RU2164913C2 - Гуанидиды алкенилкарбоновых кислот, способ их получения, способ ингибирования клеточного na+/h+-обмена и фармацевтическая композиция - Google Patents

Гуанидиды алкенилкарбоновых кислот, способ их получения, способ ингибирования клеточного na+/h+-обмена и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2164913C2
RU2164913C2 RU96109699/04A RU96109699A RU2164913C2 RU 2164913 C2 RU2164913 C2 RU 2164913C2 RU 96109699/04 A RU96109699/04 A RU 96109699/04A RU 96109699 A RU96109699 A RU 96109699A RU 2164913 C2 RU2164913 C2 RU 2164913C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
guanidides
pharmaceutical composition
treatment
exchange
Prior art date
Application number
RU96109699/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96109699A (ru
Inventor
ШВАРК Ян-Роберт (DE)
Шварк Ян-Роберт
ЛАНГ Ханс-Йохен (DE)
Ланг Ханс-Йохен
КЛЕЕМАНН Хайнц-Вернер (DE)
Клееманн Хайнц-Вернер
ВАЙХЕРТ Андреас (DE)
Вайхерт Андреас
ШОЛЬЦ Вольфганг (DE)
Шольц Вольфганг
АЛЬБУС Удо (DE)
Альбус Удо
Original Assignee
Хехст АГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хехст АГ filed Critical Хехст АГ
Publication of RU96109699A publication Critical patent/RU96109699A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2164913C2 publication Critical patent/RU2164913C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/10—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Описываются новые гуанидиды алкенилкарбоновых кислот формулы I, где R(6) и R(7) означают Н или (С1-С8)алкил, R(1), R(2), R(3), R(4) и R(5) означают водород или F, причем по меньшей мере один из остатков R(l), R(2), R(3), R(4) и R(5) должен быть фтором, и их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы I получают взаимодействием соединения формулы II с гуанидином. Соединения формулы I обладают свойством ингибировать клеточный Na+/Н+-обмен, поэтому они подходят для лечения болезней, связанных с повышенным Na+/Н+-обменом, и могут использоваться индивидуально или в составе фармацевтической композиции. 4 с. и 10 з.п. ф-лы.
Figure 00000001

Description

Изобретение касается гуанидидов алкенилкарбоновых кислот, содержащих фторфенильные группы, формулы I
Figure 00000005

где R(6) означает водород, (C1-C8)-алкил, (C3-C8)-циклоалкил или фенил, причем фенильная группа не замещена или замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF3, метила, метокси и NR(9)R(10);
R(9) и R(10) означает водород, (C1-C4) -алкил или (C1-C4)-перфторалкил;
R(7) независимо от R(6) имеет те же значения;
R(1), R(2), R(3), R(4) и R(5) означают независимо один от другого водород или F;
причем, однако, по меньшей мере, один из остатков R(1), R(2), R(3), R(4) и R(5) должен быть фтором;
а также их фармацевтически переносимых солей.
Предпочтительны соединения формулы I, в которой обозначают:
R(6) водород, (C1-C4)-алкил или (C3-C6)- циклоалкил;
R(7) независимо определен как R(6);
R(1), R(2), R(3), R(4) и R(5) независимо один от другого водород или F;
причем, однако, по меньшей мере, один из остатков R(1), R(2), R(3), R(4) и R(5) должен быть фтором;
а также их фармацевтически переносимые соли.
Особо предпочтительны соединения формулы I, в которой обозначают:
R(6) водород или CH3;
R(7) водород;
R(1), R(2), R(3), R(4) и R(5) независимо один от другого водород или F;
причем, однако, по меньшей мере, один из остатков R(1), R(2), R(3), R(4) и R(5) должен быть фтором;
а также их фармацевтически переносимые соли.
Если соединения формулы I содержат один или несколько центров ассиметрии, то они могут иметь как S-конфигурацию, так и R-конфигурацию. Соединения могут существовать в виде оптических изомеров, диастереомеров, рацематов или их смесей.
Геометрия двойных связей соединений формулы может быть как E, так и Z. Соединения могут присутствовать в виде изомеров двойных связей в смеси.
Указанные алкильные остатки могут быть как линейные, так и разветвленные.
Изобретение далее касается способа получения соединения I, отличающегося тем, что соединение формулы II
Figure 00000006

