CN1301258A - 苯并n－氧化噁二唑衍生物和它们在治疗心绞痛中的应用 - Google Patents

苯并n－氧化噁二唑衍生物和它们在治疗心绞痛中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明揭示了一种用于心血管疾病的苯并N－氧化噁二唑系列的新颖化合物,由通式(I)和其药学上可接受的盐代表,其中:R是－O－(CH2)n－X－R’;n=1－6;X是－NHC(O)－、氧或没有X;R’是低级烷基(C1－C8),芳族,杂芳族,取代或未取代的具有一个或两个杂原子,如氮或氧的饱和杂环,其中取代基是低级烷基;或R选自(a),(b),(c),(d)或(e),其中R″是氢、硝基低级烷基或－C(O)－R"’,其中R"’是氢、低级烷基或芳基。本发明也揭示了通式(I)化合物的制备方法。本发明也揭示了上述通式(I)化合物作为NO供体和/或在冠心病中的应用,本发明也揭示了含有通式(I)化合物作为活性组份的药物组合物。本发明也揭示了通过给予有效量的上述通式(I)化合物来治疗包括人的哺乳动物的冠心病的方法。

Description

苯并N-氧化噁二唑衍生物和它们在 治疗心绞痛中的应用
本发明涉及新颖的苯并N-氧化噁二唑系列化合物和它们在治疗中的应用。本发明特别涉及新颖的苯并N-氧化噁二唑衍生物、它们的制备方法、含这些化合物的药物组合物、它们在治疗心绞痛中作为抗耐药性的氧化氮供体(toleranceresistant nitric oxide donor)。
发明背景
Furchgott等(1980)发现来自内皮的松弛因子(EDRF)，以及许多实验室对EDRF的生物化学作了阐述(Ignarro,1989；Vane等，1990；Bassenge等，1988；和Vanhoutte,1989)后，现已广泛地认为EDRF是内源性硝基血管扩张剂，氧化氮(NO)的供体。有机硝酸酯和相关的化合物对氧化氮的释放有它们的药理作用，这些化合物被统称为硝基血管扩张剂。NO刺激了血管平滑肌细胞里的鸟苷酸环化酶，使环GMP水平增加。这导致肌球蛋白轻链发生脱磷酸作用，从而使平滑肌松弛(Murad,1986)。已知NO涉及许多生物调节过程，如血管扩张、血小板去聚集、血管平滑基增殖等。
有机硝酸酯被用于预防、治疗和处置患有心绞痛的病人。它们在与急性心肌梗塞有关的充血性心力衰竭、与手术过程有关的高血压中也是有用的，并在手术期间能控制低血压。在有机硝酸酯中，目前使用的是硝酸甘油(舌下)，这是即刻缓解绞痛症状的首选药物。预防性治疗稳定的心绞痛涉及使用一种或多种药物，诸如长期作用的硝酸酯，如硝酸异山梨醇酯，一种β-阻断剂和/或钙通道拮抗剂，这在可能经历冠状痉挛的病人中特别有用。在一些病例中，此三重疗法能满意地控制绞痛。间歇使用时它们在治疗这些疾病中是相当有效的。
频繁地重复使用硝酸酯使其药理作用降低，这是已广为了解的耐硝酸酯现象。至今尚不很清楚耐药性的机理。早在1973年，Needleman和Johnson(1973)已报道在离休的兔动脉上发生了对硝酸甘油的耐药性。他们假定巯基基团的损耗与硝酸甘油的耐药性的产生有关。这是临床使用硝酸酯的主要问题(Frampton等，1992)。目前，通过10-12小时无硝酸酯的间隔的间歇使用剂量方案而使用耐药性的发生减少。但是，该间歇使用与游离硝酸酯间隔的最后部分期间所经历的耐药性降低有关。这提示，在游离硝酸酯间隔期间有可能增加绞痛频率或绞痛严重程度。由于这些药物更频繁地以各种剂型，如口服、透皮和静脉注射制剂，甚至是缓释制剂给药，产生耐药性的重要性更增加了。已经用一些间接的指标，如发病持续时间、全身血压、肺动脉压和肺动脉楔压(wedge pressure)来评价对有机硝酸酯的耐药性。但是，还不清楚对硝酸酯反应的降低是否是由于血管平滑肌细胞的耐受性或如神经介质因子或液体保留等调节性因素的改变而引起的(Armstrong和Moffat,1983)。不论耐药性形成的机理是怎样的，临床上很重要的是开发出耐药性倾向最少的NO供体。
P.G.Ghost等(药学化学杂志，1968)揭示了合成各种苯并-2,1,3-噁二唑(苯并呋咱benzofurazans)和它们的N-氧化物(苯并N-氧化噁二唑)，以及它们作为体外抗白血病和免疫抑制剂药物的潜在应用。
P.B.Ghosh等(药物化学杂志，1972)试验了(相对于NO2)的5位和6位上带吸电子取代基的4-硝基苯并呋咱和4-硝基苯并N-氧化噁二唑作为体外抗白血病和免疫抑制药物的应用。
Nishikawa等(药理学和实验治疗学杂志1982)揭示了N-乙氧基羰基-3-吗啉代悉尼酮亚胺和其代谢物3-吗啉代悉尼酮亚胺、氰基亚甲基氨基吗啉、N-亚硝基-N-吗啉代氨基乙腈作为新颖的抗绞痛药的作用。
F.Murad(J.Clin.Invest,1986)揭示了作为血管扩张调节剂的环尿鸟苷酸单磷酸酯。
