá sraženina se odsaje a za použití roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu se převede na hydrochlorid. Získá se 1,2 g hydrochlorid N-(4-fluor-3-trifluormethylbenzyl)-N-methylaminokarbonylguanidinu. Teplota tání produktu činí 150 až 152 °C.
'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ v ppm: 3,05 (3H), 4,65 (2H), 7,5 (1H), 7,7 (2H), 8,2 (2H), 8,6 (2H), 10,5 (1H)
Příklad 28 hydrochlorid 4—isopropyl-3-methylsulfonylbenzyloxykarbonylguanidinu
-19CZ 288332 B6
Postup syntézy:
a) 4-isopropylbenzoová kyseliny se získá oxidací 4-isopropylbenzaIdehydu natrium-perborátem v kyselině octové při teplotě 50 °C. Teplota tání produktu činí 118 °C.
b) 4-isopropyI-3-chlorsulfonylbenzoová kyselina se získá z produktu vyrobeného v bodu a) zahříváním po dobu 3 hodin v chlorsulfonové kyselině na teplotu 95 °C. Teplota tání produktu činí 203 až 204 °C.
c) 2-isopropyl-5-karboxybenzensulfinová kyselina se získá z produktu vyrobeného v bodu b) redukcí siřičitanem sodným při teplotě 60 °C ve vodném hydroxidu sodném (pH přibližně 9-10). Teplota tání produktu činí 205 až 207 °C.
d) 4-isopropyl-3-methylsulfonylbenzoová kyselina se získá z produktu vyrobeného v bodu c) alkylací methylbromidem za přítomnosti hydroxidu sodného v Ν,Ν-dimethyIformamidu při teplotě 60 °C po dobu 3 hodin. Teplota tání produktu činí 209 až 211 °C.
e) K roztoku 4,8 g 4-isopropyl-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny a 2,1 g triethylaminu ve 40 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -10 °C přikape 2,3 g ethylesteru chlormravenčí kyseliny v 5 ml tetrahydrofuranu. Po jednohodinovém míchání se odsaje vytvořená sraženina a filtrát se při teplotě 5 °C přikape do roztoku 2,3 g natrium-boranátu ve 25 ml vody. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin, poté se okyselí kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se etherem a organická fáze se promyje 10% hydroxidem sodným. Zahuštěním se získá 3,1 g 4-isopropyl3-methylsulfonylbenzylalkoholu.
f) 2,3 g 4-isopropyl-3-methylsulfonylbenzylalkoholu a 1,95 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu se míchá přes noc při teplotě místnosti v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Přidají se 3 g guanidinu, reakční směs se poté míchá po dobu 4 hodin a pak se zahustí na rotační odparce. Zbytek se vylije do 250 ml vody a po jednohodinovém míchání se odsaje krystalický produkt. Po převedení na hydrochlorid se získá 1,5 g hydrochlorid 4-isopropyl-3-methylsulfonylbenzyloxykarbonylguanidinu o teplotě tání 159 až 160 °C.
1 H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ v ppm: 1,3 (6H), 3,3 (3H), 3,8 (1H), 5,3 (2H), 7,75 (2H), 7,95 (1H), 8,1 (2H), 8,5 (2H), 11,6 (1H)
Příklad 29 methansulfonát 3-methylsulfonyl-4—fenoxybenzyloxykarbonylguanidinu
-20CZ 288332 B6
Analogicky jako v příkladu 28 se, vycházeje z 3-methylsulfonyl-4-fenoxybenzoové kyseliny získá methansulfonát 3-methylsulfonyl-4-fenoxybenzyloxykarbonylguanidinu o teplotě tání 177 °C.
1 H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ v ppm: 2,35 (3H), 3,4 (3H), 5,3 (2H), 7,05 (IH), 7,15 (2H), 7,3 (IH), 7,5 (2H), 7,75 (IH), 7,9 (2H), 8,0 (IH), 8,2 (2H), 11,3 (IH)
a. 4-chlor-3-chlorsulfonylbenzoová kyselina
Ke 28,05 kg (161) chlorsulfonové kyseliny se v průběhu 10 minut za míchání přidá 4,4 kg 4-chlorbenzoové kyseliny (žádné tepelné zbarvení). V průběhu 90 minut se směs zahřívá na teplotu 130 až 135 °C, přičemž dochází k uvolňování chlorovodíku. Směs se míchá po dobu 3 hodin při výše uvedené teplotě, poté se nechá vychladnout a stát přes noc. Poté se reakční směs přidává za míchání ke směsi 70 kg ledu a 30 kg vody, přičemž teplota nesmí přesáhnout 10 °C. Produkt se odsaje, promyje se 40 kg vody a při 40 °C se vysuší ve vakuu. Výtěžek činí 6,2 kg (86,5 %) surového produktu, který se bez dalšího čištění podrobí následující reakci.