в которой R(1) - R(7) имеют указанные значения, а L обозначает легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, подвергают взаимодействию с гуанидином.
Активированные кислотные производные формулы II, в которой L обозначает алкокси-, предпочтительно метоксигруппу, феноксигруппу, фенилтио-, метилтио-, 2-пиридилтиогруппу, азотный гетероцикл, предпочтительно 1-имидазолил, получают предпочтительно известным способом из соответствующих хлорангидридов карбоновых кислот (формула II, L=Cl), которые в свою очередь можно получать опять-таки известным способом из соответствующих карбоновых кислот (формула II, L = OH), например, с помощью тионилхлорида.
Наряду с хлорангидридами карбоновых кислот формулы II, (L=Cl) могут быть получены также и другие активированные производные кислот формулы II известным способом непосредственно из соответствующих производных бензойной кислоты (формула II, L = OH), как, например, метиловые эфиры формулы II с L= OCH3 обработкой газообразным HCl в метаноле, имидазолиды формулы II обработкой карбонилдиимидазолом (L = I-имидазолил, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. I, 351-367 (1962)), смешанные ангидриды II обработкой Cl-COOOC2H5 или тонзилхлоридом в присутствии триэтиламина в инертном растворителе, а также активации бензойных кислот дициклогексилкарбодиимидом (DCC) или тетрафторборатом O-/(циано(этоксикарбонил)метилен)амино/-1,1,3,3-тетраметилурония ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E.Girald and D.Andreu, Escom, Leiden, 1991].
Ряд подходящих методов получения активированных производных карбоновых кислот формулы II приведен с указанием литературных источников в J.March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), S.350.
Взаимодействие активированного производного карбоновой кислоты формулы II с гуанидином проводят известным способом в протонном или апротонном полярном, но инертном органическим растворителе. При этом метанол, изопропанол или тетрагидрофуран оказались пригодными при реакциях метилового эфира бензойной кислоты (II, L=OMe) с гуанидином при температурах от 20oC до температуры кипения этих растворителей. Большинство реакций соединений II с несодержащим соли гуанидином целесообразно проводить в апротонных инертных растворителях, как-то тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диоксан. Но и вода может применяться при взаимодействии II с гуанидином при использовании основания, как, например, NaOH в качестве растворителя.
Если L-Cl, то целесообразно работать с добавкой кислотоуловителя, например, в виде избыточного гуанидина, для связывания хлористоводородной кислоты.
Часть исходных производных бензойной кислоты формулы II известна и описана в литературе. Неизвестные соединения формулы II могут быть получены по известным из литературы методам. Полученные алкенилкарбоновые кислоты переводятся одним из вышеописанных вариантов способом в соединения I, являющиеся предметом настоящего изобретения.
Введение некоторых заместителей удается осуществить известными из литературы методами с помощью палладия перекрестного сочетания арилгалогенидов или арилтрифлатов, например, с органостаннанами, органоборными кислотами или органоборанами или медь- или, соответственно, цинкорганическими соединениями.
Гуанидины I карбоновых кислот формулы I являются в общем слабыми основаниями и могут связывать кислоту с образованием солей. В качестве солей присоединения кислоты рассматриваются соли всех фармакологически переносимых кислот, например галогениды, в частности гидрохлориды, лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, п-толуолсульфонаты.
Соединения формулы I являются замещенными ацилгуанидинами. Наиболее важным представителем ацилгуанидинов является производное пиразина амилорид, находящий применение в терапии в качестве калийсберегающего диуретика. В литературе описаны многие другие соединения типа амилорида, как, например, диметиламилорид или этилизопропиламилорид.
Figure 00000007

