PT790245E

PT790245E - Guanididas de acido tiofenilalcenilcarboxilico substituidas processo para a sua preparacao sua utilizacao como medicamentos ou meios de diagnostico bem como medicamentos que as contenham

Info

Publication number: PT790245E
Application number: PT97101597T
Authority: PT
Inventors: Heinz-Werner Kleemann; Hans-Jochen Lang; Wolfgang Scholz; Albus Dr Udo; Schwark Dr Jan-Robert; Joachim Brendel; Weichert Dr Andreas
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1996-02-15
Filing date: 1997-02-03
Publication date: 2001-10-30
Also published as: EP0790245B1; HRP970081A2; CA2197628C; ATE202096T1; TW445261B; AR005812A1; CZ45597A3; EP0790245A1; NZ314230A; BR9700990A; ID15889A; JP4402747B2; DK0790245T3; TR199700109A2; US5756535A; IL120214A; SK21397A3; HUP9700437A3; AU1265997A; PL318412A1

Description

7^0 2^iT

DESCRIÇÃO "GUANIDIDAS DE ÁCIDO TIOFENILALCENILCARBOXÍLICO SUBSTITUÍDAS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO, SUA UTILIZAÇÃO COMO MEDICAMENTOS OU MEIOS DE DIAGNÓSTICO, BEM COMO MEDICAMENTOS QUE AS CONTENHAM"

A invenção refere-se a guanididas de ácido tiofenilalcenilcarboxílico substituídas, de fórmula I

R(4) w ,Nn2 em que os substituintes têm os seguintes significados: pelo menos um dos substituintes R(l), R(2) e R(3) significa R(31)S0k-; k é zero ou 2; R(31) significa CH3, CF3 ou fenilo, que pode não ser substituído ou estar substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos de entre o grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo e metoxi; ou R(31) significa NR(41)R(42); R(41) e R(42), independentemente um do outro, significam hidrogénio, CH3 ou CF3; ou R (41) e R(42) representam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3 ou N-benzilo; e os restantes outros substituintes R(l), R(2) e R(3) 1 independentemente uns dos outros, significam H, F, Cl, CN, - 0naCmaH2ma+l OU _0gaCraH2raR ( 1 0 ) na é zero ou 1; ma é zero, 1, 2, 3 ou 4; ga é zero ou 1; ra é zero ou 1; R(10) significa fenilo; que não é substituído ou pode estar substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos de entre o grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo e metoxi; R (4) e R (5) independentemente um do outro, significam hidrogénio, F, Cl, CH3, CF3; bem como aos respectivos sais farmacêuticamente toleráveis.

Preferem-se muito em especial os seguintes compostos:

Guanidida do ácido E-3-[2-(4-metilsulfonil-tiofenil)jpropenóico Guanidida do ácido E-3-[2-(5-metiltio-tiofenil)]-2-metil- propenóico

Guanidida do ácido E-3-[2-(5-metilsulfonil-tiofenil)]-2-metil- propenóico

Guanidida do ácido E-3-[2-(3-cloro-4-isopropilsulfonil-5- metiltio-tiofenil)]-2-metilpropenóico

Guanidida do ácido E-3-[2-(3-cloro-4-isopropilsulfonil-5- metilsulfonil-tiofenil)]-2-metilpropenóico, bem como os respectivos sais farmacêuticamente toleráveis.

Se os compostos de fórmula I contiverem um ou mais centros de assimetria, estes podem ter tanto a configuração S como R. Os compostos podem existir como isómeros ópticos, como diastereómeros, como racematos ou como misturas destas formas.

1 J

A geometria das ligações duplas dos compostos de fórmula I pode ser tanto E como Z. Os compostos podem encontrar-se na forma de misturas de isómeros E/Z.

Os grupos alquilo e perfluoroalquilo referidos podem ser tanto lineares como ramificados.

