NO315424B1 - Substituerte tiofenalkenylkarboksylsyreguanidider, fremgangsmåter for deresfremstilling, deres anvendelse for fremstilling av medikamenteller diagnostikum samt medikament inneholdende forbindelsene - Google Patents
Substituerte tiofenalkenylkarboksylsyreguanidider, fremgangsmåter for deresfremstilling, deres anvendelse for fremstilling av medikamenteller diagnostikum samt medikament inneholdende forbindelsene Download PDFInfo
- Publication number
- NO315424B1 NO315424B1 NO19970697A NO970697A NO315424B1 NO 315424 B1 NO315424 B1 NO 315424B1 NO 19970697 A NO19970697 A NO 19970697A NO 970697 A NO970697 A NO 970697A NO 315424 B1 NO315424 B1 NO 315424B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- preparation
- treatment
- drug
- thiophenyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 50
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 32
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 13
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 10
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 2-pyridylthio group Chemical group 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 8
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N ethylisopropylamiloride Chemical compound CCN(C(C)C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 3
- RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-(dimethylamino)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNRIBXNMXFBONF-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiobenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=S)=C1 DNRIBXNMXFBONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940122767 Potassium sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 description 1
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- BDUWBWFUGCTYQN-UHFFFAOYSA-N diaminomethylideneazanium 3-phenylprop-2-enoate Chemical class NC(N)=N.OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 BDUWBWFUGCTYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphorylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)P(=O)(OCC)OCC BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte tiofenalkenylkarboksylsyreguanidider, fremgangsmåter for deres fremstilling, deres anvendelse for fremstilling av medikament eller diagnostikum samt medikament inneholdende forbindelsene.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig substituerte tiofenylalkenylkarboksylsyreguanidider med formel I
hvori:
minst én av substituentene R(l), R(2) og R(3) betyr
R(31)SOk-;
k er null eller 2;
R(31) betyr CH3,
som ikke er substituert eller er substituert med 1-3 substituenter bestående av metyl; og de i hvert tilfelle andre substituentene R(l), R(2) og R(3) betyr uavhengig av hverandre H, F, Cl;
R(4) og R(5) betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller CH3,
samt deres farmasøytisk godtagbare salter.
Spesielt foretrukket er forbindelsene: E-3[2-(4-metylsulfonyl-tiofenyl)]propensyreguanidid
E-3-[2-(5-metyltio-tiofenyl)]-2-metyl-propensyreguanidid
E-3-(2-{5-metylsulfonyl-tiofenyI)]-2-metyl-propensvreguanidid E-3-[2-(3-klor-4-isopropylsulfonyl-5-metyltio-tiofenyl)]-2-metylpropensyreguanidid E-3-(2-(3-klor-4-isopropylsulfonyl-5-metylsulfonyl-tiofenyl)]-2-metylpropensyre-guanidid
samt deres farmasøytisk godtagbare salter.
Inneholder forbindelsene med formel I et eller flere asymmetrisentere, så kan disse være såvel S- som også R-konfigurert. Forbindelsene kan foreligge som optiske isomerer, som diastereomerer, som racemater eller som blandinger av disse.
Dobbeltbindingsgeometrien for forbindelsene med formel I kan såvel være E som også Z. Forbindelsene kan foreligge som dobbeltbindingsisomerer i blanding.
De angitte alkylrestene og perfluoralkylrestene kan foreligge såvel rettkjedede som også forgrenede.
Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse I, kjennetegnet ved at man omsetter en forbindelse med formel II
med guanidin, hvor R(l) til R(5) har den angitte betydning og L står for en lett nukleofilt substituerbar, avspaltbar gruppe.
De aktiverte syrederivatene med formel II, hvori L betyr en alkoksy-, fortrinnsvis en metoksygruppe, en fenoksygruppe, fenyltio-, metyltio-, 2-pyridyltiogruppe, en nitrogenheterocyklus, fortrinnsvis 1-imidazolyl, oppnår man fordelaktig på i og for seg kjent måte fra de til grunn liggende karboksylsyreklorider (formel II, L = Cl), som man i sin tur igjen kan fremstille på i og for seg kjent måte fra de til grunn liggende karboksylsyrene (formel II, L = OH) eksempelvis med tionylklorid.