Амилорид: R', R'' = H
Диметиламилорид: R', R'' = CH3
Этилизопропиламилорид: R' =C2H5, R''= CH(CH3)2.
Кроме того, известны исследования, указывающие на антиаритмические свойства амилорида (circulation 79, 1257 - 63(1989). Широкому применению его в качестве антиаритмического средства препятствует, однако, тот факт, что этот эффект выражен лишь слабо и сопровождается понижением кровяного давления и салюретическим действием, а эти побочные действия нежелательны при лечении нарушений сердечного ритма.
Указания на антиаритмические свойства амилорида были получены также в экспериментах на изолированных сердцах животных (Eur.Heart J. 9(suppl.1) : 167 (1988) (book of abstracts). Так, например, в опытах, проводившихся на крысиных сердцах, было найдено, что искусственно вызванное мерцание желудочка сердца полностью подавлялось амилоридом. Еще более мощным было в этой модели вышеупомянутое производное амилорида - этилизопропиламилорид.
Из WO 84/00875 известны гуанидиды коричной кислоты (Ra и Rc или, соответственно, Rb и Rd = двойная связь; R(I) = замещенный фенил); однако эти гуанидиды во всех случаях дополнительно замещены алкильными группами в гуанидине, вследствие чего они не должны были показывать никакого ингибирования Na+/H+-обмена. Кроме того, в качестве заместителя в фенильном ядре галоген упомянут лишь вообще, который хотя и определен как "все четыре галогена", однако нет ни одного примера на замещение фтором.
Из патента США 2734904 (выдан в 1954 году) известны гуанидиды коричной кислоты (R = замещенный фенил, алкил = алкилен), однако в качестве галогенных заместителей в фенильном ядре описаны лишь хлор, бром, иод, а не фтор; в формуле изобретения фтор исключается (галогены с порядковым номером > 9 и < 53).
В описании к германской вышеизложенной заявке 4421536.3 предлагаются гуанидины коричной кислоты (x = 0, y = 0), однако каждый из заместителей R(1), R(2), R(4), R(5), R(C) или R(D) должен быть перфторалкильной группой.
Поэтому было неожиданно, что заявляемые согласно данному изобретению соединения не имеют никаких нежелательных и вредных салидиуретических свойств, но зато имеют хорошие антиаритмические свойства. Соединения благодаря своим фармакологическим свойствам прекрасно годятся в качестве антиаритмических лекарственных средств с кардиопротективной компонентой для профилактики и лечения инфаркта, а также для лечения стенокардии, причем они не превентивно ингибируют или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении вызываемых ишемией поражений, в частности при провоцировании вызываемых ишемией аритмий сердца. Благодаря их защитным действиям против патологических гипоксических или ишемических состояний заявляемые согласно настоящему изобретению соединения формулы I вследствие ингибирования клеточного механизма Na+/H+-обмена могут применяться в качестве лекарственных средств для лечения всех острых или хронических поражений, вызванных ишемией, или болезней, первичной или вторичной причиной которых является ишемия. Это касается их применений в качестве лекарственных средств для оперативного вмешательства, например, при пересадке органов, причем соединения могут применяться как для защиты органов в доноре до и во время отнятия, для защиты отнятых органов, например при их обработке с хранением в физиологических растворах или при хранении в таких растворах, а также при пересадке их в организм реципиента. Соединения также представляют собой ценные протективно действующие лекарственные средства при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например, на сердце, а также на периферийных сосудах. В соответствии с их протективным действием против вызываемых ишемией поражений соединения также пригодны как лекарственные средства для лечения ишемий нервной системы, в частности центральной нервной системы, причем они, например, годятся для лечения приступа апоплексии или отека мозга. Кроме того, соединения согласно изобретению формулы I могут также применяться для лечений форм шока, как, например, аллергического, кардиогенного, гиполемического и бактериального шока.
Помимо этого, соединения формулы I согласно изобретению характеризуются сильным ингибирующим действием на пролиферацию клеток, например пролиферацию клеток фибробласта или пролиферацию клеток гладкой мускулатуры. Поэтому соединения формулы I могут рассматриваться как ценные терапевтические средства для болезней, при которых пролиферация клеток представляет собой первичную или вторичную причину, и поэтому они могут применяться в качестве антиатеросклеротических средств, средств против поздних осложнений при диабете, раковых заболеваний, фибротических заболеваний, как-то фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гипертрофий и гиперплазий органов, в частности при гиперплазии простаты или гипертрофии простаты.
Соединения согласно изобретению являются действенными ингибиторами клеточного натрий-протонного антипортера (Na+/H+-обмена), который при многочисленных заболеваниях (эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабет и т.д.) повышен также и в этих клетках, легко доступных измерениям, как, например, в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах. Соединения согласно изобретению годятся поэтому в качестве прекрасных и простых научных инструментов, например, для применения в качестве диагностических средств для определения и различения определенных форм гипертонии, но также и атеросклероза, диабета, пролиферативных заболеваний и т.д. Кроме того, соединения формулы I пригодны для профилактической терапии с целью воспрепятствования генезису высокого кровяного давления, например, эссенциальной гипертонии.