A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação de compostos de fórmula I, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula II R(1

R(r com guanidina, em que R(l) a R(5) possuem os significados mencionados acima e L representa um grupo rejeitado facilmente substituível por um nucleófilo.

Os derivados de ácido activados de fórmula II, em que L significa um grupo alcooxilo, de preferência um grupo metoxi, um grupo fenoxi, um grupo feniltio, metiltio , 2-piridiltio, um heterociclo de azoto, de preferência 1-imidazolilo, preparam-se vantajosamente, de modo em si conhecido, a partir dos respectivos cloretos de ácido carboxilico (fórmula II, L = Cl), que por sua vez, de novo de modo em si conhecido, se podem preparar a partir dos respectivos ácidos carboxílicos (fórmula II, L = OH), por exemplo com cloreto de tionilo.

Para além dos cloretos de ácido carboxilico de fórmula II (L = Cl) podem também preparar-se outros derivados de ácido activados de fórmula II, de modo em si conhecido, directamente a partir dos respectivos derivados de ácido benzóico (fórmula II, L = 3 *1 *1

Ϊ ' 1 ; - ί. ç ΟΗ), como por exemplo os ésteres metílicos de fórmula II com L = OCH3 por tratamento com HCl gasoso em metanol, os imidazoletos de fórmula II por tratamento com carbonildiimidazole [L = 1-imidazolilo, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], os anidridos mistos de fórmula II com CI-COOC2H5 ou com cloreto de tosílo, na presença de trietilamina num solvente inerte, sendo ainda de referir a activação de ácidos benzóicos com diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) ou com tetrafluoroborato de 0-[(ciano(etoxicarbonil)metileno)amino]-1,1,3,3-tetrametilurónio ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Pepetide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Uma série de métodos adequados para a preparação de derivados activados de ácido carboxilico de fórmula II encontra-se, com indicação das fontes de literatura, em J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), pag. 350. A reacção de um derivado de ácido carboxilico activado, de fórmula II, com guanidina efectua-se, de modo em si conhecido, num solvente orgânico inerte polar prótico ou aprótico. Por exemplo, na reacção do éster metílico do ácido benzóico (II, L = OMe) com guanidina revelaram-se convenientes metanol, isopropanol ou THF, de 20°C até à temperatura de ebulição destes solventes. Na maior parte das reacções de compostos de fórmula II com guanidina isenta de sal trabalhou-se vantajosamente em solventes inertes apróticos como THF, dimetoxietano, dioxano. Também se pode contudo utilizar água como solvente, empregando uma base como NaOH, na reacção de compostos de fórmula II com guanidina.

Quando L = Cl trabalha-se com vantagem sob adição de um captor de ácido, por exemplo na forma de guanidina em excesso, para captura do ácido halidrico formado. 4

Uma parte dos derivados de ácido propenóico de partida, de fórmula II, são conhecidos e encontram-se descritos na literatura. Os compostos desconhecidos de fórmula II podem preparar-se de acordo com métodos conhecidos da literatura. Os ácidos alcenilcarboxílicos obtidos transformam-se em compostos de fórmula I de acordo com a invenção segundo uma das variantes de processo acima descritas. A introdução de alguns substituintes efectua-se por métodos conhecidos da literatura, como acoplamento cruzado mediado por paládio da halogenetos de arilo ou triflatos de arilo, com por exemplo organoestananos, ácidos organobóricos ou organoboranos, ou compostos de organo-cobre ou -zinco.

As guanididas de ácido carboxílico de fórmula I são em geral bases fracas e podem ligar-se a ácidos com formação de sais. Como sais de adição de ácido referem-se os sais de todos os ácidos farmacologicamente toleráveis, por exemplo halogenetos, em especial cloridratos, lactatos, sulfatos, citratos, tartaratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos, p-toluenossulfonatos.