Ved siden av karboksylsyrekloridene med formel II (L = Cl) lar også ytterligere aktiverte syrederivater med formel II seg fremstille på i og for seg kjent måte direkte fra de til grunn liggende benzosyrederivater (formel II, L = OH), som eksempelvis metylesteren med formel II med L = OCH3 ved behandling med gassformig HC1 i metanol, imidazolidene med formel II ved behandling med karbonyldiimidazol [L = 1-imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. England 1, 351-367 (1962)], de blandede anhydridene II med CI-COOC2H5 eller tosylklorid i nærvær av trietylamin i et inert oppløsningsmiddel, som også aktiveringen av benzosyrer med dicykloheksylkarbodi-imid (DCC) eller med 0-[(cyano(etoksykarbonyl)metylen)amino]-l,l,3,3-tetra-metyluronium-tetrafluorborat ("TOTU") [Proceedings fra 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, redaktører E. Giralt og D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. En rekke egnede fremgangsmåter for fremstilling av aktiverte karboksylsyrederivater med formel II er angitt under angivelse av kildeliteratur i J. March, "Advanced Organic Chemistry", 3. utgave (John Wiley & Sons, 1985), side 350.
Omsetningen av et aktivert karboksylsyrederivat med formel II med guanidin foregår på i og for seg kjent måte i et protisk eller aprotisk polart, men inert organisk oppløsnings-middel. Derved har, ved omsetningen av benzosyremetylesteren (II, L = OMe) med guanidin, metanol, isopropanol eller THF fra 20°C inntil koketemperatur for disse oppløsningsmidlene vist seg fordelaktig. Ved de fleste omsetninger av forbindelser II med saltfritt guanidin ble det fordelaktig arbeidet i aprotiske inerte oppløsningsmidler som THF, dimetoksyetan og dioksan. Men også vann kan anvendes under bruk av en base, som eksempelvis NaOH, som oppløsningsmiddel ved omsetningen av II med guanidin.
Når L betyr Cl arbeider man fordelaktig under tilsats av et syrefangende middel, f.eks. i form av overskytende guanidin for avbinding av halogenhydrogensyre.
En del av de til grunn liggende propensyrederivater med formel II er kjente og er beskrevet i literaturen. De ukjente forbindelsene med formel II kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjente fra literaturen. De oppnådde alkenylkarboksylsyrer omsettes ifølge en av de ovenfor omtalte fremgangsmåte-variantene til forbindelse I ifølge oppfinnelsen.
Innføringen av noen substituenter lykkes ved literaturkjente fremgangsmåter med palladiumformidlede krysskoblinger av arylhalogenider henholdsvis aryltriflater med eksempelvis organostannaner, organoboronsyrer eller organoboraner eller organo-kobber- henholdsvis zink-forbindelser.
Karboksylsyreguanidiner I er generelt svake baser og kan binde syre under dannelse av salter. Som syreaddisjonssalter kommer salter av alle farmakologisk godtagbare syrer på tale, eksempelvis halogenider, spesielt hydroklorider, lactater, sulfater, citrater, tartrater, acetater, fosfater, metylsulfonater og p-toluensulfonater.
Forbindelsene I er substituerte acylguanidiner. Den mest fremtredende representant for acylguanidinene er pyrazinderivatet amilorid, som finner anvendelse som kalium-besvarende diuretikum ved behandling. Tallrike ytterligere forbindelser av amilorid-typen beskrives i literaturen, som eksempelvis dimetylamilorid eller etylisopropylamilorid.
Amilorid: R', R" = H
Dimetylamilorid: R', R" = CH3
Etylisopropylamilorid: R' = C2H5, R" = CH(CH3)2
Videre er det blitt kjent undersøkelser som tyder på antiarytmiske egenskaper for amilorid (Circulation 79, 1257-63 (1989)). Mot en bred anvendelse som antiarytmikum står imidlertid at denne effekten bare er svakt utpreget og opptrer ledsaget av en blodtrykksenkende og saluretisk virkning, og disse bivirkninger er uønsket ved behandling av hjerterytmeforstyrrelser.
Indikasjoner på antiarytmiske egenskaper for amilorid er også oppnådd ved forsøk på isolerte dyrehjerter (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts). Følgelig ble det eksempelvis på rottehjerter funnet at en kunstig utløst kammerflimring kunne undertrykkes fullstendig ved hjelp av amilorid. Enda mer potent enn amilorid var i denne modellen det ovenfor nevnte amiloridderivat etylisopropylamilorid.
