RU2193033C2 - Замещенные гуанидиды тиофенилалкенилкарбоновой кислоты и лекарственное средство - Google Patents
Замещенные гуанидиды тиофенилалкенилкарбоновой кислоты и лекарственное средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2193033C2 RU2193033C2 RU97102136/04A RU97102136A RU2193033C2 RU 2193033 C2 RU2193033 C2 RU 2193033C2 RU 97102136/04 A RU97102136/04 A RU 97102136/04A RU 97102136 A RU97102136 A RU 97102136A RU 2193033 C2 RU2193033 C2 RU 2193033C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compounds
- acid
- formula
- guanidides
- methyl
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Описываются замещенные гуанидины тиофенилалкенилкарбоновой кислоты формулы I, где по меньшей мере один из заместителей R(1), R(2) и R(3) обозначает R(31)SOk-, R(31) обозначает C1-C8-алкил, k - ноль или два, и соответственно другие заместители R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают Н, F, Cl, Br, I, R(4) и R(5) - независимо друг от друга водород или C1-C8-алкил, и их фармацевтически приемлемые соли. Эти гуанидиды представляют очень эффективные противоаритмические средства с кардиозащитной компонентой и их применяют для профилактики и лечения инфаркта, а также для лечения стенокардии, причем они также тормозят или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении индуцированных ишемией повреждений, особенно при возникновении индуцированных ишемией сердечных аритмий. 2 c. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к замещенным гуанидидам тиофенилалкенилкарбоновой кислоты формулы I
где обозначают:
по меньшей мере один из заместителей R(1), R(2) и R(3)
- Оp -(СН2)s -CqF2q+1, R(40)CO- или R(31)SOk-;
p ноль или 1;
s ноль, 1, 2, 3 или 4;
q 1,2, 3,4, 5, 6, 7 или 8;
k ноль, 1 или 2;
R(40) алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, перфторалкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,
циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или фенил, который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF, метила или метокси;
R(31) алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, перфторалкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, или фенил, который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF3, метила или метокси;
или
R(31) NR(41)R(42);
R(41)и R(42)
независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами,
перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами,
или
R(41)и R(42)
вместе 4 или 5 метиленовых групп, из которых СН2-группа может быть заменена кислородом, S, NH, N-CH3, или N-бензилом;
и соответственно другие заместители R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга H, F, Cl, Br, I, CN,
-Оna-CmaН2ma+1 или -ОgaСraН2raR(10);
nа ноль или 1;
mа ноль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;
ga ноль или 1;
rа ноль, 1, 2, 3 или 4;
R(10) циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или фенил, причем фенил не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF3, метила и метокси;
R(4) и R(5)
независимо друг от друга водород, F, Cl, Br, I, CN, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6,
7 или 8 С-атомами, перфторалкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или фенил, который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF3, метила, метокси и NR(14)R(15);
R(14)и R(15)
независимо друг от друга Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами
и их фармацевтически переносимым солям.
где обозначают:
по меньшей мере один из заместителей R(1), R(2) и R(3)
- Оp -(СН2)s -CqF2q+1, R(40)CO- или R(31)SOk-;
p ноль или 1;
s ноль, 1, 2, 3 или 4;
q 1,2, 3,4, 5, 6, 7 или 8;
k ноль, 1 или 2;
R(40) алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, перфторалкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,
циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или фенил, который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF, метила или метокси;
R(31) алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, перфторалкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, или фенил, который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF3, метила или метокси;
или
R(31) NR(41)R(42);
R(41)и R(42)
независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами,
перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами,
или
R(41)и R(42)
вместе 4 или 5 метиленовых групп, из которых СН2-группа может быть заменена кислородом, S, NH, N-CH3, или N-бензилом;
и соответственно другие заместители R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга H, F, Cl, Br, I, CN,
-Оna-CmaН2ma+1 или -ОgaСraН2raR(10);
nа ноль или 1;
mа ноль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;
ga ноль или 1;
rа ноль, 1, 2, 3 или 4;
R(10) циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или фенил, причем фенил не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF3, метила и метокси;
R(4) и R(5)
независимо друг от друга водород, F, Cl, Br, I, CN, алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6,
7 или 8 С-атомами, перфторалкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или фенил, который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF3, метила, метокси и NR(14)R(15);
R(14)и R(15)
независимо друг от друга Н, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами
и их фармацевтически переносимым солям.
Предпочитают соединения формулы I, в которой
по меньшей мере один из заместителей R(1), R(2) и R(3)
-Ор -(СН2)s-СqF2q+1, R(40)CO- или R(31)SOk-;
р ноль или 1;
s ноль, 1 или 2;
q 1, 2, 3 или 4;
k ноль или 2;
R(40) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF3, метила или метокси;
R(31) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF3, метила или метокси;
или
R(31) NR(41) P(42);
R(41)и R(42)
независимо друг от друга водород, СH3 или СF3;
или
R(41)и R(42)
вместе 4 или 5 метиленовых групп, из которых СH2-группа может быть заменена кислородом, S, NH, N-СН3 или N-бензилом;
и соответственно другие заместители R(1), R(2) и R(3)
независимо друг от друга Н, F, Cl, Br, I, CN,
-Ona-CmaH2ma+1 или -ОgaСraН2raR(10);
nа ноль или 1;
mа ноль, 1, 2, 3 или 4;
ga ноль или 1;
rа ноль, 1 или 2;
R(10) циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или фенил, который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF3, метила и метокси;
R(4) и R(5) независимо друг от друга водород, F, C1, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 5, 6, 7 или 8 С- томами или фенил, который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF3, метила, метокси и NR(14)R(15);
R(14) и R(15) независимо друг от друга водород, СН3,CF3
и их фармацевтически переносимые соли.