James Frampton等(Drug Evaluation,Adis International Limited,1992)综述了尼可地尔在心绞痛中的药理学和治疗效应。尼可地尔具有血管扩张和静脉扩张性质，发现能有效地代替在长期治疗稳定的心绞痛中的常规应用的硝酸酯和钙拮抗剂进行血管扩张剂治疗。
美国专利5,272,164揭示了除了其它有助于治疗缺血性心脏病的生理效应外，还具有血管扩张效应和降低血压效应的甲酰亚氨基酰胺(carboximidamide)衍生物，特别是N-氰基-N1-取代的吡啶甲酰亚氨基酰胺衍生物。
美国专利5,424,326揭示了苯基-1,2,5-噁二唑甲酰胺-2-氧化物和它的衍生物，它可用于治疗心血管系统的疾病。
F.Benedini等(J.Med.Chem.1995)揭示了对缺血引起的心电图改变有明显抑制活性的新的硝基酯-3-[(硝基氧基)烷基]-2H-1,3-苯并噁嗪-4(3H)-酮，它只有有限的全身性血液动力学效应。这些新的硝基酯衍生物具有显著的抗绞痛活性，这与并发性的全身血压显著降低是无关，预示是一类主要作用于大冠状血管的新的一类选择性硝基血管扩张剂，它与临床上治疗冠状动脉疾病是相关的。
但是，上述现有技术所作的关于特定地用作血管扩张剂供治疗心脏疾病的药物都没有解决连续使用常规的NO-供体达一段时间后病人产生耐药性的问题。本发明评价了苯并N-氧化噁二唑衍生物的NO供体活性，特别评价了它们对于连续用药后形成耐药性的倾向。很显然，本发明提出的分子不象常规的氧化氮供体，显示出抗耐药性倾向的血管扩张活性。
发明概述
本发明第一方面提供了新颖的苯并N-氧化噁二唑衍生物和其药学上可接受的盐。
这类盐包括，但不限于，草酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、甲基磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
本发明进一步提供了苯并N-氧化噁二唑衍生物作为抗耐药性的氧化氮供体的应用。
本发明进一步提供了药物制剂，包含作为抗耐药性的氧化氮供体的苯并N-氧化噁二唑衍生物。
本发明的再一方面提供了制备新颖苯并N-氧化噁二唑衍生物的方法。
本发明也进一步提供了通过给予苯并N-氧化噁二唑系列化合物治疗包括人的哺乳动物的冠心病的方法。
附图简述
图1给出了试验化合物(1号化合物)和GTN的剂量反应曲线。
图2给出了GTN和试验1号化合物在产生耐药性前和后的剂量反应曲线(松弛百分数对log(M)浓度)。
发明详述
用作心血管疾病的苯并N-氧化噁二唑系列的新颖化合物由下列通式(Ⅰ)代表和其药学上可接受的盐：其中R是-O-(CH2)n-X-R’；
n=1-6；
X是-NHC(O)-、氧或没有X；
R’是低级烷基(C1-C8)，芳族，杂芳族，取代或未取代的具有一个或两个杂原子，如氮或氧的饱和杂环，其中取代基是低级烷基，
或R选自：
Figure A9980642100091
其中R"是氢、硝基、低级烷基或-C(O)-R"’
其中R"’是氢、低级烷基或芳基。
显示出抗耐药性的NO供体活性的上述定义的本发明代表性化合物如表-1所示。
Figure A9980642100092
                    表-1
 化合物序号                  R
    1     -OCH2CH2-NHCO-3-吡啶基.HCl
    2     -OCH2CH2-NHCO-4-吡啶基.HCl
    3     取代(e)
    4     取代(f)
    5     -OCH2CH2-N-吗啉基.HCl
    6     -OCH2CH2OMe
    7     取代(g)
    8     -OCH2CH2O-CH2CH3
    9     -OCH2-3-吡啶基.HCl
    10     取代(c)
    11     取代(h)
Figure A9980642100101
本发明也提供了通式(Ⅰ)的新颖苯并N-氧化噁二唑衍生物和它们的药学上可接受盐的制备方法，其中之一的方法包括，
(a)在室温下，使氯代羰基苯并N-氧化噁二唑和醇在诸如四氢呋喃的溶剂里反应；
(b)向反应混合物里加入诸如三乙胺的碱；
(c)使反应混合物回流，直到反应完全；
(d)除去溶剂，然后加入水，用诸如乙酸乙酯的有机溶剂萃取；
(e)浓缩乙酸乙酯层；
(f)经柱层析纯化；和
(g)任选地转化为相应的药学上可接受的盐。
所述的步骤(f)和(g)的产物由熔点和常规的光谱技术表征。
本发明也提供了通式(Ⅰ)新颖的苯并N-氧化噁二唑衍生物和其药学上可接受的盐的制备方法，其中所述的方法包括，
(a)使羧基苯并N-氧化噁二唑与醇制的HCl饱和溶液反应；
(b)减压除去过量的醇，得到残留物；
(c)经柱层析纯化；和
(d)任选地转化为相应的药学上可接受的盐。
步骤(c)和(d)的产品由熔点和常规的光谱技术进行表征。
这类产物也可通过酯形成的其它等价方法制备，包括，