Os compostos de fórmula I são acilguanidinas substituídas. 0 representante mais proeminente das acilguanidinas é o derivado de pirazina amiloreto, que se emprega em terapia como diurético poupador de potássio. Encontram-se descritos na literatura um grande número de outros compostos do tipo do amiloreto, como por exemplo o dimetilamiloreto e o etilisopropilamiloreto.

0 NH II II

II

MH c i R ' II 1 u

MH, 5 p U, ^

Amiloreto: R',R'' = H Dimetilamiloreto: R', R'' = CH3 Etilisopropilamiloreto: R' = C2H5, R'' = CH(CH3)2

Além disso, conhecem-se trabalhos de investigação que apontam para propriedades anti-arrítmicas do amiloreto (Circulation 7 9, 1257-63 (1989) ) . É contudo desaconselhável um largo emprego como anti-arrítmico, uma vez que este efeito é pouco pronunciado e vem acompanhado de um efeito hipotensor e salurético, sendo estes efeitos secundários indesejados no tratamento de perturbações do ritmo cardíaco.

Obtiveram-se também indicações sobre as propriedades anti-arrítmicas do amiloreto em experiências com corações de animais isolados (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1) : 167 (1988) (livro de resumos)). Verificou-se assim por exemplo em corações de ratazanas que uma vibração das cavidades desencadeada artificialmente pode ser completamente inibida pelo amiloreto. Ainda mais potente que o amiloreto revelou-se neste modelo o derivado de amiloreto acima referido etilisopropilamiloreto.

Da WO 84/00875 conhecem-se guanididas de ácido cinâmico (Ra e Rc, ou Rb e Rd = ligação dupla; R(l) = fenilo substituído), mas não se descrevem nem se referem aí compostos de tiofeno.

Do registo de patente US 2 734 904 conhecem-se guanididas de ácido cinâmico (R= fenilo substituído, alquilo = alcenileno), mas não se descrevem nem se referem quaisquer compostos de tiofeno do tipo dos reivindicados. São nomeadamente daí conhecidas guanididas de ácido tiofeno-alcenil-carboxílico, que não têm contudo os substituintes essenciais -0P- (CH2) s-CqF2q+i/ R (40) CO- ou R(31)SOk-. 6

Na DE-OS 44 21 536.3 (HOE 94/F 168) descrevem-se guanididas de ácido cinâmico, mas também não se descrevem contudo quaisquer compostos de tiofeno.

Tanto os compostos conhecidos como os propostos não correspondem contudo a todos os requisitos desejados, uma vez que a sua solubilidade em água deixa muito a desejar.

Além disso, a sua acção não é tão selectiva como desejado. Era por isso desejável disponibilizar compostos com uma melhor solubilidade em água e uma maior selectividade.

Tal consegue-se com os compostos de acordo com a invenção, que não apresentam quaisquer efeitos salidiuréticos indesejáveis e inconvenientes, mas antes muito boas propriedades anti-arrítmicas, como é por exemplo importante para o tratamento de doenças provocadas por deficiência em oxigénio. Os compostos, devido às suas propriedades farmacológicas como medicamentos anti-arrítmicos com componente cardioprotectora, são extraordinariamente apropriados para a profilaxia do enfarte e para o tratamento do enfarte, bem como para o tratamento da angina de peito, inibindo também ou reduzindo fortemente de forma preventiva os fenómenos patofisiológicos que acompanham o desencadeamento de lesões de origem isquémica, em especial o desencadeamento de arritmias cardíacas de origem isquémica. Devido ao seu efeito protector contra situações patológicas hipóxicas e isquémicas, os compostos de fórmula I, em consequência da inibição do mecanismo de permuta celular Na+/H+, podem ser utilizados como medicamentos para o tratamento de todas as lesões agudas ou crónicas provocadas por isquémia ou de doenças primárias ou secundárias por ela provocadas. Isto abrange a sua utilização como medicamentos para intervenções cirúrgicas, por exemplo em transplantações de órgãos, podendo o composto ser utilizado tanto para a protecção dos órgãos no dador antes e durante a remoção, para a protecção dos órgãos removidos, por exemplo durante o manuseamento ou sua conservação em líquidos fisiológicos, como também na transferência para o organismo receptor. Os compostos são também valiosos medicamentos de acção protectora na execução de intervenções cirúrgicas angioplásticas, por exemplo no coração e também nos vasos periféricos. Como resultado do seu efeito protector contra lesões de origem isquémica, os compostos são também adequados como medicamentos para o tratamento de isquémias do sistema nervoso, em especial do sistema nervoso central, sendo adequados por exemplo para o tratamento de ataques ou de edemas cerebrais. Além disso, os compostos de fórmula I de acordo com a invenção são também adequados para o tratamento de formas de choque, como por exemplo choque alérgico, cardiogénico, hipovolémico e bacteriano.