Fra WO 84/00875 er det kjent kanelsyreguanidider (Ra og henholdsvis RD og = dobbeltbinding; R(l) = substituert fenyl); imidlertid er det deri hverken beskrevet eller antydet tiofenforbindelser.
Fra US patentskrift 2 734 904 er det kjent kanelsyreguanidiner (R = substituert fenyl, alkyl = alkenylen), imidlertid blir tiofenforbindelser av den krevede type hverken beskrevet eller gjort nærliggende. Kjent er derfra riktignok tiofen-alkenyl-karboksylsyreguanidider, som imidlertid ikke bærer den vesentlige substituenten R(31)SOk-.
IDE-OS4421 536.3 (HOE94/F168) beskrives det kanelsyreguanidider; det beskrives riktignok likeledes ingen tiofen-forbindelser.
De kjente og også de foreslåtte forbindelsene oppfyller imidlertid ikke alle de ønskede krav, f.eks. er vannoppløseligheten mindre enn ønskelig.
Dessuten virker de fremdeles ikke selektivt i ønsket grad. Det var følgelig ønskelig å tilveiebringe forbindelser med forbedret vannoppløselighet og selektivitet.
Dette har lykkes ved forbindelsen ifølge oppfinnelsen, som ikke oppviser noen uønskede og uheldige salidiuretiske, men derimot meget gode antiarytmiske egenskaper, som eksempelvis er viktige for behandlingen av sykdommer som bevirkes ved oksygenmangel. Forbindelsene er, på grunn av deres farmakologiske egenskaper, fremragende egnet som antiarytmiske legemidler med kardiobeskyttende komponenter for infarktprofylakse og infarktbehandling samt for behandling av angina pectoris, hvorved de også preventivt inhiberer eller sterkt reduserer de patofysiologiske prosesser ved opptreden av ischemisk induserte skader, spesielt ved utløsning av ischemisk induserte hjertearytmier. På grunn av deres beskyttende virkninger mot patologiske hypoksiske og ischemiske situasjoner kan forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen, på grunn av inhiberingen av den cellulære Na <+>/H+<->utbytter-mekanismen anvendes som legemidler for behandling av alle akutte eller kroniske, ved ischemi utløste skader eller derved primært eller sekundært induserte sykdommer. Dette vedrører deres anvendelse som legemidler for operative inngrep, f.eks. ved organtransplantasjoner, hvorved forbindelsene såvel kan anvendes for beskyttelse av organene i donoren før og under uttaket, for beskyttelse av uttatte organer, eksempelvis ved behandling med, eller deres lagring i, fysiologiske badvæsker, som også ved over-føringen i mottager-organismen. Forbindelsene er likeledes verdifulle, beskyttende virkende legemidler ved gjennomføring av angioplastiske operative inngrep, eksempelvis på hjerter som også på perifere kar. Tilsvarende deres beskyttende virkninger mot ischemisk induserte skader er forbindelsene også egnet som legemidler for behandling av ischemier i nervesystemet, spesielt ZNS, hvorved de f.eks. er egnet for behandling av slaganfall eller hjerneødem. Videre egner forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen seg likeledes for behandlinger av former for sjokk, som eksempelvis allergisk, cardiogent, hypovolemisk og bakterielt sjokk.
Videre utmerker forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen seg ved sterkt inhiberende virkning på proliferasjonen av celler, eksempelvis fibroblast-celleproliferasjonen og proliferasjonen av de glatte karmuskelcellene. Derfor kommer forbindelsene med formel I på tale som verdifulle terapeutika for sykdommer hvorved celleproliferasjonen utgjør en primær eller sekundær årsak, og de kan derfor anvendes som antiatherosklerotika, midler mot diabetiske senkomplikasjoner, kreftsykdommer, fibrotiske sykdommer som lungefibrose, leverfibrose eller nyrefibrose, organ-hypertrofier og -hyperplasier, spesielt ved prostata-hyperplasi henholdsvis prostata-hypertrofi.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er virkningsfulle inhibitorer av den cellulære natrium-proton-antiporteren (Na<+>/H<+->veksler), som er forhøyet ved tallrike sykdommer (essensiell hypertoni, atherosklerose, diabetes osv.), også i slike celler som er lett tilgjengelige for måling, som eksempelvis i erythrocytter, trombocytter eller leukocytter. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen egner seg derfor som fremragende og enkle vitenskapelige verktøy, eksempelvis ved deres anvendelse som diagnostika, for behandling og differensiering av forskjellige former for hypotoni, men også atherosklerose, diabetes, proliferative sykdommer, osv. Videre er forbindelsene med formel I egnede for preventiv behandling for forebyggelse av genesen ved forhøyet blodtrykk, eksempelvis ved essensiell hypertoni.
Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig videre anvendelse av en forbindelse I for fremstilling av et medikament forbehandling eller profylakse av sykdommer fremkalt ved ischemiske tilstander, videre for fremstilling av et medikament for behandling av arytrnier, for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av hjerteinfarkt, for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av angina pectoris, for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av ischemiske tilstander i hjertet, for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av ischemiske tilstander i det perifere og sentrale nervesystemet og slaganfall.
Videre omfatter oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse I for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av ischemiske tilstander i perifere organer og lemmer, for fremstilling av et medikament for behandling av sjokktilstander, for fremstilling av et medikament for anvendelse ved kirurgiske operasjoner og organtransplantasjoner, for fremstilling av et medikament for konservering og lagring av transplantater for kirurgiske prosedyrer, og endelig for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer hvorved celleproliferasjonen utgjør en primær eller sekundær årsak.
Endelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et legemiddel, som inneholder en virksom mengde av en forbindelse med formel I.
Legemidler som inneholder en forbindelse I kan derved tilføres oralt, parenteralt, intravenøst, rektalt eller ved inhalering, hvorved den foretrukne tilførselen er avhengig av det aktuelle sykdomsbilde. Forbindelsene I kan derved komme til anvendelse alene eller sammen med galeniske hjelpestoffer og nærmere bestemt både innen veterinær-som også innen human-medisinen.
Hvilke hjelpestoffer som er egnet for den ønskede legemiddelformuleringen er kjent for fagmannen på bakgrunn av hans fagkunnskap. Ved siden av oppløsningsmidler, geldannere, suppositorie-grunnlag, tablett-hjelpestoffer og andre virkestoffbærere, kan det eksempelvis anvendes antioksydanter, dispergeringsmidler, emulgatorer, anti-skummemidler, smakskorirgerende midler, konserveringsmidler, oppløsningsformidlere eller fargestoffer.
For en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelser med de for formålet egnede tilsatsstoffer, som bærerstoffer, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler, og bringes ved vanlige fremgangsmåter til egnede administreirngsformer, som tabletter, drageer, stikk-kapsler, vandige, alkoholiske eller oljeformige oppløsninger. Som inerte bærere kan det f.eks. anvendes gummi arabicum, magnesiumoksyd, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse. Derved kan prepareringen foregå såvel som tørt- som også som fuktig granulat. Som oljeformige bærestoffer eller som oppløsningsmidler kommer eksempelvis vegetabilske eller animalske oljer i betraktning, som solsikkeolje eller levertran.
For subkutan eller intravenøs tilførsel bringes de aktive forbindelser, om ønsket, med de for formålet vanlige stoffer som oppløsningsformidlere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer, i oppløsning, suspensjon eller emulsjon. Som oppløsningsmidler kommer f.eks. på tale: vann, fysiologisk koksaltoppløsning eller alkoholer, f.eks. etanol, propanol, glycerol, dessuten også sukkeroppløsninger som glukose- eller mannit-oppløsninger, eller også en blanding av de forskjellige nevnte oppløsningsmidler.
Som farmasøytisk preparat for administrering i form av aerosoler eller sprayer er egnet f.eks. oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner av det virksomme stoffet med formel I i et farmasøytisk godtagbart oppløsningsmiddel, som spesielt etanol eller vann, eller en blanding av slike oppløsningsmidler.
Formuleringen kan etter behov også inneholde andre farmasøytiske hjelpestoffer som tensider, emulgatorer og stabilisatorer samt en drivgass. Et slikt preparat inneholder det virksomme stoffet vanligvis i en konsentrasjon fra 0,1 -10, spesielt fra 0,3 - 3 vekt-%.