(a)在二氯甲烷里，使羧基苯并N-氧化噁二唑和等当量醇，如N-(2-羟基乙基)-烟酰胺、N-(2-羟基乙基)异烟酰胺、N-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮、N-(2-羟基乙基)吗啉、丙二醇、甲基溶纤剂、乙基溶纤剂、吡啶-3-甲醇、甘油的丙酮缩酮(solketal)、异山梨醇-5-单硝酸酯等反应；
(b)在搅拌下加入4-二甲氨基吡啶和N,N’-二环己基碳二亚胺，在室温下连续搅拌2-16小时以完成反应；
(c)过滤反应混合物，减压蒸发滤液，得到粗制产品；
(d)经柱层析纯化所得的产品；和
(e)任选地转化为药学上可接受的盐。
步骤(d)和(e)的产品由熔点和常规的光谱技术表征。
本发明也提供了5(6)-[(2,3-二羟基丙氧基)羰基]苯并N-氧化噁二唑(化合物7)的制备方法，其中所述的方法包括，
(a)使5(6)-((±)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲氧基羰基)苯并N-氧化噁二唑和诸如75％乙酸的酸的混合物反应，在80℃下搅拌4小时；
(b)减压蒸发溶剂，得到油状产品；和
(c)经柱层析纯化步骤(b)的产品。
步骤(c)所述的产品由熔点和常规的光谱技术表征。
NO供体分子的药物组合物：
本发明通式(Ⅰ)化合物或其盐或络合物可经口服、静脉或非胃肠道以药物制剂的液体形式或固体形式给药。它也可通过局部外用、透皮、舌下、颊或直肠给药，如作为拴剂、软膏剂、霜剂、粉末剂、透皮贴剂、计量化的气雾剂或喷雾剂给药。
本发明组合物里存在的药学上可接受的载体是可供药用的物质。这些可为液体或固体材料，它们或是惰性的或是医学上可接受的，与活性组份是相容的。
评价生物活性：
方法：
a)体外筛选NO供体
合适的方法是Nishikawa等(1982)的改进方法。打晕雄性或雌性白兔，放血。迅速取出胸部大动脉，在除去外面的结缔组织后，将该大动脉螺旋状(以45°角度)地切成4-5毫米宽、25-30毫米长的带。用浸有Kreb溶液的棉花药签轻轻擦去内皮。将两个带垂直固定在含有20毫升Kreb溶液的器官浴里，保持在37℃下并吹入氧气。施加4克的静止张力，让制品平衡30分钟。每个制品暴露于两个引物剂量的KCl(30mM)中。收缩达到最大时，排干器官浴，用新鲜的Kreb溶液代替。半小时后，在一个组织(被试验的)上得到试验化合物的累积剂量反应曲线，在另一个组织(标准的)中得到三硝酸甘油酯(GTN)的累积剂量反应曲线。所用的剂量范围为10-9M到10-3M，每个剂量的接触时间为4分钟。最后的剂量达到最大松弛后，加入罂粟碱(10-4M)，得到最大的松弛。
通过加入440μM GTN达90分钟而使两个组织都产生耐药性。在此期间，每30分钟改变浴溶液，440μM的GTN被替换。随后，彻底洗涤两种组织，对试验物和标准物重复剂量反应曲线的试验。单个剂量的松弛百分数通过以对10-4M罂粟碱的最大松弛作为100％松弛来计算。以松弛百分数对化合物的log(M)作图。试验化合物的松弛活性通过计算出耐药性前和后的平均相对效率(MRP)和平均活性比(MAR)来评价，定义如下：
Figure A9980642100121
Figure A9980642100122
体内研究的选择标准：在产生了耐药性后MRP大于3、MAR大于1.3的化合物被选择用于体内研究。图1和2给出了化合物1的剂量反应曲线作为MRP和MAR评估的例子。
b)体内药理学筛选：
Benedini等(1995)的改进方法适合用于研究选定化合物的抗绞痛作用。该研究中使用体重约400-600克的雄性或雌性豚鼠。用氨基甲酸乙酯(1.25g/kg，腹腔内注射)麻醉动物，在颈静脉处插管供静脉给予药物/赋形剂。通过插入右侧颈动脉并与压力传感器连接的插管检测平均动脉血压(MABP)。连续记录肢导程Ⅱ心电图。所有的记录在MacLab系统(AD Instruments，英国)上进行。
试验化合物抑制加压素引起的T波升高的能力被用作研究化合物抗绞痛作用的模型。豚鼠被分成两组供研究，ⅰ)对照组(用赋形剂代替化合物进行预处理)和ⅱ)药物处理组。
ⅰ)对照组
在该组动物中静脉给予供溶解试验化合物的溶剂1毫升/千克。记录基础T波高度、心率和MABP和给予赋形剂后的改变。30秒后，静脉给予1I.U./ml/kg加压素。也记录给予加压素后T波的高度、心率和MABP以及它们的改变。从上述数据里计算出(给予加压素后)T波升高，MABP最大值上升和心率改变，表达为平均值±标准偏差。
ⅱ)药物处理组
用至少三个剂量水平评估试验化合物抑制由加压素引起的T波升高的作用。对每个剂量使用含6个豚鼠的组。在给予加压素前30秒注射试验化合物。如对照组那样记录MABP、心率和T波的改变。对每个剂量计算对加压素引起的T波增高的抑制百分数，以对照组中T波高作为100％。从剂量对％抑制关系中可得到对于T波升高50％抑制所需的剂量(ED50)。
对MABP下降的ED20值的测定