b. 4-chlor-3-hydroxysulfinylbenzoová kyselina
157,55 g (1,25 mol) siřičitanu sodného se rozpustí v 725 ml vody a roztok se zahřeje na teplotu 70 °C. Při této teplotě se po částech přidá 255,08 g chloridu 5-karboxy-2-chlorbenzensulfonové kyseliny, přičemž se hodnota pH (zjišťovaná elektrodou), udržuje kontinuálním přidáváním 320 ml polovičně koncentrovaného hydroxidu sodného mezi 8 a 10 (reakce je mírně exotermní). Po ukončení přidávání se směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě 70 °C. Jakmile je reakce ukončená, přidá se 5 g aktivního uhlí, po 30 minutách se směs zfíltruje za horka a naředí se 600 ml vody. Roztok se nechá ochladit na teplotu 15 až 20 °C, pH se upraví 250 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 0, hustá suspenze se míchá ještě po dobu 30 minut v ledové lázni a dobře uzavřená směs se poté vloží přes víkend do lednice. Sraženina se odsaje, jednou se promyje 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a poté se vysuší proudem vzduchu. Látka se vysuší při teplotě 50 °C ve vakuu. Výtěžek činí 280 g surového produktu, který přes vysokou koncentraci ještě obsahuje soli, které se s ním vysráží. Tento produkt se použije bez dalšího čištění.
c. disodná sůl 4-chlor-3-hydroxysulfinylbenzoové kyseliny
80,0 g (2 mol) pevného hydroxidu sodného se rozpustí ve 250 ml vody. Směs se naředí 250 ml methanolu a po částech se přidá 220 g (1 mol) 5-karboxy-2-chlorsulfinové kyseliny. Reakční směs se poté míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, odsaje se přes filtrační vrstvu a filtrát se zahustí. Zbytek se vyjme 500 ml acetonu, dobře se rozmíchá a odsaje. Sraženina se čtyřikrát promyje vždy přibližně 200 ml acetonu a znovu se odsaje. Disodná sůl se vysuší ve vakuu pří teplotě 50 °C. Výtěžek činí 260 g surového produktu, kteiý ještě obsahuje nadbytečný hydroxid sodný. Produkt se použije bez dalšího čištění.
d. Methylester 4-chlor-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny
250 g disodné soli 4-chlor-3-hydroxysulfinylbenzoové kyseliny se při teplotě místnosti suspenduje v 500 ml absolutního dimethylformamidu, přidá se 218 ml (3,5 mol) methyljodidu a reakční směs se zahřeje na teplotu 60 °C. Směs se míchá po dobu 4 hodin při této teplotě a poté se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Směs ochlazením ztuhne. Směs se zahřeje na teplotu 70 °C, naředí se 250 ml absolutního dimethylformamidu a míchá se znovu po dobu 3 hodin při teplotě 70 °C. Rozpouštědlo se oddestiluje, zbytek se vyjme 1000 ml vody, 30 minut se míchá na ledové lázni, odsaje se, promyje se třikrát vždy přibližně 200 ml vody, odsaje se do sucha a vysuší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Výtěžek surového produktu činí 175,2 g (0,7 mol). Produkt se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek činí 171,5 g.
-21CZ 288332 B6
e. 4-fenoxy-3-methylsulfonylbenzoová kyselina
65,9 g (0,7 mol) fenolu se při teplotě místnosti v atmosféře argonu rozpustí ve 340 ml absolutního dimethylformamidu, přidá se 269,6 g (1,95 mol) mletého vysušeného uhličitanu draselného a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Poté se přidá 161,6 g (0,65 mol) methylesteru 4-chlor-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny ve 340 ml absolutního dimethylformamidu a směs se míchá po dobu 14 hodin pod zpětným chladičem při teplotě 150 °C. Rozpouštědlo se oddestiluje, zbytek se vyjme 1500 ml vody, opatrně se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (pění), nechá se stát přes noc při teplotě místnosti a poté se odsaje. Sraženina se promyje třikrát vždy přibližně 200 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a poté se vysuší. Surový výtěžek činí 185,4 g.