Além disso, os compostos de fórmula I de acordo com a invenção distínguem-se por um forte efeito inibidor sobre a proliferação de células, por exemplo proliferação de células de fibroblastos e proliferação das células musculares lisas dos vasos. Por isso, referem-se os compostos de fórmula I como terapêuticos valiosos para doenças em que a proliferação celular constitui uma causa primária ou secundária, podendo utilizar-se por isso como anti-ateroscleróticos, agentes contra complicações secundárias da diabetes, doenças cancerosas, doenças fibróticas como fibrose do pulmão, fibrose do fígado e fibrose renal, hipertrofias e hiperplasias dos órgãos, em especial na hiperplasia ou na hipertrofia da próstata.

Os compostos de acordo com a invenção são inibidores eficazes do antiportador celular sódio-protões (permutador Na+/H+) , que se encontra elevado em numerosas doenças (hipertonia essencial, 1 aterosclerose, diabetes, etc.) e também em células onde é fácil de medir, como por exemplo em eritrócitos, trombócitos ou leucócitos. Os compostos de acordo com a invenção são por isso adequados como instrumentos científicos extraordinários e simples, por exemplo no que respeita à sua utilização como meios de diagnóstico para a determinação e diferenciação de determinadas formas de hipertonia, e ainda de aterosclerose, diabetes, doenças proliferativas, etc. Além disso, os compostos de fórmula I são apropriados para a terapia preventiva para impedir a génese da hipertensão arterial, por exemplo da hipertonia essencial.

Os medicamentos que contêm um composto de fórmula I podem aplicar-se por via oral, parenteral, intravenosa, rectal ou por inalação, dependendo o modo de aplicação preferencial do quadro clínico da doença em causa. Os compostos de fórmula I podem empregar-se nos medicamentos isoladamente ou em conjunto com aditivos galénicos, tanto em medicina veterinária como em medicina humana.

Os aditivos mais adequados a utilizar para a formulação medicamentosa desejada são determinados pelo especialista com base na sua experiência. Para além de solventes, agentes de formação de gel, bases para supositórios, aditivos para comprimidos e outros veículos para ingrediente activo, podem empregar-se por exemplo antioxidantes, agentes dispersantes, emulsionantes, agentes anti-espuma, correctores de sabor, agentes conservantes, solubilizantes ou corantes.

Para uma forma de aplicação oral misturam-se os compostos activos com os aditivos para tal adequados, como veículos, estabilizadores ou diluentes inertes, e transformam-se através dos métodos usuais nas formas de administração apropriadas, como 9

U comprimidos, drageias, cápsulas, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Como veículos inertes podem empregar-se por exemplo goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose ou amido, em especial amido de milho. A preparação pode efectuar-se tanto na forma de granulado seco como húmido. Como veículos ou solventes oleosos referem-se por exemplo óleos vegetais ou animais, como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau.