在给予试验化合物(剂量范围0.1-1000微克/kg，静脉注射)后研究另一组动物的MABP的下降。每个剂量用至少三个动物。小心地使剂量只是在MABP从前一剂量作用中稳定后给予。所有的剂量以最终1毫升/kg的体积注射。增加试验化合物的浓度来记录MABP的下落，作出剂量反应曲线。从该图中计算出MABP下落20％所需的剂量(ED20)。通过如下式计算的选择性指数定义试验化合物的特异性：
Figure A9980642100131
选择其选择性比比GTN大30倍的化合物进行开始的毒理学研究。GTN的选择性指数为0.017。
体外筛选NO供体的结果：
体外筛选NO供体的结果如下表2所示：
              表2-NO供体的体外活性
Figure A9980642100141
体内评估结果：
根据体外研究选择的化合物再进行体内研究以试验它们的抗绞痛作用。具有明显选择性(即较低低血压)的化合物和抗绞痛作用列于表3。
          表3-选定的氧化氮供体的体内活性
  化合物   B.P.下降20％所需的剂量(ED20微克/kg，静脉注射)(A) T波抑制50％所需的剂量(ED50微克/kg，静脉注射)(B)   选择性指数A/B(C)
    GTN     8.22     474.40     0.017
    1     458.02     886.42     0.517
    3     139.52     675.61     0.152
    6     226.34     337.90     0.67
    9     227.16     372.85     0.6l
    10     286.00     492.00     0.58
观察到化合物1、6、9和10与GTN相比具有较高的选择性指数。对于这些化合物，指数明显较高。指数显示，这些化合物在全身作用最小的剂量下能得到抗绞痛作用。它们在扩张冠状动脉血管中的选择性与常规的药物，如GTN相比是相当高的。
这些化合物与硝酸甘油相比的高选择性指数显示，在临床应用中，它们能选择性地扩张冠状动脉，并减少引起低血压的倾向。例如，化合物1的选择性是GTN的30倍以上。这显示，这些化合物引起低血压的倾向很低。常规的硝酸酯，如GTN会引起心动过速、胸骨后的不适、心悸、衰弱、昏厥和位置性低血压等低血压症状。这会限制它们在选定病人中的应用。但是本发明化合物由于引起低血压的倾向较低，故而优于常规的硝酸酯。
本发明揭示的苯并N-氧化噁二唑可用于心血管疾病，如急性绞痛，绞痛预防，混合性绞痛和无症状的局部缺血，急性心肌梗塞，充血性心力衰竭等。它们可单独使用或与β-肾上腺素能阻断剂，像心得安、氨酰心安、卡维地诺等，和钙通道拮抗剂，如戊脉安、地尔硫等组合使用。
下列实施例供进一步阐述本发明，但并非用于限定。
本发明的新颖的化合物的制备方法如下列实施例所述：
实施例1：5(6)-(2-烟酰胺乙氧基羰基)苯并N-氧化噁二唑盐酸盐(化合物1)的制备
在20毫升二氯甲烷中，室温下加入0.9克5(6)-羧基苯并N-氧化噁二唑。向该溶液里加入0.83克N-2-羟乙基烟酰胺。然后在室温下加入1.1克二环己基碳化二亚胺和4-二甲基氨基吡啶(70毫克)，使反应混合物在室温下搅拌16小时。减压下，在旋转蒸发器上除去二氯甲烷，得到胶状物质，经柱层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(5∶7)洗脱，得到300毫克固体。
在0℃下，将100毫克上述固体溶于10毫升甲醇。加入5毫升甲醇制的HCl溶液，反应混合物温热到室温，搅拌15分钟，得到90毫克5(6)-(2-烟酰胺乙氧基羰基)苯并N-氧化噁二唑盐酸盐。
熔点：202-205℃
  IR(KBr):1711,1666,1607,1576,1547,1020cm-1
  PMR(CDCl3,300MHz)δ:8.99(1H,s),8.75(1H,s),8.23(1H,s),8.13(1H,d,J=9Hz),7.85(1H,s),7.4(2H,s),6.85(1H,s),4.6(2H,s),3.92(2H,s)
或者，化合物1也可通过下列步骤制备。
在室温下，将5(6)-氯羰基苯并N-氧化噁二唑(100毫克)和N-2-羟基乙基烟酰胺(150毫克)溶于THF(10毫升)。向反应混合物加入三乙胺(0.1ml)，使反应混合物回流24小时。减压除去THF。向残留物里加入10毫升水，用乙酸乙酯(3×20毫升)萃取，减压除去乙酸乙酯，得到粘稠状的团块，经柱层析纯化，用EtOAc∶正己烷(90∶10)洗脱，得到65毫克化合物1。
实施例2：5(6)-(2-异烟酰胺乙氧基羰基)苯并N-氧化噁二唑(化合物2)：
将5(6)-羧基苯并N-氧化噁二唑(1.8克，0.01摩尔)和N-(2-羟乙基)异烟酰胺(1.66克，0.01摩尔)溶于CH2Cl2(100ml)和THF(100毫升)混合物。在搅拌下，向该溶液里加入4-二甲氨基吡啶(70毫克)和N,N’-二环己基碳化二亚胺(3克，0.0145摩尔)。使反应混合物在室温下搅拌16小时。过滤，减压得到粗产品，经柱层析纯化(EtOAc∶正己烷=90∶10)，得到黄色固体的标题化合物(0.2克，74％)。