Sraženina se rozpustí v 1000 ml dioxanu, přidá se roztok 24 g (0,6 mol) hydroxidu sodného ve 300 ml vody a směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Dioxan se oddestiluje, zbytek se rozpustí v 1300 ml vody, okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou, míchá se po dobu 30 minut, odsaje se a vysuší. Výtěžek činí 176,7 g (93 % teoretického výtěžku). Teplota tání produktu je 182 až 184 °C.
Příklad 30 hydrochlorid 2-chlor-5-trifluormethylbenzyloxykarbonylguanidinu
Analogicky jako v příkladu 28 se, vycházeje z 2-chlor-5-trifluormethylbenzoové kyseliny získá hydrochlorid 2-chlor-5-trifluormethylbenzyloxykarbonylguanidinu o teplotě tání 170 °C.
’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ v ppm: 5,4 (2H), 7,8 (2H), 7,95 (1H), 8,15 (2H), 8,65 (2H), 11,9 (1H)
Příklad 31 hydrochlorid 3-isopropylbenzyIoxykarbonylguanidinu
-22CZ 288332 B6
a. 3-isopropyIfenylester trifluormethansulfonové kyseliny
100 g 3-isopropylfenolu se rozpustí v 11 dichlormethanu a při teplotě -30 °C se přidá nejprve 95 g lutidinu a poté 18 g 4-dimethylaminopyridinu. Nakonec se při této teplotě pomalu přikape 150 ml anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, vylije se do 21 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dichlormethan se odstraní a zbytek se ještě dvakrát extrahuje 300 ml stejného rozpouštědla. Zbytek se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 8 se získá 181 g bezbarvého oleje.
Rf (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 8): 0,56
b. Methylester 3-isopropylbenzoové kyseliny
180 g 3-isopropylfenylesteru trifluormethansulfonové kyseliny se rozpustí ve 340 ml methanolu a 670 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, přidá se 187 ml triethylaminu, 1,5 g octanu palladnatého a 2,8 g l,3-bis(difenylfosfino)propanu a směs se v atmosféře oxidu uhelnatého zahřívá po dobu 8 hodin k varu pod zpětným chladičem. Poté se rozpouštědla odstraní ve vakuu, směs se vyjme 1 l nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 1 1 vody a třikrát se extrahuje vždy 500 ml methylterc.butyletheru. Extrakt se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 8 se získá 25 g bezbarvého oleje.
Rf (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 8): 0,22
c. Z 1,0 g methylesteru 3-isopropylbenzoové kyseliny se redukcí lithiumaluminiumhydridem získá 0,8 g 3-isopropylbenzylalkoholu.
d. Z 0,7 g 3-isopropylbenzylalkoholu, 1 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 1,3 g guanidinu se analogicky jako v příkladu 28b získá 0,6 g hydrochloridu 3-isopropylbenzyloxykarbonylguanidinu o teplotě tání 112 °C.
‘H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ v ppm: 1,2 (6H), 2,9 (1H), 5,2 (2H), 7,3 (4H), 8,15 (2H), 8,55 (2H), 11,65
-23CZ 288332 B6
Příklad 32 hydrochlorid 4-(6-chinolyloxy)-3-methylsulfonylbenzyloxykarbonylguanidinu
Analogicky jako v příkladu 24 se, vycházeje z methylesteru 4-(6-chinolyloxy)-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny, získá hydrochlorid 4-(6-chinolyloxy)-3-methylsulfonylbenzyloxykarbonylguanidinu o teplotě tání 170 °C.
a. Methylester 4-(6-chinolyloxy)-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny mmol methylesteru 4-chlor-3-methylsulfonylbenzoové kyseliny, 2 mmol 6-hydroxychinolinu a 6 mmol uhličitanu draselného se po dobu 2 hodin při teplotě 130 °C míchá ve 20 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu. Směs se poté vylije do 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát 100 ml ethylacetátu. Extrakt se vysuší nad síranem sodným, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a produkt se podrobí následné reakci bez dalšího čištění.