Лекарственные средства, содержащие соединения I, могут вводиться при этом орально, парентерально, внутривенно, ректально, или посредством ингаляции, причем предпочтительная форма введения зависит от проявления болезни. Соединения I могут применяться при этом одни и вместе с галеновыми вспомогательными веществами, причем как в ветеринарии, так и в медицине.
Какие вспомогательные вещества являются подходящими для желательной лекарственной формы, известно специалисту на основе его специальных знаний. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами суппозиториев, вспомогательными веществами для таблеток и другими носителями активного вещества могут применяться антиокислители, диспергаторы, эмульгаторы, антивспениватели, вкусокорректирующие вещества, консерванты, агенты растворения или красители.
Для оральной формы применения активные соединения смешивают с подходящими для этого добавками, как-то носителями стабилизаторами или инертными разбавителями, и обычными способами переводят в подходящие лекарственные формы, как-то таблетки, драже, капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей могут применяться, например, гуммиарабик, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкоза или крахмал, в частности кукурузный крахмал. При этом приготовление может происходить сухой или влажной грануляцией. В качестве масляных носителей или растворителей могут рассматриваться, например, растительные или животные масла, как-то подсолнечное масло или рыбий жир.
Для подкожного или внутривенного применения активные соединения, при желании с обычными для этого веществами, как-то агенты растворения, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, переводят в раствор, суспензию или эмульсию. В качестве растворителей могут рассматриваться: вода, физиологический раствор поваренной соли или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, наряду с этим также растворы сахара, как-то растворы глюкозы или маннита, а также смесь различных указанных растворителей.
В качестве фармацевтической композиции для применения в форме аэрозолей или распыляемых растворов годятся, например, растворы, суспензии или эмульсии активного вещества формулы I в фармацевтически безупречном растворителе, в частности в этаноле или воде, или в смеси таких растворителей.
Композиция может содержать при необходимости также другие фармацевтические вспомогательные вещества, как-то ПАВ, эмульгаторы и стабилизаторы, а также транспортирующий газ. Такая композиция содержит активное вещество обычно в концентрации от прибл. 0,1 до 10, в частности от прибл. 0,3 до 3 вес. %.
Дозировка вводимого активного вещества формулы I и частота приема лекарства зависят от силы и продолжительности действия применяемых соединений; кроме того, от вида и тяжести болезни, а также от пола, возраста, веса и индивидуальной восприимчивости млекопитающего, которому это лекарство вводят. В среднем ежедневная доза соединения формулы I для пациента весом прибл. 75 кг составляет от не менее 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,01 мг/кг, до не более 10 мг/кг, предпочтительно 1 мг/кг веса тела. При острых вспышках болезни, например, непосредственно после перенесенного инфаркта миокарда, могут быть необходимы также еще более высокие и прежде всего более частые дозировки, например до 4 разовых доз в день. В частности, при внутривенном применении у пациента, перенесшего инфаркт, находящегося на интенсивном лечении, могут потребоваться дозы до 200 мг в день.
Перечень сокращений:
MeOH Метанол
DMF N,N-диметилформамид
EI электронный удар
DCl десорбционно-химическая ионизация
RT комнатная температура
EE этилацетат (EtOAc)
mp температура плавления
HEP н-гептан
DME диметоксиэтан
ES электронный распылитель
FAB бомбардировка быстрыми атомами
CH2Cl2 дихлорметан
THF тетрагидрофуран
eg эквивалент
Экспериментальная часть
Общие методики получения гуанидидов алкенилкарбоновых кислот (I)
Вариант IA: из алкенилкарбоновых кислот (II, L=OH)
1,0 эквивалент производного карбоновой кислоты формулы II растворяют или, соответственно, суспендируют в безводном тетрагидрофуране (5 мл/ммоль) и смешивают затем с 1,1 эквивалентом карбонилдиимидазола. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре в реакционный раствор добавляют 5,0 эквивалентов гуанидина. После перемешивания в течение ночи тетрагидрофуран отгоняют под уменьшенным давлением (в ротационном испарителе), смешивают с водой, доводят 2-нормальной HCl pH до 6-7 и отфильтровывают соответствующий гуанидид (формула I). Получаемые таким образом гуанидиды карбоновых кислот могут быть переведены в соответствующие соли обработкой водной, метальной или эфирной соляной кислотой или другими фармакологически переносимыми кислотами.
Вариант IB: из сложных алкиловых эфиров алкенилкарбоновых кислот (II, L= O-алкил)
1,0 эквивалент алкилового эфира карбоновой кислоты формулы II, а также 5,0 эквивалентов гуанидина (свободное основание) растворяют в изопропаноле или тетрагидрофуране и кипятят с обратным холодильником до полного превращения (контроль с помощью тонкослойной хроматографии) (время реакции составляет обычно от 2 до 5 часов). Растворитель отгоняют под уменьшенным давлением (ротационный испаритель), поглощают этилацетатом и три раза промывают раствором NaHCO3. Сушат над Na2SO4, отгоняют растворитель в вакууме и хроматографируют с подходящей подвижной средой, например, этилацетат/метанол 5: 1.
(Солеобразование, см. вариант A)
Пример 1.
Гидрохлорид гуанидида E-3-(3-фторфенил) акриловой кислоты
Figure 00000008

