NO310188B1 - Orto-substituerte benzoylguanidiner, deres fremstilling, deres anvendelse for fremstilling av medikamenter ellerdiagnostika samt medikamenter inneholdende benzoylguanidinene - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår ortosubstituerte benzoylguanidiner.

Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelser.

Til slutt angår oppfinnelsen anvendelsen av legemidlene for fremstilling av medikamenter samt de derved oppnådde medikamenter.

Oppfinnelsens ortosubstituerte benzoylguanidiner karakteriseres ved formel (I)

der

R(l) er alkyl med 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8 C-atomer eller (CH2)b"(CF2)c-<CF>3;

b er null, 1 eller 2;

c er null, 1, 2 eller 3;

én av substituentene R(2) og E(3)

er -0-C0-R(27);

R(27) er alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer;

der én av subtituentene R(2) og R(3)

alltid er definert som R(l) eller H;

R(4) er hydrogen, alkyl med 1 eller 2 karbonatomer;

alkoksy med 1 eller 2 karbonatomer, F, Cl eller -(CF2)0-CF3;

o er null eller 1;

samt framasøytisk akseptable salter derav.

Foretrukne forbindelser med formel (I) karakteriseres ved at

R(l) betyr H, F, Cl, alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer,

alkoksy med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer, cykloalkyl med 5 eller 6 C-atomer eller Xa-CF3;

X betyr oksygen;

a betyr 0 eller 1;

eller

R(l) betyr -SR(10) eller -OR(10);

R(10) betyr cykloalkyl med 4, 5 eller 6 C-atomer,

kinolyl, isokinolyl, pyridyl eller fenyl, hvorved kinolyl, isokinolyl og pyridyl er bundet via et C- eller et N-atom i ringen, og

hvorved fenyl eventuelt er substituert med 1-3 sub-st ituenter valgt blant F, Cl, CF3, CH3, metoksy, hydroksy, amino, metylamino og dimetylamino;

eller

R(l) betyr kinolyl, isokinolyl eller pyridyl,

som er bundet via et C- eller N-atom i sin ring,

eller

R(l) betyr -C<=>CR(18);

R(18) betyr fenyl eller cykloalkyl med 5 eller 6

C—atomer;

R(2) og R(3)

betyr -0-C0-R(27);

R(27) betyr alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer,

cykloalkyl med 3, 4, 5 eller 6 C—atomer, fenyl, bifenylyl, naftyl, pyridyl eller kinolyl;

hvorved fenyl, bifenylyl, naftyl, pyridyl eller kinolyl eventuelt er substituert med 1-3 substituenter valgt blant F, Cl, CF3, metyl og metoksy; hvorved alltid en av substituentene R(2)og R(3)

er definert som R(l);

R(4) betyr hydrogen, metyl, metoksy, F, Cl, CN eller CF3;

samt deres farmasøytisk godtagbare salter.

Spesielt foretrukne forbindelser med formel I karakteriseres ved at

R(l) betyr H, F, Cl, alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer,

alkoksy med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer, cykloalkyl med 5 eller 6 C-atomer cykloalkoksy med 5 eller 6 C—atomer eller CF3;

en av substituentene R(2) og R(3)

betyr -0-C0-CH3;

og

den andre av substituentene R(2) og R(3)

er definert som R(l);

R(4) betyr hydrogen, metyl, metoksy, F, Cl, CN eller CF3; samt deres farmasøytisk godtagbare salter.

Med heteroaryl med 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 eller 9 C-atomer menes rester som avledes fra fenyl eller naftyl, der en eller flere CH-grupper er erstattet med N og/eller der minst to nabo-CH-grupper (under dannelse av en 5-leddet, aromatisk ring) er erstattet med S, NH eller 0. Videre kan også et eller begge atomer i kondensasjonspunktet for bicykliske rester (som i indolizinyl) være N-atomer.

Som heteroaryl med 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 eller 9 C-atomer skal særlig nevnes furanyl, tienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, kinolyl, isokinolyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, kinnolinyl; spesielt furanyl, tienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tiazolyl, pyridyl, indolyl, kinolyl og isokinolyl. Inneholder en av substituentene R(l) til R(4) et eller flere asymmetrisentra, så kan disse være konfigurert både R og S. Forbindelsene kan foreligge som optiske isomerer, som diastereomerer, som racemater eller som blandinger av disse.

De angitte alkylrester kan være rette eller forgrenede.

Oppfinnelsen angår likeledes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I og som karakteriseres ved en forbindelse med formel II

der R(l) til R(4) har den ovenfor angitte betydning og L betyr en lett, nukleofil, substituerbar, avspaltbar gruppe, omsettes med guanidin.

De aktiverte syrederivater med formel II, der L betyr en alkoksy-, fortrinnsvis en metoksygruppe, en fenoksygruppe, fenyltio-, metyltio-, 2-pyridyltiogruppe, en nitrogen-heterocykel, fortrinnsvis 1-imidazolyl, oppnås fortrinnsvis på i og for seg kjent måte fra de tilgrunnliggende karboksyl-syreklorider (formel II, L = Cl ) , som man i sin tur på i og for seg kjent måte kan oppnå fra de tilgrunnliggende karboksylsyrer (formel II, L = OH), for eksempel med tionyl-klorid.

Ved siden av karboksylsyrekloridene med formel II (L = Cl) kan man også fremstille ytterligere aktiverte syrederivater med formel II på i og for seg kjent måte direkte fra de tilgrunnliggende benzosyrederivatene (formel II, L = OH), som metylesteren med formel II med L = OCH3 ved behandling med gassformig HC1 i metanol, imidazolidene med formel II ved behandling med karbonyldiimidazol [L = 1-imidazolyl, Staab, "Angew. Chem. Int.", Ed. Eng. 1, 351-367 (1962)], de blandede anhydrider II med CI-COOC2H5 eller tosylklorid i nærvær av trietylamin i et inert oppløsningsmiddel, samt aktivering av benzosyrer med dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller med 0— [(cyano(etoksykarbonyl)metylen)amino]-l,l,3,3-tetra-metyluronium-tetrafluorborat ("TOTU") ["Proceeding of the 21. European Peptide Symposium", "Peptides" 1990, utg. E. Gialt og D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. En rekke egnede metoder for fremstilling av aktiverte karboksylsyrederivater med formel II er angitt under angivelse av kildelitteratur av J. March i "Advanced Organic Chemistry", 3. utgave (John V/iley & Sons, 1985), side 350.

Omsetningen av et aktivert karboksylsyrederivat med formel II med guanidin skjer på i og for seg kjent måte i et protisk eller aprotisk, polart, men inert, organisk oppløsnings-middel. Derved er omsetningen av benzosyremetylesteren (II, L = OMe) med guanidin, metanol, isopropanol eller THF i temperaturområdet 20° C til koketemperaturen for oppløsnings-midlet, vist seg gunstig. Ved de fleste omsetninger av forbindelse II med saltfritt guanidin arbeides fortrinnsvis i aprotiske, inerte oppløsningsmidler som THF, dimetoksyetan eller dioksan. Man kan imidlertid også anvende vann under anvendelse av en base, som for eksempel NaOH, som oppløs-ningsmiddel ved omsetning av II med guanidin.

Når L = Cl, arbeider man fortrinnsvis under tilsetning av en syrefanger, for eksempel i form av overskytende guanidin for å binde halogenhydrogensyren.

En del av de tilgrunnliggende benzosyrederivater med formel II er kjente og beskrevet i litteraturen. De ukjente forbindelser med formel II kan fremstilles i henhold til litteraturkjente metoder. De oppnådde benzosyrer omsettes i henhold til en av de ovenfor beskrevne fremgangsmåtevarianter til oppfinnelsens forbindelse I.

Innføringen av enkelte substituenter i 2-, 3-, 4- og 5-stilling lykkes ved litteraturkjente metoder for palladium-formidlet krysskobling av arylhalogenider henholdsvis aryltriflater med for eksempel organostannaner, organoboron-syrer eller organoboraner eller organokobber- henholdsvis

—sinkforbindelser.

Benzoylguanidiner med formel I er generelt svake baser og kan binde syre under dannelse av salter. Som syreaddisjonssalter kan nevnes salter av alle farmakologisk godtagbare syrer, for eksempel halogenider og særlig hydroklorider, videre laktater, sulfater, citrater, tartrater, acetater, fosfater, metylsulfonater eller p-toluensulfonater.

Forbindelsene med formel I er substituerte acylguanidiner.

Forbindelser som ligner forbindelsene med formel I er kjente fra EP 612 723 A 1 (HOE 93/F 054). Disse inneholder allerede hydroksylgrupper som substituenter i fenylkjernen, dog ingen substituenter i orto-stilling.

Overfor de kjente forbindelser utmerker oppfinnelsens forbindelser seg ved en usedvanlig høy virksomhet ved inhibering av Na<+>/H<+->utbyttingen samt ved en forbedret vannoppløselighet.

På samme måte som de kjente forbindelser har de ingen uønskede eller ugunstige salidiuretiske, men derimot meget gode antiarytmiske egenskaper, noe som for eksempel er viktig ved behandling av sykdommer som opptrer ved oksygen-mangelfenomener. Forbindelsene egner seg på grunn av sine farmakologiske egenskaper som antiarytmiske legemidler med kardioprotektiv komponent for infarktprofylakse og infarktbehandling samt for behandling av angina pectoris, hvorved de også preventivt inhiberer eller sterkt reduserer de pato-fysiologiske forbindelser ved dannelse av ischemisk induserte skader, særlig ved utløsning av ischemisk induserte hjerte-arytmier. På grunn av den beskyttende virkning mot patolo-gisk hypoksiske og ischemiske situasjoner kan oppfinnelsens forbindelser med formel I, på grunn av inhibering av den cellulære Na<+>/H<+->utbyttingsmekanisme anvendes for fremstilling av legemidler for behandling av alle akutte eller kroniske, på grunn av ischemi utløste skader og derved primært eller sekundært induserte sykdommer. Dette gjelder anvendelsen som legemidler for operative inngrep, for eksempel ved organtransplantasjoner, hvorved forbindelsene finner anvendelse både for beskyttelse av organene hos giver før og under fjerningen, for beskyttelse av uttatte organer, for eksempel ved behandling med, eller deres lagring i, fysiologiske badvæsker, men også ved overføring til mottager-organismen. Forbindelsene er likeledes verdifulle, protektivt virkende legemidler ved gjennomføring av angioplastiske operative inngrep, for eksempel på hjertet som også perifere kar. Tilsvarende den protektive virkning mot ischemisk induserte skader er forbindelsene også anvendbare som legemidler for behandling av ischemier i nervesystemet, særlig sentralnervesystemet, hvorved de er egnet for eksempel for behandling av slagtilfeller eller hjerneødem. Utover dette egner forbindelsene med formel I seg likeledes for behandling av former av sjokk, som for eksempel allergiske, kardiogene, hypovolemiske eller bakterielle sjokk.

Utover dette utmerker forbindelsene med formel I seg ved sterke inhiberende virkning på proliferering av celler, for eksempel fibroblast-celleproliferering og proliferering av de glatte vevmuskelceller. Utover dette finner forbindelsene med formel I anvendelse som verdifulle terapeutika for sykdommer, der celleprolifereringen utgjør en primær eller sekundær årsak, og kan derfor anvendes som antiaterosklerotika, midler mot diabetiske senkomplikasjoner, kreftsykdommer, fibrotiske sykdommer som lungefibrose, leverfibrose eller nyreflbrose, organhypertrofier og —hyperplasier, eventuelt ved prostatahyperplasi henholdsvis prostatahypertrofi.

Oppfinnelsens forbindelser er virkningsfulle inhibitorer mot cellulær natrium-proton-antiportere (Na+/H+-utbytter ), som ved tallrike sykdommer (essensiell hypertoni, aterosklerose, diabetes, og så videre) er forhøyet også i slike celler som er lett tilgjengelige for målinger, for eksempel i erytro-cytter, trombocytter eller leukocytter. Oppfinnelsens forbindelser egner seg derfor som fremragende og enkle vitenskapelige verktøy, for eksempel ved sin anvendelse som diagnostika for bestemmelse og atskillelse av spesielle former for hypertoni, men også aterosklerose, diabetes, proliferative sykdommer, og så videre. Utover dette er forbindelsene med formel I egnet for den preventiv terapi for forhindring av genese av forhøyet blodtrykk, for eksempel den essensielle hypertoni.

Det er videre funnet at forbindelsene med formel I viser en gunstig påvirkning på serumlipoproteinene. Det er generelt kjent at for dannelse av arteriosklerotiske vevforandringer og særlig koronaer hjertesykdom, utgjør for høye blodfett-verdier, såkalte hyper1ipoproteinemier, en vesentlig risikofaktor. For profylakse og regresjon av aterosklerotiske forandringer har derfor senkningen av forhøyet serum-lipoprotein en særlig viktig betydning. Ved siden av reduksjonen av serum-total-kolesterol har senkningen av andelen av spesifikke, aterogene 1ipidfraksjoner innen dette total-kolesterol, særlig low-density-1ipoproteiner (LDL) og very-low-density-lipoproteiner (VLDL) særlig betydning, da disse 1ipidfraksjoner utgjør en aterogen risikofaktor. I motsetning til dette tilskrives de såkalt high-density-lipoproteiner en beskyttelsesfunksjon mot den koronære hjertesykdom. Tilsvarende dette må hypolipidemika være i stand til ikke bare å senke total-kolesterolinnholdet, men særlig VLDL- og LDL-serum-kolesterolfraksjonene. Det er nu funnet at forbindelser med formel I med henblikk på påvirkning av serumlipidspeilet viser verdifulle, terapeutisk utnyttbare egenskaper. Således reduserer de signifikant de forhøyede serumkonsentrasjoner av LDL og VLDL, som man finner for eksempel ved forhøyet dietisk inntak av kolesterol- og lipidrik kost og ved patologiske stoffskifteforandringer, for eksempel genetisk betingede hyperlipidemier. De kan derfor anvendes for profylakse og regresjon av aterosklerotiske forandringer idet de sjalter ut en kausal risikofaktor. Hertil teller ikke bare de primære hyperlipidemier, men også visse sekundære hyperlipidemier, som for eksempel forekommer ved diabetes. Utover dette fører forbindelsene med formel I til en tydelig reduksjon av de ved stoffskifte-anomalier induserte infarkt og særlig til en signifikant reduksjon av den induserte infarktstørrelse og dennes alvor. Videre fører forbindelsene med formel I til en virksom beskyttelse mot skader på grunn av endotele beskadigelser som er indusert av stoffskifte-anomalier. Med denne beskyttelse av vevet mot det endoteliale dysfunksjonssyndrom er forbindelsene med formel I verdifulle legemidler for prevensjon og terapi av koronare vevspasmer, aterogenese og aterosklerose, den linksventriku-lære hypertrofi og den dilaterte kardiomyopati, og trom-botiske sykdommer.

De nevnte forbindelser finner derfor fortrinnsvis anvendelse for fremstilling av et medikament for behandling av hyper-kolesterinemi; for fremstilling av et medikament for prevensjon av aterogenese; for fremstilling av et medikament for prevensjon og terapi av aterosklerose; for fremstilling av et medikament for prevensjon og terapi av sykdommer som utløses ved forhøyet kolesterolspeil; for fremstilling av et medikament for prevensjon og terapi av sykdommer som utløses ved endoteliale dysfunksjoner; for fremstilling av et medikament for prevensjon og terapi av aterosklerose indusert hypertoni; for fremstilling av et medikament for prevensjon og terapi av aterosklerose indusert tromboser; for fremstilling av et medikament for prevensjon og terapi av hyperkolesterolemi- og endotelialdysfunksjons-induserte, ischemiske skader og post-ischemiske reperfusjonsskader; for fremstilling av et medikament for prevensjon og terapi av hyperkolesterolemi- og endotelialdysfunksjons-indusert kardialhypertrofi og kardiomyopati; for fremstilling av et medikament for prevensjon og behandling av hyperkolesterolemi- og endotelialdysfunksjons-indusert koronar vevspasmer og myokardiale infarkter; for fremstilling av et medikament for prevensjon av de nevnte lidelser i kombinasjon med blodtrykkssenkende stoffer, fortrinnsvis med Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-hemmere og angiotensin-reseptor-antagonister, en kombinasjon av en NHE-inhibitor med formel I med en blodfettnivåsenkende aktiv bestanddel, fortrinnsvis med en HMG-CoA-reduktase-inhibitor (for eksempel Lovastatin eller Pravastatin), hvorved den siste bidrar med en hypo-lipidemisk virkning og derved øker de hypolipidemiske egenskaper hos NHE-inhibitoren med formel I, viser seg som gunstig kombinasjon med forsterket virkning og redusert aktiv-bestanddel-anvendelse.

Oppfinnelsen angår som angitt innledningsvis anvendelsen av en forbindelse med formel (I) for fremstilling av medikamenter og angår særlig anvendelse for fremstilling av medikamenter: for behandling eller profylakse av sykdommer forårsaket

av ischemiske tilstander;

for behandling eller profylakse av hjerteinnfakt og av

arytmier ;

for behandling eller profylakse av angina pectoris;

for behandling eller profylakse av ischemiske tilstander i

hj ertet

for behandling eller profylakse av ischemiske tilstander i

det perifere og sentrale nervesystem og ved slagtilfeller; for behandling eller profylakse av ischemiske tilstander i

perifere organer og ledd;

for behandling av sjokktilstander;

for anvendelse ved kirurgiske operasjoner og organtransplantasjoner .

for konservering og lagring av transplantater for

kirurgiske formål;

for behandling av sykdommer der celleproliferering spiller en primær eller sekundær rolle og derved anvendelse som antiaterosklerotika, middel mot diabetiske senkomplikasjoner, kreftsykdommer, fibrotiske sykdommer som lungefibrose, leverfibrose eller nyrefibrose, prostatahyperplasi; samt

for behandling eller profylakse av forstyrrelser av stoffskifte .

Til slutt angår oppfinnelsen som nevnt innledningsvis legemidler som karakteriseres ved at de inneholder en virksom mengde av en forbindelse med formel (I) som beskrevet ovenfor.

Det man gjør nytte av er evnen hos natrium-proton-bytte-hemmere med formel I som nye legemidler for å redusere øket blodfettspeil, samt kombinasjonen av natrium-proton-bytte-hemmere med blodtrykkssenkende og/eller hypolipidemisk-virkende legemiddel.

Legemidler som inneholder en forbindelse I kan derved administreres oralt, parenteralt, intravenøst, rektalt eller ved inhalering, hvorved den foretrukne administrering er avhengig av tilstandsbildet i hvert enkelt tilfelle. Forbindelsene med formel I kan derved komme til anvendelse alene eller sammen med galeniske hjelpestoffer, og både i veterinær- og i humanmedisinen.

Hvilke hjelpestoffer som er egnede for den ønskede lege-middelformulering er velkjent for fagmannen. Ved siden av oppløsningsmidler, geldannere, suppositoriebaser, tablett-hjelpestoffer og andre aktiv-bestanddelsbærere kan man for eksempel nevne antioksydanter, dispergeringsmidler, emulgatorer, avskummere, smakskorrigensier, konserveringsmidler, oppløsningsformidlere og farvestoffer.

For en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelser med de for dette formål egnede tilsetningsstoffer som bærere, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler og bringes så ved vanlige galenisk praksis til egnet administreringsform, som tabletter, dragéer, stikkpiller, vandige, alkoholiske eller oljeoppløsninger. Som inerte bærere kan det for eksempel nevnes gummi-arabikum, magnesiumoksyd, magnesium-karbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, og særlig maisstivelse. Derved kan tilberedningen både skje som tørr- eller som fuktig granulat. Som oljeformige bære-stoffer eller som oppløsningsmidler kan man anvendes vegetabilske eller animalske oljer som solsikkeolje eller levertran.

For subkutan eller intravenøs administrering blir de aktive forbindelser, eventuelt sammen med de for dette formål vanlige stoffer som oppløsningsformidlere, emulgatorer eller hjelpestoffer, bragt i oppløsning, suspensjon eller emulsjon. Som oppløsningsmiddel kan man for eksempel anvendes vann, fysiologisk koksaltoppløsning eller alkoholer, som etanol, propanol eller glycerol, ved siden av disse også sukker-oppløsninger som glukose- eller mannittoppløsninger, eller også en blanding av de forskjellige, nevnte oppløsnings-midler .

Som farmasøytisk formulering for administrering i form av aerosoler eller spray egner seg for eksempel oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner av den aktive bestanddel med formel I i et farmasøytisk godtagbart oppløsningsmiddel, særlig etanol eller vann, eller en blanding av slike oppløsningsmidler.

Formuleringen kan efter behov også inneholde andre farmasøy-tiske hjelpestoffer som tensider, emulgatorer og stabilisatorer, samt en drivgass. En slik tilberedning inneholder den aktive bestanddel vanligvis i en konsentrasjon fra rundt 0,1 til 10 vekt-#, særlig 0,3 til 3 vekt-#.

Doseringen av den aktive bestanddel med formel I og hyppig-heten av administreringen avhenger av virkningsstyrken og virkningsvarigheten for de forskjellige forbindelser, videre også av art og styrke av sykdommen som skal behandles, samt videre individets kjønn, alder, vekt og individuelle reaksjoner på behandlingen.

I gjennomsnitt utgjør den daglige dose av en forbindelse med formel I, hos en ca. 75 kg tung pasient, minst 0,001 mg/kg, og fortrinnsvis 0,01 mg/kg, opp til høyst 10 mg/kg, og fortrinnsvis 1 mg/kg, alt beregnet på kroppsvekt. Ved akutte utbrudd av sykdommen, for eksempel umiddelbart efter et hjerteinfarkt, kan det også være nødvendig med høyere og fremfor alt hyppigere doseringer, for eksempel opp til 4 enkeltdoser pr. dag. Særlig ved intravenøs anvendelse kan det hos en infarktpasient på intensivavdelingen være nødvendig med opp til 200 mg pr. dag.

Forkortelsesli ste:

MeOH metanol

DMF N,N-dimetylformamid

RT romtemperatur

EE etylacetat (EtOAc)

smp. smeltepunkt

THF tetrahydrofuran

ekv. ekvivalent

Forsøksdel

Generell forskrift for fremstilling av benzoylguanidiner (I) Variant A: fra benzosyre (II, L = 0H) 1,0 ekv. av benzosyreder ivatet med formel II blir oppløst henholdsvis suspendert i 5 ml/mmol vannfri THF og 1,1 ekv. karbonyldiimidazol tilsettes. Efter omrøring i 2 timer ved RT innføres 5,0 ekv. guanidin i reaksjonsoppløsningen. Efter omrøring over natten destilleres THF av under redusert trykk på en rotasjonsfordamper, det tilsettes vann, pH-verdien innstilles til 6 til 7 med 2N HC1 og det tilsvarende benzoylguanidin (formel I) filtreres av. Disse på denne måte oppnådde benzoylguanidiner kan overføres til de tilsvarende salter ved behandling med vandig, metanolisk eller eterisk saltsyre eller andre farmakologisk godtagbare syrer.

Generell forskrift for fremstilling av benzoylguanidiner (I) Variant B: fra benzosyre-alkylestere (II, L = 0-alkyl).

1,0 ekv. benzosyre-alkylester med formel II samt 5,0 ekv. guanidin (fri base) oppløses i isopropanol eller suspenderes i THF og oppvarmes til koking (typisk reaksjonstid 2 til 5 timer) til fullstendig omsetning (tynnsjiktkromatografi). Oppløsningsmidlet destilleres av under redusert trykk i en rotasjonsfordamper, tas opp i EE og vaskes 3 ganger med NaHCC^-oppløsning. Det hele tørkes over Na2SC>4, oppløsnings-midlet fordampes av under vakuum og man kromatograferer på kiselgel med et egnet elueringsmiddel, for eksempel EE:MeOH 5:1.

(Saltdannelse se variant A).

Eksempel 1: 4-acetyloksy-2-klor-5-tr i fluormety1-benzoylguanidin-hydroklorid: Farveløse krystaller, M<+>+H=324 fra 2-klor-4-hydroksy-5-trifluormetyl-benzoylguanidin ved acetylering ved hjelp av acetylklorid i nærvær av cesium-karbonat i NMP og derpå følgende hydrokloriddannelse i henhold til variant A. Eksempel 2: 4-acetyloksy-2-metoksy-5-trifluormetyl-benzoyl guanidin-hydroklorid: Farveløse krystaller, M<+>+H=320 fra 4-hydroksy-2-metoksy-5-trif luormetyl-benzoylguanidin ved acetylering ved hjelp av acetylklorid i nærvær av cesium-karbonat i NMP og derpå følgende hydrokloriddannelse i henhold til variant A.

Eksempel 3: 3-acetyloksy-2-metoksy-5-tert. butyl-benzoylguanidin-hydroklorid: Farveløse krystaller, M<+>+H=308

fra 3-hydroksy-2-metoksy-5-tert .butyl-benzoylguanidin ved acetylering ved hjelp av acetylklorid i nærvær av cesium-karbonat i NMP og derpå følgende hydrokloriddannelse i henhold til variant A.

Claims (16)

1. Benzoylguanidiner, karakterisert ved formel I: der R(l) er alkyl med 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8 C-atomer eller (CH2)b-(CF2)C-CF3; b er null, 1 eller 2; c er null, 1, 2 eller 3; én av substituentene R(2) og R(3) er -0-C0-R(27); R(27) er alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer; der én av subtituentene R(2) og R(3) alltid er definert som R(l) eller H;

R(4) er hydrogen, alkyl med 1 eller 2 karbonatomer; alkoksy med 1 eller 2 karbonatomer, F, Cl eller -(CF2)G-CF3; o er null eller 1; samt framasøytisk akseptable salter derav.

2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at R(l) betyr H, F, Cl, alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer, alkoksy med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer, cykloalkyl med 5 eller 6 C-atomer eller Xa—CF3; X betyr oksygen; a betyr 0 eller 1; eller R(l) betyr -SR(10) eller -OR(10); R(10) betyr cykloalkyl med 4, 5 eller 6 C-atomer, kinolyl, isokinolyl, pyridyl eller fenyl, hvorved kinolyl, isokinolyl og pyridyl er bundet via et C- eller et N-atom i ringen, og hvorved fenyl eventuelt er substituert med 1-3 substituenter valgt blant F, Cl, CF3, CH3, metoksy, hydroksy, amino, metylamino og dimetylamino; eller R(l) betyr kinolyl, isokinolyl eller pyridyl, som er bundet via et C- eller N-atom i sin ring, eller R(l) betyr -CECR(18); R(18) betyr fenyl eller cykloalkyl med 5 eller 6 C—atomer;

R(2) og R(3) betyr -0-C0-R(27); R(27) betyr alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer, cykloalkyl med 3, 4, 5 eller 6 C—atomer, fenyl, bifenylyl, naftyl, pyridyl eller kinolyl; hvorved fenyl, bifenylyl, naftyl, pyridyl eller kinolyl eventuelt er substituert med 1-3 substituenter valgt blant F, Cl, CF3, metyl og metoksy; hvorved alltid en av substituentene R(2)og R(3) er definert som R(l);

R(4) betyr hydrogen, metyl, metoksy, F, Cl, CN eller CF3; samt deres farmasøytisk godtagbare salter.

3. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R(l) betyr H, F, Cl, alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer, alkoksy med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer, cykloalkyl med 5 eller 6 C-atomer cykloalkoksy med 5 eller 6 C—atomer eller CF3; en av substituentene R(2) og R(3) betyr -0-CO-CH3; og den andre av substituentene R(2) og R(3) er definert som R(l);

R(4) betyr hydrogen, metyl, metoksy, F, Cl, CN eller CF3; samt deres farmasøytisk godtagbare salter.

4 . Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge kravene 1 til 3, karakterisert ved at en forbindelse med formel (II) der R(l) til R(4) har den angitte betydning og L betyr en lett, nukleofil, substituerbar, avspaltbar gruppe, omsettes med guanidin.

5 . Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av sykdommer forårsaket av ischemiske tilstander.

6. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av hjerteinfarkt og av arytmier.

7. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av angina pectoris.

8. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av ischemiske tilstander i hjertet.

9 . Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av ischemiske tilstander i det perifere og sentrale nervesystem og ved slagtilfeller.

10. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av ischemiske tilstander i perifere organer og ledd.

11. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av sjokktilstander .

12. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved kirurgiske operasjoner og organtransplantasjoner.

13. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for konservering og lagring av transplantater for kirurgiske formål.

14 . Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer der celleproliferering spiller en primær eller sekundær rolle og derved anvendelse som antiaterosklerotika, middel mot diabetiske senkomplikasjoner, kreftsykdommer, fibrotiske sykdommer som lungefibrose, leverfibrose eller nyrefibrose, prostatahyperplasi.

15 . Anvendelse av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av forstyrrelser i stoffskiftet.

16 . Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder en virksom mengde av en forbindelse med formel (I) i henhold til ett eller flere av kravene 1 til 3.