Doseringen av det virksomme stoff med formel I som skal administreres og hyppigheten av administreringen avhenger av virkestyrken og virkningsvarigheten for de anvendte forbindelser; dessuten også av typen og graden av sykdommen som skal behandles, samt av kjønn, alder, vekt og individuell respons hos pattedyret som behandles.
I gjennomsnitt utgjør den daglige dose av en forbindelse med formel I ved en ca. 75 kg tung pasient minst 0,001 mg/kg, fortrinnsvis 0,01 mg/kg, til høyst 10 mg/kg, fortrinnsvis 1 mg/kg kroppsvekt. Ved akutte utbrudd av sykdommen, f.eks. umiddelbart etter gjennomgang av et hjerteinfarkt, kan også høyere og fremfor alt hyppigere doseringer være nødvendige, som inntil 4 enkeltdoser pr. dag. Spesielt ved i.v. anvendelse, f.eks. ved en infarktpasient på en intensivavdeling kan inntil 200 mg/dag være nødvendig.
Liste over forkortelser:
Eksperimentell del
Generelle fremgangsmåter for fremstilling av alkenylkarboksylsyre-guanidider (I)
Variant A: fra alkenylkarboksylsyrer (II, L = OH)
1 ekv. av karboksylsyrederivatet med formel II oppløses henholdsvis suspenderes i vannfri THF (5 ml/mmol) og blandes så med 1,1 ekv. karbonyldiimidazol. Etter omrøring i 2 timer ved RT innføres 5,0 ekv. guanidin i reaksjonsoppløsningen. Etter omrøring over natten avdestilleres THF under redusert trykk (i rotasjonsfordamper), det blandes med vann, innstilles med 2 N HC1 på pH 6 - 7 og det tilsvarende guanididet (formel I) frafiltreres. De derved oppnådde karboksylsyreguanidider kan overføres til de tilsvarende salter ved behandling med vandig etanolisk eller eterformig saltsyre eller andre farmakologisk godtagbare syrer.
Variant B: fra alkenylkarboksylsyre-alkylestere (II, L = O-alkyl)
1,0 ekv. av karboksylsyre-alkylesteren med formel II samt 5.0 ekv. guanidin (fri base) oppløses i isopropanol eller suspenderes i THF og kokes inntil fullstendig omsetning
(tynnsjiktkontroll) under tilbakeløp (typisk reaksjonstid 2-5 timer). Oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk (rotasjonsfordamper), opptas i EE og vaskes 3 ganger med NaHCC>3-oppløsning. Det tørkes over Na2S04, oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum og kromatograferes på kiselgel med et egnet elueringsmiddel, f.eks. EE/MeOH 5: 1.
(Saltdannelse kfr. variant A).
Eksempel 1: E-3-[2-(4-metylsulfonyl-tiofenyl)]propensyreguanidid
I a) E-3-[2-(4-metylsulfonyl-tiofenyl)]propensyremetylester
1 ekv. 3-[2-(4-bromtiofenyl)]propensyremetylester, 1 ekv. metylsulfinsyre-natriumsalt, 2 ekv. Cul ble oppvarmet i toluen(DMF (2/3; 3 ml/mmol ester) under tilbakeløp. Standard opparbeidelse og kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: cykloheksan/EE ga E-3-[2-(4-metylsuIfonyl-tiofenyl)]propensyremetylester.
Smp: amorf MS: 247 (M + 1)<+>
1 b) Karboksylsyren ble satt fri under standardbetingelser (MeOH/NaOH) fra ester 1 a). Smp: 203°C MS : 233 (M + 1)<+>
1 c) lb) ble overført til guanididhydroklorid ifølge fremgangsmåte A.
Smp: 200°C MS : 274 (M + 1) +
Eksempel 2: E-3-[2-(5-metyltio-tiofenyl)]-2-metyl-propensyreguanidid-hydroklorid
2 a) 1 ekv. 2-fosfonopropionsyretrietylester ble deprotonert ved 0°C med 1 ekv. n-butyllitium i heksan og deretter ved RT blandet med 1 ekv. 5-metyltiobenzaldehyd. Etter fullstendig avreaksjon av aldehydet ble det opparbeidet med vann og utristet 3 ganger med toluen. Etter tørking av de forenede organiske faser over magnesiumsulfat ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og det gjenværende råprodukt ble adskilt kromatografisk på kiselgel med EE/HEP-blandinger som eluehngsmiddel. Det ble isolert E-3-[2-(5-metyltio-tiofenyl)]-2-metyl-propensyreetylester.