Rf (methylterc.butylether): 0,15
Hmotová spektrometrie (desorpční chemická ionizace, desorption-chemical ionisation, DCI): 358 (M+l)+
Příklad 33 hydrochlorid 3-trifluormethyl-4-methoxyben2yloxykarbonylguanidinu
a) 9,7 g methylesteru 3-jod-^4-methoxybenzoové kyseliny, 9,4 g kalium-trifluoracetátu a 12,9 g jodidu měďného se ve 250 ml Ν,Ν-dimethylformamidu zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu 160 °C. Směs se vylije do 500 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vytvořená sraženina se
-24CZ 288332 B6 odsaje a jak sraženina, tak vodná fáze se extrahuje ethylaeetátem. Spojené organické fáze se zahustí a zbytek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografíe za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla. Získá se 6 g methylesteru 3-trifluormethyl4-methoxybenzoové kyseliny o teplotě tání 77 až 79 °C.
b) Methylester 3-trifluormethyl-4-methoxybenzoové kyseliny se analogicky jako v příkladu 31 převede na hydrochlorid 3-trifluormethyl-A-methoxybenzyloxykarbonylguanidinu o teplotě tání 143 až 144 °C.
'H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ v ppm: 3,9 (3H), 5,25 (2H), 7,3 (1H), 7,75 (2H), 8,1 (2H), 8,5 (2H), 11,6 (1H)
Farmakologické údaje:
Inhibíce výměnného systému Na+ / H* v erythrocytech králíků
Bílí novozélandští králíci (Ivanovas) dostávali po dobu šesti týdnů standardní dietu s 2 % cholesterolu za účelem aktivace výměny Na+ / H+ a získání možnosti stanovení plamenovou fotometrií přílivu Na+ do erythrocytů prostřednictvím výměny Na+ / FT. Z ušní tepny byla odebrána krev a byla učiněna nesrážlivou 25 IE kalium-heparinu. Část každého vzorku byla použita pro zdvojené stanovení hematokritu odstředěním. Části o objemu vždy 100 μΐ sloužily k měření výchozího obsahu Na+ v erythrocytech.
Za účelem stanovení přílivu sodíku citlivého na amilorid se 100 μΐ každého vzorku krve inkubovalo ve vždy 5 ml hyperosmolámího solného sacharosového média (140 mmol / 1 chloridu sodného, 3 mmol / 1 chloridu draselného, 150 mmol / 1 sacharosy, 0,1 mmol / 1 ouabainu, 20 mmol / 1 trishydroxymethylaminomethanu) při pH 7,4 a teplotě 37 °C. Erythrocyty se poté třikrát promyly ledově chladným roztokem chloridu hořečnatého a ouabainu (112 mmol / 1 1 chloridu hořečnatého, 0,1 mmol / 11 ouabainu) a hemolyzovaly se ve 2,0 ml destilované vody. Intracelulámí obsah sodíku byl stanoven plamenovou fotometrií.
Čistý příliv Na+ se vypočítá z rozdílu mezi výchozím obsahem sodíku a obsahem sodíku v erythrocytech po inkubaci. Amiloridem inhibovatelný příliv Na+ se získá z rozdílu obsahů sodíku v erythrocytech po inkubaci za přítomnosti nebo nepřítomnosti amiloridu (3 x ΗΓ4 mol /1). Tímto způsobem se postupovalo rovněž v případě sloučenin podle vynálezu.

Claims (16)

1. Substituované benzyloxykarbonylguanidiny a benzylaminokarbonylguanidiny obecného vzorce I ve kterém
X představuje atom kyslíku nebo skupinu NR,
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R1 představuje atom vodíku, trifluormethylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou chinolyloxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, atom halogenu, fenoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo pyridyloxyskupinu,
R3 představuje atom vodíku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, fenoxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo pyridyloxyskupinu,
R4 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,
R5 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,
R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R7 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Substituované benzyloxykarbonylguanidiny a benzylaminokarbonylguanidiny podle nároku 1, vybrané ze skupiny zahrnující dihydrochlorid 4-(3-pyridyÍoxy)-3-trifluormethylbenzyloxykarbonylguanidinu, dihydrochlorid 4-(6-chinaldinyloxy)-3-methylsulfonylbenzyloxykarbonylguanidinu, dihydrochlorid 4-(6-chinaldinyloxy)-3-trifluormethylbenzyloxykarbonylguanidinu,
-26CZ 288332 B6 hydrochlorid 4-isopropyl-3-methylsulfonylbenzyloxykarbonylguanidinu, hydrochlorid 3-isopropylbenzyloxykarbonylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-5-trifluormethylbenzyloxykarbonylguanidinu, dihydrochlorid 4-(6-chinolinyloxy)-3-methylsulfonylbenzyloxykarbonylguanidinu, hydrochlorid 3-brom-5-fluorbenzylaminokarbonylguanidinu, hydrochlorid 3,5-dimethylbenzylaminokarbonylguanidinu, hydrochlorid 2-fluorbenzylaminokarbonylguanidinu, hydrochlorid 3-fluorbenzylaminokarbonylguanidinu, hydrochlorid 2,6-difluorbenzylaminokarbonylguanidinu, hydrochlorid 2,5-difluorbenzylaminokarbonylguanidinu, hydrochlorid 3-fluor-5-trifluormethylbenzylaminokarbonylguanidinu, hydrochlorid 4-dimethylaminobenzylaminokarbonylguanidinu, hydrochlorid 3,5-difluorbenzylaminokarbonylguanidinu, hydrochlorid 3-methylbenzylaminokarbonylguanidinu, hydrochlorid N-3,5-difluorbenzyl-N-methylaminokarbonylguanidinu, hydrochlorid benzylaminokarbonylguanidinu, hydrochlorid 3,5-difluorbenzyloxykarbonylguanidinu, hydrochlorid 2,5-difluorbenzyloxykarbonylguanidinu, hydrochlorid 2,3,6-trifluorbenzyloxykarbonylguanidinu, hydrochlorid N-(3,4-dichlorbenzyl)-N-methylaminokarbonylguanidinu, hydrochlorid N-(2-chlor-5-trifluormethylbenzyl)-N-methylaminokarbonylguanidinu, methansulfonát N-methyl-N-(3-methylsulfonyl-4-fenoxybenzyl)aminokarbonylguanidinu, methansulfonátN-methyl-N-(3-inethylsulfonyl-4-isopropylbenzyl)aminokarbonylguanidinu, hydrochlorid N-(4-fluor-3-trifluormethylbenzyl)-N-methylaminokarbonylguanidinu, hydrochlorid 4-isopropyl-3-methylsulfonylbenzyloxykarbonylguanidinu, methansulfonát 3-methylsulfonyl-4-fenoxybenzyloxykarbonylguanidinu, hydrochlorid 2-chlor-5-trifluormethylbenzyloxykarbonylguanidinu, hydrochlorid 3-isopropylbenzyloxykarbonylguanidinu,
-27CZ 288332 B6 hydrochlorid 4-(6-chinolyloxy)-3-methylsulfonylbenzyloxykarbonylguanidinu a hydrochlorid 3-trifluormethyl-4-methoxybenzyloxykarbonylguanidinu.
3. Způsob výroby substituovaných benzyloxykarbonylguanidinů a benzylaminokarbonylguanidinů obecného vzorceI podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV
R1 (IV) ( kde symboly R1 až R7 a X mají významy uvedené v nároku 1 a L' znamená atom chloru, ethoxylovou skupinu, isobutoxylovou skupinu, benzotriazol-l-oxyskupinu nebo 1imidazolylovou skupinu, podrobí reakci s guanidinem.
4. Použití substituovaných benzyloxykarbonylguanidinů a benzylaminokarbonylguanidinů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení arytmií.
5. Substituované benzyloxykarbonylguanidiny a benzylaminokarbonylguanidiny obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití k léčení arytmií.
6. Použití substituovaných benzyloxykarbonylguanidinů a benzylaminokarbonylguanidinů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi srdečního infarktu.
7. Použití substituovaných benzyloxykarbonylguanidinů a benzylaminokarbonylguanidinů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi angíny pektoris.
8. Použití substituovaných benzyloxykarbonylguanidinů a benzylaminokarbonylguanidinů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů srdce.
9. Použití substituovaných benzyloxykarbonylguanidinů a benzylaminokarbonylguanidinů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferní a centrální nervové soustavy a záchvatu mrtvice.
10. Použití substituovaných benzyloxykarbonylguanidinů a benzylaminokarbonylguanidinů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
11. Použití substituovaných benzyloxykarbonylguanidinů a benzylaminokarbonylguanidinů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení šokových stavů.