Para aplicação subcutânea ou intravenosa dissolvem-se, suspendem-se ou emulsionam-se os compostos activos, conforme o caso com as substâncias para tal usuais, como solubilizantes, emulsionantes ou outros aditivos. Como solventes referem-se por exemplo: água, soro fisiológico ou álcoois, por exemplo etanol, propanol, glicerina, e ainda soluções de açúcares como soluções de glucose ou de manite, ou ainda uma mistura dos vários solventes referidos.

Como formulação farmacêutica para administração na forma de aerossois ou sprays são apropriadas por exemplo soluções, suspensões ou emulsões do ingrediente activo de fórmula I num solvente farmacêuticamente inofensivo, como em especial etanol ou água, ou numa mistura destes solventes. A formulação, caso seja necessário, pode conter ainda outros adjuvantes farmacêuticos como agentes tensioactivos, emulsionantes e estabilizadores, bem como um gás de arrastamento. Uma tal preparação contém o ingrediente activo usualmente numa concentração de cerca de 0,1 a 10, em especial de cerca de 0,3 a 3% em peso. A dosagem do ingrediente activo de fórmula I a administrar e a frequência da administração dependem da eficácia e da duração 10 I ..... i dos compostos utilizados; além disso dependem também do tipo e da gravidade da doença a tratar, bem como do sexo, idade, peso e da acessibilidade do mamífero a tratar.

Em média, a dose diária de um composto de fórmula I para um paciente de cerca de 75 kg de peso é de pelo menos 0,001 mg/kg, de preferência de 0,01 mg/kg até ao máximo de 10 mg/kg, de preferência de 1 mg/kg de peso corporal. Em manifestações agudas da doença, como imediatamente após a ocorrência de um enfarte cardíaco, podem mesmo ser necessárias dosagens mais altas e principalmente mais frequentes, por exemplo até 4 doses unitárias por dia. Em particular no caso de aplicação i.v., para um paciente de enfarte na fase de tratamento intensivo, podem ser necessários até 200 mg por dia.

Lista das abreviaturas:

MeOH metanol DMF N,N-dimetilformamida EI electron impact DCI Desorption-Chemical Ionisation RT temperatura ambiente AE acetato de etilo (EtOAc) Pf ponto de fusão HEP n-heptano DME dimetoxietano ES electronspray FAB Fast Atom Bombardment CH,C12 cloreto de metileno (diclorometano THF tetra-hidrofurano eq. Equivalente 11 — L-Cj

Parte experimental \1 Técnica geral para a preparação de guanididas de ácido alcenilcarboxílico (I)

Variante A: a partir de ácidos alcenilcarboxilicos (II, L = OH) Dissolve-se ou suspende-se 1,0 eq. do derivado de ácido carboxilico de fórmula II em THF anidro (5ml/mmol) e mistura-se depois com 1,1 eq. de carbonildiimidazole. Após agitação durante 2 horas à RT adicionam-se à solução reaccional 5,0 eq. de guanidina. Após agitação durante a noite destila-se o THF sob pressão reduzida (no evaporador rotativo), adiciona-se água, ajusta-se o pH a 6-7 com HCl 2N e filtra-se a respectiva guanidida (fórmula I). As guanididas de ácido carboxilico assim obtidas podem transformar-se nos respectivos sais por tratamento com ácido clorídrico aquoso, metanólico ou etéreo ou com outros ácidos farmacologicamente toleráveis.

Variante B: a partir de ésteres alquílicos de ácidos alcenilcarboxilicos (II, L = O-alquilo)

Dissolvem-se em isopropanol ou suspendem-se em THF 1,0 eq. do éster alquílico de ácido carboxilico de fórmula II, bem como 5,0 eq. de guanidina (base livre) e aquece-se à ebulição sob refluxo (tempo de reacção típico 2 a 5 horas) até reacção completa (controle por cromatografia em camada fina). Destila-se o solvente sob pressão reduzida (evaporador rotativo), toma-se o resíduo em AE e lava-se 3 vezes com uma solução de NaHC03- Seca-se sobre Na2S04, destila-se o solvente em vácuo e cromatografa-se o resíduo em sílica gel com um eluente apropriado, por exemplo AE/MeOH 5:1. (Formação de sal: ver variante A). 12

Exemplo 1: Guanidida do ácido E-3-[2-(4-metilsulfonil-tiofenil)]-propenóico

o h2n h3c 1 a) Éster metílico do ácido E-3-[2-(4-metilsulfonil-tiofenil)]-propenóico

Aquecem-se a refluxo 1 eq. do éster metílico do ácido 3— [2— (4 — bromotiofenil)] -propenóico, 2 eq. de sal de sódio do ácido metilsulfínico, 2 eq. de Cul em tolueno/DMF (2/3; 3 ml/mmol de éster). Por tratamento final da mistura reaccional em condições padrão e cromatografia em sílica gel (eluente: ciclo-hexano/AE) obtive-se o éster metílico do ácido E-3-[2-(4-metilsulfonil-tiofenil)]-propenóico.

Pf: amorfo 1 b) 0 ácido carboxílico obteve-se em condições padrão (MeOH/NaOH) a partir do éster 1 a).

Pf: 203°C 1 c) Transformou-se o produto 1 b) , de acordo com a técnica geral A, no cloridrato de guanidida.

Pf: 200°C.

Exemplo 2: Cloridrato da guanidida do ácido E-3-[2-(5-metiltio-tiofenil)]-2-metil-propenóico rui

O h2n 13

2 a) Desprotonou-se 1 eq. de éster trietílico do ácido 2-fosfonopropiónico a 0°C com 1 eq. De n-butil-lítio em hexano e misturou-se em seguida, à temperatura ambiente, com 1 eq. De 5-metiltiobenzaldeido. Após consumo completo do aldeído adicionou-se água e extraiu-se três vezes com tolueno. Após secagem das fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio removeu-se o solvente em vácuo e separou-se o produto bruto obtido por cromatografia em sílica gel com misturas de AE/HEP como eluente. Isolou-se o éster etílico do ácido E-3-[2-(5-metiltio-tiofenil)]-2-metil-propenóico. Óleo incolor. MS: 243 (M+l)+ 2 b) Transformou-se o éster de 2 a) , de acordo com a variante B, primeiro em guanidida e depois em cloridrato.

Pf: 172°C MS: 256 (M+l)+

Exemplo 3: Cloridrato da guanidida do ácido E-3-[2-(5-metilsulfonil-tiofenil)]-2-metil-propenóico

3 a) Oxidou-se o éster de 2 a) , de acordo com uma reacção padrão, com 2,2 eq. de ácido m-cloroperbenzóico em cloreto de metileno, obtendo-se o éster etílico do ácido E—3—[2—(5— metilsulfonil-tiofenil)]-2-metil-propenóico. Óleo incolor. MS: 275 (M+l)+ 14 L-ij ^^ 3 b) Transformou-se o éster de 3 a) primeiro no ácido livre com hidróxido de sódio em metanol e em seguida no cloridrato de guanidida de acordo com a variante A. Ácido: Sólido amorfo. MS: 247 (M+l)+

Cloridrato de guanidida:

Pf: >210°C MS: 288 (M+l)+.

Exemplo 4: Cloridrato da guanidida do ácido E-3- [2-(3-cloro-4-isopropilsulfonil-5-metiltio-tiofenil)]-2-metil-propenóico

4 a) De modo análogo ao do exemplo 2 a) transformou-se o 3-cloro-4-isopropilsulfonil-5-metiltio-tiofenil-2-carbaldeído comercial no éster de ácido propenóico correspondente. Óleo incolor. MS: 384 (M+l)+ 4 b) Transformou-se o éster de 4 a) , de acordo com a variante B, em guanidida e isolou-se na forma de cloridrato.

