CN1175572A - 邻位取代的苯甲酰胍、其制法、应用及含有它的药物 - Google Patents

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Abstract

式Ⅰ的邻位取代的苯甲酰基胍,其中R(1)至R(5)具有在权利要求中所说明的意义,它是适合作为带有心脏保护成分的抗心律失常药,用于梗塞预防和梗塞治疗以及心绞痛的治疗。它们抑制并预防由局部缺血诱发的损伤,特别是由局部缺血引起的心律失常的发生的病理生理过程。

Description

邻位取代的苯甲酰胍、其制法、应用及含有它的药物
本发明涉及式I的苯甲酰基胍以及其制药上适合的盐
其中
R(1)是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-8-烷基、C1-8-烷氧基，C3-8-环烷基、C3-8-环烷氧基或Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3；
X是氧、硫或NR(5)，
a是零或1；
b是零、1或2；
c是零、1、2或3；
R(5)是H、C1-4-烷基或-CdH2dR(6)；
d是零、1、2、3或4；
R(6)是C3-8-环烷基、苯基、联苯基或萘基，
其中芳香族的苯基、联苯基或萘基未被取代或者被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(7)R(8)的取代基取代；
R(7)和R(8)
是相互独立的H或C1-4-烷基；
或
R(1)是-SR(10)、-OR(10)或-CR(10)R(11)R(12)；
R(10)是-CfH2f-环烷基，在其环烷基环上具有3、4、5、6、7或8个C-原子，C1-9-杂芳基或苯基，
其中杂芳基和苯基未被取代或者被1-3个选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲氨基和二甲氨基的取代基取代；
f是零，1或2；
R(11)和R(12)
是相互独立的，如R(10)所定义，或者是氢或者是C1-4-烷基；
或
R(1)是苯基、萘基、联苯基或C1-9-杂芳基，后者是通过环的一个C-或一个N-原子连接的，它们是未被取代的或者被1-3个选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲氨基和二甲氨基的取代基取代，
或
R(1)是-SR(13)、-OR(13)、-NHR(13)、-NR(13)R(14)、-CHR(13)R(15)、-C〔R(15)R(16)OH〕、-C≡CR(18)、-C〔R(19)〕＝CHR(18)、-C〔R(20)R(21)〕k-(CO)-〔CR(22)R(23)〕l-R(24)，
k是零、1、2、3或4；
l是零、1、2、3或4；
R(13)和R(14)
相同或不相同，为-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)kk-R(17)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)；
R(17)是氢或甲基，
g、h和i
是相同或不相同的，为零、1、2、3或4；
kk是1、2、3、或4；
R(15)和R(16)
是相同或不相同的，为氢，C1-6-烷基，或与它们携带的碳原子一起形成一个C3-8-环烷基；
R(18)
是苯基，
苯基未被取代或者被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(25)R(26)的取代基取代；
R(25)和R(26)
是H或C1-4-烷基；
或
R(18)是C1-9-杂芳基，它未被取代或者是如苯基那样被取代；
或
R(18)是C1-6-烷基，它未被取代或者被1-3个OH取代；
或
R(18)是C3-8环烷基；
R(19)，R(20)，R(21)，R(22)和R(23)
是相同或不相同的，为氢或甲基；
R(24)是H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基或-CmH2m-R(18)；
m是1、2、3或4；
取代基R(2)和R(3)中的两者之一
是-O-CO-R(27)；
R(27)是C1-8-烷基、C3-8-环烷基、苯基、联苯基、萘基、吡啶基或喹啉基、其中苯基、联苯基、萘基、吡啶基或喹啉基未被取代或者是被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(7)R(8)的取代基取代；
R(7)和R(8)
是相互独立的，为氢或C1-4-烷基；
其中取代基R(2)和R(3)中总有一个始终是
如在R(1)所定义的；
R(4)和R(5)
是相互独立的氢，C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、F、Cl、Br、I、CN或-(CH2)n-(CF2)o-CF3；
n是零或1；
o是零或1。
优选的是这些式I化合物以及其制药上适合的盐，其中：
R(1)是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-8-烷基、C1 8-烷氧基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷氧基或Xa-(CF2)c-CF3；
X是氧或硫；
a是零或1；
c是零、1、2、或3；
或
R(1)是-SR(10)或-OR(10)；
R(10)是-CfH2f-环烷基，在其环烷基环上具有3、4、5、6、7或8个C-原子、C1-9-杂芳基或苯基，
其中杂芳基和苯基未被取代或者是被1-3个选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲氨基和二甲基氨基取代基取代；
f是零或1；
或
R(1)是苯基、萘基、联苯基或C1-9-杂芳基，后者是通过环的一个C-或N-原子连接的，它们是未被取代的或者是被1-3个选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基取代，
或
R(1)是-SR(13)，-OR(13)，-NHR(13)，NR(13)R(14)，-C≡CR(18)或-C〔R(19)〕＝CHR(18)；
R(13)和R(14)
相同或不相同，为-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)kk-R(17)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)；
R(17)是氢或甲基，
g、h和i
相同或不相同，为零、1或2；
kk是1或2；
R(18)
是苯基，
苯基未被取代或者被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(25)R(26)的取代基取代；
R(25)和R(26)
是H或C1-4-烷基；
或
R(18)是C1-9-杂芳基，它未被取代或者是如苯基那样被取代；
或
R(18)
是C3-8-环烷基；
R(19)
是氢或甲基
取代基R(2)和R(3)中的-个为
羟基或-O-CO-R(27)；
R(27)是C1-4-烷基、C3-6-环烷基、苯基、联苯基、萘基、吡啶基或喹啉基，其中苯基、联苯基、萘基、吡啶基或喹啉基未被取代或者是被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的取代基取代；
且取代基R(2)和R(3)中的另一个是如对R(1)的定义；
R(4)和R(5)相互独立地是
氢、C1-2-烷基、C1-2-烷氧基、F、Cl、CN或-(CF2)o-CF3；
o是零或1
其中R(4)和R(5)不同时是氢。
特别优选的是这些式I化合物以及其制药上适合的盐，其中：
R(1)是H、F、Cl、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、
C5-6-环烷基或-Xa-CF3；
X是氧；
a是零或1；
或
R(1)是-SR(10)或-OR(10)；
R(10)是C4-6-环烷基，喹啉基，异喹啉基，吡啶基或苯基，
其中喹啉基、异喹啉基和吡啶基通过它们的环上的一个C-原子或N-原子结合，
且其中苯基未被取代或者被1-3个选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基取代；
或
R(1)是喹啉基、异喹啉基或吡啶基，
它们通过它们的环的一个C-原子或N-原子结合，
或
R(1)是-C≡CR(18)；
R(18)是
苯基或者是具有5个或6个C-原子的环烷基；
R(2)和R(3)是
-O-CO-R(27)；
R(27)是C1-4-烷基、C3-6-环烷基、苯基、联苯基、萘基、吡啶基或喹啉基，
其中苯基、联苯基、萘基、吡啶基或喹啉基未被取代或者是被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的取代基取代；
其中取代基R(2)和R(3)中的一个总是如对R(1)所定义的；
R(4)和R(5)
相互独立地是氢、甲基、甲氧基、F、Cl、CN或CF3，其中R(4)和R(5)不同时为氢。
更特别优选的是这些式I化合物以及其制药上适合的盐，其中：
R(1)是H、F、Cl、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、
C5-6-环烷基、C5-6-环烷氧基或CF3；
取代基R(2)和R(3)中的一个是
-O-CO-CH3；和
取代基R(2)和R(3)中的另一个总是如对R(1)所定义的；
R(4)和R(5)相互独立地是
甲基、甲氧基、F、Cl、CN或CF3；
其中R(4)和R(5)不同时是氢。
对于C1-9-杂芳基，应理解为由苯基或萘基衍生出的残基，其中一个或多个CH-基团已通过N置换和/或在其中至少有两个相邻的CH-基团(在形成一个五元芳香环的情况下)通过S、NH或O置换。另外也可以在双环残基的缩合部位(如在中氮茚基)的一个或两个原子是N-原子。作为C1-9-杂芳基特别适合的是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、对二氮萘基、喹唑啉基、肉啉基；尤其是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基和异喹啉。
若取代基R(1)至R(4)中的一个含有一个或多个不对称中心，则这些既可以是S-也可以是R构型，化合物可以作为旋光的同分异构体，作为非对映体，作为外消旋物或者作为它们的混合物存在。
所描述的烷基可以是直链的或分支的。
此外，本发明涉及式I化合物的一种制备方法，其特征在于，将式II的化合物与胍反应，
其中R(1)至R(5)具有所说明的意义，L是一个可亲核取代的离去基团，
式II的、活化了的酸衍生物，其中L是一个烷氧基，优选的是一个甲氧基，一个苯氧基，苯硫基，甲硫基，2-吡啶硫基，一个氮杂环，优选的是1-咪唑基，适合于用已知的方法从基础的羧酰氯(式II，L＝Cl)得到，而羧酰氯化合物又可以用已知的方法由基础的羧酸(式II，L＝OH)例如与亚硫酰(二)氯制得。
除了式I(L＝Cl)的羧酰氯外，式II的其它的活化了的酸衍生物也可以用已知的方法直接由基础的苯甲酸衍生物(式II，L＝OH)制得，例如L＝OCH3的式II甲酯在甲醇中用气态的HCl处理，式II的咪唑化物用碳酰二咪唑处理〔L＝1-咪唑基，staab Angew，英格兰化学国际教育(Chem.Int.Ed.Engl.)1，351-367(1962)〕，混合的酐II是在三乙胺存在下、在一个惰性溶剂中用Cl-COOC2H5或者是用甲苯磺酰氯化物制得，也可以用二环己基碳二亚胺(DCC)或者用四氟硼酸O-〔(氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基〕-1，1，3，3-四甲基脲鎓(“TOTU”)激活苯甲酸〔Weiss and krommer，化学家时报98，817(1994)〕，一系列的制备式II的活化了的羧酸衍生物的适合方法在所引用的文献J.March，高等有机化学，第3版(John Wiley & Sons，1985)，350页中有说明。
式II的活化了的羧酸衍生物与胍转化是用已知的方法在一种质子或非质子的、极性但惰性的有机溶剂中来完成，对此，在苯甲酸甲酯(II，L＝OMe)与胍转化时，甲醇、异丙醇或THF在20℃至这些溶剂的沸点之间证明是适用的。化合物II与非盐形式的胍的大多数转化适合在非质子的惰性溶剂如THF，二甲氧基乙烷，二氧杂环乙烷中进行，并且在II与胍的转化中，水也可以在使用一种碱例如NaOH的情况下作为溶剂被利用。
当L＝Cl时，适合加入一种缚酸剂，例如以过量胍的形式来结合氢卤酸。
一部分式II的基础苯甲酸衍生物是已知的，并且在文献上已有描述。未知的式II化合物可以根据文献上已知的方法来制备，所得到的苯甲酸可以根据上面所描述的方法变通方案的一种转化为按本发明的化合物I。
在2-、3-、4-和5-位导入一些取代基是通过文献上已知的方法来完成，即芳基卤化物或芳基triflaten与例如有机锡烷，有机硼酸或有机硼烷或者有机铜化合物或有机锌化合物经由钯-中介的交叉偶合作用。
苯甲酰基胍I一般为弱碱，并可以结合酸以形成盐，作为酸加成盐，所有药理学上适合的酸的盐均在考虑之列，例如卤化物，特别是盐酸盐，乳酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
化合物I是被取代的酰基胍。
由欧洲专利局公开文本612723 A1(HOE93/F054)中已经知道与式I化合物类似的化合物。这些化合物已经含有羟基作为在苯核的取代基，然而没有取代基在邻位。
本发明的化合物与已知的化合物相比较，由于前者在抑制Na+/H+-交换方面有特别高的效力和改善的水溶性而显得很优越。
按本发明的化合物与已知的化合物同样没有不受欢迎的和不利的促尿盐排泄作用，但有很好的抗心律失常特性，例如这种化合物用于一些疾病的治疗是很重要的，这种疾病是由于缺氧现象引发的。由于它们的药理学特性，这些化合物特别适合作为带有心脏保护成分的抗心律失常药，用于梗塞预防和梗塞治疗以及心绞痛的治疗，并且它们还可以预防性地抑制和明显减轻由局部缺血诱发的损伤，特别是在由局部缺血引起的心律失常引发的病理生理过程。由于它们对于病理性缺氧和局部缺血状况的防护作用，按本发明的式I化合物由于对细胞Na+/H+-交换机制的抑制，可以作为药物用于治疗所有通过局部缺血引起的急性或慢性损伤，或者是由此引起的原发或继发疾病，这涉及到它们作为外科手术药物的应用，例如在器官移植时，这种化合物可用于在供体体内摘取器官前和摘取器官过程中对器官的保护，对于已摘取下的器官的保护，例如用于器官在生理溶液中的处理与贮藏，并且也可以应用在将器官向受体移植的过程。这种化合物在进行血管成形术手术时，例如在心脏-和在周围血管成形术时同样是很有价值的、具有保护作用的药物，根据它们对于局部缺血引起的损伤的防护作用，这些化合物也适合用作治疗神经系统，特别是中枢神经系统的局部缺血的药物，例如它们对于中风或者脑水肿的治疗是适合的。此外，按照本发明的式I化合物也适合用于休克状态的治疗，例如变态反应的、心源性的、(循环)血容量减少和细胞性的休克。
此外按照本发明的式I化合物通以它对于细胞增殖、例如对于成纤维细胞-细胞增殖和对于平滑血管肌细胞增殖的强大的抑制作用，使它显得特别好。因此考虑将式I化合物作为一些疾病的有价值的治疗剂，这类疾病由于原发或继发原因引起细胞增生，所以可以用作抗动脉粥样硬化剂，抗糖尿病晚期并发症，抗癌症，抗纤维增生疾病如肺纤维化，肝纤维化或肾纤维化，器官肥大和器官增生，特别是前列腺增生和前列腺肥大的药物。
按照本发明的化合物是细胞的钠-质子-反向转运体(Na+/H+-交换剂)的有效抑制剂，这种Na+/H+-交换剂在许多疾病(特发性高血压，动脉粥样硬化症，糖尿病等)中、并且在这些细胞中例如在红细胞血小板或白细胞中也是升高的，测量很容易作到。因此依照本发明的化合物适合作为卓越的和简单的科学工具药，例如它们作为诊断剂用于确定和区别高血压，动脉粥样硬化症，糖尿病，增生疾病等的特定形式。此外式I化合物适合用于阻止高血压的发生，例如特发性高血压的预防性治疗。
此外发现，式I化合物对于血清脂蛋白表现出有利的影响。一般认为，对于动脉硬化的血管变化，特别是冠状动脉心脏病的产生，太高的血脂值、所谓的高脂蛋白血，是一个根本的危险因素。因此降低升高的血清-脂蛋白，对于动脉粥样硬化的改变、预防和消退具有非常重要的意义。除了降低血清-总胆固醇之外，降低总胆固醇的特殊的致动脉粥样硬化的脂成分的含量，特别是低密度脂蛋白(LOL)和极低密度脂蛋白(VLDL)的含量具有特别的意义，因为这些脂成分是一个致动脉粥样硬化的危险因素。与此相反，高密度脂蛋白被认为有一种抗冠状动脉心脏病的保护作用。与此相应的降血脂药应该能够不仅是降低总胆固醇，而是特别是能够降低VLDL和LDL-血清胆固醇的成分。目前发现。由于它对于血清脂水平的影响，式I化合物表现出有价值的治疗上可使用的特性。因而这个化合物明显降低升高的血清LDL和VLDL的浓度，例如它们通过过多食用富含胆固醇和脂肪的饮食品、或者在病理性代谢改变、例如遗传引起的高脂血时所观察到的。因此可以将按本发明的化合物用于预防和消退动脉粥样硬化的改变，在其中这种化合物可以排除原因性的危险因素。被视为这种危险因素的不仅是原发的高脂血，而且也是某种继发的高脂血，像它们例如在糖尿病中出现的那样。除此之外，式I化合物可以使由于代谢异常引起的梗塞明显减轻，特别是使梗塞范围及其严重程度明显减少。此外式I化合物对于由于代谢异常引起的内皮损伤有有效的保护作用。由于式I化合物具有针对内皮的机能障碍综合症的血管保护作用，它是一种用于预防和治疗冠状动脉血管痉挛，动脉粥样化形成和动脉粥样硬化症，左心室肥大和扩张的心肌病以及血栓形成的疾病的很有价值的药物。
因此所提到的化合物适合于得到下列的应用，用于制备一种治疗高胆固醇血的药物；用于制备一种预防动脉粥样化形成的药物；用于制备一种预防和治疗动脉粥样硬化症的药物，用于制备一种药物，以用来预防和治疗由于胆固醇水平升高而引起的疾病，用于制备一种药物，以用来预防和治疗由于内皮机能障碍引起的疾病；用于制备一种药物，以用来预防和治疗由于动脉粥样硬化诱发的血栓形成，用于制备一种药物，以用来预防和治疗由于高胆固醇血-和内皮的机能障碍诱发的局部缺血的损伤和局部缺血后再灌注的损伤，用于制备一种药物，以用来预防和治疗由于高胆固醇血-和内皮的机能障碍诱发的心脏肥大和心肌病，用于制备一种药物，以用来预防和治疗由于高胆固醇血-和内皮的机能障碍诱发的冠状动脉血管痉挛和心肌梗塞，用于制备一种药物，以用来治疗所列举的疾病并与降血压药物联合应用、优选的是与血管紧张素转化素酶(ACE)-抑制剂和血管紧张素-受体拮抗剂联合应用。式I的NHE-抑制剂与一种降血脂水平的有效物质结合，优选的是与一种HMG-COA(3-羟-3-甲戊二酰辅酶A)-还原酶抑制剂结合(例如Lovastatin或Pravastatin)，其中后者引起降血脂的作用，因此加强了式I化合物NHE-抑制剂的降血脂的特性，结果证明，这些联合应用是合适的，它产生增强的药效并减少有效物质的用量。
要求保护的是，式I的钠-质子-交换-抑制剂的给药应用，它作为用于降低升高的血脂水平的新药，以及该钠-质子-交换-抑制剂与降血压的和/或有降低血脂作用的药物的组合药物。
含有化合物I的药物可以经口，不经胃肠的、静脉内的、直肠的或者通过吸入法等方式来使用，优选的方法取决于当时疾病的表现型。对此化合物I可以单独地或者是与盖伦氏制药学的辅助材料一起应用，不仅可用在兽医学而且也可用在人类医药学中。
哪些辅助材料对于所要求的药物配方是适合的，专业人员可根据他们的专业知识得知。除了溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质、片剂辅助材料和其它的生物活性物质载体外，还可以应用如抗氧化剂，分散剂，乳化剂，除泡沫剂，矫味剂，保藏剂，增溶剂色料。
对于经口使用形式，可以将活性化合物与对此适合的附加物质如载体物质、稳定剂或惰性稀释剂混合，并且通过常用的方法制成合适的给药形式，如片剂，糖衣丸，胶囊，水质的、酒精的或油质的溶液。作为惰性的载体可以应用如阿拉伯胶，氧化镁，碳酸镁，磷酸钾，乳糖，葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在此，药物可以配制成干燥的或者是潮湿的粒剂。作为油质的载体物质或者作为溶剂可以考虑如植物油或动物油，如葵花油或鱼肝油。
为了皮下或静脉内给药，将活性化合物在所要求的情况下与对此常用的物质如溶液介质，乳化剂或者其它的辅助物质制成溶液，混悬液或者乳剂，作为溶液可以考虑如水，生理盐水，或者醇类例如乙醇、丙醇、丙三醇，此外还有糖溶液如葡萄糖-或者甘露(糖)醇溶液，或者是由不同的、已提到过的溶剂组成的一种混合物。
对于以气溶胶或喷雾剂给药的制药配方，适合用式I的有效物质的溶液、混悬液或乳剂，它们是在一种制药上无疑虑的溶剂中，如特别是乙醇或者水或者是这些溶剂的混合物中。
根据需要，配方还可以含有其它的制药学的辅助材料如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及一种推进气体。这种配剂一般含有约为0.1至10、特别是约0.3至3重量％的有效物质。
式I的有效物质的给药剂量和给药次数与所应用的化合物的作用强度和作用持续时间有关；此外还与要治疗的疾病种类和程度以及与所治疗的哺乳类的性别，年龄，体重和个体敏感性有关。
对一个约75公斤重的病人，式I化合物的平均每天给药总剂量至少为0.001mg/kg体重，更可取的是0.01mg/kg体重，至最高为10mg/kg体重，最可取的是1mg/kg体重。在疾病的急性发作时期、比如在直接遭遇到心肌梗塞之后，也可以给更高的剂量，并且首先是多次给药是必需的，例如每天给至多四个剂量单位，特别是在静脉用药时，比如对一个在监护病房中的梗塞病人，可以给至每天200mg。
缩写字表：
MeOH            甲醇
DMF             N，N-二甲基甲酰胺
RT              室温
EE              乙酸乙酯(EtOAc)
Smp             熔点
THF             四氢呋喃
eq.             当量
                   实验部分
制备苯甲酰基-胍(I)的一般规程
变通方案A：由苯甲酸(II，L＝OH)出发
将1.0当量的式II苯甲酸衍生物溶解或悬浮在无水的THF(5ml/mmol)中，然后与1.1当量的碳酰二咪唑混合。在室温下搅拌超过2小时，将5.0当量的胍加入到反应溶液中。搅拌过夜，在减压下(旋转蒸发器)蒸去THF，与水混合，用2N HCl将pH调到6至7，滤出相应的苯甲酰基胍(式I)。这样得到的苯甲酰基胍可以通过用含水、甲醇、或醚的盐酸或其它药理学上适合的酸转化为相应的盐。
制备苯甲酰基-胍(I)的一般规程
变通方案B：由苯甲酸-烷基酯(II，L＝O-烷基)出发
将1.0当量的式II苯甲酸-烷基酯以及5.0当量的胍(游离碱)溶解在异丙醇中或悬浮在THF中，直至完全转化(薄层控制)，加热至沸腾(典型反应时间2至5小时)。在减压下(旋转蒸发器)蒸去溶剂，吸收在乙酸乙酯中并用NaHCO3-溶液洗涤3次。在Na2SO4上干燥，将溶剂在真空中蒸去，并在硅胶上用一个适合的洗脱剂例如EE/MeOH5∶1进行色层分离。
(成盐作用参照变通方案A)
实施例1：4-乙酰氧基-2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰基胍-盐酸盐：
无色结晶             M++H＝324
由2-氯-4-羟基-5-三氟甲基-苯甲酰基胍在有碳酸铯存在下、在NMP中通过借助乙酰氯的乙酰化，且随后根据变通方案A形成盐酸盐。
实施例2：4-乙酰氧基-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酰基胍-盐酸盐：
无色结晶             M++H＝320
在有碳酸铯存在下、在NMP中、由4-羟基-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酰在胍通过借助乙酰氯的乙酰化，且随后根据变通方案A形成盐酸盐。
实施例3：3-乙酰氧基-2-甲氧基-5-叔丁基-苯甲酰基胍-盐酸盐：
无色结晶             M++H＝308
在有碳酸铯存在下、在NMP中，由3-羟基-2-甲氧基-5-叔丁基-苯甲酰基胍通过借助乙酰氯的乙酰化，并随后根据变通方案A形成盐酸盐。

Claims (18)

1.式I的邻位取代的苯甲酰基胍以及其制药上适合的盐，
其中：
R(1)是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-8-烷基、C1-8-烷氧基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷氧基或Xa-(CH2)6-(CF2)c-CF3；
X是氧、硫或NR(5)，
a是零或1；
b是零、1或2；
c是零、1、2或3；
R(5)是H、C1-4-烷基或-CdH2dR(6)；
d是零、1、2、3或4；
R(6)是C3-8-环烷基、苯基、联苯基或萘基，
其中芳族物质苯基、联苯基或萘基未被取代或者被1-3个选自F、
Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(7)R(8)的取代基取代；
R(7)和R(8)
相互独立地为H或C1-4-烷基；
或
R(1)是-SR(10)、-OR(10)或-CR(10)R(11)R(12)；
R(10)是-CfH2f-环烷基，在其环烷基环上具有3、4、5、6、7或8个C-原子、是C1-9-杂芳基或苯基，
其中杂芳基或苯基未被取代或者被1-3个选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基取代；
f是零，1或2；
R(11)和R(12)
相互独立地如R(10)所定义的，或者是氢或者是C1-4-烷基；
或
R(1)是苯基、萘基、联苯基或C1-9-杂芳基，后者是通过环上的一个C-或N-原子连接的，它们各是未被取代的或者被1-3个选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基取代，
或
R(1)是-SR(13)、-OR(13)、-NHR(13)、-NR(13)R(14)、-CHR(13)R(15)、-C〔R(15)R(16)OH〕、-C≡CR(18)、-C〔R(19)〕＝CHR(18)、-C〔R(20)R(21)〕k-(CO)-〔CR(22)R(23)〕l-R(24)，
k是零、1、2、3或4；
l是零、1、2、3、或4；
R(13)和R(14)
相同或不相同，为-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)kk-R(17)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)；
R(17)是氢或甲基，
g、h和i
相同或不相同，为零、1、2、3或4；
kk是1、2、3或4；
R(15)和R(16)
相同或不相同，为氢、C1-6-烷基、或与携带它们的碳原子一起形成一个C3-8-环烷基；
R(18)
是苯基
它未被取代或者被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(25)R(26)的取代基取代；
R(25)和R(26)
是H或C1-4-烷基；
或
R(18)是C1-9-杂芳基，它未被取代或者是如苯基那样被取代；
或
R(18)是C1-6-烷基，它未被取代或者被1-3个OH取代；
或
R(18)是C3-8-烷基；
R(19)，R(20)，R(21)，R(22)和R(23)
相同或不相同，为氢或甲基；
R(24)是H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基或-CmH2m-R(18)；
m是1、2、3或4；
取代基R(2)和R(3)两者之一是
-O-CO-R(27)；
R(27)是C1-8-烷基，C3-8-环烷基，苯基，联苯基，萘基，吡啶基或喹啉基，其中苯基、联苯基，萘基，吡啶基或喹啉基未被取代或者是被1-3个选自F、Cl、CF3，甲基，甲氧基和NR(7)R(8)的取代基取代；
R(7)和R(8)
相互独立，为氢或C1-4-烷基；
其中取代基R(2)和R(3)中的一个始终如对R(1)所定义的；
R(4)和R(5)
相互独立为氢，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，F、Cl、Br、I、CN或-(CH2)n-(CF2)o-CF3；
n是零或1；
o是零或1。
2.按权利要求1的式I化合物，其特征在于，其中：
R(1)是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、C1-8-烷基、C1 8-烷氧基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷氧基或Xa-(CF2)c-CF3；
X是氧或硫；
a是零或1；
c是零、1、2或3；
或
R(1)是-SR(10)或-OR(10)；
R(10)是-CfH2f-环烷基，在其环烷基环上具有3、4、5、6、7或8个C-原子、是C1-9-杂芳基或苯基，
其中杂芳基和苯基未被取代或者是被1-3个选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲氨基和二甲氨基的取代基取代；
f是零或1；
或
R(1)是苯基、萘基、联苯基或C1-9-杂芳基，后者是通过环的一个C-或N-原子连接的，它们是未被取代的或者是被1-3个选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基取代，
或
R(1)是-SR(13)，-OR(13)，-NHR(13)，NR(13)R(14)，-C≡CR(18)或-C〔R(19)〕＝CHR(18)；
R(13)和R(14)
相同或不相同，为-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)kk-R(17)或-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24)；
R(17)是氢或甲基，
g，h和i
相同或不相同，为零、1、或2；
kk是1或2；
R(18)
是苯基，
它未被取代或者是被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(25)R(26)的取代基取代；
R(25)和R(26)
是H或C1-4-烷基；
或
R(18)是C1-8-杂芳基，它未被取代或者是如苯基那样被取代；
或
R(18)
是C3-8-环烷基；
R(19)
是氢或甲基
取代基R(2)和R(3)中的一个是
羟基或-O-CO-R(27)；
R(27)是C1-4-烷基、C3-6-环烷基、苯基、联苯基、萘基、吡啶基或喹啉基，其中苯基、联苯基、萘基、吡啶基或喹啉基未被取代或者是被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的取代基取代；
取代基R(2)和R(3)中的另一个是如对R(1)所定义的；
R(4)和R(5)相互独立地是
氢、C1-2-烷基、C1-2-烷氧基、F、Cl、CN或-C(CF2)o-CF3；
o是零或1，
其中R(4)和R(5)不同时是氢。
3.按权利要求的1或2的式I化合物，其特征在于，其中表示：
R(1)是H、F、Cl、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、
C5-6-环烷基或-Xa-CF3；
X是氧；
a是零或1；
或
R(1)是-SR(10)或-OR(10)；
R(10)是C4-6-环烷基，喹啉基，异喹啉基、吡啶基或苯基，
其中喹啉基、异喹啉基和吡啶基通过它们的环上的一个C-原子或N-原子连接，
且其中苯基未被取代或者被1-3个选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基取代；
或
R(1)是喹啉基、异喹啉基或吡啶基，
它们通过其环上的一个C-原子或N-原子连接，
或
R(1)是-C≡CR(18)；
R(18)
是苯基或者是具有5个或6个C-原子的环烷基；
R(2)和R(3)是
-O-CO-R(27)；
R(27)是C1-4-烷基、C3-6-环烷基、苯基、联苯基、萘基、吡啶基或喹啉基，
其中苯基、联苯基、萘基、吡啶基或喹啉基未被取代或者是被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基和甲氧基的取代基取代；
其中取代基R(2)和R(3)中的一个始终是如对R(1)所定义的；
R(4)和R(5)
相互独立地为氢、甲基、甲氧基、F、Cl、CN、或CF3，其中R(4)和R(5)不同时为氢。
4.按权利要求1至3的式I化合物，其特征在于，其中：
R(1)是H、F、Cl、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C5-6-环烷基、C5-6-环烷氧基或CF3；
取代基R(2)和R(3)中的一个是
-O-CO-CH3；
和
取代基R(2)和R(3)中的另一个总是如对R(1)所定义的；
R(4)和R(5)相互独立地是
甲基、甲氧基、F、Cl、CN或CF3；
其中R(4)和R(5)不同时是氢。
5.按权利要求1的式I化合物的制备方法，其特征在于，将式II化合物与胍反应
Figure A9710547900081
其中R(1)至R(5)具有所说明的意义，L是一个容易亲核取代的离去基团。
6.按权利要求1的式I化合物的应用，用于制造一种治疗或预防由于局部缺血状态引起的疾病的药物。
7.治疗和预防由于局部缺血状态引起的疾病的方法，其特征在于，将有效剂量的、按权利要求1的化合物I与常用的辅助剂混合，并以一种适合的给药形式给药。
8.按权利要求1的化合物I的应用，用于制造一种治疗或预防心肌梗塞和心律失常的药物。
9.按权利要求1的化合物I的应用，用于制造一种治疗或预防心绞痛的药物。
10.按权利要求1的化合物I的应用，用于制造一种治疗或预防心脏局部缺血状态的药物。
11.按权利要求1的化合物I的应用，用于制造一种治疗或预防周围和中枢神经系统局部缺血状态和中风的药物。
12.按权利要求1的化合物I的应用，用于制造一种治疗或预防外周器官和四肢局部缺血状态的药物。
13.按权利要求1的化合物I的应用，用于制造一种治疗休克状态的药物。
14.按权利要求1的化合物I的应用，用于制造一种在外科手术和器官移植时使用的药物。
15.按权利要求1的化合物I的应用，用于制造一种为外科手术保存和贮藏移植物的药物。
16.按权利要求1的化合物I的应用，用于制造一种药物来治疗一些疾病，在这些疾病中，由于原发或继发的原因产生细胞增生，因此这种药物可以用来作为抗粥样动脉硬化，抗糖尿病晚期并发症，抗癌症，抗纤维化疾病如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化，前列腺增生的药物。
17.按权利要求1的化合物I的应用，用于制造一种治疗或预防脂肪及代谢紊乱的药物。
18.药物，它含有有效剂量的、按权利要求1至4的一项或多项的化合物I。
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