12. Použití substituovaných benzyloxykarbonylguanidinů a benzylaminokarbonylguanidinů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro použití při chirurgických operacích a transplantacích orgánů.
-28CZ 288332 B6
13. Použití substituovaných benzyloxykarbonylguanidinů a benzylaminokarbonylguanidinů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu konzervačního prostředku pro konzervaci a skladování transplantátů pro chirurgické zákroky.
5
14. Použití substituovaných benzyloxykarbonylguanidinů a benzylaminokarbonylguanidinů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění, jejichž primární nebo sekundární příčinou je proliferace buněk.
15. Použití substituovaných benzyloxykarbonylguanidinů a benzylaminokarbonylguanidinů io obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu diagnostického prostředku pro inhibici výměnného systému Na* / H* při diagnóze hypertonie a proliferativních onemocnění.
16. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství substituovaných benzyloxykarbonylguanidinů a benzylaminokarbonylguanidinů obecného vzorce I podle nároku
15 1 nebo 2.
CZ19961415A 1995-05-17 1996-05-15 Substituted benzyloxycarbonyl guanidines and benzylaminocarbonyl guanidines, process of their preparation and medicaments in which they are comprised CZ288332B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19518073A DE19518073A1 (de) 1995-05-17 1995-05-17 Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ141596A3 CZ141596A3 (en) 1997-08-13
CZ288332B6 true CZ288332B6 (en) 2001-05-16

Family

ID=7762133

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19961415A CZ288332B6 (en) 1995-05-17 1996-05-15 Substituted benzyloxycarbonyl guanidines and benzylaminocarbonyl guanidines, process of their preparation and medicaments in which they are comprised

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5753710A (cs)
EP (1) EP0748795B1 (cs)
JP (1) JP3962110B2 (cs)
KR (1) KR960040130A (cs)
CN (1) CN1062555C (cs)
AR (1) AR002741A1 (cs)
AT (1) ATE195726T1 (cs)
AU (1) AU701567B2 (cs)
BR (1) BR9602337A (cs)
CA (1) CA2176796C (cs)
CZ (1) CZ288332B6 (cs)
DE (2) DE19518073A1 (cs)
DK (1) DK0748795T3 (cs)
ES (1) ES2149403T3 (cs)
GR (1) GR3034573T3 (cs)
HR (1) HRP960221B1 (cs)
HU (1) HUP9601321A3 (cs)
IL (1) IL118278A (cs)
MY (1) MY115805A (cs)
NO (1) NO306156B1 (cs)
NZ (1) NZ286583A (cs)
PL (1) PL183629B1 (cs)
PT (1) PT748795E (cs)
RU (1) RU2188191C2 (cs)
SI (1) SI0748795T1 (cs)
SK (1) SK282010B6 (cs)
TR (1) TR199600400A2 (cs)
TW (1) TW355705B (cs)
ZA (1) ZA963893B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19960204A1 (de) * 1999-12-14 2001-06-28 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Norlbornylamino-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US6740776B2 (en) 2001-07-16 2004-05-25 Novartis Ag Air oxidation of an aromatic aldehyde to an aromatic acid
PL2695881T3 (pl) 2011-03-15 2016-11-30 Związek guanidynowy
WO2013113776A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113773A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113720A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113716A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113788A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
IN2014DN07220A (cs) 2012-02-03 2015-04-24 Basf Se
JP2015508752A (ja) 2012-02-03 2015-03-23 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 殺菌性ピリミジン化合物
WO2013135672A1 (en) 2012-03-13 2013-09-19 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
US10202337B2 (en) * 2014-03-28 2019-02-12 Kaneka Corporation Method for producing tri-carbobenzoxy-arginine
KR20190003995A (ko) * 2016-05-12 2019-01-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 피리디닐 유도체, 약제학적 조성물 및 이의 aoc3 저해제로서의 용도
CN109111376B (zh) * 2018-09-18 2021-09-14 四川医立特生物医药有限公司 一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物及其应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2734904A (en) * 1956-02-14 Xcxnhxc-nh
BE844832A (fr) * 1976-08-03 1977-02-03 Rorer Inc William H Nouvelles amidinourees, leur preparation et leur emploi
GB8523606D0 (en) * 1985-09-25 1985-10-30 Shell Int Research Pesticidal benzoylurea compounds
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
ES2107698T3 (es) * 1993-02-20 1997-12-01 Hoechst Ag Benzoilguanidinas sustituidas, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento, como inhibidores del intercambio celular de na+/h+ o como agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene.