熔点：201℃(HCl盐)
IR(KBr):3423,3180,1720,1677,1613,1585,1543,1490cm-1
PMR(CDCl3,200MHz)δ:2.58-2.6(2H,t,J=1.7Hz),3.55(1H,s),4.52-4.57(2H,t,J=5.26Hz),7.67-8.45(3H,m),8.95-9.65(4H,dd)
质谱：328(M+),298,229,181,164,147,117,105,77,50。
实施例3：5(6)-(2-吡咯烷酮乙氧基羰基)苯并N-氧化噁二唑(化合物3)的制备：
5(6)-羧基苯并N-氧化噁二唑(0.9克，0.005摩尔)和1-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮(0.7克，0.005摩尔)溶于CH2Cl2(40ml)。在搅拌下向该溶液里加入4-二甲基氨基吡啶(70毫克)和N,N’-二环己基碳化二亚胺(2.06克，0.01摩尔)。使反应混合物在室温下搅拌3小时。过滤，减压蒸发滤液，得到粗制产品，经柱层析纯化(EtOAc∶正己烷=50∶50)，得到淡黄色固体的标题产品(0.7克，48％)。
熔点：101-102℃
IR(KBr):1726,1678,1611,1590,1534cm-1
PMR(200MHz,CDCl3)δ:1.99-2.14(2H,m),2.35-2.43(2H,t,J=7.72Hz),3.49-3.56(2H,t,J=6.9Hz),3.68-3.73(2H,t,J=5.2Hz),4.48-4.53(2H,t,J=5.4Hz),7.6-7.86(3H,m)
质谱：291(M+),273,225,111,98,70,56。
实施例4：5(6)-(2-羟基丙氧基羰基)苯并N-氧化噁二唑(化合物4)的制备：
5(6)-羧基苯并N-氧化噁二唑(1.8克，0.01摩尔)和丙二醇(0.76克，0.01摩尔)溶于CH2Cl2(80ml)。在搅拌下向该溶液里加入4-二甲基氨基吡啶(140毫克)和N,N’-二环己基碳化二亚胺(4.4克，0.021摩尔)。使反应混合物在室温下搅拌2小时。过滤，减压蒸发滤液，得到粗制产品，经柱层析纯化(EtOAc∶正己烷=20∶80)，得到淡黄色固体的标题产品(1.16克，49％)。
熔点：89-90℃
IR(KBr):3500-3100,1716,1654,1613,1592,1540,1491cm-1
 PMR(200MHz,CDCl3)δ:1.3-1.33(3H,d,J=6Hz),3.82(1H,s),4.22-4.4(3H,m),7.6-8.26(3H,m)
质谱：238(M+),179,163,147,103,75,58,45
实施例5：5(6)-(2-吗啉代乙氧基羰基)苯并N-噁二唑(化合物5)的制备：
5(6)-羧基苯并N-氧化噁二唑(0.9克，0.005摩尔)和N-(2-羟基乙基)吗啉(0.71克，0.005摩尔)溶于CH2Cl2(50毫升)。在搅拌下，向该溶液里加入4-二甲氨基吡啶(70毫克)和N,N’-二环己基碳化二亚胺(2.06克，0.01摩尔)。使反应混合物在室温下搅拌2小时。过滤，减压蒸发滤液，得到粗制产品，经柱层析纯化(EtOAc∶正己烷=50∶50)，得到白色固体的标题化合物(0.5克，34％)。
用5％甲醇制的HCl(0.14克，64％)将该碱(0.2克)转化为相应的HCl盐。
熔点：210℃(HCl盐)
IR(KBr):1729,1613,1589,1542cm-1
PMR(200MHz,CDCl3)δ:2.58-2.59(4H,t,J=4.5Hz),3.18-3.2(4H,t,J=13.63Hz),3.55-3.43(2H,t),3.97-4.17(2H,t),7.48-7.98(3H,m)
质谱：293(M+),113,103,101,100
实施例6：5(6)-(2-甲氧基乙氧基羰基)苯并N-噁二唑(化合物6)的制备：
5(6)-羧基苯并N-氧化噁二唑(1.8克，0.01摩尔)和甲基溶纤剂(0.076克，0.01摩尔)溶于CH2Cl2(60毫升)。在搅拌下，向该溶液里加入4-二甲氨基吡啶(0.3克)和N,N’-二环己基碳化二亚胺(2.3克，0.01摩尔)。使反应混合物在室温下搅拌2小时。过滤，减压蒸发滤液，得到油状液体的粗制产品，经柱层析纯化(EtOAc∶正己烷=5∶95)得到标题化合物。用正己烷结晶，得到5(6)-甲氧基乙氧基羰基苯并N-氧化噁二唑的黄色固体(1.2克，50％)。
熔点：68-69℃(HCl盐)
IR(KBr):1717,1615,1582,1536cm-1
PMR(200MHz,CDCl3)δ:343(3H,s),3.72-3.75(2H,t,J=6Hz),4.5-4.53(2H,t,J=6Hz),7.26-8.26(3H,m)
质谱：238(M+),207,180,163,103,75,58。