получают согласно варианту IA из мета-фторкоричной кислоты.
Т.пл. 148oC MS:208 (M + 1)+
Пример 2.
Гидрохлорид гуанидида E-3(2,5-дифторфенил)акриловой кислоты
Figure 00000009

получают согласно варианту 1A из 2,5-дифторкоричной кислоты. Т.пл. 230oC MS : 226 (M + 1)+
Пример 3
Гидрохлорид гуанидида E-3-(3,5-дифторфенил)акриловой кислоты
Figure 00000010

получают согласно варианту 1A из 3,5-дифторкоричной кислоты. Т.пл. 235oC MS : 226 (M + 1)+
Пример 4
Гидрохлорид гуанидида E-3-(2-фторфенил)акриловой кислоты
Figure 00000011

получают согласно варианту 1A из орто-фторкоричной кислоты. Т.пл. 243oC MS : 208 (M + 1)+
Пример 5
Гидрохлорид гуанидида E-3-(3,5-дифторфенил)-2-метилакриловой кислоты
Figure 00000012

5a)1I эквивалент этилового эфира 2-фосфонопропионовой кислоты депротонируют при 0oC 1 эквивалентом н-бутиллития в гексане и смешивают затем при комнатной температуре с 1 эквивалентом 3,5-дифторбензальдегида. После того как альдегид полностью прореагировал, обрабатывают водой и трижды встряхивают с толуолом. После сушки объединенных органических фаз над сульфатом магния растворитель удаляют в вакууме, а оставшийся сырой продукт отделяют хроматографически на кизельгеле смесью этилацетат/н-гептан в качестве элюента. Выделяют этиловый эфир E-3-(3,5-дифторфенил)-2-метил-акриловой кислоты.
Эфир, полученный по 5a), превращают в соответствии с вариантом 1B в гуанидид E-3-(3,5-дифторфенил)-2-метил-акриловой кислоты и переводят в гидрохлорид.
Т.пл. 178oC MS : 240 (M + 1)+
Пример 6
Гидрохлорид гуанидида E-3-(2-фторфенил)-2-метил-акриловой кислоты
Гуанидид E-3-(2-фторфенил)-2-метилакриловой кислоты синтезируют аналогично примеру 5 исходя из 2-фторбензальдегида и выделяют в виде гидрохлорида.
Т.пл. 130oC MS : 222 (M + 1)+
Пример 7
Гидрохлорид гуанидида E-3-(3-фторфенил)-2-метил-акриловой кислоты
Гуанидид E-3-(4-фторфенил)-2-метил-акриловой кислоты синтезируют аналогично примеру 5 исходя из 4-фторбензальдегида и выделяют в виде гидрохлорида
Т.пл. 111oC MS : 222 (M + 1)+
Пример 8
Гуанидид E-3-(2,3,6-трифторфенил)-2-метил-акриловой кислоты, гидрохлорид
Гуанидид E-3-(2,3,6-трифторфенил)-2-метил-акриловой кислоты синтезируют аналогично примеру 5, исходя из 2,3,6-трифторбензальдегида и выделяют в виде гидрохлорида.
Т.пл. 152oC MS : 258 (M + 1)+
Пример 9
Гуанидид E-3-(2,3,5,6-тетрафторфенил)-2-метил-акриловой кислоты, гидрохлорид
Гуанидид E-3-(2,3,5,6-тетрафторфенил)-2-метил-акриловой кислоты синтезируют аналогично примеру 5, исходя из 2,3,5,6-тетрафторбензальдегида и выделяют в виде гидрохлорида.
Т.пл. 138oC MS : 276 (M + 1)+
Пример 10
Гуанидид E-3-(2,3,5,6-пентафторфенил)-2-метил-акриловой кислоты гидрохлорид.
Гуанидид E-3-(2,3,5,6-пентафторфенил)-2-метил-акриловой кислоты синтезируют аналогично примеру 5, исходя из 2,3,4,5,6-пентафторбензальдегида и выделяют в виде гидрохлорида.
Т.пл. 140oC MS : 294 (M + 1)+
Пример 11
Гуанидид E-3-(2,4,6-трифторфенил)-2-метил-акриловой кислоты, гидрохлорид.
Гуанидид E-3-(2,4,6-трифторфенил)-2-метил-акриловой кислоты синтезируют аналогично примеру 5 и выделяют в виде гидрохлорида.
Т.пл. 155oC MS : 258 (M + 1)+
Пример 12
Гидрохлорид гуанидид E-3-(2,6-дифторфенил)-2-метил-акриловой кислоты
Гуанидид E-3-(2,6-дифторфенил)-2-метил-акриловой кислоты синтезируют аналогично примеру 5, исходя из 2,6-дифторбензальдегида и выделяют в виде гидрохлорида.
Т.пл. 155oC MS : 240 (M + 1)+
Фармакологические данные
Ингибиторы Na+/H+-обмена эритроцитов кролика
Белые новозеландские кролики (Ivanovas) получали стандартную пищу с 2% холестерина в течение шести недель для активации Na+/H+-обмена и обеспечения таким образом возможности пламенно-фотометрического определения Na+/H+-обмена. Кровь брали из их ушных артерий и делали несвертывающейся, добавляли в нее гепарин калия в количестве 25 межд. ед/мл. Часть каждой пробы использовали для двойного определения гематокрита путем центрифугирования.
Аликвоты соответственно по 100 мкл служили для измерения исходного содержания Na+ в эритроцитах.
Для определения амилорид-чувствительного притока натрия 100 мкл каждой пробы крови инкубировали в 5 мл гиперосмоляной соль-сахарозной среды (ммоль/л : 140 NaCl, 3 KCl, 150 сахарозы, 0,1 квбаина, 20 трис-гидроксиметиламинометана) при pH 7,4 и 37oC. Эритроциты затем трижды промывали ледяным раствором MgCl2-квбаина (ммоль/л: 112 MgCl2, 0,1 квбаина) и гемолизировали в 2,0 мл воды. Внутриклеточное содержание натрия определяли методом пламенной фотометрии.
Нетто-приток Na+ рассчитывали по разности между исходными значениями натрия и содержанием натрия в эритроцитах после инкубации. Приток натрия, задерживаемый амилоридом, получали из разности между содержанием натрия в эритроцитах после инкубации и содержанием натрия в них без амилорида, равным 3 · 10-4 моль/л. Таким же образом поступали и с соединениями согласно изобретению.
Результаты по ингибированию Na+/H+-обмена.
Пример - IC50 (моль/л)
2 - < 1
3 - < 1
4 - < 1
5 - < 1
9 - < 1S

Claims (14)

1. Гуанидиды алкенилкарбоновых кислот, содержащие фторфенильные группы, формулы I
Figure 00000013

где R(6) обозначает водород или C1-C8-алкил;
R(7) независимо от R(6) имеет те же значения;
R(1), R(2), R(3), R(4) и R(5) означают независимо один от другого водород или F, причем по меньшей мере один из остатков R(1), R(2), R(3), R(4) и R(5) должен быть фтором,
а также их фармацевтически переносимые соли.
2. Гуанидиды формулы I по п.1, используемые для получения фармацевтической композиции для лечения аритмий.
3. Гуанидиды формулы I по п.1, используемые для получения фармацевтической композиции для лечения и профилактики инфаркта миокарда.
4. Гуанидиды формулы I по п.1, используемые для получения фармацевтической композиции для лечения и профилактики стенокардии.
5. Гуанидиды формулы I по п.1, используемые для получения фармацевтической композиции для лечения и профилактики ишемических состояний сердца.
6. Гуанидиды формулы I по п.1, используемые для получения фармацевтической композиции для лечения и профилактики ишемических состояний периферической и центральной нервной системы и апоплексического удара.
7. Гуанидиды формулы I по п.1, используемые для получения фармацевтической композиции для лечения и профилактики ишемических состояний периферических органов и конечностей.
8. Гуанидиды формулы I по п.1, используемые для получения фармацевтической композиции для лечения шоковых состояний.
9. Гуанидиды формулы I по п.1, используемые для получения фармацевтической композиции, применяемой при хирургических операциях и трансплантации органов.
10. Гуанидиды формулы I по п.1, используемые для получения фармацевтической композиции, обладающей свойством ингибировать клеточный Na+/H+-обмен.
11. Гуанидиды формулы I по п.1, обладающие свойством ингибировать клеточный Na+/H+-обмен.
12. Способ получения гуанидидов формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы II
Figure 00000014

где R(1) - R(7) имеют указанные в п.1 значения,
L обозначает легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу,
подвергают взаимодействию с гуанидидом.
13. Способ ингибирования клеточного Na+/H+-обмена введением активного соединения в соответствующей лекарственной форме, отличающийся тем, что в качестве активного соединения используют соединение формулы I по п.1 в эффективном количестве.
14. Фармацевтическая композиция, ингибирующая клеточный Na+/H+-обмен и содержащая активное соединение и при необходимости галеновые вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве активного соединения она содержит соединение формулы I по п.1 в эффективном количестве.
RU96109699/04A 1995-05-22 1996-05-17 Гуанидиды алкенилкарбоновых кислот, способ их получения, способ ингибирования клеточного na+/h+-обмена и фармацевтическая композиция RU2164913C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19518796A DE19518796A1 (de) 1995-05-22 1995-05-22 Fluorphenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19518796.2 1995-05-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96109699A RU96109699A (ru) 1998-08-20
RU2164913C2 true RU2164913C2 (ru) 2001-04-10