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
PL314253A1 (en) 1996-11-25
HU9601321D0 (en) 1996-07-29
JPH08311012A (ja) 1996-11-26
EP0748795A3 (de) 1997-03-19
TW355705B (en) 1999-04-11
US5753710A (en) 1998-05-19
ZA963893B (en) 1997-11-17
AR002741A1 (es) 1998-04-29
SK282010B6 (sk) 2001-10-08
NO962006D0 (no) 1996-05-15
MY115805A (en) 2003-09-30
US6022899A (en) 2000-02-08
CA2176796A1 (en) 1996-11-18
NZ286583A (en) 1997-10-24
HRP960221B1 (en) 2002-02-28
CZ141596A3 (en) 1997-08-13
CA2176796C (en) 2009-09-29
PT748795E (pt) 2001-01-31
IL118278A (en) 2001-06-14
DE59605782D1 (de) 2000-09-28
PL183629B1 (pl) 2002-06-28
AU701567B2 (en) 1999-02-04
BR9602337A (pt) 1998-09-01
ATE195726T1 (de) 2000-09-15
AU5229496A (en) 1996-11-28
NO962006L (no) 1996-11-18
DE19518073A1 (de) 1996-11-21
SI0748795T1 (en) 2001-02-28
EP0748795A2 (de) 1996-12-18
DK0748795T3 (da) 2000-12-18
IL118278A0 (en) 1996-09-12
HUP9601321A2 (en) 1997-05-28
HUP9601321A3 (en) 1998-04-28
TR199600400A2 (tr) 1997-03-21
NO306156B1 (no) 1999-09-27
KR960040130A (ko) 1996-12-17
SK62996A3 (en) 1996-12-04
CN1062555C (zh) 2001-02-28
RU2188191C2 (ru) 2002-08-27
CN1145360A (zh) 1997-03-19
EP0748795B1 (de) 2000-08-23
JP3962110B2 (ja) 2007-08-22
ES2149403T3 (es) 2000-11-01
HRP960221A2 (en) 1997-12-31
GR3034573T3 (en) 2001-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4171078B2 (ja) 置換されたｎ−ヘテロアロイルグアニジン、それらの製造法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤
JP3924028B2 (ja) 置換スルホンイミダミド、それらの製造法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤
JPH06345715A (ja) 置換ベンゾイルグアニジン、それらの製造法、製剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する製剤
JP3780004B2 (ja) 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
CZ288332B6 (en) Substituted benzyloxycarbonyl guanidines and benzylaminocarbonyl guanidines, process of their preparation and medicaments in which they are comprised
RU2164913C2 (ru) Гуанидиды алкенилкарбоновых кислот, способ их получения, способ ингибирования клеточного na+/h+-обмена и фармацевтическая композиция
JP3774771B2 (ja) 置換２環ヘテロアロイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬
JPH0892196A (ja) アミノ酸置換ベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれを含有する医薬
CZ290268B6 (cs) Bazicky substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití k výrobě léčiva nebo diagnostického činidla a léčiva obsahující tyto sloučeniny
JP3647901B2 (ja) 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
JP3775730B2 (ja) ジアシル−置換されたグアニジン製造用の中間体
RU2160727C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство
RU2182901C2 (ru) Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе
AU706231B2 (en) Sulfonylamino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament containing them
JP3977897B2 (ja) オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JP3974677B2 (ja) オルト置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JP4160650B2 (ja) オルト置換されたベンゾイルグアニジン、その製造法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含む医薬
RU2161604C2 (ru) Замещенные основанием бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтический состав, способ его получения и способ ингибирования клеточного na+/h+-антипортера
CZ338296A3 (cs) Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje
JPH09221465A (ja) 置換ジアリールジカルボン酸ジグアニジド、それらの製造法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤
SK283934B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva a liečivá, ktoré ich obsahujú
MXPA96005675A (en) Diguanididas of bencenodicarboxilicos substitute acids, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that the
SK148896A3 (en) Diguanides of subsituted benzenedicarboxylic acids, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing them
JPH09328462A (ja) オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040515