另外，化合物6也可用下列方法制备。
将5(6)-羧基苯并N-氧化噁二唑(1.0克)在饱和的甲基溶纤剂HCl溶液里加热到80℃达16小时。真空除去过量甲基溶纤剂，残留物再溶于乙醚，用NaOH水溶液，然后用水洗涤，用Na2SO4干燥。真空除去乙醚，残留物经柱层析纯化，得到280毫克化合物6。
实施例7：5(6)-(2,3-二羟基丙氧基羰基)苯并N-噁二唑(化合物7)的制备：
使5(6)-((±)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲氧基羰基)苯并N-氧化噁二唑(0.5克，0.01摩尔)和5毫升75％乙酸混合物在80℃下搅拌4小时。真空蒸去溶剂(40℃)，得到油状产物，经柱层析纯化(己烷∶EtOAc=80∶20)，得到黄色固体的标题化合物(0.4克，93％)。
熔点：86℃(HCl盐)
IR(KBr):3355,1719,1606,1450cm-1
PMR(300MHz,CDCl3)δ:3,89-3.90(1H,d,J=4.2Hz),4.03-4.06 (1H,t,J=4.5Hz),4.36-4.52(2H,m),7.61-8.34(3H,m)
质谱：254(M+),180,163,103
实施例8：5(6)-(2-乙氧基乙基氧基羰基)苯并N-噁二唑(化合物8)的制备：
5(6)-羧基苯并N-氧化噁二唑(1.8克，0.01摩尔)和乙基溶纤剂(0.8克，0.01摩尔)溶于CH2Cl2(50毫升)。在搅拌下，向该溶液里加入4-二甲氨基吡啶(0.3克)和N,N’-二环己基碳化二亚胺(2.4克，0.011摩尔)。使反应混合物在室温下搅拌2小时。过滤，减压蒸发滤液，得到粗制产品的褐色油状液体，经柱层析纯化(EtOAc∶正己烷=20∶80)，得到淡黄色粘稠状油的标题化合物(1.0克，40％)。
IR(KBr):1727,1598,1538,1488cm-1
PMR(200MHz,CDCl3)δ:1.2-1.27(3H,t,J=7Hz),3.54-3.64(2H,q,J=7Hz),3.76-3.81(2H,t,J=6.Hz),4.5-4.54(2H,t,J=5Hz),7.59-8.26(3H,m) 。
实施例9：5(6)-(3-吡啶甲氧基羰基)苯并N-噁二唑(化合物9)的制备：
5(6)-羧基苯并N-氧化噁二唑(1.8克，0.01摩尔)和吡啶-3-甲醇(1.1克，0.01摩尔)溶于CH2Cl2(50毫升)。在搅拌下，向该溶液里加入4-二甲氨基吡啶(70毫克)和N,N’-二环己基碳化二亚胺(3克，0.014摩尔)。使反应混合物在室温下搅拌2小时。过滤，减压蒸发滤液，得到粗制产品，经柱层析纯化(EtOAc∶正己烷=25∶75)，得到淡黄色固体的标题化合物。用5％甲醇制的HCl(0.4克，71％)将该碱(0.5克)转化为相应的HCl盐。
熔点：200℃(HCl盐)
IR(KBr):1719,1616,1589,1534cm-1
PMR(200MHz,CDCl3)δ:5.59(2H,s),7.88-8.04(3H,m),8.63-9.09(4H,m)
质谱：307(M++HCl),271(M+),180.92。
实施例10：5(6)-((±)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲氧基羰基)苯并N-噁二唑(化合物10)的制备：
5(6)-羧基苯并N-氧化噁二唑(0.99克，0.005摩尔)和甘油的丙酮缩酮(solketal)(0.66克，0.005摩尔)溶于CH2Cl2(40毫升)。在搅拌下，向该溶液里加入4-二甲氨基吡啶(0.2克)和N,N’-二环己基碳化二亚胺(1.33克，0.006摩尔)。使反应混合物在室温下搅拌2小时。过滤，减压蒸发滤液，得到粗制产品的油状液体，经柱层析纯化(EtOAc∶正己烷=10∶90)，得到淡黄色固体的标题化合物(0.6克，41％)。
熔点：51-52℃(HCl盐)
  IR(KBr): 1725,1586,1535,1484cm-1
  PMR(200MHz,CDCl3)δ: 1.39(3H,s),1.46(3H,s),3.83-3.89(1H,dd,6Hz),4.13-4.20(1H,dd,6Hz),4.39-4.48(3H,m),7.85-8.27(3H,m)
质谱：294(M+),279,163。
实施例11：5(6)-(异山梨醇单硝酸酯氧基羰基)苯并N-噁二唑(化合物11)的制备：
在搅拌下，向5(6)-羧基苯并N-氧化噁二唑(1.0克，0.0055摩尔)和异山梨醇5-单硝酸酯(0.09克，0.0047摩尔)在CH2Cl2(50毫升)中的溶液里加入4-二甲氨基吡啶(50毫克)和N,N’-二环己基碳化二亚胺(2克，0.0097摩尔)。使反应混合物在室温下搅拌2小时。过滤，减压蒸发滤液，得到粗制产品，经柱层析纯化(EtOAc∶正己烷=20∶80)，得到黄色固体的标题化合物(1.0克，51％)。
 熔点：117-118℃(HCl盐)
  IR(KBr): 1721,1635,1590,1537cm-1
  PMR(200MHz,CDCl3)δ:3.91-4.16(4H,m),4.63-4.66(1H,d,J=6Hz),5.07-5.12(1H,ddJ=4.5Hz),5.39-5.68(2H,m),7.61-8.36(3H,m)
 质谱：353(M+),194,163,127。
口服制剂：
以固体剂型，如丸剂、颗粒剂、粉末剂、香粉(sachet)，或以诸如片剂或胶囊剂等的不连续单位口服给药。其它口服给药的药物剂型包括单相和双相液体剂型，它们为备用形式或适合再构建的形式，如混合物、糖浆、悬浮液或乳液。制剂另外可含有稀释剂、分散剂、缓冲剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂、防腐剂、螯合剂和、或其它药物添加剂。可使用水性或非水性赋形剂或它们的组合，需要时可含有合适的甜味剂、调味剂或相似的物质。对于悬浮液或乳剂，可存在合适的增稠剂、悬浮剂或乳化剂。药物制剂可有由基质或扩散控制系统提供的慢释、缓释或控释的活性组份。
非胃肠道制剂：
对于非胃肠道给药，化合物或其盐或合适的络合物可存在于为水性或非水性赋形剂或其组合的无菌赋形剂里。赋形剂的例子是水、油酸乙酯、油和聚醇的衍生物、二元醇和它们的衍生物。它可含有可注射制剂里常用的添加剂，如稳定剂、增溶剂、pH改性剂、缓冲剂、抗氧剂、助溶剂、络合剂、张力修饰剂等。一些合适的添加剂是，如酒石酸盐、柠檬酸盐或相似的缓冲剂、醇、氯化钠、右旋糖和高分子量的液体聚合物。另一种形式是供再构建的无菌粉末。化合物可以注射、静脉输注/滴注或合适的存贮制剂。
当本发明化合物、它的盐或合适的络合物以诸如片剂的不连续单位剂型存在时，它可另外含有本技术领域里使用的医学惰性赋形剂。也可使用诸如淀粉、乳糖、磷酸二钙的稀释剂，润滑剂或相似的添加剂，如滑石粉、硬脂酸镁、聚合物质，如甲基纤维素、羟丙基纤维素、脂肪酸和衍生物、淀粉乙醇酸钠等。
实施例12：制备表1中苯并N-氧化噁二唑衍生物的口服制剂
表1中所述的化合物可用片剂形式制备，每片活性组份含量为0.03-3mg。典型的片剂具有下列组成：
活性组份                如上所述
淀粉                     27毫克
乳糖                     70毫克
聚乙烯吡咯烷酮(k-30)     1.0毫克
滑石粉                   1.5h拗口
硬脂酸镁                 0.5毫克
实施例13：表1中苯并N-氧化噁二唑衍生物的非胃肠道剂型的制备：
适合非胃肠道给药的制剂具有下列组成：
活性组份                 1毫克
聚乙二醇-400             0.5毫升
等渗盐水溶液足量
或注射用水               1毫升
这些实施例仅供阐述用，并非用来限定本发明的范围。

Claims (37)

1．一种用作心血管疾病的苯并N-氧化噁二唑系列的新颖化合物，由下列通式(Ⅰ)和其药学上可接受的盐代表：其中R是-O-(CH2)n-X-R’；
n=1-6；
X是-NHC(O)-、氧或没有X；
R’是低级烷基(C1-C8)，芳族，杂芳族，取代或未取代的具有一个或两个杂原子，如氮或氧的饱和杂环，其中取代基是低级烷基，
或R选自：其中R"是氢、硝基、低级烷基或-C(O)-R"’
其中R"’是氢、低级烷基或芳基。
2．如权利要求1所述的化合物，其中优选的取代位置是5(6)。
3．如权利要求1或2所述的化合物，其中
           X是-NHC(O)-；R’是低级烷基(C1-C8)，杂芳族，取代或未取代的具有一个或两个杂原子，如氮或氧的饱和杂环，其中取代基是低级烷基，n优选的是1和2。
4．根据权利要求1,2或3所述的化合物，其中所述的化合物是5(6)-(2-烟酰胺乙氧基羰基)苯并N-氧化噁二唑盐酸盐。
5．根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述的化合物是5(6)-(3-吡啶甲氧基羰基)苯并N-氧化噁二唑。
6．根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述的化合物是5(6)-((±)-2,2-二甲基-1,3-氧戊环-4-甲氧基羰基)苯并N-氧化噁二唑。
7．根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述的化合物是5(6)-(2-吡咯烷酮乙氧基羰基)苯并N-氧化噁二唑。
8．根据权利要求1,2或3所述的化合物，其中所述的化合物是5(6)-(2-异烟酰胺乙氧基羰基)苯并N-氧化噁二唑盐酸盐。
9．根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述的化合物是5(6)-(2-乙氧基乙基氧基羰基)苯并N-氧化噁二唑。
10．根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述的化合物是5(6)-(2-羟基丙氧基羰基)苯并N-氧化噁二唑。
11．根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述的化合物是5(6)-(异山梨醇单硝酸酯氧基羰基)苯并N-氧化噁二唑。
12．根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述的化合物是5(6)-(2,3-二羟基丙氧基羰基)苯并N-氧化噁二唑。
13．根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述的化合物是5(6)-(2-甲氧基乙氧基羰基)苯并N-氧化噁二唑。
14．根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述的化合物是5(6)-(2-吗啉代乙氧基羰基)苯并N-氧化噁二唑。
15．一种制备如权利要求1所述的通式(Ⅰ)的苯并N-氧化噁二唑衍生物的方法，包括：
在4-二甲氨基吡啶和N,N’-二环己基碳化二亚胺存在下使羧基苯并N-氧化噁二唑与相应的醇反应。
16．一种制备如权利要求1所述的通式(Ⅰ)的苯并N-氧化噁二唑衍生物的方法，包括：
在诸如三甲胺的碱和有机溶剂存在下使氯代羰基苯并N-氧化噁二唑与相应的醇反应。
17．一种制备如权利要求1所述的通式(Ⅰ)的选择的苯并N-氧化噁二唑衍生物的方法，包括：
使羧基苯并N-氧化噁二唑在相应的醇制HCl溶液里反应。
18．一种制备如权利要求1所述的通式(Ⅰ)的5(6)-[(2,3-二羟基丙氧基)羰基]苯并N-氧化噁二唑的方法，包括：
在温和酸性条件下，于合适的温度下，在合适的溶剂里，使缩酮，5(6)-((±)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲氧基羰基)苯并N-氧化噁二唑裂解。
19．根据权利要求15,16,17或18所述的方法，其中所得的化合物可转化为其药学上可接受的盐。
20．如权利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物在诸如冠心病的心血管疾病里的应用。
21．根据权利要求20所述的通式(Ⅰ)化合物应用，它用作抗耐药性的抗绞痛化合物。
22．根据权利要求20或21所述的应用，其中所述的化合物是盐酸5(6)-(2-烟酰胺乙氧基羰基)苯并N-氧化噁二唑。
23．根据权利要求20或21所述的应用，其中所述的化合物是5(6)-(3-吡啶甲氧基羰基)苯并N-氧化噁二唑。
24．根据权利要求20或21所述的应用，其中所述的化合物是5(6)-((±)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲氧基羰基)苯并N-氧化噁二唑。
25．根据权利要求20或21所述的应用，其中所述的化合物是5(6)-(2-吡咯烷酮乙氧基羰基)苯并N-氧化噁二唑。
26．根据权利要求20或21所述的应用，其中所述的化合物是盐酸5(6)-(2-异烟酰胺乙氧基羰基)苯并N-氧化噁二唑。
27．根据权利要求20或21所述的应用，其中所述的化合物是5(6)-(2-乙氧基乙基氧基羰基)苯并N-氧化噁二唑。
28．根据权利要求20或21所述的应用，其中所述的化合物是5(6)-(2-羟基丙氧基羰基)苯并N-氧化噁二唑。
29．根据权利要求20或21所述的应用，其中所述的化合物是5(6)-(异山梨醇单硝酸酯氧基羰基)苯并N-氧化噁二唑。
30．根据权利要求20或21所述的应用，其中所述的化合物是5(6)-(2,3-二羟基丙氧基羰基)苯并N-氧化噁二唑。
31．根据权利要求20或21所述的应用，其中所述的化合物是5(6)-(2-甲氧基乙氧基羰基)苯并N-氧化噁二唑。
32．一种如权利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物的药物组合物，其中所述的组合物含有药物活性量的通式(Ⅰ)化合物和药学上可接受的载体。
33．根据权利要求32所述的药物组合物，它为口服制剂形式。
34．根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述的药学上可接受的载体选自一种或多种诸如淀粉、乳糖、聚乙烯基吡咯烷酮(k-30)、滑石粉和硬脂酸镁的化合物。
35．根据权利要求32所述的药物组合物，它为非胃肠道给药制剂的形式。
36．一种制备如权利要求35所述的非胃肠道给药制剂的方法，包括将通式(Ⅰ)活性组份溶于聚乙二醇400，用等渗溶液或水稀释所得的溶液，得到所需的浓度。
37．一种治疗包括人的哺乳动物的冠心病的方法，包括给予有效量的如权利要求1所定义的式Ⅰ化合物。
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