Family

ID=7762597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96109699/04A RU2164913C2 (ru) 1995-05-22 1996-05-17 Гуанидиды алкенилкарбоновых кислот, способ их получения, способ ингибирования клеточного na+/h+-обмена и фармацевтическая композиция

Country Status (29)

Country Link
US (2) US20010020042A1 (ru)
EP (1) EP0744397B1 (ru)
JP (1) JP3924018B2 (ru)
KR (1) KR960041152A (ru)
CN (1) CN1063437C (ru)
AR (1) AR002744A1 (ru)
AT (1) ATE192431T1 (ru)
AU (1) AU701493B2 (ru)
BR (1) BR9602394A (ru)
CA (1) CA2177007C (ru)
CZ (1) CZ291622B6 (ru)
DE (2) DE19518796A1 (ru)
DK (1) DK0744397T3 (ru)
ES (1) ES2147629T3 (ru)
GR (1) GR3033416T3 (ru)
HR (1) HRP960230B1 (ru)
HU (1) HUP9601358A3 (ru)
IL (1) IL118327A (ru)
MY (1) MY113803A (ru)
NO (1) NO305552B1 (ru)
NZ (1) NZ286622A (ru)
PL (1) PL183431B1 (ru)
PT (1) PT744397E (ru)
RU (1) RU2164913C2 (ru)
SI (1) SI0744397T1 (ru)
SK (1) SK281527B6 (ru)
TR (1) TR199600421A2 (ru)
TW (1) TW415936B (ru)
ZA (1) ZA964035B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6160134A (en) * 1997-12-24 2000-12-12 Bristol-Myers Squibb Co. Process for preparing chiral cyclopropane carboxylic acids and acyl guanidines
US6011059A (en) * 1997-12-24 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Acyl guanidine sodium/proton exchange inhibitors and method
EP1180029A4 (en) 1999-04-23 2002-10-02 Bristol Myers Squibb Co BICYCLIC ACYL IHIBITORING SODIUM / PROTON EXCHANGER AND RELATED PROCEDURE.
DE10046993A1 (de) * 2000-09-22 2002-04-11 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltendes Medikament
NZ544671A (en) * 2003-06-26 2009-02-28 Biotron Ltd Antiviral compounds and methods
PL2826770T3 (pl) 2005-06-24 2019-02-28 Biotron Limited Przeciwwirusowe związki acyloguanidynowe
AU2013205388B2 (en) * 2005-06-24 2016-05-05 Biotron Limited Antiviral compounds and methods
WO2010078449A2 (en) 2008-12-31 2010-07-08 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
WO2018129556A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
CN104902930A (zh) 2012-08-21 2015-09-09 阿德利克斯公司 在治疗与液体潴留或盐分过载相关的疾病和胃肠道疾病中用于抑制nhe-介导的反向转运的化合物和方法
US10376481B2 (en) 2012-08-21 2019-08-13 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
HUE044550T2 (hu) 2013-04-12 2019-11-28 Ardelyx Inc NHE-3 megkötõ vegyületek és foszfát transzport gátlási módszerek
CN110267944B (zh) 2017-01-09 2024-03-08 阿德利克斯股份有限公司 可用于治疗胃肠道病症的化合物
JP2020505333A (ja) 2017-01-09 2020-02-20 アルデリックス， インコーポレイテッド Ｎｈｅ媒介性アンチポートの阻害薬
EP3661945B1 (en) 2017-08-04 2024-04-03 Ardelyx, Inc. Glycyrrhetinic acid derivatives for treating hyperkalemia
JP2022519714A (ja) 2019-02-07 2022-03-24 アルデリックス， インコーポレイテッド 高カリウム血症の治療で使用するためのグリチルレチン酸誘導体
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2734904A (en) 1956-02-14 Xcxnhxc-nh
US564937A (en) * 1896-07-28 Culm-loader
US2743904A (en) 1950-11-07 1956-05-01 Loren F Scott Excavating apparatus
US3571861A (en) * 1968-11-26 1971-03-23 Famco Inc Bag closure means
US3612475A (en) * 1969-04-02 1971-10-12 Amp Inc Flexible tube closure
US3713622A (en) * 1971-02-26 1973-01-30 Amp Inc Closure device for flexible tubing
US3874042A (en) * 1973-01-22 1975-04-01 Biospectrum Inc Clamp for thin walled tubing
US3857396A (en) * 1973-08-22 1974-12-31 C Hardwick Suture clamp
US4547202A (en) * 1982-02-02 1985-10-15 Atlantic Richfield Company Hydrocarbon oils with improved pour points
US4454875A (en) * 1982-04-15 1984-06-19 Techmedica, Inc. Osteal medical staple
US4548201A (en) * 1982-04-20 1985-10-22 Inbae Yoon Elastic ligating ring clip
US4544670A (en) 1982-08-24 1985-10-01 William H. Rorer, Inc. Method of treating coccidiosis with acyl guanidines
US4534350A (en) * 1983-06-20 1985-08-13 Ethicon, Inc. Two-piece tissue fastener with compressible leg staple and retaining receiver
US4612923A (en) * 1983-12-01 1986-09-23 Ethicon, Inc. Glass-filled, absorbable surgical devices
US4646741A (en) * 1984-11-09 1987-03-03 Ethicon, Inc. Surgical fastener made from polymeric blends
US4955913A (en) * 1985-03-28 1990-09-11 Robinson Walter C Surgical tie
US4889119A (en) * 1985-07-17 1989-12-26 Ethicon, Inc. Surgical fastener made from glycolide-rich polymer blends
US5366459A (en) * 1987-05-14 1994-11-22 Inbae Yoon Surgical clip and clip application procedures
US4960420A (en) * 1988-08-23 1990-10-02 Marlowe Goble E Channel ligament clamp and system
US4932962A (en) * 1989-05-16 1990-06-12 Inbae Yoon Suture devices particularly useful in endoscopic surgery and methods of suturing
US4955959A (en) * 1989-05-26 1990-09-11 United States Surgical Corporation Locking mechanism for a surgical fastening apparatus
US4997433A (en) * 1990-01-16 1991-03-05 Marlowe Goble E Endosteal fixation stud and system
US5013316A (en) * 1990-03-26 1991-05-07 Marlowe Goble E Soft tissue anchor system
US5078731A (en) * 1990-06-05 1992-01-07 Hayhurst John O Suture clip
US5152034A (en) * 1990-10-19 1992-10-06 Konings Frederikus J J Click-clip
US5425489A (en) * 1990-12-20 1995-06-20 United States Surgical Corporation Fascia clip and instrument
US6102921A (en) * 1990-12-21 2000-08-15 University Of New Mexico Nerve anastomosis sling and method
US5203864A (en) * 1991-04-05 1993-04-20 Phillips Edward H Surgical fastener system
US5257713A (en) * 1991-05-07 1993-11-02 United States Surgical Corporation Surgical fastening device
US5217472A (en) * 1991-05-07 1993-06-08 United States Surgical Corporation Surgical fastening device
GB9111972D0 (en) * 1991-06-04 1991-07-24 Clinical Product Dev Ltd Medical/surgical devices
US5290217A (en) * 1991-10-10 1994-03-01 Earl K. Sipes Method and apparatus for hernia repair
US5289963A (en) * 1991-10-18 1994-03-01 United States Surgical Corporation Apparatus and method for applying surgical staples to attach an object to body tissue
US5497933A (en) * 1991-10-18 1996-03-12 United States Surgical Corporation Apparatus and method for applying surgical staples to attach an object to body tissue
US5356064A (en) * 1991-10-18 1994-10-18 United States Surgical Corporation Apparatus and method for applying surgical staples to attach an object to body tissue
US5333624A (en) * 1992-02-24 1994-08-02 United States Surgical Corporation Surgical attaching apparatus
US5171251A (en) * 1992-03-02 1992-12-15 Ethicon, Inc. Surgical clip having hole therein and method of anchoring suture
US5425737A (en) * 1992-04-08 1995-06-20 American Cyanamid Co. Surgical purse string suturing instrument and method
US6312442B1 (en) * 1992-06-02 2001-11-06 General Surgical Innovations, Inc. Method for developing an anatomic space for laparoscopic hernia repair
CA2104345A1 (en) * 1992-09-02 1994-03-03 David T. Green Surgical clamp apparatus
US5362294A (en) * 1992-09-25 1994-11-08 Seitzinger Michael R Sling for positioning internal organ during laparoscopic surgery and method of use
US5282832A (en) * 1992-10-09 1994-02-01 United States Surgical Corporation Suture clip
US5464416A (en) * 1992-11-10 1995-11-07 Ethicon, Inc. Ligating clip
US5328077A (en) * 1992-11-19 1994-07-12 Lou Ek Seng Method and apparatus for treating female urinary incontinence
US5649939A (en) * 1992-12-08 1997-07-22 Reddick; Eddie J. Laparoscopic suture introducer
ATE157351T1 (de) * 1993-02-20 1997-09-15 Hoechst Ag Substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, als inhibitoren des zellulären na+/h+-austauschs oder als diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
US5354292A (en) * 1993-03-02 1994-10-11 Braeuer Harry L Surgical mesh introduce with bone screw applicator for the repair of an inguinal hernia
US5474543A (en) * 1993-05-17 1995-12-12 Mckay; Hunter A. Single needle apparatus and method for performing retropublic urethropexy
US5507754A (en) * 1993-08-20 1996-04-16 United States Surgical Corporation Apparatus and method for applying and adjusting an anchoring device
CA2124651C (en) * 1993-08-20 2004-09-28 David T. Green Apparatus and method for applying and adjusting an anchoring device
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5542594A (en) * 1993-10-06 1996-08-06 United States Surgical Corporation Surgical stapling apparatus with biocompatible surgical fabric
US5618290A (en) * 1993-10-19 1997-04-08 W.L. Gore & Associates, Inc. Endoscopic suture passer and method
US5776147A (en) * 1993-10-20 1998-07-07 Applied Medical Resources Corporation Laparoscopic surgical clamp
AU1011595A (en) * 1994-01-13 1995-07-20 Ethicon Inc. Spiral surgical tack
US5452836A (en) * 1994-02-07 1995-09-26 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instrument with improved jaw closure and staple firing actuator mechanism
US5425740A (en) * 1994-05-17 1995-06-20 Hutchinson, Jr.; William B. Endoscopic hernia repair clip and method
DE4421536A1 (de) 1994-06-20 1995-12-21 Hoechst Ag Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5569306A (en) * 1995-06-06 1996-10-29 Thal; Raymond Knotless suture anchor assembly
EP0893970B1 (en) * 1996-04-19 2006-06-21 Applied Medical Resources Corporation Grasping clip applier
US5816258A (en) * 1996-06-13 1998-10-06 General Surgical Innovations, Inc. Bladder neck suspension method
US6024748A (en) * 1996-07-23 2000-02-15 United States Surgical Corporation Singleshot anastomosis instrument with detachable loading unit and method
US6109500A (en) * 1996-10-04 2000-08-29 United States Surgical Corporation Lockout mechanism for a surgical stapler
EP0934026B1 (en) * 1996-10-24 2009-07-15 Zimmer Spine Austin, Inc Apparatus for spinal fixation
US5766250A (en) * 1996-10-28 1998-06-16 Medicinelodge, Inc. Ligament fixator for a ligament anchor system
US5954057A (en) * 1997-02-12 1999-09-21 Li Medical Technologies, Inc. Soft tissue suspension clip, clip assembly, emplacement tool and method
US5904692A (en) * 1997-04-14 1999-05-18 Mitek Surgical Products, Inc. Needle assembly and method for passing suture
US5960522A (en) * 1997-05-21 1999-10-05 Micron Electronics, Inc. Ribbon cable alligator clamp
US6099552A (en) * 1997-11-12 2000-08-08 Boston Scientific Corporation Gastrointestinal copression clips
DE69916045T2 (de) * 1998-05-12 2004-08-05 Boston Scientific Ltd., St. Michael Hand betriebenes gerät zum setzen von knochenankern