Fargeløs olje MS : 243 (M + 1)<+>
2 b) Esteren fra 2 a) ble ifølge variant B først overført til guanidid og deretter til hydroklorid.
Smp: 172°C MS:256(M+1) +
Eksempel 3: E-3-[2-(5-metylsulfonyl-tiofenyl)]-2-metyl-propensyreguanidid-hydroklorid
Esteren fra 2 a) ble oksydert ifølge en standardreaksjon med 2,2 ekv. m-klorperbenzosyre i metylenklorid til E-3-[2-(5-metylsulfonyl-tiofenyl)]-2-metyl-propensyreetylester.
Fargeløs olje MS : 275 (M + 1)<+>
3 b) Esteren fra 3 a) ble først overført med natriumhydroksyd i metanol til den frie syren og deretter ifølge variant A til guanididhydroklorid. Syre.
Amorft faststoff MS : 247 (M + 1)<+>
Guanididhydroklorid:
Smp: >210°C MS : 288 (M + 1)<+>
Eksempel 4: E-3-[2-/3-klor-4-isopropylsulfonyl-5-metyltio-tiofenyI)]-2-metyl-propensyreguanidid-hydroklorid 4 a) Analogt 2 a) ble det kommersielt tilgjengelige 3-klor-4-isopropylsuIfonyl-5-metyltio-tiofenyl-2-karbaldehyd overført til den tilsvarende propensyreester.
Fargeløs olje MS : 384 (M + 1)<+>
4 b) Esteren fra 4 a) ble overført til guanidid ifølge variant B og isolert som hydroklorid.
Smp: 227 - 235°C MS : 396 (M + 1)<+>
Eksempel 5: E-3-[2-(3-klor-4-isopropylsulfonyl-5-metylsulfonyl-tiofenyl)]-2-metyl-propensyreguanidid-hydroklorid
5 a) Esteren fra 4 a) ble med en standardreaksjon med 2,2 ekv. m-klorperbenzosyre i metylenklorid overført til E-3-[2-(3-klor-4-isopropylsulfonyl-5-metylsulfonyl-tiofenyl)]-2-metyl-propensyreetylester. 5 b) Esteren fra 5 a) ble overført ifølge variant B til guanidid og isolert som hydroklorid.
Claims (15)
1.
Substituerte tiofenylalkenylkarboksylsyreguanidider, karakterisert ved formell
hvori: minst én av substituentene R(l), R(2) og R(3) betyr R(31)SOk-; k er null eller 2; R(31) betyr CH3, som ikke er substituert eller er substituert med 1 - 3 substituenter bestående av metyl; og de i hvert tilfelle andre substituentene R(l), R(2) og R(3) betyr uavhengig av hverandre H, F, Cl;
R(4) og R(5) betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller CH3,
samt deres farmasøytisk godtagbare salter.
2.
Forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert v e d at den er valgt fra gruppen bestående av E-3[2-(4-metylsulfonyl-tiofenyl)]propensyreguanidid E-3-[2-(5-metyltio-tiofenyl)]-2-metyl-propensyreguanidid E-3-[2-(5-metylsulfonyl-tiofenyl)]-2-metyl-propensyreguanidid E-3-[2-(3-klor-4-isopropyIsulfonyl-5-metyltio-tiofenyl)]-2-metylpropensyreguanidid E-3-[2-(3-klor-4-isopropylsulfonyl-5-metylsulfonyl-tiofenyl)]-2-metylpropensyre-guanidid.
3.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II
med guanidin, hvor R(l) - R(S) har den i krav 1 angitte betydningen og L står for en lett nukleofil substituerbar, avspaltbar gruppe.
4.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av sykdommer fremkalt ved ischemiske tilstander.
5.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av arytmier.
6.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av hjerteinfarkt.
7.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av angina pectoris.
8.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av ischemiske tilstander i hjertet.
9.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av ischemiske tilstander i det perifere og sentrale nervesystemet og slaganfall.
10.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av ischemiske tilstander i perifere organer og lemmer.
11.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av sjokktilstander.
12.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved kirurgiske operasjoner og organtransplantasjoner.
13.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for konservering og lagring av transplantater for kirurgiske prosedyrer.