Pf: 227-235°C MS: 396 (M+l)+. 15

Exemplo 5: Cloridrato da guanidida do ácido E-3-[2-(3-cloro-4-isopropilsulfonil-5-metilsulfonil-tiofenil)]-2-metil-propenóico

NH, NH, 5 a) Transformou-se o éster de 4 a) , através de uma reacção padrão, com 2,2 eq. de ácido m-cloroperbenzóico em cloreto de metileno, no éster etílico do ácido E-3-[2-(3-cloro-4-isopropilsulfonil-5-metilsulfonil-tiofenil)]-2-metil-propenóico. MS: 416 (M+1)1 5 b) Transformou-se o éster de 5 a) , de acordo com a variante B, em guanidida e isolou-se na forma de cloridrato. MS: 428 (M+l) +.

Lisboa, 13 de Julho de 2001

O AGENTE OFICIAI. DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

16

Claims

Γ ' ι ! \ί

REIVINDICAÇÕES 1. Guanididas de ácido tiofenilalcenilcarboxílico substituídas, de fórmula I

em que os substituintes têm os seguintes significados: pelo menos um dos substituintes R(l), R(2) e R(3) significa R (31) SOk- ; k é zero ou 2; R(31) significa CH3, CF3 ou fenilo, que pode não ser substituído ou estar substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos de entre o grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo e metoxi; ou R(31) significa NR(41)R(42); R(41) e R(42), independentemente um do outro, significam hidrogénio, CH3 ou CF3; ou R (41) e R (42) representam em conjunto 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3 ou N-benzilo; e os restantes outros substituintes R(l), R(2) e R(3) independentemente uns dos outros, significam H, F, Cl, CN, - 0naCmaH2ma+l OU —OgaCra h2 raR (10) ; na é zero ou 1; ma é zero, 1, 2, 3 ou 4; 1 f— Lr ga é zero ou 1; ra é zero ou 1; R(10) significa fenilo; que não é substituído ou pode estar substituído por 1 a 3 substituintes escolhidos de entre o grupo constituído por F, Cl, CF3, metilo e metoxi; R(4) e R(5) independentemente um do outro, significam hidrogénio, F, Cl, CH3, CF3; bem como os respectivos sais farmacêuticamente toleráveis.
2. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por pertencer ao grupo constituído por guanidida do ácido E-3-[2-(4-metilsulfonil- tiofenil)]propenóico, guanidida do ácido E-3-[2-(5-metiltio-tiofenil)]-2-metil-propenóico, guanidida do ácido E-3-[2-(5-metilsulfonil-tiofenil)]-2-metil-propenóico, guanidida do ácido E-3-[2-(3-cloro-4-isopropilsulfonil-5-metiltio-tiofenil)]-2-metilpropenóico e guanidida do ácido E-3-[2-(3-cloro-4-isopropilsulfonil-5-metilsulfonil-tiofenil)]-2-metilpropenóico.
3. Processo para a preparação de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula II

2 ο ί! com guanidina, em que R(l) a R(5) possuem os significados mencionados acima e L representa um grupo rejeitado facilmente substituível por um nucleófilo.
4. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças provocadas por estados isquémicos.
5. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento de arritmias.
6. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia do enfarte cardíaco.
7. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da angina de peito.
8. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de estados isquémicos do coração.
9. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de estados isquémicos do sistema nervoso periférico e central e dos casos de ataque.
10. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o 3 tratamento ou profilaxia de estados isquémicos dos órgãos periféricos e dos membros.
11. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento de estados de choque.
12. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para utilização em intervenções cirúrgicas e em transplantações de órgãos.
13. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para conservação e armazenamento de transplantados para intervenções cirúrgicas.
14. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças nas quais a proliferação de células constitui uma causa primária ou secundária.
15. Medicamento, contendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 ou 2. Lisboa, 13 de Julho de 2001 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

4