Also Published As

Publication number Publication date
TW415936B (en) 2000-12-21
US6504057B2 (en) 2003-01-07
US20020123529A1 (en) 2002-09-05
TR199600421A2 (tr) 1997-03-21
NO962063D0 (no) 1996-05-21
CA2177007A1 (en) 1996-11-23
HUP9601358A2 (en) 1997-05-28
ZA964035B (en) 1997-11-21
HRP960230A2 (en) 1997-12-31
EP0744397A2 (de) 1996-11-27
KR960041152A (ko) 1996-12-19
DK0744397T3 (da) 2000-08-28
SK281527B6 (sk) 2001-04-09
NO962063L (no) 1996-11-25
IL118327A (en) 2002-12-01
SK65196A3 (en) 1996-12-04
DE19518796A1 (de) 1996-11-28
PL314252A1 (en) 1996-11-25
EP0744397A3 (de) 1997-03-26
AR002744A1 (es) 1998-04-29
AU5237396A (en) 1996-12-05
PT744397E (pt) 2000-09-29
CZ291622B6 (cs) 2003-04-16
CZ145096A3 (en) 1996-12-11
CN1063437C (zh) 2001-03-21
IL118327A0 (en) 1996-09-12
CN1138029A (zh) 1996-12-18
SI0744397T1 (en) 2000-08-31
MY113803A (en) 2002-05-31
JPH08319266A (ja) 1996-12-03
HU9601358D0 (en) 1996-07-29
EP0744397B1 (de) 2000-05-03
BR9602394A (pt) 1998-10-06
AU701493B2 (en) 1999-01-28
ES2147629T3 (es) 2000-09-16
PL183431B1 (pl) 2002-06-28
NO305552B1 (no) 1999-06-21
US20010020042A1 (en) 2001-09-06
JP3924018B2 (ja) 2007-06-06
NZ286622A (en) 1997-08-22
ATE192431T1 (de) 2000-05-15
HUP9601358A3 (en) 1997-10-28
HRP960230B1 (en) 2000-12-31
GR3033416T3 (en) 2000-09-29
CA2177007C (en) 2009-01-06
DE59605101D1 (de) 2000-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2164913C2 (ru) Гуанидиды алкенилкарбоновых кислот, способ их получения, способ ингибирования клеточного na+/h+-обмена и фармацевтическая композиция
KR100368513B1 (ko) 퍼플루오로알킬그룹을갖는페닐-치환된알케닐카보구아니디드,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
JPH07304729A (ja) ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
RU2154055C2 (ru) Замещенные аминокислотой бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования целлюлярного na+/н+-ионообмена и лекарственное средство
RU2190601C2 (ru) Замещенные гуанидиды коричной кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
RU2160727C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство
JPH09124584A (ja) 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
RU2214397C2 (ru) Ортозамещенные бензоилгуанидины и лекарственное средство на их основе
JPH0812643A (ja) ｏ−アミノ置換ベンゾイルグアニジンおよびその製造方法
RU2165412C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования, фармацевтический состав и способ его получения
RU2182901C2 (ru) Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе
RU2159762C2 (ru) Замещенные бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования и фармацевтический препарат
RU2193033C2 (ru) Замещенные гуанидиды тиофенилалкенилкарбоновой кислоты и лекарственное средство
KR100498799B1 (ko) 오르토-치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
CA2163598A1 (en) Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
CA2190220A1 (en) Sulfonylamino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament of diagnostic aid, and medicament containing them
JP4160650B2 (ja) オルト置換されたベンゾイルグアニジン、その製造法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含む医薬
RU2212400C2 (ru) Орто-замещенные бензоилгуанидины и содержащие их лекарственные средства
JP3974677B2 (ja) オルト置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
MXPA96005675A (en) Diguanididas of bencenodicarboxilicos substitute acids, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that the

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20040518