14.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer hvorved celleproliferasjonen utgjør en primær eller sekundær årsak.
15.
Legemiddel, inneholdende en virksom mengde av en forbindelse I ifølge et eller flere av kravene 1 eller 2.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19605610A DE19605610A1 (de) | 1996-02-15 | 1996-02-15 | Substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO970697D0 NO970697D0 (no) | 1997-02-14 |
| NO970697L NO970697L (no) | 1997-08-18 |
| NO315424B1 true NO315424B1 (no) | 2003-09-01 |
Family
ID=7785491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19970697A NO315424B1 (no) | 1996-02-15 | 1997-02-14 | Substituerte tiofenalkenylkarboksylsyreguanidider, fremgangsmåter for deresfremstilling, deres anvendelse for fremstilling av medikamenteller diagnostikum samt medikament inneholdende forbindelsene |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5756535A (no) |
| EP (1) | EP0790245B1 (no) |
| JP (1) | JP4402747B2 (no) |
| KR (1) | KR970061887A (no) |
| AR (1) | AR005812A1 (no) |
| AT (1) | ATE202096T1 (no) |
| AU (1) | AU706554B2 (no) |
| BR (1) | BR9700990A (no) |
| CA (1) | CA2197628C (no) |
| CZ (1) | CZ45597A3 (no) |
| DE (2) | DE19605610A1 (no) |
| DK (1) | DK0790245T3 (no) |
| ES (1) | ES2158383T3 (no) |
| GR (1) | GR3036122T3 (no) |
| HR (1) | HRP970081B1 (no) |
| HU (1) | HUP9700437A3 (no) |
| ID (1) | ID15889A (no) |
| IL (1) | IL120214A (no) |
| MX (1) | MX9701163A (no) |
| NO (1) | NO315424B1 (no) |
| NZ (1) | NZ314230A (no) |
| PL (1) | PL318412A1 (no) |
| PT (1) | PT790245E (no) |
| RU (1) | RU2193033C2 (no) |
| SI (1) | SI0790245T1 (no) |
| SK (1) | SK282440B6 (no) |
| TR (1) | TR199700109A2 (no) |
| TW (1) | TW445261B (no) |
| ZA (1) | ZA971260B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19634229A1 (de) * | 1996-08-23 | 1998-02-26 | Basf Ag | Photostabile UV-A-Filter enthaltende kosmetische Zubereitungen |
| US6011059A (en) * | 1997-12-24 | 2000-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Acyl guanidine sodium/proton exchange inhibitors and method |
| US6160134A (en) * | 1997-12-24 | 2000-12-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for preparing chiral cyclopropane carboxylic acids and acyl guanidines |
| AU4360200A (en) | 1999-04-23 | 2000-11-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic acyl guanidine sodium/proton exchange inhibitors and method |
| BRPI0213393B8 (pt) | 2001-10-19 | 2021-05-25 | Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd | derivados de éter alquílico, ou um de seus sais, processo para produzir um derivado de éter alquílico, derivado de alquil-amida, ou um de seus sais, e, composição farmacêutica |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2734904A (en) * | 1956-02-14 | Xcxnhxc-nh | ||
| US4544670A (en) * | 1982-08-24 | 1985-10-01 | William H. Rorer, Inc. | Method of treating coccidiosis with acyl guanidines |
| DE4402057A1 (de) * | 1994-01-25 | 1995-08-03 | Hoechst Ag | Perfluoralkylgruppen tragende phenyl-substituierte Alkylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| TW415937B (en) * | 1994-01-25 | 2000-12-21 | Hoechst Ag | Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them |
| DE4412334A1 (de) * | 1994-04-11 | 1995-10-19 | Hoechst Ag | Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4421536A1 (de) * | 1994-06-20 | 1995-12-21 | Hoechst Ag | Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1996
- 1996-02-15 DE DE19605610A patent/DE19605610A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-02-03 DK DK97101597T patent/DK0790245T3/da active
- 1997-02-03 DE DE59703746T patent/DE59703746D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-03 PT PT97101597T patent/PT790245E/pt unknown
- 1997-02-03 ES ES97101597T patent/ES2158383T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-03 AT AT97101597T patent/ATE202096T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 SI SI9730146T patent/SI0790245T1/xx unknown
- 1997-02-03 EP EP97101597A patent/EP0790245B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-05 ID IDP970354A patent/ID15889A/id unknown
- 1997-02-10 PL PL97318412A patent/PL318412A1/xx unknown
- 1997-02-11 US US08/798,259 patent/US5756535A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-13 AR ARP970100577A patent/AR005812A1/es unknown
- 1997-02-13 SK SK213-97A patent/SK282440B6/sk unknown
- 1997-02-13 CZ CZ97455A patent/CZ45597A3/cs unknown
- 1997-02-13 IL IL12021497A patent/IL120214A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-13 HU HU9700437A patent/HUP9700437A3/hu unknown