по меньшей мере один из заместителей R(1), R(2) и R(3)
-Ор -(СН2)s-СqF2q+1, R(40)CO- или R(31)SOk-;
р ноль или 1;
s ноль, 1 или 2;
q 1, 2, 3 или 4;
k ноль или 2;
R(40) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF3, метила или метокси;
R(31) алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или фенил, который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF3, метила или метокси;
или
R(31) NR(41) P(42);
R(41)и R(42)
независимо друг от друга водород, СH3 или СF3;
или
R(41)и R(42)
вместе 4 или 5 метиленовых групп, из которых СH2-группа может быть заменена кислородом, S, NH, N-СН3 или N-бензилом;
и соответственно другие заместители R(1), R(2) и R(3)
независимо друг от друга Н, F, Cl, Br, I, CN,
-Ona-CmaH2ma+1 или -ОgaСraН2raR(10);
nа ноль или 1;
mа ноль, 1, 2, 3 или 4;
ga ноль или 1;
rа ноль, 1 или 2;
R(10) циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами или фенил, который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF3, метила и метокси;
R(4) и R(5) независимо друг от друга водород, F, C1, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, перфторалкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 5, 6, 7 или 8 С- томами или фенил, который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF3, метила, метокси и NR(14)R(15);
R(14) и R(15) независимо друг от друга водород, СН3,CF3
и их фармацевтически переносимые соли.
Особенно предпочитают соединения формулы I, в которой обозначают:
по меньшей мере один из заместителей R(1), R(2) и R(3)
-Ор-(СН2)s-СqF2q+1, или R(31)SOk-;
р ноль или 1;
s ноль,
q 1;
k ноль или 2;
R(31) CH3, СF3 или фенил, который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF3, метила или метокси,
или
R(31) NR(41)R(42);
R(41)и R(42)
независимо друг от друга водород, СН3 или СF3;
или
R(41)и R(42)
вместе 4 или 5 метиленовых групп, из которых СН2-группа может быть заменена кислородом, S, NH, N-СН3 или N-бензилом;
и соответственно другие заместители R(1), R(2) и R(3)
независимо друг от друга Н, F, Cl, CN,
-Ona-CmaH2ma+1 или -OgaCraH2raR(10);
nа ноль или 1;
mа ноль, 1, 2, 3 или 4;
ga ноль или 1;
rа ноль или 1;
R(10) фенил, который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF3, метила и метокси;
R(4) и R(5)
независимо друг от друга водород, F, Cl, СН3, СF3
и их фармацевтически переносимые соли.
по меньшей мере один из заместителей R(1), R(2) и R(3)
-Ор-(СН2)s-СqF2q+1, или R(31)SOk-;
р ноль или 1;
s ноль,
q 1;
k ноль или 2;
R(31) CH3, СF3 или фенил, который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF3, метила или метокси,
или
R(31) NR(41)R(42);
R(41)и R(42)
независимо друг от друга водород, СН3 или СF3;
или
R(41)и R(42)
вместе 4 или 5 метиленовых групп, из которых СН2-группа может быть заменена кислородом, S, NH, N-СН3 или N-бензилом;
и соответственно другие заместители R(1), R(2) и R(3)
независимо друг от друга Н, F, Cl, CN,
-Ona-CmaH2ma+1 или -OgaCraH2raR(10);
nа ноль или 1;
mа ноль, 1, 2, 3 или 4;
ga ноль или 1;
rа ноль или 1;
R(10) фенил, который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF3, метила и метокси;
R(4) и R(5)
независимо друг от друга водород, F, Cl, СН3, СF3
и их фармацевтически переносимые соли.
Совершенно особенно предпочитают соединения формулы I, в которой обозначают:
по меньшей мере один из заместителей R(1), R(2) и R(3)
R(31)SOk-;
k ноль или 2;
R(31) СН3, CF или фенил, который не замещен или замещен 1-3 заместителями из группы, состоящей из F, Cl, CF3, метила и метокси;
или
R(31)NR(41)R(42);
R(41)и R(42)
независимо друг от друга водород, СН3 или СF3;
или R(41)и R(42)
вместе 4 или 5 метиленовых групп, из которых СН2-группа может быть заменена кислородом, S, NH, N-СН3 или N-бензилом;
и соответственно другие заместители R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга Н, F, Cl, CN,
-Ona-CmaH2ma+1 или -OgaCraH2raR(10);
nа ноль или 1;
mа ноль, 1, 2, 3 или 4;
ga ноль или 1;
rа ноль или 1,
R(10) фенил, который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF3, метила и метокси;
R(4) и R(5)
независимо друг от друга водород, F, C1, СН3,CF3
и их фармацевтически переносимые соли.
по меньшей мере один из заместителей R(1), R(2) и R(3)
R(31)SOk-;
k ноль или 2;
R(31) СН3, CF или фенил, который не замещен или замещен 1-3 заместителями из группы, состоящей из F, Cl, CF3, метила и метокси;
или
R(31)NR(41)R(42);
R(41)и R(42)
независимо друг от друга водород, СН3 или СF3;
или R(41)и R(42)
вместе 4 или 5 метиленовых групп, из которых СН2-группа может быть заменена кислородом, S, NH, N-СН3 или N-бензилом;
и соответственно другие заместители R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга Н, F, Cl, CN,
-Ona-CmaH2ma+1 или -OgaCraH2raR(10);
nа ноль или 1;
mа ноль, 1, 2, 3 или 4;
ga ноль или 1;
rа ноль или 1,
R(10) фенил, который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF3, метила и метокси;
R(4) и R(5)
независимо друг от друга водород, F, C1, СН3,CF3
и их фармацевтически переносимые соли.
Специально и особенно предпочитают соединения:
гуанидид Е-3-[2-(4-метилсульфонил-тиофенил)] пропиленовой кислоты,
гуанидид Е-3-[2-(5-метилтио-тиофенил)]-2-метил-пропиленовой кислоты,
гуанидид Е-3-[2-(5-метилсульфонил-тиофенил)] -2-метил-пропиленовой кислоты,
гуанидид Е-3-[2-(3-хлор-4-изопропилсульфонил-5-метилтио-тиофенил)] -2-метил-пропиленовой кислоты
гуанидид Е-3-[2-(3-хлор-4-изопропилсульфонил-5-метилсульфонил-тиофенил)] 2-метил-пропиленовой кислоты
и их фармацевтически переносимые соли.
гуанидид Е-3-[2-(4-метилсульфонил-тиофенил)] пропиленовой кислоты,
гуанидид Е-3-[2-(5-метилтио-тиофенил)]-2-метил-пропиленовой кислоты,
гуанидид Е-3-[2-(5-метилсульфонил-тиофенил)] -2-метил-пропиленовой кислоты,
гуанидид Е-3-[2-(3-хлор-4-изопропилсульфонил-5-метилтио-тиофенил)] -2-метил-пропиленовой кислоты
гуанидид Е-3-[2-(3-хлор-4-изопропилсульфонил-5-метилсульфонил-тиофенил)] 2-метил-пропиленовой кислоты
и их фармацевтически переносимые соли.
Если соединения формулы 1 содержат один или несколько центров асимметрии, то последние могут иметь как S-, так и R-конфигурацию. Соединения могут существовать в виде оптических изомеров, диастереомеров, рацематов или их смесей.
Геометрия двойной связи соединений формулы I может быть как Е, так и Z. Соединения могут существовать в виде смеси изомеров с двойной связью.
Указанные алкиловые и перфторалкиловые остатки могут иметь как прямую, так и разветвленную цепь.
Далее, изобретение относится к способу получения соединения I, отличающемуся тем, что соединение формулы II
взаимодействует с гаунидином, при этом R(1)-R(5) имеют указанное значение и L обозначает легкозамещаемую нуклеофильную остаточную группу.
взаимодействует с гаунидином, при этом R(1)-R(5) имеют указанное значение и L обозначает легкозамещаемую нуклеофильную остаточную группу.
Активированные производные кислоты формулы II, где L обозначает алкокси-, преимущественно метокси-группу, феноксигруппу, фенилтио-, метилтио-, 2-пиридилтиогруппу, азотсодержащий гетероцикл, предпочтительно 1-имидазолил, преимущественно получают известными способами из хлорангидридов карбоновой кислоты (формула II, L= С1), которые можно получать, в свою очередь, известными способами из карбоновых кислот (формула II, L=OH), и например, хлористого тионила.
Наряду с хлорангидридами карбоновой кислоты формулы II (L=C1) можно получать другие активированные производные кислоты формулы II известным способом непосредственно из производных бензойной кислоты (формула II, L=ОН), как, например, сложные метиловые эфиры формулы II с L=ОСН3 обработкой газообразной НСl в метаноле, имидазолиды формулы II обработкой карбонилдиимидазолом [L= 1-имидазолил, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Англия 1,351-367 (1962)] , смешанные ангидриды II обработкой С1-СООС2Н5 или хлористым тозилом в присутствии триэтиламина в инертном растворителе, активирование бензойных кислот дициклогексилкарбодиимидом (DCC) или O-[(циано (этоксикарбонил)метилен)амино]- 1,1,3,3 - тетраметилуроний- тетрафторборатом ("TOTU") [Труды 21-го Европейского Симпозиума Пептидов, Пептиды 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Лейден, 1991]. Ряд подходящих методов для получения активированных производных карбоновой кислоты формулы II указан в литературном источнике J. March, Advanced Organic Chemistry, 3-е издание (John Wiley & Sons, 1985), с.350.
Взаимодействие активированного производного карбоновой кислоты формулы II с гуанидином осуществляют известным способом в протонном или апротонном полярном, но инертном органическом растворителе. При взаимодействии сложных метиловых эфиров бензойной кислоты (II, L=ОМе) с гуанидином метанол, изопропанол или тетрагидрофуран пригодны в качестве растворителей от 20oС до их температуры кипения. В большинстве случаев соединения II с обессоленным гуанидином взаимодействуют в апротонных инертных растворителях, как тетрагидрофуран (THF), диметоксиэтан, диоксан. При использовании основания, например, NaOH в качестве растворителя, можно применять воду при взаимодействии соединения (II) с гуанидином.
Если L= С1, преимущественно добавляют кислотопоглотитель, например, в форме избыточного гуанидина, для связывания галоидоводородной кислоты.
Часть производных пропиленовой кислоты формулы II известны и описаны в литературе. Неизвестные соединения формулы II можно получать известными из литературы способами. Полученные алкенилкарбоновые кислоты превращают по одному из вышеописанных вариантов способа до соединений I по изобретению.
Введение некоторых заместителей удается осуществлять известными из литературы способами сочетания поперечных связей посредством палладия арилгалогенидов или арилтрифлататов, например, с органическими солями олова, органическими кислотами бора или органическими боранами или медьорганическими или цинкорганическими соединениями.
Гуанидины карбоновой кислоты I представляют слабые основания и могут связывать кислоту с образованием солей. В качестве кислых аддитивных солей применяют соли всех фармакологически переносимых кислот, например, галогениды, особенно гидрохлориды, лактаты, сульфаты, цитраты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, n-толуолсульфонат.
Соединения I представляют замещенные ацилгуанидины. Значительным представителем ацилгуанидинов является производное пиразина амилорид, который находит применение в терапии как калийсберегающее мочегонное средство. Другие многочисленные соединения типа амилорида описаны в литературе, как, например, диметиламилорид или этилизопропиламилорид.
Амилорид: R', R"=H
Диметиламилорид: R', R"=СН3
Этилизопропиламилорид: R'=C2H5, R"=СН(СН3)2.
Кроме того, известны исследования, которые указывают на противоаритмические свойства амилорида (Circulation 79, 1257-63 (1989)). Однако его широкому применению препятствует слабовыраженный эффект, сопровождающийся снижением кровяного давления и салидиуретическим действием, однако, эти побочные действия при лечении нарушений сердечного ритма нежелательны.
Указание на противоаритмические свойства амилорида были получены при экспериментах на изолированных сердцах животных (Eur. Heart J. 9 (дополнительный 1): 167 (1988) (извлечение)*. Например, на сердцах крыс найдено, что искусственно вызванное мерцание желудочков сердца можно полностью подавить амилоридом. Еще более сильным, чем амилорид, было вышеупомянутое производное амилорида этилизопропиламилорид.
Из WO 84/00875 известны гуанидиды коричной кислоты (Ra и Rc или Rб и Rα =двойная связь; R(1)=замещенный фенил); однако соединения тиофена не описаны.
Из патента США 2734904 известны гуанидиды коричной кислоты (R=замещенный фенил, алкил= алкенилен), однако не описаны никакие заявленные соединения тиофена. Однако известны гуанидиды тиофен-алкенил-карбоновой кислоты, однако не обладающие заместителями
-Ор-(СН2)s -CqF2q+1, R(40)CO- или R(31)SOk-.
-Ор-(СН2)s -CqF2q+1, R(40)CO- или R(31)SOk-.
В описании к заявке ФРГ 4421536.3 (НОЕ 94/F 168) описаны гуанидиды коричной кислоты, однако не описаны никакие соединения тиофена.
Однако известные и предложенные соединения соответствуют не всем желаемым требованиям, так, их растворимость в воде оставляет желать лучшего.
Кроме того, они не обладают в желательной степени избирательностью.
Поставленная задача решается соединениями, которые не обладают нежелательными, а также отрицательными салидиуретическими свойствами, однако обладают очень хорошими противоаритмическими свойствами, которые имеют важное значение для лечения заболеваний, вызванных гипоксией. Эти соединения, вследствие их фармакологических свойств, отлично подходят как противоаритмические лекарственные средства с кардиозащитной компонентой для профилактики и лечения инфаркта, а также для лечения стенокардии, причем они предупреждают или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении индуцированных ишемических повреждений, особенно при возникновении индуцированных ишемических сердечных аритмий. Благодаря их защищающим действиям против патологических гипоксических и ишемических ситуаций соединения формулы I по изобретению, вследствие торможения клеточного механизма обмена Na+/H+, можно применять в качестве лекарственного средства для лечения всех острых или хронических, вызванных ишемией повреждений или индуцированных этим первичных или повторных заболеваний. Это относится и к применению в качестве лекарственного средства для оперативных вмешательств, например, трансплантациях органов, причем соединения можно применять как для защиты органов в доноре перед взятием и во время взятия, для защиты взятых органов, например, при обработке или их хранении в физиологическом растворе, так и при переводе в организм реципиента. Соединения являются также ценными лекарственными средствами с защитным действием при осуществлении ангиопластических оперативных вмешательств, например, на сердце и на периферических сосудах. В соответствии с их защитным действием против вызванных ишемией повреждений, соединения пригодны также в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, особенно центральной нервной системы, причем их применяют, например, для лечения инсульта или отека головного мозга. Кроме того, соединения формулы I по изобретению применяют также для лечения различных форм шока, например аллергического, кардиогенного, гиповолемического и бактериального шока.
Помимо этого, соединения формулы I по изобретению отличаются сильным тормозящим действием на пролиферации клеток, например пролиферацию фибробластов, клеточную пролиферацию и пролиферацию клеток гладкой мышечной ткани сосудов. Поэтому соединения формулы 1 применяют в качестве ценных терапевтических средств для заболеваний, при которых пролиферация клеток представляет первичную или вторичную причину, и поэтому их можно применять как антиатеросклеротические средства, средства против диабетических поздних осложнений, раковых заболеваний, фибромных заболеваний, как фиброз легких, фиброз печени или почек, гипертрофии и гиперплазии органов, особенно при гиперплазии предстательной железы или гипертрофии предстательной железы.
Соединения по изобретению представляют собой ингибиторы клеточного натрий-протон-антиносителя (Na+/H+-ионообменник), который при многочисленных заболеваниях (эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабет и т.д.) повышен в таких клетках; измерения легкодоступны, например, в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах. Поэтому соединения по изобретению пригодны в качестве простого научного инструмента, например, при их применении в качестве диагностического средства для определения и распознавания определенных форм гипертонии, а также атеросклероза, диабета, пролиферативных заболеваний и т. д. Кроме этого, соединения формулы I применяют для профилактической терапии для предотвращения генеза высокого кровяного давления, например, при эссенциальной гипертонии.
Лекарственные средства, которые содержат соединения I, можно назначать орально, парентерально, внутривенно, ректально или через ингаляцию, причем предпочтительное назначение зависит от соответствующей клинической картины заболевания. При этом соединения I можно применять одни или вместе с галеновыми препаратами, как в ветеринарии, так и в медицине.
Какие вспомогательные вещества для желательной рецептуры лекарственных средств пригодны, специалисту известно на основе его специальных знаний. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами свечей, вспомогательными веществами таблеток можно применять и другие носители активных веществ, например антиокислители, диспергаторы, эмульгаторы, пеногасители, вещества, корригирующие неприятный вкус лекарства, консерванты, агенты растворения или красители.
Для оральной формы применения активные соединения смешивают с подходящими для этого добавками, как вещества-носители, стабилизаторы или инертные растворители и обычными методами готовят подходящие формы введения, как таблетки, драже, капсулы с оболочкой, водные, спиртовые или маслянистые растворы. В качестве носителей можно применять, например, гуммиарабик, магнезию, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкозу или крахмал, особенно кукурузный крахмал. При этом можно получать как сухую, так и влажную гранулированную форму.
В качестве маслянистых веществ-носителей или в качестве растворителей применяют, например, растительные и животные масла, как подсолнечное масло или рыбий жир.
Для подкожного или внутривенного применения готовят раствор, суспензию или эмульсию активных соединений, в случае необходимости с обычными для этой цели веществами, как агенты растворения, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества. В качестве растворителей применяют, например, воду, физиологический раствор хлористого натрия, или спирт, например, этанол, пропанол, глицерин, наряду с этим растворы сахара, растворы глюкозы или маннита, или смесь из различных названных растворителей.
В качестве фармацевтического препарата для применения в форме аэрозолей или распылителей применяют, например, растворы, суспензии или эмульсии активного вещества формулы I в фармацевтически не вызывающем опасений растворителе, преимущественно в этаноле или воде, или в смеси таких растворителей.
Препарат, по мере надобности, может содержать другие вспомогательные вещества, как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также вспенивающий газ. Такая лекарственная форма содержит активное вещество обычно в концентрации около 0,1 - 10, предпочтительно около 0,3-3 вес.%.
Дозировка назначаемого активного вещества формулы I и частота назначения зависят от активности вещества и от продолжительности действия применяемых соединений; кроме того, от вида и сложности заболевания, которое лечат, и от пола, возраста, веса и от индивидуальной предрасположенности пациента, которого лечат.
В среднем, ежедневная доза соединения формулы I у пациента весом около 75 кг составляет минимально 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,01 мг/кг, максимально до 10 мг/кг, предпочтительно 1 мг/кг веса тела. При острых вспышках заболевания, например, непосредственно после перенесения инфаркта миокарда, могут быть необходимы также более высокие и прежде всего более частые дозировки, например до 4 разовых доз в сутки. В частности, при внутривенном применении, например, у пациента с инфарктом в отделении интенсивной терапии могут потребоваться до 200 мг в сутки.
Список сокращений:
МеОН - метанол
DMF - N, N - диметилформамид
ЕI - ударный электрон
DCI - десорбция - химическая ионизация
RT - комнатная температура
ЕЕ - этилацетат (ЕtOАс)
НЕР - n-гептан
DME - диметоксиэтан
ES - распылитель электронов
FAB - быстрая бомбардировка атомов
СН2Сl2 - дихлорметан
THF - тетрагидрофуран
Экспериментальная часть.
МеОН - метанол
DMF - N, N - диметилформамид
ЕI - ударный электрон
DCI - десорбция - химическая ионизация
RT - комнатная температура
ЕЕ - этилацетат (ЕtOАс)
НЕР - n-гептан
DME - диметоксиэтан
ES - распылитель электронов
FAB - быстрая бомбардировка атомов
СН2Сl2 - дихлорметан
THF - тетрагидрофуран
Экспериментальная часть.
Общие инструкции для получения гуанидидов алкенилкарбоновой кислоты (I).
Вариант А: из алкенилкарбоновых кислот (II, L=ОН).
1,0 эквивалент (экв) производного карбоновой кислоты формулы II растворяют или суспендируют в безводном THF (5 мл/ммол) и после этого смешивают с 1,1 экв карбонилдиимидазола. После перемешивания более 2 ч при комнатной температуре в реакционный раствор вводят 5,0 экв гуанидина. После перемешивания в течение ночи отгоняют THF при пониженном давлении в ротационном выпарном аппарате, смешивают с водой, устанавливают рН до 6-7 при помощи 2н. НСl и отфильтровывают соответствующий гуанидид (формула I). Полученные таким способом гуанидины карбоновой кислоты можно переводить в соответствующие соли обработкой водным, метанольным или эфирным раствором соляной кислоты или другими фармакологически переносимыми кислотами.
Вариант В: из сложных алкиловых эфиров алкенилкарбоновой кислоты (II, L= О-алкил).
1,0 экв. сложного алкилового эфира карбоновой кислоты формулы II и 11,5 экв. гуанидина (свободное основание) растворяют в изопропаноле или суспендируют в THF и кипятят при флеглюобразовании до полного превращения (контроль тонкого слоя) (типичное время реакции от 2 до 5 ч). Растворитель отгоняют при пониженном давлении (ротационный выпарной аппарат), поглощают этилацетатом и промывают 3 раза при помощи NaHCO3-раствора. Сушат над Na2SO4, отгоняют растворитель в вакууме и хроматографируют на силикагеле при помощи подходящего растворителя, например ЕЕ/МеОН 5:1. (солеобразование ср. вариант А).
ПРИМЕР 1: гуанидид Е-3-[2-(4-метилсульфонил-тиофенил)] пропиленовой кислоты
1 а) сложный метиловый эфир Е-3-[2-(4-метилсульфонил-тиофенил)] пропиленовой кислоты.
1 а) сложный метиловый эфир Е-3-[2-(4-метилсульфонил-тиофенил)] пропиленовой кислоты.
1 экв. сложного метилового эфира 3-[2-(4-бромтиофенил)] пропиленовой кислоты, 2 экв. натриевой соли метилсульфиновой кислоты, 2 экв. CuI нагревают в обратном потоке в толуоле/DMF (2/3; 3 мл/ммол сложного эфира). Стандартная обработка и хроматография на силикагеле (растворитель: циклогексан/ЕЕ) выделяют сложный метиловый эфир Е-3-[2-(4-метилсульфонил-тиофенил)] пропиленовой кислоты;
точка плавления: аморфный MS: 247(М+1)+;
1 б) карбоновую кислоту высвобождают при стандартных условиях (MeOH/NaOH) из сложного эфира 1 а);
точка плавления: 203 С MS: 233(М+1)+;
1 с) 1 б) переводят по общей инструкции А в гидрохлорид гуанидида;
точка плавления: 200 С MS: 274(М+1)+.
точка плавления: аморфный MS: 247(М+1)+;
1 б) карбоновую кислоту высвобождают при стандартных условиях (MeOH/NaOH) из сложного эфира 1 а);
точка плавления: 203 С MS: 233(М+1)+;
1 с) 1 б) переводят по общей инструкции А в гидрохлорид гуанидида;
точка плавления: 200 С MS: 274(М+1)+.
ПРИМЕР 2: гаунидид Е-3-[2-(5-метилтио-тиофенил)]-2-метил-пропиленовой кислоты, гидрохлорид
2 а) 1 экв. сложного триэтилового эфира 2-фосфонпропионовой кислоты подвергают депротонированию при 0oС с 1 экв. n-бутиллития в гексане и затем при комнатной температуре смешивали с 1 экв. 5-метилтиобензальдегида. После полного превращения альдегида проводят обработку водой и трижды встряхивают с толуолом. После сушки соединенных органических фаз над сульфатом магния удаляют растворитель в вакууме, и оставшийся сырой продукт отделяют хроматографией на силикагеле посредством смеси ЕЕ/НЕР в качестве растворителя. Выделяют сложный этиловый эфир Е-3-[2-(5-метилтио-тиофенил)]-2-метил-пропиленовой кислоты.
2 а) 1 экв. сложного триэтилового эфира 2-фосфонпропионовой кислоты подвергают депротонированию при 0oС с 1 экв. n-бутиллития в гексане и затем при комнатной температуре смешивали с 1 экв. 5-метилтиобензальдегида. После полного превращения альдегида проводят обработку водой и трижды встряхивают с толуолом. После сушки соединенных органических фаз над сульфатом магния удаляют растворитель в вакууме, и оставшийся сырой продукт отделяют хроматографией на силикагеле посредством смеси ЕЕ/НЕР в качестве растворителя. Выделяют сложный этиловый эфир Е-3-[2-(5-метилтио-тиофенил)]-2-метил-пропиленовой кислоты.
Бесцветное масло MS: 243(М+1)+.
2 б) сложный эфир из 2 а) переводят по варианту В сначала в гуанидид и затем в гидрохлорид;
точка плавления: 172oС.
точка плавления: 172oС.
ПРИМЕР 3: гуанидид Е-3-[2-(5-метилсульфонил-тиофенил)]-2-метил-пропиленовой кислоты, гидрохлорид
3 а) сложный эфир из 2 а) по стандартной реакции окисляют при помощи 2,2 экв. m-хлорпербензойной кислоты в хлористом метилене до сложного этилового эфира Е-3-[2-(5-метилсульфонил-тиофенил)]-2-метил-пропиленовой кислоты.
3 а) сложный эфир из 2 а) по стандартной реакции окисляют при помощи 2,2 экв. m-хлорпербензойной кислоты в хлористом метилене до сложного этилового эфира Е-3-[2-(5-метилсульфонил-тиофенил)]-2-метил-пропиленовой кислоты.
Бесцветное масло MS: 275(М+1)+.
3 б) сложный эфир из 3 а) переводят сначала с гидроокисью натрия в метаноле в свободную кислоту и затем по варианту А в гуанидидгидрохлорид.
Кислота.
Амфорное твердое вещество MS: 247(М+1)+.
Гуанидидгидрохлорид:
точка плавления: >210oC MS: 288(M+1)+.
точка плавления: >210oC MS: 288(M+1)+.
ПРИМЕР 4: гуанидидгидрохлорид Е-3-[2-(3-хлор-4-изопропилсульфонил-5-метилтио-тиофенил)]-2-метил-пропиленовой кислоты
4 а) по аналогии с 2 а) имеющийся в продаже 3-хлор-4-изопропилсульфонил-5-метилтио-тиофенил-2-карбальдегид переводят в соответствующий сложный эфир пропиленовой кислоты.
4 а) по аналогии с 2 а) имеющийся в продаже 3-хлор-4-изопропилсульфонил-5-метилтио-тиофенил-2-карбальдегид переводят в соответствующий сложный эфир пропиленовой кислоты.
Бесцветное масло MS: 384(М+1)+.
4 б) сложный эфир из 4 а) переводят по варианту В в гуанидид и выделяют в виде гидрохлорида.
Точка плавления: 227-235oС MS: 396(М +1)+ .
ПРИМЕР 5: гуанидидгидрохлорид Е-3-[2-(3-хлор-4-изопропилсульфонил-5-метилсульфонил-тиофенил)]-2-метил-пропиленовой кислоты.
5 а) сложный эфир из 4 а) посредством стандартной реакции с 2,2 экв. m-хлорпербензойной кислоты в хлористом метилене переводят в сложный этиловый эфир Е-3-[2-(3-хлор-4-изопропилсульфонил-5-метилсульфонил-тиофенил)] -2-метил-пропиленовой кислоты. - MS: 416(М+1)+.
5 б) сложный эфир из 5 а) по варианту В переводят в гуанидид и выделяют в виде гидрохлорид. - MS: 428(М+1)+.
Методика определения биологической активности предлагаемых согласно изобретению соединений.
Для определения значения IC50 определяли приток натрия в эритроциты, для этого новозеландские белые кролики (Ivanovas) получали стандартный корм с 2% холестерина в течение шести недель для того, чтобы активировать Na+/H+- обмен (Scholz с сотр., 1990) и сделать эритроциты приемлемыми для измерения притока натрия посредством Na+/H+-обмена путем пламенной фотометрии. Пробу крови брали из ушной артерии кролика и предварительно коагулировали посредством 25 IE/мл гепарин-калия. Гематокритное число определяли дважды посредством центрифугирования. Аликвоты 100 мкл были взяты для измерения исходного содержания натрия в эритроцитах.
Для определения притока натрия в эритроциты, чувствительного, например, к амилориду, 100 мкл каждой пробы крови добавляли к 5 мл гипермолярного сахарозо-солевого буфера (количество в мМ: NaCl 140, KCl 3, сахароза 150, убаин 0,1, трис-гидрокси-метиламино-метан 20, рН 7,4) и инкубировали в течение 60 мин при температуре 37oС. Эритроциты трижды промывали в ледяном растворе MgCl; и оубаина (количество в мМ: МgСl2 112, убаин 0,1) с использованием цетрифугирования. Для определения содержания внутрицеллюлярного Na+ клетки гемолизировали в дистиллированной воде, клеточные мембраны центрифугировали и концентрацию натрия в гемолизате измеряли с помощью пламенной фотометрии. Нетто-приток натрия в эритроциты рассчитывали по разнице между исходным содержанием натрия и содержанием натрия после инкубирования. Например, приток натрия, чувствительный к амилориду, рассчитывали по разнице между содержанием натрия в эритроцитах после инкубирования с амилоридом 3•10-4 М и без амилорида. Каждый эксперимент проводили с эритроцитами от шести различных животных. В каждом случае сравнение содержания Na+ проводили на эритроцитах каждого животного. Статистический анализ полученных данных проводили с помощью t-теста Стьюдента парных групп. Разница считалась значительной, если Р<0,05. Полученные результаты могут считаться достоверными.
Вышеописанная методика определения активности соединений в отношении Na+/H+-обмена была опубликована в различных публикациях, в частности в описании заявки DE 4318756 A1.
Сравнительные данные по ингибированию Na+/H+-обмена для соединений родственных по структуре совершенно неожиданно показали, что соединения согласно изобретению обладают намного большей биологической активностью, чем соединения, известные из уровня техники.
Соединение 1 представляет собой соединение, известное из D3 с незамещенным тиофеновым кольцом, обладает высоким IC50-значением 7 мкмоль/л ДЗ-US 2734904).
Соединение 2 согласно изобретению напротив имеет СН3S-заместитель на тиофеновом кольце и IC50-значение, равное 0,05 мкмоль/л, и является в несколько раз активнее, чем наиболее близкое по структуре соединение 1 из D3.
Сравнение соединения 3 (с метильным заместителем на тиофене) и соединения 2 (по изобретению с СН3S-заместителем) показало напротив неожиданно более сильное влияние RSOk-заместителей согласно изобретению, так как СН3S-соединение 2 с IC50 - значением, равным 0,05, является существенно более активным, чем метил-замещенное соединение 3.
Соединение 4 представляет собой тиофеновое соединение с RSО2-замещением, но без ненасыщенной группы между тиофеновым кольцом и карбонильной группой, обладающее IC50 - значением меньшим или намного меньшим 10 мкмоль/л, является намного менее активным, напротив соединение 5 с идентичным замещением в тиофеновом кольце, но дополнительно содержащее олефиновую группу имеет IC50 - значение 3 мкмоль/л и является более активным.
Это сравнение демонстрирует высокие значения неожиданно улучшенной биологической активности соединений согласно изобретению по сравнению с соединениями из уровня техники.
Claims (3)
1. Замещенные гуанидиды тиофенилалкенилкарбоновой кислоты общей формулы
где по меньшей мере один из заместителей R(1), R(2) и R(3) обозначают R(31)SOk-, R(31) - C1-C8-алкил, k = 0 или 2, и соответственно другие заместители R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают Н, F, Cl, Вr, I,
R(4) и R(5) независимо друг от друга обозначают водород или C1-C8-алкил,
и их фармацевтически приемлемые соли.
где по меньшей мере один из заместителей R(1), R(2) и R(3) обозначают R(31)SOk-, R(31) - C1-C8-алкил, k = 0 или 2, и соответственно другие заместители R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают Н, F, Cl, Вr, I,
R(4) и R(5) независимо друг от друга обозначают водород или C1-C8-алкил,
и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения формулы I по п. 1, представляющие собой соединения, выбранные из группы, состоящей из: гуанидида Е-3-[2-(4-метилсульфонил-тиофенил)] -пропеновой кислоты, гуанидида Е-3-[2-(5-метилтио-тиофенил)] -2-метил-пропеновой кислоты, гуанидида Е-3-[2-(5-метилсульфонил-тиофенил)] -2-метил-пропеновой кислоты, гуанидида Е-3-[2-(3-хлор-4-изопропилсульфонил-5-метилтиотиофенил)] -2-метилпропеновой кислоты, гуанидида Е-3-[2-(3-хлор-4-изопропилсульфонил-5-метилсульфонил-тиофенил)] -2-метилпропеновой кислоты.
3. Лекарственное средство, ингибирующее Na+/H+-обмен, отличающееся тем, что оно содержит эффективное количество соединения формулы 1 по одному из пп. 1 и 2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19605610A DE19605610A1 (de) | 1996-02-15 | 1996-02-15 | Substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19605610.1 | 1996-02-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97102136A RU97102136A (ru) | 1999-02-27 |
| RU2193033C2 true RU2193033C2 (ru) | 2002-11-20 |
Family
ID=7785491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97102136/04A RU2193033C2 (ru) | 1996-02-15 | 1997-02-14 | Замещенные гуанидиды тиофенилалкенилкарбоновой кислоты и лекарственное средство |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5756535A (ru) |
| EP (1) | EP0790245B1 (ru) |
| JP (1) | JP4402747B2 (ru) |
| KR (1) | KR970061887A (ru) |
| AR (1) | AR005812A1 (ru) |
| AT (1) | ATE202096T1 (ru) |
| AU (1) | AU706554B2 (ru) |
| BR (1) | BR9700990A (ru) |
| CA (1) | CA2197628C (ru) |
| CZ (1) | CZ45597A3 (ru) |
| DE (2) | DE19605610A1 (ru) |
| DK (1) | DK0790245T3 (ru) |
| ES (1) | ES2158383T3 (ru) |
| GR (1) | GR3036122T3 (ru) |
| HR (1) | HRP970081B1 (ru) |
| HU (1) | HUP9700437A3 (ru) |
| ID (1) | ID15889A (ru) |
| IL (1) | IL120214A (ru) |
| MX (1) | MX9701163A (ru) |
| NO (1) | NO315424B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ314230A (ru) |
| PL (1) | PL318412A1 (ru) |
| PT (1) | PT790245E (ru) |
| RU (1) | RU2193033C2 (ru) |
| SI (1) | SI0790245T1 (ru) |
| SK (1) | SK282440B6 (ru) |
| TR (1) | TR199700109A2 (ru) |
| TW (1) | TW445261B (ru) |
| ZA (1) | ZA971260B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19634229A1 (de) * | 1996-08-23 | 1998-02-26 | Basf Ag | Photostabile UV-A-Filter enthaltende kosmetische Zubereitungen |
| US6160134A (en) * | 1997-12-24 | 2000-12-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for preparing chiral cyclopropane carboxylic acids and acyl guanidines |
| US6011059A (en) * | 1997-12-24 | 2000-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Acyl guanidine sodium/proton exchange inhibitors and method |
| CA2370607A1 (en) | 1999-04-23 | 2000-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic acyl guanidine sodium/proton exchange inhibitors and method |
| AU2002344107B2 (en) | 2001-10-19 | 2007-11-01 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Alkyl ether derivatives or salts thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2734904A (en) * | 1956-02-14 | Xcxnhxc-nh | ||
| US4544670A (en) * | 1982-08-24 | 1985-10-01 | William H. Rorer, Inc. | Method of treating coccidiosis with acyl guanidines |
| TW415937B (en) * | 1994-01-25 | 2000-12-21 | Hoechst Ag | Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them |
| DE4402057A1 (de) * | 1994-01-25 | 1995-08-03 | Hoechst Ag | Perfluoralkylgruppen tragende phenyl-substituierte Alkylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4412334A1 (de) * | 1994-04-11 | 1995-10-19 | Hoechst Ag | Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4421536A1 (de) * | 1994-06-20 | 1995-12-21 | Hoechst Ag | Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1996
- 1996-02-15 DE DE19605610A patent/DE19605610A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-02-03 AT AT97101597T patent/ATE202096T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 EP EP97101597A patent/EP0790245B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-03 DE DE59703746T patent/DE59703746D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-03 DK DK97101597T patent/DK0790245T3/da active
- 1997-02-03 ES ES97101597T patent/ES2158383T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-03 PT PT97101597T patent/PT790245E/pt unknown
- 1997-02-03 SI SI9730146T patent/SI0790245T1/xx unknown
- 1997-02-05 ID IDP970354A patent/ID15889A/id unknown
- 1997-02-10 PL PL97318412A patent/PL318412A1/xx unknown
- 1997-02-11 US US08/798,259 patent/US5756535A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-13 AU AU12659/97A patent/AU706554B2/en not_active Ceased
- 1997-02-13 TW TW086101574A patent/TW445261B/zh active
- 1997-02-13 IL IL12021497A patent/IL120214A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-13 SK SK213-97A patent/SK282440B6/sk unknown
- 1997-02-13 CZ CZ97455A patent/CZ45597A3/cs unknown
- 1997-02-13 NZ NZ314230A patent/NZ314230A/en unknown
- 1997-02-13 HR HR970081A patent/HRP970081B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-13 AR ARP970100577A patent/AR005812A1/es unknown
- 1997-02-13 TR TR97/00109A patent/TR199700109A2/xx unknown
- 1997-02-13 HU HU9700437A patent/HUP9700437A3/hu unknown
- 1997-02-14 ZA ZA9701260A patent/ZA971260B/xx unknown
- 1997-02-14 KR KR1019970004337A patent/KR970061887A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-02-14 MX MX9701163A patent/MX9701163A/es unknown
- 1997-02-14 CA CA002197628A patent/CA2197628C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-14 NO NO19970697A patent/NO315424B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-02-14 JP JP02949597A patent/JP4402747B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-14 BR BR9700990A patent/BR9700990A/pt active Search and Examination
- 1997-02-14 RU RU97102136/04A patent/RU2193033C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-27 GR GR20010400975T patent/GR3036122T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3490739B2 (ja) | ３，４，５−置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法ならびにそれらを含有する医薬 | |
| US5364868A (en) | Amino-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament and medicament containing them | |
| KR100368513B1 (ko) | 퍼플루오로알킬그룹을갖는페닐-치환된알케닐카보구아니디드,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 | |
| RU2164913C2 (ru) | Гуанидиды алкенилкарбоновых кислот, способ их получения, способ ингибирования клеточного na+/h+-обмена и фармацевтическая композиция | |
| RU2154055C2 (ru) | Замещенные аминокислотой бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования целлюлярного na+/н+-ионообмена и лекарственное средство | |
| JPH06234730A (ja) | ２，４−置換された５−（ｎ−置換スルファモイル）ベンゾイルグアニジン、それらの製法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤 | |
| RU2190601C2 (ru) | Замещенные гуанидиды коричной кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
| US6632840B1 (en) | Monoacyl-substituted guanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic aid, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3718250B2 (ja) | パーフルオロアルキル基を有するフェニル置換アルキルカルボグアニジドおよびその調製方法 | |
| RU2193033C2 (ru) | Замещенные гуанидиды тиофенилалкенилкарбоновой кислоты и лекарственное средство | |
| JP4101904B2 (ja) | オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| RU2165412C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования, фармацевтический состав и способ его получения | |
| RU2182901C2 (ru) | Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе | |
| RU2159762C2 (ru) | Замещенные бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования и фармацевтический препарат | |
| RU2193025C2 (ru) | Ортозамещенные бензоилгуанидины и лекарственное средство на их основе | |
| MXPA97001163A (en) | Guidelines of substitute thiophenyl alcoholic substitute acids, procedure for its preparation, its employment as a medicine or diagnostic agent, as well as a medication that contains them | |
| RU2212400C2 (ru) | Орто-замещенные бензоилгуанидины и содержащие их лекарственные средства | |
| MXPA97001323A (en) | Benzoilguanidinas replaced in orthodous position, a procedure for its preparation, its use as a diagnostic medicine or agent, so i composed that conti | |
| MXPA97001619A (es) | Benzoilguanidinas sustituidas en posicion orto, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene | |
| MXPA96005675A (en) | Diguanididas of bencenodicarboxilicos substitute acids, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that the | |
| MXPA97001618A (en) | Benzoilguanidinas replaced in orthodous position, procedure for its preparation, its use as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that conti | |
| MXPA97003871A (en) | Benzoilguanidinas bis-orto-replaced, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that conti | |
| MXPA94006545A (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament comprising them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040215 |