- 1997-02-13 TW TW086101574A patent/TW445261B/zh active
- 1997-02-13 NZ NZ314230A patent/NZ314230A/en unknown
- 1997-02-13 AU AU12659/97A patent/AU706554B2/en not_active Ceased
- 1997-02-13 HR HR970081A patent/HRP970081B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-13 TR TR97/00109A patent/TR199700109A2/xx unknown
- 1997-02-14 CA CA002197628A patent/CA2197628C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-14 BR BR9700990A patent/BR9700990A/pt active Search and Examination
- 1997-02-14 KR KR1019970004337A patent/KR970061887A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-02-14 RU RU97102136/04A patent/RU2193033C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-02-14 JP JP02949597A patent/JP4402747B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-14 MX MX9701163A patent/MX9701163A/es unknown
- 1997-02-14 ZA ZA9701260A patent/ZA971260B/xx unknown
- 1997-02-14 NO NO19970697A patent/NO315424B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-27 GR GR20010400975T patent/GR3036122T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU658262B2 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic and medicaments containing them | |
| CA2149285C (en) | Perfluoroalkyl-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them | |
| NO179946B (no) | Benzoylguanidiner og deres anvendelse som medikamenter | |
| CA2152137C (en) | Phenyl-substituted alkenylcarboguanidides carrying perfluoroalkyl groups, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic agent, and also a medicament containing them | |
| NO300679B1 (no) | Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse for fremstilling av medikament eller diagnostikum samt medikament inneholdende forbindelsen | |
| NO300590B1 (no) | Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse til fremstilling av medikamenter såvel som medikamenter som inneholder dem | |
| NO300416B1 (no) | 3,5-substituerte aminobenzoylguanidiner, deres anvendelse til fremstilling av medikament eller diagnostikum | |
| HRP960230A2 (en) | Fluorophenyl substituted alkenyl carboxylic acid guanidines, processes for their preparation, their use as medicinal or diagnostic agent as well as medicaments containing them | |
| US5883133A (en) | Substituted cinnamic acid guanidides, a process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents and medicaments comprising them | |
| US6632840B1 (en) | Monoacyl-substituted guanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic aid, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5747541A (en) | Substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament of diagnostic agent, and medicament comprising them | |
| NO300680B1 (no) | Ureasubstituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse for fremstilling av medikament eller diagnostikum samt medikament inneholdende forbindelsene | |
| NO300264B1 (no) | Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse som medikament samt medikament inneholdende disse | |
| NO310188B1 (no) | Orto-substituerte benzoylguanidiner, deres fremstilling, deres anvendelse for fremstilling av medikamenter ellerdiagnostika samt medikamenter inneholdende benzoylguanidinene | |
| NO315424B1 (no) | Substituerte tiofenalkenylkarboksylsyreguanidider, fremgangsmåter for deresfremstilling, deres anvendelse for fremstilling av medikamenteller diagnostikum samt medikament inneholdende forbindelsene | |
| CA2157856C (en) | Fluoroalkyl/alkenyl-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them | |
| AU706231B2 (en) | Sulfonylamino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament containing them | |
| US6617344B2 (en) | Heterocyclically substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostics, and medicaments comprising them | |
| SK281604B6 (sk) | 4-fluóralkylsubstituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie na výrobu liečiva alebo diagnostika a liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| MXPA97001163A (en) | Guidelines of substitute thiophenyl alcoholic substitute acids, procedure for its preparation, its employment as a medicine or diagnostic agent, as well as a medication that contains them | |
| AU707619B2 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them | |
| US6153651A (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them | |
| MXPA97001619A (es) | Benzoilguanidinas sustituidas en posicion orto, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |